CN100494177C - 具有抗肿瘤活性的双酰胺基杂环类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及通式(I)的一类具有抗肿瘤活性的双酰氨基N杂环衍生物及其制备方法和用途。式中各基团的定义及制备方法详细描述见说明书。通式(I)化合物显示出明显的抑制肿瘤细胞的作用，同时具有高效、低毒的特点，因此有望用来治疗慢性粒细胞白血病、成人急性淋巴细胞白血病、人髓样红白血病等多种恶性肿瘤，同时本发明的双酰氨基N杂环衍生物在制备治疗某些实验性恶性肿瘤，如神经母细胞瘤、白血病及黑色素瘤等癌症中，具有诱导分化癌细胞转成正常细胞或近似正常的细胞的功能。

Description

具有抗肿瘤活性的双酰胺基杂环类衍生物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物及其合成，更具体的说是涉及一种具有抗肿瘤活性的双酰氨基杂环类衍生物及其制备方法，以及含治疗有效量的此类衍生物的药物组合物和该组合物在治疗慢性粒细胞白血病(CML)、成人急性淋巴细胞白血病(ALL)、神经母细胞瘤、人髓样红白血病及黑色素瘤等多种恶性肿瘤方面的应用。

背景技术

癌症是严重威胁人类健康的一大类疾病，寻找有效的治疗方法去征服癌症，一直是人们密切关注的研究领域。传统的抗癌药物主要为细胞毒药物，它们依赖肿瘤细胞与正常细胞的生长、修复、死亡的动力学之间的差异来杀伤肿瘤细胞，因此这类药物不可避免的会影响正常细胞，在临床上的治疗窗非常窄，同时也限制了多药联合治疗的实施。无选择性的细胞杀伤治疗，永远无法真正达到治愈癌症的目的。近年来，有许多针对分子靶点的抗癌药物相继出现，这类药物的针对性强，效果显著，就好像击靶一样，因此可以称为“靶标药物”。早在100年前Paul Ehrlich就提出了靶向治疗(targetingtherapy)的概念，随着分子生物学的发展及人们对癌症发生机制研究的深入，针对特定致癌机制的靶标药物在近些年得到了很快的发展，如小分子的药物依马替尼(ImatmibMesilate，STI-571)能够直接攻击致癌的病因，选择性强，临床试验证明效果显著，且副作用轻，多药联合使用时能增强传统化疗药物的作用。尤其是对慢性粒细胞白血病、成人急性淋巴细胞白血病的治疗方面，有了显著的进步，但仍存在一些问题，新的临床报告显示，一些中晚期的慢性粒细胞白血病对STI-571类药物产生了耐药性。另外，患者必须长期服药，否则病情迅速恶化。在CML慢性阶段，白血病细胞通过细胞毒药物(羟基脲、马利兰等)易被控制，一旦疾病最终急变，患者因失去控制而死亡。骨髓移植虽在目前具有较好的疗效可能治愈该病，却受骨髓供体困难、排斥反应、年龄、费用昂贵等诸多因素的限制；干扰素α的应用可以使病人“费城染色体”转阴，但提高病人生存机会的效果尚不确切。因此，寻找新的治疗方法达到根治白血病的目标势在必行。鉴于酪氨酸激酶在CML及部分ALL形成中起到关键性的生物学作用，设计出针对融合蛋白BCR-ABL的小分子抑制剂，从而抑制BCR-ABL酪氨酸激酶被证实是一种积极的治疗策略，已经成为近几年治疗的研究热点。

发明内容

目前BCR-ABL蛋白相关的酪氨酸激酶抑制剂按其来源分为天然及人工合成两大类。在天然产物中，研究较多的有Herbimycin A，Genistein(染料木黄酮)等。Herbimycin A是一类苯醌类含氢化合物，通过其苯醌部分与激酶活性中心附近的巯基相互作用，竞争ATP结合位点，抑制酶的活性。它主要抑制P210BCR-ABL的自身磷酸化。Genistein依靠竞争性抑制激酶的ATP结合位点，从而发挥作用。人工合成的抑制剂都是以这些天然活性化合物为先导设计，合成并优化，得到一系列的抑制剂。根据蛋白激酶的催化区在未活化时保持独特构象这一标志，来寻找特异的蛋白激酶抑制剂被认为是一极有前途的药物开发方向。本发明正是根据这个最新的研究结果，利用与STI-571共结晶的ABL的非活化构象，作为受体结合位点进行数据库搜索，筛选对CML不产生耐药的新治疗药物，探索针对血液肿瘤的重要致病基因及其发挥作用途径来寻找设计新药。

