MXPA99008584A - 4-carboxiamino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolinas oxi-substituidas - Google Patents

Abstract

Inhibidores de proteína de transferencia deéster colesterílico, composiciones farmacéuticas que contienen estos inhibidores y el uso de dichos inhibidores para elevar ciertos niveles de lípidos en el plasma incluyendo lipoproteína-colesterol de alta densidad y para reducir otros niveles de lípidos en el plasma, tales como lipoproteína de baja densidad-colesterol y triglicéridos y, por consiguiente, para tratar enfermedades que son exacerbadas por niveles bajos de lipoproteína de alta densidad-colesterol y/o niveles elevados de lipoproteína de baja densidad-colesterol y triglicéridos, tales como ateroesclerosis y enfermedades cardiovasculares en algunos mamíferos, incluyendo seres humanos.

Description

4-CARBOXIAMINO-2-MET1L-1 ,2,3,4-TETRAHIDROQUINOLINAS OXI- SUBSTITUIDAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP; del inglés, cholesteril ester transfer jarotein), composiciones farmacéuticas que contienen dichos inhibidores, y el uso de dichos inhibidores para elevar ciertos niveles de lípidos plasmáticos, incluyendo lipoproteína de alta densidad (HDL; del inglés, high density lipoprotein)-colesterol ©, y reducir otros niveles de lípidos plasmáticos, tales como lipoproteína de baja densidad (LDL; del inglés, low density lipoprotein)-colesterol y triglicéridos, y, en consecuencia, tratar enfermedades que se caracterizan por bajos niveles de HDL-colesterol y/o altos niveles de LDL-colesterol y triglicéridos, tales como aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares, en ciertos animales mamíferos (es decir, aquellos que tienen CETP en su plasma), incluidos los seres humanos.

La aterosclerosis y su coronariopatía (CAD; del inglés, coronary artery disease) asociada es la causa primera de mortalidad en el mundo industrializado. A pesar de los intentos para modificar los factores de riesgo secundarios (tabaco, obesidad y falta de ejercicio) y del tratamiento de la dislipidemia con una modificación dietética y una terapia con fármacos, la cardiopatía coronaria (CHD; del inglés, coronary Jheart disease) sigue siendo la causa más común de muerte en E. U. A., representando la enfermedad cardiovascular el 44% de todas las muertes y estando asociado el 53% de estas con una cardiopatía coronaria aterosclerótica.

Se ha mostrado que el riesgo de desarrollo de este estado está fuertemente correlacionado con ciertos niveles de lípidos plasmáticos. Aunque un nivel elevado de LDL-C puede ser la forma de dislipidemia más reconocida, de ningún modo es la LDL-C el único lípido significativo que contribuye a la CHD. Un bajo nivel de HDL-C es también un conocido factor de riesgo para la CHD [D. J. Gordon y otros., "High-Density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease" (Lipoproteína de Alta Densidad-Colesterol y Enfermedad Cardiovascular), Circulation (1.989), 79: 8-151.

Unos niveles elevados de LDL-colesterol y triglicéridos se correlacionan positivamente, mientras que nos niveles elevados de HDL-colesterol se correlacionan negativamente, con el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. Por lo tanto, la dislipidemia no es un perfil de riesgo unitario para CHD, sino que puede estar compuesta de una o más aberraciones lipídicas.

Entre los muchos factores que controlan los niveles plasmáticos de estos principios de los que depende la enfermedad, la actividad de la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP) afecta a los otros tres. La función de esta glicoproteína plasmática de 70.000 dáltones hallada en diversas especies animales, incluidos los seres humanos, es transferir éster de colesterilo y triglicérido entre partículas de lipoproteínas, incluyendo lipoproteínas de alta densidad (HDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas de bajísima densidad (VLDL; del inglés, ery low density lipoproteins) y quilomicrones. El resultado neto de la actividad CETP es una reducción del nivel de HDL-colesterol y un aumento del nivel de LDL-colesterol. Se cree que este efecto sobre el perfil lipoproteínico es proaterogénico, especialmente en los sujetos cuyo perfil lipídico constituye un riesgo aumentado para la CHD.

No existen terapias totalmente satisfactorias para elevar los niveles de HDL. La niacina puede aumentar significativamente los niveles de HDL, pero tiene graves problemas de tolerancia que reducen su aceptación. Los fibratos y los inhibidores de la hidroximetilglutaril. coenzima A (HMG-CoA) reductasa sólo elevan moderadamente (-10-12%) los niveles de HDL-C. Como resultado, existe la necesidad médica insatisfecha significativa de un agente bien tolerado que pueda elevar significativamente los niveles plasmáticos de HDL para, de ese modo, invertir o reducir el progreso de la aterosclerosis.

Por lo tanto, aunque hay una diversidad de terapias antiateroscleróticas, en este campo de la técnica existe la necesidad continua y la búsqueda continua de terapias alternativas.

En el documento EP0818448 (970624) se describe .la preparación de ciertas tetrahidroquinoleínas 5,6,7,8-substituidas y ciertos compuestos análogos como inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterilo.

En la patente de E.U.A. No. 5.231.102 se describe una clase de 1 ,2,3,4-tetrahidroquinoleínas 4-substituidas que poseen un grupo ácido )o un grupo convertible en él in vivo) en la posición 2, que son antagonistas específicos de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento y/o la prevención de trastornos neurodegenerativos.

