ES2212971T3 - Derivados de quinolina utiles para la inhibicion de la farnesil protein transferasa. - Google Patents
Derivados de quinolina utiles para la inhibicion de la farnesil protein transferasa.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Y es -(CR13R14)n- ó -NR13-, en la que n es 1 ó 2; R1 es H, -(CR13R14)-O-alquilo (C1-C6), alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, ciano, -C(O)NR13R14, - C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -C(O)NR13R14, cicloalquilo C3-C6, fenilo o -(heterociclo de 4 a 6 miembros); y en la que cuando Y es -(CR13R14)n- entonces R1 puede seleccionarse adicionalmente ente -NR13R14, nitro, hidroxi y azido; y en donde los restos alquilo, cicloalquilo, fenilo y heterocíclico de los sustituyentes R1 anteriormente mencionados están sustituidos opcionalmente con uno a tres halógenos; R2 es H, halo, ciano, R11 ó -C(O)OR11, en la que los restos cicloalquilo, arilo y heterociclo de los mencionados grupos R2 se encuentran opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C10, un grupo cíclico saturado C5-C8, o un grupo heterociclo de 4 a 10 miembros.
Description
Derivados de quinolina útiles para la inhibición
de la farnesil proteín transferasa.
La presente invención se refiere a una serie de
derivados de quinolina que son útiles en el tratamiento de
enfermedades hiperproliferativas, tales como el cáncer en mamíferos.
La presente invención también se refiere al uso de los mencionados
compuestos en la preparación de un medicamento para el tratamiento
de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, en especial seres
humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen los
mencionados compuestos.
Los oncogenes codifican frecuentemente
componentes proteicos de rutas de transducción de señal, los cuales
llevan a la estimulación del crecimiento celular y a la mitogénesis.
La expresión del oncogén en células cultivadas lleva a una
transformación celular, caracterizada por la capacidad de las
células para crecer en ágar blando y al crecimiento de las células
como focos densos careciendo de la inhibición por contacto mostrada
por las células no transformadas. La mutación y/o sobreexpresión de
ciertos oncogenes se asocia frecuentemente con el cáncer en
humanos.
Para adquirir el potencial de transformación, el
precursor de la oncoproteína Ras debe sufrir farnesilación del
residuo de cisteína localizado en un tetrapéptido terminado con
carboxilo. Se han sugerido por tanto, inhibidores del enzima que
cataliza esta modificación, la farnesil proteín transferasa, como
agentes para combatir tumores en los que el Ras contribuye a la
transformación. Las formas oncogénicas mutadas de la Ras se
encuentran frecuentemente en muchos cánceres humanos, lo más
notablemente en más de un 50% de los carcinomas de colon y
pancreáticos (Kohl y col., Science, vol. 260, 1834 a
1837, 1993, incorporada al presente documento en su totalidad como
referencia). Los compuestos de la presente invención muestran
actividad como inhibidores del enzima farnesil proteín transferasa y
se cree, por tanto, que son útiles como agentes anticancerígenos y
antitumorales. Además, los compuestos de la presente invención
pueden ser activos contra cualquier tumor que prolifere por causa de
la farnesil proteín transferasa.
Se hace referencia a otros compuestos que se
indica que presentan actividad de inhibición de la farnesil proteín
transferasa en la publicación internacional número WO 97/21701,
titulada "Derivados de
(imidazol-5-il)metil-2-quinolinona
que inhiben la farnesil proteín transferasa", la cual tiene la
fecha de publicación internacional de 19 de Junio de 1997; en la
publicación internacional número WO 97/16443, titulada "Derivados
de 2-quinolona que inhiben la farnesil
transferasa", la cual tiene la fecha de publicación internacional
de 9 de Mayo de 1997; solicitud provisional de Estados Unidos nº
60/098.136, presentada el 27 de Agosto de 1998, titulada
"Derivados de quinolin-2-ona
útiles como agentes anticancerosos"; la solicitud provisional de
Estados Unidos nº 60/098.145, presentada el 27 de Agosto de 1998,
titulada "Derivados de
quinolin-2-ona sustituidos con
alquinilo útiles como agentes anticancerosos"; y la solicitud
provisional de Estados Unidos nº 60/119.702, presentada el 11 de
Febrero de 1999; las cuales se incorporan al presente documento como
referencia en su totalidad.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula 1
y a sales y solvatos farmacéuticamente aceptables
del mismo, en la
que:
Y es -(CR^{13}R^{14})_{n}- ó
-NR^{13}-, en la que n es 1 ó 2;
R^{1} es H,
-(CR^{13}R^{14})-O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, ciano,
-C(O)NR^{13}R^{14},
-C(O)R^{13}, -C(O)OR^{13}, -OC(O)R^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo o -(heterociclo de 4 a 6 miembros); y en la que cuando Y es -(CR^{13}R^{14})_{n}- entonces R^{1} puede seleccionarse adicionalmente ente -NR^{13}R^{14}, nitro, hidroxi y azido; y en donde los restos alquilo, cicloalquilo, fenilo y heterociclo de los sustituyentes R^{1} anteriormente mencionados están sustituidos opcionalmente con uno a tres halógenos;
-C(O)R^{13}, -C(O)OR^{13}, -OC(O)R^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo o -(heterociclo de 4 a 6 miembros); y en la que cuando Y es -(CR^{13}R^{14})_{n}- entonces R^{1} puede seleccionarse adicionalmente ente -NR^{13}R^{14}, nitro, hidroxi y azido; y en donde los restos alquilo, cicloalquilo, fenilo y heterociclo de los sustituyentes R^{1} anteriormente mencionados están sustituidos opcionalmente con uno a tres halógenos;
R^{2} es H, halo, ciano, R^{11} ó
-C(O)OR^{11}, en la que los restos cicloalquilo,
arilo y heterociclo de los mencionados grupos R^{2} se encuentran
opcionalmente condensados con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8}, o un grupo heterocíclico de 4 a 10
miembros, y en donde los grupos R^{2} anteriormente indicados,
excepto H, halo y ciano, pero incluyendo cualquier anillo
condensado opcional, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-C(O)R^{13}, -C(O)OR^{13},
-OC(O)R^{13}, -NR^{13}C(O)R^{14},
-C(O)NR^{13}R^{14}, -NR^{13}R^{14}, hidroxi,
alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi
C_{1}-C_{6};
cada uno de los R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre H,
R^{11}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, hidroxi, -OR^{11},
-C(O)H, -C(O)OH,
-C(O)R^{11}, -C(O)OR^{11},
-NR^{13}C(O)OR^{11}, -OC(O)H,
-OC(O)R^{11}, -NR^{13}SO_{2}R^{11},
-SO_{2}NHR^{13}, -SO_{2}NR^{11}R^{13},
-NR^{13}C(O)H,
-NR^{13}C(O)R^{11}, -C(O)NR^{13}H,
-C(O)NR^{11}R^{13}, -NHR^{13},
-NR^{11}R^{13}, -CH=NOH, -CH=NOR^{11}, -S(O)jH,
-S(O)_{j}R^{11}, en las que j es un número entero
de 0 a 2, -(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCH,
-(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCR^{11},
-(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCSiH_{2}(R^{11}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCSiH(R^{11})_{2}
y
-(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCSi(R^{11})_{3};
y en donde los restos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y
heterociclo de los grupos R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y
R^{7} anteriormente indicados están opcionalmente sustituidos por
1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo,
ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-NR^{13}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}),
-SO_{2}NR^{13}R^{14}, -C(O)H, -
C(O)(alquilo C_{1}-C_{6}),
-C(O)OH, -C(O)O(alquilo
C_{1}-C_{6}), -OC(O)H,
-OC(O) (alquilo C_{1}-C_{6}),
-NR^{13}C(O)O(alquilo
C_{1}-C_{6}), -NR^{13}C(O)H,
-NR^{13}C(O)(alquilo C_{1}-C_{6}),
-C(O)NR^{13}R^{14}, -NR^{13}R^{14}, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t} (heterociclo de 4 a 10
miembros);
R^{8} es H, hidroxi, -NR^{13}H o
-NR^{11}R^{13}.