本发明的一个目的就是克服目前STI-571类药物易产生耐药性和长期服药产生依赖性的缺点，提供一种全新的双酰胺基杂环类衍生物，用于治疗慢性粒细胞白血病和成人急性淋巴细胞白血病药物。

本发明的另一个目的在于公开了一种双酰胺基杂环类衍生物新的制备方法。

本发明的再一个目的在于提供了治疗有效量的双酰氨基杂环类衍生物与药学可接受的载体、稀释剂、赋性剂形成的药物组合物。

更为惊喜的是，本发明的双酰氨基杂环类衍生物在制备治疗某些恶性细胞如神经母细胞瘤、白血病及黑色素瘤等癌症中，具有诱导分化癌细胞转成正常细胞或近似正常细胞的功能，可以说本发明为抗肿瘤药物研究开辟了一条新的途径。

本发明提供了如下式I的具有抗肿瘤活性的酰胺基杂环类衍生物

其通式如下：

其中：

表示一个五员或六员N杂环或含N等多种杂原子的杂环或苯并杂环；

Y为0-3个N原子包括；

(a).任选地含有N、O和/或S作为额外的杂原子，他们处在不与连接N原子相邻的位置上；

(b).在与连接N原子相邻的一个或两个碳原子上连接N、S或O原子；

X-表示阴离子，如乙酸根、三氟乙酸根、甲苯磺酸根、磷酸根、卤素、富马酸或其它有机酸根；

R为含C₁-C₆的直链或支链烷基、C₁-C₄的烷基或芳氧基、芳基、取代芳基，较好的R为C₁-C₄烷基如甲基、乙基、丙基、丁基，优选乙基或丁基；C₁-C₄芳氧基一般为苯甲氧基、苯乙氧基、苯丙氧基，较好的为苯甲氧基、苯乙氧基，优选苯乙氧基；芳基、取代芳基可以是苯基、氯苯、苯酚、苯胺基等，优选为苯基、苯酚或氯苯；X^-表示阴离子，如乙酸根、三氟乙酸根、甲苯磺酸根、磷酸根、卤素、富马酸或其它有机酸根；一般表示为氯离子、三氟乙酸根、溴离子、甲苯磺酸根、磷酸根、富马酸，较好为氯离子、三氟乙酸根、溴离子、磷酸根，甲苯磺酸根、富马酸，优选为氯离子、溴离子、甲苯磺酸根、富马酸。

表示以下一组化合物；

权利要求1中所述的具有抗肿瘤活性的双酰氨基杂环类衍生物，包括对丁酰氨基-α-(3-苯甲酰氨基吡唑)-苯乙酮富马酸盐；邻-对羟苯甲酰氨基-α-(2-苯甲酰氨基嘧啶)-苯乙酮盐酸盐；4-苯甲酰氨基-α-(3-苯甲酰氨吡啶基)-苯乙酮氢溴酸盐；4-苯甲酰氨基-α-(3-苯甲酰氨吡啶基)-苯乙酮富马酸盐；4-苯甲酰氨基-α-(3-苯甲酰氨吡啶基)-苯乙酮苯甲磺酸盐。

一类双酰胺基杂环类衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1).在有机溶剂的碱性条件化合物(II)和(V)分别与化合物(III)反应制得化合物(IV)和化合物(VI)；