En la patente de E.U.A. No. 5.288.725 se describen antagonistas bradiquinínicos de pirroloquinoleína.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se dirige a compuestos de fórmula I Fórmula Profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos, en que R1 es hidrógeno, Y, W-X o W-Y; En que W es un carbonilo, tiocarbonilo, sulfinilo o sulfonilo; X es -O-Y, -S-Y, -N(H)-Y o -N-(Y)2; En que Y, en cada caso, es independientemente Z o una cadena carbonada lineal o ramificada de uno a diez miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, salvo el carbono de conexión, pueden estar opcionalmente reemplazados con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y dicho carbono está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halo, dicho carbono está opcionalmente monosubstituido con hidroxilo, dicho carbono está opcionalmente monosubstituido con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono- o disubstituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o d ¡-substituido con oxo, y dicha cadena carbonada está opcionalmente monosubstituida con Z; En que Z es un anillo de tres a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente ¡nsaturado, que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo nicíclico que consiste en dos anillos fusionados de tres a seis miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno; En que dicho substituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halo, alquenilo (C2-Ce), alquilo (C-?-C6), hidroxilo, alcoxilo (C-i-Cß), alquil(C?-C4)tio, amino, nitro, ciano, oxo, carboxilo, alquil(C?-C6)oxicarbonilo, mono-N o di-N,N-alquil(CrC6)amino, en el que dicho substituyente alquilo (C-i-Cß) está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halo, hidroxilo, alcoxilo (CrC6), alquil(C?-C4)tio, amino, nitro, ciano, oxo, carboxilo, alqu¡l(C-?-C6)oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C?-C6)amino, estando también opcionalmente substituido dicho substituyente alquilo (C-i-Cß) con de uno a nueve átomos de flúor; R3 es hidrógeno o Q; En que Q es una cadena carbonada lineal o ramificada de uno a seis miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, salvo el carbono de conexión, pueden estar opcionalmente reemplazados con un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y dicho carbono está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halo, dicho carbono está opcionalmente monosubstituido con hidroxilo, dicho carbono está opcionalmente monosubstituido con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono- o disubstituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o d i-substituido con oxo, y dicha cadena carbonada está opcionalmente monosubstituida con V; En que V es un anillo de tres a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consiste en dos anillos fusionados de tres a seis miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno; En que dicho substituyente V esta opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-substituido independientemente con halo, alquilo (C-?-C6), alquenilo (C2-C6), hidroxilo, alcoxilo (C?-C6), alquil(C?-C )t¡o, amino, nitro, ciano, oxo, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C?-C6)carbamoilo, carboxilo, alquil(C?-C^oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alqu¡l(C-?-C6)am¡no, en el que dicho substituyente alquilo (C-i-Cß) o alquenilo (C2-C6) está opcionalmente mono-, di-o tri-substituido independientemente con hidroxilo, alcoxilo (C?-C6). Alquil(C?-C4)tio, amino, nitro, ciano, oxo, carboxilo, alquil(CrC6)ox¡carbonilo, mono-N o di-N,N-alquil(C-?-C6)amino o dichos substituyentes alquiloíCrCß) o alquenilo (C2-C6) están también opcionalmente substituido con de uno a nueve átomos de flúor; R4 es Q1 o V1; En que Q1 es una cadena carbonada lineal o ramificada, de uno a seis miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, salvo el carbono de conexión, pueden estar opcionalmente reemplazados con un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y dicho carbono está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halo, dicho carbono está opcionalmente monosubstituido con hidroxilo, dicho carbono está opcionalmente mono- o di-substituido con oxo, dicho nitrógeno esta opcionalmente mono- o di-substituido con oxo, y dicha cadena carbonada está opcionalmente monosubstituida con V1: En que V1 es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; En que dicho substituyente V1 esta opcionalmente mono-, di-, tri-o tetra-substituido independientemente con halo, alquilo(C?-C6), alcoxilo (Cr Cß), amino, nitro, ciano, alquil(CrC6)oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C-?-C6) amino, en el que dicho substituyente alquilo (C-i-Cß) esta opcionalmente monosubstituido con oxo, estando también opcionalmente substituido dicho substituyente alquilo (C-i-Cß) con de uno a nueve átomos de flúor; En que o R3 debe contener V o R4 debe contener V1; y cada uno de R5, R6, R7, y R8 es independientemente hidrógeno, hidroxilo u oxi, en que dicho oxi está substituido con T o una cadena carbonada lineal o ramificada de uno a doce miembros, parcialmente saturada, totalmente saturada o totalmente insaturada, en la que los carbonos, salvo el carbono de conexión, pueden estar opcionalmente reemplazados con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y dicho carbono está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halo, dicho carbono esta opcionalmente monosubstituido con hidroxilo, dicho carbono está opcionalmente monosubstituido con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-substituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di-substituido con oxo. y dicha cadena carbonada está opcionalmente monosubstituida con T; En que T es un anillo de tres a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente ¡nsaturado, que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consiste en dos anillos fusionados de tres a seis miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno; En que dicho substituyente T está opcionalmente mono-, di-, o tri-substituido independientemente con halo, alquilo (C-i-Cß), alquenilo (C2-C6), hidroxilo, alcoxilo (C-i-Cß), alquil(CrC4)tio, amino, nitro, ciano, oxo, carboxilo, alquil(C?-C6)oxicarbonilo, mono-N o di-N,N-alquil(C?-C6)amino, en el que dicho substituyente alquilo (C-pCß) está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con hidroxilo, alcoxilo (C-i-Cß), alquil(C?-C4)tio, amino, nitro, ciano, oxo, carboxilo, alquil(C?-C6)oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N- alquil(C?-C6)amino, estando también opcionalmente substituido dicho substituyente alquilo (C-i-Cß) con de uno a nueve átomos de flúor.

