ES2938642T3 - Derivados heterocíclicos para el tratamiento de la fibrosis quística - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables: Además, describe una composición farmacéutica que comprende los compuestos de Fórmula (I) y sus usos, en particular para modular las actividades de la proteína CFTR o la proteína ABC. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados heterocíclicos para el tratamiento de la fibrosis quístioa
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos compuestos para modular las actividades de la proteína CFTR o la proteína ABC, en particular para el tratamiento de la fibrosis quística.
Técnica anterior
La fibrosis quística es un trastorno genético autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen que codifica el regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). La incidencia de la enfermedad entre la población caucásica es de 1/2000-3000 recién nacidos, mientras que es mucho menor entre los nativos africanos y asiáticos. A pesar de los avances en el tratamiento de la fibrosis quística, no existe cura.
El gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) codifica un canal de iones epiteliales responsable de ayudar a la regulación de la absorción y secreción de sal y agua en varios tejidos.
Específicamente, CFTR es una proteína de membrana plasmática de 1480 aminoácidos que pertenece a la superfamilia de transportadores de casete de unión a ATP (ABC). La estructura de CFTR consiste en un extremo N terminal citosólico seguido de seis hélices transmembrana, un dominio de unión a nucleótidos (NBD1), un dominio regulador (R), seis hélices transmembrana adicionales, un segundo dominio de unión a nucleótidos (NBD2) y un extremo C-terminal citosólico (Riordan, Annu Rev Biochem 77:701-726, 2008). Las hélices transmembrana forman un poro permeable al cloruro, bicarbonato, yoduro y otros aniones. La apertura del poro requiere la fosforilación del dominio R por la proteína quinasa A dependiente de cAMP, así como la unión de dos moléculas de ATP en dos bolsillos formados por el ensamblaje de NBD1 y NBD2.
CFTR es un canal de aniones modulado por cAMP/ATP que se expresa en una variedad de tipos de células, y particularmente en células epiteliales de varios órganos, incluidos pulmones, páncreas, hígado e intestino. Mall y Hartl, Eur Respir J 44:1042-1054, 2014). Las señales fisiológicas que aumentan los niveles de cAMP intracelular provocan la activación de CFTR. En la mayoría de los tejidos, la apertura del poro de CFTR conduce a la secreción de cloruro y bicarbonato. Una excepción notable está representada por el conducto de la glándula sudorípara en el que CFTR media la absorción de cloruro y no la secreción.
En las células epiteliales, el funcionamiento normal de CFTR es fundamental para el mantenimiento del transporte de electrolitos por todo el cuerpo, incluidos los tejidos respiratorios y digestivos.
El importante papel de CFTR se demuestra por las graves manifestaciones patológicas que ocurren en la fibrosis quística (FQ), una enfermedad hereditaria causada por mutaciones que conducen a la pérdida de función de CFTR. En los pulmones, la falta de secreción de aniones dependientes de CFTR altera la depuración mucociliar y los mecanismos antimicrobianos innatos. Collawn y Matalon, Am J Physiol 307: L917-L923, 2014). En consecuencia, las vías respiratorias se colonizan por bacterias resistentes a los antibióticos que desencadenan una respuesta inflamatoria grave y una pérdida progresiva de la función respiratoria.
El gen que codifica CFTR ha sido identificado y secuenciado (Véanse Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347: 382­ 386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347: 358-362; Riordan, J.R. et al. (1989) Science 245: 1066-1073). Los defectos en este gen causan mutaciones en la proteína CFTR que dan como resultado fibrosis quística, la enfermedad genética mortal más común en seres humanos. Dentro de la población general de los Estados Unidos, hasta 10 millones de personas portan una sola copia del gen defectuoso sin efectos nocivos aparentes. Por el contrario, los individuos con dos copias del gen asociado a la fibrosis quística sufren los efectos debilitantes y fatales de la fibrosis quística, incluida la enfermedad pulmonar crónica.
Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con fibrosis quística suelen sufrir problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática. Si no se trata, la fibrosis quística provoca la muerte. Además, la mayoría de los hombres con fibrosis quística son infértiles y la fertilidad disminuye entre las mujeres con fibrosis quística. En contraste con los efectos severos de dos copias del gen asociado a la fibrosis quística, los individuos con una sola copia del gen asociado a la fibrosis quística pueden exhibir una mayor resistencia a la deshidratación resultante de la diarrea. Esta ventaja heterocigota podría explicar la frecuencia relativamente alta del gen de la fibrosis quística dentro de la población.
El análisis de la secuencia del gen CFTR de pacientes con fibrosis quística ha revelado una variedad de mutaciones que causan enfermedades. Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245: 1073-1080; Kerem, B-S. et al. (1990) Proc. Natl Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Hasta la fecha, se han identificado más de 2000 mutaciones causantes de FQ en el gen de la fibrosis quística, que involucran 6 clases de defectos moleculares de la proteína (Clase I: interrupción prematura de la síntesis de la proteína CFTR; Clase II: maduración defectuosa y localización intracelular de la proteína CFTR; Clase III: alteración de la apertura del poro de CFTR; Clase IV: capacidad reducida del poro de CFTR para translocar aniones; Clase V: síntesis de proteína CFTR reducida debido a corte y empalme de ARN alterado; Clase VI: estabilidad reducida de CFTR en la membrana plasmática que conduce a internalización y degradación aceleradas).
La gran mayoría de las mutaciones tienen una frecuencia baja o muy baja (Bobadilla et al,, Hum Mutat 19:575-606, 2002), Sin embargo, una única mutación, F508del, está presente en 50-90% de los pacientes con FQ, F508del, es decir, la pérdida de fenilalanina en la posición 508 dentro de NBD1, provoca múltiples defectos en la proteína CFTR (ükiyoneda et al,, Wat Chem B io l9:444-454, 2013), En primer lugar, el plegado y la estabilidad de F508del-CFTR se ven gravemente afectados, Tales problemas, que surgen de la inestabilidad intrínseca de NBD1 y la interacción alterada entre NBD1 y el bucle 4 citosólico, reducen fuertemente el tráfico de F508del-CFTR a la membrana plasmática (defecto de tráfico), De hecho, CFTR mutante permanece atrapada en el retículo endoplásmico (RE), en donde es degradada rápidamente por el sistema ubiquitina-proteasoma (Lukacs y Verkman, Trends Mol Med 18:81-91, 2012), Un segundo defecto causado por F508del es la reducción de la probabilidad de canal abierto, es decir, la fracción de tiempo que pasa el canal en estado abierto (defecto de apertura o cierre), Además, si se traslada a la membrana plasmática mediante maniobras de rescate, F508del-CFTR también muestra un tiempo medio reducido, Debido a tales defectos, la mutación F508del tiene características combinadas de clase II, clase III y clase VI,
Los defectos de tráfico y apertura o cierre también pueden ser causados, a menudo por separado, por otras mutaciones de la FQ, Por ejemplo, G85E, L1077P, A455E y N1303K, definidas como mutaciones de clase II, deterioran el tráfico de CFTR (Van Goor et al,, J Cyst Fibros 13:29-36, 2014), En cambio, G551D, G1349D, G178R y G970R, definidas como mutaciones de clase III, no afectan al tráfico pero reducen considerablemente el tiempo abierto de CFTR (Yu et al,, J Cyst Fibros 11:237-245, 2012),
La mutación más prevalente, es decir, F508del, está asociada con una enfermedad grave,
El número reducido de canales en la membrana y la apertura o cierre defectuosos conducen a un transporte reducido de aniones a través del epitelio, lo que conduce a un transporte defectuoso de iones y fluidos,
Como se discutió anteriormente, se cree que la deleción del resto 508 en CFTR evita que la proteína naciente se pliegue correctamente, lo que da como resultado la incapacidad de esta proteína mutante para salir del RE y transitar hacia la membrana plasmática, Como resultado, hay cantidades insuficientes de proteína madura en la membrana plasmática y el transporte de cloruro dentro de los tejidos epiteliales se reduce significativamente, Se ha demostrado que este fenómeno celular del procesamiento defectuoso en el RE de los transportadores ABC por parte de la maquinaria del RE es la base subyacente no solo de la enfermedad de la fibrosis quística, sino también de otras enfermedades, Loo et al,, Journal of Bioenergetics and Biomembranes, 2005, 37, 501-507),
En la actualidad, el tratamiento de los trastornos pulmonares en la fibrosis quística requiere el desarrollo de fármacos innovadores dirigidos a los aspectos concomitantes de la enfermedad y, en consecuencia, moduladores de la proteína CFTR defectuosa, nuevos antibacterianos y nuevos agentes antiinflamatorios, que puedan ser utilizados en paralelo para obtener una acción sinérgica, Los defectos de tráfico y apertura o cierre causados por mutaciones en la proteína CFTR son susceptibles de tratamiento farmacológico, Veit et al,, Mol Biol Cell 27:424-433, 2016), El tráfico erróneo se puede atacar con pequeñas moléculas llamadas correctores, La apertura o cierre se puede mejorar con los llamados potenciadores, Ha habido varios intentos de identificar potenciadores y correctores (Galietta, Pediatr Drugs 15:393-402, 2013), La molécula más avanzada es Vx-770, también conocida como ivacaftor, desarrollada por Vertex Pharmaceuticals (Van Goor et al,, Proc NatlAcad Sci U SA 106:18825-18830, 2009), Dada su alta eficacia en ensayos clínicos (Ramsey et al,, N Engl J Med 365:1663-1672, 2011), Vx-770 ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes con G551D y otras ocho mutaciones pertenecientes a la clase III, que representan aproximadamente 5% de todos los pacientes con fibrosis quística, Vx-770 no tiene una eficacia terapéutica significativa en pacientes homocigotos para la mutación F508del-CFTR, lo que confirma la necesidad de tratamientos personalizados para subgrupos de pacientes que padecen fibrosis quística según el defecto molecular específico de la proteína CFTR, Para los pacientes con la mutación F508del-CFTR, se están estudiando nuevas moléculas que funcionan como "correctores" de la proteína CFTR mutada, La molécula Vx-809, también conocida como lumacaftor, se ha caracterizado ampliamente en modelos celulares in vitro, En ensayos clínicos en pacientes con fibrosis quística con mutación F508del, Vx-809 no mostró un claro beneficio terapéutico (Clancy et al,, Thorax 67:12-18, 2012), Sin embargo, la combinación de Vx-809 y Vx-770, denominada comercialmente Orkambi, provocó una mejora significativa, aunque modesta en la función respiratoria (Wainwright et al,, N Engl J Med 373: 220-231, 2015), Brevemente, el tratamiento de pacientes con fibrosis quística requiere diferentes moduladores de la proteína CFTR mutada, a saber, "correctores" y/o "potenciadores", dependiendo de las mutaciones del gen CFTR, que dividen a los pacientes en subgrupos genéticamente distintos y medicamentos complementarios con acción antibacteriana y acción antiinflamatoria,
El documento WO2004/080972 divulga moduladores de pirazol de transportadores de casetes de unión a ATP,
Por consiguiente, existe la necesidad de utilizar nuevos compuestos para el tratamiento de enfermedades mediadas por CFTR que implican compuestos moduladores de CFTR,
Divulgación de la invención
El objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos que actúen como moduladores de CFTR,
El objetivo antes mencionado se ha cumplido de acuerdo con los compuestos de la reivindicación 1, con una composición farmacéutica de la reivindicación 5, con Ios usos de las reivindicaciones 6, 7 y 8. Las realizaciones preferidas se exponen en las reivindicaciones dependientes.
Breve descripción de los dibujos
La presente invención se describirá ahora en detalle también con referencia a la figura adjunta en donde:
• La Figura 1 ilustra el análisis de la movilidad electroforética de CFTR mutante.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
Los párrafos siguientes proporcionan definiciones de los diversos radicales químicos de los compuestos según la invención y están destinados a aplicarse uniformemente a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones a menos que una definición establecida expresamente de otro modo proporcione una definición más amplia.
El término "alquilo", como se emplea en el presente documento, se refiere a grupos hidrocarbonados alifáticos saturados. Tal término incluye cadenas lineales (no ramificadas) o cadenas ramificadas.
Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo según la invención son, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, nbutilo, /'so-butilo, tere-butilo, n-pentilo, /'so-pentilo, n-hexilo y similares.
Los grupos alquilo según la presente invención pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes como se define a continuación.
El término "alcoxi", como se emplea en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente que está conectado al resto del compuesto por un átomo de oxígeno.
El término "cicloalquilo", como se emplea en el presente documento, se refiere a un grupo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene un solo anillo. Incluye grupos cicloalquenilo.
Los ejemplos no limitantes de grupos cicloalquilo según la invención son, por ejemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohexadieno y similares.
Los grupos cicloalquilo según la presente invención pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes como se define a continuación.
El término grupo "heterocicloalquilo", (grupo "heterociclo no aromático"), se refiere a un grupo cicloalquilo (grupo no aromático) en donde al menos uno de los átomos de carbono ha sido reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos heterocicloalquilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes como se define a continuación.
Los ejemplos de heterocicloalquilos incluyen, pero sin limitarse a, lactamas, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas, carbamatos cíclicos, 1 -(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), tetrahidrotiopirano, 4H-pirano, tetrahidropirano, piperidina (2-piperidinilo, 3-piperidinilo), 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxina, 1,4-dioxano, piperazina, 1,3-oxatiano, 1,4-oxatiina, 1,4-oxatiano, tetrahidro-1,4-tiazina, 2H-1,2-oxazina, morfolina (4-morfolinilo, 3-morfolinilo, 2-morfolinilo) trioxano, hexahidro-1,3,5-triazina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano (tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo), pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidindiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,3-dioxol, 1,3-dioxolano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina y 1,3-oxatiolano.
El término "halógeno", como se emplea en el presente documento, se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "arilo", como se emplea en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo que consiste en un sistema anular mono-, bi- o tricarbocíclico sustituido o no sustituido, en donde los anillos están fusionados entre sí y al menos uno de los anillos carbocíclicos es aromático. El término "arilo" significa, por ejemplo, un grupo aromático cíclico tal como un anillo hidrocarbonado de 6 miembros, dos anillos hidrocarbonados fusionados de seis miembros. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo son, por ejemplo, fenilo, alfa- o beta-naftilo, 9,10-dihidroantracenilo, indanilo, fluorenilo y similares. Los grupos arilo según la presente invención pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes como se define a continuación.
El término "anillo aromático", como se emplea en el presente documento, se refiere a un radical en donde los átomos de carbono constitutivos forman un sistema anular insaturado, todos los átomos en el sistema anular son sp2 hibridado y el número total de electrones n es igual a 4n+2, en donde n es un número entero.
El término "heteroarilo", como se emplea en el presente documento, se refiere a un arilo como se define anteriormente en donde de uno a cuatro átomos de carbono están reemplazados independientemente por heteroátomos elegidos del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo son, por ejemplo, pirrolilo, furilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, benzopirazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo. Los grupos heteroarilo según la presente invención pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes como se define a continuación. A menos que se indique lo contrario, el término "sustituido", como se emplea en el presente documento, significa que uno o más átomos de hidrógeno de los grupos mencionados anteriormente se reemplazan por otro átomo o grupo funcional que no es de hidrógeno denominado sustituyente, siempre que se mantengan las valencias normales y que la sustitución de como resultado un compuesto estable. Los ejemplos no limitantes de sustituyentes son, por ejemplo, OH, alquilo Ci -C6, arilo, alquil(Ci-C6)arilo, cicloalquilo C3-C6, O-alquilo C i -C6, O-cicloalquilo C3-C6, O-arilo, O-alquil(Ci-C6)arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, O-heteroarilo, O-heterocicloalquilo, O-alquil(Ci-C6)heterocicloalquilo, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, acilo, aroilo, heteroaroilo, halógeno, nitro, ciano, COORz, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, -O-C(=O)-NRhRk, -C(=O)-NRhRk, y -n RpRq, en donde cada uno de Rz, Rh y independientemente hidrógeno, alquilo Ci -C6, cicloalquilo C3-C6, arilo, alquil(Ci-C6)arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y Rp y Rq representan independientemente hidrógeno, alquilo Ci -C6, cicloalquilo C3-C6, arilo, alquil(Ci-C6)arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CORz, COORz, -C(=O)-NRhRk, -S(=0)2-Rz, y -S(=O)2-NRhRK, y cuando Rh y Rk, o Rp y Rq se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, el grupo -NRhRk o el grupo NRpRq representan un resto heterocicloalquilo, y en donde los términos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo se definen como antes.
Los sustituyentes preferidos son OH, alquilo C i -C6, O-alquilo C i -C6, trifluorometilo, difluorometilo, halógeno, cicloalquilo C3-C6, O-cicloalquilo C3-C6, trifluorometoxi, difluorometoxi, ciano, O-arilo, O-heteroarilo, O-cicloalquilo C3-C6, O-heterocicloalquilo, alquil(Ci-C6)arilo, alquil(Ci-C6)heteroarilo, C(=O)-NRhRk, -NrpRq y COo Rz, en donde cada uno de Rz, Rh y Rk, representa independientemente H, metilo, etilo, propilo, butilo, i-propilo, t-butilo, -CH2-fenilo y Rp y Rq se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, butilo, i-propilo, fenilo, CORz, COORz, -C(=O)-NRhRk, y -S(=0)2-Rz. Los sustituyentes más preferidos se seleccionan entre OH, metilo, metoxi, cloro, flúor, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, C(=O)-NRhRk, -NRpRq y COORz en donde cada uno de Rz, Rh y Rk, representa independientemente H, metilo, etilo y t-butilo, -CH2-fenilo y Rp y Rq se seleccionan independientemente entre H, metilo, etilo, butilo, i-propilo, fenilo y acilo.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de los compuestos de Fórmula (I) identificados a continuación que retienen la actividad biológica deseada y son aceptados por las autoridades reguladoras.
Como se emplea en el presente documento, el término "sal" se refiere a cualquier sal de un compuesto según la presente invención preparada a partir de un ácido o base inorgánico u orgánico y sales formadas internamente.
Típicamente, tales sales tienen un anión o catión fisiológicamente aceptable.
Además, los compuestos de Fórmula (I) pueden formar una sal de adición de ácido o una sal con una base, dependiendo del tipo de sustituyentes, y estas sales están incluidas en la presente invención, siempre que sean sales farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos de tales sales incluyen, pero no se limitan a, sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos (p. ej., ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares), sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido algínico, ácido poliglutámico y ácido naftalenosulfónico.
Los compuestos de Fórmula (I) que contienen protones ácidos pueden convertirse en sus formas de sal de adición de base no tóxicas y terapéuticamente activas, p. ej., sales metálicas o amínicas, por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales de bases apropiadas incluyen, por ejemplo, sales de amonio, sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, p. ej., sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, p. ej., N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.
Las sales fisiológica o farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad acuosa con relación al compuesto original.
Las sales farmacéuticamente aceptables también se pueden preparar a partir de otras sales, incluidas otras sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) utilizando métodos convencionales.
Los expertos en la técnica de la química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que reaccionan o de los que precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como "hidrato". Los solvatos de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Los compuestos de Fórmula (I) se pueden aislar fácilmente en asociación con moléculas de disolvente por cristalización o evaporación de un disolvente apropiado para proporcionar los solvatos correspondientes.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden estar en forma cristalina. En ciertas realizaciones, las formas cristalinas de los compuestos de Fórmula (I) son polimorfos.
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los enumerados en la Fórmula (I) y siguientes, pero difieren en el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferentes de la masa atómica o número másioo que normalmente se encuentra en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 170, 180, 35S, 18F, 36Cl.
Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo, aquellos a los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 14C, son útiles en ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Son particularmente preferidos los isótopos tritiados, es decir 3H, y carbono-14, es decir, 14C por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos 11C y 18F son particularmente útiles en PET (tomografía por emisión de positrones). Además, la sustitución por isótopos más pesados tales como el deuterio, es decir, 2H, puede aportar ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o requisitos de dosificación reducidos y, por lo tanto, puede ser preferible en algunas circunstancias. Los compuestos de Fórmula (I) marcados isotópicamente y siguientes de esta invención generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos divulgados en los Esquemas y/o en los Ejemplos a continuación, reemplazando un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible.
Ciertos grupos/sustituyentes incluidos en la presente invención pueden estar presentes como isómeros o en una o más formas tautoméricas. Por consiguiente, en ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) pueden existir en forma de otros tautómeros o isómeros geométricos en algunos casos, dependiendo de los tipos de sustituyentes. En la presente memoria descriptiva, los compuestos pueden describirse en una sola forma de tales isómeros, pero la presente invención incluye todos estos isómeros, formas aisladas de los isómeros o una mezcla de los mismos. Además, los compuestos de Fórmula (I) pueden tener átomos de carbono asimétricos o asimetrías axiales en algunos casos y, correspondientemente, pueden existir en forma de isómeros ópticos tales como una forma (R) una forma (S), y similares. La presente invención incluye dentro del alcance todos estos isómeros, incluidos los racematos, enantiómeros y mezclas de los mismos.
En particular, dentro del alcance de la presente invención se incluyen todas las formas estereoisoméricas, incluidos los enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas de los mismos, incluidos los racematos y la referencia general a los compuestos de Fórmula (I) incluye todas las formas estereoisoméricas, a menos que se indique lo contrario.
En general, se debe interpretar que los compuestos o sales de la invención excluyen aquellos compuestos (si los hubiera) que son tan químicamente inestables, ya sea per se o en agua, que son claramente inadecuados para uso farmacéutico a través de todas las vías de administración, ya sea oral, parenteral u otra. Tales compuestos son conocidos por el químico experto.
Según un primer aspecto de la invención, se proporcionan los compuestos de Fórmula (I):
Figure imgf000006_0001
o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En los compuestos de Fórmula (I):
Ri se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 e hidroxialquilo C1-C6;
Z es C=0 o SO2;
Xi , X2, X3 y X4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CRvii y N, con la condición de que el número de átomos de nitrógeno en el anillo esté comprendido entre 0 y 2;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo, C0Rviii, C 00R viii, heterocicloalquilo, C0NHRviii, C0NRviiiRix, OH, 0-alquilo C1-C6, 0-alquil(C1-C6)arilo, O-cicloalquilo C3-C6, 0-heterocicloalquilo, 0-heteroarilo, 0-arilo, 0-haloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)-0-alquilo C1-C6, alquil(C1-C6)-0-cicloalquilo C3-C6, alquil(C1-C6)-0-heterocicloalquilo, alquil(C1-C6)-0-arilo, alquil(C1-C6)-0-heteroarilo, CN, N02, NRxRxi, N(Rix)C0Rx, N(Rix)C 00R xi, N(Rix)C0NRxiRx, N(Rix)S02Rx, S02Rx, S02NRixRx, halógeno e hidroxialquilo Ci -C6 ;
A i , A2 , A3 , y A4 , se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CRxiiRxiii, O, NRxív, CO y SO2 , en
donde
Rxii y Rxiii se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C i -C6 , cicloalquilo
C3-C6 , heterocicloalquilo, haloalquilo Ci -C6, CORviii, COORviii, CONHRviii, CONRviiiRix, OH, O-alquilo Ci -C6, O-arilo, O-alquil(Ci-C6>arilo, O-heteroarilo, O-cicloalquilo C3-C6, O-heterocicloalquilo, alquil(Ci-C6>arilo, cicloalquil(C3-C6)arilo, cicloalquil(C3-C6>heteroarilo, cicloheteroalquil(C3-C6>arilo, cicloheteroalquil(C3-C6>heteroarilo, alquil(Ci-C6>heteroarilo, S-arilo, S-heteroarilo, SO-arilo, SO-heteroarilo, SO2-arilo, SO2-heteroarilo, alquil(Ci-C6>-O-alquilo C i -C6, CN, halógeno, NRxRxi, N(Rix>CORx;
Rxiv se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C i -C6, alquil(Ci-C6>arilo, alquil(Ci-C6>cicloalquilo
C3-C6 , alquil(Ci-C6>-heterocicloalquilo, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo, hidroxilalquilo C i -C6, CORviii, COORviii, Co n HRvííí, CONRviiiRix, SO2 Rviii, alquil(Ci-C6>-O-alquilo Ci -C6, alquil(Ci-C6>-O-arilo, alquil(Ci-C6>-O-heteroarilo, alquil(Ci-C6>-O-heterocicloalquilo, alquil(Ci-C6>-COORviii;
o
cuando cada uno de A i y A3 , o
Figure imgf000007_0001
y A4 representa CRxiiRxiii, los dos grupos Rxi entre sí para formar un anillo y por lo tanto el radical
Figure imgf000007_0002
tiene un significado seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000008_0001
n y m se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en 0, 1,2;
B representa un anillo aromático o heteroaromático no sustituido o sustituido seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000009_0001
en donde
R s , R6, R7, R s , y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C i -C 6, haloalquilo C i -C 6, cicloalquilo C3-C6, O-alquilo C i -C 6, O-cicloalquilo C3-C6, O-heterocicloalquilo, O-haloalquilo C i -C 6, CO Rviii, CO O Rviii, CONHRviii, CONRviiiRix, OH, CN, NRxRxí, N(Ríx)CORx, N(Ríx)CONRxRxí e hidroxialquilo C i -C 6
o
cuándo R6 y R7 están presentes en un anillo heteroaromático de 6 miembros, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de 5 miembros o 6 miembros saturado o insaturado o un heterocicloalquilo de 5 miembros o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S o un anillo de heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S;
Y y W se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O, S, SO2, C R ivRv, CR v, N y NRvi;
R', Ri¡, Rii¡ y Riv se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, OH, O-alquilo C1-C6 y O-haloalquilo C1-C6
o
cuándo R ' y Rm, o RiM y Riv se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden representar C=O;
Rv se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, halógeno, cicloalquilo C3-C6, OH y O-haloalquilo C1-C6;
Rvi se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6;
Rvii se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C6, O-haloalquilo C1-C6, CO Rviii, COORviii, CONHRviii, CONRviiiRix, OH, O-alquilo C1-C6, halógeno, CN, NO2, NRxRxi, N(Ríx)CORx, N(Ríx)COORxí, N(Ríx)CONRxRxí, y N(Ríx)SÜ2Rx;
Rviii se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C i -C6, oioloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo Ci -C6 y alquil(Ci-C6)-0-alquilo C i -C6;
Rix se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci -C6, hidroxialquilo Ci -C6 y alquil(Ci -C6)-ü-alquilo Ci -C6;
Rx se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci -C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxialquilo Ci -C6 y alquil(Ci-C6)-0-alquilo Ci -C6;
Rxi se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C i -C6, hidroxialquilo C i -C6, alquil(Ci-C6)-0-alquilo Ci -C6, arilalquilo C i -C6, heteroarilalquilo Ci -C6 y heterocicloalquilalquilo C i -C6.
Según una primera realización:
Ri se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci -C6 y cicloalquilo C3-C6 ;
Z es C=0 o SO2 ;
Xi , X2, X3 y X4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CRvii y N, con la condición de que el número de átomos de nitrógeno en el anillo esté comprendido entre 0 y 2;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci -C6, haloalquilo Ci -C6, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo, C0Rviii, C0ÜRviii, C0NHRviii, C0NRviiiRix, 0-alquilo Ci -C6, 0-alquil(Ci-C6)arilo, ü-heterocicloalquilo, 0-arilo, ü-haloalquilo Ci -C6, alquil(Ci-C6)-0-alquilo C i -C6, alquil(Ci-C6)-0-arilo, CN, NRxRxI, halógeno e hidroxialquilo Ci -C6;
A1, A2, A3, y A4, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CRxiiRxiii, 0, NRxIv, y C0, en donde Rxii y Rxiii se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci -C6, haloalquilo Ci-C6, CüRviii, C 00R viii, C0NHRviii, C0NRviiiRix, OH, 0-alquilo Ci -C6, 0-arilo, 0-alquil(Ci-C6)arilo, ü-heteroarilo, 0-cicloalquilo C3-C6 , ü-heterocicloalquilo, alquil(Ci-C6)arilo, alquil(Ci-C6)heteroarilo, NRxRxI, N(RIx)CORx, alquil(Ci-C6)-0-alquilo C i -C6, CN y halógeno;
Rxiv se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci -C6, alquil(Ci-C6)arilo, alquil(Ci-C6)-cicloalquilo C3-C6 , alquil(Ci-C6)-heterocicloalquilo, cicloalquilo C3-C6, hidroxialquilo C i -C6, heterocicloalquilo, C0Rviii, C 00R viii, C0NHRviii y SÜ2 Rviii, alquil(Ci-C6)-C00Rviii;
o
cuando cada uno de A 1 y A3, o A2 y A4, o A 1 y A4 representa CRxiiRxiii, los dos grupos Rxii se pueden conectar entre sí para formar un anillo y por lo tanto el radical
Figure imgf000010_0001
tiene un significado seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000010_0002
i0
Figure imgf000011_0001
n y m se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en 0, 1,2;
B representa un anillo aromático o heteroaromático no sustituido o sustituido seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0001
en donde
Rs, R6, R7 , Rs, y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo i -C6, O-alquilo C i -C6, CORviii, COORviii, OH, CN, NRxRxí e hidroxialquilo Ci -C6 o
cuándo R6 y R7 están presentes en un anillo heteroaromático de 6 miembros, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de 5 miembros o 6 miembros saturado o insaturado o un heterocicloalquilo de 5 miembros o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S o un anillo de heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S;
Y y W se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O, S, CRivRv, CRv, N y NRvi;
R', R", Rii¡ y Riv se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1 -C6, halógeno y O-alquilo C 1 -C6 ;
Rv se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci -C6, haloalquilo C i -C6, ü-alqullo C i -C6, halógeno y cicloalquilo C3-C6 ;
Rvi se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci -C6;
Rvii se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci -C6, haloalquilo Ci -C6, COORvííi, Oh , ü-alquilo
Ci -C6, ü-arilo, halógeno y NRxRxI;
Rviii se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C i -C6, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo Ci -C6 y alquil(Ci-C6)-ü-alquilo C i -C6;
Rix se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci -C6 y alquil(Ci-C6)-ü-alquilo C i -C6;
Rx se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci -C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo e hidroxialquilo Ci -C6;
Rxi se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci -C6, alquil(Ci-C6)-ü-alquilo Ci -C6, arilalquilo Ci -C6, heteroarilalquilo C i -C6 y heterocicloalquilalquilo C i -C6.
Según una segunda realización:
Ri se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1 -C4 ;
Z es C=0
X i , X2, X3 y X4 son CRvii;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 -C4 , haloalquilo C1 -C4 , C 00R viii, CüNHRviii, CN, NRxRxI e hidroxialquilo C1 -C6 ;
A1, A2 , A3, y A4, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CRxiiRxiii, 0 y NRxIv, en donde
Rxii y Rxiii se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1 -C4 , C 00R viii, CüNHRviii, ü-arilo, ü-alquil(C 1 -C6)arilo, ü-heteroarilo, 0-cicloalquilo C3-C6, ü-heterocicloalquilo, alquil(Cr C6)arilo, alquil(C1 -C6)heteroarilo, NRxRxI, N(RIx)CORx, y CN;
Rxiv se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1 -C4 , cicloalquilo C3-C6, CüRviii, C üüR viii, C0NHRviii, SÜ2 Rviii, alquil(C1 -C6)-CÜÜRviii;
o
cuando cada uno de A 1 y A3, o A2
Figure imgf000013_0001
y A4 representa CRxiiRxiii, los dos grupos entre sí para formar un anillo y por lo tanto el radical
Figure imgf000013_0002
tiene un significado seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000013_0003
Figure imgf000014_0001
n y m se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en 0, 1,2;
B representa un anillo aromático o heteroaromático no sustituido o sustituido seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000015_0001
en donde
Rs, R6, R7, Rs, y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, alquil(Ci -C4)-0-alquilo C1-C4, CORviii, COORviii, CONHRviii, OH y N(Ríx)CORx o
cuándo R6 y R7 están presentes en un anillo heteroaromático de 6 miembros, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de 5 miembros o 6 miembros saturado o insaturado o un heterocicloalquilo de 5 miembros o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S o un anillo de heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S;
Y y W se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O, CRv, N y NRvi;
R', Rm, Rii¡ y Riv se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro y O-alquilo C1-C6;
Rv se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 y O-alquilo C1-C6;
Rvi se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6;
Rvii es hidrógeno;
Rviii se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, arilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo C1-C6 y alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6;
Rix es hidrógeno;
Rx se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4;
Rxi se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C6 y alquil(Ci -C4)-0-alquilo C1-C4.
Según una tercera realización de la invención, los compuestos de Fórmula (I) se pueden seleccionar del grupo que consiste en:
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
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Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Según una realización adicional de la invención Rvi" se puede seleccionar del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci -C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo Ci -C6 y alquil(Ci-C6)-0-alquilo C i -C6, en donde la sustitución se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci -C6, haloalquilo Ci -C6, C00H, C00-alquilo Ci -C6, CN, OH, arilo, alquil(Ci-C6)-C00H, alquil(Ci-C6)-C00-alquilo Ci -C6
Según una realización adicional de la invención Rxiv se puede seleccionar del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci -C6, alquil(Ci-C6)arilo opcionalmente sustituido, alquil(Ci-C6)cicloalquilo C3-C6, alquil(Ci-C6)heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, hidroxil-alquilo Ci -C6, C0Rviii, 00R viii, C0NHRviii, C0NRviiiRix, S02Rviii, alquil(Ci-C6)-0-alquilo C i -C6, alquil(Ci-C6)-0-arilo, alquil(Ci-C6)-0-heteroarilo, alquil(Ci-C6)-0-heterocicloalquilo en donde la sustitución se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci -C6 y C00H.
Los compuestos ilustrados en esta invención se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales, por ejemplo, ilustrados por Michael B. Smith en - March’s Advanced Organic Chemistry: reactions, mechanisms and structure - 7a edición, John Wiley & Sons Inc., 2013.
Es bien sabido por los expertos en la técnica que la transformación de una función química en otra puede requerir que uno o más centros reactivos en el compuesto que contiene esta función estén protegidos para evitar reacciones secundarias no deseadas. La protección de tales centros reactivos y la subsiguiente desprotección al final de las transformaciones sintéticas se pueden lograr siguiendo los procedimientos convencionales descritos, por ejemplo, por Peter G. M. Wuts - Green’s Protecting Groups in Organic Synthesis, quinta edición, John Wiley & Sons Inc., 2014.
Se apreciará que cuando se dan condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos, disolventes, etc.), también se pueden utilizar otras condiciones experimentales a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o disolventes particulares utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por el experto en la técnica, utilizando procedimientos de optimización de rutina.
La síntesis de un compuesto de Fórmula (I), de acuerdo con los procedimientos sintéticos que se describen a continuación, se puede realizar por etapas, aislándose y purificando cada intermedio mediante técnicas de purificación convencionales, tales como, por ejemplo, cromatografía en columna, antes de realizar la reacción posterior. Alternativamente, se pueden llevar a cabo dos o más etapas de la secuencia sintética en el denominado procedimiento de "un recipiente", como se conoce en la técnica, en donde solo se aísla y purifica el compuesto resultante de las dos o más etapas.
Los compuestos de Fórmula (I), preparados con los métodos que se describen a continuación en el presente documento, pueden tratarse o purificarse mediante técnicas o medios convencionales, por ejemplo, mediante filtración, destilación, cromatografía, recristalización y combinaciones de los mismos.
Las sales de los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto alcalino con el ácido deseado en solución, o haciendo reaccionar un compuesto ácido con la base deseada en solución.
Un segundo aspecto de la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) como se divulga anteriormente y un portador, estabilizador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables del mismo.
Un experto en la técnica conoce una gran variedad de tales compuestos portadores, diluyentes o excipientes adecuados para formular una composición farmacéutica.
Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, portador, diluyente o excipiente convencionalmente empleado, pueden colocarse en forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias de los mismos, y en tal forma pueden emplearse como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas cargadas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas cargadas de los mismos, todos para uso oral, o en forma de soluciones inyectables estériles para administración parenteral (incluyendo uso subcutáneo e intravenoso). Tales composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria de las mismas pueden comprender ingredientes en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo acorde con el rango de dosificación diaria previsto que se vaya a emplear.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de esta invención se pueden preparar de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo. Generalmente, los compuestos de esta invención se administran en una cantidad farmacéuticamente eficaz. La cantidad del compuesto que realmente se administre generalmente la determinará un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluida la afección que se vaya a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y similares.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por una variedad de rutas que incluyen las rutas oral, rectal, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intranasal y pulmonar. Las composiciones para administración oral pueden adoptar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel, o polvos a granel. Sin embargo, más comúnmente, las composiciones se presentan en formas de dosificación unitaria para facilitar una dosificación precisa. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas típicas de dosificación unitaria incluyen ampollas o jeringas precargadas y premedidas de las composiciones líquidas o píldoras, comprimidos, cápsulas o similares en el caso de las composiciones sólidas.
Las formas líquidas adecuadas para la administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con tampones, agentes de suspensión y distribución, colorantes, aromas y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa mloroorlstallna, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente disgregante tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja.