(2).化合物(IV)与卤素反应得化合物(VII)；

(3).化合物(VI)与化合物(VII)以一定比例混合制得目标化合物(I)；

其中

X^-、R具有同权利要求1的定义；X表示为卤素。

本发明制备目标化合物(I)的方法中的起始原料氨基取代苯乙酮，氨基可以在邻、间、对位，优选邻或对位氨基苯乙酮；氨基取代杂环包括嘧啶、噻唑、吡唑、吡啶、喹啉、苯并嘧啶、嘌呤，优选嘧啶、吡唑、吡啶、苯并嘧啶，更优选吡唑、吡啶、苯并嘧啶。在化合物II和V与化合物III反应制得化合物IV和化合物VI的反应中，所用的有机溶剂一般为惰性有机溶剂如苯、氯仿、吡啶、甲苯、二氯甲烷，优选氯仿、吡啶、二氯甲烷；所用的碱，如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、氨水、C₁-C₄烷烃取代的仲胺或叔胺，如三乙胺、叔丁胺等，优选氨水、碳酸钠、三乙胺、叔丁胺，更优选碳酸钠、三乙胺；对每摩尔化合物(III)而言，碱的用量通常在0.50-10.0摩尔，优选1.0-5.0摩尔，更优选为1.0-3.0；化合物(III)与化合物(II)或化合物(V)反应的摩尔比为1：1-5摩尔，优选1：1-3摩尔。化合物(IV)与卤素反应制得化合物(VII)所用卤素包括氯气、液溴、碘，优选液溴；化合物(IV)与液溴摩尔比为1：1-8，优选1：1-3摩尔。化合物(VI)与化合物(VII)以1：1-5摩尔溶于惰性有机溶剂如苯、氯仿、吡啶、甲苯或二氯甲烷中，反应温度通常在0-80℃优选20-50℃，反应时间通常在1-48小时，优选5-30小时，更优选为10-24小时；反应完成后产物析出，过滤收集，并用乙醇或乙酸乙酯精制，得到高收率、高纯度的目标化合物(I)。

在此，为了表明目标化合物(I)的实用性，下面给出本发明典型实施例14，(4-苯甲酰胺基-α-(3-苯甲酰胺吡啶基)-苯乙酮氢溴酸盐)的药理实验数据。

本发明的双酰胺基杂环类衍生物在慢性粒细胞白血病敏感细胞(K562)和急性髓性白血病敏感细胞(HL60)的移植瘤模型中，以溶剂为对照，初步观察了双酰胺基杂环类衍生物的体内疗效，典型代表如实施例12、13、14、15、16化合物，特别以实施例14加以实验，结果表明：给药后实验周期内，实施例14按50mg/kg和42mg/kg腹腔注射，K562的最大抑制率分别为87.25％和65.46％，实施例14无其它毒副反应出现，这说明依据所用的给药方案，实施例14的剂量还可适当增大，以取得更好的疗效。在观察实施例14对肿瘤作用的同时，也密切注意实施例14是否能够增加抗肿瘤治疗的毒性，利用治疗后裸鼠体重变化间接的反映药物治疗的毒性作用，结果显示未治疗对照组和高、低剂量组小鼠的体重呈逐渐增长的趋势，治疗组与溶剂对照组相比没有显著性差异。从以上的结果可以看出实施例14具有高效、低毒的抗肿瘤作用。同时本发明的双酰胺基杂环类衍生物在治疗某些恶性细胞如神经母细胞瘤、白血病及黑色素瘤等癌症中，具有诱导分化癌细胞转成正常细胞或近似正常细胞的功能。

一.血红蛋白(Hb)含量测定

原理：未成熟的红细胞不能合成血红蛋白，只有成熟的红细胞才有血红蛋白。人髓样红白血病K562细胞中血红蛋白含量甚少，经化合物诱导分化后Hb含量可升高。

实验方法1：取K562细胞5×105/ml，接种到6孔板中，加入2μg/ml(IC10)或6μg/ml(IC30)的实施例14，对照加入相应溶剂，于37℃，5％CO2孵育72小时后，磷酸缓冲液(PBS)洗细胞2次，用100μL PBS重新悬浮细胞，加入40孔板，每孔加入抗体血型糖蛋白抗体(CD235ab)10μL，混匀，空白对照只加藻红蛋白(PE)，室温下避光孵育，PBS洗1次，流式细胞仪检测PE荧光强度。结果如图1所示。