Un grupo preferido de compuestos, denominado Grupo A, contiene los compuestos que tienen la fórmula I anteriormente mostrada en la que El metilo de C2 es beta; El nitrógeno de C4 es beta; R1 es W-X; W es carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo; X es -O-Y-, -S-Y-, -N(H)-Y- o -N-(Y)2-; Y, en cada caso, es independientemente Z o alquilo(C?-C4), teniendo opcionalmente dicho alquilo (C-?-C4) de uno a nueve átomos de flúor, o estando opcionalmente monosubstituido dicho alquilo (C1-C4) con Z, En que Z es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, En que dicho substituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halo, alquilo-(C?-C ), alcoxilo (C1-C4), alquil(C?-C4)tio, nitro, ciano, oxo o alqu¡l(C-?-C6)oxicarbon¡lo, estando también opcionalmente substituido dicho substituyente alquilo(C?-C ) con de uno a nueve átomos de flúor; R es Q-V, En que Q es alquileno (C1-C4) y V es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; En que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-substituido independientemente con halo, alquilo(CrC6), hidroxilo, alcoxilo (C1-C6), hidroxilo, o alcoxilo(C?-C6), nitro, ciano u oxo, en el que dicho substituyente alquilo(C-?-C6) está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con alcoxilo(C?-C6), o alquil(C?-C )tio, o dicho alquilo(Cr Cß) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; R4 es alquilo(CrC4); Cada uno de R6 y R7 es independientemente hidrógeno o alcoxilo(C?-C6), teniendo opcionalmente dicho alcoxilo(C?-C6) de uno a nueve átomos de flúor o estando opcionalmente monosubstituido dicho alcoxilo(C?-C6) con T; En que T es un anillo de cinco a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; En que dicho substituyente T está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halo, alquilo-(C?-C6), hidroxilo, alcoxilo(C?-Cß), alquil(C?-C4)tio, amino, oxo, carboxilo, alquil(CrC6)oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C?-C6)amino, en el que dicho substituyente alquilo-(C?-C6) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; y R5 y R8 son H; Y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Un grupo de compuestos que es preferido entre los compuestos del Grupo A, denominado Grupo B, contiene los compuestos en que W es carbonilo; X es -O-Y en que Y es alquilo(C-?-C4), teniendo opcionalmente dicho alquilo(C?-C4) de uno a nueve átomos de flúor; Q es alquileno^-C^, y V es fenilo, piridinilo o pirimidinilo; En que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halo, alquiloíCrCß), hidroxilo, alcoxilo(C-?-Cß), nitro, ciano u oxo, en el que dicho substituyente alquilo(C?-C6) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; Cada uno de R6 y R7 es independientemente hidrógeno o alcoxilo(C?-C3), teniendo opcionalmente dicho alcoxilo(C-?-C3) de uno a siete átomos de flúor; Y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Un grupo de compuestos que es preferido entre los compuestos del Grupo B, denominado Grupo C, contiene los compuestos en que Q es metileno, y V es fenilo o piridinilo; En que dicho anillo V esta opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halo, nitro o alquilo(C?-C2), en el que dicho substituyente alquilo(C?-C2) tiene opcionalmente de uno a cinco átomos de flúor; Y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Son compuestos de fórmula I especialmente preferidos los compuestos: Éster etílico del ácido [2R,4S]-4-[(3,5-dicloro-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1-carboxílico; Ester etílico del ácido [2R,4S]-4-[(3,5-dinitro-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-dimetoxi-2-met¡l-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1-carboxilico; Éster etílico del ácido [2R,4S]-4-[(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico; Éster etílico del ácido [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-dimetox¡-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1-carboxílico; Éster etílico del ácido [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1-carboxílico; Ester etílico del ácido [2R,4S]-4-[(3,5-bis-tr¡fluoromet¡l-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1-carboxílico; Y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.

Otros compuestos de fórmula I especialmente preferidos son los compuestos: Éster isopropílico del ácido [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1-carboxílico; Éster etílico del ácido pR^Sj^-KS.d-bis-trifluorometil-bencil)-etoxicarbonil-amino]-6,7-dimetoxi-2-met¡l-3,4-dihidro-2H-qu¡noleína-1-carboxílico; Éster 2,2,2-trifluoro-etílico del ácido [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico; Éster propílico del ácido [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metox¡carbonil-amino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-d¡h¡dro-2H-quinoleina-1-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-dimetoxi-2-met¡l-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1-carboxílico; Ester etílico del ácido [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-6-trifluorometoxi-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1-carboxílico; Y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.