Las composiciones inyectables se basan típicamente en solución salina estéril inyectable o solución salina tamponada con fosfato u otros portadores inyectables conocidos en la técnica,
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, soluciones, suspensiones, emulsiones, polvos, supositorios y formulaciones de liberación sostenida,
Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir mediante técnicas convencionales acuosas o no acuosas, En ciertas realizaciones, tales composiciones y preparaciones pueden contener al menos 0,1 por ciento de compuesto activo, El porcentaje de compuesto activo en estas composiciones puede variar, por supuesto, y puede estar convenientemente entre aproximadamente 1 por ciento y aproximadamente 60 por ciento del peso de la unidad, La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosis terapéuticamente activa, Los compuestos activos también se pueden administrar por vía intranasal, por ejemplo, como gotas líquidas o pulverizaciones, Los comprimidos, píldoras, cápsulas y similares también pueden contener un aglutinante tal como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina, Cuando una forma de unidad de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido tal como un aceite graso, Pueden estar presentes varios otros materiales como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación, Por ejemplo, los comprimidos se pueden recubrir con goma laca, azúcar o ambos, Un jarabe o elixir puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metil- y propilparabenos como conservantes, un colorante y un agente aromatizante como aroma de cereza o naranja, Para evitar la descomposición durante el tránsito a través de la porción superior del tracto gastrointestinal, la composición debe ser una formulación con recubrimiento entérico, Las composiciones para administración pulmonar incluyen, pero no se limitan a, composiciones de polvo seco que consisten en el polvo de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales, y el polvo de un portador y/o lubricante adecuados, Las composiciones para administración pulmonar pueden inhalarse desde cualquier dispositivo inhalador de polvo seco adecuado conocido por un experto en la técnica,
La administración de las composiciones se realiza bajo un protocolo y a una dosificación suficiente para reducir la inflamación y el dolor en el sujeto, En algunas realizaciones, en las composiciones farmacéuticas de la presente invención el principio o principios activos se formulan generalmente en unidades de dosificación, La unidad de dosificación puede contener de 0,1 a 1,000 mg de un compuesto de Fórmula (I) por unidad de dosificación para administración diaria,
En algunas realizaciones, las cantidades eficaces para una formulación específica dependerán de la gravedad de la enfermedad, trastorno o afección, la terapia previa, el estado de salud del individuo y la respuesta al fármaco, En algunas realizaciones, la dosis está en el rango de 0 ,001% en peso a aproximadamente 60% en peso de la formulación, Cuando se utiliza combinado con uno o más ingredientes activos, el compuesto de la presente invención y el otro ingrediente activo se pueden utilizar a dosis más bajas que cuando cada uno se utiliza solo,
En lo que se refiere a las formulaciones con respecto a cualquier variedad de vías de administración, los métodos y formulaciones para la administración de fármacos se describen en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a edición, Gennaro et al, Eds,, Mack Publishing Co,, 1985, y Remington’s Pharmaceutical Sciences, Gennaro AR ed, 20a edición, 2000, Williams & Wilkins PA, EE, UU,, y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición, Lippincott Williams & Wilkins Eds,, 2005; y en Loyd V, Alien y Howard C, Ansel, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 10a edición, Lippincott Williams & Wilkins Eds,, 2014,
Los componentes descritos anteriormente para las composiciones administradas por vía oral o inyectables son meramente representativos,
Los compuestos de esta invención también se pueden administrar en formas de liberación sostenida o desde sistemas de suministro de fármacos de liberación sostenida,
Un tercer aspecto de la presente invención se relaciona con los compuestos de Fórmula (I) como se divulga anteriormente o la composición farmacéutica de los mismos, para su uso como medicamento,
En particular, se pueden utilizar los compuestos de Fórmula (I) divulgados anteriormente incluidos aquellos en donde R1 es hidrógeno o su composición farmacéutica para modular las actividades de la proteína C FTR o la proteína ABC, Los compuestos de Fórmula (I) divulgados anteriormente, incluidos aquellos en donde R1 es hidrógeno, también pueden ser eficaces para el tratamiento de pacientes con otras enfermedades de plegamiento incorrecto de proteínas, En este sentido, se encontraron otros correctores de CFTR estructuralmente diferentes para rescatar proteínas (AVPR2, HCNH2 y ABCC8) con mutaciones que causan defectos de tráfico (Sampson et al., Orphanet J Rare Dis 8:11,2013). Los compuestos de Fórmula (I) incluidos aquellos en donde R1 es hidrógeno pueden estar indicados en particular para proteínas ABC que comparten con CFTR una estructura similar, particularmente a nivel de dominios de unión a nucleótidos (Rudashevskaya et al., Drug Discov Today Technol 12:e87-94, 2014). Una lista de proteínas ABC con defectos de tráfico y enfermedades asociadas que podrían beneficiarse de los correctores CFTR incluye: ABCA1 (enfermedad de Tangier), ABCA3 (deficiencia fatal de tensioactivo), ABCA4 (enfermedad de Stargardt), ABCB4 (colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 3), ABCB11 (colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 2), ABCC2 (síndrome de Dubin-Johnson), ABCC8 (hipoglucemia hiperinsulinémica de la infancia) y ABCG2 (gota).
Según un aspecto de la presente invención, los compuestos de Fórmula (I) divulgados anteriormente incluidos aquellos en donde R1 es hidrógeno o su composición farmacéutica se pueden utilizar en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en fibrosis quística, enfermedad de Tangier, deficiencia fatal de tensioactivo, enfermedad de Stargardt, colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 3, colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 2, Síndrome de Dubin-Johnson, hipoglucemia hiperinsulinémica de la infancia y gota, preferiblemente fibrosis quística.
A continuación, la presente invención se ilustrará por medio de algunos ejemplos, que no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención.
Las siguientes abreviaturas se utilizan de ahora en adelante en los ejemplos adjuntos: acetilo (Ac), ácido acético (AcOH), arilo (Ar), triplete aparente (t ap.), doblete de triplete aparente (dt ap.), doblete aparente (d ap.), singlete aparente (s ap.), acuoso (ac), atmósferas (atm), bencilo (Bn), señal ancha (bs), butilo normal (nBu), butil-litio normal (nBuLi), terc-butilo (tBu), espectroscopia de resonancia magnética nuclear de carbono (RMN 13C), espectroscopia correlacionada (COSY), Ciclohexano (CyH), Deuterio (D), doblete (d), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), dicloroetano (DCE), diclorometano (DCM), doblete de doblete (dd), doblete de doblete de tripletes (ddt), etildiisopropilamina (DIPEA), doblete de cuarteto (dq), N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), hexadeuterodimetilsulfóxido (DMSO-d6), doblete de triplete (dt), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), concentración eficaz semimáxima (CE50), equivalentes (equiv. o eq.), exceso enantiomérico (ee), ionización por electropulverización (ESI), etilo (Et), éter dietílico (Et2O), acetato de etilo (EtOAc o AcOEt), hora (h), espectroscopia de resonancia magnética nuclear de protón (RMN 1H), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), hercios (Hz), espectroscopia infrarroja (IR), concentración inhibitoria semimáxima (CI50), concentración eficaz semimáxima (CE50), alcohol isopropílico (IPA), constante de acoplamiento (j), Carbonato de potasio (K2CO3), litro (L), Hidróxido de Litio (LiOH), diisopropilamida de litio (LDA), molaridad (M), multiplete (m), metilo (Me), acetonitrilo (MeCN), metanol (MeOH), Yoduro de Metilo (MeI), miligramo (mg), megahercios (MHz), minutos (min), mililitros (mL), milimoles (mmoles), punto de fusión (pf), espectrometría de masas (MS), peso molecular (mw), número de átomos o contraiones (n), Hidruro de Sodio (NaH), Bicarbonato de sodio (NaHCOa), Carbonato de sodio (Na2CO3), Sulfato de sodio (Na2SO4), Tiosulfato de sodio (Na2S2O3), terc-Butóxido de sodio (NaOTBu), Cloruro de Amonio (NH4CI), no determinado (nd), nanomolar (nM), Resonancia Magnética Nuclear (RMN), mejora de Overhauser nuclear (NOE), espectroscopia de mejora de Overhauser nuclear (NOESY), nucleófilo (Nu), grupo protector (Pg), Oxicloruro de fósforo (POCI3) isopropilo (i-Pr), terc-Butóxido de potasio (tBuOK), cuarteto (q), sustituyente (R), racémico (rac), temperatura ambiente (rt), singlete (s), cartucho de intercambio catiónico fuerte (SCx), temperatura (T), triplete o tiempo (t), tiempo de retención (tR), trietilamina (TEA), ácido trifluoroacético (TFA), tetrahidrofurano (THF), cromatografía en capa fina (TLC), triacetoxiborohidruro de sodio (Na(OAc)aBH), cromatografía líquida de ultra rendimiento-espectrometría de masas (UPLC-MS), ultravioleta (UV), ligando aniónico, haluro, sustituyente o número (x), rotación óptica ([a]), desplazamiento químico (5), microlitro (pL), micromolar (pM), vatio (W).
Productos químicos, materiales y métodos.
Los disolventes y reactivos se obtuvieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional.
Las purificaciones por cromatografía en columna automatizada se realizaron en un aparato Teledyne ISCO (CombiFIash® Rf) con columnas de gel de sílice preenvasadas de diferentes tamaños (Redisep). Las reacciones de hidrogenación se realizaron en un equipo de hidrogenación continua H-Cube® (versión SS de línea de reacción), que emplea cartuchos de catalizador desechables (CatCart®) precargados con el catalizador heterogéneo requerido. Los experimentos de RMN se realizaron en un sistema Bruker Avance III 400 (400,13 MHz para 1H y 100,62 MHz para 13C), equipado con una sonda BBI y gradientes Z y un espectrómetro Bruker FT NMR Avance III de 600 MHz equipado con una CryoProbeTM QCI para 5 mm de resonancia cuádruple 1H/19F-13C/15N-D, una bobina de gradiente z blindada y el sistema cambiador automático de muestras SampleJet™ RMN (600 MHz para 1H, 151 MHz para 13C y 565 MHz para 19F). Los desplazamientos químicos para los espectros 1H y 13C se registraron en partes por millón utilizando el disolvente residual no deuterado como patrón interno (para CDCI3: 7,26 ppm, 1H y 77,16 ppm, 13C; para DMSO-d6: 2,50 ppm, 1H; 39,52 ppm, 13C, para D2O: TSP como patrón interno 0,00 ppm).
Los análisis por UPLC/MS se realizaron en un sistema Waters ACQUITY UPLC/MS que consistía en un Espectrómetro de Masas SQD (Detector de Cuadrupolo Único) equipado con una interfaz de Ionización por Electropulverización y un Detector de Matriz de Fotodiodos. El rango de PDA fue 210-400nm. Los análisis se realizaron en una columna ACQUITY UPLC HSS T3 C i8 (50 x 2,1 mm DI, tamaño de partícula 1,8 pm) con una precolumna VanGuard HSS T3 Ci8 (5 x 2,1 mm DI, tamaño de partícula 1,8 pm) (LogD<1) o una columna ACQUITY UPLC BEH C18 (50x2,1 mm DI, tamaño de partícula 1,7 pm) con una precolumna C18 VanGuard BEH (5 x 2,1 mm DI, tamaño de partícula 1,7 pm) (LogD>1).
La fase móvil fue NH4ÜAc 10 mM en H2O a pH 5 ajustado con AcOH (A) y NH4ÜAc 10 mM en MeCN-H2Ü (95:5) a pH 5 (B).
Se aplicó ionización por electropulverización en modo positivo y negativo en el rango de barrido de masas 100-650Da o 150-750Da.
Los análisis se realizaron con el "Método polar", el "Método genérico" y el "Método Apolar" referidos en el presente documento:
Método polar:
Columna: Waters ACQUITY UPLC HSS T3 C18 , 1,8 pm, 50 x 2,1 mm de diámetro interno
Precolumna: VanGuard HSS T3 C18 , 1,8 pm, 5 x 2,1 mm de diámetro interno
Gradiente lineal: 0-0,2 min: 0% B, 0,2-2,7 min: 0-50% B, 2,7-2,8 min: 50-100% B, 2,8-3,0 min: 100% B Caudal: 0,5 mL/min.
Método genérico:
Columna: Waters ACQUITY UPLC BEH C18 , 1,7 pm, 50 x 2,1 mm de diámetro interno
Precolumna: VanGuard BEH C18 , 1,7 pm, 5 x 2,1 mm de diámetro interno
Gradiente lineal: 0-0,2 min: 5% B, 0,2-2,7 min: 5-95% B, 2,7-2,8 min: 95-100% B, 2,8-3,0 min: 100% B Caudal: 0,5 mL/min.
Método apolar:
Columna: Waters ACQUITY UPLC BEH C18 , 1,7 pm, 50 x 2,1 mm de diámetro interno
Precolumna: VanGuard BEH C18 , 1,7 pm, 5 x 2,1 mm de diámetro interno
Gradiente: 0-0,2 min: 50% B, 0,2-2,7 min: 50-100% B, 2,7-3,0 min: 100% B
Caudal: 0,5 mL/min.
Las separaciones quirales por HPLC se realizaron en un aparato de HPLC de Waters Alliance que consiste en un módulo de separación e2695 y un Detector de Matriz de Fotodiodos 2998.
El rango de PDA fue 210-400nm. Los análisis se realizaron en modo isocrático en una columna Daicel ChiralCel OD-H (250 x 4,6 mm DI, tamaño de partícula 5 pm) a 25°C.
Con el objetivo de ilustrar mejor la presente invención, se proporcionan las síntesis de compuestos de ejemplo ilustrados en la tabla 1.
Preparaciones y ejemplos
Protocolo General 1
Figure imgf000030_0001
Ejemplo de Protocolo General 1
Procedimiento General 1a:
Figure imgf000031_0001
[Int-1.1] Ácido 3-[5-terc-butoxicarbonil-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]benzoico: A una solución de ácido 3-hidrazinobenzoico (250,0 mg, 1,64 mmoles) en AcOH (5 mL), se le añadió 4-oxo-3-(2,2 ,2-trifluoroacetil)piperidino-1-carboxilato de terc-butilo (424,3 pL, 1,68 mmoles). La mezcla se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (20 mL), con formación de un precipitado. El compuesto del título se obtuvo, después de la filtración del precipitado, como un sólido de color pardo con un rendimiento de 56% (553 mg): RMN 1H (400 MHz, DMS0-de) 5 13,35 (bs, 1H), 8,11 (t ap., J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 (ap-dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (d ap., J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (t ap., J = 7,9 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,64 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H). UPLC-EM: tR = 1,92 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C19H21F3N3O4 (M+H)+: 412,1, encontrado: 412,2.
Procedimiento General lb:
1-[3-[1,3-Benzodioxol-5-il(metil)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxilato de terc-butilo: A una solución del [Int-1.1 ] (553 mg, 1,34 mmoles) en DMF (4 mL), se le añadieron hidrocloruro de N-metil-1,3-benzodioxol-5-amina (277,4 mg, 1,48 mmoles), HATU (562,2 mg, 1,48 mmoles) y DIPEA (515,3 pl, 2,96 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y se diluyó con Et20 (40 mL). La capa orgánica se lavó con NH4CI ac. sat. (3x 10 mL), agua (20 mL) y salmuera (20 mL). La capa orgánica se secó con Na2S04, se filtró y se evaporó el disolvente. El compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con ciclohexano/EtOAc (70/30) como eluyente, como un sólido de color amarillo con un rendimiento de 74% (540 mg): RMN 1H (400 MHz, DMS0-d6) 57,56 - 7,49 (m, 2H), 7,46 (d ap., J = 7,6 Hz, 1 H), 7,42 (t ap., J = 7,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,59 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,63 - 2,51 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). UPLC-MS: tR = 2,65 min (método genérico); EM (ESl) m/z calcd para C27H28F3N4O5 (M+H)+: 545,2, encontrado: 545,3.
Procedimiento General lc:
Hidrocloruro de N-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-metil-3-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-1-il]benzamida: El compuesto [001] (269,0 mg, 0,49 mmoles) se disolvió en una solución de HCI en MeOH (3 M, 5 mL). La mezcla se agitó durante 5 h a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. Se obtuvo el compuesto del título, después de la trituración con Et20, como un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento de 94% (223 mg): RMN 1H (400 MHz, DMS0-de) 59,67 (s, 2H), 7,57 - 7,50 (m, 2H), 7,47 (t ap., J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d ap., J = 7,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,68 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,38 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,92 (t, J = 6,0 Hz, 2H). UPLC-MS: tR = 1,75 min (método genérico); EM (ESl) m/z calcd para C22H20F3N4O3 (M+H)+: 445,1, encontrado: 445,2.
Procedimiento General 1d:
N-(1,3-Benzodioxol-5-il)-N-metil-3-[5-metil-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]benzamida: A una solución del compuesto [002] (80 mg, 0,17 mmoles) en DCE (5 mL), se le añadieron formaldehído (solución al 30% en agua, 50 pl, 0,25 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (70,5 mg, 0,33 mmoles). La mezcla se agitó durante 18 horas y se sofocó con NH4CI ac. sat. (5 mL). La capa acuosa se lavó con EtOAc (3x15 mL). Las capas orgánicas recolectadas se lavaron con agua (20 mL) y salmuera (20 mL) y se secaron con Na2S04, se filtraron y se evaporó el disolvente. El compuesto del título se obtuvo, después de la purificación con cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con DCM/MeOH (95/5) como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 55% (43 mg): RMN 1H (400 MHz, DMS0-de) 57,57 - 7,52 (m, 1 H), 7,50 (s, 1H), 7,45 (t ap., J = 7,7 Hz, 1 H), 7,40 (d ap., J = 7,7 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,66 - 2,55 (m, 4H), 2,41 (s, 3H). UPLC-MS: tR = 2,05 min (método genérico); EM (ESl) m/z calcd para C23H22F3N4O3 (m H)+: 459,2, encontrado: 459,2.
Procedimiento General le:
N-(1,3-Benzodioxol-5-il)-N-metil-3-[5-metilsulfonil-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]benzamida: A una solución del compuesto [002] (50 mg, 0,10 mmoles) en DCM (3 mL), se le añadió DIPEA (39,8 pl, 0,23 mmoles) y la mezcla se enfrió a 0°C (baño de hielo). Se añadió cloruro de metanosulfonilo (8,9 pl, 0,11 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió NH4CI ac. sat. (5 mL) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x15 mL). Las capas orgánicas recolectadas se lavaron con agua (20 mL) y salmuera (20 mL) y se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporó el disolvente. El compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con ciclohexano/EtOAc (70/30) como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 78% (41 mg): RMN 1H (400 MHz, DMsO-afe) ó 7,58 - 7,50 (m, 2H), 7,47 (d ap., J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (t ap., J = 7,4 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,48 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,72 (t, J = 5,7 Hz, 2H). UPLC-MS: tR = 2,18 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C23H22F3N4O5S (M+H)+: 523,1, encontrado: 523,2.
Procedimiento General 1 f:
N-(1,3-Benzodioxol-5-il)-3-[5-benzoil-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-N-metilbenzamida: A una solución del compuesto [002] (40 mg, 0,08 mmoles) en DMF (2 mL), se le añadieron ácido benzoico (10,1 mg, 0,09 mmoles), HATU (34,4 mg, 0,09 mmoles) y DIPEA (31,9 pL, 0,18 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y se diluyó con Et2O (40 mL). La capa orgánica se lavó con NH4CI ac. sat. (3x10 mL), agua (20 mL) y salmuera (20 mL). La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se evaporó el disolvente. El compuesto del título se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con ciclohexano/EtOAc (70/30) como eluyente, como un sólido de color amarillo con un rendimiento de 70% (31 mg): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,59 - 7,49 (m, 7H), 7,49 - 7,43 (m, 1 H), 7,40 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,95 (bs, 1 H), 6,85 - 6,55 (m, 2H), 6,20 - 5,71 (m, 2H), 4,93 - 4,35 (m, 2H), 3,96 - 3,45 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,83 - 2,57 (m, 2H). UPLC-EM: tR = 2,33 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C29H24F3N4O4 (M+H)+: 549,2, encontrado: 549,3. Procedimiento General 1g:
1-[3-[1,3-Benzodioxol-5-il(metil)carbamoil]fenil]-N-metil-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxamida: A una solución de 1,1 '-carbonildiimidazol (53 mg, 0,296 mmoles) en DMF/CH3CN (1:3, 1 mL) a temperatura ambiente, se le añadió hidrocloruro de metilamina (20 mg, 0,326 mmoles). La mezcla se dejó agitando durante 2 h a rt. A continuación, la reacción se evaporó para producir cuantitativamente N-metiIimidazoI-1 -carboxamida. A una solución de [002] (131,7 mg, 0,296 mmoles) en DCM (1,2 mL) a 0°C, se le añadió trietilamina (1,66 mL, 1,18 mmoles) seguido de N-metiIimidazoI-1-carboxamida. La reacción se dejó agitando durante 12 h a rt. A continuación, la reacción se extrajo con agua, la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El compuesto del título se obtuvo después de la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con AcOEt al 60% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 67% (99,5 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 57,57 - 7,32 (m, 4H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,74 - 6,60 (m, 2H), 6,02 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,59 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,62 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 2,60 - 2,54 (m, 2H); UPLC-MS: tR = 1,93 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C24H23F3N5O4 (M+H)+: 502,5, encontrado: 502,6.
Figure imgf000032_0001
[Int-1.2] Ácido 3-[3-(Trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-c]pirazol-1-il]benzoico: Siguiendo el procedimiento general 1 a, partiendo de 3-(2,2,2-trifIuoroacetiI)tetrahidropiran-4-ona, se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento de 23%. No se observó señal de RMN 1H de ácido carboxílico: RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 58,13 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,1,2,3 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,88 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 5,5 Hz, 2H); UPLC-MS: tR = 1,5 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C14H12F3N2O3 (M+H)+: 313,2, encontrado: 313,4.
Figure imgf000032_0002
[Int-1.3] Mezcla de ácido 3-[6-terc-butoxicarbonil-3-(trifluorometil)-5,7-dihidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]benzoico y ácido 3-[4-terc-butoxicarbonil-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il]benzoico: A una solución de 3-oxopiperidino-1-carboxiIato de terc-butilo (0,5 g, 2,5 mmoles) en THF (5 mL), bajo nitrógeno y enfriada a -78°C, se le añadió gota a gota una solución de LDA (2 M en THF, 1,37 mL, 2,63 mmoles) durante un período de 20 min. La mezcla se agitó durante 10 min y se añadió gota a gota 2,2,2-trifluoroacetato de etilo (0,32 mL, 2,63 mmoles). La mezcla se agitó a -780C durante 4 h y se sofocó con NH4CI ac. sat. (5 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x30 mL). Las capas orgánicas recolectadas se lavaron con agua (20 mL), salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2¿O4, se filtraron y se evaporó el disolvente. El compuesto bruto se disolvió en AcOH (10 mL) y se añadió ácido 3-hidrazinobenzoico (334 mg, 2,2 mmoles). La mezcla se agitó durante 5 h a temperatura ambiente y se añadió agua. El precipitado recogido se filtró y se lavó con agua. El compuesto bruto se obtuvo como una mezcla 90:10 de regioisómeros. (ácido 3-[6-terc-butoxicarboniI-3-(trifIuorometiI)-5,7-dihidro-4H-pirazoIo[3,4-c]piridin-1-iljbenzoico) [Compuesto principal]: RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) ó 13,34 (s, 1H), 8,09 (t ap., J = 1,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,86 (ddd, J = 8,0, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,65 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H).
Procedimiento General 1 h:
Figure imgf000033_0001
[Int-1.4] 3-oxo-4-(2,2,2-trifluoroacetil)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo: Una solución de 3-oxo-8-azabicicIo[3,2,1]octano-8-carboxiIato de terc-butilo (300 mg, 1,33 mmoles) en tetrahidrofurano seco (2,7 mL) en atmósfera de N2 se enfrió a -70°C con agitación. A continuación, la solución se trató gota a gota con una solución 2 M de LDA (0,67 mL, 1,33 mmoles) en THF durante 30 min. A continuación, la mezcla se agitó durante 30 min a -70°C, se trató gota a gota con trifluoroacetato de etilo (0,16 mL, 1,33 mmoles) y a continuación se dejó agitando durante 2 h. La reacción se sofocó con agua (20 mL) y solución de HCI 2 M hasta pH = 6 y la capa acuosa resultante se extrajo con AcOEt (20 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar un aceite de color pardo. El compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con ciclohexano/EtOAc (90:10) como eluyente, como un aceite de color pardo con un rendimiento de 73% (312,25 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) ó 13,71 (bs, 1H), 4,81 (bs, 1H), 4,29 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,06 - 2,84 (m, 1 H), 2,44 (d, J = 19,1 Hz, 1H), 2,24 - 1,94 (m, 2H), 1,83 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 1,78 - 1,64 (m, 1H), 1,37 (s, 9H); UPLC-EM: tR = 2,11 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C 14 H17 F3NO4 (m ) 320,3, encontrado: 320,2.
Figure imgf000033_0002
[Int-1.5] Ácido 3-(9-(terc-butoxicarbonil)-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-epiminociclohepta[c]pirazol-1 (4H)-il)benzoico: Siguiendo el procedimiento general 1 a, se obtuvo el compuesto del título a partir del [Int-1.4] como un sólido de color pardo pálido: RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) ó 13,36 (bs, 1H), 8,10 (bs, 1H), 8,06 - 7,99 (m, 1H), 7,96 - 7,86 (m, 1H), 7,69 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,00 (bs, 1H), 4,50 (dd, J = 7,3, 4,5 Hz, 1H), 3,49 - 3,36 (m, 1 H), 2,76 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 2,30 - 2,04 (m, 2H), 1,90 - 1,79 (m, 1H), 1,79 - 1,65 (m, 1H), 1,41 (bs, 9H); UPLC-EM: tR = 1,95 min (método genérico); EM (ESl) m/z calcd para C21 H23F3N3O4 (M+H)+: 438,4, encontrado: 438,5.
Figure imgf000033_0003
[Int-1.6] Ácido 3-[3-(Trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il]benzoico: Siguiendo el procedimiento general 1 a, se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 3-hidrazinobenzoico, después de la purificación por trituración con H2O como disolvente, como un sólido de color beige con un rendimiento de 92%: r Mn 1H (400 MHz, DMSO-ofe) ó 13,33 (br s, 1H), 8,07 (t ap., J = 1,9 Hz, 1H), 8,01 (dt ap., J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,87 (ddd, J = 8,1,2,3, 1,1 Hz, 1H), 7,69 (t ap., J = 7,9 Hz, 1H), 2,77 (br s, 2H), 2,61 (br s, 2H), 1,77 (br s, 4H); UPLC-MS: tR = 1,87 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C15 H14 F3N2O2 (M+H)+: 311,1, encontrado: 311,1.
3-[5-Acetil-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-N-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-metilbenzamida: Siguiendo el procedimiento general 1f, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con DCM/EtOAc (70/30) como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 60%: El RMN 1H mostró la presencia de dos confórmeros. Confórmero predominante: RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) ó 7,57 - 7,37 (m, 4H), 7,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,3 Hz , 1H), 6,66 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz , 1H), 6,01 (s , 2H), 4,60 (s , 2H), 3,68 (t, J = 5,7 Hz , 2H), 3,33 (s , 3H), 2,74 - 2,68 (m, 2H), 2,16 (s , 3H). UPLC-M s : tR = 2,04 min (método genérico); EM (ESI) m/z caled para C24H22F3N4O4 (M+H)+: 487,2, encontrado: 487,2.
N-(1,3-Benzodioxol-5-il)-N-metil-3-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il]benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1b, se obtuvo el compuesto del título a partir del [Int-1.6], después de la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con DCM/EtOAc (9:1) como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 70%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-afe) 57,63 - 7,28 (m, 4H), 6,97 (d, J = 2,2 Hz , 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,65 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz , 1H), 5,98 (s , 2H), 3,32 (s , 3H), 2,58 (bs, 2H), 2,42 (bs, 2H), 1,72 (bs, 4H); UpLC-EM: tR = 1,55 min (método apolar); EM (Es i ) m/z calcd para C23H21F3N3O3 (M+H)+: 444,2, encontrado: 444,2.
3-[5-(Bencenosulfonil)-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-N-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-metil-benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1e, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con ciclohexano/EtOAc (60/40) como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 90%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-afe) 5 7,89 - 7,80 (m, 2H), 7,71 (ddd, J = 8,2, 6,1, 1,3 Hz , 1H), 7,67 - 7,58 (m, 2H), 7,50-7,32 (m, 4H), 7,04 - 6,97 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,63 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,02 (d, J = 1,1 Hz , 2H), 4,28 (s , 2H), 3,43 (t, J = 5,8 Hz , 2H), 3,33 (d, J = 1,1 Hz , 3H), 2,60 (t, J = 5,8 Hz , 2H). UpLC-MS: tR = 2,48 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C28H24F3N4O5S (M+H)+: 585,1, encontrado: 585,2.
1-[3-[1,3-Benzodioxol-5-il(metil)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxilato de metilo: Siguiendo el procedimiento general 1e, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con ciclohexano/EtOAc (70/30) como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 83%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-afe) 5 7,56 - 7,48 (m, 2H), 7,47 (d ap, J = 7,7 Hz , 1H), 7,42 (t ap, J = 6,9 Hz , 1H), 6,99 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,64 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz , 1H), 6,00 (s , 2H), 4,53 (s , 2H), 3,68 (s , 3H), 3,64 (t, J = 5,7 Hz , 2H), 3,32 (s , 3H), 2,59 (bs, 2H). UPLC-MS: tR = 2,27 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C24H22F3N4O5 (M+H)+: 503,2, encontrado: 503,2.
1-[3-[1,3-Benzodioxol-5-il(metil)carbamoil]fenil]-N-fenil-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxamida: Siguiendo el procedimiento general 1g, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con ciclohexano/EtOAc (50/50) como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 84%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-ds) 58,75 (s , 1H), 7,58 - 7,52 (m, 2H), 7,50 - 7,41 (m, 3H), 7,38 (d, J = 7,7 Hz , 1H), 7,30 - 7,22 (m, 2H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,96 (dt ap., J = 7,3, 1,2 Hz , 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,65 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz , 1H), 6,01 (s , 2 H), 4,64 (s , 2H), 3,74 (t, J = 5,5 Hz , 2 H), 3,32 (s , 3H), 2,70 (bs, 2H). Up Lc -Ms : tR = 2,32 min (método genérico); e M (ESI) m/z calcd para C29H25F3N5O4 (M+H)+: 564,2, encontrado: 564,3.
N-(1,3-Benzodioxol-5-il)-3-[5-(2,2-dimetilpropanoil)-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-N-metil-benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1f, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con ciclohexano/EtOAc (70/30) como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 73%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) 5 7,64 - 7,50 (m, 2H), 7,44 (t ap., J = 8,1 Hz , 1H), 7,38 (d ap., J = 7,6 Hz , 1H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,65 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz , 1H), 5,99 (s , 2H), 4,63 (s , 2H), 3,81 (t, J = 5,6 Hz , 2H), 3,33 (s , 3H), 2,68 (bs, 2H), 1,26 (s , 9H). Up Lc -MS: tR = 2,28 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C27H28F3N4O4 (M+H)+: 529,2, encontrado: 529,3.
N-(1,3-Benzodioxol-5-il)-3-[5-bencil-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-N-metilbenzamida: Siguiendo el procedimiento general 1d, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con DCM/MeOH (95/5) como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 38%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) 57,53 (dt ap., J = 7,8, 1,7 Hz , 1H), 7,50 (s , 1H), 7,44 (t ap, J = 7,7 Hz , 1H), 7,42 - 7,33 (m, 5H), 7,29 (ddt, J = 8,6, 5,7, 3,0 Hz , 1H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,73 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,62 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz , 1H), 5,87 (s , 2H), 3,73 (s , 2H), 3,54 (s , 2H), 3,32 (s , 3H), 2,70 ( yo, J = 5,6 Hz , 2H), 2,56 (bs, 2H).UPLC-m S: tR = 2,65 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C29H26F3N4O3 (M+H)+: 535,2, encontrado: 535,3.
N-(1,3-Benzodioxol-5-il)-3-[5-[[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil]-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-N-metil-benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1d, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con DCM/MeOH (95/5) como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 95%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-ds) 57,59 - 7,52 (m, 1H), 7,50 (s , 1H), 7,45 (t ap, J = 7,7 Hz , 1H), 7,40 (d ap, J = 7,6 Hz , 1H), 6,99 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,65 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz , 1H), 5,99 (s , 2H), 4,30 (p, J = 6,4 Hz , 1H), 4,05 (dd, J = 8,0, 6,3 Hz , 1H), 3,72 - 3,56 (m, 3H), 3,33 (s , 3H), 2,92 - 2,82 (m, 1H), 2,78 - 2,65 (m, 3H), 2,64 - 2,54 (m, 2H), 1,35 (s , 3H), 1,30 (s , 3 H). UPLC-MS: tR = 2,37 min (método genérico); EM (ESl) m/z calcd para C28H30F3N4O5 (M+H)+: 559,2, encontrado: 535,3. EE: 34,3%.
N-(1,3-Benzod¡oxol-5-¡l)-3-[5-[[(4S)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l]met¡l]-3-(tr¡fluoromet¡l)-6,7-d¡h¡dro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-N-metil-benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1d, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con DCM/MeOH (95/5) como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 91%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-afe) 57,59 - 7,52 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45 (t ap., J = 7,7 Hz, 1H), 7,40 (d ap., J = 7,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,65 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,30 (p, J = 6,4 Hz , 1H), 4,05 (dd, J = 8,0, 6,3 Hz , 1H), 3,72 - 3,56 (m, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,92 - 2,82 (m, 1H), 2,78 - 2,65 (m, 3H), 2,64 - 2,54 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 1,30 (s, 3H). UPLC-EM: tR = 2,37 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C28H30F3N4O5 (M+H)+: 559,2, encontrado: 535,3. EE: 64,0%.
N-(1,3-Benzod¡oxol-5-¡l)-3-[5-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡propil]-3-(tr¡fluoromet¡l)-6,7-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-1-il]-N-metil-benzamida: A una solución del compuesto [013] (65 mg, 0,12 mmoles) en DCM (5 mL) a 0°C, se le añadió lentamente TFA (100 pl). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se sofocó con NaHCO3 ac. sat. hasta pH=8/9. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x20 mL) y la capa orgánica recolectada se lavó con salmuera (20 mL). El compuesto del título se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con DCM/MeOH (95/5) como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 34% (21 mg): RMN 1H (400 MHz , DMSO-ds) 57,53 (d ap., J = 7,7 Hz , 1H), 7,49 (s, 1H), 7,45 (t ap., J = 7,8 Hz , 1H), 7,39 (d ap., J = 7,6 Hz , 1H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz , 2H), 5,99 (s, 2H), 4,52 -4.46 (m, 2H), 3,68 (h, J = 5,4 Hz , 1H), 3,61 (s, 2H), 3,36 (t, J = 5,4 Hz , 2H), 3,33 (s, 3H), 2,77 (h, J = 6,2 Hz , 2H), 2,65 (dd, J = 13,0, 4,4 Hz , 1H), 2,56 (bs, 2 H), 2,47 (d, J = 7,9 Hz , 1 H).UPLC-m S: tR = 1,78 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C25H26F3N4O5 (M+H)+: 519,2, encontrado: 519,3.
N-(1,3-Benzod¡oxol-5-¡l)-3-[5-[(2S)-2,3-d¡h¡drox¡propil]-3-(tr¡fluoromet¡l)-6,7-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-1-il]-N-metil-benzamida: A una solución del compuesto [014] (65 mg, 0,12 mmoles) en DCM (5 mL) a 0°C, se le añadió lentamente TFA (100 pl). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se sofocó con NaHCO3 ac. sat. hasta pH=8/9. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x20 mL) y la capa orgánica recolectada se lavó con salmuera (20 mL). El compuesto del título se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con DCM/MeOH (95/5) como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 48% (28 mg): RMN 1H (400 MHz , DMSO-ds) 57,53 (d ap., J = 7,7 Hz , 1H), 7,49 (s, 1H), 7,45 (t ap., J = 7,8 Hz , 1H), 7,39 (d ap., J = 7,6 Hz , 1H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz , 2H), 5,99 (s, 2H), 4,52 -4.46 (m, 2H), 3,68 (h, J = 5,4 Hz , 1H), 3,61 (s, 2H), 3,36 (t, J = 5,4 Hz , 2H), 3,33 (s, 3H), 2,77 (h, J = 6,2 Hz , 2H), 2,65 (dd, J = 13,0, 4,4 Hz , 1H), 2,56 (bs, 2 H), 2,47 (d, J = 7,9 Hz , 1 H).UPLC-m S: tR = 1,78 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C25H26F3N4O5 (M+H)+: 519,2, encontrado: 519,3.
1-(3-(Benzo[d][1,3]d¡oxol-5-il(met¡l)carbamo¡l)fen¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)-1,4,5,6,7,8-hexah¡dro-4,7-epiminociclohepta[c]pirazolo-9-carboxilato de terc-butilo: Siguiendo el procedimiento general 1b, se obtuvo el compuesto del título a partir de [Int-1.5], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con AcOEt al 25% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento de 68%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) 57,63 - 7,48 (m, 2H), 7,49 - 7,34 (m, 2H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,65 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz , 1H), 6,00 (d, J = 1,7 Hz , 2H), 4,96 (s, 1H), 4,45 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz , 1H), 3,34 (s, 3H), 3,19 - 2,99 (m, 1H), 2,41 (d, J = 16,4 Hz , 1H), 2,30 - 2,18 (m, 1H), 2,18 - 2,03 (m, 1H), 1,83 (s, 1H), 1,73 - 1,57 (m, 1 H), 1,35 (bs, 9H); UpLC-MS: tR = 2,39 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C29H30F3N4O5 (M+H)+: 571,6, encontrado: 571,3.