二.体内初步研究

利用经FISH检测费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病敏感细胞(K562)建立裸鼠移植瘤模型，用以在体内评价化合物抗肿瘤作用。

(1)裸鼠移植瘤单侧模型的建立

Balb/cnu/nu裸鼠，雌性，周龄4-6周，体重16-20g，经137铯400RAD照射，第三天于右前肢根部背侧皮下接种K562敏感细胞，每只小鼠接种细胞数为1×107细胞/0.2ml，第五天将动物随机分组，每组3只裸鼠。

(2)体内抗耐药肿瘤活性试验

①分组和剂量设置：实验分阴性对照组和治疗组，阴性对照组给予相应的溶剂，治疗组中实施例14设高剂量(50mg/Kg)和低剂量(42mg/Kg)两组。

②给药方法：随机分组当日(即移植瘤接种后第3天)开始给药，间隔3天用药一次，连续5次，腹腔注射(i.p.)。

③评价标准：裸小鼠移植瘤模型使用游标卡尺测量肿瘤直径，动态观察药物的抗肿瘤效应，肿瘤直径的测量每三天一次，肿瘤体积的计算公式为：

V＝1/2×a×b2

a和b分别为肿瘤的长径和短径

每次测量的相对肿瘤体积比(Relative tumor volume，RTV)计算公式为：

RTV＝Vt/VO

VO为分组治疗开始时测量的体积，Vt为每一次测量时的体积

抗肿瘤活性评价指标为肿瘤抑制率(IR％)，采用下面公式计算：

1R％＝(1-TRTV/CRTV)×100％

TRTV为治疗组RTV，CRTV为对照组RTV

④毒性评估：每次测量时称鼠重，计算相对体重比(Relative Body Weight，RBW)以评估药物的毒性反应。

RBW＝Wt/WO

Wt为测试时体重，WO为试验开始时体重

实验结果：

实施例14对“费城染色体”阳性的K562肿瘤细胞增殖的影响生长抑制实验结果表明，体外细胞筛选的实施例14的IC50值为24.03μM，实施例14对BCR-ABL蛋白表达和活性的影响选取了在细胞筛选中活性高的实施例14，用Western blot方法检测化合物对BCR-ABL蛋白表达的影响；用免疫共沉淀方法检测实施例14对BCR-ABL蛋白酪氨酸激酶磷酸化活性的影响。如图2所示：实施例14在小于200μM以内，对BCR-ABL蛋白表达无影响；而对BCR-ABL蛋白酪氨酸激酶磷酸化都有显著的抑制活性，随着化合物剂量的增加，酪氨酸激酶磷酸化的程度明显降低，从图上看呈现剂量依赖性。

三.体内预实验

以相对肿瘤体积(RTV)为指标的肿瘤生长曲线显示给药后实验周期内(18天)，实施例14高剂量组(50mg/kg，ip×5)在体内对K562有明显的抑制作用，抑制率为87.25％，与溶剂对照组相比有显著性差异(P<0.05)；低剂量组(42mg/kg，ip×5)在体内对K562的抑制率为65.46％，与溶剂对照组相比有显著性差异(P<0.05)。这与体外实验结果一致，再次证实了实施例14明显的抗肿瘤作用。如图3所示

在观察抗肿瘤药物药效作用的同时，也必须密切注意化合物是否能够增加抗肿瘤治疗的毒性，治疗后裸鼠体重变化能够间接反映药物的毒性作用，我们采用相对体重比衡量不同治疗组间裸鼠体重的变化情况。如图4所示，结果显示未治疗对照组和高、低剂量组小鼠的体重呈逐渐增长的趋势，与溶剂对照组相比没有显著性差异(P>0.05)。初步结果提示，实施例14具有高效、低毒的作用。