Dentro del Grupo C de compuestos, son compuestos especialmente preferidos los compuestos en que: a. Y es etilo, R es 3,5-diclorofenilmetilo, R es metilo, y Cada uno de R y D R es metoxilo; Y es etilo, R es 3,5-dinitrofenilmetilo, R es metilo, Cada uno de R y R es metoxilo; c. Y es etilo, R es 2,6-dicloropiridin-4-ilmetilo, R es metilo, y Cada uno de R 6 „ y D R7 es metoxilo; Y es etilo, R es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo, R _4 es metilo, y Cada uno de R 6 „ y r R_7 es metoxilo; e. Y es etilo, R es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo, R4 es metilo, R6 es metoxilo, y R7 es hidrógeno; Y es etilo, R .3 es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo, R es metilo, R6 es hidrógeno, y R7 es metoxilo; g Y es isopropilo, R3 es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo, R es metilo, y Cada uno de R 6 y R D7 es metoxilo; h. Y es etilo, R3 es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo, R es etilo, y Cada uno de R 6 „ y D R7 es metoxilo Y es 2,2,2-trifluoroetilo, R es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo, R es metilo, y Cada uno de R 6 „ y R es metoxilo; Y es n-propilo, R es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo, R es metilo, y Cada uno de R y R es metoxilo; k. Y es terc-butilo, R3 es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo, R es metilo, y Cada uno de R 6 „ y D R7 es metoxilo; y Y es etilo, R >3 es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo, R4 es metilo, R6 es trifluorometoxilo, y R7 es hidrógeno; Y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.