R^{9} es
-(CR^{13}R^{14})_{t}(imidazolilo) o
-(CR^{13}R^{14})_{t}(piridinilo), en las que el
mencionado resto imidazolilo o piridinilo está opcionalmente
sustituido por 1 ó 2 sustituyentes R^{6};
R^{10} es fenilo o un grupo heterocíclico de 4
a 10 miembros aromático, y el mencionado grupo R^{10} está
opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes R^{6};
cada R^{11} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{10}, -(CR^{13}R^{14})_{t}
(cicloalquilo C_{3}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) o
-(CR^{13} R^{14})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros);
-(CR^{13} R^{14})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros);
cada R^{13} y R^{14} es independientemente H
o alquilo C_{1}-C_{3},
y cada t es un número entero seleccionado
independientemente desde 0 a 4.
En una realización, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula 1, en la que R^{10} es fenilo
opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes R^{6}.
En otra realización, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula 1 en la que Y es -NR^{13}-.
En otra realización, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula 1 en la que
-Y-R^{1} es ciano o
-C(O)NR^{13}R^{14}.
-C(O)NR^{13}R^{14}.
En otra realización, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula 1 en la que
-Y-R^{1} es -C(O)NH_{2}.
En otra realización, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula 1 en la que
-Y-R^{1} es -C(O)OR^{13}.
En otra realización, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula 1 en la que
-Y-R^{1} es -NR^{13}R^{14}.
En otra realización, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula 1 en la que
-Y-R^{1} es hidrógeno.
En otra realización, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula 1 en la que
-Y-R^{1} es metilo.
En otra realización, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula 1 en la que
-Y-R^{1} es -C=CH_{2}.
En otra realización, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula 1 en la que
-Y-R^{1} es hidrógeno, metilo o -C=CH_{2}.
En otra realización, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula 1 en la que R^{6} es hidrógeno,
hidroxi, -NR^{13}H o -NR^{11}R^{13}.
Las estructuras de los compuestos preferidos de
la invención se establecen en la siguiente tabla 1:
En la tabla 1, "Et" representa un resto
etilo, y "Me" representa un resto metilo.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento de inhibición del crecimiento celular anormal en un
mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende la administración
al mencionado mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula 1,
tal como se definió anteriormente, o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual es efectivo en la
inhibición de la farnesil proteín transferasa. En las composiciones
farmacéuticas y procedimientos de tratamiento descritos en el
presente documento, "un compuesto de fórmula 1" incluye no solo
la fórmula 1 como se describe de forma genérica, sin también cada
una de las realizaciones y realizaciones preferidas de los
compuestos de fórmula 1 descritos y reivindicados en el presente
procedimiento.
La presente invención también se refiere al uso
de un compuesto de fórmula (1) para la preparación de un medicamento
para la inhibición del crecimiento celular anormal en un mamífero,
incluyendo un humano.
La invención también se refiere al uso de un
compuesto de fórmula 1, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, en combinación con un agente antitumoral
seleccionado del grupo constituido por inhibidores mitóticos,
combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo
constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes,
antimetabolitos, antibióticos de intercalación, inhibidores del
factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas,
inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta
biológica, anti-hormonas y antiandrógenos, en la
preparación de un medicamento para la inhibición del crecimiento
celular anormal.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para la inhibición del crecimiento celular
anormal en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una
cantidad de un compuesto de fórmula 1, tal como se definió
anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo, que es efectiva en la inhibición de la farnesil proteín
transferasa y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para la inhibición del crecimiento celular
anormal en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una
cantidad de un compuesto de fórmula 1, tal como se definió
anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo, que es efectiva en la inhibición del crecimiento celular
anormal, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere a una composición
farmacéutica para la inhibición del crecimiento celular anormal en
un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de
un compuesto de fórmula 1, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, en combinación con un agente antitumoral
seleccionado del grupo constituido de inhibidores mitóticos, agentes
alquilantes, antimetabolitos, antibióticos de intercalación,
inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de ciclo celular,
enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta
biológica, agentes antihormonas y antiandrógenos; y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
"Crecimiento celular anormal", tal como se
usa en el presente documento, se refiere a que el crecimiento
celular es independiente de los mecanismos regulatorios normales
(por ejemplo, la pérdida de inhibición por contacto). Esto incluye
el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que
expresan un oncogen Ras activado; (2) células tumorales en las que
la proteína Ras es activada como consecuencia de la mutación
oncogénica en otro gen; y (3) células benignas y malignas de otras
enfermedades proliferativas en las que tiene lugar la activación de
la Ras aberrante. Ejemplos de tales enfermedades proliferativas
benignas son la psoriasis, la hipertrofia prostática benigna y la
reestenosis.
El término "tratar", tal como se usa en el
presente documento, a menos que se indique de otra forma, significa
revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o
afección a la que se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal
trastorno o afección. El término "tratamiento", tal como se usa
en el presente documento, se refiere al acto de tratar, tal como se
define "tratar" inmediatamente antes.
El término "halo", tal como se usa en el
presente documento, a menos que se indique de otra forma, significa
fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son fluoro,
cloro y bromo.
El término "alquilo", tal como se usa en el
presente documento, a menos que se indique de otra forma, incluye
radicales de hidrocarburo monovalentes saturados que presentan
restos lineales o ramificados. Ejemplos de grupos alquilo incluyen,
pero sin limitarse a estos, metilo, etilo, propilo, isopropilo y
t-butilo.
El término "cicloalquilo", tal como se usa
en el presente documento, a menos que se indique de otra forma,
incluye restos de alquilo cíclico en los que alquilo es como se
definió anteriormente. Los grupos multicíclicos, tal como bíclicos y
tricíclicos se incluyen en esta definición.
El término "alquenilo", tal como se usa en
el presente documento, a menos que se indique de otra forma, incluye
restos alquilo que presentan al menos un doble enlace carbono -
carbono, en los que alquilo es como se definió anteriormente.
El término "alquinilo", tal como se usa en
el presente documento, a menos que se indique de otra forma, incluye
restos alquilo que presentan al menos un triple enlace carbono -
carbono, en los que alquilo es como se definió anteriormente.
Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero sin limitarse a estos,
etinilo y 2-propinilo.
El término "alcoxi", tal como se usa en el
presente documento, a menos que se indique de otra forma, incluye
grupos O-alquilo en los que alquilo es como se
definió anteriormente.
El término "arilo", tal como se usa en el
presente documento, a menos que se indique de otra forma, incluye un
radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático mediante la
eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo.
El término "heterociclo", tal como se usa en
el presente documento, a menos que se indique de otra forma,
significa grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos
(incluyendo grupos heterocíclicos saturados) que contienen uno o más
heteroátomos seleccionados cada uno de ellos entre O, S y N, en los
que cada anillo de un grupo heterocíclico presenta de 4 a 10 átomos.
Los grupos heterocíclicos no aromáticos pueden incluir anillos que
presentan sólo 4 átomos, pero los anillos heterocíclicos aromáticos
deben presentar al menos 5 átomos. Los grupos heterocíclicos de la
presente invención, a menos que se indique de otra forma, pueden
contener un anillo o más de un anillo, es decir, pueden ser
monocíclicos o multicíclicos, por ejemplo bicíclicos (lo cual puede
comprender anillos no aromáticos y/o anillos aromáticos).
Preferiblemente, los grupos heterocíclicos bicíclicos de la presente
invención contienen de 6 a 10 miembros en sus sistemas de anillo.
Los grupos heterocíclicos monocíclicos de la presente invención
contienen preferiblemente 5 ó 6 miembros. Los grupos heterocíclicos
multicíclicos aromáticos incluyen sistemas de anillo
benzocondensados. Los grupos heterocíclicos de la presente invención
pueden incluir también sistemas de anillo sustituidos con uno o más
restos oxo. Un ejemplo de un grupo heterociclo de 4 miembros es el
azetidinilo (derivado de la azetidina). Un ejemplo de un grupo
heterocíclico de 5 miembros es el tiazolilo y un ejemplo de un grupo
heterocíclico de 10 miembros es el quinolinilo. Ejemplos de grupos
heterocíclicos no aromáticos son el pirrolidinilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino,
tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, piperidinilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, pirrolinilo,
indolinilo, 2H-piranilo,
4H-piranilo, dioxanilo,
1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, dihidropiranilo,
dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo,
imidazolidinilo,
3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo,
3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo,
3H-indolilo y quinolizinilo. Ejemplos de grupos
heterocíclicos aromáticos son el piridinilo, imidazolilo,
pirimidinilo, pirazolilo, tiazolilo, pirazinilo, tetrazolilo,
furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo,
pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo,
benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo,
piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo,
naftiridinilo y furopiridinilo. Los anteriores grupos, ya que se
derivan de los compuestos enumerados anteriormente, pueden estar
unidos a C o a N cuando sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado
del pirrol puede ser el pirrol-1-ilo
(unido al N) o el pirrol-3-ilo
(unido al C).
