JP4053073B2 - 選択的cdk4阻害剤のイセチオン酸塩 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、癌及び再狭窄のような炎症及び細胞増殖性疾病の治療のために有用である、選択的サイクリン依存性キナーゼ4(CDK4)阻害剤である、6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンの塩の形態に関する。
サイクリン依存性キナーゼ及び関連するセリン/スレオニンタンパク質キナーゼは、細胞分割及び増殖を制御する本質的な機能を行う重要な細胞酵素である。サイクリン依存性キナーゼの触媒単位は、サイクリンとして知られる制御性サブユニットによって活性化される。少なくとも16の哺乳動物のサイクリンが同定されている(D.G.Johnson and C.L.Walker,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.(1999)39:295−312)。サイクリンB/CDK1、サイクリンA/CDK2、サイクリンE/CDK2、サイクリンD/CDK4、サイクリンD/CDK6、及び恐らくはCDK3及びCDK7を含む他のヘテロ二量体は、細胞周期の進行の重要な制御因子である。サイクリン/CDKヘテロ二量体の更なる機能は、転写の制御、DNA修復、分化及びアポトーシスを含む(D.O.Morgan,Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.(1997)13261−13291)。
本発明は、以下の式2:
定義及び略語
他に示さない限り、この開示は、以下に与える定義を使用する。
以下の実施例は、例示であることを意図し、そして非制限的であり、そして本発明の具体的な態様を表す。
4−[6−(6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(10.00g、0.027mol、本明細書中に参考文献として援用されるWO01/707041の実施例6のように調製)及び10.37g(0.0373mol)の4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルのトルエン(100mL)中の懸濁液を、窒素下の油浴で7時間加熱した。薄層クロマトグラフィー(SiO2、10%MeOH/DCM)は、両方の出発物質の存在を示した。懸濁液を還流下で更に18時間加熱した。得られた懸濁液を室温に冷却し、そして濾過して、4−[6−(6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.93g、38%)を得た。融点>250℃。MS(APCI)M++1:計算値、584.2、実測値、584.2。
4−{6−[8−シクロペンチル−6−(1−エトキシ−ビニル)−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
4−[6−(6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.93g、0.010mol、実施例1のように調製)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.40g、0.00121mol)、及びトリブチル(1−エトキシビニル)スズ(5.32mL、0.0157mol)のトルエン(30mL)中の懸濁液を、還流下で3.5時間加熱した。混合物を冷却し、そして濾過して、固体を得た。5%−66%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を15分かけて使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによる固体の精製により、4−{6−[8−シクロペンチル−6−(1−エトキシ−ビニル)−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、黄色の泡状物(4.50g、78%)として得た。MS(APCI)M++1:計算値576.2、実測値、576.3。
6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩の調製
塩化水素ガスを、4−{6−[8−シクロペンチル−6−(1−エトキシ−ビニル)−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.50g、0.00783mol、実施例2のように調製)のDCM(100mL)中の氷浴で冷却された溶液に泡状で通した。得られた懸濁液を共栓で止め(stoppered)、そして室温で一晩撹拌し、次いでジエチルエーテル(200mL)で希釈した。固体を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して、6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンの塩酸塩を、黄色の固体(4.01g、92%)として得た。融点200℃。HPLC、C−18逆相、22分間の0.1%TFA/H2O中の0.1%TFA/CH3CNの10%−95%勾配:11.04分で99.0%。MS(APCI)M++1:計算値、448.2、実測値、448.3。分析値C24H29N7O2・2.4H2O・1.85HClに対する計算値:C、51.64;H、6.44;N、17.56、Cl(合計)、11.75。実測値:C、51.31;H、6.41;N、17.20;Cl(合計)、12.11。
6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンのモノ−イセチオン酸塩(フォームB)の調製
6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(7.0g、15.64mmol、実施例3のように調製、続いてNaOHと接触)の250mLの水中に分散されたスラリーに、30mLの、MeOH中の0.52Mのイセチオン酸の溶液(15.64mmol)を滴下により5.2のpHまで加えた。溶液をガラス濾過器(微細)を通して濾過し、そして透明な溶液を冷凍乾燥して、9.4gの無晶性の塩を得た。無晶性の塩(3.16g)を25mLのMeOHと混合し、そして殆んど完全な溶解後、新しい沈殿物が形成された。更に25mLのMeOHを加え、そして混合物を46℃ないし49℃で4時間撹拌した。混合物を32℃までゆっくりと冷却し、そして低温室(+4℃)に一晩入れた。PXRDのための試料を採取し、これはフォームBの形成を示した。混合物を濾過し、そして沈殿物を一晩50℃の真空オーブン中で乾燥した。これにより、2.92gの式1の化合物のモノ−イセチオン酸塩を、92%の収率で得た。HPLC−99.25%、PXRD−フォームB、CHNS、H−NMRは、構造と一致した。
6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンのモノ−イセチオン酸塩(フォームB)の調製
MeOH(100mL)を、機械式撹拌機、熱電対/制御器、凝縮器、及び加熱用マントルを備えた250mLのフラスコに入れ、そして35℃に予熱した。無晶性のイセチオン酸塩(2g、実施例4のように調製)を、三つの等しい部分で、添加間に25分ないし30分の間隔をおいてゆっくりと加えた。反応混合物を一晩35℃で撹拌し、そしてその後冷却した。試料を濾過し、そしてPXRDによって試験した。これは純粋なフォームBであった。次いで全体の反応混合物を、大規模な実験のフォームBの種として使用した。
6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンのモノ−イセチオン酸塩(フォームB)の調製
MeOH(50mL)を、電磁撹拌器、凝縮器、熱電対/制御器、及び加熱用マントルを備えた250mLのフラスコに入れ、そして40℃に予熱した。無晶性のイセチオン酸塩(1g、実施例4のように調製)を、三つの等しい部分で、部分間に30分の間隔をおいてゆっくりと加え、そして次いで一晩40℃で撹拌した。反応をin−situのラマン分光計によってモニターした。試料を採取し、濾過し、そしてPXRDによって分析した。これは、PXRD及びラマン分光計によって純粋なフォームBであった。混合物を3℃/時間の速度で25℃まで冷却し、−10℃に冷却し、濾過し、そして真空乾燥して、0.85gのフォームBの結晶性の生成物を得た。