Table 1实施例14对裸鼠K562移植瘤的实验治疗作用

^*与对照组比较

Table 2实施例14对荷人K562移植瘤裸鼠体重的影响

附图说明：

图1.FACS测定血红蛋白含量，图2.实施例14对BCR-ABL蛋白酪氨酸激酶磷酸化活性的影响，图3.实施例14对裸鼠K562移植瘤的实验治疗作用，图4.实施例14对K562移植瘤裸鼠体重的影响

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但并非限制本发明。本发明的起始物质和中间体如邻、间位的氨基苯乙酮、苯甲酰氯、3-氨基吡啶等可以从市场买到或容易地通过相关教科书教导的方法制备。

实施例1

对苯甲酰氨基苯乙酮(IV)

4-氨基苯乙酮(16.4g，120mmol)和苯甲酰氯(14g，100mmol)溶于1000ml二氯甲烷中，加入三乙胺(18g，180mmol)，室温搅拌4小时，反应液用1N盐酸洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得产物20g，收率83.68％。m.p.126-128℃。

实施例2

对丁酰氨基苯乙酮(IV)

方法同实施例1只是将苯甲酰氯换成丁酰氯，得量17g收率71％。

实施例3

对乙氧苯甲酰氨基苯乙酮

方法同实施例1只是将苯甲酰氯换成对乙氧基苯甲酰氯，得量35g收率73％。

实施例4

邻-对羟苯甲酰氨基苯乙酮(IV)

2-氨基苯乙酮(1.64g，12mmol)和对羟基苯甲酰氯(1.4g，10mmol)溶于100ml氯仿中，加入三乙胺(1.8g，18mmol)，室温搅拌4小时，反应液用1N盐酸洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得产物1.8g，m.p.138-140℃，收率75.3％。

实施例5

对氯苯甲酰氨基苯乙酮

方法同实施例4只是将对羟基苯甲酰氯换成对氯苯甲酰氯，得量30g收率68％。

实施例6

3-苯甲酰氨基吡啶(VI)

3-氨基吡啶(56.4g，600mmol)和苯甲酰氯(70g，500mmol)溶于1500ml吡啶中，室温搅拌反应约1小时，反应液用1.0N盐酸洗，然后用二氯甲烷提取，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂得产物86g，收率87％。

实施例7

2-苯甲酰氨基吡唑(VI)

方法同实施例6只是将3-氨基吡啶换成3-氨基吡唑，得量70.2g，收率78.5％。

实施例8

2-苯甲酰氨基苯并嘧啶(VI)

方法同实施例6只是将3-氨基吡啶换成2-氨基苯并嘧啶，得量90g，收率84％。

实施例9

对苯甲酰氨基苯溴代乙酮(VII)

将对苯甲酰氨基苯乙酮(33g，138mmol)溶于1000ml氯仿中，加入溴液(22g，138mmol)，室温搅拌3小时，反应液水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂得产物41g，收率93.18％。

实施例10

对丁酰氨基溴代苯乙酮(VII)

方法同实施例9只是将对苯甲酰氨基苯乙酮，换成对丁酰氨基苯乙酮，得量38g，收率85％

实施例11

邻-对羟苯甲酰氨基氯代苯乙酮(VII)

将邻-对羟基-苯甲酰氨基苯乙酮，(400g，1.67mol)溶于1500ml氯仿中，通入氯气(122g，1.67mol)，室温搅拌3小时，反应液水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂得产物410g，收率80.18％。

实施例12

对丁酰氨基-α-(3-苯甲酰氨基吡唑)-苯乙酮氢溴酸盐(I)

将3-苯甲酰氨基吡唑150g，470mmol和对丁酰氨基溴代苯乙酮(100g，470mmol)溶于2500ml甲笨中，室温放置一天，有白色结晶析出，过滤得产物100g，将所得粗品用1000ml乙酸乙酯精制，得到85g目标化合物，m.p.247-249℃，收率73.2％。

实施例13

邻-对羟苯甲酰氨基-α-(2-苯甲酰氨基嘧啶)-苯乙酮盐酸盐(I)

将2-苯甲酰氨基嘧啶(150g，470mmol)和邻-对羟苯甲酰氨基氯代苯乙酮(VII)(120g，470mmol)溶于2500ml氯仿中，50-55℃反应24小时，有白色结晶析出，过滤得产物180g，将所得粗品用95％乙醇精制，得到130g目标化合物，m.p.274-276℃，收率70.5％。

