KR20210139269A - 사이클린-의존성 키나아제 2 바이오마커 및 이들의 용도 - Google Patents

사이클린-의존성 키나아제 2 바이오마커 및 이들의 용도 Download PDF

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Abstract

사이클린-의존성 키나아제 2 (CDK2) 저해제에 대한 개체의 반응성을 예측하고 및/또는 표시하는 바이오마커가 제공된다. 본원에서 설명된 바이오마커, 조성물 및 방법은 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓거나, 이것을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있는 개체에 대한 적합한 치료 양상을 선택하고, 그리고 치료를 모니터링하는 데 유용하다.

Description

사이클린-의존성 키나아제 2 바이오마커 및 이들의 용도
관련된 출원
본 출원은 2019년 2월 15일 자 제출된 U.S. 특허가출원 번호 62/806,265에 우선권을 주장하고, 이것은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.
서열 목록
본 출원은 서열 목록을 내포하는데, 이것은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출되었고 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다. 2020년 1월 23일 자에 창출된 상기 ASCII 사본은 20443-0588WO1_SL.txt로 명명되고 크기에서 15,865 바이트이다.
기술 분야
본원 발명은 바이오마커 및 암에 전반적으로 관계한다.
배경
사이클린-의존성 키나아제 ("CDKs")는 세린/트레오닌 키나아제의 패밀리이다. 사이클린으로서 알려져 있는 조절 아단위와 이종이합체화되면, CDKs는 완전히 활성화되고, 그리고 세포 주기 및 세포 분열의 추진력이다. 통제되지 않는 증식은 암 세포의 홀마크이고, 그리고 CDK 기능의 조절이상은 많은 종양에서 높은 빈도로 발생한다. CDK2 및 CDK4는 특히 많은 관심을 받는데, 그 이유는 이들의 활성의 조절장애가 매우 다양한 인간 암에서 빈번하게 발생하기 때문이다. CDKs는 이런 이유로, 암 세포에 특이적으로 결합하고 이들 세포에서 CDK 활성을 저해할 수 있으며, 따라서 치료제로서 역할을 할 수 있는 화합물의 설계와 개발을 위한 매력적인 표적으로서 인식된다. 강력하고 고도로 선택적인 CDK4/6 저해제, 팔보시클립, 아베마시클립 및 리보시클립이 개발되었고, 그리고 미국 식품의약국 ("FDA")에 의해 ER+ 진행된 유방 종양의 치료용으로 허가되었다. 유의미한 노력에도 불구하고, 현재까지 CDK2를 표적으로 하는 FDA-허가된 작용제는 없다. CDK2 효소적 및/또는 종양원성 활성을 신뢰성 있게 보고하는 바이오마커의 결여는 선도 발견 및 최적화를 위한 효과적인 표적-연관된 검정의 개발을 방해하였다. CDK2-표적화된 항암 요법의 개발과 평가를 위한 신속하고 효과적인 수단을 제공하기 위해 CDK2-매개된 종양발생의 바이오마커를 확인하는 것이 명백하게 요구된다.
요약
본원 발명은 사이클린 의존성 키나아제 저해제 2A ("CDKN2A"; "p16"으로서 또한 지칭됨)의 기능적 상태가 환자 계층화에서 이용에 적합한 G1/S-특이적 사이클린-E1- ("CCNE1-") 증폭된 세포에서 CDK2-표적화 요법에 대한 민감도를 예측하기 위한 바이오마커라는 발견에 적어도 부분적으로 기초된다. 이에 더하여, 본원 발명은 CCNE1-증폭된 세포주에서, 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 인간 망막모세포종 연관된 단백질 ("Rb") 인산화의 수준이 CDK2 활성에 대한 약력학적 마커이고, 그리고 세포 검정 또는 전임상과 임상 적용에서 CDK2 효소 활성을 계측하는 데, 예컨대 예를 들면, CDK2 저해제를 이용한 치료에 대한 반응성의 진행을 모니터링하는 데 이용하기 적합하다는 발견에 적어도 부분적으로 기초된다.
본원 발명은 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓거나, 이것을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있는 인간 개체를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 CDK2 저해제를 인간 개체에게 투여하되, 인간 개체가 (i) (a) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖고, (b) 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실을 결여하는 CDKN2A 유전자를 갖고 및/또는 (c) p16 단백질을 발현하고, 그리고 (ii) (a) CCNE1 유전자의 증폭을 갖고 및/또는 (b) 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본 내에서, CCNE1의 대조 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준을 갖는 것으로 이전에 결정된 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 개체는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓는다. 일부 구체예에서, 개체는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있다. 일부 구체예에서, 인간 개체는 (i) (a) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및/또는 (b) 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실을 결여하는 CDKN2A 유전자를 갖고, 그리고 (ii) 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본 내에서 CCNE1 유전자의 증폭을 갖는 것으로 이전에 결정되었다. 일부 구체예에서, CDKN2A 유전자는 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 인코딩한다. 일부 구체예에서, 두 번째 치료제는 CDK2 저해제와 병용으로 인간 개체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 두 번째 치료제는 BCL2 저해제 또는 CDK4/6 저해제이다.
본원 발명은 또한, CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓거나, 이것을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있는 인간 개체를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 (i) 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본 내에서, (a) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, (b) 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환을 결여하는 CDKN2A 유전자 및/또는 (c) p16 단백질의 존재를 확인하는 단계; (ii) 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본 내에서, (a) CCNE1 유전자의 증폭 및/또는 (b) CCNE1의 대조 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준을 확인하는 단계; 및 (iii) CDK2 저해제를 인간 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 개체는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓는다. 일부 구체예에서, 개체는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 (i) 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본 내에서, (a) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, (b) 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실을 결여하는 CDKN2A 유전자 및/또는 (c) p16 단백질의 존재를 확인하는 단계; (ii) 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본 내에서, (a) CCNE1 유전자의 증폭을 확인하는 단계; 및 (iii) CDK2 저해제를 인간 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, CDKN2A 유전자는 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 인코딩한다. 일부 구체예에서, 두 번째 치료제는 CDK2 저해제와 병용으로 인간 개체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 두 번째 치료제는 BCL2 저해제 또는 CDK4/6 저해제이다.
본원 발명은 또한, CDK2 저해제에 대한, CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓거나, 이것을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있는 인간 개체의 반응을 예측하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 (i) 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본으로부터, (a) CDKN2A 유전자의 뉴클레오티드 서열, (b) 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실을 결여하는 CDKN2A 유전자의 존재 및/또는 (c) p16 단백질의 존재를 결정하는 단계; 및 (ii) 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본으로부터, (a) CCNE1 유전자의 사본수 및/또는 (b) CCNE1의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함하고, 여기서 (1) (a) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 CDKN2A 유전자의 존재, (b) 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실을 결여하는 CDKN2A 유전자의 존재 및/또는 (c) p16 단백질의 존재, 그리고 (2) (a) CCNE1 유전자의 증폭 및/또는 (b) CCNE1의 대조 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준은 인간 개체가 CDK2 저해제에 반응할 것이라는 것을 예측한다. 일부 구체예에서, 개체는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓는다. 일부 구체예에서, 개체는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 (i) 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본으로부터, (a) CDKN2A 유전자의 뉴클레오티드 서열 및/또는 (b) 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실을 결여하는 CDKN2A 유전자의 존재를 결정하는 단계; 및 (ii) 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본으로부터, (a) CCNE1 유전자의 사본수를 결정하는 단계를 포함하고, 여기서 (1) (a) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 CDKN2A 유전자의 존재 및/또는 (b) 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실을 결여하는 CDKN2A 유전자의 존재, 그리고 (2) (a) CCNE1 유전자의 증폭은 인간 개체가 CDK2 저해제에 반응할 것이라는 것을 예측한다.
앞서 말한 방법의 일부 구체예에서, CCNE1 유전자의 증폭은 적어도 3개의 유전자 사본수를 포함한다. 앞서 말한 방법의 일부 구체예에서, CCNE1 유전자의 증폭은 적어도 5개의 유전자 사본수를 포함한다. 앞서 말한 방법의 일부 구체예에서, CCNE1 유전자의 증폭은 적어도 21개의 유전자 사본수를 포함한다.
앞서 말한 방법의 일부 구체예에서, CCNE1의 대조 발현 수준은 미리 확립된 컷오프 값이다. 앞서 말한 방법의 일부 구체예에서, CCNE1의 대조 발현 수준은 CDK2 저해제를 이용한 치료에 반응하지 않았던 1명 또는 그 이상의 개체로부터 획득된 표본 또는 표본들에서 CCNE1의 발현 수준이다.
앞서 말한 방법의 일부 구체예에서, CCNE1의 발현 수준은 CCNE1 mRNA의 발현 수준이다. 앞서 말한 방법의 일부 구체예에서, CCNE1의 발현 수준은 CCNE1 단백질의 발현 수준이다. CCNE1의 발현 수준이 CCNE1 mRNA의 발현 수준인 일부 구체예에서, CCNE1의 발현 수준은 RNA 염기서열분석, 정량적 중합효소 연쇄 반응 (PCR), 제자리 혼성화, 핵산 어레이 또는 RNA 염기서열분석에 의해 계측된다. CCNE1의 발현 수준이 CCNE1 단백질의 발현 수준인 일부 구체예에서, CCNE1의 발현 수준은 웨스턴 블롯, 효소 결합 면역흡착 검정, 또는 면역조직화학 염색에 의해 계측된다.
본원 발명은 또한, CDKN2A 유전자 및 CCNE1 유전자를 사정하기 위한 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓는 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본 또는 생물학적 표본들로부터, (i) (a) CDKN2A 유전자의 뉴클레오티드 서열 또는 (b) 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실을 결여하는 CDKN2A 유전자의 존재, 그리고 (ii) CCNE1 유전자의 사본수를 결정하는 단계를 포함한다.
본원 발명은 또한, CDK2 저해제에 대한, CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓거나, 이것을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있는 인간 개체의 반응을 평가하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 (a) CDK2 저해제를 인간 개체에게 투여하되, 인간 개체가 CCNE1 유전자의 증폭 및/또는 CCNE1의 대조 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준을 갖는 것으로 이전에 결정된 단계; (b) (a) 단계의 투여 다음에 개체로부터 획득된 생물학적 표본 내에서, 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 망막모세포종 (Rb) 단백질 인산화의 수준을 계측하는 단계를 포함하고, 여기서 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 Rb 인산화의 대조 수준과 비교하여, 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 감소된 수준의 Rb 인산화는 인간 개체가 CDK2 저해제에 반응한다는 것을 표시한다. 일부 구체예에서, 개체는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓는다. 일부 구체예에서, 개체는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있다. 일부 구체예에서, 생물학적 표본은 혈액 표본 또는 종양 생검 표본을 포함한다.
본원 발명은 또한, 표본에서 단백질의 양을 계측하기 위한 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 (a) CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓는 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본을 제공하는 단계; 및 (b) 생물학적 표본 내에서 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 Rb 단백질 인산화의 수준을 계측하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 생물학적 표본은 혈액 표본 또는 종양 생검 표본을 포함한다.
앞서 말한 방법의 일부 구체예에서, CDK2 저해제는 아래에 설명된 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
앞서 말한 방법의 일부 구체예에서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애는 암이다.
본원 발명의 하나 또는 그 이상의 구체예에 관한 상세가 첨부한 도면 및 아래의 설명에서 제시된다. 본원 발명의 다른 특징, 목적과 이점은 상세한 설명과 도면으로부터, 그리고 청구항으로부터 명백할 것이다.
도면의 설명
도 1a-b: 난소 및 자궁내막 세포주의 특징화. 도 1a: 연구에 이용된 세포주는 CCNE1 증폭을 갖는 4가지 세포주 및 CCNE1 증폭이 없는 3가지 세포주를 포함하였다. CCNE1 증폭 사본수가 표시된다. 도 1b: 표시된 세포주에서 웨스턴 블롯에 의해 CCNE1의 발현이 결정되었다. 이러한 블롯은 사본수에 의한 CCNE1 기능 획득을 갖는 세포주 (CN>2)가 상기 유전자의 사본 중립 또는 기능 상실을 갖는 세포주 (CN≤2)와 비교하여, 더 높은 수준의 CCNE1 단백질을 발현하였다는 것을 보여준다. GAPDH가 부하 대조로서 검출되었다. 비-Amp, 비-증폭; Amp, 증폭.
도 2a-b: siRNA 매개된 CDK2 녹다운은 CCNE1 증폭된 세포주에서 증식을 저해한다. 도 2a: CCNE1 증폭된 Fu-ov1 (위쪽) 및 KLE (아래쪽) 세포가 수확되었고, 그리고 스크램블된 siRNAs ("Ctl") 또는 CDK2 siRNAs 중 어느 한 가지로 형질감염 후 72 시간에 세포 주기 분석이 실행되었다. 세포 주기 단계 분포가 FACS에 의해 평가되었다. 3번의 별개의 실험의 대표적인 이미지가 도시된다. 도 2b: CDK2 녹다운이 CDK2 siRNA로 형질감염 후 웨스턴 블롯 분석에 의해 확증되었다. GAPDH가 부하 대조로서 이용되었다.
도 3a-b: CDK2 녹다운은 CCNE1 비-Amp 세포주에서 증식을 저해하지 않는다. 도 3a: CCNE1 비-증폭된 COV504 및 Igrov1 세포가 수확되었고, 그리고 Ctl siRNAs 및 CDK2 siRNAs로 형질감염 후 72 시간에 세포 주기 분석이 실행되었다. 세포 주기 단계 분포가 FACS에 의해 평가되었다. 3번의 별개의 실험의 대표적인 이미지가 도시된다. 도 3b: CDK2 녹다운이 CDK2 siRNA로 형질감염 후 웨스턴 블롯 분석에 의해 확증되었다. GAPDH가 부하 대조로서 이용되었다.
도 4: siRNA에 의한 CDK2 녹다운은 CCNE1 증폭된, 인간 암 세포주에서는 증식을 저해하지만, CCNE1 비-증폭된, 인간 암 세포주에서는 그렇지 않다. Ctl siRNA에 비하여, CDK2 siRNAs의 형질감염 후 3일에 S 단계에서 세포의 백분율. 세포 주기 단계 분포가 FACS에 의해 평가되었다. 평균은 4가지 CCNE1 Amp 세포주 및 3가지 비-Amp 세포주에서 3번의 독립된 실험을 나타낸다.
도 5: 팔보시클립 처리는 CCNE1 비-증폭된 세포주에서는 증식의 용량 의존성 저해를 유도하지만, 증폭된 세포주에서는 그렇지 않다. 16 시간 동안 팔보시클립 처리 후 CCNE1 비-증폭된 세포주 COV504 (위쪽) 및 CCNE1 증폭된 OVCAR3 세포 (아래쪽)의 세포 주기 분석. 세포 주기 단계 분포가 FACS에 의해 평가되었다.
도 6: 팔보시클립 처리는 CCNE1 비-증폭된 암 세포주에서 증식을 선택적으로 저해한다. DMSO에 비하여, 표시된 용량을 갖는 팔보시클립의 16 시간 후 S 기에서 세포의 백분율.
도 7a-b: siRNAs에 의한 CDK2 녹다운은 CCNE1 증폭된 난소 세포에서는 S780에서 RB 인산화를 차단하지만, 비-증폭된 난소 세포에서는 그렇지 않다. 도 7a: 4가지 CCNE1 Amp 세포주, COV318, Fu-OV1, OVCAR3 및 KLE 세포가 72 시간 동안 CDK2 siRNAs로 형질감염되었다. 도 7b: 3가지 CCNE1 비-Amp 세포주, COV504, OV56 및 Igrov1이 72 시간 동안 CDK2 siRNAs로 형질감염되었다. 전체 단백질이 CDK2 siRNA 또는 Ctl siRNA 형질감염된 세포로부터 추출되고 웨스턴 블롯팅이 실행되었다. GAPDH가 부하 대조로서 이용되었다.
도 8a-b: 팔보시클립은 CCNE1 비-증폭된 난소 세포에서는 S780에서 RB 인산화를 차단하지만, 증폭된 난소 세포에서는 그렇지 않다. 도 8a: CCNE1 Amp OVCAR3 및 COV318 세포가 1 시간 또는 15 시간 동안, 표시된 바와 같은 다양한 농도의 팔보시클립으로 처리되었다. 도 8b: CCNE1 비-Amp COV504 및 OV56이 1 시간 또는 15 시간 동안, 표시된 바와 같은 다양한 농도의 팔보시클립으로 처리되었다. 전체 단백질이 이들 팔보시클립 또는 DMSO (대조) 처리된 세포로부터 추출되고 웨스턴 블롯팅이 실행되었다. p-RB, 인산화된 망막모세포종 단백질. GAPDH가 부하 대조로서 이용되었다.
도 9a-b: dTAG에 의한 CDK2 분해는 S780에서 RB 인산화를 감소시킨다. 도 9a: dTAG의 화학 구조. 도 9b: 14 시간 동안 CDK2-dTAG 처리에 의한 CDK2-FKBP12(F36V) 분해는 CDK2 녹아웃 OVCAR3 (오른쪽, Cas9+, CDK2-FKBP12(F36V)-HA+, CDK2-gRNA) 세포에서는 S780에서 RB 인산화를 저해하지만, 내인성 CDK2를 갖는 OVCAR3 세포 (왼쪽, Cas9+, CDK2-FKBP12(F36V)-HA+, Ctl-gRNA)에서는 그렇지 않았다.
도 10a-b: CDK2 저해제의 확인을 위한 p-RB S780 HTRF 세포 검정. 도 10a: CDK2 생화학적 키나아제 활성 검정에서 IC50. 도 10b: p-RB S780 HTRF 세포 검정에서 검사된 참조 화합물의 농도 반응 분석. HTRF, 균일한 시간 분해 형광. HTRF 세포 검정으로부터 IC50은 CDK2 효소 검정에서 IC50과 상관한다.
도 11: CCLE 데이터세트의 생물정보학 분석은 CCNE1 증폭된 세포에서 CDK2 저해에 대한 민감도가 기능적 p16에 의존한다는 것을 드러낸다. 도 11은 CDK2 민감한 대 둔감한 세포주에서 p16의 상태를 도시한다. CCLE: Broad Institute Cancer Cell Line Encyclopedia (아래의 Barretina 참조).
도 12a-b: 기능장애성 p16을 갖는 CCNE1 증폭된 세포는 CDK2 저해에 반응하지 않는다. 도 12a: CCNE1 Amp를 갖는 3가지 위 세포주에서 p16의 웨스턴 블롯 분석. 도 12b: Ctl siRNA에 비하여, CDK2 siRNAs의 형질감염 후 3일에 S 기에서 세포의 백분율. 세포 주기 단계 분포가 FACS에 의해 평가되었다.
도 13: siRNA에 의한 p16 녹다운은 CCNE1 증폭된 세포에서 CDK2 저해 유도된 세포 주기 억제를 전폐한다. Ctl siRNA 및 DMSO 처리를 갖는 세포에 대해 정규화된, p16 녹다운 및 CDK2 저해제 처리 이후에 S 기 세포의 백분율. CCNE1 증폭된 COV318 세포가 Ctl siRNAs 또는 p16 siRNA 중 어느 한 가지로 형질감염되었다. 형질감염 후 72 시간에, 세포가 100nM CDK2 저해제 화합물 A로 처리되었다. 세포가 수확되고, 그리고 처리 후 16 시간에 세포 주기 분석이 실행되었다.
상세한 설명
본원 발명은 CDK2 저해제를 투여하는 것이 효과적일 가능성이 높은, CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓거나, 이것을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있는 인간 개체를 확인하기 위한 예측 마커 (예를 들면, 바이오마커 및 약력학적 마커, 예를 들면, 유전자 사본수, 유전자 서열, 발현 수준, 또는 인산화 수준)를 제공한다. 본원 발명은 또한, CDK2 저해제에 반응하는, CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓거나, 이것을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있는 인간 개체를 확인하기 위한 약력학적 마커 (예를 들면, 인산화 수준)를 제공한다. 본원 발명은 또한, CDK2와 연관된 질환 또는 장애 (예를 들면, 암)를 앓거나, 이것을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있는 인간 개체를 치료하기 위한 방법을 제공하고, 이들 방법은 CDK2 저해제를 인간 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
CDK2와 연관된 질환과 장애
CDK2와 연관된 질환 또는 장애는 근원적인 병리가 전체적으로 또는 부분적으로, CDK2에 의해 매개되는 것들이다. 이런 질환은 암 및 증식 장애를 동반한 다른 질환을 포함한다. 일정한 구체예에서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애는 CDK2 저해제로 치료가능한 것들이다.
일부 구체예에서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애는 CDK2 키나아제 활성을 활성화하는 이상을 포함하는 암성 종양이다. 이것은 CCNE1의 증폭 또는 과다발현에 의해 특징화되는 암 예컨대 난소암, 자궁 암육종 및 유방암, 그리고 p27 비활성화에 의해 특징화되는 암 예컨대 유방암 및 흑색종을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애는 N-myc 증폭된 신경모세포종 (참조: Molenaar, et al., Proc Natl Acad Sci USA 106(31): 12968-12973), K-Ras 돌연변이 폐암 (참조: Hu, S., et al., Mol Cancer Ther, 2015. 14(11): p. 2576-85), 또는 FBW7 돌연변이 및 CCNE1 과다발현을 갖는 암 (참조: Takada, et al., Cancer Res, 2017. 77(18): p. 4881-4893)이다.
일부 구체예에서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애는 폐 편평상피 세포 암종, 폐 선암종, 췌장 선암종, 유방 침습성 암종, 자궁 암육종, 난소 장액 낭선암종, 위 선암종, 식도 암종, 방광 요로 상피 세포 암종, 중피종, 또는 육종이다.
일부 구체예에서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애는 폐 선암종, 유방 침습성 암종, 자궁 암육종, 난소 장액 낭선암종, 또는 위 선암종이다.
일부 구체예에서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애는 선암종, 암종, 또는 낭선암종이다.
일부 구체예에서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애는 자궁암, 난소암, 위암, 식도암, 폐암, 방광암, 췌장암, 또는 유방암이다.
일부 구체예에서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애는 암이다.
일부 구체예에서, 암은 CCNE1의 증폭 또는 과다발현에 의해 특징화된다. 일부 구체예에서, 암은 CCNE1의 증폭 또는 과다발현에 의해 특징화되는 난소암 또는 유방암이다.
일부 구체예에서, 유방암은 화학요법 또는 방사선요법 내성 유방암, 내분비 내성 유방암, 트라스투주맙 내성 유방암, 또는 CDK4/6 저해에 대한 일차 또는 획득 내성을 나타내는 유방암이다. 일부 구체예에서, 유방암은 진행성 또는 전이성 유방암이다.
본원 발명의 방법을 이용하여 CDK2 저해제로 치료가능한 암의 실례는 골암, 췌장암, 피부암, 두경부의 암, 피부 또는 안구내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁내막암, 자궁경부의 암종, 질의 암종, 외음부의 암종, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 식도의 암, 소장의 암, 내분비계의 암, 갑상선의 암, 부갑상선의 암, 부신의 암, 연조직의 육종, 요도의 암, 음경의 암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병을 비롯한 만성 또는 급성 백혈병, 아동기의 고형 종양, 림프성 림프종, 방광의 암, 신장 또는 요도의 암, 신우의 암종, 중추신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척추 축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피모양 암, 편평상피 세포 암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유발된 것들을 비롯한 환경 유발 암, 메르켈 세포 암종, 그리고 상기 암들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 본원 발명의 방법은 또한, 전이성 암, 특히 PD-Ll을 발현하는 전이성 암의 치료에 유용하다.
일부 구체예에서, 본원 발명의 방법을 이용하여 CDK2 저해제로 치료가능한 암은 흑색종 (예를 들면, 전이성 악성 흑색종, BRAF 및 HSP90 저해-내성 흑색종), 신장암 (예를 들면, 투명 세포 암종), 전립선암 (예를 들면, 호르몬 불응성 전립선 선암종), 유방암, 결장암, 폐암 (예를 들면, 비소세포 폐암 및 소세포 폐암), 편평상피 세포 두경부암, 요로상피 암 (예를 들면, 방광), 그리고 높은 미소부수체 불안정성 (MSI높음)을 갖는 암을 포함한다. 추가적으로, 본원 발명은 본원 발명의 화합물을 이용하여 성장이 저해될 수 있는 불응성 또는 재발성 악성종양을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원 발명의 방법을 이용하여 CDK2 저해제로 치료가능한 암은 고형 종양 (예를 들면, 전립선암, 결장암, 식도암, 자궁내막암, 난소암, 자궁암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부의 암, 갑상선암, 교모세포종, 육종, 방광암 등), 혈액암 (예를 들면, 림프종, 백혈병 예컨대 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), DLBCL, 외투 세포 림프종, 비호지킨 림프종 (재발성 또는 불응성 NHL 및 재발성 여포성 포함), 호지킨 림프종 또는 다발성 골수종), 그리고 상기 암들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본원 발명의 방법을 이용하여 CDK2 저해제로 치료가능한 암은 담관암종, 담관암, 삼중 음성 유방암, 횡문근육종, 소세포 폐암, 평활근육종, 간세포 암종, 유잉 육종, 뇌암, 뇌 종양, 성상세포종, 신경모세포종, 신경섬유종, 기저 세포 암종, 연골육종, 상피모양 육종, 눈암, 난관암, 위장관암, 위장관 간질 종양, 모양 세포성 백혈병, 장암, 도세포암, 구강암, 구강암, 인후암, 후두암, 구순암, 중피종, 경부암, 비강암, 안구암, 안구 흑색종, 골반암, 직장암, 신장 세포 암종, 타액선암, 부비강 암, 척추암, 설암, 세관암종, 요도암, 그리고 요관암을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본원 발명의 방법을 이용하여 CDK2 저해제로 치료가능한 질환과 징후는 혈액암, 육종, 폐암, 위장관암, 비뇨기계 암, 간암, 골암, 신경계 암, 부인암, 그리고 피부암을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
예시적인 혈액암은 림프종 및 백혈병 예컨대 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수성 백혈병 (APL), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종, 비호지킨 림프종 (재발성 또는 불응성 NHL 및 재발성 여포성 포함), 호지킨 림프종, 골수증식성 질환 (예를 들면, 원발성 골수섬유증 (PMF), 진성적혈구증가증 (PV) 및 본태성 혈소판증가증 (ET)), 척수형성이상증 증후군 (MDS), T-세포 급성 림프모구성 림프종 (T-ALL), 그리고 다발성 골수종 (MM)을 포함한다.
예시적인 육종은 연골육종, 유잉 육종, 골육종, 횡문근육종, 혈관육종, 섬유육종, 지방육종, 점액종, 횡문근종, 횡문근육종, 섬유종, 지방종, 과오종, 그리고 기형종을 포함한다.
예시적인 폐암은 비소세포 폐암 (NSCLC), 소세포 폐암 (SCLC), 기관지유래 암종, 편평상피 세포, 미분화된 소세포, 미분화된 대세포, 선암종, 치조 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 연골종성 과오종, 그리고 중피종을 포함한다.
예시적인 위장관암은 식도의 암 (편평상피 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위의 암 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장의 암 (관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장의 암 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장의 암 (선암종, 관샘종, 융모 샘종, 과오종, 평활근종), 그리고 결장직장암을 포함한다.
예시적인 비뇨기계 암은 신장의 암 (선암종, 윌름 종양 [신모세포종]), 방광과 요도의 암 (편평상피 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선의 암 (선암종, 육종), 그리고 고환의 암 (정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 사이질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종모양 종양, 지방종)을 포함한다.
예시적인 간암은 간암 (간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포성 선종, 그리고 혈관종을 포함한다.
예시적인 골암은 예를 들면, 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종, 그리고 거대 세포 종양을 포함한다.
예시적인 신경계 암은 두개골의 암 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막의 암 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌의 암 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 (송과체종), 교모세포종, 다형성 교모세포종, 희돌기교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양), 그리고 척수의 암 (신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종)뿐만 아니라 신경모세포종 및 레르미트 뒤클로 질병을 포함한다.
예시적인 부인암은 자궁의 암 (자궁내막 암종), 자궁경부의 암 (경부 암종, 전종양 경부 형성장애), 난소의 암 (난소 암종 (장액 낭선암종, 점액 낭선암종, 미분류된 암종), 과립난포막 세포 종양, 세르톨리 라이디히 세포 종양, 미분화세포종, 악성 기형종), 외음부의 암 (편평상피 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질의 암 (투명 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 포도상 육종 (배아형 횡문근육종), 그리고 난관의 암 (암종)을 포함한다.
예시적인 피부암은 흑색종, 기저 세포 암종, 메르켈 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 카포시 육종, 기태 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 그리고 켈로이드를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원 발명의 화합물을 이용하여 치료가능한 질환과 징후는 삼중 음성 유방암 (TNBC), 골수형성이상 증후군, 고환암, 담관암, 식도암, 그리고 요로 상피 세포 암종을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애는 감염, 예를 들면, 바이러스 감염, 세균 감염, 균류 감염 또는 기생충 감염이다.
CDK2 저해제에 대한 반응성을 예측하는 바이오마커 및 방법
CDK2 저해제에 대한, CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓거나, 이것을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있는 개체의 반응성 (예를 들면, 질환 관해/분해에 의해 증거된 바와 같은 질환 상태에서 향상)을 예측하는 데 유용한 바이오마커가 본원에서 제공된다. 따라서, CDK2 저해제에 대한, CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓거나, 이것을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있는 인간 개체의 반응을 예측하는 방법이 본원에서 제공된다. 일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 예측 방법은 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 100% 정확도로, 개체가 CDK2 저해제를 이용한 치료에 반응할 것으로 예측한다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 만약 본원에서 설명된 예측 방법이 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓거나, 이것을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있는 10명의 개체에게 적용되고, 그리고 이들 10명의 개체 중 8명이 본원에서 설명된 예측 방법에 근거하여 CDK2 저해제를 이용한 치료에 반응할 것으로 예측되고, 그리고 이들 8명의 개체 중 7명이 CDK2 저해제를 이용한 치료에 실제로 반응하면, 상기 예측 방법은 87.5% (7 나누기 8)의 정확도를 갖는다. 만약 개체가 예를 들면, 증상에서 감소 또는 경감, 질환 관해/분해 등에 의해 증거된 바와 같은 질환 상태에서 임의의 향상을 보여주면, 상기 개체는 CDK2 저해제에 반응하는 것으로 고려된다.
CCNE1 및 p16
CCNE1 및 p16은 실시예에서 CDK2 저해제에 대한, CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓는 개체의 반응성 (예를 들면, 질환 관해/분해에 의해 증거된 바와 같은 질환에서 향상)을 예측하는 데 유용한, 유전자 조합으로서 확인되었다.
p16 (사이클린-의존성 키나아제 저해제 2A, 사이클린-의존성 키나아제 4 저해제 A, 복수의 종양 억제인자 1, 그리고 p16-INK4a로서 또한 알려져 있음)은 CDK4 및 CDK6와 상호작용함으로써 정상 세포의 증식의 음성 조절인자로서 행동한다. p16은 사이클린 의존성 키나아제 저해제 2A ("CDKN2A") 유전자 (GenBank 수탁 번호 NM_000077)에 의해 인코딩된다. CDKN2A 유전자의 세포성 위치는 9p21.3인데, 이것은 위치 21.3에서 염색체 9의 짧은 (p) 팔이다. CDKN2A 유전자의 분자 위치는 염색체 9 상에서 염기쌍 21,967,752 내지 21,995,043이다 (Homo sapiens Annotation Release 109, GRCh38.p12). p16을 인코딩하는 유전자에서 유전적 및 후성적 기형은 노화로부터 도피 및 암 형성을 야기하는 것으로 생각된다 (Okamoto et al., 1994, PNAS 91(23):11045-9). p16을 인코딩하는 유전자에서 유전적 기형의 무제한적 실례는 아래의 표 1에서 설명된다. 인간 p16의 아미노산 서열은 아래에 제공된다 (GenBank 수탁 번호 NP_000068 / UniProtKB 수탁 번호 P42771):
1 MEPAAGSSME PSADWLATAA ARGRVEEVRA LLEAGALPNA PNSYGRRPIQ VMMMGSARVA
61 ELLLLHGAEP NCADPATLTR PVHDAAREGF LDTLVVLHRA GARLDVRDAW GRLPVDLAEE
121 LGHRDVARYL RAAAGGTRGS NHARIDAAEG PSDIPD (서열 번호: 1).
CCNE1은 G1/S 전이에서 세포 주기의 제어를 위해 필수적인 세포 주기 인자이다 (Ohtsubo et al., 1995, Mol. Cell. Biol. 15:2612-2624). CCNE1은 CDK2와 상호작용하여 세린/트레오닌 키나아제 완전효소 복합체를 형성하는, CDK2의 조절 아단위로서 행동한다. 이러한 완전효소 복합체의 CCNE1 아단위는 상기 복합체의 기질 특이성을 제공한다 (Honda et al., 2005, EMBO 24:452-463). CCNE1은 사이클린 E1 ("CCNE1") 유전자 (GenBank 수탁 번호 NM_001238)에 의해 인코딩된다. 인간 CCNE1의 아미노산 서열은 아래에 제공된다 (GenBank 수탁 번호 NP_001229 / UniProtKB 수탁 번호 P24864):
1 mprerrerda kerdtmkedg gaefsarsrk rkanvtvflq dpdeemakid rtardqcgsq
61 pwdnnavcad pcsliptpdk edddrvypns tckpriiaps rgsplpvlsw anreevwkim
121 lnkektylrd qhfleqhpll qpkmrailld wlmevcevyk lhretfylaq dffdrymatq
181 envvktllql igisslfiaa kleeiyppkl hqfayvtdga csgdeiltme lmimkalkwr
241 lspltivswl nvymqvayln dlhevllpqy pqqifiqiae lldlcvldvd clefpygila
301 asalyhfsss elmqkvsgyq wcdiencvkw mvpfamvire tgssklkhfr gvadedahni
361 qthrdsldll dkarakkaml seqnrasplp sglltppqsg kkqssgpema (서열 번호: 2).
실시예는 CDK2-녹다운이 CCNE1-증폭된 세포주의 증식을 저해하지만, CCNE1-비-증폭된 세포주에서는 그렇지 않다는 것을 증명한다. 반대로, 실시예는 CDK4/6 저해가 CCNE1-비-증폭된 세포주의 증식을 저해하지만, CCNE1-증폭된 세포주에서는 그렇지 않다는 것을 증명한다. 실시예는 정상적인 (예를 들면, 비-돌연변이된 또는 비-결실된) p16 유전자의 존재가 CDK2-저해제로 처리된 CCNE1-증폭된 세포에서 세포 증식의 관찰된 저해를 위해 필요하다는 것을 더욱 증명한다. 따라서, CCNE1 및 p16은 함께, 조합 바이오마커이다: CDK2 저해제를 이용한 치료에 반응하는 세포는 CCNE1 유전자의 증폭 및/또는 CCNE1의 대조 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준을 나타내고, 그리고 p16 단백질 (예를 들면, 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질)을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 (예를 들면, 유전자 또는 mRNA)을 갖고 및/또는 p16 단백질이 존재하고, 반면 CDK2 저해제를 이용한 치료에 반응하지 않는 대조 세포는 CCNE1 유전자의 증폭 및/또는 CCNE1의 대조 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준을 갖지 않고, 그리고 p16 단백질을 인코딩하는 돌연변이된 또는 결실된 유전자를 갖고 및/또는 p16 단백질의 발현을 결여하는 경향이 있다. 따라서, CDK2 저해제에 대한 개체의 반응을 예측하기 위한 바이오마커로서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓거나, 이것을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있는 인간 개체에서, (i) CCNE1 유전자의 증폭 및/또는 CCNE1의 발현 수준; 그리고 (ii) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 존재, 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실을 결여하는 CDKN2A 유전자의 존재 및/또는 p16 단백질의 발현의 용도에 관련된 방법이 본원에서 제공된다. 특정한 구체예에서, 인간 개체는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓는다. 특정한 구체예에서, 인간 개체는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있다.
특정한 구체예에서, CDK2 저해제에 대한, CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓거나, 이것을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있는 인간 개체의 반응을 예측하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (i) 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본으로부터, (a) CDKN2A 유전자의 뉴클레오티드 서열, (b) 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실을 결여하는 CDKN2A 유전자의 존재 및/또는 (c) p16 단백질의 존재를 결정하는 단계; 및 (ii) 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본으로부터, (a) CCNE1 유전자의 사본수 및/또는 (b) CCNE1의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함하고, 여기서 (1) (a) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 CDKN2A 유전자의 존재, (b) 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실을 결여하는 CDKN2A 유전자의 존재 및/또는 (c) p16 단백질의 존재, 그리고 (2) (a) CCNE1 유전자의 증폭 및/또는 (b) CCNE1의 대조 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준은 인간 개체가 CDK2 저해제에 반응할 것이라는 것을 예측한다. 특정한 구체예에서, 인간 개체는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓는다. 특정한 구체예에서, 인간 개체는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있다. 특정한 구체예에서, (a) CDKN2A 유전자의 뉴클레오티드 서열, (b) 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실을 결여하는 CDKN2A 유전자의 존재 및/또는 (c) p16 단백질의 존재의 (i) 결정 단계는 CDK2 저해제를 인간 개체에게 투여하는 전 (예를 들면, 적어도 1 일, 적어도 2 일, 적어도 3 일, 적어도 4 일, 적어도 5 일, 적어도 6 일, 적어도 7 일, 적어도 2 주, 적어도 3 주, 또는 적어도 4 주, 또는 6 시간 내지 16 시간, 6 시간 내지 20 시간, 또는 6 시간 내지 24 시간, 2 일 내지 3 일, 2 일 내지 4 일, 2 일 내지 5 일, 2 일 내지 6 일, 2 일 내지 7 일, 1 주 내지 2 주, 1 주 내지 3 주, 또는 1 주 내지 4 주 전) 수행된다. 특정한 구체예에서, 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본 내에서 (a) CCNE1 유전자의 사본수 및/또는 (b) CCNE1의 발현 수준의 (ii) 결정 단계는 CDK2 저해제를 인간 개체에게 투여하는 전 (예를 들면, 적어도 1 일, 적어도 2 일, 적어도 3 일, 적어도 4 일, 적어도 5 일, 적어도 6 일, 적어도 7 일, 적어도 2 주, 적어도 3 주, 또는 적어도 4 주, 또는 6 시간 내지 16 시간, 6 시간 내지 20 시간, 또는 6 시간 내지 24 시간, 2 일 내지 3 일, 2 일 내지 4 일, 2 일 내지 5 일, 2 일 내지 6 일, 2 일 내지 7 일, 1 주 내지 2 주, 1 주 내지 3 주, 또는 1 주 내지 4 주 전) 수행된다.
서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 CDKN2A 유전자의 존재, 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실을 결여하는 CDKN2A 유전자의 존재 및/또는 p16 단백질 (예를 들면, 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질)의 존재와 조합된 CCNE1 유전자의 증폭 및/또는 CCNE1의 대조 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준은 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓거나, 이것을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있는 인간 개체가 CDK2 저해제에 반응할 것이라는 것을 표시/예측한다.
일부 구체예에서, CCNE1 유전자는 3 내지 25개의 유전자 사본수까지 증폭된다. 특정한 구체예에서, CCNE1 유전자는 적어도 3개의 유전자 사본수까지 증폭된다. 특정한 구체예에서, CCNE1 유전자는 적어도 5개의 유전자 사본수까지 증폭된다. 특정한 구체예에서, CCNE1 유전자는 적어도 7개의 유전자 사본수까지 증폭된다. 특정한 구체예에서, CCNE1 유전자는 적어도 10개의 유전자 사본수까지 증폭된다. 특정한 구체예에서, CCNE1 유전자는 적어도 12개의 유전자 사본수까지 증폭된다. 특정한 구체예에서, CCNE1 유전자는 적어도 14개의 유전자 사본수까지 증폭된다. 특정한 구체예에서, CCNE1 유전자는 적어도 21개의 유전자 사본수까지 증폭된다.
특정한 구체예에서, CCNE1의 발현 수준은 CCNE1 mRNA의 수준이다. 특정한 구체예에서, CCNE1의 발현 수준은 CCNE1 단백질의 수준이다.
특정한 구체예에서, CDKN2A 유전자는 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 인코딩한다.
특정한 구체예에서, CDKN2A 유전자에서 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실은 표 1에서 설명된 바와 같다. 특정한 구체예에서, CDKN2A 유전자에서 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실은 Yarbrough et al., Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574, 1999; Liggett and Sidransky, Biology of Neoplasia, Journal of Oncology, 16(3):1197-1206, 1998, 그리고 Cairns et al., Nature Genetics, 11:210-212, 1995에서 설명된 바와 같고, 이들은 각각 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.