El término "sal(es) farmacéuticamente
aceptable(s)", tal como se usa en el presente documento, a
menos que se indique de otra forma, incluye sales de grupos ácidos o
básicos que pueden estar presentes en los compuestos de fórmula 1.
Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales
de sodio, calcio y potasio de grupos ácido carboxílico y sales
clorhidrato de grupos amino. Otras sales farmacéuticamente
aceptables de grupos amino son las sales de bromhidrato, sulfato,
hidrogenosulfato, fosfato, hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato,
acetato, succinato, citrato, tartrato, lactato, mandelato,
metanosulfonato (mesilato) y p-toluenosulfonato
(tosilato). La preparación de tales sales se describe a
continuación.
Ciertos compuestos de fórmula 1 pueden presentar
centros asimétricos y por tanto existir en diferentes formas
enantioméricas. Todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los
compuestos de fórmula 1, y mezclas de los mismos, se considera que
están dentro del alcance de la invención. Con respecto a los
compuestos de fórmula 1, la invención incluye el uso de un racemato,
una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas o
mezclas de las mismas. Los compuestos de fórmula 1 pueden también
existir como tautómeros. La presente invención se refiere al uso de
todos los mencionados tautómeros y mezclas de los mismos.
La presente invención también incluye precursores
farmacéuticos de los compuestos de fórmula 1, tales precursores
farmacéuticos son derivados de compuestos de fórmula que comprendan
grupos amino libres, comprendiendo los mencionados derivados,
derivados de amida, carbamida o peptídicos de los mencionados grupos
amino. Los mencionados precursores farmacéuticos pueden comprender
un residuo de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más,
tal como hasta cuatro, residuos de aminoácido, que se encuentran
unida de forma covalente mediante enlaces peptídicos. Los residuos
de aminoácido útiles en la preparación de los precursores
farmacéuticos de la invención incluyen los 20 aminoácidos de origen
natural designados por los tres símbolos de letras, la
4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina,
isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina,
beta-alanina, ácido
gamma-aminobutírico, citrulinhomocisteína,
homoserina, ornitina y metioninsulfona. Los residuos de aminoácido
preferidos son aquellos con un grupo no polar tales como Ala, Val,
Nval, Leu, Met, Gly, Pro, Phe o un grupo polar básico tal como
Lys.
La presente invención también incluye compuestos
marcados isotópicamente, los cuales son idénticos a aquellos citados
en la fórmula 1, sino fuera por el hecho de que uno o más átomos
están reemplazados por un átomo que presenta una masa atómica o un
número másico diferente de la masa atómica o número másico que
normalmente se encuentra en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que
se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen
isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y
cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N,
^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y
^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención,
los precursores farmacéuticos de los mismos y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mencionados compuestos o de los
mencionados precursores farmacéuticos que contienen los isótopos
anteriormente mencionados y/o otros isótopos de otros átomos se
encuentran dentro del alcance de la presente invención. Ciertos
compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por
ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales
como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución de
fármacos y/o tejidos sustrato. Los isótopos tritiado, es decir, el
^{3}H, y el carbono-14, es decir el ^{14}C, se
prefieren de forma particular por su facilidad de preparación y
detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados
tales como el deuterio, es decir el ^{2}H, puede dar lugar a
ciertas ventajas terapéuticas como consecuencia de una mayor
estabilidad metabólica, por ejemplo semimedia
in-vivo aumentada o requerimientos de
dosificación reducidos y, por tanto, pueden ser preferidos en
algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de
fórmula 1 de la presente invención y los precursores farmacéuticos
de los mismos se pueden preparar por lo general llevando a cabo los
procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos
siguientes, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por
un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible.
Los pacientes que pueden ser tratados con los
compuestos de fórmula 1, tal como se definieron anteriormente, o
sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, de
acuerdo con los procedimientos de la presente invención incluyen,
por ejemplo, pacientes a los que se ha diagnosticado cáncer de
pulmón, cáncer de huesos, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer
de cabeza y cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero,
cáncer de ovarios, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer
de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos
(por ejemplo, sarcomas de útero, carcinoma de las trompas de
Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma de la cérvix, carcinoma
de la vagina o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer
de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema
endocrino (por ejemplo, cáncer de tiroides, paratiroides o glándulas
suprarrenales), sarcomas de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer
de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, tumores
sólidos de infancia, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer
de riñón o del uréter (por ejemplo, carcinoma de células renales,
carcinoma de la pelvis renal) o neoplasmas del sistema nervioso
central (por ejemplo linfoma del sistema nervioso central (SNC)
primario), tumores de la médula espinal, gliomas del tronco cerebral
o adenomas de la pituitaria).
La invención también se refiere a una composición
farmacéutica para la prevención de la implantación de blastocitos en
un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de
un compuesto de fórmula 1, o una sal, precursor farmacéutico o
hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente
aceptable.
aceptable.
Los pacientes que pueden ser tratados con
compuestos de fórmula 1, de acuerdo con los procedimientos de la
presente invención, también incluyen pacientes que sufren de
crecimiento celular anormal, tal como se definió anteriormente.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento de, y a una composición farmacéutica para la
inhibición del crecimiento celular anormal en un mamífero, que
comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1, una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, un precursor
farmacéutico del mismo, o un derivado marcado isotópicamente del
mismo, y una cantidad de una o más sustancias seleccionadas entre
agentes anti-angiogénesis, inhibidores de
transducción de señal y agentes
anti-proliferativos.
Los agentes de anti-angiogénesis,
tales como los inhibidores del MMP-2
(metaloproteinasa de matriz 2), inhibidores del
MMP-9 (metaloproteinasa de matriz 9) inhibidores de
la COX-II (ciclooxigenasa II), pueden emplearse en
combinación con un compuesto de fórmula 1 y las composiciones
farmacéuticas descritas en el presente documento. Ejemplos de
inhibidores de la COX-II útiles incluyen el
CELEBREX^{TM} (celecoxib), valdecoxib y rofecoxib. Ejemplos de
inhibidores de metaloproteinasa de matriz útiles se describen en el
documento WO 96/33172 (publicado el 24 de Octubre de 1996),
documento WO 96/27583 (publicado el 7 de Marzo de 1996), la
solicitud de patente europea
nº 97304971,1 (presentada el 8 de Julio de 1997), solicitud de patente europea nº 99308617,2 (presentada el 29 de Octubre de 1999), documento WO 98/07697 (publicado el 26 de Febrero de 1998), documento WO 98/03516 (publicado el 29 de Enero de 1998), documento WO 98/34918 (publicado el 13 de Agosto de 1998), documento WO 98/34915 (publicado el 13 de Agosto de 1998), documento WO 98/33768 (publicado el 6 de Agosto de 1998), documento WO 98/30566 (publicado el 16 de Julio de 1998), publicación de patente europea 606.046 (publicada el 13 de Julio de 1994), publicación de patente europea 931.788 (publicada el 28 de Julio de 1999), documento WO 90/05719 (publicado el 31 de Mayo de 1990), documento WO 99/52910 (publicado el 21 de Octubre de 1999), documento WO 99/52889 (publicado el 21 de Octubre de 1999), documento WO 99/29667 (publicado el 17 de Junio de 1999), solicitud internacional PCT nº PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de Julio de 1998), solicitud de patente europea nº 99302232.1 (presentada el 25 de Marzo de 1999), solicitud de patente de Gran Bretaña número 9912961,1 (presentada el 3 de Junio de 1999), solicitud provisional de Estados Unidos n 60/148.464 (presentada el 12 de Agosto de 1999), patente de Estados Unidos 5.863.949 (expedida el 26 de Enero de 1999), patente de Estados Unidos 5.861.510 (expedida el 19 de Enero de 1999) y la publicación de patente europea 780.386 (publicada el 25 de Junio de 1997), todas ellas se incorporan al presente documento en su totalidad como referencias. Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos son aquellos que presentan poca o ninguna actividad de inhibición del MMP-1. Más preferidos son aquellos que inhiben de forma selectiva el MMP-2 y/o el MMP-9 respecto a las otras metaloproteinasas de matriz (es decir, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 y MMP-13).