Un grupo preferido de compuestos, denominado Grupo D, contiene los compuestos que tienen la fórmula I anteriormente mostrada en la que El metilo de C2 es beta; El nitrógeno de C4 es beta; R1 es W-Y; W es carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo; Y es alquilo(C?-C6), teniendo opcionalmente dicho alqu¡lo(C?-Ce) de uno a nueve átomos de flúor, o estando opcionalmente monosubstituido dicho alquilo(C-?-C6) con Z, En que Z es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; En que dicho substituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halo, alquilo-(C-?-C4), alcoxilo(C?-C4), alquil(C?-C )tio, nitro, ciano, oxo o alquil(C?-C6)oxicarbonilo, estando opcionalmente substituido dicho substituyente alquilo (C1-C4) con de uno a nueve átomos de flúor; R3 es Q-V, En que Q es alquilo(C?-C4) y V es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; En que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-substituido independientemente con halo, alquiloíCrCß), hidroxilo, alcoxilo(Cr C6), nitro, ciano u oxo, en el que dicho substituyente alquilo (C-?-C6) está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con alcoxilo(C?-C6) o alquil(C?-C4)t¡o, o dicho alquilo(C?-C6) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; R4 es alquilo (C1-C4); Cada uno de R6 y R7 es independientemente hidrógeno o alcoxilo(C-?-C6), teniendo opcionalmente dicho alcox¡lo(C?-C6) de uno a nueve átomos de flúor o estando opcionalmente monosubstituido dicho alcoxilo(C?-C6) con T; En que T es un anillo de cinco a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; En que dicho substituyente T está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halo, alquilo-(C?-C6), hidroxilo, alcoxilo(Cr Cß), alquil(C1-C4)tio, amino, oxo, carboxilo, alquil(CrC6)oxicarbon¡lo, mono-N- o D¡-N,N-alquil(C?-C6)amino, en el que dicho substituyente alquilo-(C?-C6) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; y R5 y R8 son H; Y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Un grupo de compuestos que es preferido entre los compuestos del Grupo D, denominado Grupo E, contiene los compuestos en que W es carbonilo; Y es alquilo(C?-C4), teniendo opcionalmente dicho alquilo(C?-C4) de uno a nueve átomos de flúor; Q es alquileno(C-?-C4), y V es fenilo, piridinilo o pirimidinilo; En que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halo, alquilo(C-?-C6), hidroxilo, alcoxilo(C?-C6), nitro, ciano u oxo, en el que dicho substituyente alquilo(C-?-C6) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; y Cada uno de R6 y R7 es independientemente hidrógeno o alcoxilo(C?-C3), teniendo opcionalmente dicho alcoxilo(C-?-C3) de uno a siete átomos de flúor; Y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Un compuesto de fórmula I especialmente preferido es el éster metílico del ácido [2R,4S]-(3,5-bis-trifluorometil-benc¡l)-(1-butiril-6,7-dimetoxi-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolein-4-il)-carbámico, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Dentro del Grupo E de compuestos, un compuesto especialmente preferido es el compuesto en que: Y es n-propilo, R es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo, R4 es metilo, Y cada uno de R6 y R7 es metoxilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un grupo preferido de compuestos, denominado Grupo F, contiene los compuestos que tienen la Fórmula I anteriormente mostrada en la que el metilo de C2 es beta; el nitrógeno de C4 es beta; R1 es Y; Y es alquenilo (C2-Ce) o alquilo (CrC6), teniendo opcionalmente dicho alquenilo (C2-C6) o dicho alquilo (C-i-Cß) de uno a nueve átomos de flúor, o estando opcionalmente monosustituido dicho alquenilo (C2-C6) o dicho alquilo (C?-C6) con Z; en que Z es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en que dicho sustituyente Z está opcionalmente mono-,d¡- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo- (C1-C4), alcoxilo (C1-C4), alquil (C1-C4) tio, nitro, ciano, oxo o alquil (C-i-CßJoxicarbonilo, estando opcionalmente sustituido dicho alquilo (C1-C4) con de uno a nueve átomos de flúor; R3 es Q-V, en que Q es alquilo (C1-C4) y V es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente ¡nsaturado, que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido independientemente con halo, alquilo (C?-C6), hidroxilo, alcoxilo (CrC6), nitro, ciano u oxo, en el que dicho sustituyente alquilo (C-i-Cß) está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con alcoxilo (C-i-Cß) o alquil (C1-C4) tio, o dicho alquilo (C?-C6) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; R4 es alquilo (C C4); cada uno de R6 y R7 es independientemente hidrógeno o alcoxilo (C-?-C6), teniendo opcionalmente dicho alcoxilo (C Cß) de uno a nueve átomos de flúor o estando opcionalmente monosustituido dicho alcoxilo (C-I-CT) con T; en que T es un anillo de cinco a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en que dicho sustituyente T está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo- (C?-C6), hidroxilo, alcoxilo (d-C6), alquil (C-?-C4) tio, amino, oxo, carboxilo, alquil oxicarbonilo, mono-N- o di-N, N-alquil (C-i-C.) amino, en el que dicho sustituyente alquilo -(C-i-Cß) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; y R5 y R8 son H; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un grupo de compuestos que es preferido entre los compuestos del Grupo F, denominado Grupo G, contiene los compuestos en que Y es alquilo (C1-C4), teniendo opcionalmente dicho alquilo (C1-C4) de uno a nueve átomos de flúor; Q es alquileno (C1-C4), y V es fenilo, piridinilo o pirimidinilo; en que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C-i-Cß), hidroxilo, alcoxilo (C?-C6), nitro, ciano u oxo, en el que dicho sustituyente alquilo (C?-C6) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; y cada uno de R6 y R7 es independientemente hidrógeno o alcoxilo (C-1-C3), teniendo opcionalmente dicho alcoxilo (C1-C3) de uno de siete átomos de flúor; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Son compuestos de Fórmula I especialmente preferidos los compuestos: éster metílico del ácido [2R, 4S] - (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-1-but¡l-6,7-d¡metoxi-2-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nole¡n-4-il)-carbám¡co, hidrocloruro del éster metílico del ácido [2R, 4S]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[l^-etil-butilJ-ßJ-dimetoxi-^-metil-l ^^^-tetrahidro-quinolein^-ilj-carbámico, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Dentro del Grupo G de compuestos, son compuestos especialmente preferidos los compuestos en que: a. Y es n-butilo, R3 es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo, R4 es metilo, y cada uno de R6 y R7 es metoxilo; y b. Y es 2-etilbutilo, R3 es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo,, R4 es metilo, y cada uno de R6 y R7 es metoxilo; y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Un grupo preferido de compuestos, denominado Grupo H, contiene los compuestos que tienen la Fórmula I anteriormente mostrada en la que el metilo de C2 es beta; el nitrógeno de C4 es beta; R1es Z; en que Z es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en que dicho sustituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo- (C1-C4), alcoxilo (C1-C4), alquil (C1-C4) tio, nitro, ciano, oxo o alquil (C-i-Cß) oxicarbonilo, teniendo opcionalmente dicho alquilo (C1-C4) de uno a nueve átomos de flúor; R3 es Q-V, en que Q es alquilo (C1-C4) y V es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido independientemente con halo, alquilo (C-i-Cß), nitro, ciano u oxo, en el que dicho sustituyente alquilo (C-i-Cß) está opcionalemente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con alcoxilo (C?-C6) o alquil (C1-C4) tio, o dicho alquilo (C-t-C6) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; R4 es alquilo (C1-C4); cada uno de R6 y R7 es independientemente hidrógeno o alcoxilo (C-i-Cß), teniendo opcionalmente dicho alcoxilo (Ci-Cß), de uno a nueve átomos de flúor o estando opcionalmente monosustituido dicho alcoxilo (Ci-Cd) con T; en que T es un anillo de cinco a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en que dicho sustituyente t está opcionalemnte mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo- (C?-C6), hidroxilo, alcoxilo (C CQ), alquil (C1-C4) tio, amino, oxo, carboxilo, alquil (C-i-Cß) oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C-?-C6) amino, en el que dicho sustituyente alquilo- (C?-C6) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; y R5 y R8 son H; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Un grupo preferido de compuestos, denominado Grupo I, contiene los compuestos que tienen la Fórmula I anteriormente mostrada en la que el metilo de C2 es beta; el nitrógeno de C4 es beta; R1 es W-Z; W es carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo; Z es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente ¡nsaturado, que tiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en que dicho sustituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo-(C1-C4), alcoxilo (C1-C4), alquil (C1-C4) tio, nitro, ciano, oxo o alquil (C-i-Cß) oxicarbonilo, teniendo opcionalmente dicho alquilo (C1-C4) de uno a nueve átomos de flúor; R3 es Q-V, en que Q es alquilo (C1-C4) y V es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a tres hetero'ztomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido independientemente con halo, alquilo (C-?-C6), hidroxilo, alcoxilo (C-i-Cß), nitro ciao u oxo, en el que dicho sustituyente alquilo (C-i-Cß) está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con alcoxilo o alquil (d-C4) tio, o dicho alquilo (CI-CT) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; R4 es alquilo (C1-C4); cada uno de R6 y R7 es independientemente hidrógeno o alcoxilo (C?-C6) de uno a nueve átomos de flúor o estando opcionalmente monosustituido dicho alcoxilo (C-i-Cß) con T; en que T es un anillo de cinco a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en que dicho sustituyente T está opcionalmente nomo-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo- (C-i-Cß), hidroxilo, alcoxilo (C-i-Cß), alquil (C1-C4) tio, amino, oxo, carboxilo, alquil (CrC6) oxicarbonilo, mono-N- o di-N, N-alquil (C?-C6) amino, en el que dicho sustituyente alquilo- (C-?-C6) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; y R5 y R8 son H; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Aún otro aspecto de esta invención se dirige a métodos para tratar aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardiaca, apoplejía, infarto de miocardio, daño por reperfusión, reestenosis angioplástica, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia en un animal mamífero (incluyendo un ser humano, sea varón o sea hembra) mediante la administración, a un animal mamífero que necesite dicho tratamiento, de una cantidad, para tratar la aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardiaca, apoplejía, infarto de miocardio, daño por reperfusión, reestenosis angioplástica, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Aún otro aspecto de esta invención se dirige a un método para tratar la aterosclerosis en un animal mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración, a un animal mamífero que necesite dicho tratamiento, de una cantidad, para tratar la aterosclerosis, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Aún otro aspecto de esa invención se dirige a un método para tratar la enfermedad vascular periférica en un animal mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración, a un animal mamífero que necesite dicho tratamiento, de una cantidad, para tratar la enfermedad vascular periférica, de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Aún otro aspecto de esta invención se dirige a un método para tratar la dislipidemia en un animal mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración, a un animal mamífero que necesite dicho tratamiento, de una cantidad, para tratar la dislipidemia, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Aún otro aspecto de esta invención se dirige a un método para tratar la hiperbetalipoproteinemia en un animal mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración, a un animal mamífero que necesite dicho tratamiento, de una cantidad, para tratar la hiperbetalipoproteinemia, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Aún otro aspecto de esta invención se dirige a un método para tratar la hipercolesterolemia en un animal mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración, a un animal mamífero que necesite dicho tratamiento, de una cantidad, para tratar la hipercolesterolemia, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Aún otro aspecto de esta invención se dirige a un método para tratar la hipertigliceridemia en un animal mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración, a un animal mamífero que necesite dicho tratamiento, de una cantidad, para tratar la hiperticliceridemia, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Aún otro aspecto de esta invención se dirige a un método para tratar la hipercolesterolemia familiar en un animal mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración, a un animal mamífero que necesite dicho tratamiento, de una cantidad, para tratar la hipercolesterolemia familiar, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Aún otro aspecto de esta invención se dirige a un método para tratar trastornos cardiovasculares en un animal mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración, a un animal mamífero que necesite dicho tratamiento, de una cantidad, para tratar trastornos cardiovasculares, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Aún otro aspecto de esta invención se dirige a un método para tratar la angina en un animal mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración, a un animal mamífero que necesite dicho tratamiento, de una cantidad, para tratar la angina, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Aún otro aspecto de esta invención se dirige a un método para tratar la isquemia en un animal mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración, a un animal mamífero que necesite dicho tratamiento, de una cantidad, para tratar la enfermedad isquémica, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Aún otro aspecto de esta invención se dirige a un método para tratar la isquemia cardiaca en una animal mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración, a un animal mamífero que necesite dicho tratamiento, de una cantidad, para tratar la isquemia cardiaca, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.