6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンのモノ−イセチオン酸塩(フォームB)の調製
遊離塩基(式1、0.895mg、2mmol)を、10mLのMeOHと混合し、そして33mgの式1の化合物のモノ−イセチオン酸塩(フォームB)の種結晶を加えた。次いで5.6mLの、MeOH中の0.375Mのイセチオン酸の溶液(2.1mmol)を、10回の等しい部分で75分の時間をかけて加えた。混合物を更に1時間撹拌し、そして試料をPXRD分析のために採取した。これは、結晶性のフォームBの形成を確認した。混合物を室温で一晩撹拌し、そしてもう一度PXRDをとった。結晶型に変化は無かった。混合物を冷蔵庫で−8℃で一晩冷却し、濾過し、そして50℃の真空オーブンで乾燥して、1.053g(理論値の91.8%)の先に命名した化合物(フォームB)を得た。HPLC−99.8%、CHNS、H−NMR、IRは、構造と一致し、PXRD−フォームBであった。
6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンのモノ−イセチオン酸塩(フォームA)の調製
無晶性のイセチオン酸塩(47mg、実施例4のように調製)を、電磁撹拌器、熱電対及び凝縮器を備えた15mLのフラスコ中の4mLのEtOHと混合した。混合物を還流で加熱し、これは、殆んど透明な溶液の形成となった。10−15分間還流した後、混合物は濁ってきた。これを50℃にゆっくりと冷却し、そして69℃でフォームAの種結晶を加えた。混合物を50℃で5時間保持し、そして室温まで一晩冷却させた。その後、混合物を1℃まで氷浴で冷却し、1.5時間保持し、濾過し、0.5mLの冷EtOHで洗浄し、空気乾燥し、そして次いで70℃の真空オーブン中で一晩乾燥して、38.2mgの微細な結晶性の物質を得た。結晶性の物質は、PXRDによってフォームAのモノ−イセチオン酸塩であることが見出された。H−NMRはモノ−イセチオン酸塩と一致し、そして約5.9mol%又は0.6重量%の残留EtOHの存在を示した。
6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンのモノ−イセチオン酸塩(フォームD)の調製
無晶性のイセチオン酸塩(9.0g、実施例4のように調製)を、300mLのMeOHと混合し、撹拌し、そして63.8℃(還流で)加熱した。わずかに濁った混合物に2回の50mLの部分のMeOHを加えた。熱混合物を、機械式撹拌機を備えた2Lのフラスコ中に濾過した。混合物を簡単に還流で加熱し、そして次いで60℃に冷却した。IPA(100mL)を混合物に加えた。混合物を再び60℃で加熱し、そして更なる110mLのIPAを加えた。沈殿物は59.7℃で形成し始めた。混合物を67.5℃に再加熱し、50℃に冷却し、そして一晩保持した。翌朝PXRD分析のために試料を採取した。混合物を3℃/時間の速度で25℃に冷却し、そして混合物が28℃に達した時点でもう一つの試料を採取した。混合物を室温まで一晩冷却させた。沈殿物を収集し、そして65℃及び30トールの真空オーブンで乾燥した。この手順により、7.45g(82.8%収率)の結晶性の化合物(PXRDによりフォームD)を製造した。先に分析した試料も更にフォームDであった。HPLCは98.82%の純度を示し、CHNS微量分析は、±0.4%内であった。フォームA、B、及びDのイセチオン酸塩のMeOH中のスラリーは、3日より短い内に実質的に純粋なフォームBとなった。
イセチオン酸(2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸)の調製
機械式撹拌機、熱電対、ガス注入器、及び水トラップを経由する大気放出口を供えた5Lの四つ口丸底フラスコに、748g(5.05mol)のイセチオン酸ナトリウム(ALDRICH)、及び4LのIPAを入れた。スラリーを室温で撹拌した。925g(25.4mol)の塩化水素ガス(ALDRICH)を、これが加えられるに伴い迅速に溶解されるような速さで(水トラップを通る泡がないことによって注目されるように)系中に注入されるように、内部温度を50℃より低く保つために氷浴を使用した。系が飽和するまで十分な量のHClガスを加えた(水トラップを通って泡が流れ始めることによって注目されるように)。HClの添加中、温度は45℃に上昇した。スラリーを室温に冷却し、粗いガラス濾過器で濾過した。ケークを100mLのIPAで洗浄し、そして濁った濾液を10−20μの濾過器を通して濾過した。得られた透明な無色の濾液を減圧下の回転蒸発器で、浴温度を50℃より低く保ちながら濃縮した。得られた1.07kgの透明な薄黄色の油状物を50mLの水道水及び400mLのトルエンで希釈し、そして減圧下の回転蒸発器で3日間、浴温度を50℃より低く保ちながら濃縮した。得られた800gの透明な薄黄色の油状物を500mLのトルエン及び250mLのIPAで希釈し、そして減圧下の回転蒸発器で11日間、浴温度を50℃より低く保ちながら濃縮した。得られた713gの透明な薄黄色の油状物は、7.9重量%の水及び7.5重量%のIPAを含有する81重量%(580g、91.1%収率)と滴定された。
4−{6−[6−(1−ブトキシ−ビニル)−8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
機械式撹拌機、熱電対、及びシリコーン油のバブラーを経由して放出される窒素入口/出口を備えた、5Lの三つ口丸底フラスコを、窒素雰囲気下に置き、そして4−[6−(6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(300g、0.51mol、実施例2のように調製)、ブチルビニルエーテル(154g、1.54mol、ALDRICH)、n−ブタノール(1.5L、ALDRICH)、及びジイソプロピルエチルアミン(107mL、0.62mol、ALDRICH)を入れた。スラリーを概略50トールの真空下に置き、そして次いで窒素で3回再充填した。これに、8.3g(0.01mol)のビス−(ジフェニルホスフィノフェロセン)パラジウム二塩化物ジクロロメタン(JOHNSON MATTHEY,Lot 077598001)を加え、そして得られたスラリーを更に3回先に記載したように置換した。次いで混合物を95℃に加熱し、そして20時間撹拌した。得られた薄い赤色のスラリーを2Lのヘプタンで希釈し、そして概略5℃に冷却した。この温度で、400mLの飽和炭酸カリウム水溶液を加え、そして混合物を濾過し、そして250mLのヘプタンで洗浄した。オーブン中で16時間45℃で乾燥した後、231.7g(75%収率)の表題化合物を、黄色の固体として得た。
6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンのモノ−イセチオン酸塩(フォームB)の調製
機械式撹拌機、熱電対、及びシリコーン油のバブラーを経由して放出される窒素入口/出口を備えた、22Lの三つ口丸底フラスコを窒素雰囲気下に置き、そして4−{6−[6−(1−ブトキシ−ビニル)−8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(725g、1.20mol、実施例11のように調製)及びMeOH(14L)を入れた。スラリーを室温で撹拌ながら、これにイセチオン酸(530g、4.20mol、実施例10のように調製)、MeOH(1.5L)、及び水(70mL、3.89mol)の溶液を入れた。得られたスラリーを55℃に30分かけて加熱し、そして次いで55℃で30分間撹拌した。175g(1.73mol)のEt3N(ALDRICH)の200mLのMeOH中の溶液を、スラリーを30℃に冷却しながら入れた。スラリーを30℃に保持しながら、128g(1.26mol)のEt3Nの2LのMeOH中の溶液を、滴下により6時間かけて加えた。得られたスラリーを試料採取して、結晶形を決定した(フォームB)。スラリーを冷却し、そして5℃で15分間保持し、そしてその後粗いガラス濾過器を通して濾過した。得られた濾過ケークを200mLの冷MeOHで多数回洗浄で洗浄した。固体の生成物を55℃の真空下で乾燥して、710g(91%収率)の表題化合物を、黄色の結晶として得た。