nº 97304971,1 (presentada el 8 de Julio de 1997), solicitud de patente europea nº 99308617,2 (presentada el 29 de Octubre de 1999), documento WO 98/07697 (publicado el 26 de Febrero de 1998), documento WO 98/03516 (publicado el 29 de Enero de 1998), documento WO 98/34918 (publicado el 13 de Agosto de 1998), documento WO 98/34915 (publicado el 13 de Agosto de 1998), documento WO 98/33768 (publicado el 6 de Agosto de 1998), documento WO 98/30566 (publicado el 16 de Julio de 1998), publicación de patente europea 606.046 (publicada el 13 de Julio de 1994), publicación de patente europea 931.788 (publicada el 28 de Julio de 1999), documento WO 90/05719 (publicado el 31 de Mayo de 1990), documento WO 99/52910 (publicado el 21 de Octubre de 1999), documento WO 99/52889 (publicado el 21 de Octubre de 1999), documento WO 99/29667 (publicado el 17 de Junio de 1999), solicitud internacional PCT nº PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de Julio de 1998), solicitud de patente europea nº 99302232.1 (presentada el 25 de Marzo de 1999), solicitud de patente de Gran Bretaña número 9912961,1 (presentada el 3 de Junio de 1999), solicitud provisional de Estados Unidos n 60/148.464 (presentada el 12 de Agosto de 1999), patente de Estados Unidos 5.863.949 (expedida el 26 de Enero de 1999), patente de Estados Unidos 5.861.510 (expedida el 19 de Enero de 1999) y la publicación de patente europea 780.386 (publicada el 25 de Junio de 1997), todas ellas se incorporan al presente documento en su totalidad como referencias. Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos son aquellos que presentan poca o ninguna actividad de inhibición del MMP-1. Más preferidos son aquellos que inhiben de forma selectiva el MMP-2 y/o el MMP-9 respecto a las otras metaloproteinasas de matriz (es decir, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 y MMP-13).
Algunos ejemplos específicos de inhibidores de
MMP útiles en la presente invención son los AG-3340,
RO
32-3555, RS 13-0830 y los compuestos citados en la siguiente lista:
32-3555, RS 13-0830 y los compuestos citados en la siguiente lista:
ácido
3-[(4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoíl-ciclopentil)-amino]-propiónico;
hidroxiamida del ácido
3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octan-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido (2R, 3R)
1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico;
ácido
3-[(4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoíl-ciclobutil)-amino]-propiónico;
hidroxiamida del ácido
4-[(4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico;
hidroxiamida del ácido (R)
3-[(4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido (2R, 3R)
1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico;
ácido
3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoíl-1-metil-etil)-amino]-propiónico;
ácido
3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoíl-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propiónico;
hidroxiamida del ácido
3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octan-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octan-3-carboxílico;
e
hidroxiamida del ácido (R)
3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-carboxílico;
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables
de los mencionados compuestos.
Se pueden emplear o también en la presente
invención otros agentes anti-agiogénesis, incluyendo
otros inhibidores de la COX-II y otros inhibidores
del MMP.
Un compuesto de fórmula 1 se puede emplear
también con inhibidores de transducción de señal, tales como agentes
que puedan inhibir las respuestas del EGFR (receptor del factor de
crecimiento epidérmico), tal como anticuerpos de EGFR, anticuerpos
de EGF, y las moléculas que sean inhibidoras del EGRF; inhibidores
del VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular), tales como
los receptores del VEGF y moléculas que puedan inhibir el VEGF; e
inhibidores del receptor erbB2, tales como moléculas o anticuerpos
orgánicos que se unan al receptor erbB2, por ejemplo,
HERCEPTIN^{TM} (Genentech, Inc. de South San Francisco, California
EEUU).
Los inhibidores del EGFR se describen, por
ejemplo, en el documento WO 95/19970 (publicado el 27 de Julio de
1995), documento WO 98/14451 (publicado el 9 de Abril de 1998),
documento WO 98/02434 (publicado el 22 de Enero de 1998) y en la
patente de Estados Unidos 5.747.498 (expedida el 5 de Mayo de 1998),
y tales sustancias se pueden emplear en la presente invención como
se describe en la misma. Los agentes inhibidores del EGFR incluyen,
pero sin limitarse a estos, los anticuerpos monoclonales C225 y
anti-EFGR 22Mab (ImClone Systems Incorporated, de
Nueva York, Nueva York, EEUU), los compuestos
ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382
(Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc., de
Annandale, Nueva Jersey, EEUU, y OLX-103 (Merck
& Co. de Whitehouse Station, Nueva Jersey, EEUU),
VRCTC-310 (Ventech Research) y la toxina de fusión
del EGF (Seragen Inc. de Hopkinton, Massachussets). Estos y otros
agentes de inhibición del EGFR se pueden emplear en la
presente
invención.
invención.
Los inhibidores del VEGF, por ejemplo el
SU-5416 y el SU-6668 (Sugen Inc. de
South San Francisco, California, EEUU), se pueden combinar también
con el compuesto de la presente invención. Los inhibidores del VEGF
se describen por ejemplo en el documento WO 99/24440 (publicado el
20 de Mayo de 1999), en la solicitud internacional PCT
PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de Mayo de 1999), en el documento WO
95/21613 (publicado el 17 de Agosto de 1995), documento WO 99/61422
(publicada el 2 de Diciembre de 1999), patente de Estados Unidos
5.834.504 (expedida el 10 de Noviembre de 1998), documento WO
98/50356 (publicado el 12 de Noviembre de 1998), patente de Estados
Unidos 5.883.113 (expedida el 16 de Marzo de 1999), patente de
Estados Unidos 5.886.020 (expedida el 23 de Marzo de 1999), patente
de Estados Unidos 5.792.783 (expedida el 11 de Agosto de 1998),
documento WO 99/10349 (publicado el 4 de Marzo de 1999), documento
WO 97/32856 (publicado el 12 de Septiembre de 1997), documento WO
97/22596 (publicado el 26 de Junio de 1997), documento WO 98/54093
(publicado el 3 de Diciembre de 1998), documento WO 98/02438
(publicado el 22 de Enero de 1998), documento WO 99/16755 (publicado
el 8 de Abril de 1999) y el documento WO 98/02437 (publicado el 22
de Enero de 1998), todos ellos se incorporan al presente documento
en su totalidad como referencias. Otros ejemplos de alguno
inhibidores del VEGF específicos útiles en la presente invención son
el IM862 (Cytran Inc. de Kirkland, Washington, EEUU); el anticuerpo
monoclonal anti-VEGF de Genentech, Inc. de South San
Francisco, California; y el angiozima, un ribozima sintético de
Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron (Emeryville, California).
Estos y otros inhibidores del VEGF se pueden emplear en la presente
invención como se describe en el presente documento.
Los inhibidores del receptor erbB2, tales como el
GW-282974 (Glaxo Wellcome pic) y los anticuerpos
monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. de
The Woodlands, Texas, EEUU) y el 2B-1 (Chiron), se
pueden combinar además con el compuesto de la invención, por ejemplo
aquellos indicados en el documento WO 98/02434 (publicado el 22 de
Enero de 1998), en el documento WO 99/35146 (publicado el 22 de
Julio de 1999), documento WO 99/35132 (publicado el 15 de Julio de
1999), documento WO 98/02437 (publicado el 22 de Enero de 1998),
documento WO 97/13760 (publicado el 17 de Abril de 1997), documento
WO 95/19970 (publicado el 27 de Julio de 1995), patente de Estados
Unidos 5.587.458 (expedida el 24 de Diciembre de 1996) y la patente
de Estados Unidos 5.877.305 (expedida el 2 de Marzo de 1999), los
cuales se incorporan al presente documento en su totalidad como
referencias. Los inhibidores del receptor erbB2 útiles en la
presente invención se describen también en la solicitud provisional
de Estados Unidos nº 60/117.341, presentada el 27 de Enero de 1999 y
en la solicitud provisional de Estados Unidos nº 60/117.346,
presentada el 27 de Enero de 1999, ambas se incorporan al presente
documento en su totalidad como referencias. Los compuestos y
sustancias inhibidoras del receptor erbB2 descritas en las
solicitudes PCT, patentes de Estados Unidos y solicitudes
provisionales de Estados Unidos anteriormente mencionadas, así como
también otros compuestos y sustancias que inhiban el receptor erbB2
se pueden emplear con el compuesto de la presente invención de
acuerdo con la presente invención.