实施例14

4-苯甲酰氨基-α-(3-苯甲酰氨吡啶基)-苯乙酮氢溴酸盐(I)

将对苯甲酰氨基苯溴代乙酮(50g，157mmol)和3-苯甲酰氨基吡啶31g，(157mmol)溶于1000ml苯中，室温放置一天，有白色结晶析出，过滤得产物80g，将所得粗品用95％乙醇精制，得到60g目标化合物，收率87.71％，m.p.255-258℃。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ(二甲基亚砜)：9.25(单峰，¹H吡啶鎓2-H)、8.90(多重峰，1H，吡啶鎓6-H)，9.05(多重峰，¹H，吡啶鎓4-H)，8.51(多重峰，¹H，吡啶鎓5-H)7.95(多重峰，4H，苯甲酰胺邻位-H)，7.85(多重峰，2H，苯乙酮邻位-H)，7.76(多重峰，2H，苯乙酮间位-H)，7.50(多重峰，2H，苯甲酰胺对位-H)，7.45(多重峰，4H，苯甲酰胺间位-H)，2.61(苯乙酮CH₂)

C¹³—NMR δ(二甲基亚砜)：196.5，165.3，142.8，142.6，133.1，131.8，128.6，128.5，127.2，120.2，62.8。

实施例15

4-苯甲酰氨基-α-(3-苯甲酰氨吡啶基)-苯乙酮富马酸盐(I)

将实施例14所得产物60g，加入到30％的氢氧化钠水溶液中(500ml)游离，随后加入15g富马酸得到实施例14的富马酸盐。

实施例16

参照实施例15，以实施例14所得产物为原料，与对甲苯磺酸反应，同法制备实施例14的对甲苯磺酸盐。

一类由含有双酰氨基杂环类衍生物所形成的药物组合物，它包含权利要求1-7的有效量的药物及药学上可接受的载体、稀释剂、或赋形剂。

本发明的双酰胺基杂环类衍生物能以其本身安全的口服或非口服给药，或者以和药学上可接受的载体、赋形剂及其它添加剂形成的化合物(如片剂、缓释制剂、胶囊剂、注射剂、溶液剂)安全的口服或非口服给药。当口服给药时，组合物可配制成片剂、糖衣剂或胶囊。为制备口服组合物可采用乳糖或淀粉做载体，明胶，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等是合适的结合剂或成颗剂。作为崩解剂可选用淀粉或微晶纤维素，常以滑石粉，胶体硅胶，硬脂酸甘油酯，硬脂酸钙或镁等作为合适的抗粘合剂和润滑剂。例如，可通过压制湿颗粒来制备片剂。活性成分与载体以及选择性的与一份崩解添加剂组成混合物，该混合物与粘合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行颗粒化，干燥颗粒随后加入其它的崩解剂，润滑剂和抗粘剂将此混合物压片。

本发明的双酰胺基杂环类衍生物不易溶于水，为增加溶解性可将杂环类衍生物游离后制成药学上可接受的有机酸，较好的为甲苯磺酸，富马酸等以有利于以注射剂形式给药，虽然剂量依治疗对象、给药方式、症状及其它因素而改变，但当对慢性粒细胞白血病、成人急性淋巴细胞白血病的成人非口服给药时通常为每剂量约0.1mg/kg—1000mg/kg体重，优选约0.1mg/kg—800mg/kg体重，更优选的0.5mg/kg—500mg/kg体重，间隔3天用药一次，连续5天给药是有益的。当非肠道给药时，本发明的组合物被制成注射溶液，制备此类注射液时，将活性成分溶于无菌蒸馏水中或各种药用有机溶剂中，也可加入助溶剂如山梨糖醇单月桂酸酯、单硬脂酸酯或单油酸酯等等，注射液还可含有各种常用的添加剂、防腐剂等。在灌装安瓶前，需将含本发明组合物的注射液过滤，灌装后进行灭菌。