Claims (29)
- 以下:
2θ値で8.7、13.5及び17.6のピークを有する粉末X線回折パターン、または
1600cm−1、1290cm−1、675cm−1、470cm−1、450cm−1及び425cm−1のラマンシフト値のピークを有するラマンスペクトル、または
273℃の鋭い吸熱を有するDSCサーモグラム
の1又はそれより多くの特徴を有するフォームAのモノ−イセチオン酸塩を含んでなる、6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンのイセチオン酸塩。 - 以下:
2θ値で5.1、11.8、12.1、12.8、13.1及び14.7のピークを有する粉末X線回折パターン、または
ラマンシフト値で1600cm−1、1290cm−1、470cm−1、450cm−1及び425cm−1のラマンシフト値のピークを有するが、675cm−1では実質的なピークを有しない、ラマンスペクトル、または
271℃の鋭い吸熱を有するDSCサーモグラム
の1又はそれより多くの特徴を有するフォームBのモノ−イセチオン酸塩を含んでなる、6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンのイセチオン酸塩。 - 以下:
2θ値で8.4、8.9、及び21.9のピークを有する粉末X線回折パターン、または
ラマンシフト値で463cm−1のラマンシフト値のピークを有するラマンスペクトル、または
277℃の鋭い吸熱を有するDSCサーモグラム
の1又はそれより多くの特徴を有するフォームDのモノ−イセチオン酸塩を含んでなる、
6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンのイセチオン酸塩。 - 請求項1−3のいずれか1項に記載の6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンのイセチオン酸塩、及び一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な賦形剤を含んでなる医薬。
- 6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンの結晶性の(crystalline)イセチオン酸塩を製造する方法であって:
イセチオン酸及び第1の溶媒の溶液を、6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン及び水の分散物と混合して、第1の混合物を製造し;
前記第1の混合物を、冷凍乾燥して、そして無晶性の塩(amorphous salt)を得て;
前記無晶性の塩を、第2の溶媒と混合して、6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンの結晶性のイセチオン酸塩を含む第2の混合物を製造し、前記第2の溶媒は、第1の溶媒と同一であるか、又は異なっていることができ;そして
所望により、第2の混合物を加熱するか、第2の混合物を冷却するか、又は第2の混合物を加熱し、そして冷却すること;
を含んでなる、前記方法。 - 6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンのイセチオン酸塩の形態の種結晶を用意し;
種結晶を、6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン及び第1の溶媒の分散物に加えて、第1の混合物を製造し;
第1の混合物を、イセチオン酸及び第2の溶媒の溶液と混合して、6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンのイセチオン酸塩を含む第2の混合物を製造し;そして
所望により、第2の混合物を加熱するか、第2の混合物を冷却するか、又は第2の混合物を加熱し、そして冷却すること;
を含んでなる、6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンのイセチオン酸塩を製造する方法。 - 前記第1及び第2の溶媒が、水混和性である、請求項5又は6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1及び第2の溶媒が、アルコールである、請求項5又は6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1及び第2の溶媒が、MeOHである、請求項5又は6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1の混合物又は第2の混合物が、それぞれ、等モル量のイセチオン酸及び6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンを混合することによって製造される、請求項5又は6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の混合物を、30℃ないし60℃の範囲の温度で攪拌することを更に含んでなる、請求項5又は6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の混合物を、0℃又はそれより低い温度に冷却することを更に含んでなる、請求項5又は6のいずれか1項に記載の方法。
- 6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンのイセチオン酸塩を製造する方法であって:
4−{6−[6−(1−ブトキシ−ビニル)−8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、イセチオン酸と第1の溶媒及び水中で反応させて、6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンのジ−イセチオン酸塩を含む混合物を得ること;
を含んでなる、前記方法。 - 立体障害された塩基を反応混合物に加えて、6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−b]ピリミジン−7−オンのモノ−イセチオン酸塩を得ることを更に含んでなる、請求項13に記載の方法。
- 異常な細胞増殖によって起こされるヒトを含む哺乳動物の疾患又は症状を治療するための医薬であって、前記疾患又は症状を治療することにおいて有効である量の、請求項1−3のいずれか1項に記載の6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−b]ピリミジン−7−オンのイセチオン酸塩を含んでなる、前記医薬。
- 前記疾患又は症状が、アテローム性動脈硬化症、手術後の血管狭窄及び再狭窄、又は子宮内膜症に伴う血管平滑筋の増殖である、請求項15に記載の医薬。
- 前記異常な細胞増殖が、癌である、請求項15に記載の医薬。
- ウイルス又は真菌性感染によって起こされるヒトを含む哺乳動物の疾患又は症状を治療するための医薬であって、前記疾患又は症状を治療することにおいて有効である量の請求項1−3のいずれか1項に記載の6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−b]ピリミジン−7−オンのイセチオン酸塩を含んでなる、前記医薬。
- ヒトを含む哺乳動物の自己免疫性疾病を治療するための医薬であって、前記自己免疫性疾病を治療することにおいて有効である量の請求項1−3のいずれか1項に記載の6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−b]ピリミジン−7−オンのイセチオン酸塩を含んでなる、前記医薬。
- 前記自己免疫性疾病が、乾癬、炎症様関節リウマチ、ルーパス、1型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症、糸球体腎炎、宿主対移植片疾病を含む器官移植拒絶である、請求項19に記載の医薬。