El compuesto de la invención se puede emplear
también con otros agentes útiles en el tratamiento del crecimiento
celular anormal o cáncer, incluyendo, pero sin limitarse a estos,
agentes capaces de mejorar las respuestas inmunes antitumorales,
tales como los anticuerpos CTLA4 (antígeno 4 del linfocito
citotóxico), y otros agentes capaces de bloquear el CTLA4; y agentes
anti-proliferativos tales como otros inhibidores de
la farnesil proteín transferasa y similares. Los anticuerpos
CTLA-4 específicos que se pueden emplear en la
presente invención incluyen aquellos descritos en la solicitud
provisional de Estados Unidos 60/113.647 (presentada el 23 de
Diciembre de 1998) la cual se incorpora como referencia en su
totalidad, si bien se pueden emplear en la presente invención otros
anticuerpos CTLA4.
Los compuestos de fórmula 1 y sus sales,
precursores farmacéuticos y solvatos farmacéuticamente aceptables
pueden emplearse adicionalmente cada uno de ellos, de forma
independiente, en una terapia neoadyuvante / adyuvante paliativa en
el alivio de los síntomas asociados con las enfermedades citadas en
el presente documento así como también de los síntomas asociados con
el crecimiento celular anormal. Tal terapia puede ser una
monoterapia o pueden tratarse de una combinación con quimioterapia
y/o inmunoterapia.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 1, o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que
comprende
- (a)
- la hidrólisis de un compuesto de fórmula 4, en la que R es alquilo C_{1}-C_{6},
\vskip1.000000\baselineskip
- para dar un compuesto de fórmula 3.
\vskip1.000000\baselineskip
- (b)
- tratamiento del compuesto de fórmula 3 con un reactivo que contenga trifluorometanosulfonilo en presencia de una base para dar el compuesto de fórmula 2
y
- (c)
- tratamiento del compuesto de fórmula 2 con R^{1}-Y-L, en la que L es un derivado de B(OH)_{2}, zinc, cobre o estaño de R^{1}-Y, en presencia de (i) una trifenilfosfina o un compuesto de bis(difenilfosfonio)alquilo y (ii) un catalizador de paladio, con calentamiento, con lo que se produce el compuesto de fórmula 1, en el que cuando R^{1}-Y-L sea una amina, la conversión del compuesto de fórmula 2 al compuesto de fórmula 1 se puede conseguir mediante el calentamiento de la mezcla de un triflato y una amina pura o en un disolvente tal como el THF o la DMF a temperatura de 70 a 110ºC.
En los siguientes esquemas y ejemplos, "Et"
representa un resto etilo, y "Me" representa un resto metilo.
De ahí que, por ejemplo, "OEt" signifique etoxi. También,
"THF" significa tetrahidrofurano y "DMF" significa
dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula 1 se pueden preparar
como se describe a continuación.
En referencia al esquema 1 siguiente, los
compuestos de fórmula 1 se pueden preparar haciendo reaccionar un
triflato intermedio (trifluorosulfonato o "TF") con un
intermedio de R^{1}-Y-L, en la que
R^{1} e Y son como se definieron anteriormente. L se selecciona
entre derivados de B(OH)_{2}, Zn, Cu y Sn, en
presencia de una trifenilfosfina o
bis(difenilfosfino)alquilo y un catalizador de
paladio, tal como el acetato de paladio o
Pd(PPh_{3})_{4}, con o sin una base tal como el
carbonato de sodio o de potasio, y un disolvente tal como el
tolueno, THF, DMF o dimetoxietano a una temperatura en el intervalo
de aproximadamente 50 a 100ºC durante un periodo de aproximadamente
1 a 24 horas. Cuando R^{1}-Y-L
sea una amina la conversión del compuesto de fórmula 2 a un
compuesto de fórmula 1 se puede conseguir mediante el calentamiento
de la mezcla de un triflato y una amina pura o en un disolvente tal
como el THF o la DMF a una temperatura de 70 a 110ºC.
Esquema
1
En referencia al esquema 2 siguiente, los
compuestos de fórmula 2 se pueden preparar haciendo reaccionar un
intermedio de fórmula 3 con un reactivo que contenga
trifluorometanosulfonilo, tal como el anhídrido del ácido
trifluorometanosulfónico o PhHNTf en presencia de una base, tal como
DMAP o 2,6-lutidina. La reacción incluye
inicialmente la tautomerización de la quinolona a
2-hidroxi-quinolina que se
derivatiza hasta el derivado de quinolina deseado.
Esquema
2
En referencia al esquema 3 siguiente, los
compuestos de fórmula 3 se pueden preparar mediante hidrólisis de un
éter intermedio de fórmula 4, en el que R es alquilo
C_{1}-C_{6}, de acuerdo con procedimientos
familiares para los especialistas en la técnica, tales como por
agitación del intermedio de fórmula 4 en una solución ácida acuosa,
o en un disolvente orgánico con un ácido de Lewis. Un ácido
apropiado es, por ejemplo, el ácido clorhídrico. Un ácido de Lewis
apropiado y el disolvente son, por ejemplo, el yodotrimetilsilano y
el diclorometano.
Esquema
3
En referencia al esquema 4 siguiente, los
intermedios de fórmula 4, indicados anteriormente, se pueden
preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula 5, en el que W
es un grupo saliente apropiado, tal como halo, con una cetona
intermedio de fórmula 6. Esta reacción se lleva a cabo convirtiendo
el intermedio de fórmula 5 en un compuesto organometálico, mediante
agitación del mismo con una base fuerte tal como el butillitio, y a
continuación adición de la cetona intermedio de fórmula 6. Aunque en
primera instancia esta reacción da un derivado hidroxi (R^{6} es
hidroxi), el mencionado derivado hidroxi se puede transformar en
otros intermedios en los que R^{8} presenta otra definición
llevando a cabo las transformaciones del grupo funcional de forma
familiar para los especialistas en la técnica.
Esquema
4
En referencia al esquema 5 siguiente, los
compuestos de fórmula 9 se pueden preparar por medio de apertura del
anillo del resto isoxazol del intermedio de fórmula 7 agitando el
mismo con un ácido, tal como el TiCl_{3}, en presencia de agua. El
tratamiento consiguiente del intermedio resultante de fórmula 8 con
un reactivo adecuado, tal como el R_{2}CH_{2}COCl o el
R_{2}CH_{2}COOC_{2}H_{5}, en las que R^{2} es como se
definió anteriormente, da lugar bien directamente a un compuesto de
fórmula 9 o bien a un intermedio que se puede transformar en un
compuesto de fórmula 9 mediante tratamiento con una base, tal como
el terc-butóxido de potasio. El intermedio de
fórmula 9 se puede transformar en un intermedio de fórmula 5
mediante agitación del mismo con un reactivo de alquilación en O,
tal como el tetrafluoroborato de trimetiloxonio (BF_{4}OMe_{3})
durante un periodo de tiempo, típicamente de cuatro a quince horas,
y a continuación adición de una base fuerte como un hidróxido de
sodio acuoso.
Esquema
5
En referencia al esquema 6 siguiente, los
compuestos de fórmula 1d en los que R^{8} es un radical de fórmula
-NR^{11}R^{13}, en la que R^{11} y R^{13} son como se
describieron en el presente documento, se pueden preparar haciendo
reaccionar un intermedio de fórmula 11, en la que W es un grupo
saliente apropiado, tal como halo, con un reactivo de fórmula 12.
Se puede llevar a cabo la mencionada reacción mediante agitación de
los reactantes en un disolvente apropiado, tal como el
tetrahidrofurano.