N-(1,3-Benzod¡oxol-5-¡l)-3-[5-(c¡cloprop¡lmet¡l)-3-(trifluoromet¡l)-6,7-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-1-¡l]-N-metil-benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1d, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con EtOAc al 70% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 58%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-de) 57,60 - 7,35 (m, 4H), 6,98 (d, J = 2,2 Hz , 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,64 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz , 1H), 5,98 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,64 - 2,53 (m, 2H), 2,45 (d, J = 6,6 Hz , 2H), 1,00 - 0,87 (m, 1H), 0,58 - 0,45 (m, 2 H), 0,23 - 0,07 (m, 2H); UPl C-MS: tR = 2,13 min (método genérico); EM (eS i) m/z calcd para C26H26F3N4O3 (M+H)+: 499,5, encontrado: 499,3.
3-[[1-[3-[1,3-Benzodioxol-5-il(metil)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]metil]benzoato de metilo: Siguiendo el procedimiento general 1d, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con EtOAc al 40% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 89%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) 57,99 (t, J = 1,8 Hz , 1H), 7,90 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 2H), 7,58 - 7,49 (m, 3H), 7,48 - 7,35 (m, 2H), 6,97 (d, J = 2,2 Hz , 1H), 6,73 ( d, J = 8,1 Hz , 1H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz , 1H), 5,89 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,71 (t, J = 5,6 Hz , 2H), 2,62 - 2,54 (m, 2H); UPLC-EM: tR = 2,34 min (método genérico); Em (ESI) m/z calcd para C31H28F3N4O5 (M+H)+: 593,2, encontrado: 593,3.
N-(1,3-Benzod¡oxol-5-¡l)-3-[5-¡soprop¡l-3-(tr¡fluorometil)-6,7-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-1-¡l]-N-met¡lbenzamida: Siguiendo el procedimiento general 1d, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con EtOAc al 70% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 66%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-afe) 57,46 (ddd, J = 32,8, 19,2, 7,6 Hz , 4H), 6,99 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,66 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz , 1H), 5,99 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,00 (dq, J = 13,1, 6,2 Hz , 1H), 2,70 (q, J = 4,6, 3,7 Hz, 2H), 2,60 - 2,54 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz , 6H); UPl C-m S: tR = 1,99 min (método genérico); EM (Es I) m/z caled para C25H26F3N4O3 (m H)+: 487,5, encontrado: 487,3.
Hidrocloruro de N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-metil-3-(3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-
epiminociclohepta[c]pirazol-1(4H)-il)benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1c, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [018], después de la precipitación con éter dietílico como un sólido de color púrpura pálido con un rendimiento de 83%: r Mn 1H (400 MHz , ÜMSO-afe) 59,96 (bs, 1H), 9,47 (bs, 1H), 7,64 - 7,52 (m, 2H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz , 1H), 7,39 (d, J = 7,7 Hz , 1H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,68 (dd, J = 8,0, 2.1 Hz , 1H), 6,01 (s, 2H), 5,01 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,38 (bs, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,30 - 3,21 (m, 1H), 2,89 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,36 - 2,19 (m, 3H), 2,14 - 2,02 (m, 1H), 1,98 - 1,86 (m, 1H); UPLC-MS: tR = 1,64 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C24H22F3N4O3 (MEt Ro )+: 471,6, encontrado: 471,3.
N-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-metil-3-(9-metil-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-epiminociclohepta[c]pirazol-1(4H)-il)benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1d, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [022], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice en CH2cl2/MeOH (8:2) como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 80%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-ds) 57,57 (d, J = 8,0 Hz , 1H), 7,52 (s, 1H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz , 1H), 7,39 (d, J = 7,7 Hz , 1H), 6,99 (d, J = 2.2 Hz , 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,65 (d, J = 7,3 Hz , 1H), 5,99 (s, 2H), 3,97 (d, J = 4,4 Hz , 1H), 3,45 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,97 (dd, J = 16,3, 4,4 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,17 - 1,98 (m, 3H), 1,68 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 1,44 (t, J = 7,9 Hz , 1 H); UpLC-MS: tR = 1,77 min (método genérico); Em (ESI) m/z calcd para C25H24F3N4O3 (M+h )+: 485,4, encontrado: 485,2.
N-(1,3-Benzodioxol-5-il)-N-metil-3-[5-sec-butil-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1d, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice en CH2cl2:MeOH (8:2) como eluyente, como un sólido de color naranja con un rendimiento de 80%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) 57,63 - 7,33 (m, 4H), 6,99 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,66 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz , 1H), 5,99 (s, 2H), 3,58 (q, J = 14,2 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,74 (dq, J = 13,5, 6,4 Hz , 2H), 2,65 - 2,53 (m, 5H), 1,58 (dp, J = 14,3, 7,3 Hz , 1H), 1,38 (dq, J = 14,0, 7,2 Hz , 1H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz , 3H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz , 3 H); UPLC-MS: tR = 2,30 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C26H28F3N4O3 (M+H)+: 501,5, encontrado: 501,3.
Procedimiento General 1i:
Ácido 3-[[1-[3-[1,3-benzodioxol-5-il(metil)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-
c]piridin-5-il]metil]benzoico: A una solución de [020] (42 mg, 0,087 mmoles) en MeOH/H2O (70:30; 0,7 mL), se le añadió hidróxido de litio (5 mg, 0,175 mmoles) y la reacción se agitó durante 12 h a rt. A continuación, la reacción se aciduló con HCl 1 M hasta pH=2-3 y se extrajo con CH2CI2 (20 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El compuesto del título se obtuvo después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice en CH2Cl2/MeOH (8:2) como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 60% (30,5 mg): RMN 1H (400 MHz , DMSO-afe) 5 12,93 (bs, 1H), 7,97 (t ap, J = 1,7 Hz , 1H), 7,87 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz , 1H), 7,62 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz , 1H), 7,57 - 7,37 (m, 5H), 6,97 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,73 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,63 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz , 1H), 5,88 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,71 (t, J = 5,6 Hz , 2H), 2,59 - 2,54 (m, 2H); UPLC-EM: tR = 1 , 7 8 min (método genérico); e M (ESI) m/z calcd para C30H26F3N4O5 (M+H)+: 579,5, encontrado: 579,3.
Ácido 4-[[1-[3-[1,3-benzodioxol-5-il(metil)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-
c]piridin-5-il]metil]benzoico: Siguiendo el procedimiento general 1i, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con EtOAc al 70% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 66%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-ds) 5 12,7 (bs, 1H), 58,02 - 7,85 (m, 2H), 7,65 - 7,33 (m, 6H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,73 (d, J = 8.2 Hz , 1H), 6,63 (d, J = 8,1 Hz , 1H), 5,90 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,71 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,63 - 2,54 (m, 2H); u PLc -EM: tR = 1,78 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C30H26F3N4O5 (M+H)+: 579,5, encontrado: 579,3.
1-[3-[1,3-Benzodioxol-5-il(metil)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-5,7-dihidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butilo: Siguiendo el procedimiento general 1b, se obtuvo el compuesto del título a partir de [Int-1.3], después de la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con ciclohexano/EtOAc (70/30) como eluyente, como un sólido de color blanco amarillento con un rendimiento de 54%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-da) 57,54 (bs, 1H), 7,50 (d ap., J = 8,3 Hz , 1H), 7,45 (t ap., J = 7,7 Hz , 1H), 7,36 (d ap, J = 7,4 Hz , 1H), 6,97 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,66 (t, J = 8,2, 2,1 Hz , 1H), 5,97 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,62 (t, J = 5,8 Hz , 2h ), 3,33 (s, 3H), 2,67 (t, J = 5,8 Hz , 3 H), 1,39 (s, 9h ). UPl C-Ms : tR = 2,20 min (método genérico); e M (ESI) m/z calcd para C27H28F3N4O5 (M+H)+: 545,2, encontrado: 545,3.
1-[3-[1,3-Benzodioxol-5-il(metil)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[4,3-b]piridino-4-carboxilato de terc-butilo: Siguiendo el procedimiento general 1 b, se obtuvo el compuesto del título a partir del [Int1.3], después de la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con cicIohexano/EtüAc (70/30) como eluyente, como un sólido de color blanco amarillento con un rendimiento de 8 %: RMN 1H (400 MHz , DMSO-ds) 57,59 - 7,50 (m, 2H), 7,46 (t ap, J = 8,1 Hz , 1H), 7,41 (d ap, J = 7,6 Hz , 1H), 6,97 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,65 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz , 1H), 6,00 (s, 2H), 3,70 - 3,52 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,63 (t, J = 6,3 Hz , 3h ), 1,84 (p, J = 6,2 Hz , 3H). UPLC-EM: tR = 2,35 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C27H28F3N4O5 (M+H)+: 545,2, encontrado: 545,3.
N-(1,3-Benzodioxol-5-il)-N-metil-3-[6-metil-3-(trifluorometil)-5,7-dihidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1d, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [038], como un sólido de color blanco amarillento con un rendimiento de 80%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) 5 7,51 - 7,46 (m, 2H), 7,43 (t ap., J = 7,8 Hz , 1H), 7,36 (d ap., J = 7,5 Hz , 1H), 6,96 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,67 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz , 1H), 5,98 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,71 - 2,60 (m, 4H), 2,37 (s, 3H). UPLC-EM: tR = 1,89 min (método genérico); EM (ESl) m/z calcd para C23H22F3N4O3 (M+H)+: 459,2, encontrado: 459,3.
1-[3-[Metil-(2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxilato de terc-butilo: Siguiendo el procedimiento general 1b, se obtuvo el compuesto del título a partir del [Int-1.1], después de la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con ciclohexano/EtOAc (50/50) como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 90%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-ds) 57,77 - 7,66 (m, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 3H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,25 - 7,12 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,48 (t, J = 5,6 Hz , 2H), 3,44 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,45 - 2,27 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). UPLC-MS: tR = 2,19 min (método genérico); EM (ESl) m/z calcd para C28H29F3N5O4 (M+H)+: 556,2, encontrado: 556,3.
Hidrocloruro de N-metil-N-(2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-3-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-1-il]benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1c, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [039], como un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento de 92%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-ak) 5 9,82 (bs, 2H), 7,69 (d, J = 2,0 Hz , 1H), 7,57 - 7,51 (m, 2H), 7,48 (dt ap., J = 7,4, 2,1 Hz , 1H), 7,42 (q, J = 7,7 Hz , 2H), 7,23 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz , 1H), 4,25 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,29 (t, J = 5,9 Hz , 2H), 2,79 (d, J = 5,9 Hz , 2H), 2,57 (s, 3H). UPLC-MS: tR = 1,59 min (método genérico); Em (ESl) m/z calcd para C23H21F3N5O2 (M+H)+: 456,2, encontrado: 456,6.
N-(1,3-Benzodioxol-5-il)-N-metil-3-[5-(2-metilpropanoil)-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1f, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con AcOEt al 30% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 62%. El espectro de RMN 1H mostró una mezcla 70:30 de rotámeros. Rotámero predominante: RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) 5 7,66 - 7,35 (m, 4H), 6,99 (s, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz , 1H), 6 , 6 6 (d, J = 9,0 Hz , 1H), 6,01 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,75 (t, J = 5,6 Hz , 2H), 3,33 (s, 3H), 3,00 (hept, J = 6,7 Hz , 1H), 2,80 - 2,65 (m, 1H), 2,61 - 2,53 (m, 2H), 1,14 - 0,94 (m, 6 H); UPLC-MS: tR = 1,97 min (método genérico); EM (ESl) m/z calcd para C26H26F3N4O4 (M+H)+: 515,5, encontrado: 515,3
N-(1,3-Benzodioxol-5-il)-3-[5-ciclobutil-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-N-metilbenzamida: Siguiendo el procedimiento general 1d, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice en CH2Cl2/MeOH (8 :2 ) como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 51%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) 57,57 - 7,37 (m, 4H), 6,99 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,69 - 6,60 (m, 1H), 5,98 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,00 (p, J = 7,9 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,17 - 1,98 (m, 2H), 1,94 - 1,75 (m, 2H), 1,75 - 1,61 (m, 2H); UPLC-MS: tR = 2,15 min (método genérico); EM (ESl) m/z calcd para C26H26F3N4O3 (M+H)+: 499,5, encontrado: 499,3.
N-(1,3-Benzodioxol-5-il)-N-metil-3-[5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propanoil)-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1f, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con AcOEt al 50% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 59%: RMN 1H (400 MHz , DMSOde) 57,65 - 7,50 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz , 1H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz , 1H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz , 1H), 5,99 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,84 (t, J = 5,6 Hz , 2H), 3,33 (s, 3H), 2,74 (s, 2 H), 1,55 (s, 6 H); UpLC-MS: tR = 2,45 min (método genérico); EM (ESl) m/z calcd para C27H25F6N4O4 (M+H)+: 583,5, encontrado: 583,6.
N-(1,3-Benzodioxol-5-il)-3-[5-(1-hidroxiciclopropanocarbonil)-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-N-metil-benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1f, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con AcOEt al 50% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 59%. El espectro de RMN 1H mostró una mezcla 70:30 de rotámeros. Rotámero predominante: RMN 1H (400 MHz , DMSOd6) 5 7,64 -7,36 (m, 4H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6 , 66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,09 - 4 , 4 4 (m, 2H), 4,28 - 3,55 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,76 - 2,61 ( m, 2H), 1,10 - 0,91 (m, 2H), 0,91 - 0,70 (m, 2H); UPLC-MS: tR = 2 , 0 0 min (método genérico); EM (ESl) m/z calcd para C26H24F3N4O5 (m +H)+: 529,5, encontrado 529,6.
N-(1,3-Benzodioxol-5-il)-N-metil-3-[5-(2-metil-2-fenil-propanoil)-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1f, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con AoüEt al 50% en oiolohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 36%. El espectro de RMN 1H mostró una mezcla de rotámeros. Rotámero predominante: RMN 1H (400 MHz , DMSOafe) 57,74 - 7,08 (m, 9H), 6,98 (bs, 1H), 6,87 - 6,68 (m, 1H), 6,66 - 6,44 (m, 1H) 5,98 (bs, 2H), 4,91 - 3,97 (m, 2H), 3,88 - 3,03 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,80 - 2,04 (m, 2 H), 1,50 (bs, 6H); UPLC-MS: tR = 2,53 min (método genérico); e M (ESl) m/z calcd para C32H30F3 N4O4 (M+H)+: 591,6, encontrado: 591,6.
1-[3-[(5-Fluoro-2-met¡l-1,3-benzoxazol-6-¡l)carbamo¡l]fen¡l]-3-(tr¡fluoromet¡l)-6,7-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[4,3-c]piridino-5-carboxilato de terc-but¡lo: Siguiendo el procedimiento general 1b, el compuesto del título se preparó a partir del [Int-1.1] y 5-fluoro-2-metil-1,3-benzoxazol-6-amina, después de la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con ciclohexano/AcOEt (0 a 50%) como un sólido de color blanco con un rendimiento de 58%: RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 10,38 (s, 1H), 8,20 (bs, 1H), 8,15 - 8,06 (m, 1H), 7,97 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 8,1, 2,2, 1,0 Hz, 1H), 7,74 (t ap., J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,65 (t ap., J = 5,6 Hz, 2H), 2,93 (t ap., J = 5,6 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). Up l C-MS: tR = 2,59 min (método genérico); EM (ESl) m/z calcd para C27H26F4N5O4 (M+H)+: 560,2, encontrado: 560,6
Procedimiento General 1j
1-[3-[(5-Fluoro-2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-metilcarbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carboxilato de terc-butilo: A una solución de [037] (224 mg, 0,40 mmoles) en THF (3 mL) se le añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 48 mg, 1,20 mmoles) a 0°C en atmósfera de nitrógeno y la suspensión se agitó a la misma temperatura durante 30 min. Se añadió Mel (170 mg, 1,20 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La suspensión se repartió entre EtOAc (50 mL) y H2O (50 mL). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con ciclohexano/AcOEt (0 a 50%), para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco con un rendimiento de 68%. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 58,01 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,60 - 7,35 (m, 5H), 4,55-4,38 (m, 2H), 3,67-3,42 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,53- 2,48 (metro, 2H). UPLC-Ms : tR = 2,56 min (método genérico); e M (ESl) m/z calcd para C28H28F4N5O4 (M+H)+: 574,2, encontrado: 574,5.
Hidrocloruro de N-(1,3-benzod¡oxol-5-il)-N-met¡l-3-[3-(tr¡fluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrah¡drop¡razolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-1-¡l] benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1c, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [027], como un sólido de color blanco amarillento con un rendimiento de 91%: RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 59,97 (s, 2H), 7,60 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,52 (d ap., J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (t ap, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (d ap., J = 7,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,38 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,96 (t, J = 6,0 Hz, 2H). UPl C-MS: tR = 1,79 min (método genérico); Em (Es I) m/z calcd para C22H20F3 N4O3 (M+H)+: 445,1, encontrado: 445,5.
N-Met¡l-N-(2-met¡l-1,3-benzoxazol-6-¡l)-3-[5-metil-3-(tr¡fluoromet¡l)-6,7-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-1-il]benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1d, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [030], como un sólido de color blanco con un rendimiento de 24%: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 7,43 - 7,38 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,49 - 2,47 (m, 2H), 2,40 - 2,33 (m, 5H). Up lC-MS: tR = 1,83 min (método genérico); EM (ESl) m/z calcd para C24H23F3 N5O2 (M+H)+: 470,2, encontrado: 470,5.
N-(4-Acetam¡do-3-h¡drox¡-fen¡l)-N-met¡l-3-[5-metil-3-(tr¡fluoromet¡l)-6,7-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-1-il]benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1d, se obtuvo el compuesto del título como subproducto del compuesto [030], como un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento de 31%: RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,01 (bs, 1H), 9,23 (s, 1H), 7,62 (d ap, J = 8,5 Hz, 1H), 7,55 (ap-dt, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,51 - 7,37 (m, 3H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,59 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,48 - 2,43 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,06 (s, 3 H). UPl C-Ms : tR = 1,57 min (método genérico); EM (ESl) m/z calcd para C24H25 F3 N5O3 (M+H)+: 488,2, encontrado: 488,6.
4-[1-[3-[1,3-Benzodioxol-5-il(metil)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carbonil]benzoato de metilo: Siguiendo el procedimiento general 1f, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con AcOEt al 60% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 80%: El espectro de RMN 1H mostró una mezcla de rotámeros. Rotámero predominante: RMN 1H (400 MHz, DMSOds) 58,08 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,75 - 7,60 (m, 2H), 7,60 - 7,51 (m, 2H), 7,51 - 7,37 (m, 2H), 7,06 - 6,89 (m, 1H), 6,81 - 6,59 (m, 1H)), 6,09 - 5,81 (m, 2H), 4,89 - 4,34 (m, 2H), 4,05 - 3,91 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,63 - 3,46 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,80 - 2,59 (m, 2H); UPLC-MS: tR = 2,25 min (método genérico); EM (Esl) m/z calcd para C31 H26F3N4O6 (M+H)+: 607,6, encontrado: 607,5.
3-[4-[1-[3-[1,3-Benzodioxol-5-il(metil)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbonil]fenil]-3-oxo-propanoato de metilo: Siguiendo el procedimiento general 1f, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con AcOEt al 60% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 72%. El espectro de RMN 1H mostró una mezcla de rotámeros en una proporción de 60:40. Rotámero predominante: RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,57 - 7,35 (m, 4H), 6,99 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,71 - 6,60 (m, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,87 - 3,58 (m, 7H), 3,33 (s, 3H), 2,83 - 2,69 ( m, 1H), 2,62 - 2,54 (m, 1H); UPLC-MS: ír = 2,03 min (método genérico); EM (ESI) m/z caled para C26H24F3N4O6 (M+H)+: 545,5, encontrado: 545,5.
Ácido 4-[1-[3-[1,3-benzodioxol-5-il(metil)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridino-5-carbonil]benzoico: Siguiendo el procedimiento general 1i, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [042], después de la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con AcOEt al 50% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 40%. El espectro de RMN 1H mostró una mezcla de rotámeros. Rotámero predominante: RMN 1H (400 MHz , DMSOofe) 5 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,68 - 7,52 (m, 4H), 7,51 - 7,35 (m, 2H), 6,96 (bs, 1H), 6,84 - 6,52 (m, 1H), 6,26 - 5,71 (m, 2H), 4,96 - 4,37 (m, 2H), 3,85 - 2,99 (m, 5H), 2,81 - 2,60 (m, 2H); UPLC-MS: ír = 1,7 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C30H24F3N4O6 (M+H)+: 593,5, encontrado: 593,5.
Ácido 3-[4-[1-[3-[1,3-Benzodioxol-5-il(metil)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbonil]fenil]-3-oxo-propanoico: Siguiendo el procedimiento general 1i, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [043], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice en CH2Cl2/MeOH (8:2) como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 46%. El espectro de RMN 1H mostró una mezcla de rotámeros. Rotámero predominante: RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 57,65 - 7,33 (m, 4H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 14,1,8,1 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,87 - 3,16 (m, 7H), 2,76 - 2,59 (m, 2H); UPLC-MS: ír = 1,53 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C25H22F3N4O6 (M+H)+: 531,1, encontrado: 531,6.
Figure imgf000039_0001
[Int-1.7] Hidrocloruro de N-(5-Fluoro-2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-3-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-1-il]benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1c, se preparó el compuesto del título a partir de [037], como un sólido de color blanco con un rendimiento de 62%. UPLC-MS: ír = 1,66 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C22H18F4N5O2 (M+H)+: 460,1, encontrado: 460,6.
Figure imgf000039_0002
[Int-1.8] Hidrocloruro de N-(5-Fluoro-2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-N-metil-3-[3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-1-il]benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1c, se preparó el compuesto del título a partir de [036], como un sólido de color blanco con un rendimiento de 52%. UPLC-MS: ír = 1,67 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C23H20F4N5O2 (M+H)+: 474,1, encontrado: 474,6.
N-(5-Fluoro-2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-N-metil-3-[5-metil-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1d, se preparó el compuesto del título a partir del [Int-1.8]. La cromatografía ultrarrápida posterior, eluyendo con DCM/MeOH (0 a 5%), proporcionó el compuesto del título como un sólido de color blanco con un rendimiento de 68%: RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 58,00 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,61-7,34 (m, 5H), 3,43 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,57-2,50 (m, 4H), 2,40 (s, 3H). UPLC-MS: ír = 1,94 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C24H21F4N5O2 (M+H)+: 488,2, encontrado: 488,6.
N-(5-Fluoro-2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-3-[5-metil-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1d, se preparó el compuesto del título a partir del [Int-1,7]. La cromatografía ultrarrápida posterior, eluyendo con DCM/MeOH (0 a 5%), proporcionó el compuesto del título como un sólido de color blanco con un rendimiento de 78%: RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 5 10,42 (s, 1H), 8,22 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 8,1,2,1 Hz, 1H), 7,74 (t ap, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,94 (t ap., J = 5,7 Hz, 2H), 2,69 (t ap., J = 5,6 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,43 (bs, 3H).
UPLC-MS: ír = 1,98 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C23H20F4N5O2 (M+H)+: 474,1, encontrado: 474,5.
(4R,7S)- o (4S,7R)-N-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-metil-3-(3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-epiminociclohepta[c]pirazol-1(4H)-il)benzamida: El compuesto del título como enantiómero puro se obtuvo del raoemato [022], previa purificación por cromatografía en columna quiral utilizando una columna ChiralPak AD, 250x 10 mm, 10 pm, 215 nm, Heptano-IPA (75:25) (isocrático) como fase móvil con un caudal de 5 mL/min. El enantiómero puro se obtuvo como un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 9,96 (bs, 1H), 9,47 (bs, 1H), 7,64 -7,52 (m, 2H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,01 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,38 (bs, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,30 - 3,21 (m, 1H), 2,89 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,36 - 2,19 (m, 3H), 2,14 - 2,02 (m, 1H), 1,98 - 1,86 (m, 1H); tR = 15,303 min, >99,5% ee.
(4S,7R)- o (4R,7S)-N-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-metil-3-(3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-
epiminociclohepta[c]pirazol-1(4H)-il)benzamida: El compuesto del título como enantiómero puro se obtuvo del racemato [022] después de la purificación por cromatografía en columna quiral utilizando una columna ChiralPak AD, 250x 10 mm, 10 pm, 215 nm, Heptano-IPA (75:25) (isocrático) como fase móvil con un caudal de 5 mL/min. El enantiómero puro se obtuvo como un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 59,96 (bs, 1H), 9,47 (bs, 1H), 7,64 - 7,52 (m, 2H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,01 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,38 (bs, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,30 - 3,21 (m, 1H), 2,89 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,36 - 2,19 (m, 3H), 2,14 - 2,02 (m, 1H), 1,98 - 1,86 (m, 1H); tR = 8,358 min, >99,5% ee.
(4R,7S)- o (4S,7R)-N-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-metil-3-(9-metil-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-
epiminociclohepta[c]pirazol-1(4H)-il)benzamida: El compuesto del título se obtuvo como enantiómero puro del racemato [023], previa purificación por cromatografía en columna quiral utilizando una columna ChiralPak AD, 250x 10 mm, 10 pm, 215 nm, Heptano-IPA (50:50) (isocrático) como fase móvil con un caudal de 5 mL/min. El enantiómero puro se obtuvo como un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 57,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 3,98 (s, 1H), 3,46 (s, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,10 - 2,83 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,17 - 1,98 (m, 3H), 1,68 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 1,52 - 1,38 (m, 1H); tR = 10,777 min, >99,5% ee.
(4S,7R)- o (4R,7S)-N-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-metil-3-(9-metil-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-
epiminociclohepta[c]pirazol-1(4H)-il)benzamida: El compuesto del título se obtuvo como enantiómero puro del racemato [023], previa purificación por cromatografía en columna quiral utilizando una columna ChiralPak AD, 250x 10 mm, 10 pm, 215 nm, Heptano-IPA (50:50) (isocrático) como fase móvil con un caudal de 5mL/min. El enantiómero puro se obtuvo como un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 57,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 3,98 (s, 1H), 3,46 (s, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,10 - 2,83 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,17 - 1,98 (m, 3H), 1,68 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 1,52 - 1,38 (m, 1H); tR = 5,289 min, >99,5% ee.
(4R,7S)- o (4S,7R)-terc-Butil-1-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il(metil)carbamoil)fenil)-3-(trifluorometil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-4,7-epiminociclohepta[c]pirazolo-9-carboxilato: El compuesto del título se obtuvo como enantiómero puro del racemato [018], previa purificación por cromatografía en columna quiral utilizando una columna ChiralPak AD, 250x 10 mm, 10 pm, 215 nm, Heptano-IPA (98:2) (isocrático) como fase móvil con un caudal de 5mL/min. El enantiómero puro se obtuvo como un sólido de color amarillo pálido: RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 57,63 - 7,48 (m, 2H), 7,49 - 7,34 (m, 2H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4,96 (s, 1H), 4,45 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,19 - 2,99 (m, 1H), 2,41 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2.30 - 2,18 (m, 1H), 2,18 - 2,03 ( m, 1H), 1,83 (s, 1H), 1,73 - 1,57 (m, 1H), 1,35 (s, 9H); tR = 88,915 min, > 99,5% ee.
(4S,7R)- o (4R,7S)-terc-Butil-1-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il(metil)carbamoil)fenil)-3-(trifluorometil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-4,7-epiminociclohepta[c]pirazolo-9-carboxilato: El compuesto del título se obtuvo como enantiómero puro del racemato [018], después de la purificación por cromatografía en columna quiral utilizando una columna ChiralPak AD, 250x10mm, 10pm, 215 nm, Heptano-IPA (98:2) (isocrático) como fase móvil con un caudal de 5mL/min: El enantiómero puro se obtuvo como un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, DMSOafe) 57,63 - 7,48 (m, 2H), 7,49 - 7,34 (m, 2H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4,96 (s, 1H), 4,45 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,19 - 2,99 (m, 1H), 2,41 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2.30 - 2,18 (m, 1H), 2,18-2,03 (m, 1H), 1,83 (s, 1H), 1,73 - 1,57 (m, 1H), 1,35 (s, 9H); tR = 70,495 min, >99,5% ee.
N-(1,3-Benzodioxol-5-il)-N-metil-3-[3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-c]pirazol-1-il]benzamida:
Siguiendo el procedimiento general 1b, se obtuvo el compuesto del título a partir del [Int-1,2], después de la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con AcOEt al 45% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 27%. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 57,65 - 7,33 (m, 4H), 6,99 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 3,84 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,74 - 2,59 (m, 2H); UPLC-MS: tR = 2,20 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C22H19 F3 N3O4 (M+H)+: 446,1, encontrado: 446,5.
4-[[1-[3-[1,3-Benzodioxol-5-il(metil)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]sulfonil]benzoato de metilo: Siguiendo el procedimiento general 1e, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con AcOEt al 60% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 63%. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 58,28 - 8,09 (m, 2H), 8,07 - 7,91 (m, 2H), 7,52 - 7,31 (m, 4H), 6,99 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,01 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,48 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,66 - 2,59 (m, 2 H); UPLC-MS: tR = 2,42 min (método genérico); EM (ESI) m/z caled para C30H26F3N4O7S (M+H)+: 643,6, encontrado: 643,5.
Ácido 4-[[1-[3-[1,3-Benzodioxol-5-il(metil)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-
c]piridin-5-il]sulfonil]benzoico: Siguiendo el procedimiento general 1i, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [055], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice en CH2cl2/MeOH (8:2) como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 44%: RMN 1H (400 MHz , ÜMSO-afe) 58,10 (d, J = 8,4 Hz , 2H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,53 - 7,32 (m, 4H), 7,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,63 (d, J = 7,6 Hz , 1H), 6,01 (s, 2H), 4,29 (bs, 2H), 3,44 (t, J = 5,7 Hz, 11H), 3,33 (s, 3H), 2,63 (bs, 2H); UPLC-MS: tR = 1,53 min (método genérico); eM (ESI) m/z calcd para C29H24F3N4O7S (M+H)+: 629,6, encontrado: 629,6.
N-(1,3-Benzodioxol-5-il)-3-[5-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-N-metil-benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1f, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con AcOEt al 60% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 24%. El espectro de RMN 1H mostró una mezcla de rotámeros. Rotámero predominante: RMN 1H (400 MHz , DMSO-ds) 5 7,59 - 7,35 (m, 4H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,3 Hz , 1H), 6,01 (s, 2H), 5,55 (s, 1H), 5,24 - 4,49 (m, 2H), 4,26 - 3,63 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,73 - 2,59 ( m, 2H), 1,37 (s, 6H); UPLC-MS: tR = 2,00 min (método genérico); EM (ESl) m/z calcd para C26H26F3N4O5 (M+H)+: 531,5, encontrado: 531,5.
3-[[1-[3-[1,3-Benzodioxol-5-il(metil)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]sulfonil]benzoato de metilo: Siguiendo el procedimiento general 1e, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con AcOEt al 50% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 33%. RMN 1H (400 MHz , DMSOafe) 58,28 - 8,19 (m, 2H), 8,14 (dt, J = 8,0, 1,4 Hz , 1H), 7,78 (t, J = 7,8 Hz , 1H), 7,53 - 7,28 (m, 4H), 6,99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,63 (d, J = 7,5 Hz , 1H), 6,01 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,51 (t, J = 5,8 Hz , 2H), 3,33 (s, 3 H), 2,65 - 2,54 (m, 2H); UPLC-MS: tR = 2,46 min (método genérico); EM (ESl) m/z calcd para C30H26F3N4O7S (M+H)+: 643,1, encontrado: 643,5.
2-[[1-[3-[1,3-Benzodioxol-5-il(metil)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]sulfonil]benzoato de metilo: Siguiendo el procedimiento general 1e, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con AcOEt al 50% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 73%: RMN 1H (400 MHz , DMSOafe) 57,97 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,86 - 7,70 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 7,3, 1,8 Hz , 1H), 7,55 - 7,31 (m, 4H), 6,99 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,65 (d, J = 8,3 Hz , 1H), 6,01 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,55 (t, J = 5,7 Hz , 2H), 3,33 (s, 3 H), 2,76 - 2,60 (m, 2H); Up Lc -MS: tR = 2,42 min (método genérico); Em (ESl) m/z calcd para C30H26F3N4O7S (M+h )+: 643,6, encontrado: 643,5.
Ácido 3-[[1-[3-[1,3-Benzodioxol-5-il(metil)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-
c]piridin-5-il]sulfonil]benzoico: Siguiendo el procedimiento general 1i, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [059], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice en CH2cl2/MeOH (8:2) como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 54%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-da) 5 13,59 (s, 1H), 8,25 (t, J = 1,8 Hz , 1H), 8,21 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz , 1 H), 8,07 (dt, J = 8,0, 1,4 Hz , 1H), 7,74 (t, J = 7,8 Hz , 1H), 7,64 - 7,30 (m, 4H), 6,99 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,62 (d, J = 7,7 Hz , 1H), 6,01 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,48 (t, J = 5,7 Hz , 2H), 3,33 (s, 3H), 2,65 - 2,54 (m, 2H); UPLC-MS: tR = 1,81 min (método genérico); EM (ESl) m/z calcd para C29H24F3N4O7S (M+H)+: 629,6, encontrado: 629,6.
Ácido 2-[[1-[3-[1,3-Benzodioxol-5-il(metil)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-
c]piridin-5-il]sulfonil]benzoico: Siguiendo el procedimiento general 1i, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [060], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice en CH2cl2/MeOH (8:2) como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 45%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-da) 57,85 (d, J = 8,0 Hz , 1H), 7,65 (t, J = 7,4 Hz , 1H), 7,54 (t, J = 7,7 Hz , 1H), 7,51 - 7,30 (m, 5H), 6,99 (d, J = 2.1 Hz , 1H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,63 (d, J = 7,3 Hz , 1H), 6,01 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,55 (t, J = 5,7 Hz , 2H), 3,33 (s, 3H), 2,71 - 2,57 (m, 2 H); UPLC-MS: tR = 1,70 min (método genérico); EM (ESl) m/z calcd para C29H24F3N4O7S (M+H)+: 629,6, encontrado: 629,5.
N-(1,3-Benzodioxol-5-il)-3-[5-(4-cianofenil)sulfonil-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-N-metil-benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1e, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con AcOEt al 50% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 88%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-da) 58,12 (d, J = 8,5 Hz , 2H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz , 2H), 7,70 - 7,23 (m, 4H), 7,00 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 7,8 Hz , 1H), 6,01 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,47 (t, J = 5,7 Hz , 2H), 3,33 (s, 3H), 2,77 - 2,58 (m, 2H); UPLC-MS: tR = 2,40 min (método genérico); eM (Es I) m/z calcd para C29H23F3N5O5S (M+H)+: 610,6, encontrado: 610,5.
N-(1,3-Benzod¡oxol-5-¡l)-3-[5-(1,2-d¡met¡l¡m¡dazol-4-¡l)sulfonil-3-(tr¡fluoromet¡l)-6,7-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[4,3-c]piridin-1-il]-N-metil-benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1e, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice en CH2cl2/MeOH (8:2) como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 44%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-afe) 57,81 (s, 1H), 7,62 - 7,21 (m, 4H), 7,01 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,0 Hz , 1H), 6,02 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,43 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,84 - 2,58 (m, 2H), 2,23 (s, 3H); UPLC-MS: tR = 2,09 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C27H26F3N6O5S (M+H)+: 603,6, encontrado: 603,5.
N-(1,3-Benzod¡oxol-5-¡l)-3-[5-(3,5-d¡metil¡soxazol-4-¡l)sulfon¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-6,7-d¡h¡dro-4H-p¡razol[4,3-c]piridin-1-il]-N-metil-benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1e, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con AcOEt al 30% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 81%: RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 57,70 - 7,49 (m, 2H), 7,49 - 7,31 (m, 1H), 7,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,51 (t, J = 5,7 Hz , 2H), 3,33 (s, 3H), 2,86 - 2,68 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,36 (s, 3H); UPLC-MS: tR = 2,42 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C27H25F3N5O6S (M+H)+: 604,66, encontrado: 604,4.
N-(1,3-Benzod¡oxol-5-¡l)-3-[5-(2-metox¡et¡lsulfon¡l)-3-(trifluoromet¡l)-6,7-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-1-¡l]-N-metil-benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1e, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con AcOEt al 60% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 74%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) 5 7,71 - 7,50 (m, 2H), 7,50 - 7,33 (m, 2H), 7,02 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,65 (d, J = 7,7 Hz , 1H), 6,01 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,69 (t, J = 5,8 Hz , 2H), 3,50 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,79 - 2,59 (m, 2 H); UPl C-Ms : tR = 2,21 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C25H26F3N4O6S (M+H) : 567,5, encontrado: 567,5.