- 2θ値で8.7、13.5及び17.6のピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴付けられるフォームAのモノ−イセチオン酸塩を含む、請求項1のイセチオン酸塩。
- 1600cm−1、1290cm−1、675cm−1、470cm−1、450cm−1及び425cm−1のラマンシフト値のピークを有するラマンスペクトルによって特徴付けられるフォームAのモノ−イセチオン酸塩を含む、請求項1のイセチオン酸塩。
- 273℃の鋭い吸熱を有するDSCサーモグラムによって特徴付けられるフォームAのモノ−イセチオン酸塩を含む、請求項1のイセチオン酸塩。
- 2θ値で5.1、11.8、12.1、12.8、13.1及び14.7のピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴付けられるフォームBのモノ−イセチオン酸塩を含む、請求項2のイセチオン酸塩。
- ラマンシフト値で1600cm−1、1290cm−1、470cm−1、450cm−1及び425cm−1のラマンシフト値のピークを有するが、675cm−1では実質的なピークを有しない、ラマンスペクトルによって特徴付けられるフォームBのモノ−イセチオン酸塩を含む、請求項2のイセチオン酸塩。
- 271℃の鋭い吸熱を有するDSCサーモグラムによって特徴付けられるフォームBのモノ−イセチオン酸塩を含む、請求項2のイセチオン酸塩。
- 2θ値で8.4、8.9、及び21.9のピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴付けられるフォームDのモノ−イセチオン酸塩を含む、請求項3のイセチオン酸塩
。 - ラマンシフト値で463cm−1のラマンシフト値のピークを有するラマンスペクトル
によって特徴付けられるフォームDのモノ−イセチオン酸塩を含む、請求項3のイセチオン酸塩。 - 277℃の鋭い吸熱を有するDSCサーモグラムによって特徴付けられるフォームDのモノ−イセチオン酸塩を含む、請求項3のイセチオン酸塩。
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Cited By (1)
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Families Citing this family (116)
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JP2007530654A (ja) * | 2004-03-30 | 2007-11-01 | ファイザー・プロダクツ・インク | シグナル伝達阻害剤の組合せ |
BRPI0617159B8 (pt) * | 2005-10-07 | 2021-05-25 | Exelixis Inc | compostos de piridopirimidinone inibidores de pi3ka, composições que os contem e processo para preparo |
CA2624965A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Exelixis, Inc. | Pyridopyrimidinone inhibitors of pi3k.alpha. |
BRPI0716880A2 (pt) * | 2006-09-08 | 2013-10-15 | Pfizer Prod Inc | Síntese de 2-(piridin-2-ilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas |
WO2008032162A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Pfizer Products Inc. | Pyrido (2, 3-d) pyrimidin0ne compounds and their use as pi3 inhibitors |
WO2008063888A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
AU2007333791A1 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Panacea Pharmaceuticals, Inc. | Methods of neuroprotection by cyclin-dependent kinase inhibition |
WO2009061345A2 (en) * | 2007-11-07 | 2009-05-14 | Cornell Research Foundation, Inc. | Targeting cdk4 and cdk6 in cancer therapy |
WO2009085185A1 (en) | 2007-12-19 | 2009-07-09 | Amgen Inc. | Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors |
MX2010010975A (es) * | 2008-04-07 | 2010-11-01 | Amgen Inc | Amino piridinas/pirimidinas gem-disustituidas y espirociclicas como inhibidores de ciclo celular. |
AU2009298367A1 (en) * | 2008-10-01 | 2010-04-08 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Hematopoietic protection against chemotherapeutic compounds using selective cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors |
AU2009310352A1 (en) * | 2008-10-01 | 2010-05-06 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Hematopoietic protection against ionizing radiation using selective cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors |
MY172424A (en) | 2009-04-03 | 2019-11-25 | Hoffmann La Roche | Propane- i-sulfonic acid {3- (4-chloro-phenyl)-1h-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carconyl] -2, 4-difluoro-phenyl} -amide compositions and uses thereof |
CN102458443A (zh) | 2009-05-13 | 2012-05-16 | 北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校 | 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂及使用方法 |
BR112012012156A2 (pt) | 2009-11-06 | 2015-09-08 | Plexxikon Inc | compostos e métodos para modulação de cinase, e indicações para esta |
SG182297A1 (en) | 2009-12-31 | 2012-08-30 | Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio | Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors |
TWI619713B (zh) | 2010-04-21 | 2018-04-01 | 普雷辛肯公司 | 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症 |
US8691830B2 (en) | 2010-10-25 | 2014-04-08 | G1 Therapeutics, Inc. | CDK inhibitors |
JP2013545758A (ja) * | 2010-11-17 | 2013-12-26 | ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル | 増殖性キナーゼcdk4及びcdk6の阻害による虚血からの腎組織の保護 |
WO2012098387A1 (en) | 2011-01-18 | 2012-07-26 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors |
TR201816421T4 (tr) | 2011-02-07 | 2018-11-21 | Plexxikon Inc | Kinaz modülasyonu için bileşikler ve metotlar ve bunların endikasyonları. |
KR20160035613A (ko) | 2011-03-23 | 2016-03-31 | 암젠 인크 | Cdk 4/6 및 flt3의 융합된 트리사이클릭 이중 저해제 |
EP2721686B1 (en) | 2011-06-17 | 2018-11-28 | NantEnergy, Inc. | Ionic liquid containing sulfonate ions |
EP3216792B1 (en) | 2012-03-29 | 2020-05-27 | G1 Therapeutics, Inc. | Lactam kinase inhibitors |
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WO2014144740A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | G1 Therapeutics, Inc. | Highly active anti-neoplastic and anti-proliferative agents |
US9527857B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-12-27 | GI Therapeutics, Inc. | HSPC-sparing treatments for RB-positive abnormal cellular proliferation |
CA2904054A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated palbociclib |
WO2014203129A1 (en) | 2013-06-19 | 2014-12-24 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof |
US20150297606A1 (en) | 2014-04-17 | 2015-10-22 | G1 Therapeutics, Inc. | Tricyclic Lactams for Use in the Protection of Hematopoietic Stem and Progenitor Cells Against Ionizing Radiation |
JP6631616B2 (ja) * | 2014-07-26 | 2020-01-15 | ノース・アンド・サウス・ブラザー・ファーマシー・インベストメント・カンパニー・リミテッド | CDK阻害剤としての2−アミノ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン誘導体及びその使用 |
US20170217962A1 (en) * | 2014-07-31 | 2017-08-03 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A process for the preparation of palbociclib |
WO2016024249A1 (en) * | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline forms of palbociclib |
WO2016040848A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | G1 Therapeutics, Inc. | Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors |
WO2016040858A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | G1 Therapeutics, Inc. | Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors |
WO2016066420A1 (en) * | 2014-10-29 | 2016-05-06 | Sandoz Ag | Crystalline forms of palbociclib monohydrochloride |
CN105622638B (zh) * | 2014-10-29 | 2018-10-02 | 广州必贝特医药技术有限公司 | 嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物及其制备方法和应用 |
CN105616418A (zh) * | 2014-11-07 | 2016-06-01 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 含有细胞周期蛋白抑制剂的药物制剂及其制备方法 |
CN105616419A (zh) * | 2014-11-07 | 2016-06-01 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 含有细胞周期蛋白抑制剂固体分散体的药物组合物及其制备方法 |
EP4183806A3 (en) | 2014-11-12 | 2023-08-02 | Seagen Inc. | Glycan-interacting compounds and methods of use |
WO2016090257A1 (en) * | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Crystal Pharmatech Inc. | Salts and crystalline forms of 6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)pyrido[2,3-d] pyrimidin-7(8h)-one (palbociclib) |
WO2016092442A1 (en) * | 2014-12-08 | 2016-06-16 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Processes for the preparation of crystalline forms of palbociclib acetate |
CN105732615B (zh) * | 2014-12-31 | 2018-05-01 | 山东轩竹医药科技有限公司 | Cdk激酶抑制剂 |