Aún otro aspecto de esta invención se dirige a un método para tratar la apoplejía en un animal mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración, a un animal mamífero que necesite dicho tratamiento, de una cantidad, para tratar la apoplejía, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Aún otro aspecto de esta invención se dirige a un método para tratar un infarto de miocardio en una animal mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración, a un animal mamífero que necesite dicho tratamiento, de una cantidad, para tratar el infarto de miocardio, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Aún otro aspecto de esta invención se dirige a un método para tratar el daño por reperfusión en un animal mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración, a un animal mamífero que necesite dicho tratamiento, de una cantidad, para tratar el daño por reperfusión, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Aún otro aspecto de esta invención se dirige a un método para tratar la reestenosis angioplástica en una animal mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración, a un animal mamífero que necesite dicho tratamiento, de una cantidad, para tratar la reestenosis angioplástica, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Aún otro aspecto de esta invención se dirige a un método para tratar la hipertensión en un animal mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración, a un animal mamífero que necesite dicho tratamiento, de una cantidad, para tratar la hipertensión, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Aún otro aspecto de esta invención se dirige a un método para tratar las complicaciones vasculares de la diabetes en un animal mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración, a un animal mamífero que necesite dicho tratamiento, de una cantidad, para tratar las complicaciones vasculares de la diabetes, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Aún otro aspecto de esta invención se dirige a un método para tratar la obesidad en un animal mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración, a un animal mamífero que necesite dicho tratamiento, de una cantidad, para tratar la obesidad, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Aún otro aspecto de esta invención se dirige a un método para tratar la endotoxemia en un animal mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración, a un animal mamífero que necesite dicho tratamiento, de una cantidad, para tratar la endotoxemia, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Una dosificación preferida es aproximadamente de 0,001 a 100 mg/kg/día de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Una dosificación especialmente preferida es aproximadamente de 0,01 a 10 mg/kg/día de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalioproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardiaca, apoplejía, infarto de miocardio, daño por reperfusión, reestenosis angioplástica, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia en un animal mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la aterosclerosis en un animal mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad, para tratar la aterosclerosis, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la enfermedad vascular periférica en un animal mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad, para tratar la enfermedad vascular periférica, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la dislipidemia en un animal mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad, para tratar la dislipidemia, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hiperbetalipoproteinemia en un animal mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad, para tratar la hiperbetalipoproteinemia, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipoalfalipoproteinemia en un animal mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad, para tratar la hipoalfalipoproteinemia, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipercolesterolemia en un animal mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad, para tratar la hipercolesterolemia, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipertrigliceridemia en un animal mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad, para tratar la hipertrigliceridemia, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipercolesterolemia en un animal mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad, para tratar la hipercolesterolemia, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la angina en un animal mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad, para tratar la angina, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la isquemia en un animal mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad, para tratar la isquemia, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la isquemia cardiaca en un animal mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad, para tratar la isquemia cardiaca, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la apoplejía en un animal mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad, para tratar la apoplejía, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de un infarto de miocardio en un animal mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad, para tratar el infarto de miocardio, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas para el tratamiento del daño por reperfusión en un animal mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad, para tratar el daño por reperfusión, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la reestenosis angioplástica en un animal mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad, para tratar la reestenosis angioplástica, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipertensión en un animal mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad, para tratar la hipertensión, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de las complicaciones vasculares de la diabetes en un animal mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad, para tratar las complicaciones vasculares de la diabetes, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad en un animal mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad, para tratar la obesidad, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la endotoxemia en un animal mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad, para tratar la endotoxemia, de un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Esta invención también se dirige a una composición farmacéutica de combinación que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un primer compuesto, que es un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco; un segundo compuesto, que es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la secreción de la proteína microsómica de transferencia de triglicéridos (MTP; del inglés, microsomal trigliceride transfer protein)/apolipoproteína B (Apo B), un activador de PPAR, un inhibidor de la reabsorción de ácido biliares, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un agente secuestrante de ácidos biliares; y/o, opcionalmente, un vehículo farmacéutico.