N-(1,3-Benzod¡oxol-5-¡l)-3-[5-[(3,5-d¡metil-4H-p¡razol-4-¡l)sulfon¡l]-3-(tr¡fluoromet¡l)-6,7-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[4,3-c]piridin-1-il]-N-metil-benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1e, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con AcOEt al 80% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 56%: RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 513,14 (s, 1H), 7,64 - 7,33 (m, 4H), 7,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,38 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,71 - 2,58 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); UPLC-MS: tR = 2,12 min (método genérico); Em (ESI) m/z calcd para C27H26F3N6O5S (M+H)+: 603,6, encontrado: 603,5.
4-((1-(3-(Benzo[d][1,3]d¡oxol-5-il(met¡l)carbamo¡l)fen¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)-1,4,5,6,7,8-hexah¡dro-4,7-epiminociclohepta[c]pirazol-9-il)sulfonil)benzoato de metilo: Siguiendo el procedimiento general 1e, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [022], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con AcOEt al 50% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 55%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) 57,92 - 7,84 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 - 7,29 (m, 2H), 7,29 - 7,11 (m, 2H), 7,00 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,84 (d, J = 8,3 Hz , 1H), 6,61 (d, J = 7,4 Hz , 1H), 6,06 (dd, J = 4,3, 0,9 Hz , 2H), 5,05 (d, J = 5,7 Hz , 1H), 4,56 (d, J = 7,7 Hz , 1H), 3,88 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,63 - 2,54 (m, 2H), 2,27 - 2,10 (m, 2H), 2,07 -1,95 (m, 1H), 1,92 - 1,79 (m, 1H), 1,79 - 1,66 (m, 1H); u Pl C-m S: tR = 2,47 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C32H28F3N4O7S (m +H)+: 669,2, encontrado: 669,5.
N-(1,3-Benzod¡oxol-5-¡l)-3-[6-(2,2-d¡met¡lpropano¡l)-3-(trifluoromet¡l)-5,7-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-1-¡l]-N-metil-benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1f, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [038], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con AcOEt al 10% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 49%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-afe) 57,60 - 7,42 (m, 3H), 7,36 (d, J = 7,3 Hz , 1H), 6,96 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,89 (t, J = 5,8 Hz , 2H), 3,32 (s, 3H), 2,73 (t, J = 4,9 Hz , 2H), 1,20 (s, 9H); UPLC-MS: tR = 2,45 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C27H28F3N4O4 (M+H)+: 529,2, encontrado: 529,5.
N-(1,3-Benzod¡oxol-5-¡l)-3-[5-(2,4-d¡metilp¡razol-3-¡l)sulfon¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-6,7-d¡h¡dro-4H-p¡razol[4,3-c]piridin-1-il]-N-metil-benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1e, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con AcOEt al 40% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 55%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-da) 5 7,58 - 7,32 (m, 5H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,65 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 5,98 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,55 (t, J = 5,7 Hz , 2H), 3,32 (s, 3H), 2,77 - 2,57 (m, 2H), 2,21 (s, 3H); UPLC-MS: tR = 2,34 min (método genérico); Em (ESI) m/z calcd para C27H26F3N6O5S (M+H)+: 603,2, encontrado: 603,4.
N-(1,3-Benzod¡oxol-5-¡l)-N-met¡l-3-[3-(trifluoromet¡l)-5-(1,3,5-tr¡met¡lp¡razol-4-¡l)sulfon¡l-6,7-d¡h¡dro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1e, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con AcOEt al 70% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 62%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-da) 57,60 - 7,32 (m, 4H), 7,00 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz , 1H), 6,64 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 5,99 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,40 - 3,33 (m, 2H), 2,73 - 2,58 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); UPLC-MS: tR = 2,2 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C28H28F3N6O5S (M+H)+: 617,2, encontrado: 617,4.
4-[[1-[3-[1,3-Benzod¡oxol-5-¡l(met¡l)carbamo¡l]fen¡l]-3-(tr¡fluoromet¡l)-5,7-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-6-il]sulfonil]benzoato de met¡lo: Siguiendo el procedimiento general le , se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [038], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice en CH2Cl2/MeOH (8:2) como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 61%: RMN 1H (400 MHz , ÜMSO-afe) 58,09 - 8,03 (m, 2H), 7,87 - 7,74 (m, 2H), 7,59 - 7,33 (m, 4H), 7,00 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,69 (d, J = 8,5 Hz , 1H), 5,97 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,57 (t, J = 6,0 Hz , 2H), 3,34 (s, 3H), 2,57 (t, J = 6 , 0 Hz , 2 H); UPl C-MS: tR = 2,41 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C30H26F3N4O7S (M+H)+: 643,1, encontrado: 643,4.
N-(1,3-Benzod¡oxol-5-¡l)-N-met¡l-3-[5-tetrah¡drop¡ran-4-¡lsulfon¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-6,7-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-1-¡l]benzam¡da: Siguiendo el procedimiento general 1e, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [0 0 2 ], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con CH2Cl2/MeOH (8:2) como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 24%: RMN 1H (400 MHz , ÜMSO-afe) 5 7,59 - 7,31 (m, 4H), 7,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,64 (d, J = 8,3 Hz , 1H), 6,00 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,09 - 3,82 (m, 2H), 3,73 - 3,48 (m, 3H), 3,42 - 3,30 (m, 5H), 2,79 - 2,58 (m, 2H), 1,99 - 1,80 (m, 2H), 1 , 6 6 (qd, J = 1 2 ,2 , 4,6 Hz , 2 H); UPl C-Ms : tR = 2,18 min (método genérico); e M (ESI) m/z calcd para C27H28F3N4O6S (M+H)+: 593,2, encontrado: 593,4.
Ác¡do 4-[[1-[3-[1,3-benzod¡oxol-5-¡l(met¡l)carbamo¡l]fen¡l]-3-(tr¡fluoromet¡l)-5,7-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-
c]p¡r¡d¡n-6-¡l]sulfon¡l]benzo¡co: Siguiendo el procedimiento general 1i, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [075], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice en CH2Cl2:MeOH (8:2) como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 62%: RMN 1H (400 MHz , ÜMSO-afe) 5 13,47 (s, 1H), 8,07 - 7,99 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz , 2H), 7,61 - 7,32 (m, 4H), 6,99 (d, J = 2,0 Hz , 1H), 6,82 - 6,64 (m, 2H), 5,97 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,56 (t, J = 6,0 Hz , 2H), 3,34 (s, 3H), 2,63 - 2,54 (m, 2H); UPLC-MS: tR = 1,79 min (método genérico); Em (ESI) m/z calcd para C29H24F3N4O7S (m +H)+: 629,12, encontrado: 629,4.
Proced¡m¡ento General 1k
3-[4-[[1-[3-[1,3-Benzod¡oxol-5-¡l(met¡l)carbamo¡l]fen¡l]-3-(tr¡fluoromet¡l)-6,7-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-5-¡l]sulfon¡l]-3,5-d¡met¡l-p¡razol-1-¡l]propanoato de terc-but¡lo: A una solución de [069] (75 mg, 0,12 mmoles) en ÜMF (1 mL) a temperatura ambiente, se le añadió carbonato de cesio (81 mg, 0,25 mmoles) y la suspensión se agitó a la misma temperatura durante 30 min. Se añadió 3-bromopropanoato de terc-butilo (42 pl, 0,25 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La suspensión se repartió entre EtOAc (20 mL) y H2O (20 mL). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con ciclohexano/AcOEt (0 a 20%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco con un rendimiento de 70%: RMN 1H (400 MHz, ÜMSO-d6 ) 57,55 - 7,35 (m, 4H), 7,00 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,64 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 5,99 (s, 2H), 4,20 (t, J = 6,5 Hz , 2H), 4,15 (s, 2H), 3,41 - 3,33 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,74 ( t, J = 6,5 Hz , 2H), 2,71 - 2,60 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,31 (s, 9H); UPLC-MS: tR = 2,64 min (método genérico); e M (ESI) m/z calcd para C34H38F3N6O7S (M+H)+: 731,2, encontrado: 731,5.
Proced¡m¡ento General 1l
Ác¡do 3-[4-[[1-[3-[1,3-benzod¡oxol-5-¡l(met¡l)carbamo¡l]fen¡l]-3-(tr¡fluoromet¡l)-6,7-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[4,3-
c]p¡r¡d¡n-5-¡l]sulfon¡l]-3,5-d¡met¡l-p¡razol-1-¡l]propano¡co: El compuesto [082] (52 mg, 0,072 mmoles) se disolvió en una solución de TFA al 10 % en CH2CI2 (1,7 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3h a la misma temperatura. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice en CH2Cl2/MeOH (8 :2 ) como eluyente, para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco con un rendimiento de 68 %: RMN 1H (400 MHz , ÜMSO-afe) 5 12,36 (s, 1H), 7,59 - 7,34 (m, 4H), 7,00 (d, J = 2,2 Hz , 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,34 - 4,06 (m, 4H), 3,34 (d, J = 8,3 Hz , 5H), 2,78 (t, J = 6,7 Hz , 2H), 2,71 - 2,61 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); UPLC-MS: tR = 1,88 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C30H30F3N6O7S (M+H)+: 675,2, encontrado: 675,5.
(4R,7S)- o (4S,7R)-N-(Benzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡l)-N-met¡l-3-[(9-p¡valo¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-4,7-
ep¡m¡noc¡clohepta[c]p¡razol-1(4H)-¡l)]benzam¡da: Siguiendo el procedimiento general 1f, se obtuvo el compuesto del título como enantiómero puro a partir del compuesto [048], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con AcOEt al 60% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 60%: RMN 1H (400 MHz , ÜMSO-ds) 57,62 - 7,49 (m, 2H), 7,47 - 7,31 (m, 2H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,64 (d ap, J = 8,2 Hz , 1H), 6,00 (dd, J = 5,2, 1,0 Hz , 2H), 5,55 - 5,35 (m, 1H), 4,97 - 4,77 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,14 (dd, J = 16,3, 4,5 Hz , 1H), 2,43 (d, J = 16,4 Hz , 1H), 2,24 - 2,04 (m, 2H), 1,97 - 1,80 (m, 1H), 1,74 - 1,53 (m, 1 H), 1 , 1 6 ( s, 9H); Up l C-MS: tR = 2,55 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C29H30F3N4O4 (M+H)+: 555,2, encontrado: 555,5. La cromatografía en columna quiral analítica se realizó utilizando Heptano-EtOH (90:10) (isocrático) como fase móvil con un caudal de 1mL/min: tR = 18,662 min, >99,5% ee.
(4R,7S)- o (4S,7R)-N-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-metil-3-[(9-pivaloil-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-epiminociclohepta[c]pirazol-1(4H)-il)]benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1f, se obtuvo el compuesto del título como enantiómero puro a partir del compuesto [049], después de la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con AcOEt al 60% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 50%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-afe) 57,62 - 7,49 (m, 2H), 7,47 - 7,31 (m, 2H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz , 1 H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,64 (dap., J = 8,2 Hz , 1H), 6,00 (dd, J = 5,2, 1,0 Hz , 2H), 5,55 - 5,35 (m, 1 H), 4,97 - 4,77 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,14 (dd, J = 16,3, 4,5 Hz , 1H), 2,43 (d, J = 16,4 Hz , 1H), 2,24 - 2,04 (m, 2H), 1,97 - 1,80 (m, 1H), 1,74 - 1,53 (m, 1H), 1,16 ( s, 9H); UPLC-MS: tR = 2,55 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C29H30F3N4O4 (M+H)+: 555,2, encontrado: 555,5. La cromatografía en columna quiral analítica se realizó utilizando Heptano-EtOH (90:10) (isocrático) como fase móvil con un caudal de 1mL/min: tR = 16,075 min, >99,5% ee.
Ácido 4-[[1-[3-[1,3-Benzodioxol-5-il(metil)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-
c]piridin-5-il]sulfonil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico: Siguiendo el procedimiento general 1e, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice en CH2Cl2/MeOH (8:2) como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 23%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-de) 5 13,82 (bs, 1H), 12,93 (bs, 1H), 7,61 - 7,35 (m, 4H), 7,00 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,64 (d, J = 8,2 Hz , 1 H), 6,01 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,50 (t, J = 5,9 Hz , 2H), 3,33 (s, 3H), 2,65 - 2,54 (m, 2H), 2,45 (s, 3H); UPLC-MS: tR = 1,65 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C27H24F3N6O7S (M+H)+: 633,6, encontrado: 633,3.
(4S,7R)- o (4R,7S)-N-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-(9-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)sulfonil)-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-epiminociclohepta[c]pirazol-1(4H)-il)-N-metilbenzamida: Siguiendo el procedimiento general 1e, se obtuvo el compuesto del título como enantiómero puro a partir del enantiómero puro [048], después de la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con AcOEt al 60% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 65%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) 57,58 - 7,29 (m, 4H), 6,97 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,72 - 6,53 (m, 1 H), 5,99 (ap-d, J = 1,5 Hz , 2H), 5,02 (d, J = 5,5 Hz , 1H), 4.52 (dd, J = 7,5, 4,7 Hz , 1H), 3,33 (s, 3H), 3,11 - 2,89 (m, 1H), 2,66 - 2,54 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,25 - 2,16 (m, 1 H), 2,16 - 2,02 (m, 1H), 1,96 - 1,85 (m, 1H)), 1,83 - 1,68 (m, 1 H); UPLC-MS: tR = 2,53 min (método genérico); MS (ESl) m/z calcd para C29H27 F3 N5O6S (M+H)+: 630,2, encontrado: 630,3.
(4R,7S)- o (4S,7R)-N-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-(9-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)sulfonil)-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-epiminociclohepta[ c]pirazol-1(4H)-il)-N-metilbenzamida: Siguiendo el procedimiento general 1e, se obtuvo el compuesto del título como enantiómero puro a partir del enantiómero puro [049], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con AcOEt al 60% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 38%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) 57,58 - 7,29 (m, 4H), 6,97 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz , 1 H), 6,72 - 6,53 (m, 1H), 5,99 (ap-d, J = 1,5 Hz , 2H), 5,02 (d, J = 5,5 Hz , 1H), 4,52 (dd, J = 7,5, 4,7 Hz , 1H), 3,33 (s, 3H), 3,11 - 2,89 (m, 1H), 2,66 - 2,54 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,25 - 2,16 (m, 1H), 2,16 - 2,02 (m, 1H), 1,96 - 1,85 (m, 1 H)), 1,83 - 1,68 (m, 1H); UPLC-MS: tR = 2,53 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C29H27 F3N5O6S (M+H)+: 630,2, encontrado: 630,3.
(4R,7S)- o (4S,7R)-N-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-(9-((3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)sulfonil)-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-epiminociclohepta[c]pirazol-1 (4H)-il)-N-metilbenzamida: Siguiendo el procedimiento general 1e, se obtuvo el compuesto del título como enantiómero puro a partir del enantiómero puro [049], después de la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con AcOEt al 30% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 62%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) 5 13,03 (s, 1H), 7,59 - 7,32 (m, 4H), 6,98 (d, J = 2,0 Hz , 1 H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,64 (d, J = 7,8 Hz , 1H), 5,99 (s, 2H), 4,90 (d, J = 5,4 Hz , 1H), 4,42 (dd, J = 7,1,4,8 Hz , 1H), 3,32 (s, 3H), 2,97 - 2,81 (m, 1H), 2,47 - 2,38 (m, 1 H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,17 - 2,07 (m, 1H), 2,05 - 1,94 (m, 1H), 1,89 - 1,78 (m, 1 H), 1,74 - 1,59 (m, 1H); UPLC-MS: tR = 2,20 min (método genérico); MS (ESl) m/z calcd para C29H28F3N6O5S (M+H)+: 629,2, encontrado: 629,4.
(4R,7S)- o (4S,7R)-N-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-(9-ciclobutil-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-epiminociclohepta[c]pirazol-1(4H)-il)-N-metilbenzamida: Siguiendo el procedimiento general 1d, se obtuvo el compuesto del título como enantiómero puro a partir del enantiómero puro [049], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con AcOEt al 10% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 62%. RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) 57,64 - 7,50 (m, 2 h ), 7,48 - 7,32 (m, 2H), 7,00 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz , 1 H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz , 1H), 5,99 (s, 2H), 4,01 (d, J = 4,3 Hz , 1H), 3,63 - 3,48 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,05 - 2,92 (m, 1 H), 2,91 - 2,77 (m, 1H), 2,15 - 1,98 (m, 4H), 1,95 - 1,55 (m, 6H), 1.52 - 1,36 (m, 1H); UPLC-MS: tR = 2,39 min (método genérico); MS (ESl) m/z calcd para C28H28F3N4O3 (M+H)+: 525,2, encontrado: 525,5.
Figure imgf000044_0001
[Int-1.9] Ácido 3-(3-metil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)benzoico: Siguiendo el procedimiento general 1a, se obtuvo el compuesto del título a partir de 2-acetilciclohexanona como un sólido de color beige. El compuesto del título se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación. UPLC-MS: tR = 1,61 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C15H17N2O2 (M+H)+: 257,1, encontrado: 257,5.
Figure imgf000045_0001
[Int-1.10] Ácido 3-(3-isopropil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)benzoico: Siguiendo el procedimiento general 1a, se obtuvo el compuesto del título a partir de 2-(2-metilpropanoil)ciclohexanona como un sólido de color beige. El compuesto del título se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación. UPLC-MS: tR = 1,78 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C17H21N2O2 (M+H)+: 285,2, encontrado: 285,5.
N-(1,3-Benzodioxol-5-il)-N-metil-3-(3-metil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1b, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [Int.1-9], después de la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice en AcOEt al 30% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 29%: RMN 1H ( 400 MHz, DMSO-d6) 57,44 - 7,31 (m, 2H), 7,26 (d ap., J = 7,1 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,64 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,55 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,81 - 1,61 (m, 4H); UPLC-MS: tR = 2,26 min (método genérico); MS (ESI) m/z calcd para C23H24N3O3 (M+H)+: 390,1, encontrado: 390,5.
N-(1,3-Benzodioxol-5-il)-3-(3-isopropil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-N-metil-benzamida: Siguiendo el
procedimiento general 1b, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [Int.1-10], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice en AcOEt al 20% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 29%: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,46 - 7,34 (m, 2 H), 7,27 (dt, J = 7,0, 2,2 Hz, 1H), 7,14 (bs, 1 H), 6,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,63 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,64 - 2,52 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 1,79 - 1,57 (m, 4H), 1,08 (d, J = 7,0 Hz, 6H); UPLC-MS: tR = 2,44 min (método genérico); MS (ESI) m/z calcd para C25H28N3O3 (M+H)+: 418,2, encontrado: 418,5.
N-(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-metil-3-(3-metil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1b, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [Int.1-9], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice en AcOEt al 10% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 5%: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,47 - 7,23 (m, 5H), 7,04 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1 H), 3,37 (s, 3H), 2,60 - 2,52 (m, 2H), 2,40 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,82 -1,60 (m, 4H); UPLC-MS: tR = 2,57 min (método genérico); MS (ESI) m/z calcd para C23H22F2N3O3 (M+H)+: 426,2, encontrado: 426,5.
N-(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-3-(3-isopropil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-N-metil-benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1b, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [Int.1-10], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice en AcOEt al 10% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 11%. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,49 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 7,13 (s, 1 H), 7,06 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1 H), 3,37 (s, 3H), 2,64 - 2,53 (m, 2H), 2,54 - 2,50 (m, 2H), 1,84 - 1,57 (m, 4H), 1,04 (d, J = 7,0 Hz, 6H); UPLC-MS: tR = 2,75 min (método genérico); MS (ESI) m/z calcd para C25H26F2N3O3 (M+h )+: 454,2, encontrado: 454,5.
4-[1-[3-[1,3-Benzodioxol-5-il(metil)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]butanoato de etilo: Siguiendo el procedimiento general 1 k, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice en AcOEt al 20% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 88%. RMN 1H (400 MHz, cloroformod) 57,55 - 7,44 (m, 2H), 7,42 - 7,31 (m, 2H), 6,67 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,53 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1 H), 5,97 (s, 2H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,67 (bs, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,93 - 2,54 (m, 6H), 2,43 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,97 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H); UPLC-MS: tR = 2,44 min (método genérico); MS (ESI) m/z calcd para C28H30F3N4O5 (M+H)+: 559,2, encontrado: 559,4.
Ácido 4-[1-[3-[1,3-Benzodioxol-5-il(metil)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-
c]piridin-5-il]butanoico: Siguiendo el procedimiento general 1i, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [134], después de la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice en DCM al 10%/MeOH (9:1) en DCM como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 60%. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 512,01 (s, 1H), 7,62 - 7,33 (m, 4H), 6,99 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,79 - 2,63 (m, 2H), 2,61 - 2,53 (m, 4H), 2,29 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,84 - 1,70 (m, 2H); UPLC-MS: tR = 1,72 min (método genérico); MS (ESI) m/z calcd para C26H26F3N4O5 (M+H)+: 531,2, encontrado: 531,4.
1-[3-[(2,2-D¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)-met¡l-carbamo¡l]fen¡l]-3-(tr¡fluoromet¡l)-6,7-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[4,3-c]piridino-5-carboxilato de terc-but¡lo: Siguiendo el procedimiento general 1b, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [lnt-1.1] como un sólido de color blanco. El producto bruto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación; UPLC-MS: tR = 2,09 min (método apolar); MS (e S|) m/z calcd para C27H26F5N4O5 (M+H)+: 581,2, encontrado: 581,4.
N-(2,2-D¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)-N-metil-3-[3-(tr¡fluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrah¡drop¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡no-5-¡o-1-il]benzamida;2,2,2-trifluoroacetato: Siguiendo el procedimiento general 5i, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [136] como un sólido de color blanco. El producto bruto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación; UPLC-MS: tR = 2,02 min (método genérico); MS (ESl) m/z calcd para C22H18F5N4O3 (M+H)+: 481,2, encontrado: 481,4.
N-(2,2-D¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)-3-[5-(3,5-dimet¡l¡soxazol-4-¡l)sulfon¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-6,7-d¡h¡dro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-N-metil-benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1 e, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [092], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con AcOEt al 40% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 24%: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,53 - 7,33 (m, 4H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,53 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,78 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,44 (s, 3H); UPLC-MS: tR = 2,67 min (método genérico); MS (ESl) m/z calcd para C27H23F5N5O6S (M+H)+: 640,1, encontrado: 640,3.
3-[5-(3,5-D¡met¡l¡soxazol-4-¡l)sulfon¡l-3-(tr¡fluorometil)-6,7-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-1-¡l]-N-met¡l-N-(2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1e, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [030], después de la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con AcOEt al 70% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 8%: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 3H), 7,38 - 7,30 (m, 1H), 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,41 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,55 (d, J = 4.7 Hz, 3H); UPLC-MS: tR = 2,38 min (método genérico); MS (ESl) m/z calcd para C28H26F3N6O5S (M+H)+: 615,2, encontrado: 615,4.
3-[5-(3,5-D¡met¡l¡soxazol-4-¡l)sulfon¡l-3-(trifluoromet¡l)-6,7-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-1-¡l]-N-(5-fluoro-2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-N-met¡l-benzam¡da: Siguiendo el procedimiento general 1e, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [lnt-1.8], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con AcOEt al 55% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 49%: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,56 - 7,30 (m, 6H), 4,39 (s, 2H), 3,68 - 3,31 (m, 4H), 2,83 - 2,73 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,44 (s, 3H); UPLC-MS: tR = 2,44 min (método genérico); MS (e S|) m/z calcd para C28H25F4N6O5S (M+H)+: 633,1, encontrado: 633,4.
3-[1-[3-[1,3-Benzodioxol-5-il(metil)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]ciclobutano carboxilato de bencilo: Siguiendo el procedimiento general 1d, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [002], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con AcOEt al 20% en ciclohexano como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 53%; UPLC-MS: tR = 1,81 min (método apolar); MS (ESl) m/z calcd para C34H32F3N4O5 (M+H)+: 633,2, encontrado: 633,5.
Procedimiento General 1m
Ácido 3-[1-[3-[1,3-benzod¡oxol-5-il(met¡l)carbamo¡l]fen¡l]-3-(tr¡fluoromet¡l)-6,7-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[4,3-
c]piridin- 5-il]ciclobutanocarboxílico: El compuesto [139] (0,035 g, 0,055 mmoles) se suspendió en una mezcla 1:1 de EtOH/H2O (1,4 mL) y se añadió una solución de NaOH 2 M (0,2 mL). La mezcla se agitó durante 12 h a temperatura ambiente, una vez completada la reacción. Después de la evaporación del disolvente, la mezcla cruda se disolvió en agua y se aciduló hasta pH 7 con HCl 2M. A continuación, la solución acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas recolectadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con 10% de CH2Cl2:MeOH (8:2) en DCM para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco con un rendimiento de 80%: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,14 (s, 1H), 7,86 - 7,24 (m, 4H), 7,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,96 (p, J = 8,0 Hz, 1H), 2,76 (p, J = 9,0 Hz, 1H), 2,66 - 2,53 (m, 4H), 2,44 - 2,24 (m, 2H), 2,10 - 1,91 (m, 2H); UPLC-MS: tR = 1,76 min (método genérico); MS (ESl) m/z calcd para C27H26F3N4O5 (M+H)+: 543,2, encontrado: 543,5.
Protocolo General 2
Figure imgf000047_0001
Ejemplo de Protocolo General 2
Protocolo 2a
Figure imgf000047_0002
[Int-2.1] Ácido 3-[5-hidroxi-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]benzoico: A una solución de ácido 3-hidrazinobenzoico (5,0 g, 32,9 mmoles) en AcOH (30 mL), se le añadió 4,4,4-trifluoro-3-oxo-butanoato de etilo (4,9 mL, 33,5 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 h y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (100 mL), con formación de un precipitado. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se disolvió en EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó el disolvente. El compuesto del título (7,1 g) se obtuvo como un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento de 79%: RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 5 13,25 (s, 1H), 12,71 (s, 1H), 8,30 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,01 (ddd, J = 8,1,2,3, 1,1 Hz, 1H), 7,94 (dt ap., J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,65 (t ap., J = 7,9 Hz, 1 H), 5,98 (s, 1 H). UPLC-MS: tR = 1,30 min (método genérico); EM (ESl) m/z calcd para C11H8F3N2O3 (M+H)+: 273,0, encontrado: 273,1. Protocolo 2b
Figure imgf000047_0003
[Int-2.2] Ácido 3-[5-cloro-4-formil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]benzoico: A una solución de [Int-2.1] (100 mg, 0,37 mmoles) en POCI3 (500 pl), se le añadió DMF (114,0 pl, 1,47 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 h y se enfrió a 0°C. La mezcla se enfrió a 0°C, se sofocó con agua (5 mL) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas recolectadas se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el disolvente. El compuesto del título (100 mg) se obtuvo como un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento de 85%: RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 59,96 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,20 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,17 (dt ap., J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,98 (ddd, J = 8,0, 2,3, 1,2 Hz , 1 H), 7,95 (s , 1H), 7,79 (t, J = 7,9 Hz , 1 H). UPLC-MS: í r = 1,44 min (método genérico); EM (ESI) m/z caled para C 11 H8F3N2 O3 (M-H)-: 317,1, encontrado: 317,3.
Protocolo 2c
Figure imgf000048_0001
[Int-2.3] N-(1,3-Benzodioxol-5-il)-3-[5-cloro-4-formil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]-N-metil-benzamida: A una solución del [Int-2.2] (60,0 mg, 0,19 mmoles) en DMF (2 mL), se le añadieron hidrocloruro de N-metil-1,3-benzodioxoI-5-amina (33,6 mg, 0,95 mmoles), HATU (71,6 mg, 0,19 mmoles) y DIPEA (65,6 pL, 0,38 mmoles)). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y a continuación se diluyó con Et2 O (40 mL). La capa orgánica se lavó con una solución ac. sat. de NH4CI (3 x 10 mL), agua (20 mL) y salmuera (20 mL). Las capas orgánicas recolectadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El compuesto del título se obtuvo, después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con ciclohexano/EtOAc (50/50) como eluyente, como un sólido de color amarillo con un rendimiento de 65% (56 mg): RMN 1H (400 MHz , DMSO-afe) 59,93 (s , 1H), 7,70 - 7,45 (m, 4H), 6,96 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,66 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz , 1 H), 6,00 (s , 2H), 3,34 (s , 3H). UPLC-MS: í r = 2,01 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C20H14CLF3N3O4 (M+H)+: 452,0, encontrado: 452,1.
Protocolo 2d
N-(1,3-Benzodioxol-5-il)-N-metil-3-[5-metil-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-f][1,4]oxazepin-1-il]benzamida: A una solución de 2-aminoetanoI (7,3 pL, 0,12 mmoles) en THF seco (2 mL) bajo nitrógeno, se le añadió tBuOK (18,6 mg, 0,17 mmoles) a 0°C. Después de agitar durante 30 min se añadió una solución de [Int-2.3] (50 mg, 0,11 mmoles) en THF (2 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y a continuación se sofocó con HCI 2 M, hasta pH = 1 -2. La capa acuosa se lavó con Et2 O y se alcalinizó con NaHCO3 ac. sat. hasta pH 8-9. Después de la extracción con EtOAc (3x10 mL), las capas orgánicas recolectadas se lavaron con salmuera (5 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el disolvente. El compuesto intermedio se disolvió en DCE ( 3 mL) y se añadió Na(OAc)3BH (70 mg, 0,33 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 h, se añadió formaldehído (solución acuosa al 30% v/v, 100 pl) y se agitó durante otros 30 min. El disolvente se evaporó y el sólido correspondiente se disolvió en MeOH y se procesó con un cartucho SCx. El compuesto del título se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con DCM/MeOH (95/5) como eluyente, como un sólido de color amarillo con un rendimiento de 29% en tres etapas (15 mg): RMN 1H (400 MHz , DMSO-afe) 57,61 (t, J = 1,8 Hz , 1H), 7,57 (dt ap., J = 8,1, 1,5 Hz , 1H), 7,38 (t ap., J = 7,9 Hz , 1H), 7,28 (d ap., J = 7,7 Hz , 1H), 6,96 (d, J = 2,1 Hz , 1 H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,63 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz , 1H), 5,98 (s , 2H), 4,41 - 4,17 (m, 2H), 3,57 (s , 2H), 3,32 (s , 3H), 3,04 -2,95 (m, 2H), 2,37 (s , 3H). UPLC-MS: í r = 1,95 min (método genérico); EM (ESl) m/z calcd para C23H22 F3 N4O4 (M+H)+: 475,2, encontrado: 475,3.
Protocolo General 3
Figure imgf000049_0001
Ejemplo de Protocolo General 3
Protocolo 3a
Figure imgf000049_0002
[Int-3.1] N-(1,3-Benzodioxol-5-il)-3-bromo-N-metil-bencenosulfonamida: A una solución de cloruro de 3-bromobencenosulfonilo (1,0 g, 3,91 mmoles) en DCM (26 mL), se le añadió TEA (1,8 g, 8,60 mmoles) en atmósfera de nitrógeno a 0°C. Se añadió hidrocloruro de N-metil-1,3-benzodioxol-5-amina y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La reacción se sofocó añadiendo NH4CI ac. sat. (10 mL), agua (10 mL), NaHCÜ3 ac. sat. (10 mL) y salmuera. Se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM/EtÜAc = 85:15) como un aceite incoloro con un rendimiento de 78% (1,1 g). RMN 1H (400 MHz, DMSÜ-afe) ó 7,93 (dt, J = 7,3, 1,9 Hz, 1H), 7,63-7,61 (m, 1 H), 7,60 - 7,49 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,05 (s, 2H), 3,11 (s, 3H). UPLC-MS: tR = 2,27 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C14H13BrNÜ4S (M+H)+: 370,0, encontrado: 370,3.
Protocolo 3b
Figure imgf000049_0003
[Int-3.2] N-Amino-N-[3-[1,3-benzodioxol-5-il(metil)sulfamoil]fenil]carbamato de terc-butilo: Se cargó un tubo Schlenk secado a la llama con [Int-3.1] (1070 mg, 2,89 mmoles), carbazato de terc-butilo (1140 mg, 8,67 mmoles), 4,5-b¡s(d¡fenilfosf¡no)-9,9-d¡met¡lxanteno (250 mg, 0,43 mmoles), tr¡s(d¡benc¡l¡denacetona)d¡palad¡o(0) (132 mg, 0,14 mmoles), carbonato de cesio (1410 mg, 4,33 mmoles) y tolueno (36,0 mL). La mezcla se desgasificó con nitrógeno y se dejó agitando durante 18 horas a 1000C. La reacción se filtró sobre un lecho corto de Celite y se concentró. El compuesto del título se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación. UPLC-MS: tR = 2,18 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C19H24N3O6S (M+H)+: 422,2, encontrado: 422,5.
Protocolo 3c
1-[3-[1,3-Benzod¡oxol-5-¡l(met¡l)sulfamo¡l]fen¡l]-3-(tr¡fluoromet¡l)-6,7-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡no-5-carboxilato de terc-but¡lo: A una solución del [Int-3.2] (421 mg, 1,00 mmoles) en metanol (3,30 mL), se le añadió gota a gota una solución de HCl 3,0 M en metanol (1,67 mL, 5,00 mmoles) a 0°C. La mezcla se dejó agitando durante 5 horas a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se recogió en AcOH (2 mL), se añadió a una solución de 4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroacetil)p¡per¡d¡n-1 -carboxilato de terc-butilo (279 mg, 1,00 mmoles) en AcOH ( 2,0 mL) y se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. Se añadió H2 O (15 mL) y el precipitado formado se recogió por filtración. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice posterior (DCM/AcOEt = 9:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color blanco con un rendimiento de 61% (354 mg): RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 57,98 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H), 7,79 (t ap, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (bs, 1H), 7,64 (dt, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,04 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,63 (t ap., J = 5,6 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,78 (t ap., J = 5,6 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H). U PLC-m S: tR = 2,79 min (método genérico); E m (ESI) m/z calcd para C26H28F3N4O6S (M+H)+: 581,2, encontrado: 581,5.
H¡drocloruro de N-(1,3-benzod¡oxol-5-¡l)-N-met¡l-3-[3-(tr¡fluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrah¡drop¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-1-¡l]bencenosulfonam¡da: Siguiendo el procedimiento general 1c, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [065], después de la trituración con Et2 O, como un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento de 90% (93 mg): RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 59,83 (bs, 2H), 7,98 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,84 (t ap., J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (dt, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,05 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,40 (t ap., J = 5,9 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,07 (t ap., J = 6,0 Hz, 2H). UPLC-MS: tR = 1,89 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C21 H20F3N4O4S (M+H)+: 481,1, encontrado: 4 8 1 ,5.
N-(1,3-Benzod¡oxol-5-¡l)-N-met¡l-3-[5-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-6,7-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-1-¡l]bencenosulfonam¡da: Siguiendo el procedimiento general 1d, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [066], después de la cromatografía ultrarrápida, eluyendo con DCM/MeOH (0 a 5%) como un sólido de color blanco con un rendimiento de 84%: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,01 - 7,95 (m, 1H), 7,78 (t ap., J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,63 - 7,56 ( m, 1H), 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,03 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,80 (t ap., J = 5,7 Hz, 2H), 2,66 (t ap., J = 5,6 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H). UPLC-MS: tR = 2,31 min (método genérico); E m (ESI) m/z calcd para C22H22F3 N4O4S (M+H)+: 495,5, encontrado: 495,5.
Protocolo General 4
Figure imgf000050_0001
Ejem plo de P ro toco lo General 4
P rocedim iento General 4a
Figure imgf000051_0001
[Int-4.1] 1 -(3 -M etoxicarbonilfen il)-3 -(trifluorom etil)-6 ,7-d ih id ro-4H -p irazo lo [4 ,3-c]p irid ino-5-carboxila to de terc- butilo : Un matraz de fondo redondo secado a la llama se cargó con el [Int-1.1] (2,5 g, 6,1 mmoles) y metanol (15 mL) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se enfrió a 0oC y se añadió hidrocloruro de EDC (1,5 g, 7,9 mmoles). Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se dejó agitando durante 16 h. El disolvente se concentró y se añadieron agua (15 mL) y AcOEt (25 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2x20 mL), se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró para proporcionar un sólido de color blanco (2,6 g). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación. UPlC-MS: tR = 2,69 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C20H23F3N3O4 (M+H)+: 426,4, encontrado: 426,4.
P rocedim iento General 4b
Figure imgf000051_0002
[Int-4.2] H id roc lo ru ro de 3 -[3 -(trifluorom etil)-4 ,5 ,6 ,7-te trah idrop irazo lo [4 ,3-c]p irid in-5-io-1-il]benzoato de m etilo : El [Int-4.1] (2,6 g, 6,1 mmoles) se disolvió en dioxano (10 mL) y HCl (15 mL, 4 M en dioxano) y la solución se dejó agitando durante 16 h a temperatura ambiente. La eliminación del disolvente proporcionó un sólido de color blanco que se purificó por trituración con Et2Ü (100%). UPLC-MS: tR = 1,59 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C15H16F3N3O2 (M+H)+: 326,3, encontrado: 326,4.