표 1. CDKN2A 유전자 치환, 결실 및 변형
설명 참고문헌(들)
CDKN2A 유전자의 코돈 232를 아르기닌 코돈으로부터 종결 코돈으로 전환하는 C에서 T로의 전이 RefSNP 수탁 번호 rs121913388; Kamb et al., Science 264: 436-440, 1994
p16 단백질을 심하게 절두할 것으로 예측된 해독틀 시프트를 유발하는, 뉴클레오티드 225에서 19-염기쌍 생식계열 결실 RefSNP 수탁 번호 rs587776716; Gruis et al., Nature Genet. 10: 351-353, 1995
CDKN2A 유전자의 뉴클레오티드 363-368에서 6-염기쌍 결실 ClinVar 수탁 번호 RCV000010017.2; Liu et al., Oncogene 11: 405-412, 1995
서열 번호: 1의 아미노산 위치 101에 상응하는 글리신을 트립토판으로 치환할 것으로 예측된, 염색체 9:21971058에서 돌연변이 RefSNP 수탁 번호 rs104894094; Ciotti et al., Am. J. Hum. Genet. 67: 311-319, 2000
CDKN2A 유전자의 엑손 2 내에 뉴클레오티드 332에서 인프레임 3-염기쌍 중복을 구성하는 생식계열 돌연변이 ClinVar 수탁 번호 RCV000010020.3; Borg et al., Cancer Res. 56: 2497-2500, 1996
서열 번호: 1의 아미노산 위치 53에 상응하는 메티오닌을 이소류신으로 치환할 것으로 예측된 돌연변이 RefSNP 수탁 번호 rs104894095; Harland et al., Hum. Molec. Genet. 6: 2061-2067, 1997
서열 번호: 1의 아미노산 위치 24에 상응하는 아르기닌을 프롤린으로 치환할 것으로 예측된 돌연변이 RefSNP 수탁 번호 rs104894097; Monzon et al., New Eng. J. Med. 338: 879-887, 1998
염색체 9에서 21974795 및 21974796 (정방향 가닥) 사이에 삽입된 24-염기쌍 반복 RefSNP 수탁 번호 rs587780668; Pollock et al., Hum. Mutat. 11: 424-431, 1998)
CDKN2A 유전자의 뉴클레오티드 -34에서 G에서 T로의 변위 ClinVar 수탁 번호 RCV000010024.5; Liu et al., Nature Genet. 21: 128-132, 1999
CDKN2A의 p14(ARF)-특이적 엑손 1-베타의 결실 ClinVar 수탁 번호 RCV000010026.2; Randerson-Moor et al., Hum. Molec. Genet. 10: 55-62, 2001
서열 번호: 1의 아미노산 위치 126에 상응하는 발린을 이소류신으로 치환할 것으로 예측된 돌연변이 RefSNP 수탁 번호 rs104894098; Goldstein et al., Brit. J. Cancer 85: 527-530, 2001
mRNA의 일탈적 스플라이싱을 유발하는, 엑손 3의 5-말단에 105개 염기의 가성 GT 스플라이스 공여 부위를 창출하는, CDKN2A 유전자의 인트론 2에서 전이 (IVS2-105 A-G) ClinVar 수탁 번호 RCV000010028.3; Harland et al., Hum. Molec. Genet. 10: 2679-2686, 2001
서열 번호: 1의 아미노산 위치 122에 상응하는 글리신의 아르기닌으로의 치환을 유발할 것으로 예측된 돌연변이 RefSNP 수탁 번호 rs113798404; Hewitt et al., Hum. Molec. Genet. 11: 1273-1279, 2002
서열 번호: 1의 아미노산 위치 59에 상응하는 발린의 아르기닌으로의 치환을 유발할 것으로 예측된 돌연변이 RefSNP 수탁 번호 rs113798404; Yakobson et al., Melanoma Res. 11: 569-570, 2001
서열 번호: 1의 아미노산 위치 114에 상응하는 프롤린의 세린으로의 치환을 유발하는, CDKN2A 유전자에서 탠덤 생식계열 339G-C 변위 및 340C-T 전이 RefSNP 수탁 번호 rs113798404 및 rs104894104; Kannengiesser et al., Genes Chromosomes Cancer 46: 751-760, 2007
서열 번호: 1의 아미노산 위치 56에 상응하는 세린의 이소류신으로의 치환을 유발할 것으로 예측된 돌연변이 RefSNP 수탁 번호 rs104894109; Kannengiesser et al., Genes Chromosomes Cancer 46: 751-760, 2007
서열 번호: 1의 아미노산 위치 89에 상응하는 글리신의 아스파르트산으로의 치환을 유발할 것으로 예측된 돌연변이 RefSNP 수탁 번호 rs137854599; Goldstein et al., J. Med. Genet. 45: 284-289, 2008
p14(ARF) 동종형의 스플라이싱에 영향을 주는, CDKN2A 유전자의 엑손 1B에서 이형접합성 A에서 G로의 전이 ClinVar 수탁 번호 RCV000022943.3; Binni et al., Clin. Genet. 77: 581-586, 2010
프레임시프트 및 미성숙 종결을 유발하는, CDKN2A 유전자에서 이형접합성 5-bp 중복 (19_23dup) ClinVar 수탁 번호 RCV000030680.6; Harinck, F., Kluijt et al., J. Med. Genet. 49: 362-365, 2012
서열 번호: 1의 아미노산 위치 84에 상응하는 아스파르트산의 발린으로의 치환을 유발할 것으로 예측된 돌연변이 Yarbrough et al., Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574
서열 번호: 1의 아미노산 위치 84에 상응하는 아스파르트산의 글리신으로의 치환을 유발할 것으로 예측된 돌연변이 Yarbrough et al., Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574
서열 번호: 1의 아미노산 위치 87에 상응하는 아르기닌의 프롤린으로의 치환을 유발할 것으로 예측된 돌연변이 Yarbrough et al., Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574
서열 번호: 1의 아미노산 위치 48에 상응하는 프롤린의 류신으로의 치환을 유발할 것으로 예측된 돌연변이 Yarbrough et al., Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574
서열 번호: 1의 아미노산 위치 74에 상응하는 아스파르트산의 아스파라긴으로의 치환을 유발할 것으로 예측된 돌연변이 Yarbrough et al., Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574
서열 번호: 1의 아미노산 위치 87에 상응하는 아르기닌의 류신으로의 치환을 유발할 것으로 예측된 돌연변이 Yarbrough et al., Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574
서열 번호: 1의 아미노산 위치 71에 상응하는 아스파라긴의 세린으로의 치환을 유발할 것으로 예측된 돌연변이 Yarbrough et al., Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574
서열 번호: 1의 아미노산 위치 80에 상응하는 아르기닌의 류신으로의 치환을 유발할 것으로 예측된 돌연변이 Yarbrough et al., Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574
서열 번호: 1의 아미노산 위치 83에 상응하는 히스티딘의 티로신으로의 치환을 유발할 것으로 예측된 돌연변이 Yarbrough et al., Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574
Rb S780
서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린 (본원에서 "Ser780" 또는 "S780"으로서 지칭됨)에서 Rb의 인산화는 실시예에서 CDK2 저해제에 대한, CCNE1 증폭을 갖는 질환 또는 장애를 앓는 인간 개체의 반응성 (예를 들면, CDK2에 의한 저해)을 사정하는 데 유용한 약력학적 마커로서 확인되었다.
Rb는 세포 주기의 조절인자이고 종양 억제인자로서 행동한다. Rb는 Ser780 및 Ser795에서 사이클린 D-CDK4/6에 의한 및 Ser807 및 Ser811에서 사이클린 E/CDK2에 의한 인산화 시에 활성화된다. Rb는 RB 전사 보조억제인자 1 ("RB1") 유전자 (GenBank 수탁 번호 NM_000321)에 의해 인코딩된다. 인간 Rb의 아미노산 서열은 아래에 제공된다 (GenBank 수탁 번호 NP_000312 / UniProtKB 수탁 번호 P06400) (S780은 굵게 및 밑줄 표시된다):
1 MPPKTPRKTA ATAAAAAAEP PAPPPPPPPE EDPEQDSGPE DLPLVRLEFE ETEEPDFTAL
61 CQKLKIPDHV RERAWLTWEK VSSVDGVLGG YIQKKKELWG ICIFIAAVDL DEMSFTFTEL
121 QKNIEISVHK FFNLLKEIDT STKVDNAMSR LLKKYDVLFA LFSKLERTCE LIYLTQPSSS
181 ISTEINSALV LKVSWITFLL AKGEVLQMED DLVISFQLML CVLDYFIKLS PPMLLKEPYK
241 TAVIPINGSP RTPRRGQNRS ARIAKQLEND TRIIEVLCKE HECNIDEVKN VYFKNFIPFM
301 NSLGLVTSNG LPEVENLSKR YEEIYLKNKD LDARLFLDHD KTLQTDSIDS FETQRTPRKS
361 NLDEEVNVIP PHTPVRTVMN TIQQLMMILN SASDQPSENL ISYFNNCTVN PKESILKRVK
421 DIGYIFKEKF AKAVGQGCVE IGSQRYKLGV RLYYRVMESM LKSEEERLSI QNFSKLLNDN
481 IFHMSLLACA LEVVMATYSR STSQNLDSGT DLSFPWILNV LNLKAFDFYK VIESFIKAEG
541 NLTREMIKHL ERCEHRIMES LAWLSDSPLF DLIKQSKDRE GPTDHLESAC PLNLPLQNNH
601 TAADMYLSPV RSPKKKGSTT RVNSTANAET QATSAFQTQK PLKSTSLSLF YKKVYRLAYL
661 RLNTLCERLL SEHPELEHII WTLFQHTLQN EYELMRDRHL DQIMMCSMYG ICKVKNIDLK
721 FKIIVTAYKD LPHAVQETFK RVLIKEEEYD SIIVFYNSVF MQRLKTNILQ YASTRPPTL S
781 PIPHIPRSPY KFPSSPLRIP GGNIYISPLK SPYKISEGLP TPTKMTPRSR ILVSIGESFG
841 TSEKFQKINQ MVCNSDRVLK RSAEGSNPPK PLKKLRFDIE GSDEADGSKH LPGESKFQQK
901 LAEMTSTRTR MQKQKMNDSM DTSNKEEK (서열 번호: 3).
앞서 언급된 바와 같이, 실시예는 CDK2-녹다운이 CCNE1-증폭된 세포주에서는 증식을 저해하지만, CCNE1-비-증폭된 세포주에서는 그렇지 않다는 것을 증명한다. 실시예는 CDK2-녹다운 또는 저해가 CCNE1-증폭된 세포주에서는 S780에서 Rb 인산화를 차단하지만, CCNE1-비-증폭된 세포주에서는 그렇지 않다는 것을 더욱 증명한다. 따라서, 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 Rb 인산화는 CCNE1 증폭된 암 세포, 또는 CCNE1 증폭을 갖는 질환 또는 장애를 앓는 환자에서 CDK2 저해에 대한 반응을 사정하기 위한 약력학적 마커이다. 따라서, CDK2 저해제에 대한 인간 개체의 반응을 표시하기 위한 마커로서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓거나, 이것을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있는 인간 개체에서 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 Rb 인산화의 수준의 용도에 관련된 방법이 본원에서 제공되고, 여기서 인간 개체는 CCNE1의 증가된 발현 수준을 갖는다.
특정한 구체예에서, CDK2 저해제에 대한, CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓거나, 이것을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있는 인간 개체의 반응을 평가하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은
(a) CDK2 저해제를 인간 개체에게 투여하되, 인간 개체가 CCNE1 유전자의 증폭 및/또는 CCNE1의 대조 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준을 갖는 것으로 이전에 결정된 단계; 및
(b) 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본 내에서, (a) 단계의 투여 다음에, 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 Rb 인산화의 수준을 계측하는 단계를 포함하고,
여기서 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 Rb 인산화의 대조 수준과 비교하여, 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 감소된 수준의 Rb 인산화는 인간 개체가 CDK2 저해제에 반응한다는 것을 표시한다. 특정한 구체예에서, 인간 개체는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓는다. 특정한 구체예에서, 인간 개체는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있다. 특정한 구체예에서, 인간 개체는 CDKN2A 유전자가 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 인코딩하는 것을 예방하는 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실을 결여하는 CDKN2A 유전자 및/또는 하나 또는 그 이상의 비활성화 아미노산 치환 및/또는 결실을 결여하는 p16 단백질 (예를 들면, 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질)을 갖는 것으로 이전에 더욱 결정되었다. 특정한 구체예에서, (b) 단계의 계측은 (a) 단계의 투여 후 적어도 6 시간, 적어도 16 시간, 적어도 20 시간, 또는 적어도 24 시간에 일어난다. 일부 구체예에서, (b) 단계의 계측은 (a) 단계의 투여 후 적어도 2 일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7 일, 적어도 2 주, 적어도 3 주, 또는 적어도 4 주에 일어난다. 특정한 구체예에서, (b) 단계의 계측은 (a) 단계의 투여 후 6 시간 내지 16 시간, 6 시간 내지 20 시간, 또는 6 시간 내지 24 시간에 발생한다. 일부 구체예에서, (b) 단계의 계측은 (a) 단계의 투여 후 2 일 내지 3 일, 2 일 내지 4 일, 2 일 내지 5 일, 2 일 내지 6 일, 2 일 내지 7 일, 1 주 내지 2 주, 1 주 내지 3 주, 또는 1 주 내지 4 주에 발생한다.
CCNE1 유전자의 증폭 및/또는 CCNE1의 대조 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준과 조합된, 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 Rb 인산화의 대조 수준과 비교하여, 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 감소된 수준의 Rb 인산화는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓거나, 이것을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있는 인간 개체가 CDK2 저해제에 반응한다는 것을 표시한다. 예를 들면, CCNE1 유전자의 증폭 및/또는 CCNE1의 대조 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준을 겪는 개체에서, 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 낮은 (예를 들면, 대조와 비교하여 감소된) 또는 검출할 수 없는 수준의 Rb 인산화를 갖는, CDK2 저해제로 치료 후 개체로부터 획득된 생물학적 표본은 개체가 CDK2 저해제에 반응한다는 것을 표시한다.
(i) CCNE1 유전자의 증폭 및/또는 CCNE1의 대조 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준, 그리고 (ii) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 CDKN2A 유전자의 존재, 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실을 결여하는 CDKN2A 유전자의 존재 및/또는 p16 단백질 (예를 들면, 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질)의 존재와 조합된, 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 Rb 인산화의 대조 수준과 비교하여, 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 감소된 수준의 Rb 인산화를 갖는, 개체에게 CDK2 저해제의 투여 후 상기 개체로부터 획득된 생물학적 표본은 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓거나, 이것을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있는 인간 개체가 CDK2 저해제에 반응한다는 것을 표시한다. 예를 들면, (i) CCNE1 유전자의 증폭 및/또는 CCNE1의 대조 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준, 그리고 (ii) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 CDKN2A 유전자의 존재, 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실을 결여하는 CDKN2A 유전자의 존재 및/또는 p16 단백질 (예를 들면, 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질)의 존재를 갖는 인간 개체에서, 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 낮은 (예를 들면, 대조와 비교하여 감소된) 또는 검출할 수 없는 수준의 Rb 인산화를 갖는, 개체에게 CDK2 저해제의 투여 후 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본은 인간 개체가 CDK2 저해제에 반응한다는 것을 표시한다.
일부 구체예에서, CCNE1 유전자는 3 내지 25개의 유전자 사본수까지 증폭된다. 특정한 구체예에서, CCNE1 유전자는 적어도 3개의 유전자 사본수까지 증폭된다. 특정한 구체예에서, CCNE1 유전자는 적어도 5개의 유전자 사본수까지 증폭된다. 특정한 구체예에서, CCNE1 유전자는 적어도 7개의 유전자 사본수까지 증폭된다. 특정한 구체예에서, CCNE1 유전자는 적어도 10개의 유전자 사본수까지 증폭된다. 특정한 구체예에서, CCNE1 유전자는 적어도 12개의 유전자 사본수까지 증폭된다. 특정한 구체예에서, CCNE1 유전자는 적어도 14개의 유전자 사본수까지 증폭된다. 특정한 구체예에서, CCNE1 유전자는 적어도 21개의 유전자 사본수까지 증폭된다.
특정한 구체예에서, CCNE1의 발현 수준은 CCNE1 mRNA의 수준이다. 특정한 구체예에서, CCNE1의 발현 수준은 CCNE1 단백질의 수준이다.
특정한 구체예에서, CDKN2A 유전자는 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 인코딩한다.
특정한 구체예에서, CDKN2A 유전자에서 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실은 표 1에서 설명된 바와 같다. 특정한 구체예에서, CDKN2A 유전자에서 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실은 Yarbrough et al., Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574, 1999; Liggett and Sidransky, Biology of Neoplasia, Journal of Oncology, 16(3):1197-1206, 1998, 그리고 Cairns et al., Nature Genetics, 11:210-212, 1995에서 설명된 바와 같고, 이들은 각각 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.
대조
전술된 바와 같이, 본원 발명의 방법은 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓거나, 이것을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있는 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본 내에서 하나 또는 그 이상의 마커 (예를 들면, 바이오마커 또는 약력학 마커, 예를 들면, CCNE1 유전자의 증폭, CCNE1의 발현 수준, 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 CDKN2A 유전자의 존재, 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실을 결여하는 CDKN2A 유전자의 존재, p16 단백질 (예를 들면, 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질)의 존재, 그리고 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 Rb 인산화)를 계측하는 단계를 수반할 수 있다. 특정한 구체예에서, 인간 개체는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓는다. 특정한 구체예에서, 인간 개체는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있다. 일정한 양상에서, 하나 또는 그 이상의 바이오마커의 대조 수준과 비교하여, 이러한 하나 또는 그 이상의 바이오마커의 수준 (예를 들면, 증폭 수준 (예를 들면, CCNE1 유전자에 대한), 발현 수준 (예를 들면, CCNE1 또는 p16 단백질에 대한), 또는 인산화 수준 (예를 들면, Rb에 대한))은 CDK2 저해제를 포함하는 치료에 대한 인간 개체의 반응을 예측/표시한다. 일정한 구체예에서, (i) CCNE1 유전자가 증폭되고 및/또는 CCNE1의 발현 수준이 CCNE1의 대조 발현 수준보다 높고, 그리고 (ii) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 CDKN2A 유전자가 존재하고, 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실을 결여하는 CDKN2A 유전자가 존재하고 및/또는 p16 단백질 (예를 들면, 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질)이 존재할 때, 인간 개체는 CDK2 저해제에 반응할 가능성이 높은 것으로 확인된다. 다른 구체예에서, (i) CCNE1 유전자가 증폭되고 및/또는 CCNE1의 발현 수준이 CCNE1의 대조 발현 수준보다 높고, 그리고 (ii) 인간 개체에게 CDK2 저해제가 투여된 후 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본 내에서, 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 Rb 인산화의 수준이 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 Rb 인산화의 대조 수준보다 낮을 때, 인간 개체는 CDK2 저해제에 반응하는 것으로 확인된다. 또 다른 구체예에서, (i) CCNE1 유전자가 증폭되고 및/또는 CCNE1의 발현 수준이 CCNE1의 대조 발현 수준보다 높고, (ii) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 CDKN2A 유전자가 존재하고, 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실을 결여하는 CDKN2A 유전자가 존재하고 및/또는 p16 단백질 (예를 들면, 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질)이 존재하고, 그리고 (iii) 인간 개체에게 CDK2 저해제가 투여된 후 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본 내에서, 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 Rb 인산화의 수준이 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 Rb 인산화의 대조 수준보다 낮을 때, 인간 개체는 CDK2 저해제에 반응하는 것으로 확인된다. 이러한 문맥에서, 용어 "대조"는 CDK2 저해제에 반응하지 않는 것으로 알려져 있는 인간 개체로부터 획득된 표본 (동일한 조직 유형으로부터)을 포함한다. 용어 "대조"는 또한, CDK2 저해제에 반응하지 않는 것으로 알려져 있는 인간 개체로부터 과거에 획득되고, 그리고 치료적 반응성이 예측되는 인간 개체로부터 채취된 검사 표본에 대한 장래 비교를 위한 참조로서 이용되는 표본 (동일한 조직 유형으로부터)을 포함한다. 특정 세포 유형 또는 조직에서 특정 바이오마커 (예를 들면, CCNE1, p16, 또는 Rb 인산화)에 대한 "대조" 수준 (예를 들면, 유전자 사본수, 발현 수준, 또는 인산화 수준)은 CDK2 저해제를 이용한 치료에 반응하지 않았던 1명 또는 그 이상 (예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 또는 40명 또는 그 이상)의 인간 개체에서 바이오마커 수준 (예를 들면, 발현 수준 또는 인산화 수준)의 분석에 의해 미리 확립될 수 있다. 이러한 미리 확립된 참조값 (이것은 요법에 반응하지 않았던 복수의 인간 개체로부터 취해진 평균 또는 중위 수준 (예를 들면, 유전자 사본수, 발현 수준, 또는 인산화 수준)일 수 있다)은 이후, 검사 표본과의 비교에서 바이오마커 (예를 들면, CCNE1, p16, 또는 Rb 인산화)의 "대조" 수준에 이용될 수 있다. 이런 비교에서, 만약 CCNE1 유전자가 증폭되고 및/또는 CCNE의 발현 수준이 미리 확립된 참조보다 높고, 그리고 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 CDKN2A 유전자 존재하고, 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실을 결여하는 CDKN2A 유전자가 존재하고 및/또는 p16 단백질 (예를 들면, 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질)이 존재하면, 인간 개체는 CDK2 저해제에 반응할 것으로 예측된다. 다른 이와 같은 비교에서, 만약 (i) CCNE1 유전자가 증폭되고 및/또는 CCNE의 발현 수준이 미리 확립된 참조보다 높고, 그리고 (ii) CDK2 저해제를 인간 개체에게 투여한 후, 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 Rb 인산화의 수준이 미리 확립된 참조보다 낮으면, 인간 개체는 CDK2 저해제에 반응할 것으로 예측된다. 또 다른 이와 같은 비교에서, 만약 (i) CCNE1 유전자가 증폭되고 및/또는 CCNE의 발현 수준이 미리 확립된 참조보다 높고, (ii) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 CDKN2A 유전자가 존재하고, 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실을 결여하는 CDKN2A 유전자가 존재하고 및/또는 p16 단백질 (예를 들면, 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질)이 존재하고, 그리고 (iii) CDK2 저해제를 인간 개체에게 투여한 후, 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 Rb 인산화의 수준이 미리 확립된 참조보다 낮으면, 인간 개체는 CDK2 저해제에 반응하는 것으로 표시된다.
특정 세포 유형 또는 조직에서 특정 바이오마커에 대한 "대조" 수준은 대안으로, CDK2 저해제를 이용한 치료에 반응한 1명 또는 그 이상의 인간 개체에서 바이오마커 수준의 분석에 의해 미리 확립될 수도 있다. 이러한 미리 확립된 참조값 (이것은 요법에 반응한 복수의 인간 개체로부터 취해진 평균 또는 중위 수준 (예를 들면, 발현 수준 또는 인산화 수준)일 수 있다)은 이후, 검사 표본과의 비교에서 "대조" 수준 (예를 들면, 발현 수준 또는 인산화 수준)으로서 이용될 수 있다. 이런 비교에서, 만약 분석되는 바이오마커의 수준 (예를 들면, CCNE1 유전자의 사본수, CCNE1의 발현 수준, p16의 발현 수준, 또는 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 Rb의 인산화 수준)이 미리 확립된 참조와 동등하거나 또는 이것에 필적하면 (예를 들면, 적어도 85% 그러나 115% 이하), 인간 개체는 CDK2 저해제에 반응하는 것으로 표시된다.
일정한 구체예에서, "대조"는 미리 확립된 컷오프 값이다. 컷오프 값은 전형적으로, 초과일 때 또는 미만일 때 관심 요법에 대한 인간 개체의 반응성을 예측하는 것으로 고려되는, 바이오마커의 수준 (예를 들면, 사본수, 발현 수준, 또는 인산화 수준)이다. 따라서, 본원에서 설명된 방법과 조성물에 따라서, 참조 수준 (예를 들면, CCNE1 유전자 사본수, CCNE1 발현, p16 발현, 또는 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 Rb 인산화의)은 초과일 때 또는 미만일 때 CDK2 저해제에 대한 반응성을 예측하는 컷오프 값으로서 확인된다. 본원에서 설명된 방법에서 이용을 위해 결정된 컷오프 값은 예를 들면, 공개된 농도 범위와 비교될 수 있지만, 이용된 방법론 및 환자 개체군에 맞춰 개별화될 수 있다.
일부 구체예에서, CCNE1의 발현 수준은 대조에서 CCNE1의 발현 수준과 비교하여 증가된다. 예를 들면, 분석된 CCNE1의 발현 수준은 대조에서 CCNE1의 발현 수준보다 적어도 1.5, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 25, 적어도 50, 적어도 75, 또는 적어도 100배 높거나, 또는 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 200%, 적어도 300%, 적어도 400%, 적어도 500%, 적어도 600%, 적어도 700%, 적어도 800%, 적어도 900%, 적어도 1,000%, 적어도 1,500%, 적어도 2,000%, 적어도 2,500%, 적어도 3,000%, 적어도 3,500%, 적어도 4,000%, 적어도 4,500%, 또는 적어도 5,000% 높을 수 있다.
만약 p16 단백질이 당해 분야에서 공지된 또는 본원에서 설명된 임의의 검정, 예컨대 예를 들면, 웨스턴 블롯, 면역조직화학, 형광-활성화 세포 분류, 그리고 효소-연결된 면역검정에 의해 검출가능하면, 상기 단백질은 존재한다. 일부 구체예에서, p16 단백질은 건강한 대조에서 p16 발현 수준의 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 또는 적어도 30% 내에 있는 발현 수준에서 존재한다.
일부 구체예에서, 분석되는 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 Rb 인산화의 수준은 대조에서 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 Rb 인산화의 수준과 비교하여 감소된다. 예를 들면, 분석되는 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 Rb 인산화의 수준은 대조에서 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 Rb 인산화의 수준보다 적어도 1.5, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 25, 적어도 50, 적어도 75, 또는 적어도 100배 낮거나, 또는 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 낮을 수 있다.
생물학적 표본
본원에서 설명된 방법에 대한 적합한 생물학적 표본은 치료가 필요한 인간 개체로부터 획득되거나 또는 유래된 혈액 또는 종양 세포를 내포하는 임의의 표본을 포함한다. 예를 들면, 생물학적 표본은 고형 종양을 앓는 환자로부터 획득된 생검으로부터 종양 세포를 내포할 수 있다. 종양 생검은 당해 분야에서 공지된 다양한 수단에 의해 획득될 수 있다. 대안으로, 혈액 표본은 혈액암을 앓는 환자로부터 획득될 수 있다.
생물학적 표본은 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓거나, 이것을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있는 인간 개체로부터 획득될 수 있다. 일부 구체예에서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애는 암이다. 일부 구체예에서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애는 N-myc 증폭된 신경모세포종 세포, K-Ras 돌연변이 폐암, 그리고 FBW7 돌연변이 및 CCNE1 과다발현을 갖는 암이다. 일부 구체예에서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애는 폐 편평상피 세포 암종, 폐 선암종, 췌장 선암종, 유방 침습성 암종, 자궁 암육종, 난소 장액 낭선암종, 위 선암종, 식도 암종, 방광 요로 상피 세포 암종, 중피종, 또는 육종이다. 일부 구체예에서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애는 폐 선암종, 유방 침습성 암종, 자궁 암육종, 난소 장액 낭선암종, 또는 위 선암종이다. 일부 구체예에서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애는 선암종, 암종, 또는 낭선암종이다. 일부 구체예에서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애는 자궁암, 난소암, 위암, 식도암, 폐암, 방광암, 췌장암, 또는 유방암이다.
일부 구체예에서, 유방암은 화학요법 또는 방사선요법 내성 유방암, 내분비 내성 유방암, 트라스투주맙 내성 유방암, 또는 CDK4/6 저해에 대한 일차 또는 획득 내성을 나타내는 유방암이다. 일부 구체예에서, 유방암은 진행성 또는 전이성 유방암이다.
표본 내에서 분자 (예를 들면, 핵산 또는 단백질)의 활성 또는 완전성을 보존하는 표본을 획득하고 및/또는 보관하기 위한 방법은 당업자에게 널리 알려져 있다. 예를 들면, 생물학적 표본은 표본 내에서 분자를 보존하거나 또는 이들의 변화를 최소화하는 한 가지 또는 그 이상의 추가 작용제 예컨대 완충액 및/또는 뉴클레아제, 프로테아제 및 포스파타아제 저해제 중에서 한 가지 또는 그 이상을 포함하는 저해제와 더욱 접촉될 수 있다.
바이오마커 및 약력학적 마커의 평가
CCNE1 또는 p16의 발현 수준은 예를 들면, 표적 유전자 (다시 말하면, CCNE1 또는 p16을 인코딩하는 유전자)의 RNA 발현으로서 검출될 수 있다. 다시 말하면, CCNE1 또는 p16의 발현 수준 (양)은 CCNE1을 인코딩하는 유전자의 mRNA 발현의 수준을 검출 및/또는 계측함으로써 결정될 수 있다. 대안으로, CCNE1 또는 p16의 발현 수준은 예를 들면, 표적 유전자 (다시 말하면, CCNE1 또는 p16을 인코딩하는 유전자)의 단백질 발현으로서 검출될 수 있다. 다시 말하면, CCNE1 또는 p16의 발현 수준 (양)은 CCNE1 또는 p16을 인코딩하는 유전자의 단백질 발현의 수준을 검출 및/또는 계측함으로써 결정될 수 있다.
일부 구체예에서, CCNE1 또는 p16의 발현 수준은 RNA 수준을 계측함으로써 결정된다. 다양한 적합한 방법이 유전자의 mRNA 발현의 수준을 검출하고 및/또는 계측하는 데 이용될 수 있다. 예를 들면, mRNA 발현은 노던 블롯 또는 도트 블롯 분석, 역전사효소-PCR (RT-PCR; 예를 들면, 정량적 RT-PCR), 제자리 혼성화 (예를 들면, 정량적 제자리 혼성화), 핵산 어레이 (예를 들면, 올리고뉴클레오티드 어레이 또는 유전자 칩) 및 RNA 염기서열분석을 이용하여 결정될 수 있다. 이런 방법에 관한 상세는 아래에, 그리고 예를 들면, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual Second Edition vol. 1, 2 and 3. Cold Spring Harbor Laboratory Press: Cold Spring Harbor, New York, USA, Nov. 1989; Gibson et al. (1999) Genome Res., 6(10):995-1001; 및 Zhang et al. (2005) Environ. Sci. Technol., 39(8):2777-2785; U.S. 공개 번호 2004086915; 유럽 특허 번호 0543942; 및 U.S. 특허 번호 7,101,663; Kukurba et al. (2015) Cold Spring Harbor Protocols., 2015 (11): 951-69에서 설명되고; 이들 각각의 개시는 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.
한 가지 실례에서, 생물학적 표본 내에서 하나 또는 그 이상의 구별된 mRNA 개체군의 존재 또는 양은 생물학적 표본으로부터 전체 mRNA를 단리하고 (참조: 예를 들면, Sambrook et al. (위와 같음) 및 U.S. 특허 번호 6,812,341), 그리고 단리된 mRNA에 아가로즈 겔 전기이동을 실행하여 mRNA를 크기에 따라 분리함으로써 결정될 수 있다. 크기-분리된 mRNA는 이후, 고체 지지체 예컨대 니트로셀룰로오스 막으로 이전된다 (예를 들면, 확산에 의해). 생물학적 표본 내에서 하나 또는 그 이상의 mRNA 개체군의 존재 또는 양이 이후, 관심되는 mRNA 서열에 상보적인 하나 또는 그 이상의 검출가능하게-표지화된-폴리뉴클레오티드 프로브를 이용하여 결정될 수 있는데, 이들은 그들의 상응하는 mRNA 개체군에 결합하여, 이들을 검출가능하게 만든다. 검출가능한-표지는 예를 들면, 형광 (예를 들면, 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시안산염, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 염화물, 알로피코시아닌, 또는 피코에리트린), 발광 (예를 들면, 유로퓸, 테르븀, Quantum Dot Corporation, Palo Alto, CA에 의해 공급된 Qdot™ 나노입자), 방사선 (예를 들면, 125I, 131I, 35S, 32P, 33P, 또는 3H), 그리고 효소 (양고추냉이 과산화효소, 알칼리 인산분해효소, 베타-갈락토시다아제, 또는 아세틸콜린에스테라아제) 표지를 포함한다.
일부 구체예에서, CCNE1 또는 p16의 발현 수준은 단백질 수준을 계측함으로써 결정된다. 다양한 적합한 방법이 표적 유전자의 단백질 발현의 수준을 검출하고 및/또는 계측하는 데 이용될 수 있다. 예를 들면, CCNE1 또는 p16 단백질 발현은 웨스턴 블롯, 효소 결합 면역흡착 검정 ("ELISA"), 형광 활성화 세포 분류, 또는 면역조직화학 분석 (예를 들면, 각각 CCNE1-특이적 또는 p16-특이적 항체를 이용)을 이용하여 결정될 수 있다. 이런 방법에 관한 상세는 아래에서 및 예를 들면, Sambrook et al., 위와 같음에서 설명된다.
한 가지 실례에서, 생물학적 표본 내에서 하나 또는 그 이상의 구별된 단백질 개체군 (예를 들면, CCNE1 또는 p16)의 존재 또는 양은 웨스턴 블롯 분석에 의해, 예를 들면, 생물학적 표본으로부터 전체 단백질을 단리하고 (참조: 예를 들면, Sambrook et al. (위와 같음)), 그리고 단리된 단백질에 아가로즈 겔 전기이동을 실행하여 단백질을 크기에 따라 분리함으로써 결정될 수 있다. 크기-분리된 단백질은 이후, 고체 지지체 예컨대 니트로셀룰로오스 막으로 이전된다 (예를 들면, 확산에 의해). 생물학적 표본 내에서 하나 또는 그 이상의 단백질 개체군의 존재 또는 양이 이후, 하나 또는 그 이상의 항체 프로브, 예를 들면, 관심 단백질 (예를 들면, CCNE1 또는 p16)에 대해 특이적인 첫 번째 항체, 그리고 첫 번째 항체에 대해 특이적인, 검출가능하게 표지화된 두 번째 항체 (이것은 상응하는 단백질 개체군에 결합하여, 이것을 검출가능하게 만든다)를 이용하여 결정될 수 있다. 웨스턴 블롯 분석에서 이용에 적합한 검출가능한-표지는 당해 분야에서 공지된다.
유전자 발현 (예를 들면, mRNA 또는 단백질 발현)을 검출하거나 또는 계측하기 위한 방법은 임의적으로, 복수 표본의 신속한 준비, 처리 및 분석을 가능하게 하는 형식으로 수행될 수 있다. 이것은 예를 들면, 다중웰 검정 평판 (예를 들면, 96 웰 또는 386 웰) 또는 어레이 (예를 들면, 핵산 칩 또는 단백질 칩)에서 이루어질 수 있다. 다양한 시약에 대한 원액이 수동으로 또는 로봇에 의해 제공될 수 있고, 그리고 차후 표본 준비 (예를 들면, RT-PCR, 표지화, 또는 세포 고정), 피펫팅, 희석, 혼합, 분배, 세척, 배양 (예를 들면, 혼성화), 표본 판독, 데이터 수집 (광학 데이터) 및/또는 분석 (컴퓨터 보조된 이미지 분석)이 상업적으로 가용한 분석 소프트웨어, 로봇공학 및 검정으로부터 산출된 신호를 검출할 수 있는 검출 기계장치를 이용하여 로봇에 의해 행위될 수 있다. 이런 검출기의 실례는 분광광도계, 광도계, 형광계, 그리고 방사성동위원소 붕괴를 계측하는 장치를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 예시적인 고처리량 세포-기초된 검정 (예를 들면, 세포에서 표적 단백질의 존재 또는 수준을 검출)은 ArrayScan® VTI HCS 판독기 또는 KineticScan® HCS 판독기 기술 (Cellomics Inc., Pittsburg, PA)을 활용할 수 있다.
일부 구체예에서, 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 CDKN2A 유전자의 존재 및/또는 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실을 결여하는 CDKN2A 유전자의 존재는 CDKN2A 유전자의 DNA 서열 (예를 들면, 유전체 DNA 또는 cDNA)을 평가함으로써 또는 CDKN2A 유전자의 RNA 서열 (예를 들면, RNA, 예를 들면, mRNA)을 평가함으로써 결정된다. 핵산 염기서열분석을 수행하는 방법은 당해 분야에서 공지되고 전술된다. CDKN2A 유전자가 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 인코딩하는 것을 방해하는 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실의 무제한적 실례는 상기 표 1에서 설명된다. 특정한 구체예에서, CDKN2A 유전자에서 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실은 Yarbrough et al., Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574, 1999; Liggett and Sidransky, Biology of Neoplasia, Journal of Oncology, 16(3):1197-1206, 1998, 그리고 Cairns et al., Nature Genetics, 11:210-212, 1995에서 설명된 바와 같고, 이들은 각각 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.
일부 구체예에서, 유전자의 발현 수준, 또는 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 또는 결실을 결여하는 유전자의 존재는 유전자의 사본수 변동 (CNV)을 평가함으로써 결정된다. 유전자 (예를 들면, CCNE1 유전자 및/또는 CDKN2A 유전자)의 CNV는 다양한 적합한 방법에 의해 결정/확인될 수 있다. 예를 들면, CNV는 형광 제자리 혼성화 (FISH), 멀티플렉스 결찰 의존성 프로브 증폭 (MLPA), 어레이 비교 유전체 혼성화 (aCGH), 단일-뉴클레오티드 다형성 (SNP) 어레이, 그리고 차세대 염기서열분석 (NGS) 기술을 이용하여 결정될 수 있다.
한 가지 실례에서, 생물학적 표본 내에서 하나 또는 그 이상의 구별된 유전자의 사본수 변동은 MLPA에 의해, 예를 들면, 생물학적 표본으로부터 DNA 검체를 추출하고 (참조: 예를 들면, Sambrook et al. (위와 같음) 및 U.S. 특허 번호 6,812,341), 그리고 MLPA 프로브의 혼합물을 이용하여 관심되는 DNA 서열 (예를 들면, CCNE1 또는 CDKN2A)을 증폭함으로써 결정될 수 있다. 각 MLPA 프로브는 단일 프로브 내로 결찰되기 위해, 바로 인접한 표적 DNA 서열 (예를 들면, CCNE1 또는 CDKN2A)에 혼성화하는 2개의 올리고뉴클레오티드로 구성된다. 결찰된 프로브는 형광 표지화된 하나의 PCR 프라이머를 이용한 PCR을 통해 증폭되고, 증폭 산물이 모세관 전기이동에 의한 단편 분리 동안 가시화될 수 있게 한다. 생물학적 표본 내에서 하나 또는 그 이상의 관심되는 유전자의 존재, 부재 또는 증폭은 PCR 유래된 형광을 계측하고, 정규화 후 PCR 산물의 양을 정량하고, 그리고 이것을 대조 DNA 표본과 비교함으로써 계산된다.
서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 Rb 인산화의 수준은 다양한 적합한 방법에 의해 검출될 수 있다. 예를 들면, 인산화 상태가 웨스턴 블롯, ELISA, 형광 활성화 세포 분류, 또는 면역조직화학 분석을 이용하여 결정될 수 있다. 이런 방법에 관한 상세는 아래에서 및 예를 들면, Sambrook et al., 위와 같음에서 설명된다.
유전자 발현을 검출하거나 또는 계측하기 위한 방법 (상기)의 경우에서와 같이, 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 Rb 인산화의 수준을 검출하거나 또는 계측하기 위한 방법은 임의적으로, 복수 표본의 신속한 준비, 처리 및 분석을 가능하게 하는 형식으로 수행될 수 있다.
CDK2 저해제
본원 발명의 방법에서 유용한 화합물은 CDK2 저해제이다. 일부 구체예에서, CDK2 저해제는 CDK2, CDK4 및 CDK6을 저해한다. 일부 구체예에서, CDK2 저해제는 CDK1 및 CDK9에 비하여 CDK2를 선택적으로 저해한다. 일부 구체예에서, CDK2 저해제는 CDK4 및 CDK6에 비하여 CDK2를 선택적으로 저해한다. 일부 구체예에서, CDK2 저해제는 CDK1, CDK9, CDK4 및 CDK6에 비하여 CDK2를 선택적으로 저해한다. 일부 구체예에서, 이들 화합물은 실시예 A, B 및 C에서 방법에 따라서 IC50을 계측함으로써 계산될 때, CDK1 및 CDK9에 비하여 CDK2에 대해 약 2배, 3배, 약 5배, 약 10배, 약 15배, 또는 약 20배 더 선택적이다. 일부 구체예에서, 이들 화합물은 실시예 A, B, C, D 및 E에서 방법에 따라서 IC50을 계측함으로써 계산될 때, CDK1, CDK9, CDK4 또는 CDK6에 비하여 CDK2에 대해 약 2배, 3배, 약 5배, 약 10배, 약 15배, 또는 약 20배 더 선택적이다. 일부 구체예에서, 이들 화합물은 실시예 A, D 및 E에서 방법에 따라서 IC50을 계측함으로써 계산될 때, CDK4 및 CDK6에 비하여 CDK2에 대해 약 2배, 3배, 약 5배, 약 10배, 약 15배, 또는 약 20배 더 선택적이다.
일부 구체예에서, CDK2 저해제는 디나시클립 (Merck), 알보시클립 (Tolero Pharmaceuticals), 셀리시클립 (Cyclacel Pharmaceuticals), 로니시클립 (Bayer), 밀시클립 (Nerviano), 아베마시클립 (Eli Lilly), 트릴락시클립 (G1 Therapeutics), CYC065 (Cyclacel Pharmaceuticals), AT-7519 (Astex Therapeutics; J Med. Chem., 2008, 51, 4986), BMS-387032/SNS032 (Sunesis; J Med. Chem., 2004, 47, 1719), TG02 (Trajara Pharmaceuticals), R547 (Roche; Mol. Can. Ther. 2006, 2644), AZD5438 (AstraZeneca, Mol. Can. Ther. 2009, 1856), RGB-286638 (Agennix; Leukemia, 2013, 2366), AMG295 (Amgen; WO 2009/085185), PHA-793887 (Nerviano, BMC, 2010 18, 1844), ZK-304709 (Biomed. Pharmacother. 2006, 269), 그리고 AG-024322 (Pfizer; Cancer Res. 2005, 1045), 또는 앞서 말한 것들 중에서 한 가지의 제약학적으로 허용되는 염이다. CYC065, AT7519, BMS-387032/SN032, TG02, R547, AZD5438, RGB-286638, AMG925, PHA-793887, ZK-304709, 그리고 AG-24322의 화학 구조가 아래에 제공된다:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
일부 구체예에서, CDK2 저해제는 아래의 구조를 갖는 화합물 A (8-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로펜틸)-2-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온), 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00012
화합물 A
(8-[(1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로-펜틸]-2-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 참조: US 특허 출원 공개 번호 2018/0044344의 51 페이지, 단락 [0987], 이것은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다).
일부 구체예에서, 화합물은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입되는 US 특허 출원 공개 번호 2018/0044344에서 임의의 구체예 또는 실시예 화합물에서 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 각각 본원에서 전체적으로 참조로서 편입되는, 2019년 10월 10일 자 제출된 US 특허 출원 번호 16/598,777에서; 또는 2019년 2월 15일 자 제출된 US 가출원 번호 62/806,269에서 임의의 구체예 또는 실시예 화합물에서 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
특정한 구체예에서, CDK2 저해제는 화학식 (A-I)의 화합물:
Figure pct00013
(A-I)
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 여기서:
R1은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 선택되고;
R2는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬, 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)2Rb 및 S(=O)2NRcRd에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R2A 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 Ra, Rc 및 Rd는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R2A 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 Rb는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R2A 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 Re는 H, CN, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
각 Rf는 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬에서 독립적으로 선택되고;
R3은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R3A 치환체로 임의적으로 치환되고;
R4, R5, R6 및 R7은 군 (a) 또는 (b)에서 정의를 갖고:
군 (a):
R4 및 R5는 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되거나;
또는 대안으로, R4 및 R5는 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3, 4, 5, 6 또는 7-원 시클로알킬 고리, 또는 3, 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되고;
R6 및 R7은 H, D, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되거나;
또는 대안으로, R6 및 R7은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3, 4, 5, 6 또는 7-원 시클로알킬 고리, 또는 3, 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되고;
군 (b):
R4 및 R5는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되거나;
또는 대안으로, R4 및 R5는 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3, 4, 5, 6 또는 7-원 시클로알킬 고리, 또는 3, 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되고;
R6 및 R7은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되거나;
또는 대안으로, R6 및 R7은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3, 4, 5, 6 또는 7-원 시클로알킬 고리, 또는 3, 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 R2A는 H, D, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬, 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬, ORa1, SRa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, OC(=O)Rb1, OC(=O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(=O)Rb1, NRc1C(=O)ORb1, NRc1C(=O)NRc1Rd1, C(=NRe)Rb1, C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NHORa1, NRc1S(=O)Rb1, NRc1S(=O)NRc1Rd1, S(=O)Rb1, S(=O)NRc1Rd1, NRc1S(=O)2Rb1, NRc1S(=O)2NRc1Rd1, S(=O)2Rb1, S(=O)(=NRf)Rb1 및 S(=O)2NRc1Rd1에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R2B 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 Ra1, Rc1 및 Rd1은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R2B 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 Rb1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R2B 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 R3A는 H, D, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬, 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬, ORa2, SRa2, C(=O)Rb2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, OC(=O)Rb2, OC(=O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORb2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, C(=NRe)Rb2, C(=NRe)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe)NRc2Rd2, NHORa2, NRc2S(=O)Rb2, NRc2S(=O)NRc2Rd2, S(=O)Rb2, S(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, S(=O)(=NRf)Rb2 및 S(=O)2NRc2Rd2에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R3B 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 Ra2, Rc2 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R3B 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 Rb2는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R3B 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 R2B 및 R3B는 H, D, 할로, CN, NO2, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬, 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬, ORa23, SRa23, C(=O)Rb23, C(=O)NRc23Rd23, C(=O)ORa23, OC(=O)Rb23, OC(=O)NRc23Rd23, NRc23Rd23, NRc23C(=O)Rb23, NRc23C(=O)ORb23, NRc23C(=O)NRc23Rd23, C(=NRe)Rb23, C(=NRe)NRc23Rd23, NRc23C(=NRe)NRc23Rd23, NHORa23, NRc23S(=O)Rb23, NRc23S(=O)NRc23Rd23, S(=O)Rb23, S(=O)NRc23Rd23, NRc23S(=O)2Rb23, NRc23S(=O)2NRc23Rd23, S(=O)2Rb23, S(=O)(=NRf)Rb23 및 S(=O)2NRc23Rd23에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 Ra23, Rc23 및 Rd23은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 Rb23은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되고; 그리고
각 RG는 OH, NO2, CN, 할로, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C1-3 할로알킬, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 디(C1-3 알킬)아미노, 티오, C1-3 알킬티오, C1-3 알킬술피닐, C1-3 알킬술포닐, 카르바밀, C1-3 알킬카르바밀, 디(C1-3 알킬)카르바밀, 카르복시, C1-3 알킬카르보닐, C1-3 알콕시카르보닐, C1-3 알킬카르보닐옥시, C1-3 알킬카르보닐아미노, C1-3 알콕시카르보닐아미노, C1-3 알킬아미노카르보닐옥시, C1-3 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-3 알킬아미노술포닐, 디(C1-3 알킬)아미노술포닐, 아미노술포닐아미노, C1-3 알킬아미노술포닐아미노, 디(C1-3 알킬)아미노술포닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-3 알킬아미노카르보닐아미노 및 디(C1-3 알킬)아미노카르보닐아미노에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, R1은 H이다.