RS59782B1 (sr) * | 2015-02-03 | 2020-02-28 | Jiangsu hengrui medicine co ltd | Hidroksietil sulfonat od ciklina zavisnog inhibitora kinaze proteina, njegov kristalni oblik, i postupak za njegovo dobijanje |
CZ201589A3 (cs) | 2015-02-11 | 2016-08-24 | Zentiva, K.S. | Pevné formy soli Palbociclibu |
AR104068A1 (es) | 2015-03-26 | 2017-06-21 | Hoffmann La Roche | Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer |
WO2016156070A1 (en) | 2015-04-02 | 2016-10-06 | Sandoz Ag | Modified particles of palbociclib |
EP3078663A1 (en) | 2015-04-09 | 2016-10-12 | Sandoz Ag | Modified particles of palbociclib |
CN104910149A (zh) * | 2015-04-28 | 2015-09-16 | 上海百奇医药科技有限公司 | 一种Palbociclib制备方法 |
CN106117199A (zh) * | 2015-05-04 | 2016-11-16 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的二羟乙基磺酸盐、其结晶形式及其制备方法 |
PL3305785T3 (pl) * | 2015-05-29 | 2021-12-27 | Teijin Pharma Limited | Pochodna pirydo[3,4-d]pirymidyny i jej farmaceutycznie dopuszczalna sól |
KR102369405B1 (ko) * | 2015-06-04 | 2022-03-02 | 화이자 인코포레이티드 | 팔보시클립의 고체 투여 형태 |
CN106317053A (zh) * | 2015-06-29 | 2017-01-11 | 北大方正集团有限公司 | 一种帕博昔布晶型a的制备方法 |
WO2017021111A1 (en) * | 2015-08-05 | 2017-02-09 | Ratiopharm Gmbh | New crystalline form and acetic acid adducts of palbociclib |
CN105085517B (zh) * | 2015-08-06 | 2016-11-23 | 天津华洛康生物科技有限公司 | 一种结晶型帕博西尼游离碱水合物及其制备方法 |
CN106474129A (zh) * | 2015-09-01 | 2017-03-08 | 上海方楠生物科技有限公司 | 一种帕博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物及其制备方法 |
HU230962B1 (hu) * | 2015-10-28 | 2019-06-28 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | Palbociclib sók |
IL302822A (en) | 2015-11-12 | 2023-07-01 | Seagen Inc | Compounds interacting with glycans and methods of use |
CN105418603A (zh) * | 2015-11-17 | 2016-03-23 | 重庆莱美药业股份有限公司 | 一种高纯度帕布昔利布及其反应中间体的制备方法 |
CN106800554A (zh) * | 2015-11-26 | 2017-06-06 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种帕博西尼二盐酸盐的晶型及其制备方法 |
CN106800553A (zh) * | 2015-11-26 | 2017-06-06 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种帕博西尼二羟乙基磺酸盐的晶型 |
CN105541832A (zh) * | 2015-12-15 | 2016-05-04 | 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 | 一种羟乙基磺酸盐帕布昔利布的制备方法 |
WO2017130219A1 (en) | 2016-01-25 | 2017-08-03 | Mylan Laboratories Limited | Amorphous solid dispersion of palbociclib |
WO2017145054A1 (en) | 2016-02-24 | 2017-08-31 | Lupin Limited | Modified particles of crystalline palbociclib free base and process for the preparation thereof |
CN107137408A (zh) * | 2016-03-01 | 2017-09-08 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种cdk4/6抑制剂与芳香化酶抑制剂联合在制备治疗乳腺癌的药物中的用途 |
CN107137409A (zh) * | 2016-03-01 | 2017-09-08 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种cdk4/6抑制剂与***受体拮抗剂联合在制备治疗乳腺癌的药物中的用途 |
US10449195B2 (en) | 2016-03-29 | 2019-10-22 | Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. | Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof |
US10690673B2 (en) | 2016-03-29 | 2020-06-23 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Method of treating cancer metastasis by CDK 4/6 inhibitors |
WO2018001270A1 (en) * | 2016-06-30 | 2018-01-04 | Noratech Pharmaceuticals, Inc. | Palbociclib prodrugs and composition thereof |
WO2018005863A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | G1 Therapeutics, Inc. | Pyrimidine-based compounds for the treatment of cancer |
MX2019000246A (es) | 2016-07-07 | 2019-05-27 | Plantex Ltd | Formas en estado solido del dimesilato de palbociclib. |
LT3497103T (lt) | 2016-08-15 | 2021-07-26 | Pfizer Inc. | Piridopirimidinono cdk2/4/6 inhibitoriai |
US10710999B2 (en) | 2016-10-07 | 2020-07-14 | Mylan Laboratories Limited | Polymorph of an intermediate for palbociclib synthesis |
WO2018073574A1 (en) | 2016-10-20 | 2018-04-26 | Cipla Limited | Polymorphic forms of palbociclib |