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
En referencia al esquema 7 siguiente, los
compuestos de fórmula 1 en la que R^{8} es hidroxi (estando
representados los mencionados compuestos por la fórmula 1e) se
pueden convertir en compuestos de fórmula 1f, en la que R^{11}
presenta el significado descrito en el presente documento menos
hidrógeno, o en compuestos de fórmula 1 en la que R^{8} sea
-OC(O)H ó -OC(O)R^{11}, mediante
procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica,
incluyendo las reacciones de alquilación en O o de acilación en O;
tal como haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 1e con un
reactivo de alquilación tal como el R^{11}-W, en
la que R^{11} es como se describió anteriormente, en las
condiciones apropiadas, tal como en un disolvente aprótico dipolar,
tal como la DMF, en presencia de una base, tal como el hidruro de
sodio. W es un grupo saliente adecuado, tal como un grupo halo o un
grupo sulfonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
En referencia al esquema 8 siguiente, el
compuesto de fórmula 1 en la que R^{15} es hidrógeno se puede
transformar en un compuesto de fórmula 13 en la que R^{15}
es alquilo C_{1}-C_{10} haciendo reaccionar el
compuesto de fórmula 1 con un reactivo de fórmula
R^{15}-W, en el que W es un grupo saliente
apropiado, en un disolvente apropiado, tal como la diglima, en
presencia de una base, tal como el terc-butóxido de
potasio. Los compuestos de fórmula 13 se pueden emplear para
preparar compuestos de fórmula 1 empleando procedimientos
conocidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
8
En referencia al esquema 9 siguiente, los
compuestos de fórmula 1h se pueden preparar haciendo reaccionar una
2-cianoquinolina de fórmula 1a con un peróxido tal
como el peróxido de hidrógeno en un disolvente aprótico tal como el
DMSO, formando así la amida correspondiente en la posición 2 de la
quinolina de fórmula 1h, en la que R' y R'' son hidrógeno. El
compuesto de fórmula 1h en la que R' y R'' son hidrógeno se puede
transformar en un compuesto de fórmula 1h en la que R' y R''
presentan un significado como el que se definió anteriormente, a
parte de hidrógeno mediante procedimientos de alquilación en N
familiares para los especialistas en la técnica.
\newpage
Esquema
9
De forma alternativa los compuestos de fórmula 1
se pueden preparar haciendo reaccionar una nitrona de fórmula 6 con
un reactivo electrófilo que contenga sulfonilo, tal como el cloruro
de p-toluenosulfonilo en presencia de una base, tal
como el carbonato de potasio acuoso. La reacción involucra
inicialmente la formación de un derivado de
2-hidroxi-quinolina, la cual se tautomeriza a continuación hasta el derivado de quinolinona deseado. La aplicación de las condiciones de catálisis de transferencia de fase, las cuales son familiares para los especialistas en la técnica, puede mejorar la velocidad de la reacción.
2-hidroxi-quinolina, la cual se tautomeriza a continuación hasta el derivado de quinolinona deseado. La aplicación de las condiciones de catálisis de transferencia de fase, las cuales son familiares para los especialistas en la técnica, puede mejorar la velocidad de la reacción.
En referencia al esquema 10 siguiente, los
intermedios de fórmula 15 se pueden preparar haciendo reaccionar un
intermedio de fórmula 14 con un reactivo que contenga
trifluorometanosulfonilo, tal como el anhídrido del ácido
trifluorometanosulfónico o PhHNTf, en presencia de una base, tal
como la DMAP o la 2,6-lutidina. La reacción incluye
inicialmente la tautomerización de la quinolona hasta la
2-hidroxi-quinolina que se
derivativa hasta el derivado de quinolina deseado.
Esquema
10
\vskip1.000000\baselineskip
En referencia al esquema 11 siguiente, el
intermedio de fórmula 16 se puede preparar mediante el acoplamiento
de un triflato intermedio (sulfonato de trifluorometano) de fórmula
15 con un compuesto de fórmula
R^{1}-Y-L, en la que R^{1} se
define como anteriormente, y L se selecciona entre derivados de
B(OH)_{2}, Zn, Cu y Sn, en presencia de una
trifenilfosfina o de bis(difenilfosfino)alquilo y un
catalizador de paladio, tal como el acetato de paladio o
Pd(PPh_{3})_{4}, con o sin una base tal como el
carbonato de sodio o de potasio, y un disolvente tal como el
tolueno, THF, DMF o dimetoxietano a una temperatura dentro del
intervalo de aproximadamente 50 - 100ºC durante un periodo de
aproximadamente 1 a 24 horas. Cuando
R^{1}-Y-L sea una amina, la
conversión del compuesto de fórmula 15 a un compuesto de fórmula 16
se puede conseguir mediante el calentamiento de la mezcla de un
triflato y una amina pura o en un disolvente tal como el THF o DMF a
una temperatura de 70 a 110ºC.
\newpage
Esquema
11
En referencia al esquema 12 siguiente, el
compuesto de fórmula 18 se puede preparar haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula 17 con un intermedio de fórmula 19, en la que
R^{24} es SR^{23}, y R^{23} es hidrógeno o fenilo. Esta
reacción requiere la presencia de una base adecuada, tal como
terc-butillitio (cuando R^{23} sea H) o
2,2,6,6-tetrametilpiperidina de litio (cuando
R^{23} sea fenilo), en un disolvente apropiado, tal como el THF.
El grupo -SR^{23} se puede eliminar de forma reductiva del
compuesto de fórmula 18 con níquel RANEY^{TM} o de forma oxidativa
con ácido nítrico o peróxido de hidrógeno acuoso en ácido acético,
dando como resultado un compuesto de fórmula 1. De forma
alternativa, el compuesto de fórmula 18 se puede preparar haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula 17 con un intermedio de fórmula
19, en la que R^{24} es SiR^{25}R^{26}R^{27}, y R^{25},
R^{26} y R^{27} son alquilo C_{1}-C_{6} o
fenilo. Esta reacción requiere la presencia de una base adecuada,
tal como el n-butillitio en un disolvente apropiado,
tal como el THF. El grupo SiR^{25}R^{26}R^{27} se puede
eliminar del compuesto de fórmula 18 para obtener un compuesto de
fórmula 1 mediante reacción con un ácido acético o un reactivo
fluorado tal como fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en un
disolvente tal como el tetrahidrofurano.
Esquema
12
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula 1 se pueden preparar
también por redisposición fotoquímica intramolecular de compuestos
de fórmula 6, mencionados anteriormente. La mencionada redisposición
se puede llevar a cabo disolviendo los reactivos en un disolvente
inerte a la reacción e irradiando con una longitud de onda de 366
nm. Es ventajoso el emplear soluciones desgasificadas y llevar a
cabo la reacción en una atmósfera inerte, tal como argon libre de
oxígeno o gas nitrógeno, con el fin de minimizar las reacciones
secundarias no deseadas.
Se puede convertir un sustituyente
-Y-R^{1} de un compuesto de fórmula 1 en otro
compuesto de fórmula 1 que presenta un sustituyente
-Y-R^{1} diferente por medio de reacciones o
transformaciones de grupos funcionales familiares para los
especialistas en la técnica. Ya se ha descrito anteriormente una
variedad de tales transformaciones. Otros ejemplos son la hidrólisis
de amidas a los ácidos carboxílicos o aminas correspondientes; la
hidrólisis de nitrilos a la amidas correspondientes; los grupos
amino en los restos imidazol o fenilo se pueden reemplazar por
hidrógeno mediante reacciones de diazotación, familiares para los
especialistas en la técnica y a continuación reemplazo del grupo
diazo por hidrógeno; los alcoholes se pueden transformar en ésteres
y éteres; las aminas primarias se pueden transformar en aminas
secundarias o terciarias; los enlaces dobles se pueden hidrogenar
para dar el correspondiente enlace simple.
Los compuestos de fórmula 1 y algunos de los
intermediarios descritos anteriormente pueden presentar uno o más
centros estereogénicos en su estructura. Los mencionados centros
estereogénicos pueden estar presentes en una configuración R o
S.