일부 구체예에서, R2는 C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R2A 치환체로 임의적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R2는 4-7-원 헤테로시클로알킬 및 페닐에서 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R2A 치환체로 치환된다.
일부 구체예에서, R2는 피페리딘-4-일 및 페닐에서 선택되고, 이들은 각각 1개의 R2A 치환체로 임의적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 적어도 하나의 R2A는 S(=O)2Rb1 및 S(=O)2NRc1Rd1에서 선택되고, 여기서 Rb1은 C1-3 알킬이고; 그리고 Rc1 및 Rd1은 각각 H 및 C1-3 알킬에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각 R2A는 S(=O)2CH3 및 S(=O)2NH2에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, R2는 S(=O)2Rb1로 치환된 피페리딘-4-일이거나; 또는 R2는 S(=O)2NRc1Rd1로 치환된 페닐이다.
일부 구체예에서, R2는 S(=O)2CH3으로 치환된 피페리딘-4-일이거나; 또는 R2는 S(=O)2NH2로 치환된 페닐이다.
일부 구체예에서, R3은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R3A 치환체로 임의적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R3은 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 선택되고, 이들은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R3A 치환체로 임의적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R3A 치환체로 임의적으로 치환된 R3은 1,1-디플루오로부탄-2-일, 시클로펜틸, 페닐, 테트라히드로푸란-3-일 및 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸에서 선택된다.
일부 구체예에서, 각 R3A는 H, 할로, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, R4 및 R5는 각각 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되거나; 또는 대안으로, R4 및 R5는 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3, 4, 5 또는 6-원 시클로알킬 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, R4 및 R5는 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3, 4, 5, 6 또는 7-원 시클로알킬 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, R4 및 R5는 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 시클로프로필 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, R4 및 R5는 독립적으로 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬이다.
일부 구체예에서, R4 및 R5는 독립적으로 C1-3 알킬이다.
일부 구체예에서, R4 및 R5는 독립적으로 메틸이다.
일부 구체예에서, R4 및 R5는 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는 R4 및 R5는 독립적으로 C1-3 알킬이다.
일부 구체예에서, R6 및 R7은 각각 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, R6 및 R7은 각각 H이다.
일부 구체예에서:
R1은 H이고;
R2는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R2A 치환체로 임의적으로 치환되고;
R3은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R3A 치환체로 임의적으로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되거나;
또는 대안으로, R4 및 R5는 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3, 4, 5 또는 6-원 시클로알킬 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 각각 H 및 C1-6 알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 R2A는 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, ORa1, SRa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, OC(=O)Rb1, OC(=O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(=O)Rb1, NRc1C(=O)ORb1, NRc1C(=O)NRc1Rd1, NHORa1, NRc1S(=O)2Rb1, NRc1S(=O)2NRc1Rd1, S(=O)2Rb1 및 S(=O)2NRc1Rd1에서 독립적으로 선택되고;
각 Ra1, Rc1 및 Rd1은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Rb1은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 R3A는 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, ORa2, SRa2, C(=O)Rb2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, OC(=O)Rb2, OC(=O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORb2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NHORa2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)2Rb2 및 S(=O)2NRc2Rd2에서 독립적으로 선택되고;
각 Ra2, Rc2 및 Rd2는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되고; 그리고
각 Rb2는 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서:
R1은 H이고;
R2는 4-7-원 헤테로시클로알킬 및 페닐에서 선택되고, 이들은 각각 1개의 R2A 기에 의해 치환되고;
R2A는 S(=O)2Rb1 또는 S(=O)2NRc1Rd1이고;
Rb1은 C1-3 알킬이고;
Rc1 및 Rd1은 각각 H 및 C1-3 알킬에서 독립적으로 선택되고;
R3은 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R3A 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 R3A는 H, 할로, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5는 각각 메틸이거나;
또는 R4 및 R5는 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 시클로프로필 고리를 형성하고; 그리고
R6 및 R7은 각각 H이다.
특정한 구체예에서, CDK2 저해제는 화학식 (B-I)의 화합물:
Figure pct00014
(B-I)
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 여기서:
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6에서 선택되는 정수이고;
고리 모이어티 A는 3-14-원 시클로알킬 또는 4-14-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 고리 모이어티 A는 상기 3-14-원 시클로알킬 또는 4-14-원 헤테로시클로알킬의 포화된 또는 부분적으로 포화된 고리에서 화학식 (I)의 NH 기에 부착되고;
R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-14 시클로알킬, 6-14-원 아릴, 4-14-원 헤테로시클로알킬, 5-14-원 헤테로아릴, C3-14 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-14-원 아릴-C1-4 알킬, 4-14-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-14-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-14 시클로알킬, 6-14-원 아릴, 4-14-원 헤테로시클로알킬, 5-14-원 헤테로아릴, C3-14 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-14-원 아릴-C1-4 알킬, 4-14-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-14-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 독립적으로 선택된 R4 치환체에 의해 임의적으로 치환되고;
R2 및 R3은 각각 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬 및 5-6-원 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬 및 5-6-원 헤테로아릴은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체에 의해 임의적으로 치환되거나;
또는 R2 및 R3은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 B를 형성하고;
고리 B는 3-7-원 시클로알킬 고리 또는 4-7-원 헤테로시클로알킬 고리이고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체에 의해 임의적으로 치환되고;
각 R4는 H, D, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬, 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORa4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)(=NRe4)Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, OS(O)(=NRe4)Rb4, OS(O)2Rb4, S(O)(=NRe4)Rb4, SF5, P(O)Rf4Rg4, OP(O)(ORh4)(ORi4), P(O)(ORh4)(ORi4) 및 BRj4Rk4에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R4A 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 R5는 H, D, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬, 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬, ORa5, SRa5, NHORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)NRc5(ORa5), C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)Rb5, NRc5S(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)(=NRe5)Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, S(O)2NRc5Rd5, OS(O)(=NRe5)Rb5, OS(O)2Rb5, S(O)(=NRe5)Rb5, SF5, P(O)Rf5Rg5, OP(O)(ORh5)(ORi5), P(O)(ORh5)(ORi5) 및 BRj5Rk5에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5A 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 R4A는 H, D, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬, 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬, ORa41, SRa41, NHORa41, C(O)Rb41, C(O)NRc41Rd41, C(O)NRc41(ORa41), C(O)ORa41, OC(O)Rb41, OC(O)NRc41Rd41, NRc41Rd41, NRc41NRc41Rd41, NRc41C(O)Rb41, NRc41C(O)ORa41, NRc41C(O)NRc41Rd41, C(=NRe41)Rb41, C(=NRe41)NRc41Rd41, NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41, NRc41C(=NRe41)Rb41, NRc41S(O)NRc41Rd41, NRc41S(O)Rb41, NRc41S(O)2Rb41, NRc41S(O)(=NRe41)Rb41, NRc41S(O)2NRc41Rd41, S(O)Rb41, S(O)NRc41Rd41, S(O)2Rb41, S(O)2NRc41Rd41, OS(O)(=NRe41)Rb41, OS(O)2Rb41, S(O)(=NRe41)Rb41, SF5, P(O)Rf41Rg41, OP(O)(ORh41)(ORi41), P(O)(ORh41)(ORi41) 및 BRj41Rk41에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R4B 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 R4B는 H, D, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬, 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬, ORa42, SRa42, NHORa42, C(O)Rb42, C(O)NRc42Rd42, C(O)NRc42(ORa42), C(O)ORa42, OC(O)Rb42, OC(O)NRc42Rd42, NRc42Rd42, NRc42NRc42Rd42, NRc42C(O)Rb42, NRc42C(O)ORa42, NRc42C(O)NRc42Rd42, C(=NRe42)Rb42, C(=NRe42)NRc42Rd42, NRc42C(=NRe42)NRc42Rd42, NRc42C(=NRe42)Rb42, NRc42S(O)NRc42Rd42, NRc42S(O)Rb42, NRc42S(O)2Rb42, NRc42S(O)(=NRe42)Rb42, NRc42S(O)2NRc42Rd42, S(O)Rb42, S(O)NRc42Rd42, S(O)2Rb42, S(O)2NRc42Rd42, OS(O)(=NRe42)Rb42, OS(O)2Rb42, S(O)(=NRe42)Rb42, SF5, P(O)Rf42Rg42, OP(O)(ORh42)(ORi42), P(O)(ORh42)(ORi42) 및 BRj42Rk42에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 R5A는 H, D, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬, 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬, ORa51, SRa51, NHORa51, C(O)Rb51, C(O)NRc51Rd51, C(O)NRc51(ORa51), C(O)ORa51, OC(O)Rb51, OC(O)NRc51Rd51, NRc51Rd51, NRc51NRc51Rd51, NRc51C(O)Rb51, NRc51C(O)ORa51, NRc51C(O)NRc51Rd51, C(=NRe51)Rb51, C(=NRe51)NRc51Rd51, NRc51C(=NRe51)NRc51Rd51, NRc51C(=NRe51)Rb51, NRc51S(O)NRc51Rd51, NRc51S(O)Rb51, NRc51S(O)2Rb51, NRc51S(O)(=NRe51)Rb51, NRc51S(O)2NRc51Rd51, S(O)Rb51, S(O)NRc51Rd51, S(O)2Rb51, S(O)2NRc51Rd51, OS(O)(=NRe51)Rb51, OS(O)2Rb51, S(O)(=NRe51)Rb51, SF5, P(O)Rf51Rg51, OP(O)(ORh51)(ORi51), P(O)(ORh51)(ORi51) 및 BRj51Rk51에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5B 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 R5B는 H, D, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬, 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬, ORa52, SRa52, NHORa52, C(O)Rb52, C(O)NRc52Rd52, C(O)NRc52(ORa52), C(O)ORa52, OC(O)Rb52, OC(O)NRc52Rd52, NRc52Rd52, NRc52NRc52Rd52, NRc52C(O)Rb52, NRc52C(O)ORa52, NRc52C(O)NRc52Rd52, C(=NRe52)Rb52, C(=NRe52)NRc52Rd52, NRc52C(=NRe52)NRc52Rd52, NRc52C(=NRe52)Rb52, NRc52S(O)NRc52Rd52, NRc52S(O)Rb52, NRc52S(O)2Rb52, NRc52S(O)(=NRe52)Rb52, NRc52S(O)2NRc52Rd52, S(O)Rb52, S(O)NRc52Rd52, S(O)2Rb52, S(O)2NRc52Rd52, OS(O)(=NRe52)Rb52, OS(O)2Rb52, S(O)(=NRe52)Rb52, SF5, P(O)Rf52Rg52, OP(O)(ORh52)(ORi52), P(O)(ORh52)(ORi52) 및 BRj52Rk52에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 Ra4, Rc4 및 Rd4는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R4A 치환체로 임의적으로 치환되거나;
또는, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc4 및 Rd4는 그들이 부착되는 N 원자와 함께, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 4-10-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴 및 4-10-원 헤테로시클로알킬 기는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R4A 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 Rb4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R4A 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 Re4는 H, OH, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Rf4 및 Rg4는 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Rh4 및 Ri4는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Rj4 및 Rk4는 OH, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시에서 독립적으로 선택되거나;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rj4 및 Rk4는 그들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고;
각 Ra41, Rc41 및 Rd41은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R4B 치환체로 임의적으로 치환되거나;
또는, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc41 및 Rd41은 그들이 부착되는 N 원자와 함께, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 4-7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴 및 4-7-원 헤테로시클로알킬 기는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R4B 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 Rb41은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R4B 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 Re41은 H, OH, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Rf41 및 Rg41은 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Rh41 및 Ri41은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Rj41 및 Rk41은 OH, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시에서 독립적으로 선택되거나;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rj41 및 Rk41은 그들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고;
각 Ra42, Rc42 및 Rd42는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되거나;
또는, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc42 및 Rd42는 그들이 부착되는 N 원자와 함께, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 4-7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴 및 4-7-원 헤테로시클로알킬 기는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 Rb42는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 Re42는 H, OH, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Rf42 및 Rg42는 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Rh42 및 Ri42는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Rj42 및 Rk42는 OH, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시에서 독립적으로 선택되거나;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rj42 및 Rk42는 그들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고;
각 Ra5, Rc5 및 Rd5는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5A 치환체로 임의적으로 치환되거나;
또는, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc5 및 Rd5는 그들이 부착되는 N 원자와 함께, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 4-10-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴 및 4-10-원 헤테로시클로알킬 기는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5A 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 Rb5는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5A 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 Re5는 H, OH, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Rf5 및 Rg5는 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Rh5 및 Ri5는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Rj5 및 Rk5는 OH, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시에서 독립적으로 선택되거나;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rj5 및 Rk5는 그들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고;
각 Ra51, Rc51 및 Rd51은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5B 치환체로 임의적으로 치환되거나;
또는, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc51 및 Rd51은 그들이 부착되는 N 원자와 함께, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 4-7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴 및 4-7-원 헤테로시클로알킬 기는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5B 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 Rb51은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5B 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 Re51은 H, OH, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Rf51 및 Rg51은 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Rh51 및 Ri51은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Rj51 및 Rk51은 OH, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시에서 독립적으로 선택되거나;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rj51 및 Rk51은 그들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고;
각 Ra52, Rc52 및 Rd52는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되거나;
또는, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc52 및 Rd52는 그들이 부착되는 N 원자와 함께, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 4-7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴 및 4-7-원 헤테로시클로알킬 기는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 Rb52는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 Re52는 H, OH, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Rf52 및 Rg52는 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Rh52 및 Ri52는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Rj52 및 Rk52는 OH, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시에서 독립적으로 선택되거나;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rj52 및 Rk52는 그들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고; 그리고
각 RG는 H, D, OH, NO2, CN, 할로, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C1-3 할로알킬, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C3-7 시클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 디(C1-3 알킬)아미노, 티오, C1-3 알킬티오, C1-3 알킬술피닐, C1-3 알킬술포닐, 카르바밀, C1-3 알킬카르바밀, 디(C1-3 알킬)카르바밀, 카르복시, C1-3 알킬카르보닐, C1-3 알콕시카르보닐, C1-3 알킬카르보닐옥시, C1-3 알킬카르보닐아미노, C1-3 알콕시카르보닐아미노, C1-3 알킬아미노카르보닐옥시, C1-3 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-3 알킬아미노술포닐, 디(C1-3 알킬)아미노술포닐, 아미노술포닐아미노, C1-3 알킬아미노술포닐아미노, 디(C1-3 알킬)아미노술포닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-3 알킬아미노카르보닐아미노 및 디(C1-3 알킬)아미노카르보닐아미노에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서:
n은 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택되는 정수이고;
고리 모이어티 A는 단일환상 3-7-원 시클로알킬 또는 단일환상 4-7-원 헤테로시클로알킬이고;
R1은 C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬 및 페닐에서 선택되고, 이들은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R4 치환체에 의해 임의적으로 치환되고;
R2는 C2-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 선택되고;
R3은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 선택되거나;
또는 R2 및 R3은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 B를 형성하고;
고리 B는 3-7-원 시클로알킬 고리이고;
각 R4는 할로, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa4 및 NRc4Rd4에서 독립적으로 선택되고;
각 Ra4, Rc4 및 Rd4는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 R5는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, S(O)2Rb5 및 S(O)2NRc5Rd5에서 독립적으로 선택되고;
각 R5A는 할로, CN, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Ra5, Rc5 및 Rd5는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5A 치환체로 임의적으로 치환되고; 그리고
각 Rb5는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5A 치환체로 임의적으로 치환된다.
일부 구체예에서:
n은 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택되는 정수이고;
고리 모이어티 A는 단일환상 4-7-원 헤테로시클로알킬이고;
R1은 C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬 및 페닐에서 선택되고, 이들은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R4 치환체에 의해 임의적으로 치환되고;
R2는 에틸, 프로필, 이소프로필 및 C1-3 플루오로알킬에서 선택되고;
R3은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 C1-3 플루오로알킬에서 선택되거나;
또는 R2 및 R3은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 B를 형성하고;
고리 B는 3-4-원 시클로알킬 고리이고;
각 R4는 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 R5는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 S(O)2Rb5에서 독립적으로 선택되고;
각 Rb5는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬 및 5-6-원 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R5A 치환체에 의해 임의적으로 치환되고; 그리고
각 R5A는 할로, CN, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (B-Ia)의 화합물:
Figure pct00015
(B-Ia)
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 여기서 k는 n-1이다.
일부 구체예에서, R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 독립적으로 선택된 R4 치환체에 의해 임의적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3 알킬, 페닐, 4-10-원 헤테로시클로알킬 및 5-6-원 헤테로아릴에서 선택되고, 이들은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R4 치환체에 의해 임의적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 각 R4는 할로, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, ORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R4A 치환체로 임의적으로 치환된다.
일부 구체예에서:
각 R4A는 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, ORa41, SRa41, C(O)Rb41, C(O)NRc41Rd41, C(O)ORa41, OC(O)Rb41, OC(O)NRc41Rd41, NRc41Rd41, NRc41C(O)Rb41, NRc41C(O)ORa41, NRc41C(O)NRc41Rd41, NRc41S(O)2Rb41, NRc41S(O)2NRc41Rd41, S(O)2Rb41 및 S(O)2NRc41Rd41에서 독립적으로 선택되고;
각 Ra4, Rc4 및 Rd4는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R4A 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 Rb4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R4A 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 Ra41, Rc41 및 Rd41은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되고; 그리고
각 Rb41은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서:
각 R4A는 할로, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa41, C(O)Rb41, C(O)NRc41Rd41, C(O)ORa41, NRc41Rd41, NRc41C(O)Rb41, NNRc41S(O)2Rb41, S(O)2Rb41, 및 S(O)2NRc41Rd41에서 독립적으로 선택되고;
각 Ra4, Rc4 및 Rd4는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R4A 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 Rb4는 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R4A 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 Ra41, Rc41 및 Rd41은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되고; 그리고
각 Rb41은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 고리 모이어티 A는 단일환상 3-7-원 시클로알킬 또는 단일환상 4-7-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 구체예에서, 고리 모이어티 A는 단일환상 4-7-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 구체예에서, 고리 모이어티 A는 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 또는 아제판 고리이다.
일부 구체예에서, 고리 모이어티 A는 피페리딘 고리이다.
일부 구체예에서, n은 1 또는 2이다.
일부 구체예에서, 각 R5는 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)2Rb5 및 S(O)2NRc5Rd5에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서:
각 Ra5, Rc5 및 Rd5는 H 및 C1-6 알킬에서 독립적으로 선택되고; 그리고
각 Rb5는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R5A 치환체로 임의적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 각 R5는 할로 및 C1-6 알킬에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각 Rb5는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5A 치환체로 임의적으로 치환된다.
일부 구체예에서, Rb5는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐, 4-6-원 헤테로시클로알킬 및 5-6-원 헤테로아릴에서 선택되고, 이들은 각각 할로, C1-6 알킬 및 4-6-원 헤테로시클로알킬에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 R5A 치환체에 의해 임의적으로 치환되고, 여기서 상기 4-6-원 헤테로시클로알킬은 C1-3 알킬에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 R5B 치환체에 의해 임의적으로 치환된다.
일부 구체예에서:
각 R5는 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, ORa5 및 NRc5Rd5에서 독립적으로 선택되고;
각 Ra5, Rc5 및 Rd5는 H 및 C1-6 알킬에서 독립적으로 선택되고;
Rb5는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 선택되고, 이들은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R5A 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 R5A는 할로, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, ORa51, SRa51, C(O)Rb51, C(O)NRc51Rd51, C(O)ORa51, OC(O)Rb51, OC(O)NRc51Rd51, NRc51Rd51, NRc51C(O)Rb51, NRc51C(O)ORa51, NRc51C(O)NRc51Rd51, NRc51S(O)2Rb51, NRc51S(O)2NRc51Rd51, S(O)2Rb51 및 S(O)2NRc51Rd51에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬 및 5-6-원 헤테로아릴은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R5B 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 Ra51, Rc51 및 Rd51은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R5B 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 Rb51은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R5B 치환체로 임의적으로 치환되고; 그리고
각 R5B는 할로, CN, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서:
각 R5는 할로 및 C1-3 알킬에서 독립적으로 선택되고;
Rb5는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬 및 5-6-원 헤테로아릴에서 선택되고, 이들은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R5A 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 R5A는 할로, C1-6 알킬 및 4-7-원 헤테로시클로알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 4-7-원 헤테로시클로알킬은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R5B 치환체로 임의적으로 치환되고; 그리고
각 R5B는 C1-6 알킬에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (B-II)의 화합물:
Figure pct00016
(B-II)
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 여기서 변수는 본원에서 제공된 정의에 따라서 규정된다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (B-IIa)의 화합물:
Figure pct00017
(B-IIa)
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 여기서 k는 n-1이고, 그리고 나머지 변수는 본원에서 제공된 정의에 따라서 규정된다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (B-IIb)의 화합물:
Figure pct00018
(B-IIb)
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 여기서 k는 n-1이고, 그리고 나머지 변수는 본원에서 제공된 정의에 따라서 규정된다.
일부 구체예에서, 고리 B는 3-7-원 시클로알킬 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (B-IIc)의 화합물:
Figure pct00019
(B-IIc)
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 여기서 k는 n-1이고, 그리고 나머지 변수는 본원에서 제공된 정의에 따라서 규정된다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (B-IId)의 화합물:
Figure pct00020
(B-IId)
또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 여기서:
X는 결합 또는 CH2이고;
Y는 결합 또는 CH2이고; 그리고
k는 n-1이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (B-Ia)를 갖고, 여기서:
k는 n-1이고;
n은 1 및 2에서 선택되는 정수이고;
고리 모이어티 A는 단일환상 4-6-원 헤테로시클로알킬이고;
R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 페닐, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 페닐, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R4 치환체에 의해 임의적으로 치환되고;
R2 및 R3은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 B를 형성하고;
고리 B는 3-7-원 시클로알킬 고리이고;
각 R4는 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-4 시클로알킬, ORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4에서 독립적으로 선택되고;
각 R5는 H, 할로, CN, C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 R5A는 H, D, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬, 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬, ORa51, C(O)Rb51, C(O)NRc51Rd51C(O)ORa51, OC(O)Rb51, OC(O)NRc51Rd51, NRc51Rd51, NRc51C(O)Rb51, NRc51C(O)ORa51, NRc51C(O)NRc51Rd51, NRc51S(O)2Rb51, NRc51S(O)2NRc51Rd51, S(O)2Rb51 및 S(O)2NRc51Rd51에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5B 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 R5B는 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, OH, NO2, CN, 할로, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C1-3 할로알킬, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C3-7 시클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 디(C1-3 알킬)아미노, 티오, C1-3 알킬티오, C1-3 알킬술피닐, C1-3 알킬술포닐, 카르바밀, C1-3 알킬카르바밀, 디(C1-3 알킬)카르바밀, 카르복시, C1-3 알킬카르보닐, C1-3 알콕시카르보닐, C1-3 알킬카르보닐옥시, C1-3 알킬카르보닐아미노, C1-3 알콕시카르보닐아미노, C1-3 알킬아미노카르보닐옥시, C1-3 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-3 알킬아미노술포닐, 디(C1-3 알킬)아미노술포닐, 아미노술포닐아미노, C1-3 알킬아미노술포닐아미노, 디(C1-3 알킬)아미노술포닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-3 알킬아미노카르보닐아미노 및 디(C1-3 알킬)아미노카르보닐아미노에서 독립적으로 선택되고;
각 Ra4, Rc4 및 Rd4는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Rb5는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5A 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 Ra51, Rc51 및 Rd51은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5B 치환체로 임의적으로 치환되고; 그리고
각 Rb51은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5B 치환체로 임의적으로 치환된다.
화학식 (B-Ia)의 화합물의 일부 구체예에서:
k는 n-1이고;
n은 1 또는 2이고;
고리 모이어티 A는 4-6-원 헤테로시클로알킬이고;
R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 선택되고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R4 치환체에 의해 임의적으로 치환되고;
각 R4는 할로, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa4 및 NRc4Rd4에서 독립적으로 선택되고;
각 Ra4, Rc4 및 Rd4는 H 및 C1-6 알킬에서 독립적으로 선택되고;
R2 및 R3은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 B를 형성하고;
고리 B는 3-4-원 시클로알킬 고리이고;
각 R5는 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, ORa5 및 NRc5Rd5에서 독립적으로 선택되고;
각 Ra5, Rc5 및 Rd5는 H 및 C1-6 알킬에서 독립적으로 선택되고;
Rb5는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 선택되고, 이들은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R5A 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 R5A는 할로, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, ORa51, SRa51, C(O)Rb51, C(O)NRc51Rd51, C(O)ORa51, OC(O)Rb51, OC(O)NRc51Rd51, NRc51Rd51, NRc51C(O)Rb51, NRc51C(O)ORa51, NRc51C(O)NRc51Rd51, NRc51S(O)2Rb51, NRc51S(O)2NRc51Rd51, S(O)2Rb51 및 S(O)2NRc51Rd51에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬 및 5-6-원 헤테로아릴은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R5B 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 Ra51, Rc51 및 Rd51은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R5B 치환체로 임의적으로 치환되고;
각 Rb51은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R5B 치환체로 임의적으로 치환되고; 그리고
각 R5B는 할로, CN, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택된다.
화학식 (B-Ia)의 화합물의 일부 구체예에서:
k는 n-1이고;
n은 1 또는 2이고;
고리 모이어티 A는 피페리딘 고리이고;
R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3 알킬, 페닐, 4-10-원 헤테로시클로알킬 및 5-6-원 헤테로아릴에서 선택되고, 이들은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R4 치환체에 의해 임의적으로 치환되고;
각 R4는 할로, OH, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
R2 및 R3은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 B를 형성하고;
고리 B는 3-4-원 시클로알킬 고리이고;
각 R5는 할로 및 C1-3 알킬에서 독립적으로 선택되고; 그리고
Rb5는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐, 4-6-원 헤테로시클로알킬 및 5-6-원 헤테로아릴에서 선택되고, 이들은 각각 할로, C1-6 알킬 및 4-6-원 헤테로시클로알킬에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 R5A 치환체에 의해 임의적으로 치환되고, 여기서 상기 4-6-원 헤테로시클로알킬은 C1-3 알킬에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 R5B 치환체에 의해 임의적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 화합물은 실시예의 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염에서 선택되는 화합물이다.
일부 구체예에서, 본원에서 설명된 바와 같은, "알킬", "알케닐", "알키닐", "아릴", "페닐", "시클로알킬", "헤테로시클로알킬", 또는 "헤테로아릴" 치환체 또는 "-C1-4 알킬-" 및 "알킬렌" 연결기의 탄소 원자에 부착된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 수소 원자는 임의적으로, 중수소 원자에 의해 대체된다.
명료함을 위해, 별개의 구체예의 맥락에서 설명되는, 본원 발명의 일정한 특질은 또한, 단일 구체예에서 조합으로 제공될 수 있는 것으로 더욱 인지된다. 반대로, 간결성을 위해, 단일 구체예의 맥락에서 설명되는, 본원 발명의 다양한 특질은 또한, 별개로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.
본 명세서 내에 다양한 위치에서, 이가 연결 치환체가 설명된다. 각 이가 연결 치환체는 연결 치환체의 정방향 및 역방향 형태 둘 모두를 포함하는 것으로 명확하게 의도된다. 예를 들면, -NR(CR'R'')n-은 -NR(CR'R'')n- 및 -(CR'R'')nNR- 둘 모두를 포함한다. 구조가 연결기를 명백히 필요로 하는 경우에, 상기 기에 대해 열거된 마쿠쉬 변수는 연결기인 것으로 이해된다.
"하나의 R5는 S(O)2Rb5이고; 그리고 각 나머지 R5는 에서 독립적으로 선택된다"를 언급하는 구체예가 복수의 의존성을 통해, 유동 -S(O)2Rb5 치환체를 보여주는 화학식과 조합될 때, 상기 화학식 상에서 유동 -S(O)2Rb5 치환체는 관용구 "하나의 R5는 S(O)2Rb5이다"를 대체한다. 정수 k를 갖는 화학식과 조합된 이런 구체예의 경우에는, R5 치환체 중에서 (n개의 가능한 R5 치환체 중에서) 하나가 상기 화학식의 S(O)2Rb5 치환체에 의해 대체되고, 여기서 나머지 R5 치환체 (k개의 나머지 R5 치환체) 각각은 "각각의 나머지 R5" 목록에서 독립적으로 선택된다.
용어 "n-원" (여기서 n은 정수이다)은 전형적으로, 고리 형성 원자의 개수가 n인 모이어티에서 고리 형성 원자의 개수를 설명한다. 예를 들면, 피페리디닐은 6-원 헤테로시클로알킬 고리의 실례이고, 피라졸릴은 5-원 헤테로아릴 고리의 실례이고, 피리딜은 6-원 헤테로아릴 고리의 실례이고, 그리고 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌은 10-원 시클로알킬 기의 실례이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 관용구 "임의적으로 치환된"은 치환되지 않거나 또는 치환된다는 것을 의미한다. 치환체는 독립적으로 선택되고, 그리고 치환은 임의의 화학적으로 접근가능한 위치에서 이루어질 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 수소 원자가 제거되고 치환체에 의해 대체된다는 것을 의미한다. 단일 이가 치환체, 예를 들면, 옥소는 2개의 수소 원자를 대체할 수 있다. 소정의 원자에서 치환은 원자가에 의해 한정되고, 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않고, 그리고 이러한 치환이 안정된 화합물을 유발하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 관용구 "각 '변수'는 에서 독립적으로 선택된다"는 "각 발생에서 '변수'가 에서 선택된다"와 실제적으로 동일한 것을 의미한다.
임의의 변수 (예를 들면, RS)가 화합물에 대한 임의의 성분 또는 화학식에서 1회 이상 발생할 때, 각 발생에서 이의 정의는 모든 다른 발생에서 이의 정의와 무관하다. 따라서, 예를 들면, 만약 기가 1, 2, 3 또는 4개의 RS로 치환되는 것으로 나타나면, 상기 기는 4개까지의 RS 기로 임의적으로 치환될 수 있고, 그리고 각 발생에서 RS는 RS의 정의에서 독립적으로 선택된다. 또한, 치환체 및/또는 변수의 조합은 이런 조합이 안정된 화합물을 유발하는 경우에만 허용된다; 예를 들면 2개의 R 기의 조합에서 첫 번째 M 기 및 두 번째 M 기의 조합은 M-M의 이런 조합이 안정된 화합물을 유발하는 경우에만 허용된다 (예를 들면, 만약 M-M이 고도로 반응성 화합물 예컨대 O-O 결합을 갖는 과산화물을 형성한다면, 이것은 허용되지 않는다).
정의의 전역에서, 용어 "Cn-m"은 종결점을 포함하는 범위를 표시하는데, 여기서 n 및 m은 정수이고 탄소의 개수를 표시한다. 실례는 C1-3, C1-4, C1-6 등을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 이용된 용어 "Cn-m 알킬"은 n 내지 m개의 탄소를 갖는, 직쇄 또는 분지될 수 있는 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 모이어티의 실례는 메틸 (Me), 에틸 (Et), n-프로필 (n-Pr), 이소프로필 (iPr), n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸; 고급 동족체 예컨대 2-메틸-1-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트리메틸프로필 등과 같은 화학적 기를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 탄소 원자, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 내포한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "Cn-m 알케닐"은 하나 또는 그 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖고 n 내지 m개의 탄소를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 실례 알케닐 기는 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, sec-부테닐 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 알케닐 모이어티는 2 내지 6개, 2 내지 4개, 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 내포한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "Cn-m 알키닐"은 하나 또는 그 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖고 n 내지 m개의 탄소를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 실례 알키닐 기는 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 알키닐 모이어티는 2 내지 6개, 2 내지 4개, 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 내포한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 이용된 용어 "Cn-m 알콕시"는 화학식-O-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 알킬 기는 n 내지 m개의 탄소를 갖는다. 실례 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들면, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 부톡시 (예를 들면, n-부톡시 및 tert-부톡시) 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "아미노"는 화학식 -NH2의 기를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 이용된 용어 "아릴"은 단일환상 또는 다중환상 (예를 들면, 2개의 융합된 고리를 갖는)일 수 있는 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "Cn-m 아릴"은 n 내지 m개의 고리 탄소 원자를 갖는 아릴 기를 지칭한다. 아릴 기는 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 인다닐, 인데닐 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 아릴 기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 아릴 기는 페닐 또는 나프틸이다. 일부 구체예에서, 아릴은 페닐이다.
본원에서 이용된 바와 같이, "할로"는 F, Cl, Br, 또는 I를 지칭한다. 일부 구체예에서, 할로는 F, Cl, 또는 Br이다. 일부 구체예에서, 할로는 F 또는 Cl이다. 일부 구체예에서, 할로는 F이다. 일부 구체예에서, 할로는 Cl이다.
본원에서 이용된 바와 같이, "Cn-m 할로알콕시"는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 화학식 -O-할로알킬의 기를 지칭한다. 실례 할로알콕시 기는 OCF3 및 OCHF2를 포함한다. 일부 구체예에서, 할로알콕시 기는 단지 플루오르화된다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 이용된 용어 "Cn-m 할로알킬"은 1개의 할로겐 원자 내지 동일하거나 또는 상이할 수 있는 2s+1개의 할로겐 원자를 갖는 알킬 기를 지칭하고, 여기서 "s"는 알킬 기 내에 탄소 원자의 개수이고, 여기서 알킬 기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 할로알킬 기는 단지 플루오르화된다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 실례 할로알킬 기는 CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CCl3, CHCl2, C2Cl5 등을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "티오"는 화학식 -SH의 기를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬아미노"는 화학식 -NH(알킬)의 기를 지칭하고, 여기서 알킬 기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알콕시카르보닐"은 화학식 -C(O)O-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 알킬 기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬카르보닐"은 화학식 -C(O)-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 알킬 기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬카르보닐아미노"는 화학식 -NHC(O)-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 알킬 기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알콕시카르보닐아미노"는 화학식 -NHC(O)O(Cn-m 알킬)의 기를 지칭하고, 여기서 알킬 기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬술포닐아미노"는 화학식 -NHS(O)2-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 알킬 기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "아미노술포닐"은 화학식 -S(O)2NH2의 기를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬아미노술포닐"은 화학식 -S(O)2NH(알킬)의 기를 지칭하고, 여기서 알킬 기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "디(Cn-m 알킬)아미노술포닐"은 화학식 -S(O)2N(알킬)2의 기를 지칭하고, 여기서 각 알킬 기는 독립적으로 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 각 알킬 기는 독립적으로, 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "아미노술포닐아미노"는 화학식 -NHS(O)2NH2의 기를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬아미노술포닐아미노"는 화학식 -NHS(O)2NH(알킬)의 기를 지칭하고, 여기서 알킬 기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "디(Cn-m 알킬)아미노술포닐아미노"는 화학식 -NHS(O)2N(알킬)2의 기를 지칭하고, 여기서 각 알킬 기는 독립적으로 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 각 알킬 기는 독립적으로, 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 이용된 용어 "아미노카르보닐아미노"는 화학식 -NHC(O)NH2의 기를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬아미노카르보닐아미노"는 화학식 -NHC(O)NH(알킬)의 기를 지칭하고, 여기서 알킬 기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "디(Cn-m 알킬)아미노카르보닐아미노"는 화학식 -NHC(O)N(알킬)2의 기를 지칭하고, 여기서 각 알킬 기는 독립적으로 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 각 알킬 기는 독립적으로, 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬카르바밀"은 화학식 -C(O)-NH(알킬)의 기를 지칭하고, 여기서 알킬 기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬티오"는 화학식 -S-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 알킬 기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬술피닐"은 화학식 -S(O)-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 알킬 기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬술포닐"은 화학식 -S(O)2-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 알킬 기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "시아노-C1-6 알킬"은 화학식 -(C1-6 알킬렌)-CN의 기를 지칭한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "시아노-C1-3 알킬"은 화학식 -(C1-3 알킬렌)-CN의 기를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "HO-C1-6 알킬"은 화학식 -(C1-6 알킬렌)-OH의 기를 지칭한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "HO-C1-3 알킬"은 화학식 -(C1-3 알킬렌)-OH의 기를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "C1-6 알콕시-C1-6 알킬"은 화학식 -(C1-6 알킬렌)-O(C1-6 알킬)의 기를 지칭한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "C1-3 알콕시-C1-3 알킬"은 화학식 -(C1-3 알킬렌)-O(C1-3 알킬)의 기를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "카르복시"는 화학식 -C(O)OH의 기를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "디(Cn-m-알킬)아미노"는 화학식 -N(알킬)2의 기를 지칭하고, 여기서 2개의 알킬 기는 각각, 독립적으로, n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 각 알킬 기는 독립적으로 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "디(Cn-m-알킬)카르바밀"은 화학식 -C(O)N(알킬)2의 기를 지칭하고, 여기서 2개의 알킬 기는 각각, 독립적으로 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 각 알킬 기는 독립적으로 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬카르보닐옥시"는 화학식 -OC(O)-알킬의 기이고, 여기서 알킬 기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이, "아미노카르보닐옥시"는 화학식 -OC(O)-NH2의 기이다.
본원에서 이용된 바와 같이, "Cn-m 알킬아미노카르보닐옥시"는 화학식 -OC(O)-NH-알킬의 기이고, 여기서 알킬 기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이, "디(Cn-m알킬)아미노카르보닐옥시"는 화학식 -OC(O)-N(알킬)2의 기이고, 여기서 각 알킬 기는 독립적으로, n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 각 알킬 기는 독립적으로 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이 Cn-m 알콕시카르보닐아미노는 화학식 -NHC(O)-O-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 알킬 기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "카르바밀"은 화학식 -C(O)NH2의 기를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 이용된 용어 "카르보닐"은 -C(O)-기를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "시클로알킬"은 고리화된 알킬 및 알케닐 기를 포함하는 비방향족 환상 탄화수소를 지칭한다. 시클로알킬 기는 단일환상 또는 다중환상 (예를 들면, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 갖는) 기, 스피로환, 그리고 가교된 고리 (예를 들면, 가교된 비시클로알킬 기)를 포함할 수 있다. 시클로알킬 기의 고리 형성 탄소 원자는 옥소 또는 술피도 (예를 들면, C(O) 또는 C(S))에 의해 임의적으로 치환될 수 있다. 시클로알킬 고리에 융합된 (다시 말하면, 이것과 공동으로 결합을 갖는) 하나 또는 그 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티, 예를 들면, 시클로펜탄, 시클로헥산 등의 벤조 또는 티에닐 유도체 또한 시클로알킬의 정의 내에 포함된다. 융합된 방향족 고리를 내포하는 시클로알킬 기는 융합된 방향족 고리의 고리 형성 원자를 포함하는 임의의 고리 형성 원자를 통해 부착될 수 있다. 시클로알킬 기는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 형성 탄소 (다시 말하면, C3-14)를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 시클로알킬은 CH2F, CHF2, CF3 및 CF2CF3에 의해 임의적으로 치환되는 C3-12 단일환상 또는 이중환상 시클로알킬이다. 일부 구체예에서, 시클로알킬은 C3-10 단일환상 또는 이중환상 시클로알킬이다. 일부 구체예에서, 시클로알킬은 C3-7 단일환상 시클로알킬이다. 일부 구체예에서, 시클로알킬은 C4-7 단일환상 시클로알킬이다. 일부 구체예에서, 시클로알킬은 C4-14 스피로환 또는 가교된 시클로알킬 (예를 들면, 가교된 비시클로알킬 기)이다. 실례 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 쿠반, 아다만탄, 비시클로[1.1.1]펜틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[3.1.1]헵타닐, 비시클로[2.2.2]옥타닐, 스피로[3.3]헵타닐 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다.
본원에서 이용된 바와 같이, "헤테로아릴"은 N, O, S 및 B에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 단일환상 또는 다중환상 (예를 들면, 2, 3, 또는 4개의 융합된 고리를 갖는) 방향족 헤테로환을 지칭한다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 고리는 N, O, S 및 B에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 모이어티에서 임의의 고리 형성 N은 N-산화물일 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 5-10-원 단일환상 또는 이중환상 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 5-10-원 단일환상 또는 이중환상 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 5-10-원 단일환상 또는 이중환상 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 N, O, S 및 B에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 5-6 단일환상 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 5-6 단일환상 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 기는 3 내지 14개, 3 내지 10개, 4 내지 14개, 4 내지 10개, 3 내지 7개, 또는 5 내지 6개의 고리 형성 원자를 내포한다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 기는 1 내지 4개의 고리 형성 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 형성 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 형성 헤테로원자 또는 1개의 고리 형성 헤테로원자를 갖는다. 헤테로아릴 기가 하나 이상의 헤테로원자 고리 구성원을 내포할 때, 이들 헤테로원자는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 실례 헤테로아릴 기는 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피롤, 피라졸, 아졸릴, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 푸란, 티오펜, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이속사졸, 이미다조[1, 2-b]티아졸, 퓨린, 트리아진, 티에노[3,2-b]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리딘, 1,5-나프티리딘, 1H-피라졸로 [4,3-b]피리딘 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
5-원 헤테로아릴은 5개의 고리 형성 원자를 갖는 헤테로아릴 기이고, 여기서 이들 고리 형성 원자 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2 또는 3개)이 N, O, S 또는 B에서 독립적으로 선택된다. 예시적인 5-원 고리 헤테로아릴은 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 그리고 1,2-디히드로-1,2-아자보린이다.
6-원 헤테로아릴 고리는 6개의 고리 형성 원자를 갖는 헤테로아릴 기이고, 여기서 이들 고리 형성 원자 중에서 하나 또는 그 이상 (예를 들면, 1, 2 또는 3개)이 N, O, S 및 B에서 독립적으로 선택된다. 예시적인 6-원 고리 헤테로아릴은 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 그리고 피리다지닐이다.