P rocedim iento General 4c
Figure imgf000051_0003
[Int-4.3] 3 -[5 -(2 ,2-D im etilp ropanoil)-3 -(trifluorom etil)-6 ,7-d ih id ro-4H -p irazo lo [4 ,3-c]p irid in -1-il]benzoato de m etilo : Un matraz de fondo redondo secado a la llama se cargó con el [Int-4.2] (6,1 mmoles), DIPEA (1,7 g, 13,4 mmoles) y DCM (30 mL) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota cloruro de pivaloílo (0,88 g, 7,3 mmoles). Después de agitar durante 16 h a temperatura ambiente, se añadió NH4CI ac. sat. (30 mL). La fase acuosa se extrajo con DCM (2x30 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida posterior (ciclohexano/AcOEt 70:30) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color blanco (72%): r Mn 1H (4o0 MHz , DMSO-d6) 5 8,14 (t ap., J = 1,9 Hz, 1H), 8,06 - 8,02 (m, 1 H), 7,95 (ddd, J = 8,1,2,3, 1,1 Hz, 1 H), 7,72 (t ap., J = 7,9 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (t ap., J = 5,6 Hz, 2H), 2,95 (t ap., J = 5,6 Hz, 2H), 1,25 (s, 9H). UPLC-MS: tR = 1,37 min (método apolar); MS (ESI) m/z calcd para C20H23F3N3O3 (M+H)+: 410,4 encontrado: 410,5.
Procedimiento General 4d
Figure imgf000052_0001
[Int-4.4] Ácido 3-[5-(2,2-Dimetilpropanoil)-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-
il]benzoico: A una solución del [Int-4.3] (1,5 g, 3,6 mmoles) en THF (12 mL) se le añadió una solución acuosa de LIOH (1 M, 6 mL) y la mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se detuvo añadiendo HCl (2N) hasta pH= 4. La capa acuosa se extrajo con AcOEt (3x15 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación: RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 513,25 (bs, 1H), 8,13 (t ap., 1H), 8,05 - 8,02 (m, 1H), 7,93 (ddd, J = 8,1,2,3, 1,1 Hz, 1H), 7,70 (t ap., 1H), 4,67 (s, 2H), 3,86 (t ap., J = 5,6 Hz, 2H), 2,96 (t ap., J = 5,6 Hz, 2H), 1,26 (s, 9H).UPLC-MS: tR = 0,37 min (método apolar); EM (ESI) m/z calcd para C19 H21 F3N3O3 (M+H)+: 396,4 encontrado: 396,4.
3-[5-(2,2-Dimetilpropanoil)-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-N-(2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1 b, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [Int-4.4] y 2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-amina (42 mg, 0,29 mmoles), después de la cromatografía ultrarrápida, eluyendo con DCM/MeOH (0 a 5%) como un sólido de color blanco con un rendimiento de 31%: RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 510,70 (s, 1H), 9,46 (dd, J = 2,1,0,9 Hz, 1H), 8,20 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,10 (dt, J = 7,9, 1,4 Hz, 1 H), 7,92 (ddd, J = 8,1,2,2, 1,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1 H), 7,78 - 7,71 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,86 (t ap., J = 5,6 Hz, 2H), 2,97 (t ap., J = 5,6 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,26 (s, 9H). UPLC-MS: tR = 2,19 min (método general); EM (ESI) m/z calcd para C26H27F3 N7O2 (M+h )+: 526,5 encontrado: 526,5.
3-[5-(2,2-Dimetilpropanoil)-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-N-(3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1b, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [Int-4.4] y 3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-amina, después de la cromatografía ultrarrápida, eluyendo con DCM/MeOH (0 a 5%) como un sólido de color blanco con un rendimiento de 74%: RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 5 10,49 (s, 1 H), 9,25 (s, 1H), 8,19 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,10 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 8,1,2,3, 1,1 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 9,1 Hz), 1H), 4,69 (s, 2H), 3,87 (t ap., J = 5,4 Hz, 2H), 2,98 (t ap., J = 5,6 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,27 (s, 9H). UPLC-MS: tR = 2,10 min (método general); EM (ESI) m/z calcd para C26H27 F3N7O2 (M+H)+: 526,5 encontrado: 526,5.
3-[5-(2,2-Dimetilpropanoil)-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4Hpirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-N-(6-metoxi-3-piridil)benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1b, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [Int-4.4] y 6-metoxipiridin-3-amina, después de la cromatografía ultrarrápida, eluyendo con DCM/MeOH (0 a 5%) como un sólido de color blanco con un rendimiento de 69%: RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 510,44 (s, 1H), 8,52 (dd, J = 2,7, 0,7 Hz, 1 H), 8,18 (t, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,09 (dt, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,0, 2,3, 1,0 Hz, 1 H), 7,74 (t ap., J = 7,9 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,9, 0,7 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,86 (s, 5H), 2,97 (t ap., J = 5,6 Hz, 2H), 1,27 (s, 9H). UPLC-MS: tR = 2,41 min (método general); EM (ESI) m/z calcd para C23H27 F3N5O3 (M+H)+: 502,5 encontrado: 502,5.
3-[5-(2,2-Dimetilpropanoil)-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-N-(2-metoxipirimidina-5-il)benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1b, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [Int-4.4] y 2-metoxipirimidin-5-amina, después de la cromatografía ultrarrápida, eluyendo con DCM/MeOH (0 a 5%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 55%: RMN 1H (400 m Hz , DMSO-ofe) 510,62 (s, 1H), 8,92 (s, 2 H), 8,19 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,13 - 8,05 (m, 1H), 7,91 (ddd, J = 8,0, 2,2, 1,0 Hz, 1H), 7,76 (t ap., J = 7,9 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,86 (t ap., J = 5,6 Hz, 2H), 2,96 (t ap., J = 5,7 Hz, 2H), 1,26 (s, 9H). UPLC-MS: tR = 2,21 min (método general); EM (ESI) m/z calcd para C24H26F3 N6O3 (M+H)+: 503,5 encontrado: 503,6.
Procedimiento General 4e
3-[5-(2,2-Dimetilpropanoil)-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4Hpirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-N-(2-metoxi-4-piridil)benzamida: A una solución de [Int-4.4] (75 mg, 0,19 mmoles) en d Cm (2,0 mL) y Dm f (50 pl) se le añadió gota a gota cloruro de oxalilo (72 mg, 0,57 mmoles) y la solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La eliminación del disolvente proporcionó un residuo, que se recogió con DCM y se añadió a una solución de 2-metoxipiridin-4-amina (28 mg, 0,22 mmoles) y DIPEA (30 mg, 0,23 mmoles) en DCM (1,0 mL) a 0°C. Después de agitar durante 2 horas, la solución se repartió entre DCM (5 mL) y solución ac. sat. de NH4C 1 (5 mL). La fase acuosa se extrajo con DCM (2x5 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con DCM/MeOH (0 a 5%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (84%): RMN 1H (400 MHz , DMSO-de) 510,66 (s, 1H), 8,15 (t, J = 1,9 Hz , 1H), 8,09 (dd, J = 5,7, 0,6 Hz , 1H), 8,06 (ddd, J = 7,8, 1,7, 1,0 Hz , 1H), 7,91 (ddd, J = 8,1,2,2, 1,0 Hz , 1H), 7,75 (t ap., J = 7,9 Hz , 1H), 7,35 (dd, J = 5,7, 1,8 Hz , 1H), 7,32 (dd, J = 1,8, 0,6 Hz , 1H), 4,68 (s, 2H), 3,89 - 3,79 (m, 5H), 2,96 (t ap., J = 5,5 Hz , 2H), 1,26 (s, 9H). UPLC-MS: tR = 2,44 min (método general); EM (ESl) m/z calcd para C23H27F3N5O3 (M+H)+: 502,5 encontrado: 502,5.
3-[5-(2,2-Dimetilpropanoil)-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzamida: Siguiendo el procedimiento general 4e, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [Int-4.4] y 2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-amina, después de la cromatografía ultrarrápida, eluyendo con DCM/MeOH (0 a 5%) como un sólido de color blanco con un rendimiento de 26%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-afe) 5 10,50 (s, 1 H), 9,25 (dd, J = 2,0, 1,0 Hz , 1H), 8,19 (t, J = 1,9 Hz , 1 H), 8,09 (dt, J = 7,9, 1,2 Hz , 1 H), 7,90 (ddd, J = 8,0, 2,2, 1,0 Hz , 1H), 7,80 (s, 1 H), 7,75 (t ap., J = 7,9 Hz , 1 H), 7,49 (dt, J = 9,6, 0,8 Hz , 1 H), 7,42 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz , 1 H), 4,69 (s, 2H), 3,86 (t ap., J = 5,5 Hz , 2H), 2,97 (t ap., J = 5,5 Hz , 2H), 2,33 (s, 3H), 1,26 (s, 9H). UPLC-MS: tR = 2,19 min (método general); EM (ESl) m/z calcd para C27H28F3N6O2 (M+H)+: 525,5 encontrado: 525,5.
Procedimiento General 4f
3-[5-(2,2-Dimetilpropanoil)-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4Hpirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-N-(6-metoxi-3-piridil)-N-metilbenzamida: A una solución de [080] (47 mg, 0,09 mmoles) y Cs2CO3 (59 mg, 0,18 mmoles) en DMF (0,5 mL) se le añadió yodometano (18 mg, 0,13 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h, a continuación se repartió entre AcOEt (5 mL) y NH4CI ac. sat. (5 mL). La fase acuosa se extrajo con AcOEt (2x5 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con DCM/MTBE (0 a 50%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (89%): RMN 1H (400 MHz , DMSO-afe) 5 8,03 (bs, 1H), 7,69 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz , 1H), 7,61-7,53 (m, 2H), 7,52 - 7,36 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,83 - 3,74 (m, 5H), 3,37 (s, 3H), 2,69 - 2,59 (m, 2H), 1,27 (s, 9H). UPLC-MS: tR = 2,42 min (método general); EM (ESl) m/z calcd para C26H29F3N5O3 (M+H)+: 516,5, encontrado: 516,5.
3-[5-(2,2-Dimetilpropanoil)-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-N-(2-metoxi-4-piridil)-N-metil-benzamida: Siguiendo el procedimiento general 4f, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [083], después de la cromatografía ultrarrápida, eluyendo con DCM/MTBE (0 a 50%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (79%): RMN 1H (400 MHz , DMSO-afe) 5 7,99 (dd, J = 5,6, 0,6 Hz , 1H), 7,65 (ddd, J = 7,9, 2,3, 1,3 Hz , 1 H), 7,59 (t, J = 1,8 Hz , 1H), 7,53 (t ap., J = 7,8 Hz , 1H), 7,47 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz , 1H), 6,76 (dd, J = 5,6, 1,9 Hz , 1 H), 6,72 (dd, J = 1,9, 0,6 Hz , 1 H), 4,62 (s, 2H), 3,80 - 3,75 (m, 5H), 3,41 (s, 3H), 2,57 (t ap., J = 5,6 Hz , 2H), 1,26 (s, 9H). UPl C-M S: tR = 2,43 min (método general); EM (ESl) m/z calcd para C26H29F3N5O3 (M+H)+: 515,5, encontrado: 515,5.
3-[5-(2,2-Dimetilpropanoil)-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-N-metil-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzamida: Siguiendo el procedimiento general 4f, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [084], después de la cromatografía ultrarrápida, eluyendo con DCM/MTBE (0 a 50%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (56%): RMN 1H (400 MHz , DMSO-afe) 58,50 (s, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 3H), 7,45 (s, 2H), 7,36 (d, J = 9,5 Hz , 1H), 7,17 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz , 1H), 4,59 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,43 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,25 (s, 9H). UPLC-MS: tR = 0,84 min (método apolar); EM (ESl) m/z calcd para C28H30F3N6O2 (M+H)+: 539,5 encontrado: 539,5.
Figure imgf000053_0001
[Int-4.5] 3-[5-(2,2-Dimetilpropanoil)-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-N-quinoxalin-6-il-benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1b, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [Int-4.4] y quinoxaIin-6-amina, después de la cromatografía ultrarrápida, eluyendo con DCM/MeOH (0 a 5%) como un sólido de color blanco con un rendimiento de 34%: UPLC-MS: tR = 2,25 min (método general); EM (ESl) m/z calcd para C27H26F3N6O2 (M+H)+: 523,2 encontrado: 523,6.
3-[5-(2,2-Dimetilpropanoil)-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-N-metil-N-quinoxalin-6-il-benzamida: Siguiendo el procedimiento general 4f, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [Int-4.5] , después de la cromatografía ultrarrápida en gel de alúmina neutra (pH = 7), eluyendo con DCM, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 41%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-afe) 58,93 - 8,90 (m, 2H), 7,99 (d, J = 6,9 Hz , 1H), 7,97 (s, 1H), 7,76 - 7,71 (m, 1H), 7,60 (t, J = 1,9 Hz , 1H), 7,56 - 7,48 (m, 2H), 7,45 (t ap., J = 7,7 Hz , 1 H), 4,56 (s, 2H), 3,58 - 3,53 (m, 5H), 2,34 (t ap., J = 5,8 Hz , 2H), 1,23 (s, 9H). UPLC-MS: tR = 2,28 min (método general); EM (ESl) miz caled para C28H28F3N6O2 (M+H)+: 537,2 encontrado; 537,6.
3-[5-(2,2-D¡met¡lpropano¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)-6,7-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-1-¡l]-N-(2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-5-il)-N-metil-benzamida: Etapa 1.2-Metoxi-N-metil-pirimidin-5-amina: Una solución de 2-metoxip¡r¡mid¡n-5-am¡na (100 mg, 0,8 mmoles) y tamices moleculares activados 3Á (60 mg) en DCE (2,0 mL) se trató con paraformaldehído (144 mg, 4,8 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (509 mg, 2,4 mmoles). La mezcla resultante se dejó agitando a temperatura ambiente durante 18 h, a continuación, se filtró sobre un filtro de vidrio y la mezcla bruta resultante se lavó varias veces con DCM. La eliminación del disolvente proporcionó un producto bruto que se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de alúmina neutra AI2O3, pH = 7) eluyendo con DCM como disolvente para proporcionar el compuesto como un sólido de color blanco con un rendimiento de 31%: RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,94 (s, 2H), 5,57 - 5,44 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,67 (d, J = 5,3 Hz, 3H). Etapa 2. Siguiendo el procedimiento general 4e, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [Int-4.4], después de la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con DCMiAcOEt (0 a 60%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 22%: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 8,29 (bs, 2H), 7,56 - 7,47 (m, 2H), 7,39 (t ap, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (bs, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,82 (t ap., J = 5,6 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,74 (s, 2H), 1,31 (s, 9H). UPLC-MS: tR = 2,25 min (método general); EM (ESI) miz calcd para C25H28F3N6O3 (M+H)+: 517,2 encontrado: 517,5.
Protocolo General 5
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Ejemplo de Protocolo General 5
Procedimiento General 5a
Figure imgf000056_0002
[Int-5.1] 2-Benciloxiciclohex-2-en-1-ona: En un matraz de fondo redondo, a temperatura ambiente, se disolvió ciclohexano-1,2-diona (4,35 g, 38,84 mmoles) en tolueno seco (100 mL), seguido de alcohol bencílico (2,89 mL, 27,74 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico (0,478 g, 2,77 mmoles). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo utilizando un dispositivo Dean-Stark durante 16 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió cuidadosamente en una solución ac. sat. de N/A2CO3 (50 mL) y la capa acuosa se extrajo con Et2Ü (300 mL). Los extractos orgánicos se lavaron con una solución ac. sat. de N/A2CO3 (2x50mL), salmuera (50mL), se secaron sobre Na2SO 4, se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. Después de la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con ciciohexano/EtOAO (90:10), se obtuvo el compuesto del título (2,0 g, 36%), como un aceite de color amarillo pálido.
RMN 1H (400 MHz , DMSO-afe) ó 7,38 - 7,36 (m, 2H), 7,33 - 7,27 (m, 3H), 6,13 (t, J = 4,6 Hz , 1H), 4,50 (d, J = 5,7 Hz , 1H), 2,45 - 2,30 (m, 4H), 1,87 (p, J = 6,1 Hz , 2h ). u P l O-EM: tR = 1,96 min (método genérico); MS (ESI) m/z calcd para O13H15O2 (M+H)+: 203,1, encontrado: 203,4.
Procedimiento General 5b
Figure imgf000057_0001
[Int-5.2] 2-Benciloxi-6-(2,2,2-trifluoroacetil)ciclohex-2-en-1-ona: En atmósfera de nitrógeno, se cargó un matraz secado a la llama con el [Int-5.1] (1,89 g, 9,34 mmoles) y THF seco (40 mL). La temperatura se redujo hasta -78°O y se añadió LDA (9,4 mL, 18,7 mmoles, 2,0 M en THF) gota a gota durante 10 min. La solución resultante se dejó agitando durante 10 min a la misma temperatura y a continuación se añadió 2,2,2-trifluoroacetato de etilo (2,23 mL g, 18,69 mmoles). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 horas y la reacción se detuvo añadiendo una solución ac. sat. de NH4OI. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL) y las capas orgánicas recolectadas se lavaron con salmuera (40 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. Después de la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con ciciohexano/EtOAO (90:10), se obtuvo el compuesto del título (1,99 g, 72%), como un aceite viscoso. RMN 1H (400 MHz , DMSO-afe) ó 8,18 - 6,91 (m, 5H), 6,75 - 5,93 (m, 1H), 4,88 (s, 1H), 2,58 (t ap., J = 7,0 Hz , 2H), 2,44 - 2,33 (m, 2H), 2,22 - 2,10 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,7 Hz , 1H), 1,21 (d, J= 6,6 Hz , 1H). UPLO-EM: tR = 2,04 min (método genérico); MS (ESI) m/z calcd para O15H12F3O3 (M-h )-: 297,1, encontrado: 297,4.
Procedimiento General 5c
Figure imgf000057_0002
[Int-5.3] Ácido 3-[7-benciloxi-3-(trifluorometil)-4,5-dihidroindazol-1-il]benzoico: A una suspensión de ácido 3-hidrazinobenzoico (1,01 g, 6,63 mmoles) en EtOH (45 mL), se le añadió el [Int-5.2] (1,98 g, 6,63 mmoles) y la mezcla se agitó a 80°O durante 3 h. La solución se concentró y el compuesto bruto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional (aprox. 1,7 g). UPLO-EM: tR = 2,18 min (método genérico); MS (ESI) m/z calcd para O22H18F3N2O3 (M+H)+: 415,1, encontrado: 415,4.
Procedimiento General 5d
Figure imgf000057_0003
[Int-5.4] 3-[7-Oxo-3-(trifluorometil)-5,6-dihidro-4H-indazol-1-il]benzoato de etilo: A una suspensión del [Int-5.3] bruto (1,0 g, 2,41 mmoles) en EtOH (55 mL), se le añadió H2SO4 al 95% (1,5 mL) y la mezcla se agitó a 110°O durante 2 h 30 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió cuidadosamente NaHOO3 ac. sat. hasta pH = 7.
La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) y las capas orgánicas recolectadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y concentraron a vacío. Después de la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con ciclohexano/DOM/EtOAc (80:10:10), se obtuvo el compuesto del título (0,71 g, 52% en dos etapas), como un aceite viscoso. RMN 1H (400 MHz , ODOI3) ó 8,12-8,16 (m, 2H), 7,68 (ddd, J = 8,0, 2,1, 1,2 Hz , 1H), 7,54 (t ap., J = 7,7 Hz , 1H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz , 2H), 2,97 (t, J = 6,1 Hz , 2H), 2,63 (m, 2H), 2,23 (p, J = 6,4 Hz , 2H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz , 3H);
UPLO-EM: tR = 2,51 min (método genérico); MS (ESl) m/z calcd para O17H15F3N2O3 (M+H)+: 353,3, encontrado: 353,4.
Procedimiento General 5e
Figure imgf000058_0001
[Int-5.5] 3-[(7-Hidroxi-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il]benzoato de etilo: El Int-5,4 (0,476 g, 1,35 mmoles) se disolvió en MeOH (8,0 mL) y la solución se enfrió a 0qC. Se añadió a continuación NaBH4 (0,059 g, 1,55 mmoles) en porciones. La mezcla correspondiente se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos y la reacción se detuvo con una solución ac. sat. de NH4 Cl (10 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) y las capas orgánicas recolectadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. Después de la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con DCM/TBME (90:10), se obtuvo el compuesto del título (0,43 g, 90%), como un aceite viscoso.
Procedimiento General 5f
Figure imgf000058_0002
[Int-5.6] 3-[7-(4-terc-Butoxicarbonilfenoxi)-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1 -il]benzoato de etilo:
Una solución de 4-hidroxibenzoato de terc-butilo (0,423 g, 2,18 mmoles) en THF (14 mL) se trató con trifenilfosfina (0,572 g, 2,18 mmoles) y DIAD (0,440 g, 2,18 mmoles). La solución resultante se agitó durante 30 minutos a r.t. y se añadió gota a gota una solución del [Int-5.5] (0,515 g, 1,45 mmoles) en THF (5 mL) durante 5 minutos. La mezcla se agitó durante 4 horas y el disolvente se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando ciclohexano:EtOAc = 95:5 como mezcla de elución para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (0,5 g, 65%): RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) ó 8,05 (t ap., J = 1,9 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,85 (ddd, J = 8,1,2,3, 1,1 Hz, 1H), 7,80 - 7,75 (m, 2H), 7,57 (t ap., J = 7,9 Hz, 1 H), 6,99 - 6,93 (m, 2H), 5,85 - 5,82 (m, 1 H), 4,23 - 4,08 (m, 2H), 2,80 (ap d, J = 16,5 Hz, 1H), 2,61 (dt, J = 15,7, 7,5 Hz, 1H), 2,13 - 2,04 (m, 1H), 1,97 -1,80 (m, 3H), 1,52 (s, 9H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H).UPLC-MS: tR = 2,71 min (método apolar); EM (ESI) m/z calcd para C28H30F3N2O5 (M+H)+: 531,5, encontrado: 531,3.
Procedimiento General 5g
Figure imgf000058_0003
[Int-5.7] Ácido 3-[7-(4-terc-butoxicarbonilfenoxi)-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il]benzoico: A una solución del [Int-5.6] (0,212 g, 0,40 mmoles) en THF (2,5 mL), se le añadieron agua (0,5 mL) e hidróxido de litio (0,019 g, 0,80 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente y se sofocó añadiendo una solución de HCl 1 M a pH = 4/5. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional (0,187, 93%): RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 13,16 (s, 1H), 8,09 (t ap., J = 1,9 Hz, 1H), 7,92 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,81 (ddd, J = 8,3, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 7,79 - 7,75 (m, 2H), 7,52 (t ap., J = 7,9 Hz, 1H), 5,85 - 5,81 (m, 1H), 2,81 (ap d, J = 16,6 Hz, 1H), 2,62 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 2,13 - 2,06 (m, 1H), 1,96 - 1,79 (m, 3H), 1,52 (s, 9H). UPLC-MS: tR = 1,28 min (método apolar); EM (ESI) m/z calcd para C26H26F3N2O5 (M+H)+: 503,5, encontrado: 503,4.
Procedimiento General 5h
4-[[1-[3-[(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil-carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]benzoato de terc-butilo: A temperatura ambiente, el [Int-5.7] (0,48 g, 0,96 mmoles) se disolvió en DMF (6,4 mL) seguido de HATU (0,438 g, 1,15 mmoles) y TEA (0,126 g, 1,25 mmoles). La solución se agitó durante 30 min y se añadió hidrocloruro de 2,2-difluoro-N-metil-1,3-benzodioxol-5-amina (1,15 mmoles) en una alícuota. Después de 16 h, la mezcla se repartió entre Et2Ü y NH4CI sat. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró para proporcionar después de la cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcÜEt 80:20) el compuesto del título, como un sólido de color blanco (0,251 g, 39%): RMN 1H (400 MHz, DMSÜ-afe) 5 7,83 - 7,75 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,99 - 6,92 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 5,75 (s, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,82 - 2,74 (m, 1H), 2,64 - 2,54 (m, 1H), 2,12 - 2,04 (m, 1H), 1,96 -1,77 (m, 3H), 1,49 (s, 9H). UPLC-EM: tR = 2,60 min (método apolar); MS (ESI) m/z calcd para C34H31F5N3Ü6 (M+H)+: 672,6, encontrado: 672,5.
Procedimiento General 5i
Ácido 4-[[1-[3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metilcarbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidroindazol-7 -il]oxi]benzoico: El compuesto [143] (0,054 g, 0,08 mmoles) se disolvió en una solución de TFA al 10% en diclorometano a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 5 h y el disolvente se eliminó al vacío. El aceite resultante se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM/EtÜAc 70:30) para proporcionar el compuesto del título puro, como un sólido de color blanco (0,037 g, 75%). RMN 1H (400 MHz, DMSÜ-afe) 5 12,66 (bs, 1 H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,01 - 6,92 (m, 2H), 6,82 -6,72 (m, 1H), 5,77 (s, 1 H), 3,24 (s, 3H), 2,86 - 2,76 (m, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 1H), 2,15 - 2,05 (m, 1H), 1,98 - 1,80 (m, 3H). UPLC-EM: tR = 2,44 min (método genérico); MS (ESI) m/z calcd para C31H22F5N3Ü6 (M+H)+: 616,5, encontrado: 616,5.
Procedimiento General 5l
Figure imgf000059_0001
[Int-5.9] Ácido 3-[7-oxo-3-(trifluorometil)-5,6-dihidro-4H-indazol-1-il]benzoico: El [Int-5.3] bruto (1,7 g) se disolvió en AcÜH (7,0 mL) y se añadió una solución ac. de HCI 2 M (3,5 mL). La mezcla de color rojo oscuro resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se vertió con agua (20 mL) y se diluyó con EtÜAc (50 mL). Las capas se dividieron y las capas orgánicas se lavaron con H2O (2x20 mL), se secaron sobre Na2SÜ4 , se filtraron y se concentraron a vacío. El aceite bruto se disolvió en diclorometano (aprox. 5,0 mL), seguido de la adición de ciclohexano (30 mL). La solución correspondiente se evaporó al vacío para eliminar el ácido acético (el procedimiento se repitió tres veces). Después de la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/EtÜAc (60:40), se obtuvo el compuesto del título (1,2 g, 56% en dos etapas), como un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSÜ-06) 513,32 (s, 1H), 8,18 - 7,97 (m, 2H), 7,82 (dt ap., J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,66 (t ap., J = 8,0 Hz, 1 H), 2,90 (t ap., J = 6,1 Hz, 2H), 2,61 (dd, J = 7,2, 5,5 Hz, 2H), 2,16 (p, J = 6,3 Hz, 2H). UPLC-EM: tR = 1,61 min (método genérico); MS (ESI) m/z calcd para C 15 H10F3N2Ü3 (M-H)-: 323,3, encontrado: 323,4.
Procedimiento General 5m
N-(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-metil-3-[7-oxo-3-(trifluorometil)-5,6-dihidro-4H-indazol-1-il]benzamida: A temperatura ambiente, el [Int-5.9] (0,7 g, 2,16 mmoles) se disolvió en DMF (5,0 mL) seguido de HATU (0,444 g, 2,37 mmoles) y DIPEA (1,1 mL g, 6 , 4 8 mmoles). La solución se agitó durante 10 min y se añadió 2,2-difIuoro-N-metiI-1,3-benzodioxoI-5-amina (0,407 g, 2,37 mmoles). Después de 16 h, la mezcla se repartió entre Et2Ü y una solución ac. sat. de NH4CI. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 y el disolvente se concentró a vacío. Después de la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con ciclohexano/EtÜAc (60:40), se obtuvo el compuesto del título (0,75 g, 70%), como una espuma de color blanco: RMN 1H (400 MHz, DMSÜ-afe) 57,52 - 7,39 (m, 5H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8 , 6 Hz, 1 H), 3,36 (s, 3H), 2,87 (t ap., J = 6,0 Hz, 2H), 2,55 (t ap., J = 6,5 Hz, 1H), 2,20 - 2,07 (m, 2H). UPLC-EM: tR = 1,59 min (método apolar); MS (ESI) m/z calcd para C23H17 F5 N3Ü4 (M+H)+: 494,1, encontrado: 494,4.
N-(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-metil-3-[7-oxo-3-(trifluorometil)-5,6-dihidro-4H-indazol-1-il]benzamida: Siguiendo el procedimiento general 5e, se obtuvo el compuesto del título a partir de [144], después de la cromatografía ultrarrápida eluyendo con ciclohexano/EtÜAc (0 a 50%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 70%: RMN 1H (400 MHz, DMSÜ-ofe) 57,82 - 7,73 (m, 2H), 7,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48 - 7,41 (m, 1H), 7,37 (d ap., J = 7,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,55 - 4,41 (m, 1H), 2,67 (apd, J = 15,3 Hz, 1H), 2,48 - 2,42 (m, 1H), 2,05 - 1,82 (m, 2H), 1,81 - 1,59 (m, 2H).UPLC-MS: tR = 1,51 min (método apolar); MS (ESI) m/z calcd para C23H19 F5N3Ü4 (M+H)+: 496,1, encontrado: 496,5.
4-[[1-[3-[(2,2-D ¡fluoro-1,3-benzod¡oxo l-5-¡l)-m et¡l-carbam o¡l]fenil]-3-(tr¡fluorom et¡l)-4,5 ,6 ,7-te trah¡dro¡ndazol-7-il]ox i]-2 -fluoro-benzoa to de m et¡lo : Siguiendo el procedimiento general 5f, se obtuvo el compuesto del título a partir de [145] y 2-fluoro-4-hidroxi-benzoato de metilo, después de la cromatografía ultrarrápida eluyendo con ciclohexano/EtOAc (0 a 30%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 81%: RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 57,79 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,31 - 7,11 (m, 3H), 6,96 (dd, J = 13,0, 2,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz), 1H), 6,80 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 5,83 (t, J = 2,9 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,95 - 2,72 (m, 1H), 2,64 - 2,54 (m, 1H), 2,16 - 2,02 (m, 1H), 2,00 - 1,87 (m, 1H), 1,86 - 1,70 (m, 2H). UPLC-MS: tR = 2,13 min (método apolar); EM (ESI) m/z calcd para C31H24F6N3O6 (M+H)+: 648,2 encontrado: 648.4,5.
Proced¡m ¡ento General 5o
Ác¡do 2-fluoro-4-[[1-[3-[(2 ,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxo l-5-¡l)-m et¡l-carbam o¡l]fen¡l]-3-(tr¡fluorom et¡l)-4,5,6 ,7-te trah ¡dro ¡ndazol-7 -¡l]ox¡]benzo¡co : A una solución de [146] (0,05 g, 0,08 mmoles) en THF (1,0 mL), se le añadió LiOHac (0,5 M, 0,8 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y la reacción se sofocó con HCl ac. HCl (1M) hasta pH=4/5. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) y las capas orgánicas recolectadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. Después de la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con DCM/EtOAc (50:50), se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color blanco (0,02 g, 35%): RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 12,90 (s, 1H), 7,77 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (t ap, J = 1,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,35 - 7,20 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H)), 6,90 (dd, J = 12,9, 2,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 5,80 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,87 - 2,72 (m, 1H), 2,64 - 2,54 (m, 1H), 2,15 - 2,01 (m, 1H), 2,00 - 1,70 (m, 3 H). Up LC-EM: tR = 1,03 min (método apolar); MS (ESI) m/z calcd para C30H22F6N3O6 (M+H)+: 634,1, encontrado: 634,5.
(R) o (S)-4-[[1-[3-[(2,2-D ¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)-m et¡l-carbam o¡l]fen¡l]-3-(tr¡fluorom et¡l)-4,5,6,7-
te trah ¡dro ¡ndazol-7 -¡l]ox¡]benzoato de te rc -b u t¡lo : El compuesto del título se obtuvo a partir de [143] después de la purificación quiral, utilizando un modo isocrático en una columna Daicel ChiralPak AD (250x10 mm DI, tamaño de partícula 10 pm) con heptano/2-propanol (90:10) como fase móvil (caudal: 5,0 mL/min). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,83 - 7,75 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,99 - 6,92 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,82 - 2,74 (m, 1H), 2,64 - 2,54 (m, 1H), 2,12 - 2,04 (m, 1H), 1,96 - 1,77 (m, 3H), 1,49 (s, 9H). Up Lc -Em : tR = 2,60 min (método apolar); Ms (ESl) m/z calcd para C34H31F5N3O6 (M+H)+: 672,6, encontrado: 672,5. Análisis quiral: tR= 15,426 minutos; >99,5% ee.
(S) o (R)-4-[[1-[3-[(2,2-D ¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)-m et¡l-carbam o¡l]fen¡l]-3-(tr¡fluorom et¡l)-4,5,6,7-
te trah ¡dro ¡ndazol-7 -¡l]ox¡]benzoato de te rc-bu t¡lo : El compuesto del título se obtuvo a partir de [143] después de la purificación quiral, utilizando un modo isocrático en una columna Daicel ChiralPak AD (250x10 mm DI, con heptano/2-propanol (90:10) como fase móvil (caudal: 5,0 mL/min). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 57,83 - 7,75 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,99 - 6,92 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,82 - 2,74 (m, 1H), 2,64 - 2,54 (m, 1H), 2,12 - 2,04 (m, 1H), 1,96 -1,77 (m, 3H), 1,49 (s, 9h ). UPLC-e M: tR = 2,60 min (método apolar); MS (ESI) m/z calcd para C34H31F5N3O6 (m +H)+: 672,6, encontrado: 672,5. Análisis quiral: tR= 23,877 min >99,5% ee.
Ác¡do (R) o (S)-4-[[1-[3-[(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)-m et¡l-carbam o¡l]fen¡l]-3-(tr¡fluorom et¡l)-4,5,6,7-te trah ¡dro ¡ndazol-7 -¡l]ox¡]benzo¡co : Siguiendo el procedimiento general 5i, se obtuvo el compuesto del título a partir de [148], después de la cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con DCM/MeOH (0 a 5%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 75%: Rm N 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,66 (bs, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7,50 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,01 - 6,92 (m, 2H), 6,82 -6,72 (m, 1H), 5,77 (s, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,86 - 2,76 (m, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 1H), 2,15 - 2,05 (m, 1H), 1,98 -1.80 (m, 3H). UPLC-EM: tR = 2,44 min (método genérico); MS (ESI) m/z calcd para C31H22F5N3O6 (M+H)+: 616,5, encontrado: 616,5. El análisis quiral se realizó en modo isocrático en una columna Daicel ChiralCel OD-H (250x4,6 mm DI, tamaño de partícula 5 pm) con heptano/2-propanol (90:10) TFA al 0,1% como fase móvil (caudal: 1,0 mL/min); tR = 33,86 minutos; > 99,5% ee.
Ác¡do (S) o (R )-4-[[1-[3-[(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)-m et¡l-carbam o¡l]fen¡l]-3-(tr¡fluorom et¡l)-4,5,6,7-te trah ¡dro ¡ndazol-7 -¡l]ox¡]benzo¡co : Siguiendo el procedimiento general 5i, se obtuvo el compuesto del título a partir de [149], después de la cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con DCM/MeOH (0 a 5%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 75%: Rm N 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,66 (bs, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7,50 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,01 - 6,92 (m, 2H), 6,82 -6,72 (m, 1H), 5,77 (s, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,86 - 2,76 (m, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 1H), 2,15 - 2,05 (m, 1H), 1,98 -1.80 (m, 3H). UPLC-EM: tR = 2,44 min (método genérico); MS (ESI) m/z calcd para C31H22F5N3O6 (M+H)+: 616,5, encontrado: 616,5. El análisis quiral se realizó en modo isocrático en una columna Daicel ChiralCel OD-H (250x4,6 mm DI, tamaño de partícula 5 pm) con heptano/2-propanol (90:10) TFA al 0,1% como fase móvil (caudal: 1,0 mL/min); tR = 42,50 minutos; > 99,5% ee
Figure imgf000061_0001
[Int-5.13] 4-[[1-[3-[(5-Fluoro-2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidroindazol-7-il]oxi]benzoato de terc-butilo: Siguiendo el procedimiento general 5h, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [Int-5.7], después de la cromatografía ultrarrápida, eluyendo con AcOEt al 20% en ciclohexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (36%); UPLC-MS: tR = 2,40 min (método genérico); EM (ESI) miz calcd para C34H31 F4N4O5 (M+H)+: 651,2 encontrado: 651,5
4-[[1-[3-[(5-Fluoro-2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-metil-carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]benzoato de terc-butilo: Siguiendo el procedimiento general 4f y partiendo del compuesto [Int-5.13], se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color blanco y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación; UPLC-MS: tR = 2,42 min (método apolar); MS (ESI) miz calcd para C35H33F4N4O5 (M+H)+: 665,2, encontrado: 665,6.
Ácido 4-[[1-[3-[(5-fluoro-2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-metil-carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidroindazol-7-il]oxi]benzoico: Siguiendo el procedimiento general 5i, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [152], después de la cromatografía ultrarrápida, eluyendo con AcOEt al 40% en DCM para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (38%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,65 (bs, 1H), 7,92 -7,65 (m, 3H), 7,62 - 7,31 (m, 3H), 7,31 - 7,00 (m, 2H), 6,98 - 6,63 (m, 2H), 5,73 (bs ap., 1H), 3,27 (s, 3H), 2,85 - 2,73 (m, 1H), 2,66 - 2,54 (m, 4H), 2,16 - 1,71 (m, 4H). UPLC-MS: tR = 2,22 min (método genérico); MS (ESI) miz calcd para C31 H25 F4 N4O5 (M+h)+: 609,2, encontrado: 609,5.