EP3804724B1 (en) | 2016-10-20 | 2022-12-07 | Pfizer Inc. | Cdk inhibitors for treating pah |
US20190275049A1 (en) | 2016-11-16 | 2019-09-12 | Pfizer Inc. | Combination of an EGFR T790M Inhibitor and a CDK Inhibitor for the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer |
EP3541847A4 (en) | 2016-11-17 | 2020-07-08 | Seattle Genetics, Inc. | COMPOUNDS INTERACTING WITH GLYCANE AND METHODS OF USE |
SI3546456T1 (sl) * | 2016-11-28 | 2022-04-29 | Teijin Pharma Limited | Kristal derivata pirido(3,4-D)pirimidina ali njegovega solvata |
MX2019008158A (es) | 2017-01-06 | 2019-12-09 | G1 Therapeutics Inc | Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer. |
KR102653141B1 (ko) | 2017-03-03 | 2024-04-01 | 씨젠 인크. | 글리칸-상호작용 화합물 및 사용 방법 |
WO2018191950A1 (en) * | 2017-04-21 | 2018-10-25 | Alnova Pharmaceuticals, Ltd. | Palbociclib compositions and methods thereof |
RU2019142591A (ru) | 2017-06-29 | 2021-07-29 | Г1 Терапьютикс, Инк. | Морфологические формы g1t38 и способы их получения |
US11529353B2 (en) | 2017-07-28 | 2022-12-20 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising Palbociclib |
BR112020015405A2 (pt) * | 2018-01-29 | 2020-12-08 | Beta Pharma, Inc. | Compostos de 2h-indazóis como inibidores cdk4 e cdk6, composições farmacêuticas que os compreendem, seus usos terapêuticos e métodos de preparação |
CA3092003A1 (en) | 2018-02-27 | 2019-09-06 | Pfizer Inc. | Combination of a cyclin dependent kinase inhibitor and a bet-bromodomain inhibitor |
US11911383B2 (en) | 2018-05-14 | 2024-02-27 | Pfizer Inc. | Oral solution formulation |
AU2019310335A1 (en) | 2018-07-23 | 2021-02-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating cancer with PI3K inhibitor, GDC-0077 |
KR20210049847A (ko) | 2018-08-24 | 2021-05-06 | 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. | 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온의 개선된 합성 |
JP6952747B2 (ja) | 2018-09-18 | 2021-10-20 | ファイザー・インク | がん処置のためのTGFβ阻害剤およびCDK阻害剤の組合せ |
EP3863618A1 (en) | 2018-10-08 | 2021-08-18 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating cancer with pi3k alpha inhibitors and metformin |
US11424484B2 (en) | 2019-01-24 | 2022-08-23 | Octet Scientific, Inc. | Zinc battery electrolyte additive |
US20220125777A1 (en) | 2019-02-01 | 2022-04-28 | Pfizer Inc. | Combination of a cdk inhibitor and a pim inhibitor |
EP3976090A1 (en) | 2019-05-24 | 2022-04-06 | Pfizer Inc. | Combination therapies using cdk inhibitors |
EP3976043A1 (en) | 2019-05-24 | 2022-04-06 | Pfizer Inc. | Combination therapies using cdk inhibitors |
CN112094272A (zh) | 2019-06-18 | 2020-12-18 | 北京睿熙生物科技有限公司 | Cdk激酶抑制剂 |
CN110143948B (zh) * | 2019-06-21 | 2021-05-14 | 上海博悦生物科技有限公司 | Cdk4/6抑制剂、其药物组合物、制备方法及应用 |
CA3156205A1 (en) | 2019-12-03 | 2021-06-10 | Jennifer O'hara Lauchle | Combination therapies for treatment of breast cancer |
WO2021176349A1 (en) | 2020-03-05 | 2021-09-10 | Pfizer Inc. | Combination of an anaplastic lymphoma kinase inhibitor and a cyclin dependent kinase inhibitor |
US10988479B1 (en) | 2020-06-15 | 2021-04-27 | G1 Therapeutics, Inc. | Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof |
BR112023000687A2 (pt) | 2020-07-15 | 2023-02-07 | Pfizer | Métodos e combinações de inibidores de kat6 para o tratamento de câncer |
CA3189632A1 (en) | 2020-07-20 | 2022-01-27 | Pfizer Inc. | Combination therapy |
WO2022063119A1 (zh) * | 2020-09-24 | 2022-03-31 | 南京济群医药科技股份有限公司 | 一种羟乙磺酸哌柏西利的组合物及药物 |
CN114306245A (zh) | 2020-09-29 | 2022-04-12 | 深圳市药欣生物科技有限公司 | 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法 |