본원에서 이용된 바와 같이, "헤테로시클로알킬"은 적어도 하나의 비방향족 고리 (포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리)를 갖는 단일환상 또는 다중환상 헤테로환을 지칭하고, 여기서 헤테로시클로알킬의 고리 형성 탄소 원자 중에서 하나 또는 그 이상이 N, O, S 및 B에서 선택되는 헤테로원자에 의해 대체되고, 그리고 여기서 헤테로시클로알킬 기의 고리 형성 탄소 원자 및 헤테로원자가 하나 또는 그 이상의 옥소 또는 술피도 (예를 들면, C(O), S(O), C(S), 또는 S(O)2 등)에 의해 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 단일환상과 다중환상 (예를 들면, 2개의 융합된 고리를 갖는) 시스템을 포함한다. 단일환상과 다중환상 12, 4-12, 3-10-, 4-10-, 3-7-, 4-7-, 그리고 5-6-원 헤테로시클로알킬 기가 헤테로시클로알킬에 포함된다. 헤테로시클로알킬 기는 또한, 스피로환 및 가교된 고리 (예를 들면, N, O, S 및 B에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자에 의해, 고리 형성 탄소 원자 중에서 하나 또는 그 이상이 대체된 5-14-원 가교된 비헤테로시클로알킬 고리)를 포함할 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 고리 형성 탄소 원자 또는 고리 형성 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로시클로알킬 기는 0 내지 3개의 이중 결합을 내포한다. 일부 구체예에서, 헤테로시클로알킬 기는 0 내지 2개의 이중 결합을 내포한다.
비방향족 헤테로환상 고리에 융합된 (다시 말하면, 이것과 공동으로 결합을 갖는) 하나 또는 그 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티, 예를 들면, 피페리딘, 모르폴린, 아제핀 등의 벤조 또는 티에닐 유도체 또한 헤테로시클로알킬의 정의 내에 포함된다. 융합된 방향족 고리를 내포하는 헤테로시클로알킬 기는 융합된 방향족 고리의 고리 형성 원자를 포함하는 임의의 고리 형성 원자를 통해 부착될 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로시클로알킬 기는 3 내지 14개의 고리 형성 원자, 4 내지 14개의 고리 형성 원자, 3 내지 10개의 고리 형성 원자, 4 내지 10개의 고리 형성 원자, 3 내지 7개의 고리 형성 원자, 또는 5 내지 6개의 고리 형성 원자를 내포한다. 일부 구체예에서, 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자 또는 1개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 헤테로시클로알킬은 N, O, S 및 B에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 하나 또는 그 이상의 산화된 고리 구성원을 갖는 단일환상 4-6-원 헤테로시클로알킬이다.
실례 헤테로시클로알킬 기는 피롤리딘-2-온, 1,3-이속사졸리딘-2-온, 피라닐, 테트라히드로피란, 옥세타닐, 아제티디닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 아제파닐, 벤자자펜, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 디아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 옥사비시클로[2.1.1]헥사닐, 아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 디아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 디아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 옥사비시클로[2.2.2]옥타닐, 아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 아자아다만타닐, 디아자아다만타닐, 옥사-아다만타닐, 아자스피로[3.3]헵타닐, 디아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사-아자스피로[3.3]헵타닐, 아자스피로[3.4]옥타닐, 디아자스피로[3.4]옥타닐, 옥사-아자스피로[3.4]옥타닐, 아자스피로[2.5]옥타닐, 디아자스피로[2.5]옥타닐, 아자스피로[4.4]노나닐, 디아자스피로[4.4]노나닐, 옥사-아자스피로[4.4]노나닐, 아자스피로[4.5]데카닐, 디아자스피로[4.5]데카닐, 디아자스피로[4.4]노나닐, 옥사-디아자스피로[4.4]노나닐 등을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "Co-p 시클로알킬-Cn-m 알킬-"은 화학식 시클로알킬-알킬렌-의 기를 지칭하고, 여기서 시클로알킬은 o 내지 p개의 탄소 원자를 갖고, 그리고 알킬렌 연결기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이 "Co-p 아릴-Cn-m 알킬-"은 화학식 아릴-알킬렌-의 기를 지칭하고, 여기서 아릴은 o 내지 p개의 탄소 원자를 갖고, 그리고 알킬렌 연결기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이, "헤테로아릴-Cn-m 알킬-"은 화학식 헤테로아릴-알킬렌-의 기를 지칭하고, 여기서 알킬렌 연결기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이 "헤테로시클로알킬-Cn-m 알킬-"은 화학식 헤테로시클로알킬-알킬렌-의 기를 지칭하고, 여기서 알킬렌 연결기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "알킬렌"은 이가 직쇄 또는 분지된 알킬 연결기를 지칭한다. "알킬렌 기"의 실례는 메틸렌, 에탄-1,1-디일, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 프로판-1,1-디일 등을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "알케닐렌"은 이가 직쇄 또는 분지된 알케닐 연결기를 지칭한다. "알케닐렌 기"의 실례는 에텐-1,1-디일, 에텐-1,2-디일, 프로펜-1,3-디일, 2-부텐-1,4-디일, 3-펜텐-1,5-디일, 3-헥센-1,6-디일, 3-헥센-1,5-디일 등을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "알키닐렌"은 이가 직쇄 또는 분지된 알키닐 연결기를 지칭한다. "알키닐렌 기"의 실례는 프로핀-1,3-디일, 2-부틴-1,4-디일, 3-펜틴-1,5-디일, 3-헥신-1,6-디일, 3-헥신-1,5-디일 등을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "옥소"는 탄소에 부착될 때 카르보닐 기 (예를 들면, C=O 또는 C(O))를 형성하거나, 또는 질소 또는 황 헤테로원자에 부착될 때 니트로소, 술피닐 또는 술포닐 기를 형성하는, 이가 치환체로서 산소 원자 (다시 말하면, =O)를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "에서 독립적으로 선택된"은 변수 또는 치환체의 각 존재가 각 발생에서, 적용가능 목록으로부터 독립적으로 선택된다는 것을 의미한다.
일정한 위치에서, 이들 정의 또는 구체예는 특정한 고리 (예를 들면, 아제티딘 고리, 피리딘 고리 등)을 지칭한다. 별도로 표시되지 않으면, 원자의 원자가가 초과되지 않는 한에서, 이들 고리는 임의의 고리 구성원에 부착될 수 있다. 예를 들면, 아제티딘 고리는 고리의 임의의 위치에서 부착될 수 있고, 반면 피리딘-3-일 고리는 3-위치에서 부착된다.
본원에서 설명된 화합물은 비대칭적일 수 있다 (예를 들면, 하나 또는 그 이상의 입체중심을 갖는다). 별도로 표시되지 않으면, 모든 입체이성질체, 예컨대 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 의도된다. 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 내포하는 본원 발명의 화합물은 광학적으로 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 예컨대 라세미 혼합물의 분해에 의해 또는 입체선택적 합성에 의해, 광학적으로 비활성 시작 물질로부터 광학적으로 활성 형태를 제조하는 것에 관한 방법은 당해 분야에서 공지된다. 올레핀의 많은 기하학적 이성질체, C=N 이중 결합, 기타 등등 또한 본원에서 설명된 화합물 내에 존재할 수 있고, 그리고 모든 이런 안정된 이성질체는 본원 발명에서 예기된다. 본원 발명의 화합물의 시스와 트랜스 기하학적 이성질체가 설명되고, 그리고 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물은 (R)-입체형상을 갖는다. 일부 구체예에서, 화합물은 (S)-입체형상을 갖는다. 본원에서 제공된 화학식 (예를 들면, 화학식 (A-I), (B-I) 등)은 이들 화합물의 입체이성질체를 포함한다.
화합물의 라세미 혼합물의 분해는 당해 분야에서 공지된 임의의 다양한 방법에 의해 실행될 수 있다. 실례 방법은 광학적으로 활성, 염-형성 유기 산인 키랄 분해 산을 이용한 분별 재결정화를 포함한다. 분별 재결정화 방법을 위한 적합한 분해 작용제는 예를 들면, 광학적으로 활성 산, 예컨대 주석산, 디아세틸주석산, 디벤조일주석산, 만델산, 말산, 유산, 또는 다양한 광학적으로 활성 캄포술폰산 예컨대 β-캄포술폰산의 D와 L 형태이다. 분별 결정화 방법에 적합한 다른 분해 작용제는 α-메틸벤질아민 (예를 들면, S와 R 형태, 또는 부분입체이성질성으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 시클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노시클로헥산 등의 입체이성질성으로 순수한 형태를 포함한다.
라세미 혼합물의 분해는 또한, 광학적으로 활성 분해 작용제 (예를 들면, 디니트로벤조일페닐글리신)로 패킹된 칼럼 상에서 용리에 의해 실행될 수 있다. 적합한 용리 용매 조성물은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 제공된 화합물은 또한 호변체 형태를 포함한다. 호변체 형태는 양성자의 수반성 이주와 함께, 단일 결합의 인접한 이중 결합과의 스와핑으로부터 발생한다. 호변체 형태는 동일한 실험식 및 전체 전하를 갖는 이성질성 양성자화 상태인 양성자성 호변체를 포함한다. 실례 양성자성 호변체는 케톤 - 에놀 쌍, 아미드- 이미드산 쌍, 락탐 - 락팀 쌍, 에나민 - 이민 쌍, 그리고 양성자가 헤테로환상 시스템의 2개 또는 그 이상의 위치를 점유할 수 있는 윤상 형태, 예를 들면, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H- 이소인돌, 2-히드록시피리딘 및 2-피리돈, 그리고 1H- 및 2H-피라졸을 포함한다. 호변체 형태는 평형 상태에 있거나 또는 적절한 치환에 의해 한 가지 형태로 입체적으로 잠금될 수 있다. 본원에서 명칭 또는 구조에 의해 한 가지 특정 호변체 형태로서 확인된 화합물은 별도로 명시되지 않으면, 다른 호변체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
모든 화합물, 그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 다른 물질 예컨대 물 및 용매 (예를 들면, 수화물 및 용매화합물)와 함께 발견될 수 있거나 또는 단리될 수 있다.
일부 구체예에서, 화합물의 제조는 예를 들면, 염 형태 예컨대 산 부가염의 원하는 반응 또는 형성의 촉매작용에 영향을 주는 산 또는 염기 의 첨가를 수반할 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 화합물, 또는 이들의 염은 실제적으로 단리된다. "실제적으로 단리된"은 화합물이 자신이 형성되거나 또는 검출되었던 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실제적으로 분리되는 것으로 의미된다. 부분적인 분리는 예를 들면, 본원에서 제공된 화합물이 농축된 조성물을 포함할 수 있다. 실제적인 분리는 중량으로 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99%의 본원에서 제공된 화합물, 또는 이들의 염을 내포하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이들의 염을 단리하기 위한 방법은 당해 분야에서 일과적이다.
일부 구체예에서, CDK2 저해제는 동위원소적으로-표지화된 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염일 수 있다. "동위원소적으로" 또는 "방사성-표지화된" 화합물은 하나 또는 그 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 발견되는 (다시 말하면, 자연 발생) 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되거나 또는 치환되는 본원 발명의 화합물이다. 본원 발명의 화합물에 통합될 수 있는 적합한 방사성 핵종은 2H (중수소의 경우 D로서 또한 기재됨), 3H (삼중수소의 경우 T로서 또한 기재됨), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 예를 들면, 본원 발명의 화합물에서 하나 또는 그 이상의 수소 원자는 중수소 원자에 의해 대체될 수 있다 (예를 들면, C1-6 알킬 기의 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 중수소 원자로 임의적으로 대체될 수 있다, 예컨대 -CD3이 -CH3을 대체할 수 있다).
본원에서 설명된 화합물의 하나 또는 그 이상의 성분 원자는 자연 또는 비-자연 존재비에서 이들 원자의 동위원소로 대체되거나 또는 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물은 적어도 하나의 중수소 원자를 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물은 2개 또는 그 이상 중수소 원자를 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물은 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 또는 1-6개의 중수소 원자를 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물 내에 모든 수소 원자는 중수소 원자에 의해 대체되거나 또는 치환될 수 있다.
동위원소를 유기 화합물 내로 포함하기 위한 합성 방법은 당해 분야에서 공지된다 (Alan F. Thomas에 의한 Deuterium Labeling in Organic Chemistry (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey 및 Jochen Zimmermann에 의한 The Renaissance of H/D Exchange, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; James R. Hanson에 의한 The Organic Chemistry of Isotopic Labelling, Royal Society of Chemistry, 2011). 동위원소적으로 표지화된 화합물은 다양한 연구 예컨대 NMR 분광법, 물질대사 실험 및/또는 검정에서 이용될 수 있다.
더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 발생하는 일정한 치료적 이점, 예를 들면, 생체내에서 증가된 반감기 또는 감소된 용량 요구를 제공할 수 있고, 그리고 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다 (참조: 예를 들면, A. Kerekes et. al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu et. al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312). 특히, 하나 또는 그 이상의 물질대사 부위에서 치환은 이들 치료적 이점 중에서 한 가지 또는 그 이상을 제공할 수 있다.
따라서, 일부 구체예에서, CDK2 저해제는 화합물 내에 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 중수소 원자에 의해 대체되는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
본원에서 이용된 바와 같이 용어 "화합물"은 묘사된 구조의 모든 입체이성질체, 기하학적 이성질체, 호변체, 그리고 동위원소를 포함하는 것으로 의미된다. 본원에서 명칭 또는 구조에 의해 한 가지 특정 호변체 형태로서 확인된 화합물은 별도로 명시되지 않으면, 다른 호변체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
관용구 "제약학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 안에서, 합리적인 유익성/위험 비율에 비례하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 이용하기 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 약형을 지칭하기 위해 본원에서 이용된다.
본원 발명은 또한, 본원에서 설명된 화합물의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본원에서 이용된 바와 같이, "제약학적으로 허용되는 염"은 부모 화합물이 기존의 산 또는 염기 모이어티를 이의 염 형태로 전환함으로써 변형되는, 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약학적으로 허용되는 염의 실례는 염기성 잔기 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염; 기타 등등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 본원 발명의 제약학적으로 허용되는 염은 예를 들면, 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 부모 화합물의 전통적인 비독성 염을 포함한다. 본원 발명의 제약학적으로 허용되는 염은 전통적인 화학적 방법에 의해, 염기성 또는 산성 모이어티를 내포하는 부모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이런 염은 물속에서 또는 유기 용매에서, 또는 이들 2가지의 혼합물에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학양론적 양의 적합한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다; 일반적으로, 비수성 매질, 예를 들면 에테르, 에틸 아세트산염, 알코올 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 또는 부탄올) 또는 아세토니트릴 (ACN)이 선호된다. 적합한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)에서 발견되고, 이들은 각각 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.
용어 "CDK2 저해제"는 CDK2를 저해하는 임의의 화합물뿐만 아니라 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화합물 및 다형체를 포함한다.
합성
본원 발명의 화합물뿐만 아니라 이들의 염은 공지된 유기 합성 기술을 이용하여 제조될 수 있고, 그리고 임의의 다양한 가능한 합성 루트, 예컨대 아래의 반응식에서 것들에 따라서 합성될 수 있다.
본원 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 당업자에 의해 쉽게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 실행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 실행되는 온도, 예를 들면, 용매의 동결 온도 내지 용매의 비등 온도의 범위 안에 있을 수 있는 온도에서 시작 물질 (반응물질), 중간체 또는 산물과 실제적으로 무반응성일 수 있다. 소정의 반응은 한 가지 용매에서 또는 한 가지 이상의 용매의 혼합물에서 실행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라서, 특정 반응 단계를 위한 적합한 용매는 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본원 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학적 기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요성, 그리고 적합한 보호기의 선택은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은 예를 들면 Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry," J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; 및 Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., (Wiley, 2006)에서 설명된다.
반응은 당해 분야에서 공지된 임의의 적합한 방법에 따라서 모니터링될 수 있다. 예를 들면, 산물 형성은 분광 수단, 예컨대 핵 자기 공명 분광법 (예를 들면, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법 (예를 들면, UV-가시광선), 질량 분광분석에 의해, 또는 크로마토그래피 방법 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링될 수 있다.
아래의 반응식은 본원 발명의 화합물을 제조하는 것과 관련하여 일반적인 보도를 제공한다. 당업자는 반응식에서 도시된 제조물이 본원 발명의 다양한 화합물을 제조하기 위해 유기화학의 일반 상식을 이용하여 변형되거나 또는 최적화될 수 있다고 이해할 것이다.
화학식 (A-I)의 화합물은 예를 들면, 아래의 반응식 1 및 2에서 도해된 바와 같은 과정을 이용하여 제조될 수 있다.
화학식 (A-I)의 화합물은 일반식 (A)의 중간체로부터 제조될 수 있다. 중간체 (A)는 반응식 1에서 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 반응식 1은 화학식 1-1의 이염기산이 적합한 디에스테르, 예를 들면, 메틸 또는 에틸 에스테르로 전환되어 화학식 1-2의 화합물이 제공될 수 있고, 이들이 적합한 시약 (예를 들면, 메틸 또는 에틸 포름산염)으로 포르밀화되어 화학식 1-3의 화합물이 제공될 수 있다는 것을 보여준다. 화학식 1-3의 화합물의 구아니딘의 적합한 공급원, 예컨대 구아니딘 탄산염 또는 구아니딘 염산염과의 반응은 화학식 1-4의 화합물을 제공할 수 있다. 최종적으로, 화학식 1-4의 화합물의 적합한 염소화 시약, 예를 들면 인 옥시염화물과의 반응은 일반식 (A)의 구조를 제공할 수 있다.
반응식 1
Figure pct00021
일반식 A의 중간체는 반응식 2에서 도시된 바와 같이, R1에서 다양한 치환체를 갖는 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (A)의 화합물은 다양한 방법 (예를 들면, 알데히드 또는 케톤으로 환원성 아미노화, Buchwald-Hartwig 아미노화, 구리 촉매된 아미노화, 아미드 결합 형성 등)을 이용하여 적합한 R2 치환체와 반응되어, 화학식 2-2의 화합물이 제공될 수 있다. 화학식 2-2의 화합물의 클로로 기는 Buchwald-Hartwig 아미노화 조건 하에 적합한 아민과 반응되어, 화학식 (I)의 화합물이 제공될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00022
화학식 (B-I)의 화합물은 변동이 요망되는 위치에 따라서 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 고리 A에서 변동을 갖는 화학식 (B-I)의 화합물은 반응식 3에서 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 반응식 3에서 묘사된 과정에서, 원하는 아민으로 트리할로 피리미딘 1-1의 클로로 기의 선택적 대체는 화학식 1-2의 화합물을 제공한다. 중간체 1-2는 선택적 Negishi 교차 연계 반응 (CCR)을 통해 적합한 팔라듐 전촉매/리간드 조합 (예를 들면, Pd2(dba)3 및 QPhos 또는 XPhos의 조합)과 반응되어, 중간체 1-3이 산출될 수 있다. 중간체 1-3은 이후, 염기 증진된 고리화를 통해 반응되어, 화학식 1-4의 화합물이 제공될 수 있다. 이후, 중간체 1-4의 아미드에 원하는 치환 α가 도입되어 (예를 들면, 연속적인 알킬화 또는 Pd 촉매된 아릴화를 통해) 화학식 1-5의 화합물이 제공될 수 있다. 대안으로, 표준 알킬화 조건 하에 비스 친전자체 (예를 들면, 1,2-디브로모에탄)와의 반응이 화학식 1-5의 화합물을 제공하는데, 여기서 R2 및 R3이 조합되어 환을 형성하고 화학식 1-5의 화합물을 제공한다. 최종적으로, 적합한 아민으로 Buchwald-Hartwig 아미노화는 화학식 (B-I)의 화합물을 제공한다.
반응식 3
Figure pct00023
R1에서 상이한 기를 갖는 화학식 (B-I)의 화합물은 반응식 4에서 도시된 바와 같이 형성될 수 있다. 따라서, 상기와 같은 화합물 2-1의 R2 및 R3의 도입은 화합물 2-2를 제공하는데, 이것은 황의 선택적 산화 (예를 들면, m-CPBA로)를 겪고, 중간체 2-3이 제공될 수 있다. 결과의 술폰에서 중간체 2-3의 적합한 N-포르밀 아민과의 선택적 SNAr 반응은 중간체 2-4를 제공한다. 최종적으로, 중간체 2-4의 적합한 아민과의 반응은 일반식 (B-I)의 화합물을 제공한다. 이러한 연계는 2가지 방식 중에서 한 가지에서 수행될 수 있다. 먼저, 적합한 미리 형성된 촉매 (예를 들면, RuPhos 2세대 전촉매 또는 XantPhos 2세대 전촉매)에 의해 촉매된 탠덤 Buchwald-Hartwig 아미노화 및 고리화가 이용될 수 있다. 대안으로, 적합한 산성 (TFA) 또는 염기성 (후니그 염기) 촉매 및 적합한 극성 용매 (다시 말하면, 1,1,1-트리플루오로에탄올 또는 1-부탄올)와의 SNAr 반응, 그 이후에 적합한 염기 (다시 말하면, 수소화나트륨)로 유도된 고리화를 포함하는 2 단계 프로토콜.
반응식 4
Figure pct00024
치료 방법
본원에서 개시된 방법은 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓거나, 이것을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있는 인간 개체가 CDK2 저해제에 반응할 가능성이 높은 (예를 들면, 질환 관해/분해에 의해 증거된 바와 같이 질환에서 더 큰 향상을 나타내거나, 또는 CDK2가 저해될 가능성이 높은) 지 아닌지의 사정을 가능하게 한다. CDK2 저해제에 반응할 가능성이 높은, CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓거나, 이것을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있는 인간 개체는 CDK2 저해제가 투여될 수 있다. 반대로, CDK2 저해제에 반응할 가능성이 더 낮은, CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓거나, 이것을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있는 인간 개체는 상기 질환 또는 장애의 치료에 적합한 추가 요법이 투여될 수 있다.
본원 발명의 방법은 또한, CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓거나, 이것을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있는 인간 개체를, CDK2 저해제를 포함하는 치료로부터 유익성을 얻을 가능성이 더 높은 인간 개체의 군 및 유익성을 얻을 가능성이 더 낮은 인간 개체의 군으로 계층화하는 것을 가능하게 한다. CDK2 저해제로 치료를 위해 고려되는, CDK2-연관된 질환 또는 장애 인간 개체의 풀로부터 이런 인간 개체를 선택하는 능력은 효과적인 치료를 개체에게 투여하는 데 유익하다.
한 구체예에서, CDK2 저해제로 치료되는 인간 개체는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓거나, 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 가능성이 높다. 일정한 구체예에서, CDK2 저해제로 치료되는 인간 개체는 암을 앓거나, 암을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 암이 발달할 가능성이 높다.
만약 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓는 인간 개체가 CDK 저해제에 반응할 가능성이 더 높으면 (전술된 마커 (예를 들면, 바이오마커 또는 약력학 마커, 예를 들면, CCNE1, p16 및 Rb 인산화) 중에서 한 가지 또는 그 이상에 근거하여), 인간 개체는 CDK2 저해제의 효과량이 투여될 수 있다. CDK2 저해제의 효과량은 적절하게는, 예를 들면, 환자의 특징 (연령, 성별, 체중, 인종 등), 질환의 진행, 그리고 약물에 이전 노출을 고려하여, 의료 종사자에 의해 결정될 수 있다. 만약 인간 개체가 CDK2 저해제에 반응할 가능성이 더 낮으면, 인간 개체는 CDK2 저해제를 포함하지 않는 요법이 임의적으로 투여될 수 있다.
인간 개체가 CDK 저해제에 반응할 가능성이 더 높거나 또는 더 낮을 지에 근거하여, 인간 개체를 층화하거나 또는 선택한 후, 개업의 (예를 들면, 의사)는 적합한 치료적 양상을 인간 개체에게 투여할 수 있다. CDK2 저해제를 투여하는 방법은 당해 분야에서 공지된다.
CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓고 CDK2 저해제에 반응할 것으로 예측된 인간 개체에게 한 가지 또는 그 이상의 비-CDK2 저해제 요법이 이전에 투여된 경우에, CDK2 저해제가 이전에 투여된 또는 현재 투여되는 요법을 대체하거나 또는 증강할 수 있다. 예를 들면, CDK2 저해제로 치료 시에, 한 가지 또는 그 이상의 비-CDK2 저해제 요법의 투여가 중단되거나 또는 축소될 수 있다, 예를 들면, 더 낮은 수준에서 투여될 수 있다. CDK2 저해제가 투여되는 동안, 선행 요법의 투여가 유지될 수 있다. 일부 구체예에서, 선행 요법은 CDK2 저해제의 수준이 치료 효과를 제공하는 데 충분한 수준에 도달할 때까지 유지될 수 있다.
특정한 구체예에서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓거나, 이것을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있는 인간 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 CDK2 저해제를 인간 개체에게 투여하되, 인간 개체가 (i) (a) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖고, (b) 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실을 결여하는 CDKN2A 유전자를 갖고 및/또는 (c) p16 단백질 (예를 들면, 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질)을 발현하고, 그리고 (ii) (a) CCNE1 유전자의 증폭을 갖고 및/또는 (b) 상기 개체로부터 획득된 생물학적 표본 내에서 CCNE1의 발현 수준이 CCNE1의 대조 발현 수준보다 높은 것으로 이전에 결정된 단계를 포함한다. 일정한 구체예에서, 생물학적 표본은 CDK2 저해제의 투여보다 적어도 1 일, 적어도 2 일, 적어도 3 일, 적어도 4 일, 적어도 5 일, 적어도 6 일, 적어도 7 일, 적어도 2 주, 적어도 3 주, 적어도 4 주, 또는 적어도 2 개월 전에 인간 개체로부터 획득되었다. 일정한 구체예에서, 생물학적 표본은 CDK2 저해제의 투여보다 많아야 1 일, 많아야 2 일, 많아야 3 일, 많아야 4 일, 많아야 5 일, 많아야 6 일, 많아야 7 일, 많아야 2 주, 많아야 3 주, 많아야 4 주, 또는 많아야 2 개월 전에 인간 개체로부터 획득되었다. 일정한 구체예에서, 개체는 CDK2 저해제의 투여보다 적어도 1 일, 적어도 2 일, 적어도 3 일, 적어도 4 일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7 일, 적어도 2 주, 적어도 3 주, 적어도 4 주, 또는 적어도 2 개월 전에 서열 번호: 1의 p16 단백질을 인코딩하는 유전자를 갖는 것으로 결정되었다. 일정한 구체예에서, 개체는 CDK2 저해제의 투여보다 많아야 1 일, 많아야 2 일, 많아야 3 일, 많아야 4 일, 많아야 5 일, 많아야 6 일, 많아야 7 일, 많아야 2 주, 많아야 3 주, 많아야 4 주, 또는 많아야 2 개월 전에 서열 번호: 1의 p16 단백질을 인코딩하는 유전자를 갖는 것으로 결정되었다. 특정한 구체예에서, 상기 방법은 다음 단계를 더욱 포함한다:
(1) CDK2 저해제를 개체에게 투여한 후 개체로부터 획득된 생물학적 표본 내에서, 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 Rb 인산화의 대조 수준과 비교하여 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 감소된 수준의 Rb 인산화를 계측하는 단계; 및
(2) 계측한 후, CDK2 저해제를 인간 개체에게 계속 투여하는 단계.
일정한 구체예에서, CDK2 저해제를 개체에게 투여한 후 개체로부터 획득된 생물학적 표본은 CDK2 저해제의 투여 후 적어도 1 시간, 적어도 2 시간, 적어도 3 시간, 적어도 4 시간, 적어도 5 시간, 적어도 6 시간, 적어도 7 시간, 적어도 8 시간, 적어도 1 일, 적어도 2 일, 적어도 3 일, 적어도 4 일, 적어도 5 일, 적어도 6 일, 적어도 7 일, 적어도 2 주, 적어도 3 주, 또는 적어도 4 주에 획득되었다. 일정한 구체예에서, CDK2 저해제를 개체에게 투여한 후 개체로부터 획득된 생물학적 표본은 CDK2 저해제의 투여 후 많아야 1 시간, 많아야 2 시간, 많아야 3 시간, 많아야 4 시간, 많아야 5 시간, 많아야 6 시간, 많아야 7 시간, 많아야 8 시간, 많아야 1 일, 많아야 2 일, 많아야 3 일, 많아야 4 일, 많아야 5 일, 많아야 6 일, 많아야 7 일, 많아야 2 주, 많아야 3 주, 또는 많아야 4 주에 인간 개체로부터 획득되었다. 일정한 구체예에서, (2) 단계의 계속된 투여는 (1) 단계의 계측 후 적어도 1 일, 적어도 2 일, 적어도 3 일, 적어도 4 일, 적어도 5 일, 적어도 6 일, 적어도 7 일, 적어도 2 주, 적어도 3 주, 적어도 4 주, 또는 적어도 2 개월에서 일어난다. 일정한 구체예에서, (2) 단계의 계속된 투여는 (1) 단계의 계측 후 많아야 1 일, 많아야 2 일, 많아야 3 일, 많아야 4 일, 많아야 5 일, 많아야 6 일, 많아야 7 일, 많아야 2 주, 많아야 3 주, 많아야 4 주, 또는 많아야 2 개월에서 일어난다.
다른 특정한 구체예에서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓거나, 이것을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있는 인간 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (i) 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본 내에서, (a) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, (b) 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환을 결여하는 CDKN2A 유전자 및/또는 (c) p16 단백질 (예를 들면, 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질)의 존재를 확인하는 단계, (ii) 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본 내에서, (a) CCNE1 유전자의 증폭 및/또는 (b) CCNE1의 대조 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준을 확인하는 단계; 그리고 CDK2 저해제를 인간 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정한 구체예에서, 인간 개체는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓는다. 특정한 구체예에서, 인간 개체는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 이것이 발달할 위험에 처해 있다. 일정한 구체예에서, 투여는 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본 내에서, CDKN2A 유전자, p16 단백질 및/또는 CCNE1 유전자의 증폭 및/또는 CCNE1의 대조 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준을 확인한 후 적어도 1 일, 적어도 2 일, 적어도 3 일, 적어도 4 일, 적어도 5 일, 적어도 6 일, 적어도 7 일, 적어도 2 주, 적어도 3 주, 적어도 4 주, 또는 적어도 2 개월에서 일어난다. 일정한 구체예에서, 투여는 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본 내에서, 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환을 결여하는 CDKN2A 유전자 및/또는 p16 단백질의 존재 및/또는 CCNE1 유전자의 증폭 및/또는 CCNE1의 대조 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준을 확인한 후 많아야 1 일, 많아야 2 일, 많아야 3 일, 많아야 4 일, 많아야 5 일, 많아야 6 일, 많아야 7 일, 많아야 2 주, 많아야 3 주, 많아야 4 주, 또는 많아야 2 개월에서 일어난다. 특정한 구체예에서, 상기 방법은 다음 단계를 더욱 포함한다: CDK2 저해제를 개체에게 투여한 후 개체로부터 획득된 생물학적 표본 내에서, 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 Rb 인산화의 대조 수준과 비교하여 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 감소된 수준의 Rb 인산화를 계측하는 단계; 그리고, 계측한 후, CDK2 저해제를 인간 개체에게 계속 투여하는 단계. 일정한 구체예에서, CDK2 저해제를 개체에게 투여한 후 개체로부터 획득된 생물학적 표본은 투여 후 적어도 1 시간, 적어도 2 시간, 적어도 3 시간, 적어도 4 시간, 적어도 5 시간, 적어도 6 시간, 적어도 7 시간, 적어도 8 시간, 적어도 1 일, 적어도 2 일, 적어도 3 일, 적어도 4 일, 적어도 5 일, 적어도 6 일, 적어도 7 일, 적어도 2 주, 적어도 3 주, 또는 적어도 4 주에 인간 개체로부터 획득되었다. 일정한 구체예에서, CDK2 저해제를 개체에게 투여한 후 개체로부터 획득된 생물학적 표본은 투여 후 많아야 1 시간, 많아야 2 시간, 많아야 3 시간, 많아야 4 시간, 많아야 5 시간, 많아야 6 시간, 많아야 7 시간, 많아야 8 시간, 많아야 1 일, 많아야 2 일, 많아야 3 일, 많아야 4 일, 많아야 5 일, 많아야 6 일, 많아야 7 일, 많아야 2 주, 많아야 3 주, 또는 많아야 4 주에 인간 개체로부터 획득되었다. 일정한 구체예에서, 계속된 투여는 계측 후 적어도 1 일, 적어도 2 일, 적어도 3 일, 적어도 4 일, 적어도 5 일, 적어도 6 일, 적어도 7 일, 적어도 2 주, 적어도 3 주, 적어도 4 주, 또는 적어도 2 개월에서 일어난다. 일정한 구체예에서, 계속된 투여는 계측 후 많아야 1 일, 많아야 2 일, 많아야 3 일, 많아야 4 일, 많아야 5 일, 많아야 6 일, 많아야 7 일, 많아야 2 주, 많아야 3 주, 많아야 4 주, 또는 많아야 2 개월에서 일어난다.
일부 구체예에서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애는 N-myc 증폭된 신경모세포종 세포 (참조: Molenaar, et al., Proc Natl Acad Sci USA 106(31): 12968-12973), K-Ras 돌연변이 폐암 (참조: Hu, S., et al., Mol Cancer Ther, 2015. 14(11): p. 2576-85, 그리고 FBW7 돌연변이 및 CCNE1 과다발현을 갖는 암 (참조: Takada, et al., Cancer Res, 2017. 77(18): p. 4881-4893)이다.
일부 구체예에서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애는 폐 편평상피 세포 암종, 폐 선암종, 췌장 선암종, 유방 침습성 암종, 자궁 암육종, 난소 장액 낭선암종, 위 선암종, 식도 암종, 방광 요로 상피 세포 암종, 중피종, 또는 육종이다.
일부 구체예에서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애는 폐 선암종, 유방 침습성 암종, 자궁 암육종, 난소 장액 낭선암종, 또는 위 선암종이다.
일부 구체예에서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애는 선암종, 암종, 또는 낭선암종이다.
일부 구체예에서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애는 자궁암, 난소암, 위암, 식도암, 폐암, 방광암, 췌장암, 또는 유방암이다.
일부 구체예에서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애는 암이다.
일부 구체예에서, 암은 CCNE1의 증폭 또는 과다발현에 의해 특징화된다. 일부 구체예에서, 암은 CCNE1의 증폭 또는 과다발현에 의해 특징화되는 난소암 또는 유방암이다.
일부 구체예에서, 유방암은 화학요법 또는 방사선요법 내성 유방암, 내분비 내성 유방암, 트라스투주맙 내성 유방암, 또는 CDK4/6 저해에 대한 일차 또는 획득 내성을 나타내는 유방암이다. 일부 구체예에서, 유방암은 진행성 또는 전이성 유방암이다.
본원 발명의 방법을 이용하여 치료가능한 암의 실례는 골암, 췌장암, 피부암, 두경부의 암, 피부 또는 안구내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁내막암, 자궁경부의 암종, 질의 암종, 외음부의 암종, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 식도의 암, 소장의 암, 내분비계의 암, 갑상선의 암, 부갑상선의 암, 부신의 암, 연조직의 육종, 요도의 암, 음경의 암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병을 비롯한 만성 또는 급성 백혈병, 아동기의 고형 종양, 림프성 림프종, 방광의 암, 신장 또는 요도의 암, 신우의 암종, 중추신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척추 축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피모양 암, 편평상피 세포 암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유발된 것들을 비롯한 환경 유발 암, 그리고 상기 암들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 본원 발명의 방법은 또한, 전이성 암의 치료에 유용하다.
일부 구체예에서, 본원 발명의 방법으로 치료가능한 암은 흑색종 (예를 들면, 전이성 악성 흑색종, BRAF 및 HSP90 저해-내성 흑색종), 신장암 (예를 들면, 투명 세포 암종), 전립선암 (예를 들면, 호르몬 불응성 전립선 선암종), 유방암, 결장암, 폐암 (예를 들면, 비소세포 폐암 및 소세포 폐암), 편평상피 세포 두경부암, 요로상피 암 (예를 들면, 방광), 그리고 높은 미소부수체 불안정성 (MSI높음)을 갖는 암을 포함한다. 추가적으로, 본원 발명은 본원 발명의 방법을 이용하여 성장이 저해될 수 있는 불응성 또는 재발성 악성종양을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원 발명의 방법을 이용하여 치료가능한 암은 고형 종양 (예를 들면, 전립선암, 결장암, 식도암, 자궁내막암, 난소암, 자궁암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부의 암, 갑상선암, 교모세포종, 육종, 방광암 등), 혈액암 (예를 들면, 림프종, 백혈병 예컨대 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), DLBCL, 외투 세포 림프종, 비호지킨 림프종 (재발성 또는 불응성 NHL 및 재발성 여포성을 비롯한 여포성 림프종 포함), 호지킨 림프종 또는 다발성 골수종), 그리고 상기 암들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본원 발명의 방법을 이용하여 치료가능한 암은 담관암종, 담관암, 삼중 음성 유방암, 횡문근육종, 소세포 폐암, 평활근육종, 간세포 암종, 유잉 육종, 뇌암, 뇌 종양, 성상세포종, 신경모세포종, 신경섬유종, 기저 세포 암종, 연골육종, 상피모양 육종, 눈암, 난관암, 위장관암, 위장관 간질 종양, 모양 세포성 백혈병, 장암, 도세포암, 구강암, 구강암, 인후암, 후두암, 구순암, 중피종, 경부암, 비강암, 안구암, 안구 흑색종, 골반암, 직장암, 신장 세포 암종, 타액선암, 부비강 암, 척추암, 설암, 세관암종, 요도암, 그리고 요관암을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본원 발명의 방법은 겸상 적혈구병 및 겸상 적혈구성 빈혈을 치료하는 데 이용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원 발명의 방법을 이용하여 치료가능한 질환과 징후는 혈액암, 육종, 폐암, 위장관암, 비뇨기계 암, 간암, 골암, 신경계 암, 부인암, 그리고 피부암을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
예시적인 혈액암은 림프종 및 백혈병 예컨대 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수성 백혈병 (APL), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종, 비호지킨 림프종 (재발성 또는 불응성 NHL 및 재발성 여포성 포함), 호지킨 림프종, 골수증식성 질환 (예를 들면, 원발성 골수섬유증 (PMF), 진성적혈구증가증 (PV) 및 본태성 혈소판증가증 (ET)), 척수형성이상증 증후군 (MDS), T-세포 급성 림프모구성 림프종 (T-ALL), 그리고 다발성 골수종 (MM)을 포함한다.
예시적인 육종은 연골육종, 유잉 육종, 골육종, 횡문근육종, 혈관육종, 섬유육종, 지방육종, 점액종, 횡문근종, 횡문근육종, 섬유종, 지방종, 과오종, 그리고 기형종을 포함한다.
예시적인 폐암은 비소세포 폐암 (NSCLC), 소세포 폐암 (SCLC), 기관지유래 암종, 편평상피 세포, 미분화된 소세포, 미분화된 대세포, 선암종, 치조 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 연골종성 과오종, 그리고 중피종을 포함한다.
예시적인 위장관암은 식도의 암 (편평상피 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위의 암 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장의 암 (관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장의 암 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장의 암 (선암종, 관샘종, 융모 샘종, 과오종, 평활근종), 그리고 결장직장암을 포함한다.
예시적인 비뇨기계 암은 신장의 암 (선암종, 윌름 종양 [신모세포종]), 방광과 요도의 암 (편평상피 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선의 암 (선암종, 육종), 그리고 고환의 암 (정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 사이질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종모양 종양, 지방종)을 포함한다.
예시적인 간암은 간암 (간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포성 선종, 그리고 혈관종을 포함한다.
예시적인 골암은 예를 들면, 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종, 그리고 거대 세포 종양을 포함한다.
예시적인 신경계 암은 두개골의 암 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막의 암 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌의 암 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 (송과체종), 교모세포종, 다형성 교모세포종, 희돌기교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양), 그리고 척수의 암 (신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종)뿐만 아니라 신경모세포종 및 레르미트 뒤클로 질병을 포함한다.
예시적인 부인암은 자궁의 암 (자궁내막 암종), 자궁경부의 암 (경부 암종, 전종양 경부 형성장애), 난소의 암 (난소 암종 (장액 낭선암종, 점액 낭선암종, 미분류된 암종), 과립난포막 세포 종양, 세르톨리 라이디히 세포 종양, 미분화세포종, 악성 기형종), 외음부의 암 (편평상피 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질의 암 (투명 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 포도상 육종 (배아형 횡문근육종), 그리고 난관의 암 (암종)을 포함한다.
예시적인 피부암은 흑색종, 기저 세포 암종, 메르켈 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 카포시 육종, 기태 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 그리고 켈로이드를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원 발명의 화합물을 이용하여 치료가능한 질환과 징후는 겸상 적혈구병 (예를 들면, 겸상 적혈구성 빈혈), 삼중 음성 유방암 (TNBC), 골수형성이상 증후군, 고환암, 담관암, 식도암, 그리고 요로 상피 세포 암종을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
병용 요법
본원에서 설명된 방법에 따라서 CDK2 저해제로 치료된 인간 개체는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애의 치료에 효과적인 한 가지 또는 그 이상의 추가 조성물 또는 요법과 병용으로 치료될 수 있다. 일부 구체예에서, CDK2 저해제는 BCL2 저해제 또는 CDK4/6 저해제와 함께 투여되거나 또는 이것과 병용된다.
I. 암 요법
암 세포 성장과 생존은 복수의 신호전달 경로에서 기능장애에 의해 영향을 받을 수 있다. 따라서, 이런 질환을 치료하기 위해, 자신들에 의해 활성이 조정되는 표적에서 상이한 선호를 나타내는 상이한 효소/단백질/수용체 저해제를 병용하는 것이 유용하다. 하나 이상의 신호전달 경로 (또는 소정의 신호전달 경로에 관련된 하나 이상의 생물학적 분자)를 표적화하는 것은 세포 개체군에서 발생하는 약제 내성의 가능성을 감소시키고 및/또는 치료의 독성을 감소시킬 수 있다.
한 가지 또는 그 이상의 추가 제약학적 작용제 예컨대 예를 들면, 화학요법제, 항염증성 작용제, 스테로이드, 면역억제제, 면역-종양학 작용제, 물질대사 효소 저해제, 케모킨 수용체 저해제, 그리고 포스파타아제 저해제뿐만 아니라 표적화된 요법 예컨대 Bcr-Abl, Flt-3, EGFR, HER2, JAK, c-MET, VEGFR, PDGFR, c-Kit, IGF-1R, RAF, FAK 및 CDK4/6 키나아제 저해제 예컨대 예를 들면, WO 2006/056399에서 설명된 것들이 CDK2-연관된 질환, 장애 또는 이상의 치료를 위해 본원 발명의 화합물과 병용될 수 있다. 다른 작용제 예컨대 치료 항체가 CDK2-연관된 질환, 장애 또는 이상의 치료를 위해 본원 발명의 화합물과 병용될 수 있다. 한 가지 또는 그 이상의 추가 제약학적 작용제는 동시에 또는 순차적으로 환자에게 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, CDK2 저해제는 BCL2 저해제 또는 CDK4/6 저해제와 함께 투여되거나 또는 병용된다.