Figure imgf000061_0002
[Int-5.15] 4-[[1-[3-[(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidroindazol-7-il]oxi]benzoato de íerc-butilo: siguiendo el procedimiento general 5h, se obtuvo el compuesto del título a partir del [Int-5.7] y 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-amina, después de la cromatografía ultrarrápida eluyendo con ciclohexanoiEtOAc ( 80120), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 88%: RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 510,36 (s, 1H), 8,14 (t ap., J = 1,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,96 (dt ap., J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,86 - 7,74 (m, 1 H), 7,69 - 7,62 (m, 2H), 7,62 - 7,55 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,03 - 6,91 (m, 2H), 5,81 (t, J = 3,6 Hz, 1 H), 2,91 - 2,78 (m, 1H), 2,70 - 2,64 (m, 1H), 2,20 - 2,07 (m, 1H), 1,97 - 1,84 (m, 3H), 1,45 (s, 9H). UPLC-MS: tR = 2,63 min (método apolar); EM (ESI) miz calcd para C33H27 F5N3O6 (M-H)-: 656,2; encontrado: 656,6.
Ácido 4-[[1-[3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]benzoico: Siguiendo el procedimiento general 5i, se obtuvo el compuesto del título a partir del [Int-5.15], después de la cromatografía ultrarrápida eluyendo con ciclohexanoiEtOAc (0% a 100%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 86%: RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 5 12,56 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,10 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,93 (dt ap., J = 7,8, 1,3 Hz, 1 H), 7,80 (ddd, J = 8,0, 2,2, 1,0 Hz, 1H), 7,76 - 7,67 (m, 3H), 7,58 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,14 -6,70 (m, 2H), 6,12 - 5,48 (m, 1 H), 2,91 - 2,77 (m, 1 H), 2,72 - 2,58 (m, 1H), 2,11 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 1,97 - 1,84 (m, 3H). UPLC-MS: tR = 2,63 min (método apolar); EM (ESI) miz calcd para C29H19 FSN3O6 (M-H)-: 600,1; encontrado: 600,4.
4-[[1-[3-[(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-(trideuteriometil)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]benzoato de íerc-butilo: Siguiendo el procedimiento general 1j, se obtuvo el compuesto del título a partir del [Int-5.15] y trideuterio(yodo)metano, después de la cromatografía ultrarrápida eluyendo con cicIohexano/EtOAc (0% a 30%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 82%: UPLC-MS: ír = 2,58 min (método apolar); EM (ESI) m/z calcd para C34H28D3 F5 N3O6 (M+H)+: 675,2; encontrado: 675,6.
Ácido 4-[[1-[3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-(trideuteriometil)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]benzoico: Siguiendo el procedimiento general 5i, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [154], después de la cromatografía ultrarrápida eluyendo con ciclohexano/EtOAc (0% a 100%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 77%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-ofe) 5 12,65 (s, 1H), 7,92 - 7,77 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (d, J = 6,7 Hz , 1H), 7,37 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 7,29 - 7,21 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz , 1 H), 7,01 - 6,88 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz , 1H), 5,80 - 5,76 (m, 1 H), 2,83 - 2,75 (m, 1H), 2,66 - 2,55 ( m, 1H), 2,17 - 2,05 (m, 1H), 1,97 - 1,78 (m, 3H). UPLC-MS: ír = 1,26 min (método apolar); EM (ESI) m/z calcd para C30H18 D3 F5N3O6 (M-H)-: 617,1; encontrado: 617,5.
Figure imgf000062_0001
[Int-5.17] 4-[[1-[3-[(2-Metil-1,3-benzoxazol-6-il)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]benzoato de íerc-butilo: Siguiendo el procedimiento general 5h, se obtuvo el compuesto del título a partir del [Int-5.7] y 2-metiI-1,3-benzoxazoI-6-amina, después de la cromatografía ultrarrápida eluyendo con ciclohexano/EtOAc (0% a 60%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 90%: UPLC-MS: ír = 2,20 min (método apolar); EM (ESI) m/z calcd para C34H32F3N4O5 (M+H)+: 633,2; encontrado: 633,6.
4-[[1-[3-[Metil-(2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]benzoato de íerc-butilo: Siguiendo el procedimiento general 1j, se obtuvo el compuesto del título a partir del [Int-5.17] y yodometano, después de la cromatografía ultrarrápida eluyendo con ciclohexano/EtOAc (0% a 50%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 65%: UPLC-MS: ír = 2,16 min (método apolar); EM (ESI) m/z calcd para C35H34F3N4O5 (M+H)+: 647,2; encontrado: 647,5.
Ácido 4-[[1-[3-[metil-(2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-ilo]oxi]benzoico: Siguiendo el procedimiento general 5i, se obtuvo el compuesto del título a partir de [156], después de la cromatografía ultrarrápida eluyendo con DCM/EtOAc (0% a 100%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 57%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-ofe) 512,65 (s, 1H), 8,00 - 7,78 (m, 2H), 7,59 (bs, J = 2,1 Hz , 1 H), 7,51 (d, J = 1,9 Hz , 1 H), 7,46 - 7,36 (m, 2H), 7,26 - 7,10 (m, 2H), 6,97 - 6,85 (m, 3H), 5,72 (t, J = 3,6 Hz , 1 H), 3,28 (s, 3H), 2,91 - 2,73 (m, 1H), 2,65 - 2,58 (m, 1 H), 2,56 (s, 3H), 2,18 - 2,04 (m, 1H), 1,95 - 1,78 (m, 3H). UPLC-MS: ír = 0,76 min (método apolar); EM (ESI) m/z calcd para C31 H24F3N4O5 (M-H)-: 589,2; encontrado: 589,5.
Figure imgf000062_0002
[Int-5.19] 4-[[1-[3-[(2-Metiloxazolo[4,5-b]piridin-6-il)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]benzoato de íerc-butilo: Etapa 1. N-(2-Metiloxazolo[4,5-b]piridin-6-il)carbamato de tero-butilo: Un tubo Schlenk secado a la llama se cargó con Pd2(dba)3 (0,077 g, 0,084 mmoles) y (5-difeniIfosfaniI-9,9-dimetiI-xanten-4-iI)-difenil-fosfano (0,122 g, 0,21 mmoles). El vial se purgó con nitrógeno y se añadió tolueno (26 mL). La solución se dejó agitando durante 15 min a temperatura ambiente. Siguiendo el orden, se añadieron carbamato de terc-butilo (0,295 g, 2,52 mmoles), Cs2CO3 (1,36 g, 4,00 mmoles) y 6-bromo-2-metiI-oxazoIo[4,5-b]piridina (0,45 g, 2,10 mmoles) y la mezcla se desgasificó (vacío/nitrógeno 5-6 veces) y se puso en el baño precalentado. La solución resultante se agitó durante 16 h a 120°C, se filtró sobre un lecho corto de Celite utilizando AcOEt y se concentró. El compuesto se obtuvo después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de alúmina neutra (pH = 7), eluyendo con un gradiente de DCM de 100% a 10% de una solución de EtOH al 20% en DCM, como un sólido de color amarillo con un rendimiento de 23%. RMN 1H (400 MHz , DMSO-de) 59,79 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 2,3 Hz , 1H), 8,24 (s, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
Etapa 2. 2-Metiloxazolo[4,5-b]piridin-6-amina: Se disolvió N-(2-metiloxazolo[4,5-b]piridin-6-il)carbamato de terc-butilo (0,25 gramos; 1,0 mmoles) en una solución de TFA al 10% en DCM (1,0 mL) y se agitó durante 4 h. La solución se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCÜ3 y se extrajo con AcOEt (3x). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El compuesto se obtuvo después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de alúmina neutra (pH = 7), eluyendo con un gradiente de 100% de DCM a 20% de una solución de MeOH en DCM, como un sólido de color amarillo con un rendimiento de 52%. RMN 1H (400 MHz , DMSO-ds) 57,83 (d, J = 2,4 Hz , 1H), 7,11 (d, J = 2,4 Hz , 1H), 5,45 (bs, 2H), 2,53 (s, 3H).
Etapa 3. 4-[[1-[3-[(2-metiloxazolo[4,5-b]piridin-6-il)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]benzoato de terc-butilo: Siguiendo el procedimiento general 5h, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [Int-5.7] y 2-metiloxazolo[4,5-b]piridin-6-amina, como un sólido de color amarillento. El compuesto del título se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. UPLC-MS: tR = 2,02 min (método apolar); EM (ESI) miz calcd para C33H31F3N5O5 (M+H)+: 634,2, encontrado: 634,4.
4-[[1-[3-[Metil-(2-metiloxazolo[4,5-b]piridin-6-il)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]benzoato de terc-butilo: Siguiendo el procedimiento general 4f, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [Int-5.19], después de la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de alúmina neutra (pH = 7) con DCM como eluyente, como un sólido de color amarillento con un rendimiento de 31% (en dos etapas): RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 58,13 (s, 1H), 8,08 (d, J = 2,2 Hz , 1H), 7,81 - 7,74 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,2 Hz , 1H), 7,21 (s, 2H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz , 2H), 5,72 (s, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,83 - 2,73 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2.62 - 2,54 (m, 1H), 2,10 - 2,03 (m, 1H), 1,96 - 1,78 (m, 3H), 1,49 (s, 9H). UPLC-MS: tR = 1,96 min (método apolar) ; EM (ESI) miz calcd para C34H33F3N5O5 (M+H)+: 648,2, encontrado: 648,4.
Ácido 4-[[1-[3-[Metil-(2-metiloxazolo[4,5-b]piridin-6-il)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidroindazol- 7-il]oxi]benzoico: Siguiendo el procedimiento general 5i, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [158], después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice con DCMiMeOH (95:05) como eluyente, como un sólido de color blanco con un rendimiento de 89%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-da) 58,14 (s, 1H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz , 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz , 2H), 7,60 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,14 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz , 2H), 5,74 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,78 (aplicación d, J = 16,7 Hz , 1H), 2,65 (s, 3H), 2.62 - 2,55 (m, 1H), 2,12 - 2,01 (m, 1H), 1,98 - 1,79 (m, 3H). UPl C-Ms : tR = 1,95 min (método apolar); e M (ESI) miz calcd para C30H23F3N5O3 (M+H)+: 592,.2, encontrado: 592,4.
4- [[1-[3-[(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil-carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]-2-metoxibenzoato de metilo: Siguiendo el procedimiento general 5f, se obtuvo el compuesto del título a partir de [145] y 4-hidroxi-2-metoxi-benzoato de metilo, después de la cromatografía ultrarrápida eluyendo con ciclohexanoiEtOAc (0% a 40%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 74%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-da) 57,65 (d, J = 8,7 Hz , 1H), 7,58 (s ap., 1H), 7,53 (d ap, J = 7,8 Hz , 1H), 7,37 - 7,20 (m, 3H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz , 1H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz , 1H), 6,63 (d, J = 2,2 Hz , 1H), 6,58 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz , 1H), 5,76 (bs, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,90 - 2,73 (m, 1H), 2,64 - 2,56 (m, 1H), 2,24 - 2,10 (m, 1H), 1,95 - 1,76 (m, 3H). UPLC-MS: tR = 1,99 min (método apolar); EM (ESl) miz calcd para C32H27F5N3O7 (M+H)+: 660,2; encontrado: 660,5.
Ácido 4-[[1-[3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metilcarbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidroindazol-7 -il]oxi]-2-metoxi-benzoico: Siguiendo el procedimiento general 5o, se obtuvo el compuesto del título a partir de [160], después de la cromatografía ultrarrápida eluyendo con DCMiEtOAc (0% a 60%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 33%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-afe) 5 12,17 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz , 1H), 7,59 (t ap., J = 2,0 Hz , 1H), 7,53 (d ap., J = 7,9 Hz , 1H), 7,36 - 7,27 (m, 2H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz , 1H), 6,70 (d, J = 8,5 Hz , 1H), 6,61 (s, 1H), 6,57 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz , 1H), 5,74 (s ap., 1H), 3,78 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,94 - 2,69 (m, 1H), 2,66 - 2,55 (m, 1H), 2,28 - 2,10 (m, 1H), 1,96 - 1,72 (m, 3H). UPLC-EM: tR = 1,49 min (método apolar); MS (ESl) miz calcd para C31 H23F5 N3O7 (M+H)+: 644,2; encontrado: 644,5.
3-[7-(4-Carbamoilfenoxi)-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il]-N-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-metil-benzamida: Siguiendo el procedimiento general 1b, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [150] y NH4CI, después de la cromatografía ultrarrápida eluyendo con DCMiEtOAc (0% a 40%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 46%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-afe) 57,93 - 7,75 (m, 3H), 7,56 (s ap., 1H), 7,51 (d ap., J = 7,3 Hz , 1H), 7,39 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 7,32 - 7,23 (m, 2H), 7,19 (bs, 1H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz , 1H), 7,00 - 6,92 (m, 2H), 6,72 (d, J = 8,6 Hz , 1H), 5,73 (bs, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,91 - 2,74 (m, 1H), 2,65 - 2,55 (m, 1H), 2,25 - 2,06 (m, 1H), 1,94 - 1,77 (m, 3H). UPLC-EM: tR = 1,38 min (método apolar); Ms (eS|) miz calcd para C30H24F5N4O5 (M+H)+: 615,2; encontrado: 615,5.
5- [[1-[3-[(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil-carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]piridino-2-carboxilato de metilo: Siguiendo el procedimiento general 5f, se obtuvo el compuesto del título a partir de [145] y 5-hidroxipiridino-2-carboxiIato de metilo, después de la cromatografía ultrarrápida eluyendo con ciclohexanoiEtOAc (0% a 40%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 65%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) 58,25 (d, J = 2,8 Hz , 1H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53 (bs, J = 2,2 Hz , 1H), 7,52 - 7,45 (m, 2H), 7,42 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 7,32 - 7,15 (m, 3H), 6,93 - 6,82 (m, 1H), 5,89 (t, J = 3,6 Hz , 1H), 3,83 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,90 - 2,74 (m , 1 H), 2,65 - 2,56 (m , 1 H), 2,17 - 2,03 (m , 1 H), 1,98 - 1,90 (m , 1 H), 1,88 - 1,76 (m , 2H).UPLC-MS: ír = 1,63 min (método apolar); EM (ESI) miz caled para C30H24F5N4O6 (M+H)+: 631,1; encontrado: 631,5.
Ácido 5-[[1-[3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metilcarbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidroindazol-7-il]oxi]piridino-2-carboxílico: Siguiendo el procedimiento general 5o, se obtuvo el compuesto del título a partir de [163], después de la cromatografía ultrarrápida eluyendo con DCMiMeOH (9515), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 51%: RMN 1H (400 MHz , DMsO-ofe) 5 13,02 (s, 1H), 8,26 (d, J = 2,8 Hz , 1H), 7,96 (d, J = 8,7 Hz , 1H), 7,56 - 7,46 (m , 3H), 7,44 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 7,36 - 7,22 (m , 2H), 7,19 (d, J = 8,6 Hz , 1 H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz , 1H), 5,96 - 5,84 (m , 1H), 3,25 (s, 3H), 2,92 - 2,73 (m , 1 H), 2,66 - 2,56 (m , 1H), 2,17 - 2,06 (m , 1H), 2,02 - 1,89 (m , 1H), 1,91 - 1,75 (m , 2h). UPLC-EM: ír = 1,38 min (método apolar); MS (ESI) miz calcd para C29H22 FSN4O6 (M+H)+: 615,1; encontrado: 615,5.
Figure imgf000064_0001
[Int-5.23] 4-[[1-[3-[(5-Metoxi-3-piridil)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-
il]oxi]benzoato de terc-butilo: Siguiendo el procedimiento general 5h, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto Int-5.7 y 5-metoxipiridin-3-amina, después de la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con DCMiAcOEt (0 a 40%) como un sólido de color blanco con un rendimiento de 56%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-afe) 5 10,36 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,0 Hz , 1H), 8,13 (s, 1H), 8,05 (d, J = 2,6 Hz , 1H), 7,95 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz , 1H), 7,83 - 7,79 (m , 1H), 7,76 (t, J = 2,3 Hz , 1H), 7,68 - 7,63 (m , 2H), 7,59 (t ap., J = 7,9 Hz , 1H), 6,98 - 6,92 (m , 2H), 5,81 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,82 (d, J = 16,6 Hz , 1H), 2,69 - 2,57 (m , 1H), 2,17 - 2,03 (m , 1 H), 1,99 - 1,83 (m , 3H), 1,48 (s, 9H). UPLC-MS: ír = 2,08 min (método apolar); EM (ESI) miz calcd para C32H32F3N4O5 (M+H)+: 609,2 encontrado: 609,5.
4-[[1-[3-[(5-metoxi-3-piridil)-metilcarbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxibenzoato de terc-butilo: Siguiendo el procedimiento general 4f, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [Int-5.23], después de la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con DCMiAcOEt (0 a 80%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 31%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-afe) 5 8,09 (d, J = 2. 6 Hz , 1H), 7,82 -7,78 (m , 2H), 7,76 (bs, 1 H), 7,58 (d, J = 1,9 Hz , 1H), 7,51 - 7,47 (m , 1 H), 7,33 (t, J = 2,4 Hz , 1H), 7,26 - 7,20 (m , 2H), 6,98 - 6,92 (m , 2H), 5,72 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,79 (d, J = 16,5 Hz , 1H), 2,64 - 2,55 (m , 1H), 2,13 - 2,04 (m , 1H), 1,96 - 1,80 (m , 3H), 1,51 (s, 9H). UPLC-MS: ír = 2,03 min (método apolar); EM (ESI) miz calcd para C33H34F3 N4O5 (M+H)+: 623,2 encontrado: 623,6.
Ácido 4-[[1-[3-[(5-metoxi-3-piridil)-metil-carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-
il]oxi]benzoico: Siguiendo el procedimiento general 5i, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [165], después de la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con DCMiMeOH (0 a 5%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 89%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-afe) 512,65 (bs, 1H), 8,08 (d, J = 2,6 Hz , 1H), 7,88 - 7,81 (m , 2H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (s, 1 H), 7,49 (t, J = 4,6 Hz , 1 H), 7,33 (t, J = 2,4 Hz , 1 H), 7,23 (d, J = 4,7 Hz , 2H), 6,98 - 6,92 (m , 2H), 5,72 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,84 - 2,74 (m , 1H), 2,64 - 2,54 ( m, 1H), 2,16 - 2,04 (m , 1H), 1,95 - 1,77 (m , 3H). UPLC-MS: ír = 0,97 min (método apolar); EM (ESI) miz calcd para C29H26F3N4O5 (M+H)+: 567,2 encontrado: 567,5.
Figure imgf000064_0002
[Int-5.26] 4-[[1-[3-[(2-metoxipirimidin-5-il)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]benzoato de íerc-butilo: Siguiendo el procedimiento general 5h, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto Int-5.7 y 2-metoxipirimidin-5-amina, después de la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con DCMiAcOEt (0 a 30%) como un sólido de color blanco con un rendimiento de 82%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-afe) 5 10,37 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 8,10 (t, J = 1,9 Hz , 1H), 7,94 (dt, J = 7,9, 1,2 Hz , 1H), 7,81 (ddd, J = 8,0, 2,2, 1,0 Hz , 1H), 7,70 - 7,65 (m, 2H), 7,60 (t ap., J = 7,9 Hz , 1 H), 6,99 - 6,91 (m, 2H), 5,85 - 5,79 (m, 1H), 3,92 (s , 3H), 2,82 (d ap, J = 16,6 Hz , 1H), 2,69 - 2,58 (m, 1H), 2,14 - 2,05 (m, 1H), 1,99 - 1,82 (m, 3H), 1,48 (s , 9H). UPLC-MS: tR = 2,05 min (método apolar); EM (ESI) m/z caled para C31 H31 F3N5O5 (M+H)+: 610,2 encontrado: 610,5.
4-[[1-[3-[(2-Metoxipirimidin-5-il)-metil-carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]benzoato de íerc-butilo: Siguiendo el procedimiento general 4f, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [Int-5.26], después de la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con DCM/AcOEt (0 a 80%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 95%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-afe) 58,39 (bs, 2H), 7,83 - 7,76 (m, 2H), 7,67 - 7,45 (m, 2H), 7,26 (bs, 2H), 6,99 - 6,89 (m, 2H), 5,78 (bs, 1 H), 3,86 (s , 3H), 3,24 (bs, 3H), 2,84 -2,75 (m, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 1H), 2,14 - 2,02 (m, 1H), 1,98 - 1,76 (m, 3H), 1,50 (s , 9H). UPLC-MS: tR = 2,05 min (método apolar) ; EM (ESI) m/z calcd para C32H33F3 N5O5 (M+H)+: 624,2 encontrado: 624,6.
Ácido 4-[[1-[3-[(2-metoxipirimidin-5-il)-metil-carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]benzoico: Siguiendo el procedimiento general 5i, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [167], después de la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con DCM/MeOH (0 a 5%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 83%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-ofe) 512,61 (bs, 1H), 8,41 (s , 2H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz , 2H), 7,60 (s , 1H), 7,51 (s , 1H), 7,25 (bs, 2H), 6,99 - 6,86 (m, 2H), 5,79 (s , 1 H), 3,85 (s , 3H), 3,23 (s , 3H), 2,79 (d, J = 16,4 Hz , 1H), 2,65 - 2,55 (m, 1H), 2,14 - 2,05 (m, 1H), 2,00 - 1,78 (m, 3H). UPLC-MS: tR = 2,01 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C28H23F3N5O5 (M+H)+: 568,2 encontrado: 568,5.
3-[[1-[3-[(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil-carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]benzoato de etilo: Siguiendo el procedimiento general 5f, se obtuvo el compuesto del título de [145] y 3-hidroxibenzoato de etilo, después de la cromatografía ultrarrápida eluyendo con ciclohexano/EtOAc (0% a 30%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 76%: RMN 1H (400 Mh z , DMSO-ofe) 57,65 - 7,51 (m, 3H), 7,45 - 7,36 (m, 2H), 7,34 - 7,22 (m, 3H), 7,19 - 7,04 (m, 2H), 6,90 -6,73 (m, 1 H), 5,71 (bs, 1 H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz , 2H), 3,23 (s , 3H), 2,86 - 2,72 (m, 1H), 2,63 - 2,53 (m, 1 H), 2,15 - 2,04 (m, 1H), 1,94 - 1,74 (m, 3H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz , 3H).UPLC-MS: tR = 2,33 min (método apolar); EM (ESl) m/z calcd para C32H27 F5N3O6 (M+H)+: 644,2; encontrado: 644,4.
Ácido 3-[[1-[3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metilcarbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidroindazol-7 -il]oxi]benzoico: Siguiendo el procedimiento general 5o, se obtuvo el compuesto del título a partir de [169], después de la cromatografía ultrarrápida eluyendo con DCM/EtOAc (del 0% al 60%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 35%: RMN 1H (400 m Hz , DMSO-d6) 5 13,03 (s , 1H), 7,62 - 7,55 (m, 2H), 7,54 (s , 1H), 7,44 (t ap, J = 1,9 Hz , 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz , 1 H), 7,34 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 7,18 - 7,05 (m, 2H), 6,77 (d ap, J = 8,6 Hz , 1H), 5,71 (t, J = 3,5 Hz , 1H), 3,23 (s , 3H), 2,88 - 2,75 (m, 1H), 2,64 - 2,54 (m, 1H), 2,22 - 2,04 (m, 1H), 1,95 - 1,71 (m, 3H). UPLC-EM: tR = 1,16 min (método apolar); MS (ESl) m/z calcd para C30H21 F5 N3O6 (M+H)+: 614,1; encontrado: 614,3.
Figure imgf000065_0001
[Int-5,29] 4-[[1 -[3-[(2-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidroindazol-7-il]oxi]benzoato de íerc-butilo: Siguiendo el procedimiento general 5h, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [Int-5.7] y 5-metoxipiridin-3-amina, después de la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con DCM/AcOEt (0 a 70%) como un sólido de color blanco con un rendimiento de 49%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-de) 510,45 (s , 1H), 9,33 (s , 1H), 8,14 (t, J = 1,9 Hz , 1H), 7,96 (dt, J = 7,9, 1,3 Hz , 1 H), 7,82 (ddd, J = 8,1,2,2, 1,1 Hz , 1 H), 7,76 - 7,65 (m, 2H), 7,67 - 7,58 (m, 3H), 7,01 - 6,93 (m, 2H), 5,82 (s , 1 H), 2,83 (d, J = 16,4 Hz , 1H), 2,69 - 2,59 (m, 1H), 2,45 (s , 3H), 2,15 - 2,06 (m, 1H), 1,96 - 1,81 (m, 3H), 1,39 (s , 9H). UPLC-EM: tR = 1,90 min (método genérico); EM (ESl) m/z calcd para C33H32F3N6O4 (M+H)+: 633,2 encontrado: 633,6.
4-[[1-[3-[Metil-(2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil))-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]benzoato de íerc-butilo: Siguiendo el procedimiento general 4f, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [Int-5.29], después de la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con DCM/AcOEt (0 a 80%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 95%: RMN 1H (400 MHz , d Ms O -06) 5 8,87 (d, J = 1,6 Hz , 1H), 7,77 - 7,71 (m, 2H), 7,63 (s , 1H), 7,55 (d, J = 9,4 Hz , 1H), 7,44 (s , 1 H), 7,41 (dd, J = 9,4, 2,1 Hz , 1 H), 7,28 (s , 1 H), 7,20 (s , 1 H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz , 2H), 5,71 (s , 1 H), 3,28 (s , 3H), 2,83 - 2,74 (m, 1H), 2,65 - 2,54 (m, 1H), 2,42 (s , 3H), 2,09 - 2,01 ( m, 1H), 1,97 - 1,79 (m, 3H), 1,49 (s , 9H). UPLC-MS: tR = 1,88 min (método genérico); EM (ESl) m/z calcd para C34H34F3N6O4 (M+H)+: 647,2 encontrado: 647,6.
Ácido 4-[[1 -[3-[Metil-(2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidroindazol-7-il]oxi]benzoico: Siguiendo el procedimiento general 5i, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [171], después de la cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con DCM/MeOH (0 a 5%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 81%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-ofe) 5 12,65 (s, 1H), 8,92 (d, j= 1,2 Hz , 1H), 7,81 - 7,76 (m, 2H), 7,64 (bs, 1 H), 7,54 (d, J = 9,4 Hz , 1 H), 7,49 - 7,44 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 9,4, 2,0 Hz , 1H), 7,29 (bs, 1H), 7,20 (bs, 1H), 6,87 -6,79 (m, 2H), 5,73 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,79 (d, J = 16,4 Hz , 1H), 2,65 - 2,56 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,12 - 2,03 (m, 1H), 1,98 - 1,89 (m, 1 H), 1,88 - 1,79 (m, 2H). UPLC-MS: tR = 0,53 min (método genérico); EM (ESI) m/z calcd para C30H26F3N6O4 (m H)+: 591,2 encontrado: 591,6
Figure imgf000066_0001
[Int-5.31 ] 4-[[1 -[3-[(2-Metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidroindazol-7-il]oxi]benzoato íerc-butilo: Siguiendo el procedimiento general 5h, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [Int-5.7] y 2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-amina, después de la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con DCM/AcOEt (0 a 50%) como un sólido de color blanco con un rendimiento de 83%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-ofe) 510,51 (s, 1 H), 9,34 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz , 1 H), 8,59 (d, J = 2,3 Hz , 1 H), 8,14 (t, J = 1,9 Hz , 1H), 7,99 - 7,94 (m, 1H), 7,82 (ddd, J = 8,0, 2,2, 1,0 Hz , 1 H), 7,70 - 7,65 (m, 2H), 7,61 (t ap., J = 7,9 Hz , 1H), 6,99 - 6,94 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 5,85 - 5,81 (m, 1H), 2,83 (ap d, J = 16,6 Hz , 1H), 2,69 - 2,58 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,14 - 2,05 (m, 1H), 2,00 - 1,82 (m, 3H), 1,41 (s, 9H). UPLC-MS: tR = 2,05 min (método apolar); EM (ESI) m/z calcd para C33H32F3N6O4 (M+H)+: 633,2 encontrado: 633,6.
4-[[1-[3-[Metil-(2-metilpirazolo[1,5-a] pirimidin-6-il)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7 -tetrahidroindazol-7-il]oxi]benzoato de íerc-butilo: Siguiendo el procedimiento general 4f, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [Int-5.31], después de la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con DCM/AcOEt (0 a 70%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 82%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-ofe) 59,10 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz , 1 H), 8,31 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz , 2H), 7,67 (s, 1H), 7,55 - 7,11 (m, 3H), 6,78 (bs, 2H), 6,50 (s, 1H), 5,71 (bs, 1 H), 3,31 (s, 3H), 2,78 (d, J = 16,3 Hz , 1 H), 2,60 (dt, J = 15,6, 7,4 Hz , 1 H), 2,38 (s, 3H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,97 - 1,79 (m, 3H), 1,50 (s, 9H). UPLC-MS: tR = 2,14 min (método apolar); EM (ESI) m/z calcd para C34H34F3 N6O4 (M+H)+: 647,3 encontrado: 647,6.
Ácido 4-[[1-[3-[Metil-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidroindazol- 7-il]oxi]benzoico: Siguiendo el procedimiento general 5i, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [173], después de la cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con DCM/MeOH (0 a 5%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 58%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-ofe) 512,63 (bs, 1H), 9,13 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz , 1 H), 8,31 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz , 2H), 7,67 (bs, 1H), 7,52 - 7,13 (m, 3H), 6,77 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 5,71 (s, 1 H), 3,32 (s, 3H), 2,77 (d, J = 16,4 Hz , 1H), 2,60 (q, J = 8,4, 8,0 Hz , 1 H), 2,38 (s, 3H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,99 - 1,78 (m, 3H). UPLC-MS: tR = 0,73 min (método apolar); EM (ESI) m/z calcd para C30H26F3 N6O4 (M+H)+: 591,2 encontrado: 591,5.
4-[[1-[3-[(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil-carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]-2-metil-benzoato de metilo: Siguiendo el procedimiento general 5f, se obtuvo el compuesto del título a partir de [145] y 4-hidroxi-2-metil-benzoato de metilo, después de la cromatografía ultrarrápida eluyendo con ciclohexano/EtOAc (0% a 30%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 88%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-ofe) 57,78 (d, J = 8,7 Hz , 1H), 7,56 (s ap., 1H), 7,51 (d, J = 7,4 Hz , 1H), 7,31 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 7,30 - 7,21 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz , 1 H), 6,87 (d, J = 2,5 Hz , 1H), 6,84 -6,74 (m, 2H), 5,84 - 5,65 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,85 - 2,74 (m, 1 H), 2,66 - 2,54 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,21 - 2,05 (m, 1H), 1,97 - 1,79 (m, 3H). UPLC-MS: tR = 2,30 min (método apolar); EM (ESI) m/z calcd para C32H27 F5 N3O6 (M+H)+: 644,2; encontrado: 644,5.
Ácido 4-[[1-[3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metilcarbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidroindazol-7 -il]oxi]-2-metil-benzoico: Siguiendo el procedimiento general 5o, se obtuvo el compuesto del título a partir de [175], después de la cromatografía ultrarrápida eluyendo con DCM/EtOAc (0% a 60%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 22%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-ofe) 5 12,48 (bs, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz , 1H), 7,56 (s ap., 1H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz , 1H), 7,31 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz , 1H), 6,92 -6,70 (m, 3H), 5,71 (aplicaciones, J = 3,8 Hz , 1 H), 3,23 (s, 3H), 2,86 - 2,74 (m, 1 H), 2,64 - 2,54 (m, 1 H), 2,47 (s, 3H), 2,18 - 2,04 (m, 1H), 1,94 - 1,76 (metro, 3H). UPLC-EM: tR = 1,61 min (método apolar); MS (ESI) m/z calcd para C31 H23F5 N3O6 (M-H)-: 628,2; encontrado; 628,4.
5- [[1-[3-[(2,2-D ¡fluoro-1,3-benzod¡oxo l-5-¡l)-m et¡l-carbam o¡l]fenil]-3-(tr¡fluorom et¡l)-4 ,5 ,6 ,7-te trah¡dro¡ndazol-7-il]ox i]p irid in o -3 -ca rb ox ila to de m et¡lo : Siguiendo el procedimiento general 5f, se obtuvo el compuesto del título de [145] y 5-hidroxipiridino-3-carboxilato de metilo, después de la cromatografía ultrarrápida eluyendo con DCM/EtOAc (0 % a 40%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 75%; RMN 1H (400 MHz , Dm SO-o6) 58,69 (d, J = 1,6 Hz , 1H), 8,35 (d, J = 2,9 Hz , 1H), 7,75 (dd, J = 2,9, 1,7 Hz , 1H), 7,59 - 7,48 (m, 2H), 7,39 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 7,32 - 7,23 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz , 1H), 6,94 - 6,84 (m, 1H), 5,89 (t, J = 3,9 Hz , 1H), 3,88 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,89 -2,74 (m, 1H), 2,66 - 2,56 (m, 1H), 2,14 - 2,04 (m, 1H), 1,97 - 1,79 (metro, 3H). UPLC-MS: tR = 1,78 min (método apolar); EM (Es I) m /zcalcd para C30H24F5 N4O6 (M+H)+: 631,2; encontrado: 631,3.
Á cido 5-[[1-[3-[(2 ,2-d ifluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)-m et¡lcarbam o¡l]fen¡l]-3-(tr¡fluorom etil)-4 ,5 ,6,7-
te trah id ro ind a zo l-7 -il]o x i]p irid in o -3 -carb ox ílico : Siguiendo el procedimiento general 5o, se obtuvo el compuesto del título a partir de [177], después de la cromatografía ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH (0% a 10%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 61%; RMN 1H (400 MHz , DMSO-ds) 5 13,49 (s, 1H), 8,67 (d, J = 1,6 Hz , 1H), 8,30 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 2,9, 1,7 Hz , 1H), 7,57 - 7,49 (m, 2H), 7,40 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 7,34 - 7,21 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz , 1H), 6,86 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 5,88 (t, J = 3,6 Hz , 1H), 3,24 (s, 3H), 2,90 - 2,70 (m, 1H), 2,66 - 2,54 (m, 1H), 2,18 - 2,03 (m, 1H), 1,97 - 1,74 (m, 3H). UPLC-EM: tR = 1,94 min (método genérico); MS (ESI) m/z calcd para C29H20F5 N4O6 (M-H)-: 615,1; encontrado: 615,3.
6- [[1-[3-[(2 ,2-D ifluoro-1,3-benzod ioxo l-5 -il)-m etil-carbam oil]fen il]-3 -(trifluorom etil)-4 ,5 ,6 ,7-te trah idro indazo l-7 -il]ox ¡]p ¡rid ¡no-3 -carbox¡la to de m etilo : Siguiendo el procedimiento general 5f, se obtuvo el compuesto del título a partir de [145] y 6-hidroxipiridino-3-carboxilato de metilo, después de la cromatografía ultrarrápida eluyendo con DCM/EtOAc (0% a 20%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 56%; RMN 1H (400 MHz , DMSO-o6) 5 8,65 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz , 1H), 8,10 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz , 1H), 7,48 - 7,42 (m, 2H), 7,41 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz , 1H), 7,23 - 7,10 (m, 2H), 7,01 -6,77 (m, 1H), 6,79 - 6,59 (m, 1H), 6,40 (t, J = 3,9 Hz , 1H), 3,84 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,90 - 2,74 (m, 1H), 2,67 - 2,56 (m, 1H), 2,14 - 2,00 (m, 2H), 1,94 - 1,79 (metro, 2H). UPLC-MS; tR = 2,22 min (método apolar); EM (ESI) m/z calcd para C30H24F5N4O6 (M+H)+: 631,2; encontrado: 631,3.
Á cido 6-[[1-[3-[(2 ,2-d ifluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)-m et¡lcarbam o¡l]fen¡l]-3-(tr¡fluorom etil)-4 ,5 ,6,7-
te trah id ro ¡ndazo l-7 -¡l]ox ¡]p ¡r¡d ¡no-3 -carbox ílico : Siguiendo el procedimiento general 5o, se obtuvo el compuesto del título a partir de [179], después de la cromatografía ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH (96:4), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 48%; RMN 1H (400 MHz , DMsO-afe) 5 13,08 (s, 1 H), 8 , 6 3 (d, J = 2,3 Hz , 1 H), 8,09 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz , 1H), 7,48 - 7,43 (m, 2H), 7,42 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 7,28 - 7,16 (m, 3H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz , 1H), 6,67 (d, J = 8,6 Hz , 1H), 6,39 (t, J = 3,5 Hz , 1H), 3,24 (s, 3H), 2,87 - 2,74 (m, 1H), 2,65 - 2,55 (m, 1H), 2,25 - 1,95 (m, 2H), 1,86 (dq, J = 9,7, 4,9 Hz , 2 H). UPLC-EM; tR = 1,04 min (método apolar); MS (ESI) m/z calcd para C30H21 F5 N3O6 (m +H)+: 615,1; encontrado: 615,4.