Los compuestos de fórmula 1 tal como se preparan
en los procedimientos anteriores son por lo general mezclas
racémicas de enantiómeros, las cuales se pueden separar una de otra
siguiendo procedimientos de resolución familiares para los
especialistas en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula 1
se pueden transformar en las correspondientes formas de sal
diastereomérica mediante reacción con un ácido quiral adecuado. Las
mencionadas formas de sal diastereomérica se separan a continuación,
por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y se
liberan los enantiómeros de las mismas mediante álcalis. Una manera
alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos
de fórmula 1 incluye la cromatografía líquida empleando una fase
estacionaria quiral. Las mencionadas formas isoméricas
estereoquímicamente puras también se pueden derivar de las
correspondientes formas isoméricas estereoquímicamente puras de los
materiales de partida apropiados, procurando que la reacción tenga
lugar de forma estereospecífica. Preferiblemente si se desea un
estereoisómero específico, el mencionado compuesto se sintetizará
por procedimientos estereoespecíficos de preparación. Estos
procedimientos emplearán de forma ventajosa materiales de partida
enantioméricamente puros.
Los compuestos de fórmula 1 que son básicos por
naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales
diferentes con ácidos inorgánicos y orgánicos. Si bien tales sales
deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a
animales, es frecuentemente deseable en la práctica el aislar
inicialmente el compuesto de fórmula 1 de la mezcla de reacción como
una sal farmacéuticamente no aceptable y luego simplemente convertir
esta última en el compuesto básico libre mediante tratamiento con un
reactivo alcalino y a continuación transformar esta última base
libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de la
presente invención se preparan fácilmente mediante tratamiento del
compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del
ácido mineral u orgánico seleccionado en un medio disolvente acuoso
o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol.
Tras la evaporación del disolvente se obtiene fácilmente la sal
sólida deseada. La sal de adición de ácido deseada se puede
precipitar también a partir de una solución de la base libre en un
disolvente orgánico mediante la adición a la solución de un ácido
mineral u orgánico apropiado. Las sales catiónicas de los compuestos
de fórmula 1 se preparan de forma similar, pero mediante la reacción
de un grupo carboxi con un reactivo de sal catiónica apropiado, tal
como sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio,
N',N'-dibenciletilendiamina,
N-metilglucamina (meglumina), etanolamina,
trometamina o dietanolamina.
Los compuestos de fórmula 1 y sus sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables (en los sucesivo denominados,
de forma colectiva, como "los compuestos terapéuticos") se
pueden administrar de forma oral, transdérmica (por ejemplo,
mediante el uso de un parche), parenteral, intravenosa o de forma
tópica. Se prefiere la administración oral. En general, los
compuestos de fórmula 1 y sus sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables se administran de la forma más deseable en dosificaciones
que varían de aproximadamente 1,0 mg hasta aproximadamente 500 mg
por día, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100
mg por día en dosis únicas o divididas (es decir, múltiples). Los
compuestos terapéuticos se administrarán normalmente en
dosificaciones diarias que varían de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día, en dosis
única o dividida. Pueden tener lugar variaciones dependiendo del
peso y de la afección de la persona a tratar y de la ruta particular
de administración elegida. En algunos casos, pueden ser más que
adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del
intervalo anteriormente mencionado, mientras que en otros casos se
pueden emplear dosis aún mayores sin provocar efecto secundario
alguno perjudicial, procurando que tales dosis mayores se dividan
primero en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo
de todo el día.
Los compuestos terapéuticos se pueden administrar
solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente
aceptables por alguna de las dos rutas previamente indicadas, y tal
administración se puede realizar en dosis únicas o múltiples. De
forma más particular, los compuestos terapéuticos nuevos de la
presente invención se pueden administrar en una amplia variedad de
formas de dosificación diferentes, es decir, se pueden combinar con
varios vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de
comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros,
polvos, pulverizaciones, cremas, pomadas, supositorios, jaleas,
geles, pastas, lociones, ungüentos, elixires, jarabes y similares.
Los mencionados vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas,
medio acuoso estéril y varios disolventes orgánicos no tóxicos, etc.
Además las composiciones farmacéuticas pueden ser edulcoradas y/o
aromatizadas de forma adecuada.
Para la administración oral se pueden emplear
comprimidos que contengan varios excipientes tales como celulosa
microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de
dicalcio y glicina, junto con distintos disgregantes tales como el
almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido
algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de
granulación como la polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma
arábiga. De forma adicional, los agentes lubricantes tales como el
estearato de magnesio, el laurilsulfato de sodio y el talco son
frecuentemente muy útiles para los fines de formación de
comprimidos. Las composiciones sólidas de tipo similar se pueden
emplear también como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales
preferidos a este respecto también incluyen la lactosa o azúcar de
la leche así como también polietilenglicoles de alto peso molecular.
Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la
administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con
varios agentes edulcorantes o aromatizantes, materias colorantes o
tintes, y, si así se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión
también, junto con diluyentes tales como agua, etanol,
propilenglicol, glicerina y varios combinaciones similares de las
mismas.
Para la administración parenteral se pueden
emplear soluciones de un compuesto terapéutico en aceite de sésamo o
de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas
deberían ser adecuadamente tamponadas si fuese necesario y
primeramente hacer isotónico el diluyente líquido. Estas soluciones
acuosas son adecuadas para los fines de inyección intravenosa. Las
soluciones aceitosas son adecuadas para los fines de inyección
intra-articular, intra-muscular y
subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajo
condiciones estériles se consigue fácilmente mediante técnicas
farmacéuticas convencionales bien conocidas por los especialistas en
la técnica.
De forma adicional, también es posible el
administrar los compuestos terapéuticos de forma tópica y esto se
puede realizar preferiblemente por medio de cremas, jaleas, geles,
pastas, ungüentos y similares, de acuerdo con la práctica
farmacéutica convencional.
Los compuestos terapéuticos se pueden administrar
también a un mamífero distinto de un humano. La dosificación a
administrar a un mamífero dependerá de la especie animal y la
enfermedad o trastorno a tratar. Los compuestos terapéuticos se
pueden administrar a animales en forma de una cápsula, bolo,
comprimido o pócima líquida. Los compuestos terapéuticos se pueden
administrar también a animales mediante inyección o como un
implante. Las mencionadas formulaciones se preparan de forma
convencional de acuerdo con la práctica veterinaria convencional.
Como alternativa los compuestos terapéuticos se pueden administrar
con el pienso del animal y para este fin se puede preparar un
aditivo o premezcla alimenticia concentrado para la mezcla con el
alimento normal del
animal.
animal.
Los compuestos de fórmula 1 muestran actividad
como inhibidores de la farnesilación de la Ras y son útiles en el
tratamiento del cáncer y en la inhibición del crecimiento celular
anormal en mamíferos, incluyendo humanos. La actividad de los
compuestos de fórmula 1 como inhibidores de farnesilación de la Ras
se puede determinar mediante su capacidad, respecto de un control,
para inhibir la farnesil transferasa de la Ras in vitro. Se
describe a continuación un ejemplo de uno de estos
procedimientos.
Se emplea para el análisis de los compuestos una
preparación bruta de farnesil transferasa (FTasa) humana que
comprende la fracción citosólica de tejidos de cerebro homogenizados
en un formato de ensayo de 96 pocillos. La fracción citosólica se
prepara mediante homogenización de aproximadamente 40 gramos de
tejido fresco en 100 ml de tampón de sacarosa / MgCl_{2}/ EDTA
(empleando un homogenizador Dounce; 10 - 15 vueltas), centrifugando
los homogenatos a 1.000 x g durante 10 minutos a 4ºC, centrifugando
de nuevo el sobrenadante a 17.000 x g durante 15 minutos a 4ºC y
luego recogiendo el sobrenadante que resulta. Este sobrenadante se
diluye hasta que contenga una concentración final de HCl Tris 50 mM
(pH 7,5), DTT 5 mM, KCl 0,2 M, ZnCl_{2} 20 \muM, PMSF 1 mM y se
centrifuga de nuevo a 178.000 x g durante 90 minutos a 4ºC. El
sobrenadante, denominado "FTasa bruta", se ensaya en cuanto a
su concentración en proteína, se recoge en alícuotas y se conserva a
- 70ºC.