본원에서 개시된 바와 같은 화합물은 질환, 예컨대 암 및 본원에서 설명된 다른 질환 또는 장애의 치료를 위해, 한 가지 또는 그 이상의 다른 효소/단백질/수용체 저해제 요법과 병용될 수 있다. 병용 요법으로 치료가능한 질환과 징후의 실례는 본원에서 설명된 바와 같은 것들을 포함한다. 암의 실례는 고형 종양 및 비-고형 종양, 예컨대 액형 종양, 혈액암을 포함한다. 감염의 실례는 바이러스 감염, 세균 감염, 균류 감염 또는 기생충 감염을 포함한다. 예를 들면, 본원 발명의 화합물은 암의 치료를 위한 하기 키나아제 중에서 한 가지 또는 그 이상의 저해제와 병용될 수 있다: Akt1, Akt2, Akt3, BCL2, CDK4/6, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-키나아제, 포스포릴라아제키나아제, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IDH2, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, PI3K (알파, 베타, 감마, 델타, 그리고 복수 또는 선택적), CSF1R, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, PARP, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, TAM 키나아제 (Axl, Mer, Tyro3), FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK 및 B-Raf. 일부 구체예에서, 본원 발명의 화합물은 암 또는 감염의 치료를 위해 하기 저해제 중에서 한 가지 또는 그 이상과 병용될 수 있다. 암 및 감염의 치료를 위해 본원 발명의 화합물과 병용될 수 있는 저해제의 무제한적 실례는 FGFR 저해제 (FGFR1, FGFR2, FGFR3 또는 FGFR4, 예를 들면, 페미가티닙 (INCB54828), 또는 INCB62079), EGFR 저해제 (ErB-1 또는 HER-1로서 또한 알려져 있음; 예를 들면, 에를로티닙, 제피티닙, 반데타닙, 오시머티닙, 세툭시맙, 네시투무맙, 또는 파니투무맙), VEGFR 저해제 또는 경로 차단제 (예를 들면, 베바시주맙, 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 레고라페닙, 포나티닙, 카보잔티닙, 반데타닙, 라무시루맙, 렌바티닙, 지브-아플리베르셉트), PARP 저해제 (예를 들면, 올라파립, 루카파립, 벨리파립 또는 니라파립), JAK 저해제 (JAK1 및/또는 JAK2; 예를 들면, 룩소리티닙 또는 바리시티닙; 또는 JAK1 저해제; 예를 들면, 이타시티닙 (INCB039110), INCB052793, 또는 INCB054707), 세이타시티닙 (INCB39110), IDO 저해제 (예를 들면, 에파카드스탯, NLG919, 또는 BMS-986205, MK7162), LSD1 저해제 (예를 들면, GSK2979552, INCB59872 또는 INCB60003), TDO 저해제, PI3K-델타 저해제 (예를 들면, 파르사클리십 (INCB50465) 또는 INCB50797), PI3K-감마 저해제 예컨대 PI3K-감마 선택적 저해제, Pim 저해제 (예를 들면, INCB53914), CSF1R 저해제, TAM 수용체 티로신 키나아제 (Tyro-3, Axl 및 Mer; 예를 들면, INCB081776), 아데노신 수용체 길항제 (예를 들면, A2a/A2b 수용체 길항제), HPK1 저해제, 케모킨 수용체 저해제 (예를 들면, CCR2 또는 CCR5 저해제), SHP1/2 포스파타아제 저해제, 히스톤 탈아세틸화효소 저해제 (HDAC) 예컨대 HDAC8 저해제, 혈관신생 저해제, 인터류킨 수용체 저해제, 브로모 및 추가의 말단 패밀리 구성원 저해제 (예를 들면, 브로모도메인 저해제 또는 BET 저해제 예컨대 INCB54329 및 INCB57643), TAM 수용체 티로신 키나아제 저해제 (Tyro-3, Axl 및 Mer; 예를 들면, INCB81776); c-MET 저해제 (예를 들면, 캡마티닙); 항-CD19 항체 (예를 들면, 타파시타맙); ALK2 저해제 (예를 들면, INCB00928); 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 설명된 화합물 또는 염은 PI3Kδ 저해제와 함께 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 화합물 또는 염은 JAK 저해제와 함께 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 화합물 또는 염은 JAK1 또는 JAK2 저해제 (예를 들면, 바리시티닙 또는 룩소리티닙)와 함께 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 화합물 또는 염은 JAK1 저해제와 함께 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 화합물 또는 염은 JAK2에 비하여 선택적인 JAK1 저해제와 함께 투여된다.
병용 요법에서 이용을 위한 실례 항체는 트라스투주맙 (예를 들면, 항-HER2), 라니비주맙 (예를 들면, 항-VEGF-A), 베바시주맙 (AVASTINTM, 예를 들면, 항-VEGF), 파니투무맙 (예를 들면, 항-EGFR), 세툭시맙 (예를 들면, 항-EGFR), 리툭산 (예를 들면, 항-CD20), 그리고 c-MET를 향해 지향된 항체를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
하기 작용제 중에서 한 가지 또는 그 이상이 본원 발명의 화합물과 병용될 수 있고 무제한적 목록으로서 제시된다: 정균제, 시스플라틴, 독소루비신, 탁소테르, 탁솔, 에토포시드, 이리노테칸, 캄프토사르, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 타목시펜, 5-플루오로우라실, 메토트렉사트, 테모졸로미드, 시클로포스파미드, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, IRESSATM(게피티닙), TARCEVATM (에를로티닙), EGFR에 대한 항체, 인트론, ara-C, 아드리아마이신, 사이톡산, 젬시타빈, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포라민, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 시타라빈, 6-메르캅토푸린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 인산염, 옥살리플라틴, 류코비린, ELOXATIN™ (옥살리플라틴), 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나아제, 테니포시드 17.알파.-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루오시메스테론, 드로모스타놀론 프로피온산염, 테스톨락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 히드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤라이드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 카르보플라틴, 히드록시요소, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민, 아바스틴, HERCEPTINTM (트라스투주맙), BEXXARTM (토시투모맙), VELCADETM (보르테조밉), ZEVALINTM (이브리투모맙 티욱세탄), TRISENOXTM (삼산화비소), XELODATM (카페시타빈), 비노렐빈, 포르피머, ERBITUXTM (세툭시맙), 티오테파, 알트레타민, 멜팔란, 트라스투주맙, 레로졸, 풀베스트란트, 엑세메스테인, 이포스포미드, 리툭시맙, C225 (세툭시맙), 캄패스 (알렘투주맙), 클로파라빈, 클라드리빈, 아피디콜론, 리툭산, 수니티닙, 다사티닙, 테자시타빈, Sml1, 플루다라빈, 펜토스타틴, 트리아핀, 디독스, 트리미독스, 아미독스, 3-AP, 그리고 MDL-101,731.
본원 발명의 화합물은 예를 들면, 화학요법, 방사선조사 요법, 종양-표적화된 요법, 보조 요법, 면역요법 또는 수술에 의해 암을 치료하는 다른 방법과 더욱 병용될 수 있다. 면역요법의 실례는 사이토킨 치료 (예를 들면, 인터페론, GM-CSF, G-CSF, IL-2), CRS-207 면역요법, 암 백신, 단일클론 항체, 이중특이적 또는 다중특이적 항체, 항체 약물 접합체, 입양 T 세포 전달, Toll 수용체 효현제, RIG-I 효현제, 암용해 바이로테라피, 그리고 탈리도미드 또는 JAK1/2 저해제, PI3Kδ 저해제 등을 비롯한 면역제어 소형 분자를 포함한다. 이들 화합물은 한 가지 또는 그 이상의 항암 약물, 예컨대 화학요법제와 병용으로 투여될 수 있다. 화학요법제의 실례는 다음을 포함한다: 아바렐릭스, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나아제, 아자시티딘, 베바시주맙, 벡사로텐, 바리시티닙, 블레오마이신, 보르테조밉, 정맥내 부술판, 경구 부술판, 칼루스테론, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 달테파린 나트륨, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데닐류킨, 데닐류킨 디프티톡스, 덱스라족세인, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론 프로피온산염, 에쿨리주맙, 에피루비신, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포시드 인산염, 에토포시드, 엑세메스테인, 펜타닐 구연산염, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 풀베스트란트, 제피티닙, 젬시타빈, 겜투주맙 오조가미신, 고세렐린 아세트산염, 히스트렐린 아세트산염, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 라파티닙 디토실레이트, 레날리도미드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤라이드 아세트산염, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤 아세트산염, 멜팔란, 메르캅토푸린, 메토트렉사트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론 펜프로피오네이트, 넬라라빈, 노페투모맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파니투무맙, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉시드 이나트륨, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 프로카르바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 룩소리티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수니티닙 말레인산염, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스톨락톤, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, 우라실 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 보리노스탯, 그리고 졸레드로네이트.
화학요법제의 추가 실례는 프로테아좀 저해제 (예를 들면, 보르테조밉), 탈리도미드, 레블리미드, 그리고 DNA-손상 작용제 예컨대 멜팔란, 독소루비신, 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 에토포시드, 카르무스틴 등을 포함한다.
실례 스테로이드는 코르티코스테로이드 예컨대 덱사메타손 또는 프레드니손을 포함한다.
실례 Bcr-Abl 저해제는 이마티닙 메실레이트 (GLEEVAC™), 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙 및 포나티닙, 그리고 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 다른 적합한 실례 Bcr-Abl 저해제는 U.S. 특허 번호 5,521,184, WO 04/005281 및 U.S. 일련 번호 60/578,491에서 개시된 속 및 종의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
적합한 실례 Flt-3 저해제는 미도스타우린, 레스타우르티닙, 리니파닙, 수니티닙, 수니티닙, 말레인산염, 소라페닙, 퀴자티닙, 크레노라닙, 파크리티닙, 탄두티닙, PLX3397 및 ASP2215, 그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 다른 적합한 실례 Flt-3 저해제는 WO 03/037347, WO 03/099771 및 WO 04/046120에서 개시된 바와 같은 화합물, 그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
적합한 실례 RAF 저해제는 다브라페닙, 소라페닙 및 베무라페닙, 그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 다른 적합한 실례 RAF 저해제는 WO 00/09495 및 WO 05/028444에서 개시된 바와 같은 화합물, 그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
적합한 실례 FAK 저해제는 VS-4718, VS-5095, VS-6062, VS-6063, BI853520 및 GSK2256098, 그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 다른 적합한 실례 FAK 저해제는 WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 및 WO 01/014402에서 개시된 바와 같은 화합물, 그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
적합한 실례 CDK4/6 저해제는 팔보시클립, 리보시클립, 트릴락시클립, 레로시클립 및 아베마시클립, 그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 다른 적합한 실례 CDK4/6 저해제는 WO 09/085185, WO 12/129344, WO 11/101409, WO 03/062236, WO 10/075074 및 WO 12/061156에서 개시된 바와 같은 화합물, 그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원 발명의 화합물은 특히 이마티닙 또는 다른 키나아제 저해제에 내성인 환자를 치료하기 위해, 이마티닙을 비롯한 한 가지 또는 그 이상의 다른 키나아제 저해제와 병용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원 발명의 화합물은 암의 치료에서 화학요법제와 병용될 수 있고, 그리고 화학요법제 단독에 대한 반응과 비교하여, 이의 독성 효과의 악화 없이 치료 반응을 향상시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 본원 발명의 화합물은 본원에서 제공된 화학요법제와 병용될 수 있다. 예를 들면, 다발성 골수종의 치료에 이용된 추가 제약학적 작용제는 멜팔란, 멜팔란 플러스 프레드니손 [MP], 독소루비신, 덱사메타손, 그리고 벨케이드 (보르테조밉)를 제한 없이 포함할 수 있다. 다발성 골수종의 치료에 이용된 다른 추가 작용제는 Bcr-Abl, Flt-3, RAF 및 FAK 키나아제 저해제를 포함한다. 일부 구체예에서, 작용제는 알킬화제, 프로테아좀 저해제, 코르티코스테로이드, 또는 면역조정제이다. 알킬화제의 실례는 시클로포스파미드 (CY), 멜팔란 (MEL), 그리고 벤다무스틴을 포함한다. 일부 구체예에서, 프로테아좀 저해제는 카르필조밉이다. 일부 구체예에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손 (DEX)이다. 일부 구체예에서, 면역조정제는 레날리도미드 (LEN) 또는 포말리도미드 (POM)이다. 부가 또는 상승 효과는 본원 발명의 CDK2 저해제를 추가 작용제와 병용하는 것의 바람직한 결과이다.
이들 작용제는 단일 또는 연속 약형에서 본원 발명 화합물과 병용될 수 있거나, 또는 이들 작용제는 별개의 약형으로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본원 발명의 화합물은 감염의 치료를 위해 한 가지 또는 그 이상의 다른 저해제 또는 한 가지 또는 그 이상의 요법과 병용될 수 있다. 감염의 실례는 바이러스 감염, 세균 감염, 균류 감염 또는 기생충 감염을 포함한다.
일부 구체예에서, 코르티코스테로이드 예컨대 덱사메타손이 본원 발명의 화합물과 병용으로 환자에게 투여되는데, 여기서 덱사메타손은 연속적으로가 아닌 간헐적으로 투여된다.
본원에서 설명된 바와 같은 화합물, 임의의 청구항에서 언급된 바와 같은 화합물, 또는 이들의 염은 다른 면역원성 작용제, 예컨대 암성 세포, 정제된 종양 항원 (재조합 단백질, 펩티드 및 탄수화물 분자 포함), 세포, 그리고 면역자극 사이토킨을 인코딩하는 유전자로 형질감염된 세포와 병용될 수 있다. 이용될 수 있는 종양 백신의 무제한적 실례는 흑색종 항원의 펩티드, 예컨대 gp100의 펩티드, MAGE 항원, Trp-2, MARTI 및/또는 티로시나아제, 또는 사이토킨 GM-CSF를 발현하도록 형질감염된 종양 세포를 포함한다.
본원에서 설명된 바와 같은 화합물, 임의의 청구항에서 언급된 바와 같은 화합물, 또는 이들의 염은 암의 치료를 위한 예방접종 프로토콜과 병용될 수 있다. 일부 구체예에서, 종양 세포는 GM-CSF를 발현하도록 형질도입된다. 일부 구체예에서, 종양 백신은 인간 암에 연루된 바이러스 예컨대 인간 유두종 바이러스 (HPV), 간염 바이러스 (HBV 및 HCV) 및 카포시 헤르페스 육종 바이러스 (KHSV)로부터 유래된 단백질을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원 발명의 화합물은 종양 특이적 항원 예컨대 종양 조직 그 자체로부터 단리된 열 충격 단백질과 병용될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 바와 같은 화합물, 임의의 청구항에서 언급된 바와 같은 화합물, 또는 이들의 염은 강력한 항종양 반응을 활성화하기 위해 수지상 세포 면역화와 병용될 수 있다.
본원 발명의 화합물은 Fe 알파 또는 Fe 감마 수용체-발현 작동체 세포를 종양 세포로 표적화하는 이중특이적 대환상 펩티드와 병용될 수 있다. 본원 발명의 화합물은 또한, 숙주 면역 반응성을 활성화하는 대환상 펩티드와 병용될 수 있다.
일부 추가 구체예에서, 다른 치료제와 병용으로 본원 발명의 화합물은 골수 이식 또는 줄기 세포 이식에 앞서, 동안 및/또는 이후에 환자에게 투여될 수 있다. 본원 발명의 화합물은 조혈 기원의 다양한 종양의 치료를 위해 골수 이식과 병용될 수 있다.
본원에서 설명된 바와 같은 화합물, 임의의 청구항에서 언급된 바와 같은 화합물, 또는 이들의 염은 병원체, 독소 및 자가항원에 대한 면역 반응을 자극하기 위해 백신과 병용될 수 있다. 이러한 치료적 접근법이 특히 유용할 수 있는 병원체의 실례는 현재 효과적인 백신이 없는 병원체, 또는 전통적인 백신이 완전히 효과적이지 못한 병원체를 포함한다. 이들은 HIV, 간염 (A형, B형 & C형), 인플루엔자, 헤르페스, 편모충 (Giardia), 말라리아 (Malaria), 리슈만편모충 (Leishmania), 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 슈도모나스 에루기노사 (Pseudomonas Aeruginosa)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
본원 발명의 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 바이러스는 인간 유두종 바이러스, 인플루엔자, A형, B형, C형 또는 D형 간염 바이러스, 아데노바이러스, 폭스바이러스, 단순 헤르페스 바이러스, 인간 시토메갈로바이러스, 중증 급성 호흡 증후군 바이러스, 에볼라 바이러스, 홍역 바이러스, 헤르페스 바이러스 (예를 들면, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II 및 CMV, 엡스타인 바르 바이러스), 플라비바이러스, 에코바이러스, 리노바이러스, 콕사키 바이러스, 코르노바이러스, 호흡기 합포체 바이러스, 유행성 이하선염 바이러스, 로타바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 파보바이러스, 우두 바이러스, HTLV 바이러스, 뎅기 바이러스, 유두종 바이러스, 물렁종 바이러스, 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, JC 바이러스 및 아르보바이러스 뇌염 바이러스를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
본원 발명의 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 병원성 세균은 클라미디아, 리케차 세균, 미코박테리아, 포도상구균, 연쇄상구균, 폐렴구균, 수막구균 및 코노코쿠스, 클렙시엘라, 프로테우스, 세라티아, 슈도모나스, 레지오넬라, 디프테리아, 살모넬라, 바실루스, 콜레라, 파상풍, 보툴리눔독소증, 탄저, 페스트, 랩토스피라증, 그리고 라임병 세균을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
본원 발명의 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 병원성 균류는 칸디다 (Candida) (알비칸스 (albicans), 크루세이 (krusei), 글라브라타 (glabrata), 트로피칼리스 (tropicalis) 등), 크립토코쿠스 네오포르만스 (Cryptococcus neoformans), 아스페르길루스 (Aspergillus) (푸미가투스 (fumigatus), 니게르 (niger) 등), 무코랄레스 (Mucorales) 속 (무코르 (mucor), 아브시디아 (absidia), 리조푸스 (rhizophus)), 스포로트릭스 스켄키이 (Sporothrix schenkii), 블라스토미세스 더마티티디스 (Blastomyces dermatitidis), 파라콕시디오데스 브라질리엔시스 (Paracoccidioides brasiliensis), 콕시디오이데스 임미티스 (Coccidioides immitis) 및 히스토플라스마 캅슐라툼 (Histoplasma capsulatum)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
본원 발명의 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 병원성 기생충은 이질 아메바 (Entamoeba histolytica), 대장발란티디움 (Balantidium coli), 네글레리아파울러리 (Naegleriafowleri), 가시아메바 (Acanthamoeba) 종, 람블편모충 (Giardia lambia), 크립토스포르디움 (Cryptosporidium) 종, 뉴모시스티스 카리니 (Pneumocystis carinii), 삼일열원충 (Plasmodium vivax), 쥐바베스열원충 (Babesia microti), 브루세이파동편모충 (Trypanosoma brucei), 크루스파동편모충 (Trypanosoma cruzi), 도너반 리슈만편모충 (Leishmania donovani), 톡소포자충 (Toxoplasma gondii), 그리고 쥐모양선충 (Nippostrongylus brasiliensis)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
한 가지 이상의 제약학적 작용제가 환자에게 투여될 때, 이들은 동시에, 별개로, 순차적으로, 또는 병용으로 투여될 수 있다 (예를 들면, 2가지 이상의 작용제의 경우에).
이들 화학요법제 중에서 대부분의 안전하고 효과적인 투여를 위한 방법은 당업자에게 공지된다. 이에 더하여, 이들의 투여는 표준 문헌에서 설명된다. 예를 들면, 이들 화학요법제 중에서 대부분의 투여는 "Physicians' Desk Reference" (PDR, 예를 들면, 1996 판, Medical Economics Company, Montvale, NJ)에서 설명되는데, 이것의 개시는 마치 전체적으로 진술된 것처럼 본원에서 참조로서 편입된다.
II. 면역 관문 요법
본원 발명의 화합물은 질환, 예컨대 암 또는 감염의 치료를 위한 한 가지 또는 그 이상의 면역 관문 저해제와 병용될 수 있다. 예시적인 면역 관문 저해제는 면역 관문 분자 예컨대 CBL-B, CD20, CD28, CD40, CD70, CD122, CD96, CD73, CD47, CDK2, GITR, CSF1R, JAK, PI3K 델타, PI3K 감마, TAM, 아르기나아제, HPK1, CD137 (4-1BB로서 또한 알려져 있음), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, TLR (TLR7/8), TIGIT, CD112R, VISTA, PD-1, PD-L1 및 PD-L2에 대항하는 저해제를 포함한다. 일부 구체예에서, 면역 관문 분자는 CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR 및 CD137에서 선택되는 자극성 관문 분자이다. 일부 구체예에서, 면역 관문 분자는 A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, TIGIT 및 VISTA에서 선택되는 저해성 관문 분자이다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공된 화합물은 KIR 저해제, TIGIT 저해제, LAIR1 저해제, CD160 저해제, 2B4 저해제 및 TGFR 베타 저해제에서 선택되는 한 가지 또는 그 이상의 작용제와 병용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 화합물은 면역 관문 분자, 예를 들면, OX40, CD27, GITR 및 CD137 (4-1BB로서 또한 알려져 있음)의 한 가지 또는 그 이상의 효현제와 병용될 수 있다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 항-PD1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 항-CTLA-4 항체이다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 PD-1 또는 PD-L1의 저해제, 예를 들면, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 단일클론 항체이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 더발루맙, 아벨루맙, 세미플리맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 티슬레리주맙, 스파르탈리주맙 (PDR001), 세트렐리맙 (JNJ-63723283), 토리팔리맙 (JS001), 캄렐리주맙 (SHR-1210), 신틸리맙 (IBI308), AB122 (GLS-010), AMP-224, AMP-514/MEDI-0680, BMS936559, JTX-4014, BGB-108, SHR-1210, MEDI4736, FAZ053, BCD-100, KN035, CS1001, BAT1306, LZM009, AK105, HLX10, SHR-1316, CBT-502 (TQB2450), A167 (KL-A167), STI-A101 (ZKAB001), CK-301, BGB-A333, MSB-2311, HLX20, TSR-042, 또는 LY3300054이다. 일부 구체예에서, PD-1 또는 PD-L1의 저해제는 U.S. 특허 번호 7,488,802, 7,943,743, 8,008,449, 8,168,757, 8,217,149, 또는 10,308,644; U.S. 공개 번호 2017/0145025, 2017/0174671, 2017/0174679, 2017/0320875, 2017/0342060, 2017/0362253, 2018/0016260, 2018/0057486, 2018/0177784, 2018/0177870, 2018/0179179, 2018/0179201, 2018/0179202, 2018/0273519, 2019/0040082, 2019/0062345, 2019/0071439, 2019/0127467, 2019/0144439, 2019/0202824, 2019/0225601, 2019/0300524, 또는 2019/0345170; 또는 PCT 공개 번호 WO 03/042402, WO 2008/156712, WO 2010/089411, WO 2010/036959, WO 2011/066342, WO 2011/159877, WO 2011/082400, WO 2011/161699, 또는 WO 2019/246110에서 개시된 것이고, 이들은 각각 본원에서 전체적으로 참고로서 편입된다. 일부 구체예에서, PD-L1의 저해제는 INCB086550이다.
일부 구체예에서, 항체는 항-PD-1 항체, 예를 들면, 항-PD-1 단일클론 항체이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 세트렐리맙, 토리팔리맙, 신틸리맙, AB122, AMP-224, JTX-4014, BGB-108, BCD-100, BAT1306, LZM009, AK105, HLX10, 또는 TSR-042이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 세트렐리맙, 토리팔리맙, 또는 신틸리맙이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 세미플리맙이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 스파르탈리주맙이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 캄렐리주맙이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 세트렐리맙이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 토리팔리맙이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 신틸리맙이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 AB122이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 AMP-224이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 JTX-4014이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 BGB-108이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 BCD-100이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 BAT1306이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 LZM009이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 AK105이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 HLX10이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 TSR-042이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 MGA012 (INCMGA0012; 레티판리맙)이다. 일부 구체예에서, 항-PD1 항체는 SHR-1210이다. 다른 항암 작용제(들)는 항체 치료제 예컨대 4-1BB (예를 들면, 우렐루맙, 유토밀루맙)을 포함한다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 PD-L1의 저해제, 예를 들면, 항-PD-L1 단일클론 항체이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 단일클론 항체는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, 티슬레리주맙, BMS-935559, MEDI4736, 아테졸리주맙 (MPDL3280A; RG7446으로서 또한 알려져 있음), 아벨루맙 (MSB0010718C), FAZ053, KN035, CS1001, SHR-1316, CBT-502, A167, STI-A101, CK-301, BGB-A333, MSB-2311, HLX20, 또는 LY3300054이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, 또는 티슬레리주맙이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 더발루맙이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 티슬레리주맙이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-935559이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 MEDI4736이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 FAZ053이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 KN035이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 CS1001이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 SHR-1316이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 CBT-502이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 A167이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 STI-A101이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 CK-301이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 BGB-A333이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 MSB-2311이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 HLX20이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 LY3300054이다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 PD-L1에 결합하는 소형 분자, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 PD-L1에 결합하고 이를 내재화하는 소형 분자, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 US 2018/0179201, US 2018/0179197, US 2018/0179179, US 2018/0179202, US 2018/0177784, US 2018/0177870, US 일련 번호 16/369,654 (2019년 3월 29일자 제출됨), 그리고 US 일련 번호 62/688,164에서 것들에서 선택되는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 이들은 각각 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 KIR, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및 TGFR 베타의 저해제이다.
일부 구체예에서, 저해제는 MCLA-145이다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 CTLA-4의 저해제, 예를 들면, 항-CTLA-4 항체이다. 일부 구체예에서, 항-CTLA-4 항체는 이플리무맙, 트레멜리무맙, AGEN1884, 또는 CP-675,206이다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 LAG3의 저해제, 예를 들면, 항-LAG3 항체이다. 일부 구체예에서, 항-LAG3 항체는 BMS-986016, LAG525, INCAGN2385, 또는 에프틸라지모드 알파 (IMP321)이다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 CD73의 저해제이다. 일부 구체예에서, CD73의 저해제는 올레클루맙이다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 TIGIT의 저해제이다. 일부 구체예에서, TIGIT의 저해제는 OMP-31M32이다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 VISTA의 저해제이다. 일부 구체예에서, VISTA의 저해제는 JNJ-61610588 또는 CA-170이다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 B7-H3의 저해제이다. 일부 구체예에서, B7-H3의 저해제는 에노블리투주맙, MGD009, 또는 8H9이다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 KIR의 저해제이다. 일부 구체예에서, KIR의 저해제는 리릴루맙 또는 IPH4102이다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 A2aR의 저해제이다. 일부 구체예에서, A2aR의 저해제는 CPI-444이다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 TGF-베타의 저해제이다. 일부 구체예에서, TGF-베타의 저해제는 트라베데르센, 갈루세르티닙, 또는 M7824이다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 PI3K-감마의 저해제이다. 일부 구체예에서, PI3K-감마의 저해제는 IPI-549이다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 CD47의 저해제이다. 일부 구체예에서, CD47의 저해제는 Hu5F9-G4 또는 TTI-621이다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 CD73의 저해제이다. 일부 구체예에서, CD73의 저해제는 MEDI9447이다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 CD70의 저해제이다. 일부 구체예에서, CD70의 저해제는 쿠사투주맙 또는 BMS-936561이다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 TIM3의 저해제, 예를 들면, 항-TIM3 항체이다. 일부 구체예에서, 항-TIM3 항체는 INCAGN2390, MBG453, 또는 TSR-022이다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 CD20의 저해제, 예를 들면, 항-CD20 항체이다. 일부 구체예에서, 항-CD20 항체는 오비누투주맙 또는 리툭시맙이다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 효현제는 OX40, CD27, CD28, GITR, ICOS, CD40, TLR7/8 및 CD137 (4-1BB로서 또한 알려져 있음)의 효현제이다.
일부 구체예에서, CD137의 효현제는 우렐루맙이다. 일부 구체예에서, CD137의 효현제는 유토밀루맙이다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 효현제는 GITR의 저해제이다. 일부 구체예에서, GITR의 효현제는 TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323, MEDI1873, 또는 MEDI6469이다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 효현제는 OX40의 효현제, 예를 들면, OX40 효현제 항체 또는 OX40L 융합 단백질이다. 일부 구체예에서, 항-OX40 항체는 INCAGN01949, MEDI0562 (타볼리맙), MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998, BMS-986178, 또는 9B12이다. 일부 구체예에서, OX40L 융합 단백질은 MEDI6383이다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 효현제는 CD40의 효현제이다. 일부 구체예에서, CD40의 효현제는 CP-870893, ADC-1013, CDX-1140, SEA-CD40, RO7009789, JNJ-64457107, APX-005M, 또는 Chi Lob 7/4이다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 효현제는 ICOS의 효현제이다. 일부 구체예에서, ICOS의 효현제는 GSK-3359609, JTX-2011, 또는 MEDI-570이다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 효현제는 CD28의 효현제이다. 일부 구체예에서, CD28의 효현제는 테랄리주맙이다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 효현제는 CD27의 효현제이다. 일부 구체예에서, CD27의 효현제는 바릴리루맙이다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 효현제는 TLR7/8의 효현제이다. 일부 구체예에서, TLR7/8의 효현제는 MEDI9197이다.
본원 발명의 화합물은 이중특이적 항체와 병용될 수 있다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 도메인 중에서 하나는 PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 또는 TGFβ 수용체를 표적으로 한다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체는 PD-1 및 PD-L1에 결합한다. 일부 구체예에서, PD-1 및 PD-L1에 결합하는 이중특이적 항체는 MCLA-136이다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체는 PD-L1 및 CTLA-4에 결합한다. 일부 구체예에서, PD-L1 및 CTLA-4에 결합하는 이중특이적 항체는 AK104이다.
일부 구체예에서, 본원 발명의 화합물은 한 가지 또는 그 이상의 물질대사 효소 저해제와 병용될 수 있다. 일부 구체예에서, 물질대사 효소 저해제는 IDO1, TDO, 또는 아르기나아제의 저해제이다. IDO1 저해제의 실례는 에파카드스탯, NLG919, BMS-986205, PF-06840003, IOM2983, RG-70099 및 LY338196을 포함한다. 아르기나아제 저해제의 저해제는 INCB1158을 포함한다.
전역에서 제시된 바와 같이, 추가 화합물, 저해제, 작용제 등은 단일 또는 연속 약형에서 본원 발명 화합물과 병용될 수 있거나, 또는 이들은 별개의 약형으로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
다음은 발명의 실시의 실례이다. 이들은 발명의 범위를 어떤 방식으로든 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예
실시예 1. 난소암 및 자궁내막암 세포주에서 사이클린 E1의 특징화
사이클린 E1 ("CCNE1") 유전자가 다양한 난소암 및 자궁내막암 세포주에서 평가되었다 (도 1a 및 1b). CCNE1은 COV318, OVCAR3 난소, Fu-OV1 및 KLE 세포에서 증폭되었는데, 이들은 각각 사본수에 의한 CCNE1 기능 획득을 나타냈다 (> 2의 사본수 ("CN")) (도 1a). 대조적으로, CCNE1은 COV504, OV56, 또는 Igrov1 세포에서 증폭되지 않았는데, 이들은 각각 상기 유전자의 사본 중립 (2) 또는 기능 상실 (CN ≤ 2)을 나타냈다. CN은 Broad Institute Cancer Cell Line Encyclopedia ("CCLE") 데이터베이스 (Barretina, et al., Nature, 2012. 483(7391): p. 603-7로부터 획득되었고, 이것은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다).
CCNE1 단백질 수준을 평가하기 위해, 웨스턴 블롯 분석이 COV318, OVCAR3_난소, Fu-OV1, KLE, COV504, OV56 및 Igrov1 세포로부터 획득된 단백질 표본에서 수행되었다. CCNE1 단백질 수준은 상기 유전자의 사본 중립 또는 기능 상실을 갖는 세포주 (CN ≤ 2; 다시 말하면, COV504, OV56 및 Igrov1 세포)와 비교하여, 사본수에 의한 CCNE1 기능 획득을 갖는 세포주 (CN > 2; 다시 말하면, COV318, OVCAR3 난소, Fu-OV1 및 KLE 세포)에서 더 높았다.
실시예 2. siRNA에 의한 CDK2-녹다운은 CCNE1-증폭된 인간 암 세포주에서는 증식을 저해하지만, CCNE1-비-증폭된 인간 암 세포주에서는 그렇지 않다
CCNE1-비-증폭된 세포주와 대비하여 CCNE1-증폭된 세포주에서 CDK2-녹다운의 효과가 평가되었다. CCNE1-증폭된 세포주 (Fu-OV1 및 KLE) 또는 CCNE1-비-증폭된 세포주 (COV504 및 Igrov1)가 대조 ("ctrl") 또는 CDK2-특이적 짧은 간섭 RNAs ("siRNAs") ("CDK2 siRNA-1" 및 "CDK2 siRNA-2")로 처리되었다 (도 2a 및 2b 및 3a 및 3b). 이들 siRNAs로 형질감염 후 72 시간에, 이들 세포가 수확되고, 그리고 형광 활성화 세포 분류 ("FACS")에 의한 세포 주기 분석이 실행되었다 (도 2a 및 3a). CDK2의 녹다운이 웨스턴 블롯에 의해 확증되었다 (도 2b 및 3b). CDK2-녹다운은 CCNE1-증폭된 세포주에서는 증식을 저해하지만, CCNE1-비-증폭된 세포주에서는 그렇지 않았다 (도 2a 및 3a).
유사한 실험이 추가의 CCNE1-증폭된 세포주 (COV318, OVCAR3, Fu-OV1 및 KLE) 및 CCNE1-비-증폭된 세포주 (COV504, OV56 및 Igrov1)에서 수행되었다 (도 4). CDK2-특이적 siRNAs로 처리 후 3 일에 S 기에서 세포의 백분율이 대조 siRNA로 처리와 비교하여 CCNE1-증폭된 세포주에서 유의미하게 감소되었다 (도 4). 도 2a 및 3a의 결과와 일관하게, CDK2-특이적 siRNAs로 처리 후 3 일에 S 기에서 세포의 백분율이 CCNE1-비-증폭된 세포주에서는 대조 siRNA로 처리와 비교하여 별로 상이하지 않았다 (도 4).
실시예 3. CDK4/6 저해 시에 CCNE1 증폭된 세포주 및 CCNE-비-증폭된 세포주에서 증식
CCNE1-비-증폭된 세포주와 대비하여 CCNE1-증폭된 세포주에서 CDK4/6-저해의 효과가 평가되었다. CCNE1-증폭된 세포 (OVCAR3) 또는 CCNE1-비-증폭된 세포 (COV504)가 디메틸술폭시드 ("DMSO") 대조 또는 증가하는 농도의 CDK4/6 저해제 팔보시클립으로 처리되었다 (도 5). DMSO 또는 팔보시클립으로 처리 후 16 시간에, 이들 세포가 수확되고, 그리고 FACS에 의한 세포 주기 분석이 실행되었다 (도 5). CDK4/6-저해는 CCNE1-비-증폭된 세포에서는 증식의 용량 의존성 저해를 유발하지만, CCNE1-증폭된 세포에서는 그렇지 않았다 (도 5).
유사한 실험이 CCNE1-증폭된 세포주 (COV318 및 OVCAR3) 및 CCNE1-비-증폭된 세포주 (COV504, OV56 및 Igrov1)의 더 큰 세트에서 수행되었다 (도 6). 팔보시클립으로 처리 후 16 시간에 S 기에서 세포의 백분율이 DMSO로 처리와 비교하여, CCNE1-비-증폭된 세포주에서 용량 의존성 방식으로 감소되었다 (도 6). 도 5의 결과와 일관하게, 팔보시클립으로 처리 후 16 시간에 S 기에서 세포의 백분율이 CCNE1-증폭된 세포주에서는 DMSO로 처리와 비교하여 별로 상이하지 않았다 (도 6).
실시예 4. CDK2-녹다운은 CCNE1-증폭된 세포주에서는 S780에서 Rb 인산화를 차단하지만, CCNE1-비-증폭된 세포주에서는 그렇지 않다
CCNE1-비-증폭된 세포주와 대비하여 CCNE1-증폭된 세포주에서 서열 번호: 3의 Ser-780 ("S780")에서 Rb 인산화에 대한 CDK2-녹다운의 효과가 평가되었다. CCNE1-증폭된 세포주 (COV318, Fu-OV1 및 KLE) 또는 CCNE1-비-증폭된 세포주 (COV504, OV56 및 Igrov1)가 ctrl 또는 CDK2-특이적 siRNAs로 처리되었다 (도 7a 및 7b). 이들 siRNAs로 형질감염 후 72 시간에, 이들 세포가 수확되었고, 그리고 전체 단백질이 추출되고 웨스턴 블롯에 의해 분석되었다. CDK2의 녹다운이 웨스턴 블롯에 의해 확증되었다. CDK2-녹다운은 CCNE1-증폭된 세포주 (도 7a)에서는 S780에서 Rb 인산화를 차단하지만, CCNE1-비-증폭된 세포주 (도 7b)에서는 그렇지 않았다.
실시예 5. 팔보시클립은 CCNE1 비-증폭된 세포주에서는 S780에서 Rb 인산화를 차단하지만, CCNE1-증폭된 세포주에서는 그렇지 않다
CCNE1-비-증폭된 세포주와 대비하여 CCNE1-증폭된 세포주에서 S780에서 Rb 인산화에 대한 CDK4/6-저해의 효과가 평가되었다. CCNE1-증폭된 세포주 (OVCAR3 및 COV318) 또는 CCNE1-비-증폭된 세포주 (COV504 및 OV56)가 DMSO 또는 다양한 용량의 팔보시클립으로 처리되었다 (도 8a 및 8b). 처리 후 1 시간 또는 15 시간에, 이들 세포가 수확되었고, 그리고 전체 단백질이 추출되고 웨스턴 블롯에 의해 분석되었다 (도 8). 팔보시클립 처리는 CCNE1-비-증폭된 세포주 (도 8b)에서는 S780에서 Rb 인산화를 차단하지만, CCNE1-증폭된 세포주 (도 8a)에서는 그렇지 않았다.
실시예 6. dTAG에 의한 CDK2 분해는 S780에서 Rb 인산화를 감소시킨다
CDK2 녹다운이 CCNE1-증폭된 세포에서 S780에서 Rb 인산화를 감소시킨다는 것 (실시예 4 참조)을 더욱 확증하기 위해, dTAG 시스템이 CDK2를 분해하는 데 이용되었고, 그리고 S780-인산화된 Rb의 수준이 평가되었다 (Erb et al., Nature, 2017, 543(7644):270-274, 이것은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다). 간단히 말하면, OVCAR3 세포가 Cas9 작제물의 렌티바이러스 형질도입에 의해 Cas9를 발현하도록 조작되었다. OVCAR3-Cas9 세포는 이후, CDK2- FKBP12F36V-HA 발현 작제물의 렌티바이러스 형질도입에 의해 CDK2-FKBP12F36V-HA 융합 단백질을 발현하도록 조작되었다. 그 다음, 내인성 CDK2가 비활성화되도록 상기 세포주를 조작하기 위해, OVCAR3 (Cas9, CDK2-FKBP12F36V-HA) 세포는 CDK2 sgRNA ("CDK2-gRNA")로 형질도입되었다; 비표적화 sgRNA ("Ctl-gRNA"; Cellecta)로 형질도입된 OVCAR3 (Cas9, CDK2-FKBP12F36V-HA) 세포는 대조 세포주로서 역할을 하였다.
dTAG에 의해 CDK2-FKBP12F36V-HA 단백질을 분해하기 위해 (도 9a), 세포가 14 시간 동안 DMSO로 또는 dTAG의 농도의 적정으로 처리되었다. 세포가 수집되고 웨스턴 블롯을 위해 처리되었다 (도 9b). 대조- 및 CDK2-gRNA 처리된 세포 둘 모두에서 dTAG로 처리 후, CDK2-FKBP12(F36V)의 용량 반응성 분해가 웨스턴 블롯에 의해 검출되었다 (도 9b). 분해가 HA-Tag에 대한 웨스턴 블롯에 의해 더욱 확증되었다. 내인성 CDK2 단백질이 대조 gRNA로 처리된 OVCAR3 세포에서는 검출되지만, CDK2-gRNA로 처리된 이들 세포에서는 그렇지 않았다 (도 9b). CDK2-FKBP12(F36V) 분해는 CDK2 녹아웃 OVCAR3 세포에서는 S780에서 Rb 인산화를 저해하지만, 내인성 CDK2 발현을 갖는 OVCAR3 세포에서는 그렇지 않았다.
실시예 7. CDK2 저해제의 확인을 위한 p-Rb S780 HTRF 세포 검정
시험관내 CDK2/CCNE1 효소 활성 검정이 균일한 시간 분해 에너지 전달 ("HTRF")을 이용하여 펩티드 기질의 인산화를 계측하는 데 이용되었다. 먼저, CDK2 저해에 대한 8-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로펜틸)-2-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (화합물 A)의 특이성이 키나아제 활성 검정을 통해 확증되었다 (도 10a). 이를 위해, 기질로서 ULight™-표지화된 EIF4E-결합 단백질 1 (Thr37/46) 펩티드 (PerkinElmer, TRF0128-M) 및 유로퓸-표지화된 항-포스포-EIF4E 결합 단백질 1 (Thr37/46) 항체 (PerkinElmer, TRF0216-M)을 이용한 LANCE® 울트라 키나아제 검정이 이용되었다. 유로퓸 공여자의 형광 (620 nm)에 비하여 표지화된 기질로 이전된 형광 (665 nm)의 비율은 인산화의 정도를 나타낸다. 화합물 A에 대한 IC50은 1.1 nM인 것으로 결정되었다 (도 10a). 대조적으로, CDK4/6 저해제 팔보시클립에 대한 IC50은 10,000 nM이었다 (도 10a).
그 다음, CDK2 pRb (S780) HTRF 세포 검정이 수행되어, 화합물 A 또는 팔보시클립으로 처리 시에 CCNE1 증폭된 COV318 세포에서 세린 780에서 인산화된 Rb의 정량적 검출을 가능하게 하였다 (도 10b). 화합물 A로 처리는 CCNE1 증폭된 세포에서 세린 780 상에서 Rb 인산화를 저해하지만, 팔보시클립으로 처리는 그렇지 않았다 (도 10b). 이러한 검정에서 화합물 A에 대한 IC50은 37 nM이었고, 반면 팔보시클립에 대한 IC50은 > 3,000 nM이었다 (도 10b).
실시예 8. CCLE 데이터세트의 생물정보학 분석은 CCNE1 증폭된 세포에서 CDK2 저해에 대한 민감도가 기능적 p16에 의존한다는 것을 드러낸다
CCNE1-증폭된 세포에서 CDK2-저해에 대한 민감도를 예측하기 위한 바이오마커를 확인하려는 시도에서, CCLE로부터 460개의 세포주가 분석되었다 (Barretina, 위와 같음). 먼저, 이들 세포주는 CCNE1 사본수, 그리고 shRNA 녹다운 데이터에 기초된 발현과 CDK2 민감성 점수에 근거하여 필터링되었다. 총 41개의 세포주가 > 3의 CCNE1 사본수 및 CCNE1 발현 점수 (CCLE: > 3)를 갖는 것으로 확인되었다. 이들 41개 세포주 중에서, 18개 (44%)가 CDK2 저해에 민감하였고 (≤-3의 CDK2 민감성 점수), 반면 23개(56%)가 CDK2 저해에 둔감하였다 (>-3의 CDK2 민감성 점수).