2-[[1-[3 -[(2 ,2-D ifluoro-1,3-benzod ioxo l-5 -il)-m etil-carbam oil]fen il]-3-(trifluorom etil)-4 ,5 ,6 ,7-te trah idro indazo l-7 -il]ox ¡]p ¡rid ¡no-4 -carbox¡la to de m etilo : Siguiendo el procedimiento general 5f, se obtuvo el compuesto del título a partir de [145] y 2-hidroxipiridino-4-carboxilato de metilo, después de la cromatografía ultrarrápida eluyendo con ciclohexano/EtOAc (0% a 30%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 76%; Rm N 1H (400 MHz , DMSO-ds) 58,27 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz , 1H), 7,54 - 7,42 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 5,2, 1,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 7,26 - 7,15 (m, 3H), 7,06 (t ap, J = 1,0 Hz , 1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz , 1H), 6,29 (t, J = 3,6 Hz , 1H), 3,87 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,88 - 2,72 ( m, 1H), 2,63 - 2,55 (m, 1H), 2,18 - 2,05 (m, 1H), 1,97 - 1,80 (m, 3H). UPLC-EM; tR = 2,26 min (método apolar); MS (ESI) m/z calcd para C30H24F5 N4O6 (M+H)+: 631,2; encontrado: 631,3.
Á cido 2-[[1-[3-[(2 ,2-d ifluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)-m et¡lcarbam o¡l]fen¡l]-3-(tr¡fluorom etil)-4 ,5 ,6,7-
te trah id ro ind a zo l-7 -il]o x i]p irid in o -4 -ca rb ox ílico : Siguiendo el procedimiento general 5o, se obtuvo el compuesto del título a partir de [181], después de la cromatografía ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH (del 0% al 5%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 36%; RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) 5 13,64 (s, 1H), 8,24 (d, J = 5,2 Hz , 1H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz , 1H), 7,37 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 7,28 - 7,15 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz , 1H), 6,28 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,92 - 2,72 (m, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 1H), 2,17 - 2,06 (m, 1H), 2,03 - 1,90 (m, 1 H), 1,91 - 1,76 (m, 2H). u Pl C-EM: tR = 0,77 min (método apolar); m S (ESl) m/z calcd para C29H20F5 N4O6 (M+H)+: 615,1; encontrado: 615,4.
(S) o (fí)-5-[[1-[3-[(2,2-D ¡fluoro-1,3-benzod¡oxo l-5-¡l)-m et¡l-carbam o¡l]fen¡l]-3-(tr¡fluorom et¡l)-4,5,6 ,7-
te trah id ro¡ndazo l-7 -¡l]ox¡]p ¡r¡d ¡no-2 -carboxila to de m etilo : El compuesto del título como enantiómero puro se obtuvo a partir del compuesto racémico [163], después de la purificación por cromatografía en columna quiral, utilizando un modo isocrático en una columna Daicel ChiralPak AD (250x10 mm Dl, con heptano/2-propanol (50:50) como fase móvil (caudal; 1,0 mL/min). El enantiómero puro se obtuvo como un sólido de color blanco UPLC-MS; tR = 1,63 min (método apolar); Em (ESI) m/z calcd para C30H24F5 N4O6 (M+H)+: 631,1; encontrado: 631,5. Análisis quiral; tR = 8,866 min, >99,5% ee.
Ácido (S) o (R)-5-[[-1-[3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil-carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]piridino-2-carboxílico: Siguiendo el procedimiento general 5o, se obtuvo el compuesto del título a partir de [183], después de la cromatografía ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH (95/5), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 58%: RMN 1H (400 MHz , DMsO-ak) 5 13,02 (s, 1H), 8,26 (d, J = 2,8 Hz , 1H), 7.96 (d, J = 8,7 Hz , 1H), 7,56 - 7,46 (m, 3H), 7,44 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 7,36 - 7,22 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,6 Hz , 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz , 1H), 5,96 - 5,84 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,92 - 2,73 (m, 1H), 2,66 - 2,56 (m, 1H), 2,17 - 2,06 (m, 1H), 2,02 - 1,89 (m, 1 h ), 1,91 - 1,75 (m, 2h ). u Pl C-e M: tR = 1,38 min (método apolar); m S (ESl) m/z calcd para C29H22F5N4O6 (M+H)+: 615,1; encontrado: 615,5.
(R) o (S)-5-[[1-[3-[(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil-carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]piridino-2-carboxilato de metilo: El compuesto del título como enantiómero puro se obtuvo a partir del compuesto racémico [163], después de la purificación por cromatografía en columna quiral, utilizando un modo isocrático en una columna Daicel ChiralPak AD (250x 10 mm Dl, con heptano/2-propanol (50:50) como fase móvil (caudal: 1,0 mL/min). El enantiómero puro se obtuvo como un sólido de color blanco UPLC-MS: tR = 1,63 min (método apolar); Em (ESl) m/z calcd para C30H24FSN4O6 (M+H)+: 631,1; encontrado: 631,5. Análisis quiral: tR = 25,015 min, >99,5% ee.
Ácido (R) o (S)-5-[[1-[3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil-carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]piridino-2-carboxílico: Siguiendo el procedimiento general 5o, se obtuvo el compuesto del título a partir de [1 8 4 ], después de la cromatografía ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH (95/5), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 58%: RMN 1H (400 MHz , DMsO-ak) 5 13,02 (s, 1H), 8,26 (d, J = 2,8 Hz , 1H), 7.96 (d, J = 8,7 Hz , 1H), 7,56 - 7,46 (m, 3H), 7,44 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 7,36 - 7,22 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,6 Hz , 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz , 1H), 5,96 - 5,84 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,92 - 2,73 (m, 1H), 2,66 - 2,56 (m, 1H), 2,17 - 2,06 (m, 1H), 2,02 - 1,89 (m, 1 h ), 1,91 - 1,75 (m, 2h ). u Pl C-e M: tR = 1,38 min (método apolar); m S (ESl) m/z calcd para C29H22F5N4O6 (M+H)+: 615,1; encontrado: 615,5.
(S) o (R)-3-[[1-[3-[(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil-carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]benzoato de etilo: El compuesto del título como enantiómero puro se obtuvo a partir del compuesto racémico [169], después de la purificación por cromatografía en columna quiral, utilizando un modo isocrático en una columna Daicel ChiralPak AD (250x 10 mm Dl, tamaño de partícula 10 pm) con heptano/2-propanol (90:10) como fase móvil (caudal: 5,0 mL/min). El enantiómero puro se obtuvo como un sólido de color blanco. UPLC-MS: tR = 2,33 min (método apolar); EM (ESl) m/z calcd para C32H27F5N3O6 (M+H)+: 644,2; encontrado: 644,4. Análisis quiral: tR = 11,674 min, >99,5% ee.
Ácido (S) o (R)-3-[[1-[3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil-carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]benzoico: Siguiendo el procedimiento general 5o, se obtuvo el compuesto del título a partir de [187], después de la cromatografía ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH (95/5), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 74%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-ds) 5 13,03 (s, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,44 (t ap, J = 1,9 Hz , 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz , 1H), 7,34 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 7,18 - 7,05 (m, 2H), 6,77 (d ap, J = 8,6 Hz , 1H), 5,71 (t, J = 3,5 Hz , 1H), 3,23 (s, 3H), 2,88 - 2,75 (m, 1H), 2,64 - 2,54 (m, 1H), 2,22 - 2,04 (m, 1H), 1.95 - 1,71 (m, 3H). UPLC-EM: tR = 1,16 min (método apolar); m S (ESl) m/z calcd para C30H21F5N3O6 (M+H)+: 614,1; encontrado: 614,3. Análisis quiral: tR = 13,948 min, >99,5% ee a 254 nm.
(R) o (S)-3-[[1-[3-[(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil-carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]benzoato de etilo: El compuesto del título como enantiómero puro se obtuvo a partir del compuesto [169], después de la purificación por cromatografía en columna quiral, utilizando un modo isocrático en una columna Daicel ChiralPak AD (250x10 mm Dl, tamaño de partícula 10 pm) con heptano/2-propanol (90:10) como fase móvil (caudal: 5,0 mL/min). El enantiómero puro se obtuvo como un sólido de color blanco. UPLC-MS: tR = 2,33 min (método apolar); EM (ESl) m/z calcd para C32H27F5N3O6 (M+H)+: 644,2; encontrado: 644,4. análisis quiral; tR = 19,119 min, >99,5% ee.
Ácido (R) o (S)-3-[[1-[3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil-carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]benzoico: Siguiendo el procedimiento general 5o, se obtuvo el compuesto del título a partir de [189], después de la cromatografía ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH (95/5), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 62%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-ds) 5 13,03 (s, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,44 (t ap., J = 1,9 Hz , 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz , 1H), 7,34 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 7,18 - 7,05 (m, 2H), 6,77 (d ap., J = 8,6 Hz , 1H), 5,71 (t, J = 3,5 Hz , 1H), 3,23 (s, 3H), 2,88 - 2,75 (m, 1H), 2,64 - 2,54 (m, 1H), 2,22 - 2,04 (m, 1H), 1.95 - 1,71 (m, 3H). UPLC-EM: tR = 1,16 min (método apolar); m S (ESl) m/z calcd para C30H21F5N3O6 (M+H)+: 614,1; encontrado: 614,3. Análisis quiral: tR = 21,599 min, >99,5% ee a 254 nm.
(S) o (R)-6-[[1-[3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil-carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]piridino-3-carboxilato de metilo: El compuesto del título como enantiómero puro se obtuvo a partir del compuesto racémico [179], después de la purificación por cromatografía en columna quiral, utilizando un modo isocrático en una columna Daicel ChiralPak AD (250x 10 mm Dl, tamaño de partícula 10 pm) con heptano/2-propanol (90:10) como fase móvil (caudal: 5,0 mL/min). El enantiómero puro se obtuvo como un sólido de color blanco. UPLC-MS: tR = 2,22 min (método apolar); EM (ESl) m/z calcd para C30H24F5N4O6 (M+H)+: 631,2; encontrado: 631,3. Análisis quiral: tR = 9,327 min, >99,5% ee.
Ácido (S) o (R)-6-[[1-[3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil-carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]piridina-3-carboxílico: Siguiendo el procedimiento general 5o, se obtuvo el compuesto del título a partir de [191], después de la cromatografía ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH (96:4), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 66%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) 5 13,08 (s, 1H), 8,63 (d, J = 2,3 Hz , 1H), 8,09 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz , 1H), 7,48 - 7,43 (m, 2H), 7,42 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 7,28 - 7,16 (m, 3H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz , 1H), 6,67 (d, J = 8,6 Hz , 1H), 6,39 (t, J = 3,5 Hz , 1H), 3,24 (s, 3H), 2,87 - 2,74 (m, 1H), 2,65 - 2,55 (m, 1H), 2,25 - 1,95 (m, 2H), 1,86 (dq, J = 9,7, 4,9 Hz , 2H). UPLC-EM: tR = 1,04 min (método apolar); m S (ESI) m/z calcd para C30H21F5N3O6 (M+H)+: 615,1; encontrado: 615,4. Análisis quiral: tR = 6,831 min, >99,5% ee a 240 nm.
(R) o (S)-6-[[1-[3-[(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil-carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]piridino-3-carboxilato de metilo: El compuesto del título como enantiómero puro se obtuvo a partir del compuesto racémico [179], después de la purificación por cromatografía en columna quiral, utilizando un modo isocrático en una columna Daicel ChiralPak AD (250x 10 mm DI, tamaño de partícula 10 pm) con heptano/2-propanol (90:10) como fase móvil (caudal: 5,0 mL/min). El enantiómero puro se obtuvo como un sólido de color blanco. UPLC-MS: tR = 2,22 min (método apolar); EM (ESI) m/z calcd para C30H24F5N4O6 (M+H)+: 631,2; encontrado: 631,3. Análisis quiral: tR = 15,731 min, >99,5% ee.
Ácido (R) o (S)-6-[[1-[3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil-carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]piridino-3-carboxílico: Siguiendo el procedimiento general 5o, se obtuvo el compuesto del título a partir de [193], después de la cromatografía ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH (96:4), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 51%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) 5 13,08 (s, 1H), 8 ,63 (d, J = 2,3 Hz , 1H), 8,09 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz , 1H), 7,48 - 7,43 (m, 2H), 7,42 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 7,28 - 7,16 (m, 3H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz , 1H), 6,67 (d, J = 8,6 Hz , 1H), 6,39 (t, J = 3,5 Hz , 1H), 3,24 (s, 3H), 2,87 - 2,74 (m, 1H), 2,65 - 2,55 (m, 1H), 2,25 - 1,95 (m, 2H), 1,86 (dq, J = 9,7, 4,9 Hz , 2 H). UPLC-EM: tR = 1,04 min (método apolar); MS (ESI) m/z calcd para C30H21F5N3O6 (m H)+: 615,1; encontrado: 615,4.Análisis quiral: tR = 11,047 min, >99,5% ee a 240 nm.
(S) o (R)-2-[[1-[3-[(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil-carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]piridino-4-carboxilato de metilo: El compuesto del título como enantiómero puro se obtuvo a partir del compuesto racémico [181], después de la purificación por cromatografía en columna quiral, utilizando un modo isocrático en una columna Daicel ChiralPak AD (250x 10 mm DI, tamaño de partícula 10 pm) con heptano/2-propanol (90:10) como fase móvil (caudal: 5,0 mL/min). El enantiómero puro se obtuvo como un sólido de color blanco. UPLC-EM: tR = 2,26 min (método apolar); MS (ESI) m/z calcd para C30H24F5N 4O6 (M+H)+: 631,2; encontrado: 631,3. Análisis quiral: tR = 11,439 min, >99,5% ee a 250 nm.
Ácido (S) o (R)-2-[[1-[3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil-carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]piridino-4-carboxílico: Siguiendo el procedimiento general 5o, se obtuvo el compuesto del título a partir de [195], después de la cromatografía ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH (95/5), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 67%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) 5 13,64 (s, 1H), 8,24 (d, J = 5,2 Hz , 1H), 7.52 - 7,44 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz , 1H), 7,37 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 7,28 - 7,15 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz , 1H), 6,28 (t, J = 3,2 Hz , 1H), 3,23 (s, 3H), 2,92 - 2,72 (m, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 1H), 2,17 - 2,06 (m, 1H), 2,03 - 1,90 (m, 1 H), 1,91 - 1,76 (m, 2H). Up Lc - e M: tR = 0,77 min (método apolar); E m (e S i). Análisis quiral: tR = 14,635 min, >99,5% ee a 250 nm.
(R) o (S)-2-[[1-[3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil-carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]piridino-4-carboxilato de metilo: El compuesto del título como enantiómero puro se obtuvo a partir del compuesto racémico [181], después de la purificación por cromatografía en columna quiral, utilizando un modo isocrático en una columna Daicel ChiralPak AD (250x 10 mm DI, tamaño de partícula 10 pm) con heptano/2-propanol (90:10) como fase móvil (caudal: 5,0 mL/min). El enantiómero puro se obtuvo como un sólido de color blanco. UPLC-EM: tR = 2,26 min (método apolar); MS (ESI) m/z calcd para C30H24F5N4O6 (M+H)+: 631,2; encontrado: 631,3. Análisis quiral: tR = 16,046 min, >99,5% ee a 250 nm.
Ácido (R) o (S)-2-[[1-[3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil-carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]piridino-4-carboxílico: Siguiendo el procedimiento general 5o, se obtuvo el compuesto del título a partir de [197], después de la cromatografía ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH (95/5), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 61%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) 5 13,64 (s, 1H), 8,24 (d, J = 5,2 Hz , 1H), 7.52 - 7,44 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz , 1H), 7,37 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 7,28 - 7,15 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz , 1H), 6,28 (t, J = 3,2 Hz , 1H), 3,23 (s, 3H), 2,92 - 2,72 (m, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 1H), 2,17 - 2,06 (m, 1H), 2,03 - 1,90 (m, 1H), 1,91 - 1,76 (m, 2H). UPLC-EM: tR = 0,77 min (método apolar); MS (ESI) m/z calcd para C29H20F5N4O6 (M+H)+: 615,1; encontrado: 615,4. Análisis quiral: tR = 19,603 min, >99,5% ee a 250 nm.
Procedimiento General 5n
Figure imgf000069_0001
[Int-5.32] 2-Etoxiciclohex-2-en-1-ona: En un matraz de fondo redondo, a temperatura ambiente, se disolvió 1,2-ciclohexanodiona (14) (1 g, 8,9 mmoles) en una mezcla de tolueno (20 mL) y etanol (10 mL). Se añadió ácido ptoluenosulfónico (204 mg, 1,07 mmoles) y la solución se calentó a reflujo durante 2 días. A continuación, se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió con diclorometano (20 mL) y se lavó con una solución saturada de NaHCÜ3 (20 mililitros). La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con AcÜEt al 10% en ciclohexano como disolvente para proporcionar 15a como un aceite de color pardo (858 mg, 69%): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 55,99 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 3,68 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,46 -2,25 (m, 4H), 1,99 - 1,75 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H). UPLC-EM: tR = 1,34 min (método genérico); MS (ESI) m/z calcd para C8H13O2 (M+H)+: 141,1, encontrado: 141,4.
Figure imgf000070_0001
[Int-5.33] 6-(2,2-Difluoroacetil)-2-etoxi-ciclohex-2-en-1-ona: Siguiendo el procedimiento general 5b, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [Int-5.32] y 2,2-difluoroacetato de etilo, después de la cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con ciclohexano/EtÜAc (90:10) como un aceite viscoso con un rendimiento de 34%: UPLC-MS: tR = 1,81 min (método genérico); MS (ESI) m/z calcd para C10H11F2Ü3 (M-H)-: 217,2, encontrado: 217,3
Figure imgf000070_0002
[Int-5.34] Ácido 3-[3-(difluorometil)-7-etoxi-4,5-dihidroindazol-1-il]benzoico: Siguiendo el procedimiento general 5c, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [Int-5.33] y ácido 3-hidrazinobenzoico, como compuesto bruto como un sólido de color pardo: UPLC-MS: tR = 1,82 min (método genérico); MS (ESI) m/z calcd para C17H17F2N2Ü3 (M+H)+: 335,3, encontrado: 335,4.
Figure imgf000070_0003
[Int-5.35] 3-[3-(Difluorometil)-7-oxo-5,6-dihidro-4H-indazol-1-il]benzoato de etilo: Siguiendo el procedimiento general 5d, se obtuvo el compuesto del título a partir del [Int-5.34] bruto, después de la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con ciclohexano/EtÜAc (85:15) como un aceite amarillo viscoso con un rendimiento de 65% en dos pasos: RMN 1H (400 MHz, DMSÜ-ofe) 58,09 - 8,04 (m, 2H), 7,87 - 7,80 (m, 1H), 7,66 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 53,6 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,63 - 2,56 (m, 2H), 2,19 - 2,10 (m, 2H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H). UPLC-EM: tR = 2,35 min (método genérico); MS (ESI) m/z calcd para C17H17F2N2Ü3 (M+H)+: 335,3, encontrado: 335,4.
Figure imgf000070_0004
[Int-5.36] 3-[3-(Difluorometil)-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il]benzoato de etilo: Siguiendo el procedimiento general 5e, se obtuvo el compuesto del título a partir del [Int-5.35], después de la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con DCM/EtÜAc (80:20) como un aceite viscoso con un rendimiento de 88%: RMN 1H (400 MHz, DMSÜ-ofe) 58,39 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,14 (ddd, J = 8,1,2,3, 1,1 Hz, 1H), 7,98 (dt ap., J = 7,8, 1,3 Hz, 1 H), 7,68 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 5,51 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,80 - 4,66 (m, 1H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,91 - 2,68 (m, 1H), 2,49 - 2,42 (m, 1H), 1,97 - 1,88 (m, 2H), 1,84 - 1,67 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Figure imgf000071_0001
[Int-5.37] 3-[7-(4-terc-Butoxicarbonilfenoxi)-3-(difluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1 -il]benzoato de etilo: Siguiendo el procedimiento general 5f, se obtuvo el compuesto del título a partir del [Int-5.36], después de la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con ciclohexano/EtOAc (70:30) como un aceite viscoso con un rendimiento de 62%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-ofe) 58,04 (t, J = 1,9 Hz , 1H), 7,90 (ap-dt, J = 7,7, 1,3 Hz , 1H), 7,82 (ddd, J = 8,2, 2,3, 1,1 Hz , 1 H), 7,80 - 7,76 (m, 2H), 7,55 (t, J = 7,9 Hz , 1 H), 7,14 (t, J = 54,0 Hz , 1H), 7,00 - 6,95 (m, 2H), 5,89 - 5,81 (m, 1H), 4,25 - 3,99 (m, 2H), 2,82 (d, J = 16,7 Hz , 1H), 2,65 - 2,54 (m, 1H), 2,17 - 2,03 (m, 1H), 1,97 -1,78 (m, 3H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz , 3H).
Figure imgf000071_0002
[Int-5.38] Ácido 3-[7-(4-terc-butoxicarbonilfenoxi)-3-(difluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-
il]benzoico: Siguiendo el procedimiento general 5g, se obtuvo el compuesto del título a partir del [Int-5.37], como producto bruto como un sólido de color blanco con un rendimiento de 96%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-ofe) 513,11 (s, 1H), 8,09 (t, J = 1,9 Hz , 1H), 7,88 (ap-dt, J = 7,8, 1,3 Hz , 1H), 7,83 - 7,72 (m, 3H), 7,50 (t, J = 7,9 Hz , 1H), 7,14 (t, J = 54,0 Hz , 1H), 7,04 - 6,95 (m, 2H), 6,01 - 5,79 (m, 1 H), 2,89 - 2,79 (m, 1H), 2,65 - 2,55 (m, 1 H), 2,15 - 2,05 (m, 1H)), 1,96 - 1,76 (m, 3H).
UPLC-EM: tR = 1,13 min (método apolar); MS (ESI) m/z calcd para C26H25F2N2O5 (M-H)-: 483,5, encontrado: 483,4.
Figure imgf000071_0003
[Int-5.39] 4-[[1-[3-[(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)carbamoil]fenil]-3-(difluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]benzoato de terc-butilo: Siguiendo el procedimiento general 5h, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [Int-5.38], como producto bruto como un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz , DMSO-ofe) 510,32 (s, 1H), 8,08 (t ap., J = 1,9 Hz , 1H), 7,88 (ap-dt, J = 7,9, 1,3 Hz , 1 H), 7,81 - 7,72 (m, 2H), 7,69 - 7,62 (m, 2H), 7,57 (t, J = 7,9 Hz , 1H), 7,43 - 7,33 (m, 2H), 7,15 (t, J = 53,9 Hz , 1H), 6,99 - 6,92 (m, 2H), 5,80 (d, J = 3,9 Hz , 1H), 2,88 - 2,80 (m, 1H), 2,65 - 2,55 (m, 1H), 2,17 - 2,05 (m, 1H), 1,97 - 1,80 (m, 3H), 1,47 (s, 9H).
4-[[1-[3-[(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil-carbamoil]fenil]-3-(difluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7-il]oxi]benzoato de terc-butilo: Siguiendo el procedimiento general 4f, se obtuvo el compuesto del título a partir del [Int-5.39] bruto, después de la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con ciclohexano/EtOAc (70:30) como un aceite viscoso con un rendimiento de 82% en dos etapas: RMN 1H (400 MHz , DMSO-ofe) 5 7,91 - 7,74 (m, 2H), 7,56 (t ap, J = 1,9 Hz , 1 H), 7,46 (d, J = 7,9 Hz , 1H), 7,29 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 7,25 - 7,12 (m, 3H), 7,08 (t, J = 53,9 Hz , 1 H), 7,01 - 6,95 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz , 1H), 5,80 - 5,71 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,89 - 2,77 (m, 1H), 2,63 - 2,54 (m, 1H), 2,20 - 2,04 (m, 1 H), 1,96 - 1,75 (m, 3H), 1,49 (s, 9H). UPLC-EM: tR = 2,40 min (método apolar); MS (ESI) m/z calcd para C34H32F4N3O6 (M+H)+: 654,6, encontrado: 654,4.
Ácido 4-[[1-[3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metilcarbamoil]fenil]-3-(difluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-7 -il]oxi]benzoico: Siguiendo el procedimiento general 51, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [207], después de la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con DCM/EtOAc (70:30) como un sólido de color blanco con un rendimiento de 71%: RMN 1H (400 MHz , DMsO-afe) 5 12,62 (s, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 2H), 7,55 (t ap, J = 1,8 Hz , 1H), 7,46 (ap-d, J = 7,9 Hz , 1H), 7,34 (d, J = 2,2 Hz , 1H), 7,28 - 7,12 (m, 3H), 7,07 (t, J = 53,8 Hz , 1H), 7,00 - 6,95 (m, 2H), 6,76 (d, J = 8,9 Hz , 1H), 5,93 - 5,55 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,91 - 2,75 (m, 1H), 2,63 - 2,53 (m, 1H), 2,17 - 2,05 (m, 1H), 1,95 - 1,74 (m, 3H). UPLC-EM: tR = 1,06 min (método apolar); MS (ESI) m/z calcd para C30H24F4N3O6 (M+H)+: 598,5, encontrado: 598,3.
Protocolo General 6
Figure imgf000072_0001
Ejemplo de Protocolo General 6
Figure imgf000073_0001
[Int-6.1] 3-Benciloxi-5-(2,2,2-trifluoroacetil)tetrahidropiran-4-ona: Siguiendo el procedimiento general 5b, se obtuvo el compuesto del título a partir de 3-benciloxitetrahidropiran-4-ona. El compuesto bruto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional (aceite denso); UPLC-MS: tR = 1,88 min (método genérico); MS (ESI) m/z calcd para C14 H12 F3O4 (M-H)-: 301,1, encontrado: 301,4.
Figure imgf000073_0002
[Int-6.2] Ácido 3-[7-benciloxi-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-c]pirazol-1-il]benzoico: Siguiendo el procedimiento general 5c, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [Int-6.1], después de la cromatografía ultrarrápida, eluyendo con AcOEt al 40% en ciclohexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color pardo pálido (35% en dos etapas). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 513,36 (bs, 1H), 8,27 (t, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,08 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1 H), 7,99 (ddd, J = 8,1,2,3, 1,1 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,35 - 7,19 (m, 3H), 7,19 - 7,07 (m, 2H), 4,90 (d, J = 14,1 Hz, 1H)), 4,79 (bs ap, 1H), 4,66 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 12,8, 1,8 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 12,8, 2,3 Hz, 1H).UPLC-MS: tR = 1,83 min (método genérico); MS (ESI) m/z calcd para C21 H16 F3N2 O4 (M-H)-: 417,1, encontrado: 417,5.
3- [7-Benciloxi-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-c]pirazol-1-il]-N-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-metil-benzamida: Siguiendo el procedimiento general 5h, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [Int-6.2], después de la cromatografía ultrarrápida, eluyendo con MTBE al 10% en DCM para proporcionar el compuesto del título como una espuma de color blanco (16%): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,72 (s ap., 1H), 7,67 - 7,58 (m, 1H), 7,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48 - 7,38 (m, 2H), 7,30 - 7,22 (m, 3H), 7,22 - 7,15 (m, 1H), 7,09 - 6,95 (m, 3H), 4,86 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,70 (s ap, 1H), 4,63 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,43 - 4,28 (m, 2H), 3,68 (dd, J = 12,8, 2,4 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H). UPLC-MS: tR = 1,88 min (método apolar); MS (ESI) m/z calcd para C29H23F5N3O5 (M+H)+: 588,1, encontrado: 588,5.
Procedimiento General 6a
N-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-3-[7-hidroxi-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-c]pirazol-1-il]-N-metil-benzamida: A temperatura ambiente, se suspendió [199] (0,17 g, 0,29 mmoles) en MeOH (26 mL) seguido de Pd(OH)2/C al 20% en peso (0,12 g, 0,09 mmoles) y trietilsilano (0,41 mL, 2,569 mmoles). Después de 4 h, la mezcla se diluyó con MeOH, se filtró sobre celite y el disolvente se concentró al vacío. Después de la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con AcOEt al 40% en ciclohexano, se obtuvo el compuesto del título (0,059 g, 42%), como un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,95 - 7,74 (m, 2H), 7,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,51 -7,43 (m, 1 H), 7,43 - 7,35 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 4,61 ( d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,46 (d ap, J = 7,4 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 12,0, 2,3 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 12,0, 2,5 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H). UPLC-MS: tR = 1,13 min (método apolar); MS (ESI) m/z calcd para C22 H17 F5N3O5 (M+H)+: 498,1, encontrado: 498,5.
4- [[1-[3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metil-carbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-c]pirazol-7-il]oxi]benzoato de íerc-butilo: Siguiendo el procedimiento general 5f, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [200], después de la cromatografía ultrarrápida, eluyendo con AcOEt al 10% en ciclohexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (60%): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,88 - 7,77 (m, 2H), 7,61 (s ap, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 - 7,11 (m, 4H), 7,08 - 6,96 (m, 2H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,78 (s ap, 1H), 4,95 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 1,50 (s, 9H). UPLC-MS: tR = 2,20 min (método apolar); MS (ESI) m/z calcd para C33H29F5N3O7(M+H)+: 674,2, encontrado: 674,6.
Ácido 4-[[1-[3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metilcarbamoil]fenil]-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-c]pirazol-7-il]oxi]benzoico: Siguiendo el procedimiento general 5i, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [201], después de la cromatografía ultrarrápida, eluyendo con AcOEt al 20% en DCM para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (25%); RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) 512,70 (bs, 1H), 7,92 - 7,78 (m, 2H), 7,60 (s ap, 1H), 7,55 (d, J = 7,7 Hz , 1H), 7,37 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 7,28 (d, J = 9,4 Hz , 2H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz , 1H), 7,08 - 6,95 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz , 1H), 5,78 (bs ap., 1H), 4,95 (d, J = 14,6 Hz , 1H), 4,73 (d, J = 14,6 Hz , 1H), 4,22 (dd, J = 13,0, 1,6 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 12,9, 2,2 Hz , 1H), 3,24 (s, 3H). UPLC-MS: tR = 2,19 min (método genérico); m S (ESI) m/z calcd para C29H19 F5N3O7 (M-H)-: 616,1, encontrado: 616,4.
(R) o (S)-4-[[1-[3-[(2,2-D ¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)-m et¡l-carbam o¡l]fen¡l]-3-(tr¡fluorom et¡l)-6,7-d¡h¡dro-4H -p irano [4,3-c]p irazo l-7 -il]ox i]benzoa to de te rc-bu t¡lo : El compuesto del título como enantiómero puro se obtuvo a partir del compuesto racémico [201], después de la purificación por cromatografía en columna quiral utilizando un modo isocrático en una columna ChiralPak AD (250x10 mm, 10 gm, 215 nm), con heptano-2-propanol (80:20) como fase móvil (caudal: 5mL/min). El enantiómero puro se obtuvo como un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) 5 7,88 - 7,77 (m, 2H), 7,61 (s ap., 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz , 1H), 7,42 - 7,11 (m, 4H), 7,08 - 6,96 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8,6 Hz , 1H), 5,78 (s ap., 1H), 4,95 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 14,3 Hz , 1H), 4,21 (d, J = 12,9 Hz , 1H), 3.85 (d, J = 12,3 Hz , 1H), 3,25 (s, 3H), 1,50 (s, 9H); Análisis quiral: tR = 14,0 min, >99,5% ee.
(S) o (R )-4-[[1-[3-[(2,2-D ¡fluoro-1,3-benzodioxo l-5-¡l)-m et¡l-carbam o¡l]fen¡l]-3-(tr¡fluorom et¡l)-6 ,7-d¡h¡dro-4H -p irano[4,3-c]p irazo l-7 -il]ox i]benzoato de te rc -b u tilo : El compuesto del título como enantiómero puro se obtuvo a partir del compuesto racémico [201], después de la purificación por cromatografía en columna quiral utilizando un modo isocrático en una columna ChiralPak AD (250x10 mm, 10 gm, 215 nm), con heptano-2-propanol (80:20) como fase móvil (caudal: 5 mL/min). El enantiómero puro se obtuvo como un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) 5 7,88 - 7,77 (m, 2H), 7,61 (s ap., 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz , 1H), 7,42 - 7,11 (m, 4H), 7,08 - 6,96 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8,6 Hz , 1H), 5,78 (s ap., 1H), 4,95 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 14,3 Hz , 1H), 4,21 (d, J = 12,9 Hz , 1H), 3.85 (d, J = 12,3 Hz , 1H), 3,25 (s, 3H), 1,50 (s, 9H). Análisis quiral: tR = 28,2 min, >99,5% ee.
Á cido (R) o (S)-4-[[1-[3-[(2 ,2-d¡fluoro-1,3-benzodioxol-5-¡l)-m et¡l-carbam o¡l]fen¡l]-3-(tr¡fluorom et¡l)-6,7-d¡h ¡dro-4H -p irano[4,3-c]p irazo l-7 -¡l]ox¡]benzo¡co : Siguiendo el procedimiento general 5i, se obtuvo el compuesto del título como enantiómero puro a partir del compuesto [203], después de la cromatografía ultrarrápida, eluyendo con DCM al 30%/MeOH en DCM para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (86%); RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) 5 12,70 (bs, 1H), 7,92 - 7,78 (m, 2H), 7,60 (s ap., 1H), 7,55 (d, J = 7,7 Hz , 1H), 7,37 ( d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9,4 Hz , 2H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz , 1H), 7,08 - 6,95 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz , 1H), 5,78 (bs ap., 1H), 4.95 (d, J = 14,6 Hz , 1H), 4,73 (d, J = 14,6 Hz , 1H), 4,22 (dd, J = 13,0, 1,6 Hz , 1H), 3,84 (dd, J = 12,9, 2,2 Hz , 1H), 3.24 (s, 3H). Up LC-EM: tR = 2,19 min (método genérico); MS (ESI) m/z calcd para C29H19F5N3O7(M-H)-: 616,1, encontrado: 616,4. La cromatografía en columna quiral analítica se realizó utilizando heptano-2-propanol (75:25) TFA al 0,1% como fase móvil con un caudal de 1 mL/min: tR = 27,25 min, >99,5% ee.
Á cido (S) o (R )-4-[[1-[3-[(2,2-d¡fluoro-1,3-benzodioxo l-5-¡l)-m et¡l-carbam o¡l]fen¡l]-3-(tr¡fluorom et¡l)-6,7-d¡h¡dro-4H -pirano[4,3-c]p irazo l-7 -¡l]ox¡]benzo¡co : Siguiendo el procedimiento general 5i, se obtuvo el compuesto del título como enantiómero puro a partir del compuesto [204], después de la cromatografía ultrarrápida, eluyendo con DCM al 30%/MeOH en DCM para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (83%); RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) 5 12,70 (bs, 1H), 7,92 - 7,78 (m, 2H), 7,60 (s ap., 1H), 7,55 (d, J = 7,7 Hz , 1H), 7,37 ( d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9,4 Hz , 2H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz , 1H), 7,08 - 6,95 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz , 1H), 5,78 (bs ap., 1H), 4.95 (d, J = 14,6 Hz , 1H), 4,73 (d, J = 14,6 Hz , 1H), 4,22 (dd, J = 13,0, 1,6 Hz , 1H), 3,84 (dd, J = 12,9, 2,2 Hz , 1H), 3.24 (s, 3H). Up LC-EM: tR = 2,19 min (método genérico); MS (ESI) m/z calcd para C29H19FsN3O7(M-H)-: 616,1, encontrado: 616,4. La cromatografía en columna quiral analítica se realizó utilizando heptano-2-propanol (75:25) TFA al 0,1% como fase móvil con un caudal de 1 mL/min: tR = 37,23 min, >99,5% ee.
5- [[1-[3-[(2 ,2-D ifluoro-1,3-benzod ioxo l-5 -il)-m etil-carbam oil]fen il]-3 -(trifluorom etil)-6 ,7-d ih idro-4H -p irano[4,3-c ]p ¡razo l-7 -¡l]ox¡]p ¡r¡d ¡no-3-carbox¡la to de m et¡lo : Siguiendo el procedimiento general 5f, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [200], después de la cromatografía ultrarrápida, eluyendo con AcOEt al 80% en ciclohexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (47%). UPLC-EM: tR = 1,41 min (método apolar); Ms (ESI) m/z calcd para C29H22 F5N4O7 (M+H)+: 633,1, encontrado: 633,3.
Á cido 5-[[1-[3-[(2 ,2-d¡fluoro-1,3-benzodioxol-5-¡l)-m et¡lcarbam o¡l]fen¡l]-3-(tr¡fluorom et¡l)-6,7-d¡h ¡dro-4H -p irano [4 ,3 -c ]p irazo l-7 -il]ox i]p irid ino -3 -carbox ílico : Siguiendo el procedimiento general 5o, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [209], después de la cromatografía ultrarrápida, eluyendo con DCM al 60%/MeOH (9:1) en DCM para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (88%). No se observó señal de RMN 1H de ácido carboxílico: RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) 58,68 (d ap., J = 1,5 Hz , 1H), 8,30 (d, J = 2,8 Hz , 1H), 7,78 (dd, J = 2,9, 1,6 Hz , 1H), 7,66 - 7,52 (m, 2H), 7,44 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 7,39 - 7,23 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz , 1H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz , 1H), 5,87 (s, 1H), 4,95 (d, J = 14,6 Hz , 1H), 4,72 (d, J = 14,6 Hz , 1H), 4,32 - 4,14 (m, 1H), 3,83 (d, J = 13,0 Hz , 1H), 3,25 (s, 3H). UpLC-EM: tR = 1,86 min (método genérico); MS (ESI) m/z calcd para C28H20F5 N4O7 (m H)+: 619,1, encontrado: 619,3.