为了更充分的解释本发明的实施，提供下述制剂实施例。这些实施例仅仅是解释、而不是限制本发明的范围。制剂可以采用本发明中的任意一个化合物的活性成分。

制剂1

每片含10mg活性成分的片剂制备如下：

                用量/片       重量浓度(％)

实施例11        10mg          10.0

微晶纤维素      35mg          35.0

淀粉            45mg          45.0

聚乙烯吡咯烷酮  4mg           4.0

羧甲基淀粉钠盐  4.5mg         4.5

硬脂酸镁        0.5mg         0.5

滑石粉          1mg           1.0

总计            100           100.0

将活性成分，淀粉和纤维素过筛，并充分混合，将聚乙烯吡咯烷酮溶液与上述的粉混合，过筛，制得湿颗粒于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。

制剂2

注射液的制备

实施例12                400mg

山梨糖醇单月桂酸酯      100mg

柠檬酸                  700mg

单油酸酯                90mg

蒸馏水                  300ml

使pH值为7.0-7.5过滤滤液浓度为3毫克/毫升，按每安瓶2毫升分装，120℃高温消毒30分钟即得肌肉注射液。

制剂3

每囊含100mg活性成分的胶囊的制备如下：

                   用量/囊            重量浓度(％)

实施例13           100mg              30.0

聚氧乙烯脱水山梨   0.05mg             0.02

糖醇单油酸酯

淀粉               250mg              69.98

总计               350.05mg           100.00

Claims (7)

1、一种具有抗肿瘤活性的双酰氨基N杂环衍生物，其通式如下：

其中：

表示一个5元或6元N-杂环；Y为0-3个N原子；

R为C₁-C₄烷基、C₁-C₄芳氧基、芳基或取代芳基；

所述的C₁-C₄烷基是甲基、乙基、丙基或丁基；

所述的C₁-C₄芳氧基为苯甲氧基、苯乙氧基或苯丙氧基；

所述的芳基、取代芳基是苯基、氯苯、苯酚或苯胺基；

为乙酸根、氢溴酸根、三氟乙酸根、甲苯磺酸根、盐酸根或富马酸根。

2、如权利要求1所述的衍生物，其特征在于R为C₁-C₄烷基、苯基、苯酚或氯苯；X^-为氢溴酸根、甲苯磺酸根、盐酸根或富马酸根。

3、如权利要求1所述的衍生物，其化学名称为：

对-丁酰氨基-α-(3-苯甲酰氨基吡唑)-苯乙酮氢溴酸盐；

4-苯甲酰氨基-α-(3-苯甲酰氨吡啶基)-苯乙酮氢溴酸盐；

4-苯甲酰氨基-α-(3-苯甲酰氨吡啶基)-苯乙酮富马酸盐；

邻-对羟苯甲酰氨基-α-(2-苯甲酰氨基嘧啶)-苯乙酮盐酸盐；

4-苯甲酰氨基-α-(3-苯甲酰氨吡啶基)-苯乙酮对甲苯磺酸盐。

4、权利要求1-3之一所述衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)在有机溶剂的碱性条件下，化合物(II)和(V)分别与化合物(III)反应制得化合物(IV)和化合物(VI)；

(2)化合物(IV)与卤素反应制得化合物(VII)；

(3)化合物(VI)与化合物(VII)以一定比例混合制得目标化合物(I)；

其中X^-、R具有同权利要求1-3之一的定义；式VII中的X表示为卤素。

5、一种具有抗肿瘤活性的双酰氨基N杂环衍生物所形成的药物组合物，它包含有效量的权利要求1-3之一的双酰氨基N杂环衍生物及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

6、权利要求1-3任一项所述具有抗肿瘤活性的双酰氨基N杂环衍生物在制备治疗慢性粒细胞白血病或成人急性淋巴细胞白血病药物中的应用。

7、权利要求1-3任一项所述具有抗肿瘤活性的双酰氨基N杂环衍生物在制备治疗急性髓性白血病、神经母细胞瘤以及诱导分化癌细胞，提高患者血红蛋白含量药物中的应用。

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