Entre los segundos compuestos se prefieren un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B.

Un inhibidor de la HMG-CoA reductasa particularmente preferido es lovastatina, simvastatina, provastatina, fluvastatina, atorvastatina o rivastatina.

Otro aspecto de esta invención es un método para tratar la aterosclerosis en un animal mamífero, que comprende administrar a un animal mamífero que padece aterosclerosis; un primer compuesto, que es un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco; y un segundo compuesto, que es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un agente secuestrante de ácidos biliares, en el que las cantidades de los compuestos primero y segundo dan lugar a un efecto terapéutico.

Un aspecto preferido del método anterior es que el segundo compuesto sea un inhibidor de la HMG-CoA reductasa o un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B.

Un aspecto particularmente preferido del método anterior es que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa sea lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina o rivastatina.

Aún otro aspecto de este invento es un conjunto que comprende: a. un primer compuesto, que es un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b. un segundo compuesto, que es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio ¡ónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un agente secuestrante de ácidos biliares, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y c. medios para contener dichas formas de dosificación primera y segunda, en el que las cantidades de los compuestos primero y segundo dan lugar a un efecto terapéutico.

Un compuesto segundo preferido es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa o un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B.

Un inhibidor de la HMG-CoA resuctasa particularmente preferido es lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina o rivastatina.

Como se usa aquí, la expresión "animales mamíferos" se refiere a todos los animales mamíferos que contienen CETP en su plasma, tales como, por ejemplo, conejos y primates tales como manos y seres humanos. Ciertos animales mamíferos distintos, tales como, por ejemplo, perros, gatos, ganado vacuno, cabras, ovejas y caballos, no contiene CETP en su plasma y, por consiguiente, no están aquí incluidos.

Como se usa aquí, el término "tratamiento" incluye los tratamientos preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo. Por "farmacéuticamente aceptable" se quiere significar que el vehículo, el agente diluyente, los excipientes y/o la sal deben ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no ser deletéreos para el receptor de los mismos. El término "profármaco" se refiere a compuestos que son precursores de fármacos que, después de su administración, liberan el fármaco in vivo por medio de algún proceso químico o fisiológico (por ejemplo, un profármaco se convierte en la forma de fármaco deseada al entrar en contacto con el pH fisiológico, o por medio de una acción enzimática). Los profármacos ejemplares, tras su escisión, liberan el correspondiente ácido libre, y dichos restos de compuestos de Fórmula I que forman esteres hidrolizables, incluyen, pero no se limitan a, los que tienen un grupo carboxilo en que el hidrógeno libre está sustituido por alquilo (C1-C4), alcanoil (C2-C7) oximetilo, 1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi)etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-[N-(alcoxicarbonil)amino]etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gama-butiro-lacton-4-ilo, di-N,N-alquil(Cr C2)aminoalquilo(C2-C3) (tal como B-dimetilaminoetilo), carbamoilalquilo(C?-C2), N,N-di-alquil(C?-C2)carbamoil-alquilo(C?-C2), y piperidino-, pirrolidino- o morfolino-alquilo(C2-C3).

En los párrafos siguientes se describen anillos ejemplares para las descripciones anulares genéricas aquí contenidas.

Los anillos aromáticos ejemplares de cinco a seis miembros, que tienen opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre, incluyen fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridiazinilo, pirimidinilo y pirazinilo.

Los anillos ejemplares de cinco a ocho miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, incluyen ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo y fenilo. Otros anillos ejemplares de cinco miembros incluyen 2H-pirrolilo, 3H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, 2H-imidazol¡lo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1 ,2-ditiolilo, 1 ,3-ditiolilo, 3H-1 ,2-oxatiolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-tiazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,3,4-oxatriazolilo, 1 ,2,3,5-oxatriazolilo, 3H-1 ,2,3-dioxazolilo, 1 ,2,4-dioxazolilo, 1 ,3,2-dioxazolilo, 1 ,3,4-dioxazoliko, 5H-1 ,2,5-oxatiazolilo y 1 ,3-oxatiolilo.