WO2022091001A1 (en) | 2020-10-29 | 2022-05-05 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Process for preparation of palbociclib |
WO2022123419A1 (en) | 2020-12-08 | 2022-06-16 | Pfizer Inc. | Treatment of luminal subtypes of hr-positive, her2-negative early breast cancer with palbociclib |
CN113845520A (zh) * | 2021-09-09 | 2021-12-28 | 安徽皓元药业有限公司 | 一种帕布昔利布乳清酸盐及其制备方法 |
WO2023107525A1 (en) | 2021-12-10 | 2023-06-15 | Eli Lilly And Company | Cdk4 and 6 inhibitor in combination with fulvestrant for the treatment of hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced or metastatic breast cancer in patients previously treated with a cdk4 and 6 inhibitor |
WO2023111810A1 (en) | 2021-12-14 | 2023-06-22 | Pfizer Inc. | Combination therapies and uses for treating cancer |
WO2023114264A1 (en) | 2021-12-15 | 2023-06-22 | Eli Lilly And Company | Combination for treatment of high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer |
CN114195784A (zh) * | 2021-12-29 | 2022-03-18 | 斯坦德标准技术研究(湖北)有限公司 | 帕博西尼有关物质及其制备方法和应用 |
EP4302755A1 (en) | 2022-07-07 | 2024-01-10 | Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. | Palbociclib formulation containing an amino acid |
EP4302832A1 (en) | 2022-07-07 | 2024-01-10 | Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. | Palbociclib formulation containing glucono delta lactone |
WO2024023703A1 (en) | 2022-07-29 | 2024-02-01 | Pfizer Inc. | Dosing regimens comprising a kat6 inhibitor for the treatment of cancer |
WO2024049926A1 (en) | 2022-08-31 | 2024-03-07 | Arvinas Operations, Inc. | Dosage regimens of estrogen receptor degraders |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6720332B2 (en) * | 2000-09-01 | 2004-04-13 | Smithkline Beecham Corporation | Oxindole derivatives |
AU2002357164A1 (en) * | 2001-12-17 | 2003-06-30 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrazolopyridazine derivatives |
ATE314370T1 (de) * | 2002-01-22 | 2006-01-15 | Warner Lambert Co | 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido(2,3-d)pyrimidin-7- one |
AU2003287178A1 (en) * | 2002-10-10 | 2004-05-04 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
KR20050085115A (ko) * | 2002-11-22 | 2005-08-29 | 스미스클라인 비참 코포레이션 | 신규 화합물 |
JP2006516561A (ja) * | 2003-01-17 | 2006-07-06 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 細胞増殖の阻害剤としての2−アミノピリジン置換ヘテロ環類 |
JP2006519234A (ja) * | 2003-02-27 | 2006-08-24 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 新規化合物 |
-
2004
- 2004-06-28 JP JP2006520024A patent/JP4053073B2/ja active Active
- 2004-06-28 EP EP04737186A patent/EP1648889B1/en active Active
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- 2004-07-09 NL NL1026624A patent/NL1026624C2/nl active Search and Examination
- 2004-07-12 PA PA20048606501A patent/PA8606501A1/es unknown
-
2006
- 2006-01-09 IL IL173034A patent/IL173034A/en active IP Right Grant
- 2006-01-10 ZA ZA200600230A patent/ZA200600230B/xx unknown
- 2006-01-24 NO NO20060386A patent/NO335100B1/no unknown
- 2006-10-27 HK HK06111868.0A patent/HK1091205A1/xx unknown
-
2007
- 2007-09-26 US US11/861,958 patent/US7863278B2/en active Active
-
2008
- 2008-11-24 CY CY20081101349T patent/CY1108589T1/el unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012513396A (ja) * | 2008-12-22 | 2012-06-14 | イーライ リリー アンド カンパニー | タンパク質キナーゼ阻害剤 |
Also Published As
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RU2598606C2 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ТОЗИЛАТНАЯ СОЛЬ (8S,9R)-5-ФТОР-8-(4-ФТОРФЕНИЛ)-9-(1-МЕТИЛ-1Н-1,2,4-ТРИАЗОЛ-5-ИЛ)-8-9-ДИГИДРО-2Н-ПИРИДО[4,3,2-de]ФТАЛАЗИН-3(7Н)-ОНА | |
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