El ensayo empleado para medir la inhibición in
vitro de la FTasa humana es una modificación del procedimiento
descrito por Amersham LifeScience para el uso de su kit (TRKQ 7010)
de ensayo de proximidad de centelleo (SPA) de farnesil transferasa
(3H). La actividad del enzima FTasa se determina en un volumen de
100 \mul que contiene N-(2-hidroxietil)
piperazin-N-(ácido 2-etanosulfónico)
(HEPES), pH 7,5, MgCl_{2} 30 mM, KCl 20 mM, Na_{2}HPO_{4} 5
mM, ditiotreitol (DTT) 5 mM, Tritón X-100 al 0,01%,
dimetilsulfóxido al 5% (DMSO), 20 mg de FTasa bruta, pirofosfato de
[^{3}H]-farnesilo 0,12 mM
([^{3}H]-FPP; 36000 dpm/pmol, Amersham
LifeScience), y 0,2 \muM de péptido Ras KTKCVIS biotinilado
(Bt-KTKCVIS) que se ha biotinilado terminalmente en
N en su grupo amino alfa y que se sintetizó y purificó mediante HPLC
por los investigadores. La reacción se inicia mediante la adición
del enzima y finaliza mediante la adición de EDTA (suministrada como
el reactivo de parada en el estuche TRKQ 7010) seguido de una
incubación de 45 minutos a 37ºC. Se consigue la
Bt-KTKCVIS prenilada y no prenilada mediante la
adición de 150 \mul de perlas de SPA recubiertas de esteptavidina
(TRKQ 7010) por pocillo e incubando la mezcla de reacción durante 30
minutos a temperatura ambiente. La cantidad de radiactividad unida a
las perlas de SPA se determina empleando un contador de placa
MicroBeta 1450. Bajo estas condiciones de ensayo, la actividad del
enzima es lineal respecto a las concentraciones del aceptor de grupo
prenilo, Bt-KTKCVIS y FTasa bruta, y se puede
detectar la inhibición de la interacción de
Bt-KTKCVIS con la FTasa. La actividad del enzima se
satura con respecto al dador prenilo, FPP. El tiempo de reacción del
ensayo se encuentra también en el intervalo lineal.
Los compuestos de ensayo se disuelven de forma
rutinaria en DMSO al 100%. La inhibición de la actividad de la
farnesil transferasa se determina mediante el cálculo de
incorporación en porcentaje de farnesilo tritiado en presencia del
compuesto de prueba frente a su incorporación en los pocillos de
control (ausencia de inhibidor). Los valores CI_{50}, esto es, la
concentración requerida para producir la mitad de la farnesilación
máxima de Bt-KTKCVIS se determina a partir de las
respuestas a la dosis obtenidas. En el ensayo descrito anteriormente
los compuestos de la invención inhiben la farnesil transferasa con
valores de CI_{50} característicos de orden subnanomolar a
submicromolar.
Se pueden preparar los siguientes ejemplos 1 - 13
de acuerdo con procedimientos descritos anteriormente y se dan para
ilustrar aspectos de la presente invención.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula:
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo, en la
que:
Y es -(CR^{13}R^{14})_{n}- ó
-NR^{13}-, en la que n es 1 ó 2;
R^{1} es H,
-(CR^{13}R^{14})-O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, ciano,
-C(O)NR^{13}R^{14},
-C(O)R^{13}, -C(O)OR^{13}, -OC(O)R^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo o -(heterociclo de 4 a 6 miembros); y en la que cuando Y es -(CR^{13}R^{14})_{n}- entonces R^{1} puede seleccionarse adicionalmente ente -NR^{13}R^{14}, nitro, hidroxi y azido; y en donde los restos alquilo, cicloalquilo, fenilo y heterocíclico de los sustituyentes R^{1} anteriormente mencionados están sustituidos opcionalmente con uno a tres halógenos;
-C(O)R^{13}, -C(O)OR^{13}, -OC(O)R^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo o -(heterociclo de 4 a 6 miembros); y en la que cuando Y es -(CR^{13}R^{14})_{n}- entonces R^{1} puede seleccionarse adicionalmente ente -NR^{13}R^{14}, nitro, hidroxi y azido; y en donde los restos alquilo, cicloalquilo, fenilo y heterocíclico de los sustituyentes R^{1} anteriormente mencionados están sustituidos opcionalmente con uno a tres halógenos;
R^{2} es H, halo, ciano, R^{11} ó
-C(O)OR^{11}, en la que los restos cicloalquilo,
arilo y heterociclo de los mencionados grupos R^{2} se encuentran
opcionalmente condensados con un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado
C_{5}-C_{8}, o un grupo heterociclo de 4 a 10
miembros, y en donde los grupos R^{2} anteriormente indicados,
excepto H, halo y ciano, pero incluyendo cualquier anillo condensado
opcional, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-C(O)R^{13}, -C(O)OR^{13},
-OC(O)R^{13}, -NR^{13}C(O)R^{14},
-C(O)NR^{13}R^{14}, -NR^{13}R^{14}, hidroxi,
alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi
C_{1}-C_{6};
cada uno de los R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre H,
R^{11}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, hidroxi, -OR^{11},
-C(O)H, -C(O)OH,
-C(O)R^{11}, -C(O)OR^{11},
-NR^{13}C(O)OR^{11}, -OC(O)H,
-OC(O)R^{11}, -NR^{13}SO_{2}R^{11},
-SO_{2}NHR^{13}, -SO_{2}NR^{11}R^{13},
-NR^{13}C(O)H, -NR^{13}C(O)R^{11},
-C(O)NR^{13}H, -C(O)NR^{11}R^{13},
-NHR^{13}, -NR^{11}R^{13}, -CH=NOH, -CH=NOR^{11},
-S(O)jH, -S(O)_{j}R^{11}, en las que
j es un número entero de 0 a 2,
-(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCH,
-(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCR^{11},
-(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCSiH_{2}(R^{11}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCSiH(R^{11})_{2}
y
-(CR^{13}R^{14})_{t}C\equivCSi(R^{11})_{3};
y en donde los restos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y
heterociclo de los grupos R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y
R^{7} anteriormente indicados están opcionalmente sustituidos por
1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo,
ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido,
-NR^{13}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}),
-SO_{2}NR^{13}R^{14}, -C(O)H, -
C(O)(alquilo C_{1}-C_{6}),
-C(O)OH, -C(O)O(alquilo
C_{1}-C_{6}), -OC(O)H,
-OC(O)(alquilo C_{1}-C_{6}),
-NR^{13}C(O)O(alquilo
C_{1}-C_{6}), -NR^{13}C(O)H,
-NR^{13}C(O)(alquilo C_{1}-C_{6}),
-C(O)NR^{13}R^{14}, -NR^{13}R^{14}, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}), -(CR^{13}R^{14})_{t}
(cicloalquilo C_{3}-C_{10}) y
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de 4 a 10
miembros);
R^{8} es H, hidroxi, -NR^{13}H o
-NR^{11}R^{13}.
R^{9} es
-(CR^{13}R^{14})_{t}(imidazolilo) o
-(CR^{13}R^{14})_{t}(piridinilo), en las que el
mencionado resto imidazolilo o piridinilo está opcionalmente
sustituido por 1 ó 2 sustituyentes R^{6};
R^{10} es fenilo o un grupo heterocíclico de 4
a 10 miembros aromático, y el mencionado grupo R^{10} está
opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes R^{6};
cada R^{11} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{10},
-(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo
C_{3}-C_{10}),
-(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) o
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros);
-(CR^{13}R^{14})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros);
cada R^{13} y R^{14} es independientemente H
o alquilo C_{1}-C_{3},
y cada t es un número entero seleccionado
independientemente desde 0 a 4.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{10} es fenilo opcionalmente sustituido por 1
a 4 sustituyentes R^{6}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Y es -NR^{13}-.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el que Y-R^{1} es ciano o
-C(O)NR^{13}R^{14}.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Y-R^{1} es
-C(O)OR^{13}.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el que Y-R^{1} es -NR^{13}R^{14}.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el que Y-R^{1} es hidrógeno, metilo o
-C=CH_{2}.
8. Un compuesto tal como se reivindica en la
reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo, para su uso como un medicamento.
9. El uso de un compuesto como el reivindicado en
la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo, en la preparación de un medicamento para la inhibición
del crecimiento celular anormal.
10. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
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