그 다음, p16 상태가 이들 CDK2-민감성 및 CDK2-둔감성 세포주에서 평가되었다 (도 11). CDK2-저해에 민감한 18개 세포주 중에서, 100%가 정상적인 p16 유전자를 발현하였다 (도 11). 대조적으로, 23개의 CDK2-둔감성 세포주 중에서 단지 4개만 정상적인 p16 유전자를 발현하였다 (도 11). 23개의 CDK2-둔감성 세포주 중에서 대다수는 기능장애성 p16 유전자 발현을 나타냈다: 23개 세포주 중 10개에서 p16 유전자가 결실되었고; 23개 세포주 중 5개에서 p16 유전자가 침묵되었고, 그리고 23개 세포주 중 4개에서 p16 유전자가 돌연변이되었다 (도 11).
CCNE1 증폭된 세포주에서 CDK2 민감도 및 CDKN2A/p16 상태의 요약은 아래의 표 2에서 제공된다.
표 2. ≤ 3의 CDK2 민감성 점수를 갖는 세포주는 CDK2 민감한 세포주로서 계수되고; ≥3의 경우에는 CDK2 둔감한 세포주로서 계수되었다. 실험에서 실증된 세포주는 굵게 표시된다. NCIN87_위는 웨스턴 블롯에서 어떤 CDKN2A/P16 단백질 발현도 보여주지 않았다. CCNE1 및 CDKN2A/P16 사본수는 CCLE 데이터세트에 기초하여 계산되었다. <0의 발현 점수는 유전자 침묵으로서 계수되었다.
세포주 CDK2 민감성 점수 CCNE1 사본수 CDKN2A 사본수 CDKN2A/p16 mRNA 발현 점수 CDKN2a/
p16 기능장애
HCC1569_유방 -9.6 16 2 5.11
OVISE_난소 -9.4 3 2 4.17
MKN1_위 -8.9 5 1 4.28
EFE184_자궁내막 -8.7 3 2 3.97
KURAMOCHI_난소 -8.2 3 2 3.60
MKN7_위 -7.7 21 1 4.37
MDAMB157_유방 -7.6 6 2 5.01
HCC70_유방 -7.6 4 4 4.88
NIHOVCAR3_난소 -7.4 10 2 4.15
FUOV1_난소 -7 10 3 5.19
KLE_자궁내막 -7 7 2 6.24
COV318_난소 -7 14 2 5.09
CAOV4_난소 -6.7 3 2 3.59
MFE280_자궁내막 -6.3 4 2 4.97
NCIH661_폐 -6.2 5 2 3.73
OVCAR4_난소 -4.3 4 1 4.77
SNU8_난소 -3.8 5 3 5.35
OVCAR8_난소 -3.7 3 2 5.21
RMUGS_난소 -2.8 4 1 -0.08 침묵
NCCSTCK140_위 -2.7 3 0 -4.70 결실
NCIH2286_폐 -1.6 3 1 3.63 돌연변이
HOP62_폐 -1.4 4 0 -1.21 결실
LN340_중추_신경계 -1.0 3 0 -5.47 결실
NCIH1339_폐 -0.8 3 2 2.42 미확인
NCIN87_위 0.1 3 2 4.67 단백질 없음
U2OS_골 0.4 3 1 -5.72 침묵
SF172_중추_신경계 0.5 3 0 -2.35 결실
CAL120_유방 0.6 4 1 4.86
RMGI_난소 0.9 3 0 -3.33 결실
OV90_난소 0.9 3 1 3.95 돌연변이
SNU601_위 1.1 4 2 -3.79 침묵
EW8_골 1.5 5 1 3.11
JHESOAD1_식도 1.7 5 0 -5.52 결실
HCC1806_유방 1.9 8 0 -4.61 결실
NCIH2170_폐 2.0 3 0 -3.73 결실
HCC1428_유방 2.3 3 2 2.28
A549_폐 2.5 4 0 -6.13 결실
LXF289_폐 2.6 4 3 4.10 돌연변이
AGS_위 3.0 3 2 -5.56 침묵
NCIH647_폐 3.0 4 0 -5.07 결실
HLF_간 3.9 3 2 3.40
실시예 9. 기능장애성 p16을 갖는 CCNE1 증폭된 세포는 CDK2 저해에 반응하지 않는다
CCNE1-증폭된 세포에서 CDK2-민감도에서 p16의 역할을 더욱 평가하기 위해, CCNE1-증폭을 갖는 3가지 위 세포주에서 p16 단백질 발현이 웨스턴 블롯에 의해 평가되었다. AGS 및 NCI-N87 세포는 p16의 부재하거나 또는 극적으로 감소된 수준을 나타냈다 (도 12a). 대조적으로, MKN1 세포 단백질 추출물에서는 p16 단백질이 검출되었다 (도 12a).
그 다음, 이들 세포에서 CDK2-녹다운의 영향이 평가되었다. Mkn1, Ags 및 NCI-N87 세포가 대조 또는 CDK2-특이적 siRNA로 처리되었다. siRNA 형질감염후 3 일에, 이들 세포의 세포 주기 단계 분포가 FACS에 의해 평가되었다. Mkn1 세포 (CCNE1-증폭됨, p16 단백질 검출됨)에서 S 기에서 세포의 백분율이 대조와 비교하여 CDK2 siRNA-처리된 세포에서 유의미하게 감소되었다 (도 12b). 대조적으로, CDK2 siRNA로 처리 후, Ags 및 NCI-N87 세포 (CCNE1-증폭됨, 기능장애성 p16 단백질 수준)에서는 대조와 비교하여 S 기에서 세포의 백분율이 유의미하게 감소되지 않았다 (도 12b).
실시예 10. siRNA에 의한 p16 녹다운은 CCNE1 증폭된 세포에서 CDK2 저해 유도된 세포 주기 억제를 전폐한다
CCNE1-증폭된 세포의 CDK2-민감도에서 p16의 역할을 확증하기 위해, COV318 세포가 대조 또는 p16-특이적 siRNA로 처리되었다. 형질감염 후 72 시간에, 세포가 DMSO (대조) 또는 100 nM의 화합물 A로 처리되었다. DMSO 또는 CDK2-저해제로 처리 후 16 시간에, 세포가 수확되고, 그리고 FACS에 의한 세포 주기 분석이 실행되었다. 전술된 결과와 일관하게, S 기 세포의 백분율이 CDK2-저해제 (화합물 A)로 처리된 대조 siRNA-처리된 세포에서는 유의미하게 감소되지만, DMSO 대조로 처리된 이들 세포에서는 그렇지 않았다 (도 13). 대조적으로, CDK2-저해제 (화합물 A)로 처리 후, p16 녹다운된 세포에서는 DMSO 대조와 비교하여 S 기 세포의 백분율이 유의미하게 감소되지 않았다 (도 13).
실시예 1-10에서 이용된 재료와 방법
세포 배양 및 형질감염
인간 사이클린 E1 (CCNE1) 증폭된 난소 세포주 OVCAR3, COV318, Fu-OV1, 자궁내막 세포주 KLE, 위 세포주 MKN1, AGS, NCIN87, 그리고 CCNE1 비-증폭된 난소 세포주 COV504, OV56, Igrov1이 RPMI 1640 배지에서 배양되었다. 완전한 성장 배지가 37℃ 가습된 인큐베이터 및 공기 중 5% CO2의 분위기에서 10% FBS, 0.1 mM 비필수 아미노산, 2 mM L-글루타민, 100 단위/mL 페니실린 G 및 100 μg/mL 스트렙토마이신으로 보충되었다. Fu-OV1 세포주가 Leibniz-Institute DSMZ -German Collection of Microorganisms and Cell Cultures로부터 구입되었고; MKN1이 Japanese Cancer Research Resources Bank로부터 구입되었고; 그리고 나머지 세포주가 American Type Culture Collection으로부터 구입되었다. 형질감염을 위해, 세포가 24 시간 동안 6-웰 내로 파종되고, 그리고 리포펙타민 2000 시약 (Thermo Fisher, 11668027)에 의해 일시적으로 형질감염되었다. ON-TARGETplus 인간 CDK2 siRNAs (GE Healthcare Dharmacon, J-003236-11-0002 및 J-003236-12-0002) 및 ON-TARGETplus 인간 CDKN2A/p16 siRNAs (GE Healthcare Dharmacon, J-011007-08-0002)가 내인성 CDK2 및 CDKN2A/p16을 녹다운시키는 데 이용되었다. ON-TARGETplus 비표적화 풀 (GE Healthcare Dharmacon, D-001810-10-20)이 음성 대조로서 이용되었다.
웨스턴 블롯 분석
Halt 프로테아제 및 포스파타아제 저해제 칵테일 (Thermo Scientific, 78440)을 포함하는 RIPA 완충액 (Thermo Scientific, 89900)을 이용하여 전체 세포 추출물이 준비되었다. 단백질 농도가 BCA 단백질 검정 키트 (Thermo Scientific, 23225)로 정량되었고, 그리고 40 μg의 단백질 용해물이 프리캐스트 구배 겔 (Bio-Rad, Hercules, No. 456-1094)을 이용한 SDS-PAGE를 위해 부하되었다. 표본이 5X Laemmli 완충액 (300 mM 트리스-HCl pH 6.8, 10% SDS (w/v), 5% 2-메르캅토에탄올, 25% 글리세롤 (v/v),0.1% 브롬페놀 블루 w/v)에서 희석되고 5 분 동안 끓여졌다. 35 μg의 단백질이 8-15%SDS-PAGE에 의해 분리되고 폴리비닐리덴 플루오르화물 (PVDF) 막 위에 이전되었다. PVDF 막 상에서 불특정 결합 부위가 TBST (20 mM 트리스-HCl, pH 7.6, 137 mM NaCl, 1% Tween-20)에서 5% 탈지우유로 차단되었다. 막이 4℃에서 하룻밤 동안 항-CDKN2A/p16에 대한 항체 (Cell Signaling Technology, 92803S), 항-Cas9에 대한 항체 (Cell Signaling Technology, 97982S), 항-HA에 대한 항체 (Cell Signaling Technology, 3724S), 항-Rb에 대한 항체 (Cell Signaling Technology, 9309S), 항-포스포-Rb에 대한 항체 (Ser780) (Cell Signaling Technology, 8180S), 항-CDK2에 대한 항체 (Cell Signaling Technology, 2546S), 항-CCNE1에 대한 항체 (Cell Signaling Technology, 20808S) 및 항-GAPDH에 대한 항체 (Cell Signaling Technology, 8884S)로 혼성화되고, 그 이후에 실온에서 1 시간 동안 양고추냉이 과산화효소 (HRP)-접합된 이차 항체와 함께 배양되었다. 이들 막은 이후, Immobilon Western 화학발광 HRP 기질 (Millipore, WBKLS0500)을 이용하여 현색되었다. 이미지가 발광/형광 영상화 시스템 Odyssey CLx 영상장치 (LI-COR)에 의해 포착되었다.
세포 주기 분석
세포가 6-웰 조직 배양 평판에 파종되고, 그리고 24 시간 후, 팔보시클립 또는 화합물 A의 농도의 적정으로 처리되었다. 하룻밤 동안 처리 후, 세포가 제조업체의 사용설명서에 따라서, Click-iT AlexaFluor® 647 아지드 키트 (Life Technology, C10424)에 의한 EdU-DNA의 검출 전 3 시간 동안 10 μM EdU에 노출되었다. 벌크 DNA가 DAPI로 염색되었다. 화합물-처리된 세포 및 DMSO 처리된 대조 세포가 CytoFlex (Beckman Coulter)로 획득되고, 그리고 FlowJo 소프트웨어를 이용하여 분석되었다. siRNA 녹다운을 갖는 세포의 세포 주기 분석을 위해, siRNA 형질감염 후 72 시간에, 세포가 Click-iT Alexa Fluor® 647 아지드 키트의 검출 전 3 시간 동안 10 μM EdU에 노출되었다.
플라스미드
LentiCas9 플라스미드 pRCCH-CMV-Cas9-2A (Cellecta, SVC9-PS)가 Cas9 발현에 이용되었다. CDK2의 AAGCAGAGATCTCTCGGA (서열 번호: 8)를 표적으로 하도록 설계된 sgRNA-CDK2 렌티바이러스 작제물이 sgRNA 발현 벡터 pRSG-U6 내로 클로닝되고 Cellecta (93661)로부터 구입되었다. CDK2-FKBP12F36V-HA 발현을 위해, CDK2 및 C 말단에서 FKBP12F36V-2xHA 태그를 인코딩하는 1306개 염기쌍 DNA 단편이 합성되고, 그리고 EcoRI 및 BamHI 절단된 pCDH-EF1α-MCS-T2A-Puro 렌티벡터 (Systembio, CD527A-1) 내로 클로닝되었다.
1306개 bp DNA 단편의 서열:
CCTCGAATTCAGCTGCATGGAGAACTTCCAAAAGGTGGAAAAGATCGGAGAGGGCACGTACGGAGTTGTGTACAAAGCCAGAAACAAGTTGACGGGAGAGGTGGTGGCGCTTAAGAAAATCCGCCTGGACACTGAGACTGAGGGTGTGCCCAGTACTGCCATCCGAGAGATCTCTCTGCTTAAGGAGCTTAACCATCCTAATATTGTCAAGCTGCTGGATGTCATTCACACAGAAAATAAACTCTACCTGGTTTTTGAATTTCTGCACCAAGATCTCAAGAAATTCATGGATGCCTCTGCTCTCACTGGCATTCCTCTTCCCCTCATCAAGAGCTATCTGTTCCAGCTGCTCCAGGGCCTAGCTTTCTGCCATTCTCATCGGGTCCTCCACCGAGACCTTAAACCTCAGAATCTGCTTATTAACACAGAGGGGGCCATCAAGCTAGCAGACTTTGGACTAGCCAGAGCTTTTGGAGT A CCTGTTCGTACTTACACCCATGA A GTGGTGACCCTGTGGTACCGAGCTCCTGAAATCCTCCTGGGCTGCAAATATTATTCCACAGCTGTGGACATCTGGAGCCTGGGCTGCATCTTTGCTGAGATGGTGACTCGCCGGGCCCTATTCCCTGGAGATTCTGAGATTGACCAGCTCTT T CGGATCTTTCGGACTCTGGGGACCCCAGATGAGGTGGTGTGGCCAGGAGTTACTTCTATGCCTGATTACAAGCCAAGTTTCCCCAAGTGGGCCCGGCAAGATTTTAGTAAAGTTGTACCTCCCCTGGATGAAGATGGACGGAGCTTGTTATCGCAAATGCTGCACTACGACCCTAACAAGCGGATTTCGGCCAAGGCAGCCCTGGCTCACCCTTTCTTCCAGGATGTGACCAAGCCAGTACCCCATCTTCGA CTCGGAGTGCAGGTGGAAACCATCTCCCCAGGAGACGGGCGCACCTTCCCCAAGCGCGGCCAGACCTGCGTGGTGCACTACACCGGGATGCTTGAAGATGGAAAGAAAGTTGATTCCTCCCGGGACAGAAACAAGCCCTTTAAGTTTATGCTAGGCAAGCAGGAGGTGATCCGAGGCTGGGAAGAAGGGGTTGCCCAGATGAGTGTGGGTCAGAGAGCCAAACTGACTATATCTCCAGATTATGCCTATGGTGCCACTGGGCACCCAGGCATCATCCCACCACATGCCACTCTCGTCTTCGATGTGGAGCTTCTAAAACTGGAAGGATACCCTTACGACGTTCCTGATTACGCTTACCCTTACGACGTTCCTGATTACGCT GGATCCTAATTCGAAAGC (서열 번호: 4)
GAATTC (서열 번호: 5; EcoRI), GGATCC (서열 번호: 6; BamHI) 및 TTCGAA (서열 번호: 7; BstBI) 제한 효소 부위는 밑줄 표시되었다. CDK2를 인코딩하는 서열은 굵게 표시되고, 그리고 FKBP12F36V-HA의 서열은 이탤릭체로 표시된다. CDK2 서열 내에서 밑줄 표시된 3개의 핵산은 PAM 부위를 전폐하여 CRISPR 녹아웃 효과를 방지하는 변형을 표시하였다. 이들 변화는 인코딩된 아미노산을 변화시키지 않았다.
렌티바이러스 생산
렌티바이러스의 생산이 렌티바이러스 포장 믹스 (Sigma, SHP001), 그리고 리포펙타민 2000을 이용한 소정의 렌티바이러스 발현 플라스미드의 동시형질감염에 의해 293T 세포에서 수행되었다. 바이러스 상층액이 형질감염 후 48 및 72 시간에 수집되고, 0.22 μm 막을 통해 여과되었다. 모든 세포주가 실온에서 1 시간 동안 2000 분당 회전수 (rpm)에서, 8 μg/mL 폴리브렌 (Santa Cruz, sc-134220)을 이용한 스핀접종에 의해 형질도입되었다.
CDK2-dTAG 세포
먼저, OVCAR3 세포가 Cas9 작제물의 렌티바이러스 형질도입에 의해 Cas9을 발현하도록 조작되었다. 세포가 선택되고, 100 μg/mL 히그로마이신 (Life Technologies, 10687010)에서 유지되고, 그리고 면역블롯에 의해 Cas9을 발현하는 지 실증되었다. OVCAR3-Cas9 세포는 이후, CDK2- FKBP12F36V-HA 발현 작제물의 렌티바이러스 형질도입, 그리고 2 μg/mL 푸로마이신 중염산염 (Life Technologies, A1113803)으로 선택에 의해 CDK2-FKBP12F36V-HA 융합 단백질을 발현하도록 조작되었다. CDK2- FKBP12F36V-HA의 발현이 항-CDK2 및 항-HA 항체를 이용한 면역블롯에 의해 실증되었다. 그 다음, 내인성 CDK2가 비활성화되도록 상기 세포주를 조작하기 위해, OVCAR3 (Cas9, CDK2-FKBP12F36V-HA) 세포는 CDK2 sgRNA로 형질도입되고 50 μg/mL 제오신 (Life Technologies, R25001)에 의해 선택되었다. 확대된 클론에서 내인성 CDK2의 비활성화된 발현이 면역블롯팅에 의해 검사되었다. 비표적화 sgRNA (Cellecta)로 형질도입된 OVCAR3 (Cas9, CDK2-FKBP12F36V-HA) 세포는 대조 세포주로서 역할을 하였다.
dTAG에 의해 CDK2-FKBP12F36V-HA 단백질을 분해하기 위해, 200,000개 세포가 24-웰 평판 내에 1 mL 배지에 삼중으로 파종되고, 그리고 14 시간 동안 디메틸술폭시드 (DMSO)로 또는 dTAG의 농도의 적정으로 처리되었다. 세포가 수집되고 웨스턴 블롯을 위해 처리되었다.
CDK2 / CCNE1 효소 검정
시험관내 CDK2/CCNE1 효소 활성 검정이 균일한 시간 분해 에너지 전달 (HTRF)을 이용한 펩티드 기질의 인산화를 계측한다. LANCE® 울트라 키나아제 검정이 기질로서 ULight™-표지화된 EIF4E-결합 단백질 1 (Thr37/46) 펩티드 (PerkinElmer, TRF0128-M) 및 유로퓸-표지화된 항-포스포-EIF4E 결합 단백질 1 (Thr37/46) 항체 (PerkinElmer, TRF0216-M)를 이용하였다. 유로퓸 공여자의 형광 (620 nm)에 비하여 표지화된 기질로 이전된 형광 (665 nm)의 비율은 인산화의 정도를 나타낸다. 처리된 웰에 대한 비율은 DMSO 단독 (100% 활성) 및 효소 없음 (0% 활성) 대조에 대해 정규화된다. 정규화된 데이터는 각 화합물에 대한 IC50을 결정하기 위해 4가지 파라미터 용량 반응 곡선을 이용하여 분석된다.
CDK2 pRb (S780) HTRF 세포 검정
CDK2 pRb (S780) HTRF 세포 검정은 CCNE1 증폭된 COV318 세포에서 세린 780에서 인산화된 Rb의 정량적 검출을 가능하게 한다. 상기 검정은 2가지 항체: 유로퓸 크립테이트 표지화된 항-포스포-Rb S780 항체 (공여자) 및 d2 표지화된 항-Rb 항체 (수용자)를 포함하였다. 간단히 말하면, COV318 세포가 9-포인트, 3배 연속 희석된 화합물과 함께 웰마다 25,000개의 밀도로 96 웰 평판의 웰 내로 파종되고 37℃ 및 5% CO2에서 하룻밤 동안 배양되었다. 화합물의 최종 농도는 3 μM으로부터 시작된다. 다음 날, 세포가 70 μL 1X 포스포-전체 단백질 용해 완충액 #2 (Cisbio)에서 용해되고, 0.7 μL 차단 완충액 (Cisbio) 및 1.4 μL 프로테아제 저해제 칵테일 세트 III, EDTA-없음 (Calbiochem, 539134)으로 보충되었다. 16 μL의 세포 용해물이 0.188 nM 크립테이트-표지화된 항-포스포-Rb S780 항체 및 0.14 nM d2 표지화된 항-Rb 항체의 최종 농도로, 4 μL의 형광단-접합된 항체와 혼합되었다. 실온에서 2 시간의 배양 후, PHERAstar 마이크로평판 판독기 (BMG Labtech)에서, 여기 파장으로서 340 nm, 유로퓸 공여자 형광을 위한 620 nm 필터, 그리고 수용자 형광 검출을 위한 665-nm 필터를 이용하여 HTRF 신호가 계측되었다. HTRF 신호는 HTRF 비율 (665 nm 및 620 nm에서 계측된 형광의 비율) x 10000으로서 계산되었다.
실시예 A1. 4-((8-시클로펜틸-6,6-디메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤젠술폰아미드
Figure pct00025
단계 1. 5-브로모-N-시클로펜틸-2-메톡시피리미딘-4-아민
Figure pct00026
THF (80 mL)에서 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (3.08 mL, 24.05 mmol)의 용액에 시클로펜탄아민 (2.62 mL, 26.5 mmol)이 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물이 실온에서 2 시간 동안 교반되고, 이후 여과되었다. 여과액은 농축되고, MeOH에서 나트륨 메톡시드 (21% w/w, 3 mL)에서 용해되고, 이후 2 시간 동안 환류로 가열되었다. 혼합물은 물 및 에틸 아세트산염으로 희석되었고, 그리고 층이 분리되었다. 유기 층은 물 및 염수로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 농축되었다. 잔류물은 Biotage IsoleraTM (헥산에서 0-50% 에틸 아세트산염)에 의해 정제되어, 원하는 산물이 흰색 고체 (4.7g, 72%)로서 제공되었다. C10H15BrN3O (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 272.0/274.0; 관찰됨: 272.0/274.0.
단계 2. 에틸 3-(4-(시클로펜틸아미노)-2-메톡시피리미딘-5-일)프로파노에이트
Figure pct00027
5-브로모-N-시클로펜틸-2-메톡시피리미딘-4-아민 (500 mg, 1.837 mmol), 트리에틸아민 (512 μL, 3.67 mmol), 에틸 아크릴레이트 (300 μL, 2.76 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (212 mg, 0.184 mmol)의 혼합물에 DMF (6 mL)가 첨가되었고, 그리고 반응 플라스크가 배기되고, 질소로 다시 채워지고, 이후 120 ℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 혼합물은 이후, 에틸 아세트산염/물 내로 부어졌고, 그리고 층이 분리되었다. 수성 층은 에틸 아세트산염으로 추출되었고, 그리고 모아진 유기물질은 물 및 염수로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 농축되었다. 미가공 산물은 Biotage Isolera™ (헥산에서 0-100% 에틸 아세트산염)에 의해 정제되었다. 중간물은 EtOH (6 mL)에서 용해되었고, 그리고 탄소상 팔라듐 (10%, 391 mg, 0.367 mmol)이 첨가되었다. 반응 플라스크가 배기되고, 이후 풍선으로부터 수소 가스로 다시 채워졌다. 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되고, 이후 에틸 아세트산염으로 희석되고 셀라이트의 플러그를 통해 여과되었다. 여과액은 농축되었고, 그리고 미가공 산물은 추가 정제 없이 그 다음 단계에서 이용되었다 (340 mg, 63%). C15H24N3O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 294.2; 관찰됨: 294.2.
단계 3. 8-시클로펜틸-2-메톡시-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온
Figure pct00028
THF (28 mL)/물 (28 mL)에서 에틸 3-(4-(시클로펜틸아미노)-2-메톡시피리미딘-5-일)프로파노에이트 (5.0 g, 17.04 mmol)의 용액에 수산화리튬 수화물 (1.073 g, 25.6 mmol)이 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 30 분 동안 교반되고, 이후 HCl (12 N, 2.13 mL, 25.6 mmol)로 퀀칭되고 농축되었다. 미가공 산물은 DMF (4 mL) 및 HATU (7.13 g, 18.75 mmol)에서 용해되었고, 그리고 후니그 염기 (5.95 mL, 34.1 mmol)가 첨가되었다. 반응물은 이후, 실온에서 2 시간 동안 교반되고, 물로 퀀칭되고, 에틸 아세트산염으로 추출되었다. 유기 층은 물 및 염수로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 농축되었다. 미가공 산물은 Biotage Isolera™ (헥산에서 20-100% 에틸 아세트산염)에 의해 정제되어, 원하는 산물 (2.01g, 48%)이 제공되었다. C13H18N3O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 248.2; 관찰됨: 248.2.
단계 4. 8-시클로펜틸-2-메톡시-6,6-디메틸-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온
Figure pct00029
DMF (10 mL)에서 8-시클로펜틸-2-메톡시-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온 (501 mg, 2.026 mmol)의 용액에 메틸 요오드화물 (380 μL, 6.08 mmol) 및 수소화나트륨 (광물성 오일에서 60%, 284 mg, 7.09 mmol)이 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 2 시간 동안 65 ℃로 가열되었다. 혼합물은 물로 퀀칭되고 에틸 아세트산염으로 추출되었다. 유기 층은 물 및 염수로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 농축되었다. 미가공 잔류물은 Biotage Isolera™ (헥산에서 0-100% 에틸 아세트산염)에 의해 정제되어, 원하는 산물이 무색 오일 (303 mg, 54%)로서 제공되었다. C15H22N3O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 276.2; 관찰됨: 276.2.
단계 5. 8-시클로펜틸-6,6-디메틸-7-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일 트리플루오로메탄술폰산염
Figure pct00030
아세토니트릴 (2.4 mL)에서 8-시클로펜틸-2-메톡시-6,6-디메틸-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온 (131 mg, 0.476 mmol)의 용액에 요오드화나트륨 (143 mg, 0.952 mmol) 및 TMS-Cl (122 μL, 0.952 mmol)가 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되고, 이후 물로 퀀칭되고 에틸 아세트산염으로 추출되었다. 유기 층은 포화된 수성 티오황산나트륨, 물 및 염수로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 농축되었다. 미가공 산물은 DCM (2.5 mL)에서 용해되었고, 그리고 피리딘 (42.3 μL, 0.523 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 0 ℃로 냉각되었고, 그리고 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (96 μL, 0.571 mmol)이 방울방울 첨가되었다. 반응 혼합물은 이후, 실온으로 가온되고 2 시간 동안 교반되고, 이후 포화된 중탄산나트륨으로 퀀칭되고 DCM으로 추출되었다. 유기 층은 황산나트륨 위에서 건조되고 농축되었다. 미가공 산물은 추가 정제 없이 그 다음 단계에서 이용되었다 (141 mg, 75%). C15H21F3N3O4S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 396.2; 관찰됨: 396.2.
단계 6. 4-((8-시클로펜틸-6,6-디메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤젠술폰아미드
8-시클로펜틸-6,6-디메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일 트리플루오로메탄술폰산염 (20 mg, 0.051 mmol), 4-아미노벤젠술폰아미드 (17.51 mg, 0.102 mmol), XantPhos Pd G2 (4.52 mg, 5.08 μmol) 및 탄산칼륨 (70.3 mg, 0.508 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (508 μL)이 첨가되었고, 그리고 반응 플라스크가 배기되고, 질소로 다시 채워지고, 이후 100 ℃에서 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 이후, MeOH로 희석되고, 그리고 예비-LCMS (60 mL/분의 유동률에서, 아세토니트릴/0.1% TFA를 내포하는 물의 구배로 용리하는 XBridge C18 칼럼)로 정제되었다. C20H26N5O3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 416.2; 관찰됨: 416.2.
실시예 A2. 8-시클로펜틸-6,6-디메틸-2-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온
Figure pct00031
이러한 화합물은 4-아미노벤젠술폰아미드 대신에 1-(메틸술포닐)피페리딘-4-아민 및 XantPhos Pd G2 대신에 RuPhos Pd G2를 이용하여, 실시예 A1, 단계 6과 유사한 방식으로 제조되었다. C20H32N5O3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 422.2; 관찰됨: 422.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.01 (s, 1H), 5.44 - 5.22 (m, 1H), 3.85 (bs, 1H), 3.59 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.9 (s, 3H), 2.85 (t, J = 12.2, 2.6 Hz, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.98 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.09 (s, 6H).
실시예 A3. 6,6-디메틸-2-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-8-페닐-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온
Figure pct00032
단계 1. 디메틸 2,2-디메틸펜탄디오에이트
Figure pct00033
메탄올 (100 mL)에서 3,3-디메틸디히드로-2H-피란-2,6(3H)-디온 (10 g, 70.3 mmol)의 용액에 10 방울의 농축된 황산이 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 하룻밤 동안 60 ℃로 가열되었다. 혼합물은 이후, 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세트산염으로 희석되고, 포화된 중탄산나트륨 및 염수로 세척되고, 이후 황산나트륨 위에서 건조되고 농축되었다. 미가공 산물은 추가 정제 없이 그 다음 단계에서 이용되었다.
단계 2. 메틸 3-(2-아미노-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00034
-78 ℃에서 THF (12 mL)에서 디이소프로필라민 (5.32 mL, 37.4 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산에서 2.5M, 14.94 mL, 37.4 mmol)가 방울방울 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반되었다. 이후, THF (20 mL)에서 디메틸 2,2-디메틸펜탄디오에이트 (5.86 g, 31.1 mmol)의 용액이 방울방울 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 -78 ℃에서 추가로 1.5 시간 동안 교반되었다. 메틸 포름산염 (2.88 mL, 46.7 mmol)이 이후, 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반되고, 이후 포화된 염화암모늄으로 퀀칭되었다. 실온으로 가온한 후, 혼합물은 에틸 아세트산염/물로 희석되었고, 그리고 층이 분리되었다. 유기 층은 물 및 염수로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 농축되었다. 잔류물은 MeOH (10 mL)에서 용해되었고, 그리고 구아니딘 탄산염 (5.61 g, 31.1 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 하룻밤 동안 60 ℃로 가열되고, 이후 농축되고 Biotage Isolera™ (디클로로메탄에서 2-12% 메탄올)에 의해 정제되어, 원하는 산물이 흰색 고체 (2.45 g, 35%)로서 제공되었다. C10H16N3O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 226.2; 관찰됨: 226.2.
단계 3. 메틸 3-(4-클로로-2-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00035
메틸 3-(2-아미노-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (2.45 g, 10.88 mmol)가 POCl3 (10 mL)에서 용해되고 하룻밤 동안 100 ℃로 가열되고, 이후 포화된 중탄산나트륨에 천천히 첨가되었다. 혼합물은 DCM으로 추출되었고, 그리고 유기 층은 포화된 중탄산나트륨 및 염수로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 농축되었다. 중간물에 DMF (36.3 mL), 1-(메틸술포닐)피페리딘-4-온 (2.506 g, 14.14 mmol), TFA (5.03 mL, 65.3 mmol) 및 트리아세톡시붕수소화나트륨 (5.76 g, 27.2 mmol)이 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 5 시간 동안 교반되고, 이후 포화된 중탄산나트륨으로 퀀칭되고 DCM으로 추출되었다. 유기 층은 물 및 염수로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 농축되었다. 잔류물은 Biotage Isolera™ (DCM에서 2-12% 메탄올)에 의해 정제되어, 원하는 산물이 황색 고체 (2.2 g, 50%)로서 제공되었다. C16H26ClN4O4S (M+H)+ 에 대해 계산된 LCMS: m/z = 404.2/406.2; 관찰됨: 404.2/406.2.
단계 4. 6,6-디메틸-2-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-8-페닐-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온
메틸 3-(4-클로로-2-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (21 mg, 0.052 mmol), 아닐린 (9.47 μL, 0.104 mmol), Ruphos Pd G2 (4.03 mg, 5.19 μmol) 및 탄산세슘 (50.7 mg, 0.156 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (519 μL)이 첨가되었고, 그리고 반응 플라스크가 배기되고, 질소로 다시 채워지고, 이후 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 MeOH로 희석되고, 그리고 예비-LCMS (60 mL/분의 유동률에서, 아세토니트릴/0.1% TFA를 내포하는 물의 구배로 용리하는 XBridge C18 칼럼)로 정제되었다. C21H28N5O3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 430.2; 관찰됨: 430.2.
실시예 A4. 8-(1,1-디플루오로부탄-2-일)-6,6-디메틸-2-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3- d ]피리미딘-7(6 H )-온
Figure pct00036
이러한 화합물은 1,1-디플루오로부탄-2-아민을 연계 파트너로서 이용하여, 실시예 A3, 단계 4와 유사한 방식으로 제조되었다. 산물은 라세미 혼합물로서 단리되었다. C19H30F2N5O3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 446.2; 관찰됨: 446.2.
실시예 A5. 6,6-디메틸-8-((1-메틸-1 H -피라졸-5-일)메틸)-2-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3- d ]피리미딘-7(6 H )-온
Figure pct00037
이러한 화합물은 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄아민을 연계 파트너로서 이용하여, 실시예 A3, 단계 4와 유사한 방식으로 제조되었다. C20H30N7O3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 448.2; 관찰됨: 448.2.
실시예 A6. 6,6-디메틸-2-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-8-(테트라히드로푸란-3-일)-5,8-디히드로피리도[2,3- d ]피리미딘-7(6 H )-온
Figure pct00038
이러한 화합물은 테트라히드로푸란-3-아민을 연계 파트너로서 이용하여, 실시예 A3, 단계 4와 유사한 방식으로 제조되었다. 산물은 라세미 형태로 획득되었다. C19H30N5O4S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 424.2; 관찰됨: 424.2.
실시예 B1. 7'-시클로펜틸-2'-((2-메틸-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
Figure pct00039
단계 1. 5-브로모-2-클로로-N-시클로펜틸피리미딘-4-아민
Figure pct00040
THF (219 mL)에서 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (20 g, 88 mmol) 및 후니그 염기 (22.99 mL, 132 mmol)의 용액에 시클로펜탄아민 (9.56 mL, 97 mmol)이 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되고, 이후 물로 퀀칭되고 에틸 아세트산염으로 추출되었다. 유기 층은 물 및 염수로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 농축되었다. 잔류물은 Biotage Isolera™ (헥산에서 0-40% 에틸 아세트산염)에 의해 정제되어, 원하는 산물이 황색 고체 (21.1 g, 87%)로서 제공되었다. C9H12BrClN3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 276.0/278.0; 관찰됨: 276.0/278.0.
단계 2. (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 브롬화물
Figure pct00041
아연 분말을 2% HCl에서 1 시간 동안 세척하고, 이후 옮겨 부음으로써 아연이 활성화되었다. 고체에 물이 첨가되었고, 그리고 상층액이 3회 옮겨 부어졌다. 고체는 이후, 여과에 의해 수집되고, 물, 에탄올, 아세톤 및 에테르로 세척되고, 이후 오븐에서 15 분 동안 건조되었다. 이렇게 제조된 아연 (4.87 g, 74.4 mmol)의 일부에 THF (65 mL) 및 TMS-Cl (0.865 mL, 6.77 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되고, 이후 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (10.00 mL, 67.7 mmol)가 방울방울 첨가되었다. 첨가는 ~15 분에 완료되었다. 혼합물은 이후, 1 시간 동안 50 ℃로 가열되었고, 이 시점에서 아연 금속 대부분이 용해되었다. 혼합물은 실온으로 냉각되고 차후 단계에서 ~ 0.9 M 용액으로서 이용되었다.
단계 3. tert-부틸 2-(2-클로로-4-(시클로펜틸아미노)피리미딘-5-일)아세트산염
Figure pct00042
5-브로모-2-클로로-N-시클로펜틸피리미딘-4-아민 (10 g, 36.2 mmol), Pd2(dba)3 (0.993 g, 1.085 mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-t-부틸포스피노)페로센 (QPhos, 0.771 g, 1.085 mmol)의 혼합물에, 갓 제조된, THF에서 0.9 M 용액으로서 (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 브롬화물 (48.2 mL, 43.4 mmol) 및 디옥산 (72 mL)이 첨가되었다. 혼합물은 배기되고, 질소로 다시 채워지고, 이후 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. 반응물은 1N HCl로 퀀칭되고 에틸 아세트산염으로 추출되었다. 유기 층은 물 및 염수로 세척되고 농축되었다. 미가공 산물은 Biotage Isolera™ (헥산에서 0-50% 에틸 아세트산염)에 의해 정제되어, 원하는 산물이 핑크색 고체 (7.6 g, 67%)로서 제공되었다. C15H23ClN3O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 312.2; 관찰됨: 312.2.
단계 4. 2-클로로-7-시클로펜틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pct00043
THF (25.8 mL)에서 tert-부틸 2-(2-클로로-4-(시클로펜틸아미노)피리미딘-5-일)아세트산염 (2.41 g, 7.73 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광물성 오일에서 60%, 0.618 g, 15.46 mmol)이 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 1 시간 동안 60 ℃로 가열되고, 이후 실온으로 냉각되고 1 N HCl로 퀀칭되었다. 혼합물은 에틸 아세트산염으로 추출되었고, 그리고 유기 층은 물 및 염수로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 농축되었다. 미가공 산물은 Biotage Isolera™ (헥산에서 0-100% 에틸 아세트산염)에 의해 정제되어, 원하는 산물이 녹색 고체 (1.46 g, 79%)로서 제공되었다. C11H13ClN3O (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 238.2; 관찰됨: 238.2.
단계 5. 2'-클로로-7'-시클로펜틸스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
Figure pct00044
THF (20 mL)/HMPA (2 mL, 11.50 mmol)에서 수소화나트륨 (광물성 오일에서 60%, 0.981 g, 24.54 mmol)의 현탁액에 THF (2.5 mL)에서 2-클로로-7-시클로펜틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (1.458 g, 6.13 mmol)의 용액이 방울방울 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 10 분 동안 교반되었다. 1,2-디브로모에탄 (1.057 mL, 12.27 mmol)이 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 1 시간 동안 50 ℃로 가열되고, 이후 1N HCl로 퀀칭되고 에틸 아세트산염으로 추출되었다. 유기 층은 물 및 염수로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 농축되었다. 미가공 산물은 Biotage Isolera™ (헥산에서 15-100% 에틸 아세트산염)에 의해 정제되어, 원하는 산물이 회녹색 고체 (1.1 g, 68%)로서 제공되었다. C13H15ClN3O (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 264.2; 관찰됨: 264.2.
단계 6. tert-부틸 4-((7'-시클로펜틸-6'-옥소-6',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-2'-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실산염
Figure pct00045
2'-클로로-7'-시클로펜틸스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온 (0.04 g, 0.152 mmol), tert-부틸 4-아미노-2-메틸피페리딘-1-카르복실산염 (0.098 g, 0.455 mmol), RuPhos Pd G2 (0.012 g, 0.015 mmol), 그리고 탄산세슘 (0.148 g, 0.455 mmol)의 바이알이 배기되고 질소로 다시 채워졌다. 1,4-디옥산 (1.996 mL)이 첨가되었고, 그리고 이후 용액이 100 ℃에서 48 시간 교반되었다. 혼합물은 냉각되고, 감소된 압력 하에 농축되고, 그리고 Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (헥산에서 0-100% 에틸 아세트산염)에 의해 정제되어, 원하는 산물이 적색 오일로서 제공되었다. C24H36N5O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 442.3; 관찰됨: 442.3.
단계 7. 7'-시클로펜틸-2'-((2-메틸피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온 염산염
Figure pct00046
무수성 메탄올 (0.159 mL)에서 tert-부틸 4-((7'-시클로펜틸-6'-옥소-6',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-2'-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실산염 (0.0163 g, 0.037 mmol) 및 디옥산에서 4M HCl (0.157 mL, 0.628 mmol)의 용액이 실온 (r.t.)에서 1 시간 동안 교반되었다. 용액은 이후, 감소된 압력 하에 농축되었다. 톨루엔이 첨가되었고, 그리고 용액은 감소된 압력 하에 농축되어, 원하는 산물이 오렌지색 오일로서 산출되었다. C19H28N5O (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 342.2; 관찰됨: 342.2.
단계 8. 7'-시클로펜틸-2'-((2-메틸-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
염화메탄술포닐 (6.06 μL, 0.078 mmol)이 0 ℃에서 무수성 CH2Cl2 (1.866 mL)에서 7'-시클로펜틸-2'-((2-메틸피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온 (0.022 g, 0.065 mmol) 및 Et3N (10.84 μL, 0.078 mmol)의 용액에 방울방울 첨가되었다. 용액은 하룻밤 동안 실온으로 점진적으로 가온되도록 허용되었다. 이후, 용액은 MeOH 및 CH3CN으로 희석되고, 그리고 예비-LCMS (60 mL/분의 유동률에서, 아세토니트릴/0.1% TFA를 내포하는 물의 구배로 용리하는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제되어, 원하는 산물이 흰색 고체로서 제공되었다. C20H30N5O3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 420.2; 관찰됨: 420.5.
실시예 B2. 7'-시클로펜틸-2'-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
Figure pct00047
이러한 화합물은 1-(메틸술포닐)피페리딘-4-아민을 아민 연계 파트너로서 이용하여, 실시예 B1, 단계 5와 유사한 방식으로 제조되었다. C19H28N5O3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 406.2; 관찰됨: 406.2.
실시예 B3. 7'-시클로펜틸-2'-((1-(시클로프로필술포닐)피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
Figure pct00048
단계 1. tert-부틸 4-((7'-시클로펜틸-6'-옥소-6',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-2'-일)아미노)피페리딘-1-카르복실산염
Figure pct00049
이러한 화합물은 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실산염을 아민 연계 파트너로서 이용하여, 실시예 B1, 단계 5와 유사한 방식으로 제조되었다. C23H34N5O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 428.3; 관찰됨: 428.3.
단계 2. 7'-시클로펜틸-2'-(피페리딘-4-일아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
Figure pct00050
1:1 TFA (0.05 mL)/CH2Cl2 (0.050 mL)에서 tert-부틸 4-((7'-시클로펜틸-6'-옥소-6',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-2'-일)아미노)피페리딘-1-카르복실산염 (0.0599 g, 0.140 mmol)의 용액이 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. 이후, 반응물은 포화된 NaHCO3으로 퀀칭되고 CH2Cl2 (2x) 내로 추출되었다. 유기 층은 염소로 세척되었고, 그리고 용액은 감소된 압력 하에 농축되어, 원하는 산물이 갈색 고체로서 산출되었고, 이것은 추가 정제 없이 이용되었다. C18H26N5O (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 328.2; 관찰됨: 328.4.
단계 3. 7'-시클로펜틸-2'-((1-(시클로프로필술포닐)피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
무수성 THF (0.702 mL)에서 7'-시클로펜틸-2'-(피페리딘-4-일아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온 (0.0115 g, 0.035 mmol), 시클로프로판술포닐 염화물 (7.16 μL, 0.070 mmol) 및 후니그 염기 (0.015 mL, 0.088 mmol)의 용액이 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 이후, 용액은 CH3CN으로 희석되고, 그리고 예비-LCMS (60 mL/분의 유동률에서, 아세토니트릴/0.1% TFA를 내포하는 물의 구배로 용리하는 XBridge C18 칼럼)에 의해 정제되어, 원하는 산물이 흰색 고체로서 제공되었다. C21H30N5O3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 432.2; 관찰됨: 432.2.