6- [[1-[3-[(2 ,2-D ifluoro-1,3-benzod ioxo l-5 -il)-m etil-carbam oil]fen il]-3 -(trifluorom etil)-6 ,7-d ih idro-4H -p irano[4,3-c ]p ¡razo l-7 -¡l]ox¡]p ¡r¡d ¡no-3-carbox¡la to de m et¡lo : Siguiendo el procedimiento general 5f, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [200], después de la cromatografía ultrarrápida, eluyendo con AcOEt al 25% en ciclohexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (30%). RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) 58,66 (d, J = 2,3 Hz , 1H), 8,16 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz , 1H), 7,53 (s, 2H), 7,40 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz , 4H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz , 1H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,96 (d, J = 14,6 Hz , 1H), 4,72 (d, J = 14,5 Hz , 1H), 4,22 (d, J = 12,7 Hz , 1H), 3,98 - 3,90 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,31 (s, 3H). UPLC-EM: tR = 1,74 min (método apolar); MS (ESI) m/z caled para C29H22 F5 N4O7 (M+H)+: 633,1, encontrado: 633,2.
1-[1-[3-[(2,2-D ¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)-m et¡l-carbam o¡l]fen¡l]-3-(tr¡fluorom et¡l)-6,7-d¡h¡dro-4H -p¡rano[4,3-c ]p ¡razo l-7-¡l]-6-oxo-p¡r¡d¡na-3-carbox¡la to de m et¡lo : Siguiendo el procedimiento general 5f, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [200], después de la cromatografía ultrarrápida, eluyendo con AcOEt al 25% en ciclohexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (37%). RMN 1H (400 MHz , cloroformo-d) 57,94 (d, J = 2,4 Hz , 1H), 7,84 (dd, J = 9,6, 2,5 Hz , 1H), 7,42 (s, 1H), 7,23 - 7,10 (m, 3H), 6,98 -6,90 (m, 2H), 6,81 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz , 1H), 6,52 (d, J = 9,6 Hz , 1H), 6,27 (s, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,80 (d, J = 14,9 Hz , 1H), 4,22 - 4,08 (m, 1H), 4,06 - 3,88 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,44 (s, 3H). UPLC-EM: tR = 1,28 min (método apolar); MS (ESl) m/z calcd para C29H22 F5 N4O7 (M+H)+: 633,1, encontrado: 633,2.
Ác¡do 6-[[1-[3-[(2 ,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxo l-5-¡l)-m et¡lcarbam o¡l]fen¡l]-3-(tr¡fluorom et¡l)-6 ,7-d¡h¡dro-4H -p ¡rano[4 ,3-c]p ¡razo l-7 -¡l]ox¡]p ¡r¡d ¡no-3-carboxíl¡co : Siguiendo el procedimiento general 5o, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [211], después de la cromatografía ultrarrápida, eluyendo con DCM al 30%/MeOH (9:1) en DCM para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (78%).RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,21 (s, 1H), 8,63 (d, J = 2,3 Hz , 1H), 8,13 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz , 1H), 7,53 (d, J = 8,9 Hz , 2H), 7,41 (d, J = 2,1 Hz , 1H), 7,32 - 7,13 (m, 3H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz , 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz , 1H), 6,35 (s, 1H), 4,96 (d, J = 14,6 Hz , 1H), 4,71 (d, J = 14,6 Hz , 1H), 4,22 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H). UPLC-EM: tp = 2,02 min (método genérico); MS (ESI) m/z calcd para C28H20F5N4O7 (M+H)+: 619,1, encontrado: 619,2.
Ác¡do 1-[1-[3-[(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)-m et¡lcarbam o¡l]fen¡l]-3-(tr¡fluorom et¡l)-6 ,7-d¡h¡dro-4H -p ¡rano[4 ,3-c]p ¡razo l-7-¡l]-6-oxo-p¡r¡d¡no-3-carboxíl¡co : Siguiendo el procedimiento general 5o, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [212], después de la cromatografía ultrarrápida, eluyendo con DCM al 30%/MeOH (9:1) en d Cm para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (88%). RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) 5 13,08 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,72 - 7,62 (m, 1H), 7,55 - 7,05 (m, 6H), 6,94 (s, 0H), 6,45 - 6,16 (m, 2H), 5,06 (d, J = 14,7 Hz , 1H), 4,79 (d, J = 14,7 Hz , 1H), 4,04 (s, 2H), 3,32 (s, 3H). UPLC-EM: tR = 1,76 min (método genérico); MS (ESl) m/z calcd para C28H2üF5 N4O7 (M+H)+: 619,1, encontrado: 619,3.
(S) o (R)-4-[[1-[3-[m et¡l-(2-m et¡lp ¡razolo[1,5-a]p¡r¡m ¡d¡n-6-¡l)carbam o¡l]fen¡l]-3-(tr¡fluorom et¡l)-4,5,6,7-te trah ¡dro ¡ndazol-7 -¡l]ox¡]benzoato de te rc-bu t¡lo : El compuesto del título como enantiómero puro se obtuvo a partir del compuesto racémico [173], después de la purificación por cromatografía en columna quiral. El enantiómero puro se obtuvo como un sólido de color blanco. UPLC-EM: tR = 2,14 min (método apolar); EM (ESl) m/z calcd para C34H34F3 N6O4 (M+H)+: 647,3 encontrado: 647,6.Análisis quiral: tR = 47,599 min, >99,5% ee.
(R) o (S)-4-[[1-[3-[m et¡l-(2-m et¡lp¡razolo[1,5-a]p¡r¡m ¡d¡n-6-¡l)carbam o¡l]fen¡l]-3-(tr¡fluorom et¡l)-4,5,6,7-te trah ¡dro ¡ndazol-7 -¡l]ox¡]benzoato de te rc-bu t¡lo : El compuesto del título como enantiómero puro se obtuvo a partir del compuesto racémico [173], después de la purificación por cromatografía en columna quiral. El enantiómero puro se obtuvo como un sólido de color blanco. UPLC-EM: tR = 2,14 min (método apolar); EM (ESl) m/z calcd para C34H34F3 N6O4 (M+H)+: 647,3 encontrado: 647,6.Análisis quiral: tR = 58,527 min, >99,5% ee.
Ác¡do (S) o (R)-4-[[1-[3-[m et¡l-(2-m et¡lp ¡razolo[1,5-a]p¡r¡m ¡d¡n-6-¡l)carbam o¡l]fen¡l]-3-(tr¡fluorom et¡l)-4,5,6,7-te trah ¡dro ¡ndazol-7 -¡l]ox¡]benzo¡co : Siguiendo el procedimiento general 5i, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [215], después de la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con DCM/MeOH (0 a 5%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 72%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-afe) 5 12,63 (bs, 1H), 9,13 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz , 1H), 8,31 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz , 2H), 7,67 (bs, 1H), 7,52 - 7,13 (m, 3H), 6,77 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,77 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,60 (q, J = 8,4, 8,0 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,99 - 1 , 7 8 (m, 3H). UPLC-Em : tR = 0,73 min (método apolar); EM (ESl) m/z calcd para C30H26F3 N6O4 (M+H)+: 591,2 encontrado: 591,5, >99,5% ee.
Ác¡do (R) o (S)-4-[[1-[3-[m et¡l-(2-m et¡lp¡razolo[1,5-a]p¡r¡m ¡d¡n-6-¡l)carbam o¡l]fen¡l]-3-(tr¡fluorom et¡l)-4,5,6,7-te trah ¡dro ¡ndazol-7 -¡l]ox¡]benzo¡co : Siguiendo el procedimiento general 5i, se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto [216], después de la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con DCM/MeOH (0 a 5%), como un sólido de color blanco con un rendimiento de 75%: RMN 1H (400 MHz , DMSO-afe) 5 12,63 (bs, 1H), 9,13 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz , 1H), 8,31 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz , 2H), 7,67 (bs, 1H), 7,52 - 7,13 (m, 3H), 6,77 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,77 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,60 (q, J = 8,4, 8,0 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,99 - 1 , 7 8 (m, 3H). UPLC-Em : tR = 0,73 min (método apolar); EM (ESl) m/z calcd para C30H26F3 N6O4 (M+H)+: 591,2 encontrado: 591,5, >99,5% ee.
M étodos
Ensayo de fluorescencia para determinar la actividad CFTR
La actividad CFTR mutante se determinó con el ensayo funcional basado en la proteína fluorescente amarilla sensible a haluros, HS-YFP (Galietta et al., FEBS Lett499:220-224, 2001). Las células CFBE41o- y FRT con expresión estable de CFTR mutante y HS-YFP se sembraron en microplacas de color negro de 96 pocilios de fondo transparente (Código 3603, Corning Life Sciences) a una densidad de 50.000 células/pocillo y se mantuvieron a 37°C en CO2 al 5% durante 24 horas. Para el ensayo corrector, las células se trataron durante 24 horas más con compuestos de ensayo, vehículo (DMSO) o el control positivo Vx-809. Después del tratamiento, se retiró el medio de cultivo y se estimularon las células de cada pocilio durante 30 min a 370C con 60 pL de PBS (que contenía NaCI 137 mM, KCl 2,7 mM, Na2HPO4 8,1 mM), KH2PO41,5 mM, CaCÍ21 mM y MgCÍ20,5 mM) más forskolina (20 pM) y genisteína (50 pM).
Para la determinación de la actividad potenciadora sobre F508del-CFTR, las células se incubaron durante 24 horas a 27°C para permitir el tránsito de la proteína mutante a la membrana plasmática. A continuación, las células se estimularon durante 30 min con PBS que contenía forskolina (20 pM) más el compuesto que se iba a probar a la concentración deseada.
Para la determinación de la actividad potenciadora sobre G551D-CFTR o G1349D-CFTR, las células se estimularon directamente con forskolina más el compuesto de prueba sin incubación previa a baja temperatura. En el momento del ensayo, las microplacas que contenían células CFBE41o- o FRT se transfirieron a lectores de microplacas (BMG Labtech) equipados con filtros para YFP (Chroma Technology) de excitación (HQ500/20x : 500 ± 10 nm) y emisión (HQ535/30M: 535 ± 15 nm) de alta calidad. El ensayo consistió en una lectura de fluorescencia continua de 14 s con 2 s antes y 12 s después de la inyección de una solución que contenía yoduro (165 pL de un PBS modificado que contenía I- en lugar de Cl-; concentración final de I en el pocilio: 100 mM). Los datos se normalizaron a la fluorescencia sustraída del fondo inicial. La actividad mejorada de CFTR, inducida por correctores y/o potenciadores, da como resultado una afluencia de I- acelerada, que a su vez provoca una extinción más rápida de h S-YFP (Pedemonte et al., Mol Pharmacol 68:1736-1746, 2005; Pedemonte et al., J Clin Invest 115:2564-2571, 2015). Para determinar la tasa de extinción de la fluorescencia asociada con la afluencia de I-, los últimos 10 s de datos para cada pocilio se ajustaron con una función exponencial para extrapolar la pendiente inicial (dF/dt).
Las CE50 obtenidas se ilustran en la tabla 1 en donde : CE50> 2 pM; +: 1,0 pM < CE5o< 2 pM; ++: CE5o< 1 pM.
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Conductancia eléctrica transepitelial(TEEC)
Las células FRT que expresaban F508del-CFTR se sembraron en soportes permeables HTS Transwell-24 pocilios (Código 3379, Corning Life Sciences) a una densidad de 200.000 células/pocillo. Después de seis días, las células se incubaron durante 24 horas con correctores de prueba, vehículo o Vx-809. Los compuestos se disolvieron en medio de cultivo basolateral (800 pL) y apical (300 pL). Después del tratamiento, el medio de cultivo se retiró y se reemplazó en ambos lados con una solución salina que contenía (en mM): NaCi 130, KCl 2,7, KH2 PO4 1,5, CaCl2 1, MgCÍ2 0,5, glucosa 10, Na-Hepes 10 (pH 7,4). Los lados basolateral y apical recibieron 800 pL y 100 pL, respectivamente. La bandeja de 24 pocilios con células se colocó en un calentador de bloque (SBH 130D, Stuart) para mantener la temperatura a 37°C durante todo el experimento. Después de 10 minutos, se midió la resistencia eléctrica transepitelial basal (TEER) en cada capa de células FRT con un par de electrodos STx100C conectado a un voltímetro EVOM2 (World Precision Instruments). Para estimular F508del-CFTR, cada pocilio recibió (lado apical) 50 pL de solución salina que contenía forskolina 60 pM y genisteína 150 pM (concentraciones finales: forskolina 20 pM, genisteína 50 pM). La forskolina también se pipeteó en el medio basolateral para obtener la concentración 20 pM. Después de 10 min se volvió a medir TEER en cada pocilio. Para bloquear la función F508del-CFTR, se utilizó el inhibidor PPQ-102 a la concentración final 30 pM. Para lograr la concentración deseada, se reemplazaron 75 pL de la solución apical en cada pocilio por un volumen igual de solución salina que contenía forskolina 20 pM, genisteína 50 pM y PPQ-102 60 pM. Después de otros 10 min, se midió la resistencia eléctrica transepitelial. Todos los valores de TEER se convirtieron en conductancia eléctrica transepitelial (TEEC) utilizando la fórmula TEEC = 1/TEER. El parámetro para indicar la actividad de F508del-CFTR en cada pocilio (ATEEC) se calculó a partir de la diferencia en TEEC medida después de la estimulación máxima de F508del-CFTR con forskolina y genisteína y después del bloqueo con PPQ-102.
Las actividades correctoras obtenidas en compuestos seleccionados probados a 5,0 pM (expresadas como valores de ATEEC) se ilustran en la tabla 2, en donde : ATEEC <2000 pS; +: 2000 pS <ATEEC <3000 pS; ++: ATEEC >3000 pS.
Tabla 2
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Análisis de transferencia Western de la maduración de la proteína F50Bdel-CFTR
El análisis bioquímico del efecto corrector se evaluó determinando la movilidad electroforética de la proteína F508del-CFTR (Tomati et al., Sci Rep 5:12138, 2015). En condiciones normales, F508del-CFTR migra principalmente como una banda de 150 kDa que corresponde a la forma inmadura de la proteína (Banda B). Los correctores activos provocan la aparición de la forma madura de F508del-CFTR que migra como una banda de 180 kDa (Banda C). Las células que expresan F508del-CFTR se cultivaron hasta la confluencia en placas de 60 mm de diámetro y se lisaron en tampón RIPA que contenía un inhibidor de proteasa completo (Roche). La concentración de proteína del producto lisado se calculó utilizando el ensayo BCA (Euroclone) siguiendo las instrucciones del fabricante. Se separaron cantidades iguales de proteína (30 pg en total por producto lisado) en geles NuPAGE Bis-Tris con un gradiente del 4 a 12% (Life Tecnologies) y se analizaron mediante transferencia Western. La proteína CFTR se detectó con el anticuerpo anti-CFTR monoclonal de ratón (596, Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, University of North Carolina, Chapel Hill) diluido 1:5.000. La proteína GAPDH se detectó con el anticuerpo monoclonal de ratón anti-GAPDH clon 6C5 (Santa Cruz Biotech Inc.) diluido 1:5.000. El anticuerpo secundario era anti-IgG de ratón de cabra (Ab 97023, Abcam) conjugado con peroxidasa de rábano picante (HRP) y diluido 1:10.000. Las proteínas se visualizaron mediante quimioluminiscencia utilizando SuperSignal West Femto Substrate (Thermo Scientific). La quimioluminiscencia se controló utilizando Molecular Imager ChemiDoc XRS System. Las imágenes se analizaron con el soporte lógico ImageJ (Institutos Nacionales de Salud). En condiciones de control, la proteína F508del-CFTR migra como 150 kDa.
La Figura 1 ilustra el análisis de la movilidad eleotroforétioa de F508del-CFTR, La imagen muestra un experimento de transferencia Western representativo oon productos lisados de células FRT nulas (sin expresión de CFTR) y células FRT que expresan F508del-CFTR tratadas con correctores o vehículo (control). En la inmunotransferencia, se indican las posiciones de la banda C y la banda B.
Registros de corriente de cortocircuito en células epiteliales bronquiales humanas
Se sembraron células epiteliales bronquiales humanas (HBE) obtenidas de pacientes con FQ (genotipo F508del/F508del) en insertos Snapwell (Código 3801, Corning Life Sciences) a una densidad de 500.000 células por inserto. Las células se cultivaron durante dos semanas en un medio diferenciador cuya composición se ha descrito previamente (Scudieri et al., J Physiol590:6141-6155, 2012). Durante la primera semana, el medio se mantuvo en los lados apical y basolateral de los insertos (estado sumergido). Durante la segunda semana, se eliminó el medio apical (estado aire-líquido, ALC). Para probar la actividad de los correctores, las células se trataron durante 24 horas con compuestos disueltos en el medio basolateral. Después del tratamiento, se montaron insertos Snapwell que portaban epitelio bronquial diferenciado en una cámara vertical que se asemejaba a un sistema Ussing con circulación interna de fluidos. Las semicámaras apical y basolateral se cargaron con 5 mL de una solución de bicarbonato de Krebs que contenía (en mM): NaCI 126, KH2 PO40,38, K2 HPO42,13, MgSÜ4 1, CaCl2 1, NaHCÜ324, y glucosa 10. Ambos lados se hicieron burbujear continuamente con una mezcla de gases que contenía un CO2 al 5% - aire al 95% y la temperatura de la solución se mantuvo a 370C. El voltaje transepitelial se cortocircuitó con una pinza de voltaje (DVC-1000, World Precision Instruments) conectada a las cámaras apical y basolateral a través de electrodos de Ag/AgCI y puentes de agar (KCl 1 M en agar al 1%). La compensación entre los electrodos de voltaje y la resistencia del fluido se canceló antes de los experimentos. La corriente de cortocircuito se registró con un convertidor analógico a digital PowerLab 4/25 (ADInstruments) conectado a un ordenador Macintosh. Durante los registros, las células se trataron secuencialmente con: amilorida (10 pM, lado apical) para bloquear la absorción de Na+ a través del canal ENaC; CPT-cAMP (100 pM, lado apical y basolateral) más Vx-770 (1 pM, lado apical) para estimular la actividad de F508del-CFTR; CFTRinh - 172 (10 pM, lado apical) para inhibir completamente F508del-CFTR. La diferencia entre la corriente medida con CPT-cAMP más potenciador y la corriente restante después del tratamiento con CFTRinh -172 (AIcftr) se tomó como el parámetro que refleja la expresión de F508del-CFTR en la membrana apical.
Las actividades de los compuestos seleccionados en células HBE probadas a 1,0 pM (expresadas como AIcftr) se ilustran en la tabla 3 en donde : AIcftr<2,0 pA; +: 2,0 pA <AIcftr< 3,0 pA; ++: AIcftr >3,0 pA.
Tabla 3
Figure imgf000115_0001

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000116_0001
o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en donde:
Ri se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci -C6, cicloalquilo C3-C6 e hidroxialquilo Ci -C6;
Z es C=0 o SO2 ;
Xi , X2 , X3 y X4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CRvii y N, con la condición de que el número de átomos de nitrógeno en el anillo esté comprendido entre 0 y 2;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci -C6, haloalquilo Ci -C6, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo, C0Rviii, C00Rviii, heterocicloalquilo, C0NHRviii, C0NRviiiRix, OH, 0-alquilo Ci -C6, 0-alquil(Ci -C6)arilo,
O-cicloalquilo C3-C6, 0-heterocicloalquilo, 0-heteroarilo, 0-arilo, 0-haloalquilo Ci -C6, alquil(Ci -C6)-0-alquilo Ci -C6, alquil(Ci -C6)-0-cicloalquilo C3-C6, alquil(Ci -C6)-0-heterocicloalquilo, alquil(Ci -C6)-0-arilo, alquil(Ci -C6)-0-heteroarilo, CN, N02, NRxRxi, N(Rix)C0Rx, N(Rix)C00Rxi, N(Rix)C0NRxiRx, N(Rix)S02Rx, S02Rx, S02NRixRx, halógeno e hidroxialquilo Ci -C6;
A i , A2 , A3 , y A4 , se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CRxiiRxiii, 0, NRxiv, C0 y S02, en donde
rx¡¡ y rxíü se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci -C6, cicloalquilo
C3-C6, heterocicloalquilo, haloalquilo Ci -C6, C0Rviii, C00Rviii, C0NHRviii, C0NRviiiRix, 0H, 0-alquilo Ci -C6, 0-arilo, 0-alquil(Ci -C6)arilo, 0-heteroarilo, 0-cicloalquilo C3-C6, 0-heterocicloalquilo, alquil(Ci -C6)arilo, cicloalquil(C3-C6)arilo, cicloalquil(C3-C6)heteroarilo, cicloheteroalquil(C3-C6)arilo, cicloheteroalquil(C3-C6)heteroarilo, alquil(Ci -C6)heteroarilo, S-arilo, S-heteroarilo, S0-arilo, S0-heteroarilo, S02-arilo, S02-heteroarilo, alquil(Ci -C6)-0-alquilo Ci -C6, CN, halógeno, NRxRxi, N(Rix)C0Rx;
Rxiv se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci -C6, alquil(Ci -C6)arilo, alquil(Ci -C6)cicloalquilo
C3-C6, alquil(Ci -C6)-heterocicloalquilo, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo, hidroxilalquilo Ci -C6, C0Rviii, C00Rviii, C0NHRviii, C0NRviiiRix, S02Rviii, alquil(Ci -C6)-0-alquilo Ci -C6, alquil(Ci -C6)-0-arilo, alquil(Ci -C6)-0-heteroarilo, alquil(Ci -C6)-0-heterocicloalquilo, alquil(Ci -C6)-c00R viii;
o
cuando cada uno de Ai y
Figure imgf000116_0002
representa CRxiiRxiii, los dos grupos R entre sí para formar un anillo y por lo tanto el radical
Figure imgf000116_0003
tiene un significado seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000117_0001
n y m se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en 0, 1, 2 ;
B representa un anillo aromático o heteroaromático no sustituido o sustituido seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000117_0002
Figure imgf000118_0001
en donde
Rs, R6, R7 , Rs, y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C i -C 6, haloalquilo C i -C 6, cicloalquilo C 3 -C 6 , O-alquilo C i -C 6, O-cicloalquilo C 3 -C 6 , O-heterocicloalquilo, O-haloalquilo C i -C 6, CO Rviii, CO O Rviii, CONHRviii, CONRviiiRix, OH, CN, NRxRxí, N(Ríx)CORx, N(Ríx)CONRxRxí e hidroxialquilo C i -C 6
o
cuándo R6 y R7 están presentes en un anillo heteroaromátioo de 6 miembros, tomados junto con Ios átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de 5 miembros o 6 miembros saturado o insaturado o un heterocicloalquilo de 5 miembros o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S o un anillo de heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S;
Y y W se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O, S, SO2 , CRívRv, CRv, N y NRVi;
R', R", R'" y RIV se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 -C6, haloalquilo C1 -C6, halógeno, OH, O-alquilo C1 -C6 y O-haloalquilo C1 -C6
o
cuándo R' y R'', o R''' y Riv se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden representar C=O;
Rv se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1 -C6, haloalquilo C1 -C6, O-alquilo C1 -C6, halógeno, cicloalquilo C3-C6, OH y O-haloalquilo C 1 -C6 ;
Rv' se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1 -C6 ;
Rv" se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 -C6, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1 -C6, O-haloalquilo C1 -C6, CORViii, COORViii, CONHRViii, CONRViiiRix, OH, O-alquilo C1 -C6, halógeno, CN, NO2 , NRxRxí, N(Ríx)CORx, N(Ríx)COORxí, N(Ríx)CONRxRxí, y N(Ríx)SO2 Rx;
RvMi se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 -C6, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo C1 -C6 y alquil(C1 -C6)-O-alquilo C1 -C6 ;
R'x se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 -C6, hidroxialquilo C1 -C6 y alquil(C1 -C6)-O-alquilo
C1 -C6 ;
Rx se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 -C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxialquilo C1 -C6 y alquil(C1-C6)-O-alquilo C1 -C6 ;
Rx' se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 -C6, hidroxialquilo C1 -C6, alquil(C1 -C6)-O-alquilo
C1 -C6, arilalquilo C1 -C6, heteroarilalquilo C1 -C6 y heterocicloalquilalquilo C1 -C6.
2. El compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en donde
Ri se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1 -C6 y cicloalquilo C3-C6 ;
Z es C=O o SO2 ;
Xi , X2 , X3 y X4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CRVii y N, con la condición de que el número de átomos de nitrógeno en el anillo esté comprendido entre 0 y 2;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 -C6, haloalquilo C1 -C6, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo, CORViii, Co Or™, CONHRViii, CONRViiiRiX, O-alquilo C1 -C6, O-alquil(C1 -C6)arilo, O-heterocicloalquilo,
O-arilo, O-haloalquilo C1 -C6, alquil(C1 -C6)-O-alquilo C1 -C6, alquil(C1 -C6)-O-arilo, CN, NRxRxí, halógeno e hidroxialquilo C1 -C6 ;
A i , A2 , A3 , y A4 , se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CRXiiRXiii, O, NRXiV, y CO, en donde
RxM y Rxm se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 -C6, haloalquilo C 1 -C6, CORViii, COORViii, CONHRViii, CONRViiiRiX, OH, O-alquilo C1 -C6, O-arilo, O-alquil(C1 -C6)arilo, O-heteroarilo, O-cicloalquilo C3-C6, O-heterocicloalquilo, alquil(C1 -C6)arilo, alquil(C1 -C6)heteroarilo, NrxRxí, N(Ríx)CORx, alquil(C1 -C6)-O-alquilo C1 -C6, CN y halógeno;
Rx'v se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 -C6, alquil(C1 -C6)arilo, alquil(C1 -C6)-cicloalquilo
C3-C6, alquil(C1 -C6)-heterocicloalquilo, cicloalquilo C3-C6, hidroxialquilo C1 -C6, heterocicloalquilo, CORViii, COORViii, CONHRViii y SO2 RViii, alquil(C1 -C6)-COORViii;
o
cuando cada uno de Ai y A3
Figure imgf000119_0001
representa CRXiiRXiii, los dos entre sí para formar un anillo y por lo tanto el radical
Figure imgf000120_0001
tiene un significado seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000120_0002
n y m se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en 0, 1, 2 ;
B representa un anillo aromático o heteroaromático no sustituido o sustituido seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000120_0003
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
en donde
Rs, R6, R7 , Rs, y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C i -C 6, O-alquilo C i -C 6, CO Rviii, COORviii, OH, CN, NRxRxí e hidroxialquilo C i -C 6 o
cuándo R6 y R7 están presentes en un anillo heteroaromático de 6 miembros, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de 5 miembros o 6 miembros saturado o insaturado o un heterocicloalquilo de 5 miembros o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S o un anillo de heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S;
Y y W se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O, S, C R ivRv, C R v, N y NRvi;
R', R", Rii¡ y Riv se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1 -C 6, halógeno y O-alquilo C 1 -C 6 ;
Rv se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1 -C 6, haloalquilo C 1 -C 6, O-alquilo C 1 -C 6, halógeno y cicloalquilo C 3-C 6 ;
Rvi se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C 1 -C 6 ;
Rvii se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1 -C 6, haloalquilo C 1 -C 6, COORviii, OH, O-alquilo C 1 -C 6 , O-arilo, halógeno y NRxRxi;
Rviii se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1 -C 6, cicloalquilo C 3-C 6, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo C 1 -C 6 y alquil(C1 -C 6)-O-alquilo C 1 -C 6 ;
Rix se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1 -C 6 y alquil(C1 -C 6)-O-alquilo C 1 -C 6 ;
Rx se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1 -C 6, cicloalquilo C 3 -C 6, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo e hidroxialquilo C 1 -C 6 ;
Rxi se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1 -C 6, alquil(C1 -C 6)-O-alquilo C 1 -C 6, arilalquilo C 1 -C 6, heteroarilalquilo C 1 -C 6 y heterocicloalquilalquilo C 1 -C 6.
3. El compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde
Ri se selecciona del grupo que consiste en alquilo C 1 -C 4 ;
Z es C=O
Xi , X2 , X3 y X4 son C R vii;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1 -C 4 , haloalquilo C 1 -C 4 , COORviii, CONHRviii, CN, NRxRxí e hidroxialquilo C 1 -C 6 ;
A i , A2 , A3 , y A4 , se seleccionan independientemente del grupo que consiste en C R xiiRxiii, O y NRxiv, en donde Rxii y Rxiii se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1 -C 4 , CO O Rviii, CONHRviii, O-arilo, O-alquil(C1 -C 6)arilo, O-heteroarilo, O-cicloalquilo C 3 -C 6, O-heterocicloalquilo, alquil(C1 -C 6)arilo, alquil(C1 -C 6)heteroarilo, NRxRxí, N(Ríx)CORx, y CN;
Rxiv se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1 -C 4 , cicloalquilo C 3-C 6, CO Rviii, CO O Rviii, CONHRviii, SO 2 Rviii, alquil(C1 -C 6)-COORviii;
o
cuando cada uno de A i y A3 , o A2 y A4 , o A i y A4 representa CRxííRxííí, Ios dos grupos Rxíí se pueden conectar entre sí para formar un anillo y por lo tanto el radical
Figure imgf000123_0001
tiene un significado seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000123_0002
n y m se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en 0, 1,2;
B representa un anillo aromático o heteroaromático no sustituido o sustituido seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000123_0003
Figure imgf000124_0001

Figure imgf000125_0001
en donde
Rs, R6, R7 , Rs, y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, alquil(Ci -C4)-0-alquilo C1-C4 , CORviii, COORviii, CONHRviii, OH y N(Ríx)CORx o
cuándo R6 y R7 están presentes en un anillo heteroaromático de 6 miembros, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de 5 miembros o 6 miembros saturado o insaturado o un heterocicloalquilo de 5 miembros o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S o un anillo de heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S;
Y y W se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O, S, CRv, N y NRvi;
R', Rm, Rii¡ y Riv se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro y O-alquilo C1-C6 ;
Rv se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 y O-alquilo C1-C6 ;
Rvi se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 ;
Rvii es hidrógeno;
Rviii se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 , cicloalquilo C3 -C6 , arilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo C1-C6 y alquil(C1-C4)-O-alquilo C1-C4 ;
Rix es hidrógeno;
Rx se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4 ;
Rxi se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 , hidroxialquilo C1-C6 y alquil(C1-C4)-O-alquilo C1-C4.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000125_0002
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0002
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una composición farmacéutica según la reivindicación 5 para su uso como medicamento.
7. Un compuesto de fórmula I
Figure imgf000135_0001
o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en donde:
Ri se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3 -C6 e hidroxil-alquilo C1-C6 ; Z es C=0 o SO2 ;
Xi , X2 , X3 y X4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CRvii y N, con la condición de que el número de átomos de nitrógeno en el anillo esté comprendido entre 0 y 2;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3 -C6 , arilo, heteroarilo, C0Rviii, C00Rviii, heterocicloalquilo, C0NHRviii, C0NRviiiRix, OH, 0-alquilo C1-C6 , 0-alquil(C1 -C6)arilo, O-cicloalquilo C3 -C6 , 0-heterocicloalquilo, 0-heteroarilo, 0-arilo, 0-haloalquilo C1-C6 , alquil(C1-C6)-0-alquilo C1-C6, alquil(C1-C6)-0-cicloalquilo C3 -C6 , alquil(C1-C6)-0-heterocicloalquilo, alquil(C1-C6)-0-arilo, alquil(C1-C6)-0-heteroarilo, CN, N02, NRxRxi, N(Rix)C0Rx, N(Rix)C00Rxi, N(Rix)C0NRxiRx, N(Rix)S02Rx, S02Rx, S02NRixRx, halógeno e hidroxialquilo C1-C6 ;
A i , A2 , A3 , y A4 , se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CRxiiRxiii, 0, NRxiv, C0 y S02, en donde
rx¡¡ y rxíü se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3 -C6 , heterocicloalquilo, haloalquilo C1-C6 , C0Rviii, C00Rviii, C0NHRviii, C0NRviiiRix, 0H, 0-alquilo C1-C6 , 0-arilo, 0-alquil(C1-C6)arilo, 0-heteroarilo, 0-cicloalquilo C3 -C6 , 0-heterocicloalquilo, alquil(C1-C6)arilo, cicloalquil(C3-C6)arilo, cicloalquil(C3-C6)heteroarilo, cicloheteroalquil(C3-C6)arilo, cicloheteroalquil(C3-C6)heteroarilo, alquil(C1-C6)heteroarilo, S-arilo, S-heteroarilo, S0-arilo, S0-heteroarilo, S02-arilo, S02-heteroarilo, alquil(C1-C6)-0-alquilo C1-C6 , CN, halógeno, NRxRxi, N(Rix)C0Rx;
Rxiv se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 , alquil(C1-C6)arilo, alquil(C1-C6)cicloalquilo C3 -C6 , alquil(C1-C6)-heterocicloalquilo, cicloalquilo C3 -C6 , heterocicloalquilo, hidroxil-alquilo C1-C6 , C0Rviii, C00Rviii, C0NHRviii, C0NRviiiRix, S02Rviii, alquil(C1-C6)-0-alquilo C1-C6 , alquil(C1-C6)-0-arilo, alquil(C1-C6)-0-heteroarilo, alquil(C1-C6)-0-heterocicloalquilo, alquil(C1-C6)-C00Rviii;
o
cuando cada uno de A i y A3 , o A2 y A4 , o A i y A4 representa CRxííRxííí, Ios dos grupos Rxíí se pueden conectar entre sí para formar un anillo y por lo tanto el radical
Figure imgf000136_0001
tiene un significado seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000136_0002
n y m se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en 0, 1,2;
B representa un anillo aromático o heteroaromático no sustituido o sustituido seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000136_0003
Figure imgf000137_0001

Figure imgf000138_0001
en donde
Rs, R6, R7 , Rs, y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C i -C 6, haloalquilo C i -C 6, cicloalquilo C 3 -C 6 , O-alquilo C i -C 6, O-cicloalquilo C 3 -C 6 , O-heterocicloalquilo, O-haloalquilo C i -C 6, CO Rviii, CO O Rviii, CONHRviii, CONRviiiRix, OH, CN, NRxRxí, N(Ríx)CORx, N(Ríx)CONRxRxí e hidroxialquilo C i -C 6
o
cuándo R6 y R7 están presentes en un anillo heteroaromático de 6 miembros, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de 5 miembros o 6 miembros saturado o insaturado o un heterocicloalquilo de 5 miembros o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S o un anillo de heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S;
Y y W se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O, S, SO 2 , C R ivRv, CR v, N y NRvi;
R\ Rm, Rii¡ y Riv se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1-C 6 , haloalquilo C 1-C 6 , halógeno, OH, O-alquilo C 1 -C 6 y O-haloalquilo C 1-C 6
o
cuando R' y R'', o RiM y Riv se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden representar C=O;
Rv se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1 -C 6 , haloalquilo C 1-C 6 , O-alquilo C 1 -C 6 , halógeno, cicloalquilo C 3 -C 6 , OH y O-haloalquilo C 1-C 6 ;
Rvi se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C 1 -C 6 ;
Rvii se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1-C 6 , cicloalquilo C 3 -C 6 , haloalquilo C 1 -C 6 , O-haloalquilo C 1-C 6 , CO Rviii, COORviii, CONHRviii, CONRviiiRix, OH, O-alquilo C 1-C 6 , halógeno, CN, NO2 , NRxRxi, N(Ríx)CORx, N(Rix)COORxi, N(Rix)CONRxRxi, y N(Rix)SO 2 Rx;
Rviii se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1-C 6 , cicloalquilo C 3 -C 6 , arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo C 1-C 6 y alquil(C1-C 6 )-O-alquilo C 1-C 6 ;
Rix se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1 -C 6 , hidroxialquilo C 1 -C 6 y alquil(CrC6)-O-alquilo C 1-C 6 ;
Rx se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1-C 6 , cicloalquilo C 3 -C 6 , heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxialquilo C 1 -C 6 y alquil(CrC6)-O-alquilo C 1-C 6 ;
Rxi se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1 -C 6 , hidroxi-alquilo C 1-C 6 , alquil(C1-C 6 )-O-alquilo C 1-C 6 , aril-alquilo C 1-C 6 , heteroaril-alquilo C 1-C 6 y heterocicloalquil-alquilo C 1 -C 6
para el uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en fibrosis quística, enfermedad de Tangier, deficiencia fatal de tensioactivo, enfermedad de Stargardt, colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 3, colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 2, síndrome de Dubin-Johnson, hipoglucemia hiperinsulinémica de infancia y gota.
8. Un compuesto de fórmula I para el uso según la reivindicación 7, en donde la enfermedad es la fibrosis quística.
9. Un compuesto de fórmula I para el uso según las reivindicaciones 7 a 8 seleccionado del grupo que consiste en:
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US8759335B2 (en) * 2004-01-30 2014-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters

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