실시예 B4. 7'-시클로펜틸-2'-((1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
Figure pct00051
이러한 화합물은 테트라히드로-2H-피란-4-염화술포닐을 염화술포닐로서 이용하여, 실시예 B3, 단계 3과 유사한 방식으로 제조되었다. C23H34N5O4S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 476.2; 관찰됨: 476.2.
실시예 B5. 7'-시클로펜틸-2'-((1-(피리딘-3-일술포닐)피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
Figure pct00052
이러한 화합물은 피리딘-3-염화술포닐 염산염을 염화술포닐로서 이용하여, 실시예 B3, 단계 3과 유사한 방식으로 제조되었다. C23H29N6O3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 469.2; 관찰됨: 469.2.
실시예 B6. 2'-((1-((4-클로로페닐)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-7'-시클로펜틸스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
Figure pct00053
이러한 화합물은 4-클로로벤젠술포닐 염화물을 염화술포닐로서 이용하여, 실시예 B3, 단계 3과 유사한 방식으로 제조되었다. C24H29ClN5O3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 502.2; 관찰됨: 502.2.
실시예 B7. 7'-시클로펜틸-2'-((1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
Figure pct00054
이러한 화합물은 1-메틸-1H-피라졸-4-염화술포닐을 염화술포닐로서 이용하여, 실시예 B3, 단계 3과 유사한 방식으로 제조되었다. C22H30N7O3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 472.2; 관찰됨: 472.4.
실시예 B8. 7'-(2-메틸시클로펜틸)-2'-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
Figure pct00055
단계 1. 에틸 1-(4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)시클로프로판-1-카르복실산염
Figure pct00056
0 ℃에서 DMF (60 mL)에서 수소화나트륨 (2.006 g, 50.2 mmol)의 현탁액에 DMF (40 mL)에서 1,2-디브로모에탄 (2.59 mL, 30.1 mmol) 및 에틸 2-(4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)아세트산염 (4.95 g, 20.06 mmol)의 용액이 방울방울 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온까지 가온되고 30 분 동안 교반되고, 이후 포화된 염화암모늄으로 퀀칭되고 에틸 아세트산염으로 추출되었다. 유기 층은 물 및 염수로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 농축되었다. 미가공 산물은 Biotage Isolera™ (헥산에서 0-50% 에틸 아세트산염)에 의해 정제되어, 원하는 산물이 황색 오일 (3.2 g, 59%)로서 제공되었다. C11H14ClN2O2S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 273.1; 관찰됨: 273.1.
단계 2. 에틸 1-(4-클로로-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일)시클로프로판-1-카르복실산염
Figure pct00057
DCM (60 mL)에서 에틸 1-(4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)시클로프로판-1-카르복실산염 (3.1 g, 11.37 mmol)의 용액에 m-CPBA (5.88 g, 34.1 mmol)가 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되고, 이후 포화된 중탄산나트륨으로 퀀칭되고 DCM으로 추출되었다. 유기 층은 포화된 중탄산나트륨 및 염수로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 농축되었다. 미가공 산물은 Biotage IsoleraTM (헥산에서 0-100% 에틸 아세트산염)에 의해 정제되어, 원하는 산물이 흰색 고체로서 제공되었다. C11H14ClN2O4S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 305.1; 관찰됨: 305.1.
단계 3. 에틸 1-(4-클로로-2-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-일)시클로프로판-1-카르복실산염
Figure pct00058
0 ℃에서 테트라히드로푸란 (56.8 mL)에서 1-(메틸술포닐)피페리딘-4-아민 (2.226 g, 12.49 mmol)의 현탁액에 이소프로필마그네슘 염화물 염화리튬 복합체 (10.48 mL, 13.62 mmol)가 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 0 ℃에서 30 분 동안 교반되었다. 이후, THF에서 에틸 1-(4-클로로-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일)시클로프로판-1-카르복실산염 (3.46 g, 11.35 mmol)의 용액이 방울방울 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 실온으로 가온되고, 10 분 동안 교반되고, 이후 1 시간 동안 55 ℃로 가열되었다. 반응물은 포화된 염화암모늄으로 퀀칭되고 에틸 아세트산염으로 추출되었다. 유기 층은 물 및 염수로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 농축되었다. 미가공 산물은 Biotage Isolera™ (헥산에서 15-100% 에틸 아세트산염)에 의해 정제되어, 원하는 산물이 흰색 고체로서 제공되었다. C16H24ClN4O4S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 403.2; 관찰됨:403.2
단계 4. 7'-(2-메틸시클로펜틸)-2'-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
에틸 1-(4-클로로-2-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-일)시클로프로판-1-카르복실산염 (20 mg, 0.050 mmol), 2-메틸시클로페닐아민 (10 mg, 0.99 mmol), RuPhos Pd G2 (3.86 mg, 4.96 μmol) 및 탄산세슘 (48.5 mg, 0.149 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (496 μL)이 첨가되었고, 그리고 반응 플라스크가 배기되고, 질소로 다시 채워지고, 이후 140 ℃에서 1.5 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 MeOH로 희석되고, 그리고 예비-LCMS (60 mL/분의 유동률에서, 아세토니트릴/0.1% TFA를 내포하는 물의 구배로 용리하는 XBridge C18 칼럼)로 정제되어, 원하는 산물이 4가지 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공되었다. C20H30N5O3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 420.2; 관찰됨: 420.2.
실시예 B9. 2'-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-7'-(o-톨릴)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
Figure pct00059
에틸 1-(4-클로로-2-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-일)시클로프로판-1-카르복실산염 (실시예 B6, 단계 2, 20 mg, 0.050 mmol), XantPhos Pd G2 (4.41 mg, 4.96 μmol), o-톨루이딘 (10.53 μL, 0.099 mmol) 및 탄산세슘 (81 mg, 0.248 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (165 μL)이 첨가되었고, 그리고 반응 플라스크가 배기되고, 질소로 다시 채워지고, 이후 120 ℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 혼합물은 MeOH로 희석되고, 그리고 예비-LCMS (60 mL/분의 유동률에서, 아세토니트릴/0.1% TFA를 내포하는 물의 구배로 용리하는 XBridge C18 칼럼)로 정제되었다. C21H26N5O3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 428.2; 관찰됨: 428.2.
실시예 B10. 7'-(1,1-디플루오로부탄-2-일)-2'-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
Figure pct00060
이러한 화합물은 1,1-디플루오로부탄-2-아민 염산염을 아민 연계 파트너로서 이용하여, 실시예 B8과 유사한 방식으로 제조되었다. 산물은 라세미 형태로 단리되었다. C18H26F2N5O3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 430.2; 관찰됨: 430.2.
실시예 B11. 7'-(1,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)-2'-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3- d ]피리미딘]-6'(7' H )-온
Figure pct00061
이러한 화합물은 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-아민을 연계 파트너로서 이용하여, 실시예 B9와 유사한 방식으로 제조되었다. C19H26N7O3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 432.2; 관찰됨: 432.2.
실시예 B12. 7'-((1 R ,3 R )-3-히드록시시클로헥실)-2'-((1-((1-메틸-1 H -피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3- d ]피리미딘]-6'(7' H )-온
Figure pct00062
단계 1. 벤질 4-((4-클로로-5-(1-(에톡시카르보닐)시클로프로필)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실산염
Figure pct00063
THF (28.4 ml)에서 에틸 1-(4-클로로-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일)시클로프로판-1-카르복실산염 (2.6 g, 8.53 mmol) 및 벤질 4-포름아미도피페리딘-1-카르복실산염 (2.350 g, 8.96 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.512 g, 12.80 mmol, 광물성 오일에서 60%)이 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 100 ℃에서 1 시간 동안 교반되고, 이후 실온으로 냉각되고, 포화된 염화암모늄으로 퀀칭되었다. 혼합물은 물 및 에틸 아세트산염으로 희석되었다. 유기 층은 물 및 염수로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 농축되었다. 미가공 산물은 Biotage™ (헥산에서 0-100% 에틸 아세트산염)에 의해 정제되어, 원하는 산물이 회백색 기포 (2.65 g, 67%)로서 제공되었다. C23H28ClN4O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 459.2; 관찰됨: 459.2.
단계 2. 7'-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실)-2'-(피페리딘-4-일아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
Figure pct00064
극초단파 바이알에서 트리플루오로에탄올 (5.45 ml)에서 벤질 4-((4-클로로-5-(1-(에톡시카르보닐)시클로프로필)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실산염 (750 mg, 1.634 mmol)의 용액에 (1R,3R)-3-아미노시클로헥산-1-올 (226 mg, 1.961 mmol) 및 TFA (151 μl, 1.961 mmol)가 첨가되었고, 그리고 반응 플라스크가 밀봉되고, 이후 극초단파에서 2 시간 동안 150 ℃로 가열되었다. 혼합물은 실온으로 냉각되고, 포화된 중탄산나트륨으로 퀀칭되고, 이후 DCM으로 추출되었다. 유기 층은 물 및 염수로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 농축되었다. 미가공 산물은 THF (5 mL)에서 용해되었고, 그리고 수소화나트륨 (131 mg, 3.27 mmol, 광물성 오일에서 60%)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 1 시간 동안 70 ℃로 가열되고, 이후 포화된 염화암모늄으로 퀀칭되고 에틸 아세트산염으로 추출되었다. 유기 층은 물 및 염수로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 농축되었다. 미가공 산물은 MeOH (5 mL)에서 용해되었고, 그리고 탄소상 팔라듐 (174 mg, 0.163 mmol)이 첨가되었다. 반응 플라스크가 배기되고, 풍선으로부터 수소 가스로 다시 채워지고, 이후 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 혼합물은 에틸 아세트산염으로 희석되고 셀라이트의 플러그를 통해 여과되었다. 여과액은 농축되었고, 그리고 미가공 산물은 추가 정제 없이 그 다음 단계에서 이용되었다 (580 mg, 99%). C19H28N5O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 358.2; 관찰됨: 358.2.
단계 3. 7'-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실)-2'-((1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
DCM (5.54 ml)에서 7'-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실)-2'-(피페리딘-4-일아미노)스피로 [시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온 (396 mg, 1.108 mmol)의 용액에 후니그 염기 (232 μl, 1.329 mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-염화술포닐 (200 mg, 1.108 mmol)이 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 15 분 동안 교반되고, 이후 포화된 중탄산나트륨으로 퀀칭되고 DCM으로 추출되었다. 유기 층은 물 및 염수로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 농축되었다. 혼합물은 MeOH로 희석되고, 그리고 예비-LCMS (60 mL/분의 유동률에서, 아세토니트릴/0.1% TFA를 내포하는 물의 구배로 용리하는 XBridge C18 칼럼)로 정제되어, 원하는 산물이 제공되었다. C23H32N7O4S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 502.2; 관찰됨: 502.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.66 (s, 1H), 3.47 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.47 - 2.29 (m, 2H), 2.19 (q, J = 13.7, 12.6 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.67 - 1.48 (m, 6H), 1.42 (t, J = 3.7 Hz, 2H).
실시예 B13. 2'-((1-((6-(아제티딘-1-일)피리딘-2-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-7'-((1 R ,3 R )-3-히드록시시클로헥실)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3- d ]피리미딘]-6'(7' H )-온
Figure pct00065
단계 1. 2'-((1-((6-플루오로피리딘-2-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-7'-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
Figure pct00066
THF (0.210 ml)에서 7'-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실)-2'-(피페리딘-4-일아미노)스피로 [시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온 (실시예 12, 단계 2, 15 mg, 0.042 mmol)의 용액에 6-플루오로피리딘-2-염화술포닐 (41.1 μl, 0.042 mmol) 및 후니그 염기 (21.99 μl, 0.126 mmol)가 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 30 분 동안 교반되고, 이후 물로 퀀칭되고 DCM으로 추출되었다. 유기 층은 물 및 염수로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 농축되었다. 미가공 산물은 추가 정제 없이 그 다음 단계에서 이용되었다. C24H30FN6O4S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 517.2; 관찰됨: 517.2.
단계 2. 2'-((1-((6-(아제티딘-1-일)피리딘-2-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-7'-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
1,4-디옥산 (0.290 ml)에서 2'-((1-((6-플루오로피리딘-2-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-7'-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온 (15 mg, 0.029 mmol)의 용액에 아제티딘 (4.97 mg, 0.087 mmol) 및 후니그 염기 (15.21 μl, 0.087 mmol)가 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 하룻밤 동안 90 ℃로 가열되고, 이후 MeOH로 희석되고 예비-LCMS (60 mL/분의 유동률에서, 아세토니트릴/0.1% TFA를 내포하는 물의 구배로 용리하는 XBridge C18 칼럼)로 정제되어, 원하는 산물이 제공되었다. C27H36N7O4S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 554.2; 관찰됨: 554.2.
실시예 B14. ( S )-2'-((1-((1 H -이미다졸-2-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-7'-(1-시클로프로필에틸)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3- d ]피리미딘]-6'(7' H )-온
Figure pct00067
단계 1. (S)-7'-(1-시클로프로필에틸)-2'-(피페리딘-4-일아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
Figure pct00068
이러한 화합물은 (S)-1-시클로프로필에탄-1-아민을 아민 연계 파트너로서 이용하여, 실시예 B12, 단계 2와 유사한 방식으로 제조되었다. C18H26N5O (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 328.2; 관찰됨: 328.2.
단계 2. (S)-2'-((1-((1H-이미다졸-2-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-7'-(1-시클로프로필에틸)스피로 [시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
DCM (0.305 ml)에서 (S)-7'-(1-시클로프로필에틸)-2'-(피페리딘-4-일아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온 (10 mg, 0.031 mmol)의 용액에 후니그 염기 (16.00 μl, 0.092 mmol) 및 1H-이미다졸-2-염화술포닐 (7.63 mg, 0.046 mmol)이 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 30 분 동안 교반되고, 이후 MeOH로 퀀칭되고, 그리고 예비-LCMS (60 mL/분의 유동률에서, 아세토니트릴/0.1% TFA를 내포하는 물의 구배로 용리하는 XBridge C18 칼럼)로 정제되어, 원하는 산물이 제공되었다. C21H28N7O3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 458.2; 관찰됨: 458.2.
실시예 B15. ( S )-7'-(1-시클로프로필에틸)-2'-((1-((6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)술포닐) 피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3- d ]피리미딘]-6'(7' H )-온
Figure pct00069
DCM (0.611 ml)에서 (S)-7'-(1-시클로프로필에틸)-2'-(피페리딘-4-일아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온 (20 mg, 0.061 mmol)의 용액에 후니그 염기 (21.34 μl, 0.122 mmol) 및 6-메톡시피리딘-3-염화술포닐 (12.68 mg, 0.061 mmol)이 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 15 분 동안 교반되고, 이후 물로 퀀칭되고 DCM으로 추출되었다. 유기 층은 농축되고, 이후 아세토니트릴에서 용해되고 요오드화나트륨 (36.6 mg, 0.244 mmol) 및 TMS-Cl (31.2 μl, 0.244 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 60 ℃에서 1 시간 동안 교반되고, 이후 물로 퀀칭되고 에틸 아세트산염으로 추출되었다. 유기 층은 물 및 염수로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 농축되었다. 미가공 산물은 MeOH에서 용해되고, 그리고 예비-LCMS (60 mL/분의 유동률에서, 아세토니트릴/0.1% TFA를 내포하는 물의 구배로 용리하는 XBridge C18 칼럼)로 정제되어, 원하는 산물이 제공되었다. C23H29N6O4S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 485.2; 관찰됨: 485.2.
실시예 B16. ( S )-7'-(1-시클로프로필에틸)-2'-((1-((1-(1-에틸아제티딘-3-일)-1 H -피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3- d ]피리미딘]-6'(7' H )-온
Figure pct00070
DCM (0.916 ml)에서 (S)-7'-(1-시클로프로필에틸)-2'-(피페리딘-4-일아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온 (30 mg, 0.092 mmol)의 용액에 후니그 염기 (32.0 μl, 0.183 mmol) 및 1H-피라졸-4-염화술포닐 (15.26 mg, 0.092 mmol)이 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 15 분 동안 교반되고, 이후 물로 퀀칭되고 DCM으로 추출되었다. 유기 층은 농축되고, 이후 아세토니트릴에서 용해되고 tert-부틸 3-((메틸술포닐)옥시)아제티딘-1-카르복실산염 (69.1 mg, 0.275 mmol) 및 탄산세슘 (90 mg, 0.275 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반되고, 이후 디옥산 (1 mL)에서 4N HCl로 퀀칭되고 실온에서 30 분 동안 교반되었다. 혼합물은 에틸 아세트산염으로 세척되었고, 그리고 유기 층은 폐기되었다. 용액이 염기성이 될 때까지 고체 중탄산나트륨이 첨가되었고, 이후 혼합물은 DCM으로 추출되었다. 유기 층은 황산나트륨 위에서 건조되고 농축되었다. 미가공 산물은 DCE (1 mL)에서 용해되었고, 그리고 아세트산 (15.74 μl, 0.275 mmol), 트리아세톡시붕수소화나트륨 (58.3 mg, 0.275 mmol) 및 아세트알데히드 (7 μl, 0.275 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 30 분 동안 교반되고, 이후 MeOH로 희석되고, 그리고 예비-LCMS (60 mL/분의 유동률에서, 아세토니트릴/0.1% TFA를 내포하는 물의 구배로 용리하는 XBridge C18 칼럼)로 정제되어, 원하는 산물이 제공되었다. C26H37N8O3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 541.2; 관찰됨: 541.2.
실시예 B17. 2'-((1-((1 H -이미다졸-2-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-7'-(( 트랜스 )-2-히드록시-2-메틸시클로펜틸)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7' H )-온
Figure pct00071
단계 1. 7'-((트랜스)-2-히드록시-2-메틸시클로펜틸)-2'-(피페리딘-4-일아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
Figure pct00072
이러한 화합물은 (트랜스)-2-아미노-1-메틸시클로펜탄-1-올을 아민 연계 파트너로서 이용하여, 실시예 B12, 단계 2와 유사한 방식으로 제조되었다. C19H28N5O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 358.2; 관찰됨: 358.2.
단계 2. 2'-((1-((1H-이미다졸-2-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-7'-((트랜스)-2-히드록시-2-메틸시클로펜틸)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
DCM (0.609 ml)에서 7'-((트랜스)-2-히드록시-2-메틸시클로펜틸)-2'-(피페리딘-4-일아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온, HCl (12 mg, 0.030 mmol)의 용액에 후니그 염기 (5.32 μl, 0.030 mmol) 및 1H-이미다졸-2-염화술포닐 (6.05 mg, 0.034 mmol)이 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 10 분 동안 교반되고, 이후 MeOH로 희석되고, 그리고 예비-LCMS (60 mL/분의 유동률에서, 아세토니트릴/0.1% TFA를 내포하는 물의 구배로 용리하는 XBridge C18 칼럼)로 정제되어, 원하는 산물이 제공되었다. C22H30N7O4S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 488.2; 관찰됨: 488.2.
실시예 B18. 2'-((1-((1 H -이미다졸-2-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-7'-(7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3- d ]피리미딘]-6'(7' H )-온
Figure pct00073
단계 1. tert-부틸 6-아미노-7-클로로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실산염
Figure pct00074
THF (0.723 mL)/메탄올 (0.723 mL)/물 (0.723 mL)에서 tert-부틸 7-클로로-6-니트로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실산염 (0.136 g, 0.434 mmol), 철 (0.097 g, 1.736 mmol) 및 염화암모늄 (0.139 g, 2.60 mmol)의 용액이 60 ℃에서 4 시간 동안 교반되었다. 이후, 용액은 셀라이트를 통해 여과되고 에틸 아세트산염 및 메탄올로 헹굼되었다. 여과액은 물 및 염수로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 감소된 압력 하에 농축되었다. 미가공 산물은 Teledyne ISCO CombiFlash™ RF+ (헥산에서 0-100% 에틸 아세트산염)에 의해 정제되어, 원하는 산물이 갈색 고체 (0.0762 g, 0.269 mmol, 62%)로서 제공되었다. C14H20ClN2O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 283.1; 관찰됨: 283.3.
단계 2. tert-부틸 6-(2'-((1-((벤질옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)-6'-옥소스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-7'(6'H)-일)-7-클로로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실산염
Figure pct00075
벤질 4-((4-클로로-5-(1-(에톡시카르보닐)시클로프로필)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실산염 (실시예 12, 단계 1; 0.04 g, 0.087 mmol), 탄산세슘 (0.085 g, 0.261 mmol), XantPhos-Pd G2 (7.75 mg, 8.72 μmol), 그리고 tert-부틸 6-아미노-7-클로로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실산염 (0.037 g, 0.131 mmol)이 40-mL 신틸레이션 플라스크에 첨가되었다. 용액은 3x 진공/질소 퍼징되고, 그리고 이후 무수성 1,4-디옥산 (0.872 mL)이 첨가되었다. 용액은 100 ℃로 가열되고, 그리고 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 용액은 냉각되고 감소된 압력 하에 농축되었다. 미가공 산물은 Teledyne ISCO CombiFlash™ RF+ (헥산에서 0-100% 에틸 아세트산염)에 의해 정제되어, 원하는 산물이 갈색 기포 (0.023 g, 40%)로서 제공되었다. C35H40ClN6O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 659.3; 관찰됨: 659.5.
단계 3. tert-부틸 7-클로로-6-(6'-옥소-2'-(피페리딘-4-일아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-7'(6'H)-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실산염
Figure pct00076
무수성 메탄올 (0.301 mL)에서 tert-부틸 6-(2'-((1-((벤질옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)-6'-옥소스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-7'(6'H)-일)-7-클로로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실산염 (0.0203 g, 0.035 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (6.40 mg, 6.02 μmol)의 용액이 실온에서 1 시간 동안 수소 풍선 하에 교반되었다. 반응물은 셀라이트를 통해 여과되고, 메탄올로 세척되고, 그리고 감소된 압력 하에 농축되어, 원하는 산물이 흰색 고체 (0.016 g, 51 %)로서 제공되었다. C27H34ClN6O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 525.2; 관찰됨: 525.2.
단계 4. 2'-((1-((1H-이미다졸-2-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-7'-(7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
무수성 THF (0.350 mL)에서 tert-부틸 7-클로로-6-(6'-옥소-2'-(피페리딘-4-일아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-7'(6'H)-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실산염 (0.0092 g, 0.018 mmol), 1H-이미다졸-2-염화술포닐 (5.84 mg, 0.035 mmol) 및 후니그 염기 (9.18 μl, 0.053 mmol)의 용액이 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 이후, 용액은 물로 세척되고, 에틸 아세트산염 내로 3x 추출되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 감소된 압력 하에 농축되었다. 잔류물은 무수성 메탄올 (0.1 mL)에서 용해되었고, 그리고 디옥산에서 4M HCl (0.074 mL, 0.298 mmol)이 첨가되었다. 용액은 실온에서 70 분 동안 교반되었다. 이후, 용액은 메탄올 및 아세토니트릴로 희석되고, 예비 LCMS (60 mL/분의 유동률에서, 아세토니트릴/물속에서 0.15% NH4OH를 내포하는 물의 구배로 용리하는 Xbridge C18 칼럼, 이후 60 mL/분의 유동률에서, 아세토니트릴/0.1% TFA를 내포하는 물의 구배로 용리하는 Xbridge C18 칼럼)에 의해 2회 정제되어, 원하는 산물이 흰색 고체로서 제공되었다. C25H28ClN8O3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 555.2; 관찰됨: 555.2.
실시예 B19. 7'-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2'-((1-((1-에틸-1 H -이미다졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3- d ]피리미딘]-6'(7' H )-온
Figure pct00077
단계 1. tert-부틸 4-포름아미도피페리딘-1-카르복실산염
Figure pct00078
에틸 포름산염 (4.06 mL, 49.9 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실산염 (0.5 g, 2.49 mmol)의 용액이 70 ℃에서 2 시간 동안 교반되었다. 이후, 반응물은 냉각되고, 그리고 감소된 압력 하에 농축되어, 원하는 산물이 흰색 고체로서 제공되었고, 이것은 추가 정제 없이 그 다음 단계에서 이용되었다. C7H13N2O3 (M-tBu+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 173.1; 관찰됨: 173.2.
단계 2. tert-부틸 4-((4-클로로-5-(1-(에톡시카르보닐)시클로프로필)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실산염
Figure pct00079
무수성 THF (15.3 mL)에서 에틸 1-(4-클로로-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일)시클로프로판-1-카르복실산염 (실시예 8, 단계 2, 0.9328 g, 3.06 mmol), tert-부틸 4-포름아미도피페리딘-1-카르복실산염 (0.699 g, 3.06 mmol) 및 광물성 오일에서 60% 수소화나트륨 (0.122 g, 3.06 mmol)의 슬러리가 60 ℃에서 2 시간 동안 교반되었다. 이후 반응물은 냉각되고 3 mL의 1M NaOH로 퀀칭되었고, 그리고 반응물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 이후, 에틸 아세트산염 및 물이 반응물에 첨가되었고, 그리고 반응물은 에틸 아세트산염 내로 3x 추출되고, 염수로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 감소된 압력 하에 농축되었다. 잔류물은 Teledyne ISCO CombiFlash™ RF+ (헥산에서 0-100% 에틸 아세트산염)에 의해 정제되어, 원하는 산물이 담황색 오일 (0.1652 g, 12%)로서 제공되었다. C16H22ClN4O4 (M-tBu+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 369.1; 관찰됨: 369.2.
단계 3. 7'-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2'-(피페리딘-4-일아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
Figure pct00080
tert-부틸 4-((4-클로로-5-(1-(에톡시카르보닐)시클로프로필)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실산염 (0.0763 g, 0.180 mmol), 탄산세슘 (0.176 g, 0.539 mmol), XantPhos-Pd G2 (0.016 g, 0.018 mmol), 그리고 2-클로로-5-플루오로아닐린 (0.039 g, 0.269 mmol)이 40-mL 신틸레이션 플라스크에 첨가되었다. 용액은 3x 진공/질소 퍼징되고, 그리고 이후 무수성 1,4-디옥산 (1.796 mL)이 첨가되었다. 용액은 100 ℃로 가열되고, 그리고 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 용액은 냉각되고, 그리고 감소된 압력 하에 농축되었다. 미가공 산물은 Teledyne ISCO CombiFlash™ RF+ (헥산에서 0-100% 에틸 아세트산염)에 의해 정제되어, 원하는 산물이 오렌지색 오일로서 제공되었다. 잔류물은 무수성 메탄올 (1 mL)에서 용해되었고, 그리고 디옥산에서 4M HCl (0.763 mL, 3.05 mmol)이 첨가되었다. 용액은 실온에서 70 분 동안 교반되었다. 이후, 용액은 감소된 압력 하에 농축되어, 원하는 산물이 갈색 기포로서 제공되었다. C19H20ClFN5O (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 388.1; 관찰됨: 388.2.
단계 4. 7'-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2'-((1-((1-에틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온
무수성 THF (0.438 mL)에서 7'-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2'-(피페리딘-4-일아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온 (8.5 mg, 0.022 mmol), 1-에틸-1H-이미다졸-4-염화술포닐 (8.53 mg, 0.044 mmol) 및 후니그 염기 (0.015 mL, 0.088 mmol)의 용액이 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 이후, 용액은 아세토니트릴로 희석되고 예비 LCMS (60 mL/분의 유동률에서, 아세토니트릴/물속에서 0.15% NH4OH를 내포하는 물의 구배로 용리하는 Xbridge C18 칼럼, 이후 60 mL/분의 유동률에서, 아세토니트릴/0.1% TFA를 내포하는 물의 구배로 용리하는 Xbridge C18 칼럼)에 의해 2회 정제되어, 원하는 산물이 흰색 고체로서 제공되었다. C24H26ClFN7O3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 546.2; 관찰됨: 546.2.
실시예 A. CDK2/사이클린 E1 HTRF 효소 활성 검정
CDK2/사이클린 E1 효소 활성 검정은 배큘로바이러스 발현 시스템 (Carna 제품 번호 04-165)에서 FLAG-사이클린 E1을 갖는 N 말단 GST-태깅된 단백질로서 공동발현된 전장 인간 CDK2를 활용한다. 검정은 8 μL의 최종 반응 용적에서 흰색 384-웰 폴리스티렌 평판에서 수행된다. CDK2/사이클린 E1 (0.25 nM)은 실온에서 60 분 동안, 검정 완충액 (50 mM HEPES pH 7.5, 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0.05 mg/mL BSA 및 0.01% Tween 20을 내포)에서 ATP (50 μM 또는 1 mM) 및 50 nM ULight™-표지화된 eIF4E-결합 단백질 1 (THR37/46) 펩티드 (PerkinElmer)의 존재에서 화합물 (DMSO에서 40 nL 연속 희석됨)와 함께 인큐베이션된다. 반응은 각각, 15 mM 및 1.5 nM의 최종 농도를 위해, EDTA 및 유로퓸-표지화된 항-포스포-4E-BP1 항체 (PerkinElmer)의 첨가에 의해 중지된다. 실온에서 1 시간 후 PHERAstar FS 평판 판독기 (BMG Labtech)에서 HTRF 신호가 판독된다. 각 화합물에 대한 IC50을 결정하기 위해, 3가지 또는 4가지 파라미터 용량 반응 곡선을 이용하여, 데이터가 IDBS XLFit 및 GraphPad Prism 5.0 소프트웨어로 분석된다. 실시예 A의 검정에서 1 mM ATP에서 이들 실시예에 대해 계측된 바와 같은 IC50 데이터는 표 3에서 도시된다.
표 3
실시예 IC 50 (nM)
A1 +
A2 +
A3 +++
A4 ++
A5 +++
A6 +++
B1 +++
B2 +++
B3 +
B4 +++
B5 +
B6 ++
B7 +
B8 +
B9 +++
B10 +
B11 ++
B12 +
B13 +
B14 +
B15 +
B16 +
B17 +
B18 +
B19 +
+는 ≤ 50 nM을 지칭한다
++는 >50 nM 내지 100 nM을 지칭한다
+++는 >100 nM 내지 500 nM을 지칭한다
++++는 >500 nM 내지 1000 nM을 지칭한다
실시예 B: CDK1/사이클린 B1 HTRF 효소 활성 검정
CDK1/사이클린 B1 효소 활성 검정은 배큘로바이러스 발현 시스템 (Carna 제품 번호 04-102)을 이용하여, CyclinB1 [수탁 번호 NP_114172.1의 1-433(끝) 아미노산]을 갖는 N 말단 GST-융합 단백질 (61 kDa)로서 공동발현된 전장 인간 CDC2 [수탁 번호 NP_001777.1의 1-297(끝) 아미노산]를 활용한다. 검정은 8 μL의 최종 용적에서 흰색 384-웰 폴리스티렌 평판에서 수행된다. CDK1/사이클린 B1 (0.25 nM)은 실온에서 90 분 동안, 검정 완충액 (50 mM HEPES pH 7.5, 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0.05mg/mL BSA 및 0.01% Tween 20을 내포)에서 ATP (25 μM 또는 1 mM) 및 50 nM ULight™-표지화된 eIF4E-결합 단백질 1 (THR37/46) 펩티드 (PerkinElmer)의 존재에서 화합물 (DMSO에서 40 nL 연속 희석됨)과 함께 인큐베이션된다. 반응은 각각, 15 mM 및 1.5 nM의 최종 농도를 위해, EDTA 및 유로퓸-표지화된 항-포스포-4E-BP1 항체 (PerkinElmer)의 첨가에 의해 중지된다. 실온에서 1 시간 후 PHERAstar FS 평판 판독기 (BMG Labtech)에서 HTRF 신호가 판독된다. 각 화합물에 대한 IC50을 결정하기 위해, 3가지 또는 4가지 파라미터 용량 반응 곡선을 이용하여, 데이터가 IDBS XLFit 및 GraphPad Prism 소프트웨어로 분석된다.
실시예 C: CDK9/사이클린 T1 HTRF 효소 활성 검정
CDK9/사이클린 T1 효소 활성 검정은 배큘로바이러스 발현 시스템 (Carna 제품 번호 04-110)에서 His-CyclinT1 [수탁 번호 NP_001231.2의 1-726(끝) 아미노산]을 갖는 N 말단 GST-융합 단백질 (70 kDa)로서 공동발현된 전장 인간 CDK9 [수탁 번호 NP_001252.1의 1-372(끝) 아미노산]를 활용한다. 검정은 8 μL의 최종 용적에서 흰색 384-웰 폴리스티렌 평판에서 수행된다. CDK9/사이클린 T1 (0.2 nM)은 실온에서 60 분 동안, 검정 완충액 (50 mM HEPES pH 7.5, 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0.05mg/mL BSA 및 0.01% Tween 20을 내포)에서 ATP (7 μM 또는 1 mM) 및 50 nM ULight™-표지화된 eIF4E-결합 단백질 1 (THR37/46) 펩티드 (PerkinElmer)의 존재에서 화합물 (DMSO에서 40 nL 연속 희석됨)과 함께 인큐베이션된다. 반응은 각각, 15 mM 및 1.5 nM의 최종 농도를 위해, EDTA 및 유로퓸-표지화된 항-포스포-4E-BP1 항체 (PerkinElmer)의 첨가에 의해 중지된다. 실온에서 1 시간 후 PHERAstar FS 평판 판독기 (BMG Labtech)에서 HTRF 신호가 판독된다. 각 화합물에 대한 IC50을 결정하기 위해, 3가지 또는 4가지 파라미터 용량 반응 곡선을 이용하여, 데이터가 IDBS XLFit 및 GraphPad Prism 소프트웨어로 분석된다.
실시예 D: CDK4/사이클린 D1 HTRF 효소 활성 검정
CDK4/사이클린 D1 효소 활성 검정은 Sf9 곤충 세포 (ProQinase 제품 # 0142-0143-1)에서 공동발현된, 인간 CDK4, 아미노산 S4-E303 (NCBI/단백질 엔트리 NP_000066.1의 경우에서와 같이), 트롬빈 개열 부위 및 인간 CycD1을 갖는 N 말단 GST-융합 단백질, 아미노산 Q4-I295 (NCBI/단백질 엔트리 NP_444284.1의 경우에서와 같이), 트롬빈 개열 부위를 갖는 N 말단 GST-융합 단백질을 활용한다. 검정은 8 μL의 최종 용적에서 흰색 384-웰 폴리스티렌 평판에서 수행된다. CDK4/사이클린 D1 (1.0 nM)은 실온에서 60 분 동안, 검정 완충액 (50 mM HEPES pH 7.5, 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0.05mg/mL BSA 및 0.01% Tween 20을 내포)에서 ATP (1 mM) 및 50 nM ULight™-표지화된 eIF4E-결합 단백질 1 (THR37/46) 펩티드 (PerkinElmer)의 존재에서 화합물 (DMSO에서 40 nL 연속 희석됨)과 함께 인큐베이션된다. 반응은 각각, 15 mM 및 1.5 nM의 최종 농도를 위해, EDTA 및 유로퓸-표지화된 항-포스포-4E-BP1 항체 (PerkinElmer)의 첨가에 의해 중지된다. 실온에서 1 시간 후 PHERAstar FS 평판 판독기 (BMG Labtech)에서 HTRF 신호가 판독된다. 각 화합물에 대한 IC50을 결정하기 위해, 3가지 또는 4가지 파라미터 용량 반응 곡선을 이용하여, 데이터가 IDBS XLFit 및 GraphPad Prism 소프트웨어로 분석된다.
실시예 E: CDK6/사이클린 D1 HTRF 효소 활성 검정
CDK6/사이클린 D1 효소 활성 검정은 Sf9 곤충 세포 (ProQinase 제품 # 0051-0143-2)에서 공동발현된, 전장 인간 CDK6, GST-트롬빈 개열 부위 및 인간 CycD1에 N 말단에서 융합된 M1-A326 (NCBI/단백질 엔트리 NP_001250.1), 전장, 아미노산 Q4-I295 (NCBI/단백질 엔트리 NP_444284.1), 트롬빈 개열 부위를 갖는 N 말단 GST-융합 단백질을 활용한다. 검정은 8 μL의 최종 용적에서 흰색 384-웰 폴리스티렌 평판에서 수행된다. CDK6/사이클린 D1 (0.05 nM)은 실온에서 60 분 동안, 검정 완충액 (50 mM HEPES pH 7.5, 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0.05mg/mL BSA 및 0.01% Tween 20을 내포)에서 ATP (1 mM) 및 50 nM ULight™-표지화된 eIF4E-결합 단백질 1 (THR37/46) 펩티드 (PerkinElmer)의 존재에서 화합물 (DMSO에서 40 nL 연속 희석됨)과 함께 인큐베이션된다. 반응은 각각, 15 mM 및 1.5 nM의 최종 농도를 위해, EDTA 및 유로퓸-표지화된 항-포스포-4E-BP1 항체 (PerkinElmer)의 첨가에 의해 중지된다.
다른 구체예
본원 발명이 상세한 설명과 함께 설명되긴 했지만, 전술한 설명은 발명을 예시하고 발명의 범위를 한정하지 않는 것으로 의도되고, 상기 범위는 첨부된 청구항의 범위에 의해 규정된다. 다른 양상, 이점 및 변형은 하기 청구항의 범위 내에 있다.
SEQUENCE LISTING <110> INCYTE CORPORATION <120> CYCLIN-DEPENDENT KINASE 2 BIOMARKERS AND USES THEREOF <130> 20443-0588WO1 <150> 62/806,265 <151> 2019-02-15 <160> 8 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 156 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Glu Pro Ala Ala Gly Ser Ser Met Glu Pro Ser Ala Asp Trp Leu 1 5 10 15 Ala Thr Ala Ala Ala Arg Gly Arg Val Glu Glu Val Arg Ala Leu Leu 20 25 30 Glu Ala Gly Ala Leu Pro Asn Ala Pro Asn Ser Tyr Gly Arg Arg Pro 35 40 45 Ile Gln Val Met Met Met Gly Ser Ala Arg Val Ala Glu Leu Leu Leu 50 55 60 Leu His Gly Ala Glu Pro Asn Cys Ala Asp Pro Ala Thr Leu Thr Arg 65 70 75 80 Pro Val His Asp Ala Ala Arg Glu Gly Phe Leu Asp Thr Leu Val Val 85 90 95 Leu His Arg Ala Gly Ala Arg Leu Asp Val Arg Asp Ala Trp Gly Arg 100 105 110 Leu Pro Val Asp Leu Ala Glu Glu Leu Gly His Arg Asp Val Ala Arg 115 120 125 Tyr Leu Arg Ala Ala Ala Gly Gly Thr Arg Gly Ser Asn His Ala Arg 130 135 140 Ile Asp Ala Ala Glu Gly Pro Ser Asp Ile Pro Asp 145 150 155 <210> 2 <211> 410 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Pro Arg Glu Arg Arg Glu Arg Asp Ala Lys Glu Arg Asp Thr Met 1 5 10 15 Lys Glu Asp Gly Gly Ala Glu Phe Ser Ala Arg Ser Arg Lys Arg Lys 20 25 30 Ala Asn Val Thr Val Phe Leu Gln Asp Pro Asp Glu Glu Met Ala Lys 35 40 45 Ile Asp Arg Thr Ala Arg Asp Gln Cys Gly Ser Gln Pro Trp Asp Asn 50 55 60 Asn Ala Val Cys Ala Asp Pro Cys Ser Leu Ile Pro Thr Pro Asp Lys 65 70 75 80 Glu Asp Asp Asp Arg Val Tyr Pro Asn Ser Thr Cys Lys Pro Arg Ile 85 90 95 Ile Ala Pro Ser Arg Gly Ser Pro Leu Pro Val Leu Ser Trp Ala Asn 100 105 110 Arg Glu Glu Val Trp Lys Ile Met Leu Asn Lys Glu Lys Thr Tyr Leu 115 120 125 Arg Asp Gln His Phe Leu Glu Gln His Pro Leu Leu Gln Pro Lys Met 130 135 140 Arg Ala Ile Leu Leu Asp Trp Leu Met Glu Val Cys Glu Val Tyr Lys 145 150 155 160 Leu His Arg Glu Thr Phe Tyr Leu Ala Gln Asp Phe Phe Asp Arg Tyr 165 170 175 Met Ala Thr Gln Glu Asn Val Val Lys Thr Leu Leu Gln Leu Ile Gly 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Phe Ile Ala Ala Lys Leu Glu Glu Ile Tyr Pro Pro 195 200 205 Lys Leu His Gln Phe Ala Tyr Val Thr Asp Gly Ala Cys Ser Gly Asp 210 215 220 Glu Ile Leu Thr Met Glu Leu Met Ile Met Lys Ala Leu Lys Trp Arg 225 230 235 240 Leu Ser Pro Leu Thr Ile Val Ser Trp Leu Asn Val Tyr Met Gln Val 245 250 255 Ala Tyr Leu Asn Asp Leu His Glu Val Leu Leu Pro Gln Tyr Pro Gln 260 265 270 Gln Ile Phe Ile Gln Ile Ala Glu Leu Leu Asp Leu Cys Val Leu Asp 275 280 285 Val Asp Cys Leu Glu Phe Pro Tyr Gly Ile Leu Ala Ala Ser Ala Leu 290 295 300 Tyr His Phe Ser Ser Ser Glu Leu Met Gln Lys Val Ser Gly Tyr Gln 305 310 315 320 Trp Cys Asp Ile Glu Asn Cys Val Lys Trp Met Val Pro Phe Ala Met 325 330 335 Val Ile Arg Glu Thr Gly Ser Ser Lys Leu Lys His Phe Arg Gly Val 340 345 350 Ala Asp Glu Asp Ala His Asn Ile Gln Thr His Arg Asp Ser Leu Asp 355 360 365 Leu Leu Asp Lys Ala Arg Ala Lys Lys Ala Met Leu Ser Glu Gln Asn 370 375 380 Arg Ala Ser Pro Leu Pro Ser Gly Leu Leu Thr Pro Pro Gln Ser Gly 385 390 395 400 Lys Lys Gln Ser Ser Gly Pro Glu Met Ala 405 410 <210> 3 <211> 928 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Met Pro Pro Lys Thr Pro Arg Lys Thr Ala Ala Thr Ala Ala Ala Ala 1 5 10 15 Ala Ala Glu Pro Pro Ala Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Glu Glu Asp 20 25 30 Pro Glu Gln Asp Ser Gly Pro Glu Asp Leu Pro Leu Val Arg Leu Glu 35 40 45 Phe Glu Glu Thr Glu Glu Pro Asp Phe Thr Ala Leu Cys Gln Lys Leu 50 55 60 Lys Ile Pro Asp His Val Arg Glu Arg Ala Trp Leu Thr Trp Glu Lys 65 70 75 80 Val Ser Ser Val Asp Gly Val Leu Gly Gly Tyr Ile Gln Lys Lys Lys 85 90 95 Glu Leu Trp Gly Ile Cys Ile Phe Ile Ala Ala Val Asp Leu Asp Glu 100 105 110 Met Ser Phe Thr Phe Thr Glu Leu Gln Lys Asn Ile Glu Ile Ser Val 115 120 125 His Lys Phe Phe Asn Leu Leu Lys Glu Ile Asp Thr Ser Thr Lys Val 130 135 140 Asp Asn Ala Met Ser Arg Leu Leu Lys Lys Tyr Asp Val Leu Phe Ala 145 150 155 160 Leu Phe Ser Lys Leu Glu Arg Thr Cys Glu Leu Ile Tyr Leu Thr Gln 165 170 175 Pro Ser Ser Ser Ile Ser Thr Glu Ile Asn Ser Ala Leu Val Leu Lys 180 185 190 Val Ser Trp Ile Thr Phe Leu Leu Ala Lys Gly Glu Val Leu Gln Met 195 200 205 Glu Asp Asp Leu Val Ile Ser Phe Gln Leu Met Leu Cys Val Leu Asp 210 215 220 Tyr Phe Ile Lys Leu Ser Pro Pro Met Leu Leu Lys Glu Pro Tyr Lys 225 230 235 240 Thr Ala Val Ile Pro Ile Asn Gly Ser Pro Arg Thr Pro Arg Arg Gly 245 250 255 Gln Asn Arg Ser Ala Arg Ile Ala Lys Gln Leu Glu Asn Asp Thr Arg 260 265 270 Ile Ile Glu Val Leu Cys Lys Glu His Glu Cys Asn Ile Asp Glu Val 275 280 285 Lys Asn Val Tyr Phe Lys Asn Phe Ile Pro Phe Met Asn Ser Leu Gly 290 295 300 Leu Val Thr Ser Asn Gly Leu Pro Glu Val Glu Asn Leu Ser Lys Arg 305 310 315 320 Tyr Glu Glu Ile Tyr Leu Lys Asn Lys Asp Leu Asp Ala Arg Leu Phe 325 330 335 Leu Asp His Asp Lys Thr Leu Gln Thr Asp Ser Ile Asp Ser Phe Glu 340 345 350 Thr Gln Arg Thr Pro Arg Lys Ser Asn Leu Asp Glu Glu Val Asn Val 355 360 365 Ile Pro Pro His Thr Pro Val Arg Thr Val Met Asn Thr Ile Gln Gln 370 375 380 Leu Met Met Ile Leu Asn Ser Ala Ser Asp Gln Pro Ser Glu Asn Leu 385 390 395 400 Ile Ser Tyr Phe Asn Asn Cys Thr Val Asn Pro Lys Glu Ser Ile Leu 405 410 415 Lys Arg Val Lys Asp Ile Gly Tyr Ile Phe Lys Glu Lys Phe Ala Lys 420 425 430 Ala Val Gly Gln Gly Cys Val Glu Ile Gly Ser Gln Arg Tyr Lys Leu 435 440 445 Gly Val Arg Leu Tyr Tyr Arg Val Met Glu Ser Met Leu Lys Ser Glu 450 455 460 Glu Glu Arg Leu Ser Ile Gln Asn Phe Ser Lys Leu Leu Asn Asp Asn 465 470 475 480 Ile Phe His Met Ser Leu Leu Ala Cys Ala Leu Glu Val Val Met Ala 485 490 495 Thr Tyr Ser Arg Ser Thr Ser Gln Asn Leu Asp Ser Gly Thr Asp Leu 500 505 510 Ser Phe Pro Trp Ile Leu Asn Val Leu Asn Leu Lys Ala Phe Asp Phe 515 520 525 Tyr Lys Val Ile Glu Ser Phe Ile Lys Ala Glu Gly Asn Leu Thr Arg 530 535 540 Glu Met Ile Lys His Leu Glu Arg Cys Glu His Arg Ile Met Glu Ser 545 550 555 560 Leu Ala Trp Leu Ser Asp Ser Pro Leu Phe Asp Leu Ile Lys Gln Ser 565 570 575 Lys Asp Arg Glu Gly Pro Thr Asp His Leu Glu Ser Ala Cys Pro Leu 580 585 590 Asn Leu Pro Leu Gln Asn Asn His Thr Ala Ala Asp Met Tyr Leu Ser 595 600 605 Pro Val Arg Ser Pro Lys Lys Lys Gly Ser Thr Thr Arg Val Asn Ser 610 615 620 Thr Ala Asn Ala Glu Thr Gln Ala Thr Ser Ala Phe Gln Thr Gln Lys 625 630 635 640 Pro Leu Lys Ser Thr Ser Leu Ser Leu Phe Tyr Lys Lys Val Tyr Arg 645 650 655 Leu Ala Tyr Leu Arg Leu Asn Thr Leu Cys Glu Arg Leu Leu Ser Glu 660 665 670 His Pro Glu Leu Glu His Ile Ile Trp Thr Leu Phe Gln His Thr Leu 675 680 685 Gln Asn Glu Tyr Glu Leu Met Arg Asp Arg His Leu Asp Gln Ile Met 690 695 700 Met Cys Ser Met Tyr Gly Ile Cys Lys Val Lys Asn Ile Asp Leu Lys 705 710 715 720 Phe Lys Ile Ile Val Thr Ala Tyr Lys Asp Leu Pro His Ala Val Gln 725 730 735 Glu Thr Phe Lys Arg Val Leu Ile Lys Glu Glu Glu Tyr Asp Ser Ile 740 745 750 Ile Val Phe Tyr Asn Ser Val Phe Met Gln Arg Leu Lys Thr Asn Ile 755 760 765 Leu Gln Tyr Ala Ser Thr Arg Pro Pro Thr Leu Ser Pro Ile Pro His 770 775 780 Ile Pro Arg Ser Pro Tyr Lys Phe Pro Ser Ser Pro Leu Arg Ile Pro 785 790 795 800 Gly Gly Asn Ile Tyr Ile Ser Pro Leu Lys Ser Pro Tyr Lys Ile Ser 805 810 815 Glu Gly Leu Pro Thr Pro Thr Lys Met Thr Pro Arg Ser Arg Ile Leu 820 825 830 Val Ser Ile Gly Glu Ser Phe Gly Thr Ser Glu Lys Phe Gln Lys Ile 835 840 845 Asn Gln Met Val Cys Asn Ser Asp Arg Val Leu Lys Arg Ser Ala Glu 850 855 860 Gly Ser Asn Pro Pro Lys Pro Leu Lys Lys Leu Arg Phe Asp Ile Glu 865 870 875 880 Gly Ser Asp Glu Ala Asp Gly Ser Lys His Leu Pro Gly Glu Ser Lys 885 890 895 Phe Gln Gln Lys Leu Ala Glu Met Thr Ser Thr Arg Thr Arg Met Gln 900 905 910 Lys Gln Lys Met Asn Asp Ser Met Asp Thr Ser Asn Lys Glu Glu Lys 915 920 925 <210> 4 <211> 1306 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 4 cctcgaattc agctgcatgg agaacttcca aaaggtggaa aagatcggag agggcacgta 60 cggagttgtg tacaaagcca gaaacaagtt gacgggagag gtggtggcgc ttaagaaaat 120 ccgcctggac actgagactg agggtgtgcc cagtactgcc atccgagaga tctctctgct 180 taaggagctt aaccatccta atattgtcaa gctgctggat gtcattcaca cagaaaataa 240 actctacctg gtttttgaat ttctgcacca agatctcaag aaattcatgg atgcctctgc 300 tctcactggc attcctcttc 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Claims (56)

  1. 사이클린-의존성 키나아제 2 (CDK2)와 연관된 질환 또는 장애를 앓는 인간 개체를 치료하는 방법에 있어서, CDK2 저해제를 인간 개체에게 투여하되, 인간 개체가
    (i)
    (a) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖고;
    (b) 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실을 결여하는 사이클린 의존성 키나아제 저해제 2A (CDKN2A) 유전자를 갖고; 및/또는
    (c) p16 단백질을 발현하고; 그리고
    (ii)
    (a) 사이클린 E1 (CCNE1) 유전자의 증폭을 갖고; 및/또는
    (b) 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본 내에서, CCNE1의 대조 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준을 갖는 것으로 이전에 결정된 단계를 포함하는, 방법.
  2. 청구항 제1항에 있어서, 인간 개체는
    (i)
    (a) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; 및/또는
    (b) 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실을 결여하는 CDKN2A 유전자를 갖고; 그리고
    (ii) 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본 내에서 CCNE1 유전자의 증폭을 갖는 것으로 이전에 결정된, 방법.
  3. 청구항 제1항에 있어서, 생물학적 표본 내에서 CCNE1의 발현 수준은 CCNE1의 대조 발현 수준보다 적어도 1.5, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 25, 적어도 50, 적어도 75, 또는 적어도 100배 높은, 방법.
  4. 청구항 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, CDKN2A 유전자는 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 인코딩하는, 방법.
  5. 사이클린-의존성 키나아제 2 (CDK2)와 연관된 질환 또는 장애를 앓는 인간 개체를 치료하는 방법에 있어서,
    (i) 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본 내에서,
    (a) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열;
    (b) 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환을 결여하는 사이클린 의존성 키나아제 저해제 2A (CDKN2A) 유전자; 및/또는
    (c) p16 단백질의 존재를 확인하는 단계;
    (ii) 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본 내에서,
    (a) 사이클린 E1 (CCNE1) 유전자의 증폭; 및/또는
    (b) CCNE1의 대조 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준을 확인하는 단계; 및
    (iii) CDK2 저해제를 인간 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  6. 청구항 제5항에 있어서,
    (i) 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본 내에서,
    (a) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열;
    (b) 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실을 결여하는 CDKN2A 유전자; 및/또는
    (c) p16 단백질의 존재를 확인하는 단계;
    (ii) 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본 내에서,
    (a) CCNE1 유전자의 증폭을 확인하는 단계; 및
    (iii) CDK2 저해제를 인간 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  7. 청구항 제5항에 있어서, 생물학적 표본 내에서 CCNE1의 발현 수준은 CCNE1의 대조 발현 수준보다 적어도 1.5, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 25, 적어도 50, 적어도 75, 또는 적어도 100배 높은, 방법.
  8. 청구항 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, CDKN2A 유전자는 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 인코딩하는, 방법.
  9. 청구항 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 두 번째 치료제는 CDK2 저해제와 병용으로 인간 개체에게 투여되는, 방법.
  10. 청구항 제9항에 있어서, 두 번째 치료제는 BCL2 저해제 또는 CDK4/6 저해제인, 방법.
  11. CDK2 저해제에 대한, 사이클린-의존성 키나아제 2 (CDK2)와 연관된 질환 또는 장애를 앓는 인간 개체의 반응을 예측하는 방법에 있어서,
    (i) 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본으로부터,
    (a) 사이클린 의존성 키나아제 저해제 2A (CDKN2A) 유전자의 뉴클레오티드 서열;
    (b) 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실을 결여하는 CDKN2A 유전자의 존재; 및/또는
    (c) p16 단백질의 존재를 결정하는 단계; 및
    (ii) 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본으로부터,
    (a) 사이클린 E1 (CCNE1) 유전자의 사본수; 및/또는
    (b) CCNE1의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함하고,
    여기서,
    (1)
    (a) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 CDKN2A 유전자의 존재;
    (b) 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실을 결여하는 CDKN2A 유전자의 존재; 및/또는
    (c) p16 단백질의 존재; 그리고
    (2) CCNE1 유전자의 증폭 및/또는 CCNE1의 대조 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준은
    인간 개체가 CDK2 저해제에 반응할 것이라는 것을 예측하는, 방법.
  12. 청구항 제11항에 있어서,
    (i) 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본으로부터,
    (a) CDKN2A 유전자의 뉴클레오티드 서열 및/또는 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실을 결여하는 CDKN2A 유전자의 존재를 결정하는 단계; 및
    (ii) 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본으로부터,
    (a) CCNE1 유전자의 사본수를 결정하는 단계를 포함하고,
    여기서,
    (1)
    (a) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 CDKN2A 유전자의 존재; 및/또는
    (b) 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실을 결여하는 CDKN2A 유전자의 존재, 그리고
    (2) CCNE1 유전자의 증폭은
    인간 개체가 CDK2 저해제에 반응할 것이라는 것을 예측하는, 방법.
  13. 청구항 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, CCNE1 유전자의 증폭은 적어도 3개의 유전자 사본수를 포함하는, 방법.
  14. 청구항 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, CCNE1 유전자의 증폭은 적어도 5개의 유전자 사본수를 포함하는, 방법.
  15. 청구항 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, CCNE1 유전자의 증폭은 적어도 21개의 유전자 사본수를 포함하는, 방법.
  16. 청구항 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, CCNE1의 대조 발현 수준은 미리 확립된 컷오프 값인, 방법.
  17. 청구항 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, CCNE1의 대조 발현 수준은 CDK2 저해제를 이용한 치료에 반응하지 않았던 1명 또는 그 이상의 개체로부터 획득된 표본 또는 표본들에서 CCNE1의 발현 수준인, 방법.
  18. 청구항 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, CCNE1의 발현 수준은 CCNE1 mRNA의 발현 수준인, 방법.
  19. 청구항 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, CCNE1의 발현 수준은 CCNE1 단백질의 발현 수준인, 방법.
  20. 청구항 제18항에 있어서, CCNE1의 발현 수준은 RNA 염기서열분석, 정량적 중합효소 연쇄 반응 (PCR), 제자리 혼성화, 핵산 어레이 또는 RNA 염기서열분석에 의해 계측되는, 방법.
  21. 청구항 제19항에 있어서, CCNE1의 발현 수준은 웨스턴 블롯, 효소 결합 면역흡착 검정, 또는 면역조직화학 염색에 의해 계측되는, 방법.
  22. 사이클린 의존성 키나아제 저해제 2A (CDKN2A) 유전자 및 사이클린 E1 (CCNE1) 유전자를 사정하기 위한 방법에 있어서, 사이클린-의존성 키나아제 2 (CDK2)와 연관된 질환 또는 장애를 앓는 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본 또는 생물학적 표본들로부터, (i) CDKN2A 유전자의 뉴클레오티드 서열 또는 하나 또는 그 이상의 비활성화 핵산 치환 및/또는 결실을 결여하는 CDKN2A 유전자의 존재, 그리고 (ii) CCNE1 유전자의 사본수를 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
  23. CDK2 저해제에 대한, 사이클린-의존성 키나아제 2 (CDK2)와 연관된 질환 또는 장애를 앓는 인간 개체의 반응을 평가하는 방법에 있어서,
    (a) CDK2 저해제를 인간 개체에게 투여하되, 인간 개체가 사이클린 E1 (CCNE1) 유전자의 증폭 및/또는 CCNE1의 대조 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준을 갖는 것으로 이전에 결정된 단계;
    (b) 단계 (a)의 투여 다음에 개체로부터 획득된 생물학적 표본 내에서, 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 망막모세포종 (Rb) 단백질 인산화의 수준을 계측하는 단계를 포함하고,
    여기서 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 Rb 인산화의 대조 수준과 비교하여, 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 감소된 수준의 Rb 인산화는 인간 개체가 CDK2 저해제에 반응한다는 것을 표시하는, 방법.
  24. 표본에서 단백질의 양을 계측하기 위한 방법에 있어서,
    (a) 사이클린-의존성 키나아제 2 (CDK2)와 연관된 질환 또는 장애를 앓는 인간 개체로부터 획득된 생물학적 표본을 제공하는 단계; 및
    (b) 생물학적 표본 내에서 서열 번호: 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 망막모세포종 (Rb) 단백질 인산화의 수준을 계측하는 단계를 포함하는, 방법.
  25. 청구항 제23항 또는 제24항에 있어서, 생물학적 표본은 혈액 표본 또는 종양 생검 표본을 포함하는, 방법.
  26. 청구항 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, CDK2 저해제는 화학식 (A-I)의 화합물:
    Figure pct00081
    (A-I)
    또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 여기서:
    R1은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 선택되고;
    R2는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬, 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, NRcS(=O)2Rb, NRcS(=O)2NRcRd, S(=O)2Rb 및 S(=O)2NRcRd에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R2A 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 Ra, Rc 및 Rd는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R2A 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 Rb는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R2A 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 Re는 H, CN, OH, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
    각 Rf는 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬에서 독립적으로 선택되고;
    R3은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R3A 치환체로 임의적으로 치환되고;
    R4, R5, R6 및 R7은 군 (a) 또는 (b)에서 정의를 갖고:
    군 (a):
    R4 및 R5는 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되거나;
    또는 대안으로, R4 및 R5는 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3, 4, 5, 6 또는 7-원 시클로알킬 고리, 또는 3, 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되고;
    R6 및 R7은 H, D, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되거나;
    또는 대안으로, R6 및 R7은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3, 4, 5, 6 또는 7-원 시클로알킬 고리, 또는 3, 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되고;
    군 (b):
    R4 및 R5는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되거나;
    또는 대안으로, R4 및 R5는 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3, 4, 5, 6 또는 7-원 시클로알킬 고리, 또는 3, 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되고;
    R6 및 R7은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬 및 C3-6 시클로알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되거나;
    또는 대안으로, R6 및 R7은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3, 4, 5, 6 또는 7-원 시클로알킬 고리, 또는 3, 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 R2A는 H, D, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬, 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬, ORa1, SRa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, OC(=O)Rb1, OC(=O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(=O)Rb1, NRc1C(=O)ORb1, NRc1C(=O)NRc1Rd1, C(=NRe)Rb1, C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NHORa1, NRc1S(=O)Rb1, NRc1S(=O)NRc1Rd1, S(=O)Rb1, S(=O)NRc1Rd1, NRc1S(=O)2Rb1, NRc1S(=O)2NRc1Rd1, S(=O)2Rb1, S(=O)(=NRf)Rb1 및 S(=O)2NRc1Rd1에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R2B 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 Ra1, Rc1 및 Rd1은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R2B 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 Rb1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R2B 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 R3A는 H, D, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬, 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬, ORa2, SRa2, C(=O)Rb2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, OC(=O)Rb2, OC(=O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORb2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, C(=NRe)Rb2, C(=NRe)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe)NRc2Rd2, NHORa2, NRc2S(=O)Rb2, NRc2S(=O)NRc2Rd2, S(=O)Rb2, S(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)2Rb2, S(=O)(=NRf)Rb2 및 S(=O)2NRc2Rd2에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R3B 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 Ra2, Rc2 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R3B 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 Rb2는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R3B 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 R2B 및 R3B는 H, D, 할로, CN, NO2, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬, 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬, ORa23, SRa23, C(=O)Rb23, C(=O)NRc23Rd23, C(=O)ORa23, OC(=O)Rb23, OC(=O)NRc23Rd23, NRc23Rd23, NRc23C(=O)Rb23, NRc23C(=O)ORb23, NRc23C(=O)NRc23Rd23, C(=NRe)Rb23, C(=NRe)NRc23Rd23, NRc23C(=NRe)NRc23Rd23, NHORa23, NRc23S(=O)Rb23, NRc23S(=O)NRc23Rd23, S(=O)Rb23, S(=O)NRc23Rd23, NRc23S(=O)2Rb23, NRc23S(=O)2NRc23Rd23, S(=O)2Rb23, S(=O)(=NRf)Rb23 및 S(=O)2NRc23Rd23에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 Ra23, Rc23 및 Rd23은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 Rb23은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되고; 그리고
    각 RG는 OH, NO2, CN, 할로, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C1-3 할로알킬, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 디(C1-3 알킬)아미노, 티오, C1-3 알킬티오, C1-3 알킬술피닐, C1-3 알킬술포닐, 카르바밀, C1-3 알킬카르바밀, 디(C1-3 알킬)카르바밀, 카르복시, C1-3 알킬카르보닐, C1-3 알콕시카르보닐, C1-3 알킬카르보닐옥시, C1-3 알킬카르보닐아미노, C1-3 알콕시카르보닐아미노, C1-3 알킬아미노카르보닐옥시, C1-3 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-3 알킬아미노술포닐, 디(C1-3 알킬)아미노술포닐, 아미노술포닐아미노, C1-3 알킬아미노술포닐아미노, 디(C1-3 알킬)아미노술포닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-3 알킬아미노카르보닐아미노 및 디(C1-3 알킬)아미노카르보닐아미노에서 독립적으로 선택되는, 방법.
  27. 청구항 제26항에 있어서, R1은 H인, 방법.
  28. 청구항 제26항 또는 제27항에 있어서, R2는 4-7-원 헤테로시클로알킬 및 페닐에서 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R2A 치환체로 치환되는, 방법.
  29. 청구항 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 피페리딘-4-일 및 페닐에서 선택되고, 이들은 각각 1개의 R2A 치환체로 임의적으로 치환되는, 방법.
  30. 청구항 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R2A는 S(=O)2Rb1 및 S(=O)2NRc1Rd1에서 선택되고, 여기서 Rb1은 C1-3 알킬이고; 그리고 Rc1 및 Rd1은 각각 H 및 C1-3 알킬에서 독립적으로 선택되는, 방법.
  31. 청구항 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 선택되고, 이들은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R3A 치환체로 임의적으로 치환되는, 방법.
  32. 청구항 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는 R4 및 R5는 독립적으로 C1-3 알킬인, 방법.
  33. 청구항 제26항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7은 각각 H인, 방법.
  34. 청구항 제26항에 있어서,
    R1은 H이고;
    R2는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R2A 치환체로 임의적으로 치환되고;
    R3은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R3A 치환체로 임의적으로 치환되고;
    R4 및 R5는 각각 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되거나;
    또는 대안으로, R4 및 R5는 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3, 4, 5 또는 6-원 시클로알킬 고리를 형성하고;
    R6 및 R7은 각각 H 및 C1-6 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각 R2A는 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, ORa1, SRa1, C(=O)Rb1, C(=O)NRc1Rd1, C(=O)ORa1, OC(=O)Rb1, OC(=O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(=O)Rb1, NRc1C(=O)ORb1, NRc1C(=O)NRc1Rd1, NHORa1, NRc1S(=O)2Rb1, NRc1S(=O)2NRc1Rd1, S(=O)2Rb1 및 S(=O)2NRc1Rd1에서 독립적으로 선택되고;
    각 Ra1, Rc1 및 Rd1은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각 Rb1은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각 R3A는 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, ORa2, SRa2, C(=O)Rb2, C(=O)NRc2Rd2, C(=O)ORa2, OC(=O)Rb2, OC(=O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORb2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NHORa2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(=O)2Rb2 및 S(=O)2NRc2Rd2에서 독립적으로 선택되고;
    각 Ra2, Rc2 및 Rd2는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되고; 그리고
    각 Rb2는 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되는, 방법.
  35. 청구항 제26항에 있어서,
    R1은 H이고;
    R2는 4-7-원 헤테로시클로알킬 및 페닐에서 선택되고, 이들은 각각 1개의 R2A 기에 의해 치환되고;
    R2A는 S(=O)2Rb1 또는 S(=O)2NRc1Rd1이고;
    Rb1은 C1-3 알킬이고;
    Rc1 및 Rd1은 각각 H 및 C1-3 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    R3은 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R3A 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 R3A는 H, 할로, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 메틸이거나;
    또는 R4 및 R5는 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 시클로프로필 고리를 형성하고; 그리고
    R6 및 R7은 각각 H인, 방법.
  36. 청구항 제26항에 있어서,
    4-((8-시클로펜틸-6,6-디메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤젠술폰아미드;
    8-시클로펜틸-6,6-디메틸-2-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온; 및
    6,6-디메틸-2-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-8-페닐-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온;
    8-(1,1-디플루오로부탄-2-일)-6,6-디메틸-2-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온;
    6,6-디메틸-8-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온; 및
    6,6-디메틸-2-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-8-(테트라히드로푸란-3-일)-5,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온;
    또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염에서 선택되는, 화합물.
  37. 청구항 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, CDK2 저해제는 화학식 (B-Ia)의 화합물:
    Figure pct00082
    (B-Ia)
    또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 여기서:
    k는 n-1이고;
    n은 1, 2, 3, 4, 5 및 6에서 선택되는 정수이고;
    고리 모이어티 A는 3-14-원 시클로알킬 또는 4-14-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 고리 모이어티 A는 상기 3-14-원 시클로알킬 또는 4-14-원 헤테로시클로알킬의 포화된 또는 부분적으로 포화된 고리에서 화학식 (B-I)의 NH 기에 부착되고;
    R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-14 시클로알킬, 6-14-원 아릴, 4-14-원 헤테로시클로알킬, 5-14-원 헤테로아릴, C3-14 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-14-원 아릴-C1-4 알킬, 4-14-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-14-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-14 시클로알킬, 6-14-원 아릴, 4-14-원 헤테로시클로알킬, 5-14-원 헤테로아릴, C3-14 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-14-원 아릴-C1-4 알킬, 4-14-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-14-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 독립적으로 선택된 R4 치환체에 의해 임의적으로 치환되고;
    R2 및 R3은 각각 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬 및 5-6-원 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬 및 5-6-원 헤테로아릴은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체에 의해 임의적으로 치환되거나;
    또는 R2 및 R3은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 B를 형성하고;
    고리 B는 3-7-원 시클로알킬 고리 또는 4-7-원 헤테로시클로알킬 고리이고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체에 의해 임의적으로 치환되고;
    각 R4는 H, D, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬, 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORa4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)(=NRe4)Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, OS(O)(=NRe4)Rb4, OS(O)2Rb4, S(O)(=NRe4)Rb4, SF5, P(O)Rf4Rg4, OP(O)(ORh4)(ORi4), P(O)(ORh4)(ORi4) 및 BRj4Rk4에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R4A 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 R5는 H, D, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬, 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬, ORa5, SRa5, NHORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)NRc5(ORa5), C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)Rb5, NRc5S(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)(=NRe5)Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, S(O)2NRc5Rd5, OS(O)(=NRe5)Rb5, OS(O)2Rb5, S(O)(=NRe5)Rb5, SF5, P(O)Rf5Rg5, OP(O)(ORh5)(ORi5), P(O)(ORh5)(ORi5) 및 BRj5Rk5에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5A 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 R4A는 H, D, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬, 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬, ORa41, SRa41, NHORa41, C(O)Rb41, C(O)NRc41Rd41, C(O)NRc41(ORa41), C(O)ORa41, OC(O)Rb41, OC(O)NRc41Rd41, NRc41Rd41, NRc41NRc41Rd41, NRc41C(O)Rb41, NRc41C(O)ORa41, NRc41C(O)NRc41Rd41, C(=NRe41)Rb41, C(=NRe41)NRc41Rd41, NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41, NRc41C(=NRe41)Rb41, NRc41S(O)NRc41Rd41, NRc41S(O)Rb41, NRc41S(O)2Rb41, NRc41S(O)(=NRe41)Rb41, NRc41S(O)2NRc41Rd41, S(O)Rb41, S(O)NRc41Rd41, S(O)2Rb41, S(O)2NRc41Rd41, OS(O)(=NRe41)Rb41, OS(O)2Rb41, S(O)(=NRe41)Rb41, SF5, P(O)Rf41Rg41, OP(O)(ORh41)(ORi41), P(O)(ORh41)(ORi41) 및 BRj41Rk41에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R4B 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 R4B는 H, D, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬, 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬, ORa42, SRa42, NHORa42, C(O)Rb42, C(O)NRc42Rd42, C(O)NRc42(ORa42), C(O)ORa42, OC(O)Rb42, OC(O)NRc42Rd42, NRc42Rd42, NRc42NRc42Rd42, NRc42C(O)Rb42, NRc42C(O)ORa42, NRc42C(O)NRc42Rd42, C(=NRe42)Rb42, C(=NRe42)NRc42Rd42, NRc42C(=NRe42)NRc42Rd42, NRc42C(=NRe42)Rb42, NRc42S(O)NRc42Rd42, NRc42S(O)Rb42, NRc42S(O)2Rb42, NRc42S(O)(=NRe42)Rb42, NRc42S(O)2NRc42Rd42, S(O)Rb42, S(O)NRc42Rd42, S(O)2Rb42, S(O)2NRc42Rd42, OS(O)(=NRe42)Rb42, OS(O)2Rb42, S(O)(=NRe42)Rb42, SF5, P(O)Rf42Rg42, OP(O)(ORh42)(ORi42), P(O)(ORh42)(ORi42) 및 BRj42Rk42에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 R5A는 H, D, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬, 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬, ORa51, SRa51, NHORa51, C(O)Rb51, C(O)NRc51Rd51, C(O)NRc51(ORa51), C(O)ORa51, OC(O)Rb51, OC(O)NRc51Rd51, NRc51Rd51, NRc51NRc51Rd51, NRc51C(O)Rb51, NRc51C(O)ORa51, NRc51C(O)NRc51Rd51, C(=NRe51)Rb51, C(=NRe51)NRc51Rd51, NRc51C(=NRe51)NRc51Rd51, NRc51C(=NRe51)Rb51, NRc51S(O)NRc51Rd51, NRc51S(O)Rb51, NRc51S(O)2Rb51, NRc51S(O)(=NRe51)Rb51, NRc51S(O)2NRc51Rd51, S(O)Rb51, S(O)NRc51Rd51, S(O)2Rb51, S(O)2NRc51Rd51, OS(O)(=NRe51)Rb51, OS(O)2Rb51, S(O)(=NRe51)Rb51, SF5, P(O)Rf51Rg51, OP(O)(ORh51)(ORi51), P(O)(ORh51)(ORi51) 및 BRj51Rk51에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5B 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 R5B는 H, D, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬, 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬, ORa52, SRa52, NHORa52, C(O)Rb52, C(O)NRc52Rd52, C(O)NRc52(ORa52), C(O)ORa52, OC(O)Rb52, OC(O)NRc52Rd52, NRc52Rd52, NRc52NRc52Rd52, NRc52C(O)Rb52, NRc52C(O)ORa52, NRc52C(O)NRc52Rd52, C(=NRe52)Rb52, C(=NRe52)NRc52Rd52, NRc52C(=NRe52)NRc52Rd52, NRc52C(=NRe52)Rb52, NRc52S(O)NRc52Rd52, NRc52S(O)Rb52, NRc52S(O)2Rb52, NRc52S(O)(=NRe52)Rb52, NRc52S(O)2NRc52Rd52, S(O)Rb52, S(O)NRc52Rd52, S(O)2Rb52, S(O)2NRc52Rd52, OS(O)(=NRe52)Rb52, OS(O)2Rb52, S(O)(=NRe52)Rb52, SF5, P(O)Rf52Rg52, OP(O)(ORh52)(ORi52), P(O)(ORh52)(ORi52) 및 BRj52Rk52에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 Ra4, Rc4 및 Rd4는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R4A 치환체로 임의적으로 치환되거나;
    또는, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc4 및 Rd4는 그들이 부착되는 N 원자와 함께, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 4-10-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴 및 4-10-원 헤테로시클로알킬 기는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R4A 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 Rb4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R4A 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 Re4는 H, OH, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각 Rf4 및 Rg4는 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각 Rh4 및 Ri4는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각 Rj4 및 Rk4는 OH, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시에서 독립적으로 선택되거나;
    또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rj4 및 Rk4는 그들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고;
    각 Ra41, Rc41 및 Rd41은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R4B 치환체로 임의적으로 치환되거나;
    또는, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc41 및 Rd41은 그들이 부착되는 N 원자와 함께, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 4-7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴 및 4-7-원 헤테로시클로알킬 기는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R4B 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 Rb41은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R4B 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 Re41은 H, OH, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각 Rf41 및 Rg41은 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각 Rh41 및 Ri41은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각 Rj41 및 Rk41은 OH, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시에서 독립적으로 선택되거나;
    또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rj41 및 Rk41은 그들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고;
    각 Ra42, Rc42 및 Rd42는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되거나;
    또는, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc42 및 Rd42는 그들이 부착되는 N 원자와 함께, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 4-7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴 및 4-7-원 헤테로시클로알킬 기는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 Rb42는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 Re42는 H, OH, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각 Rf42 및 Rg42는 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각 Rh42 및 Ri42는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각 Rj42 및 Rk42는 OH, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시에서 독립적으로 선택되거나;
    또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rj42 및 Rk42는 그들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고;
    각 Ra5, Rc5 및 Rd5는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5A 치환체로 임의적으로 치환되거나;
    또는, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc5 및 Rd5는 그들이 부착되는 N 원자와 함께, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 4-10-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴 및 4-10-원 헤테로시클로알킬 기는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5A 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 Rb5는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5A 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 Re5는 H, OH, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각 Rf5 및 Rg5는 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각 Rh5 및 Ri5는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각 Rj5 및 Rk5는 OH, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시에서 독립적으로 선택되거나;
    또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rj5 및 Rk5는 그들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고;
    각 Ra51, Rc51 및 Rd51은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5B 치환체로 임의적으로 치환되거나;
    또는, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc51 및 Rd51은 그들이 부착되는 N 원자와 함께, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 4-7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴 및 4-7-원 헤테로시클로알킬 기는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5B 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 Rb51은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5B 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 Re51은 H, OH, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각 Rf51 및 Rg51은 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각 Rh51 및 Ri51은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각 Rj51 및 Rk51은 OH, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시에서 독립적으로 선택되거나;
    또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rj51 및 Rk51은 그들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고;
    각 Ra52, Rc52 및 Rd52는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되거나;
    또는, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc52 및 Rd52는 그들이 부착되는 N 원자와 함께, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 4-7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴 및 4-7-원 헤테로시클로알킬 기는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 Rb52는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RG 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 Re52는 H, OH, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각 Rf52 및 Rg52는 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각 Rh52 및 Ri52는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각 Rj52 및 Rk52는 OH, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시에서 독립적으로 선택되거나;
    또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rj52 및 Rk52는 그들이 부착되는 B 원자와 함께, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고; 그리고
    각 RG는 H, D, OH, NO2, CN, 할로, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C1-3 할로알킬, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C3-7 시클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 디(C1-3 알킬)아미노, 티오, C1-3 알킬티오, C1-3 알킬술피닐, C1-3 알킬술포닐, 카르바밀, C1-3 알킬카르바밀, 디(C1-3 알킬)카르바밀, 카르복시, C1-3 알킬카르보닐, C1-3 알콕시카르보닐, C1-3 알킬카르보닐옥시, C1-3 알킬카르보닐아미노, C1-3 알콕시카르보닐아미노, C1-3 알킬아미노카르보닐옥시, C1-3 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-3 알킬아미노술포닐, 디(C1-3 알킬)아미노술포닐, 아미노술포닐아미노, C1-3 알킬아미노술포닐아미노, 디(C1-3 알킬)아미노술포닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-3 알킬아미노카르보닐아미노 및 디(C1-3 알킬)아미노카르보닐아미노에서 독립적으로 선택되는, 방법.
  38. 청구항 제37항에 있어서, R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 독립적으로 선택된 R4 치환체에 의해 임의적으로 치환되는, 방법.
  39. 청구항 제37항 또는 제38항에 있어서, 각 R4는 할로, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, ORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R4A 치환체로 임의적으로 치환되는, 방법.
  40. 청구항 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R5는 할로 및 C1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는, 방법.
  41. 청구항 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, Rb5는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐, 4-6-원 헤테로시클로알킬 및 5-6-원 헤테로아릴에서 선택되고, 이들은 각각 할로, C1-6 알킬 및 4-6-원 헤테로시클로알킬에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 R5A 치환체에 의해 임의적으로 치환되고, 여기서 상기 4-6-원 헤테로시클로알킬은 C1-3 알킬에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 R5B 치환체에 의해 임의적으로 치환되는, 방법.
  42. 청구항 제37항에 있어서, 화합물은 화학식 (B-IIc)의 화합물:
    Figure pct00083
    (B-IIc)
    또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 여기서 k는 n-1인, 방법.
  43. 청구항 제37항에 있어서,
    k는 n-1이고;
    n은 1 및 2에서 선택되는 정수이고;
    고리 모이어티 A는 단일환상 4-6-원 헤테로시클로알킬이고;
    R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 페닐, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 페닐, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R4 치환체에 의해 임의적으로 치환되고;
    R2 및 R3은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 B를 형성하고;
    고리 B는 3-7-원 시클로알킬 고리이고;
    각 R4는 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-4 시클로알킬, ORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4에서 독립적으로 선택되고;
    각 R5는 H, 할로, CN, C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각 R5A는 H, D, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬, 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬, ORa51, C(O)Rb51, C(O)NRc51Rd51C(O)ORa51, OC(O)Rb51, OC(O)NRc51Rd51, NRc51Rd51, NRc51C(O)Rb51, NRc51C(O)ORa51, NRc51C(O)NRc51Rd51, NRc51S(O)2Rb51, NRc51S(O)2NRc51Rd51, S(O)2Rb51 및 S(O)2NRc51Rd51에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5B 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 R5B는 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, OH, NO2, CN, 할로, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C1-3 할로알킬, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C3-7 시클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 디(C1-3 알킬)아미노, 티오, C1-3 알킬티오, C1-3 알킬술피닐, C1-3 알킬술포닐, 카르바밀, C1-3 알킬카르바밀, 디(C1-3 알킬)카르바밀, 카르복시, C1-3 알킬카르보닐, C1-3 알콕시카르보닐, C1-3 알킬카르보닐옥시, C1-3 알킬카르보닐아미노, C1-3 알콕시카르보닐아미노, C1-3 알킬아미노카르보닐옥시, C1-3 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-3 알킬아미노술포닐, 디(C1-3 알킬)아미노술포닐, 아미노술포닐아미노, C1-3 알킬아미노술포닐아미노, 디(C1-3 알킬)아미노술포닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-3 알킬아미노카르보닐아미노 및 디(C1-3 알킬)아미노카르보닐아미노에서 독립적으로 선택되고;
    각 Ra4, Rc4 및 Rd4는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각 Rb5는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5A 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 Ra51, Rc51 및 Rd51은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5B 치환체로 임의적으로 치환되고; 그리고
    각 Rb51은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R5B 치환체로 임의적으로 치환되는, 방법.
  44. 청구항 제37항에 있어서,
    k는 n-1이고;
    n은 1 또는 2이고;
    고리 모이어티 A는 4-6-원 헤테로시클로알킬이고;
    R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 6-10-원 아릴, 4-10-원 헤테로시클로알킬, 5-10-원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬, 6-10-원 아릴-C1-4 알킬, 4-10-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 선택되고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R4 치환체에 의해 임의적으로 치환되고;
    각 R4는 할로, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa4 및 NRc4Rd4에서 독립적으로 선택되고;
    각 Ra4, Rc4 및 Rd4는 H 및 C1-6 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    R2 및 R3은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 B를 형성하고;
    고리 B는 3-4-원 시클로알킬 고리이고;
    각 R5는 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, ORa5 및 NRc5Rd5에서 독립적으로 선택되고;
    각 Ra5, Rc5 및 Rd5는 H 및 C1-6 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    Rb5는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, C3-7 시클로알킬-C1-4 알킬, 페닐-C1-4 알킬, 4-7-원 헤테로시클로알킬-C1-4 알킬 및 5-6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬에서 선택되고, 이들은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R5A 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 R5A는 할로, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴, ORa51, SRa51, C(O)Rb51, C(O)NRc51Rd51, C(O)ORa51, OC(O)Rb51, OC(O)NRc51Rd51, NRc51Rd51, NRc51C(O)Rb51, NRc51C(O)ORa51, NRc51C(O)NRc51Rd51, NRc51S(O)2Rb51, NRc51S(O)2NRc51Rd51, S(O)2Rb51 및 S(O)2NRc51Rd51에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 4-7-원 헤테로시클로알킬 및 5-6-원 헤테로아릴은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R5B 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 Ra51, Rc51 및 Rd51은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R5B 치환체로 임의적으로 치환되고;
    각 Rb51은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R5B 치환체로 임의적으로 치환되고; 그리고
    각 R5B는 할로, CN, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되는, 방법.
  45. 청구항 제37항에 있어서,
    k는 n-1이고;
    n은 1 또는 2이고;
    고리 모이어티 A는 피페리딘 고리이고;
    R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3 알킬, 페닐, 4-10-원 헤테로시클로알킬 및 5-6-원 헤테로아릴에서 선택되고, 이들은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R4 치환체에 의해 임의적으로 치환되고;
    각 R4는 할로, OH, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
    R2 및 R3은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 B를 형성하고;
    고리 B는 3-4-원 시클로알킬 고리이고;
    각 R5는 할로 및 C1-3 알킬에서 독립적으로 선택되고; 그리고
    Rb5는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐, 4-6-원 헤테로시클로알킬 및 5-6-원 헤테로아릴에서 선택되고, 이들은 각각 할로, C1-6 알킬 및 4-6-원 헤테로시클로알킬에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 R5A 치환체에 의해 임의적으로 치환되고, 여기서 상기 4-6-원 헤테로시클로알킬은 C1-3 알킬에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 R5B 치환체에 의해 임의적으로 치환되는, 방법.
  46. 청구항 제37항에 있어서,
    7'-시클로펜틸-2'-((2-메틸-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온;
    7'-시클로펜틸-2'-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온;
    7'-시클로펜틸-2'-((1-(시클로프로필술포닐)피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온;
    7'-시클로펜틸-2'-((1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온;
    7'-시클로펜틸-2'-((1-(피리딘-3-일술포닐)피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온;
    2'-((1-((4-클로로페닐)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-7'-시클로펜틸스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온;
    7'-시클로펜틸-2'-((1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온;
    7'-(2-메틸시클로펜틸)-2'-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온;
    2'-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-7'-(o-톨릴)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온;
    7'-(1,1-디플루오로부탄-2-일)-2'-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온,
    7'-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2'-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온;
    7'-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실)-2'-((1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온;
    2'-((1-((6-(아제티딘-1-일)피리딘-2-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-7'-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온;
    (S)-2'-((1-((1H-이미다졸-2-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-7'-(1-시클로프로필에틸)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온;
    (S)-7'-(1-시클로프로필에틸)-2'-((1-((6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)술포닐) 피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온;
    (S)-7'-(1-시클로프로필에틸)-2'-((1-((1-(1-에틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온;
    2'-((1-((1H-이미다졸-2-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-7'-((트랜스)-2-히드록시-2-메틸시클로펜틸)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온;
    2'-((1-((1H-이미다졸-2-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-7'-(7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온; 및
    7'-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2'-((1-((1-에틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온,
    또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염에서 선택되는, 화합물.
  47. 청구항 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, CDK2 저해제는 8-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로펜틸)-2-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온, 디나시클립, 알보시클립, 셀리시클립, 로니시클립, 밀시클립, 아베마시클립 및 트릴락시클립, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염에서 선택되는, 방법.
  48. 청구항 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, CDK2 저해제는 하기 화합물 중에서 한 가지:
    Figure pct00084
    Figure pct00085
    Figure pct00086
    Figure pct00087
    Figure pct00088
    Figure pct00089
    Figure pct00090
    Figure pct00091
    Figure pct00092
    Figure pct00093
    및
    Figure pct00094
    ;
    또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염에서 선택되는, 방법.
  49. 청구항 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애는 암인, 방법.
  50. 청구항 제49항에 있어서, 암은 폐 편평상피 세포 암종, 폐 선암종, 췌장 선암종, 유방 침습성 암종, 자궁 암육종, 난소 장액 낭선암종, 위 선암종, 식도 암종, 방광 요로 상피 세포 암종, 중피종, 또는 육종인, 방법.
  51. 청구항 제49항에 있어서, 암은 폐 선암종, 유방 침습성 암종, 자궁 암육종, 난소 장액 낭선암종, 또는 위 선암종인, 방법.
  52. 청구항 제49항에 있어서, 암은 선암종, 암종, 또는 낭선암종인, 방법.
  53. 청구항 제49항에 있어서, 암은 자궁암, 난소암, 위암, 식도암, 폐암, 방광암, 췌장암, 또는 유방암인, 방법.
  54. 청구항 제49항에 있어서, 암은 난소암, 자궁 암육종, 또는 유방암인, 방법.
  55. 청구항 제49항에 있어서, 암은 p27 비활성화를 포함하는, 방법.
  56. 청구항 제49항에 있어서, 암은 N-myc 증폭된 신경모세포종, K-Ras 돌연변이 폐암, 또는 FBW7 돌연변이 및 CCNE1 과다발현을 갖는 암인, 방법.
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