Otros anillos ejemplares de seis miembros incluyen 2H-piranilo, 4H-piranilo, piridinilo, piperidinilo, 1 ,2-dioxinilo, 1 ,3-dioxinilo, 1 ,4-dioxanilo, morfolinilo, 1 ,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,3,5-tritianilo, 4H-1 ,2-oxazinilo, 2H-1 ,3-oxazinilo, 6H-1 ,3-oxazinilo, 6H-1 ,2-oxazinilo, 1 ,4-oxazinilo, 2H-1 ,2-oxazinilo, 4H-1 ,4-oxazinilo, 1 ,2,5-oxatiazinilo, 1 ,4-oxazinilo, 0-isoxazinilo, p-isoxazinilo,1 ,2,5-oxatiazinilo, 1 ,2,6-oxatiazinilo, 1 ,4,2-oxadiazinilo y 1 ,3,5,2-oxadiazinilo.

Otros anillos ejemplares de siete miembros incluyen azepinilo, oxepinilo y tiepinilo.

Otros anillos ejemplares de ocho miembros incluyen ciclooctilo, ciclooctenilo y ciclooctadienilo.

Los anillos bicíclicos ejemplares que consisten en dos anillos fusionados de cinco o seis miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, incluyen indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1 H-isoindolilo, indolinilo, ciclopenta(b)pir¡din¡lo, pirano(3,4-b)pirrolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzo(b)tienilo, benzo(c)tienilo, 1 H-indazolilo, ¡ndoxazinilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, 4H-quinoleizinilo, quinoleinilo, isoquinoleinilo, cinnolinilo, ftalazinilio, quinazolinilo, 1 ,8-naftiridinilo, pteridinilo, indenilo, isoindenilo, naftilo, tetralinilo, decalinilo, 2H-1-benzopiranilo, pirido(3,4-b)piridinilo, pirido(3,2-b)piridinilo, p¡rido(4,3-b)piridinilo, 2H-1 ,3-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazinilo, 1 H-2,3-benzoxazinilo, 4H-3,1-benzoxazinilo, 2H-1.2-benzoxazinilo y 4H-1 ,4-benzoxazinilo.

Por alquileno se quiere significar un hidrocarburo saturado (de cadena lineal o ramificada) en el que se ha separado un átomo de hidrógeno de cada uno de los carbonos terminales. Metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno y heptileno son ejemplos de dichos grupos (suponiendo que la longitud designada abarca el ejemplo particular).

Por halo se quiere significar cloro, bromo, yodo o fluoro.

Por alquilo se quiere significar un hidrocarburo saturado de cadena lineal o un hidrocarburo saturado de cadena ramificada. Metilo, etileno, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, hexilo, isohexilo, heptilo y octilo son ejemplos de dichos grupos alquilo (suponiendo que la longitud designada abarca el ejempo particular).

Por alcoxilo se quiere significar un alquilo saturado de cadena lineal o un alquilo saturado de cadena ramificada, unido a través de un grupo oxi. Metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, butoxilo terciario, pentoxilo, isopentoxilo, neopentoxilo, pentoxilo terciario, hexoxilo, isohexoxilo, heptoxilo y octoxilo son ejemplos de dichos grupos alcoxilo (suponiendo que la longitud designada abarca el ejemplo particular).

Como se usa aquí, la expresión mono-N- o di-N,N-alquilo(Cr Cx)....se refiere al grupo alquilo(C?-Cx)... (x se refiere a números enteros). Ha de entenderse que si un grupo carbocíclico o heterocíclico puede estar enlazado o fijado a un determinado sustrato a través de átomos anulares diferentes, sin que se indique un punto de fijación específico, entonces se consideran incluidos todos los puntos posibles, sea a través de un átomo de carbono o, por ejemplo, de un átomo de nitrógeno trivalente. Por ejemplo, el término "piridilo" significa 2,3- ó 4-piridilo, el término "tienilo" significa 2- ó 3-tienilo, etc.

Las referencias (por ejemplo, en la reivindicación 1) a "dicho carbono" en la frase "dicho carbono está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, dicho carbono está opcionalmente monosustituido con hidroxilo, dicho carbono está opcionalmente monosustituido con oxo", se refieren a cada uno de los carbonos de la cadena carbonada incluyendo el carbono de conexión.

Las referencias a "nitrógeno... disustituido con oxo" (por ejemplo, en la reivindicación 1) se refieren a un nitrógeno terminal que constituye una funcionalidad nitro.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales aniónicas atóxicas que contienen aniones tales como (pero no limitados a) cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, oxalato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, metanosulfonato y 4-tolueno-sulfonato. La expresión también se refiere a sales catiónicas atóxicas que contienen cationes tales como (pero no limitados a) sodio, potasio, calcio, magnesio, benzatina (N,N'-dibenciletilendiamina) amónica o protonada, colina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, meglamina (N-metilglucamina), benetamina (N-bencilfenetilamina), piperazina y trometamina (2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propanodiol).

Como se usan aquí, las expresiones "disolvente inerte para la reacción" y "disolvente inerte" se refieren a un disolvente o una mezcla de disolventes que no interacciona con los materiales de partida, los reactivos, los compuestos intermedios ni los productos de un modo que afecte negativamente a la producción del producto deseado.

El término "cis" se refiere a la orientación de dos sustituyentes entre sí y con respecto al plano del anillo (ambos "hacia arriba" o ambos "hacia abajo"). Análogamente, el término "trans" se refiere a la orientación de dos sustiuyentes entre sí y con respecto al plano del anillo (estando los sustituyentes en caras opuestas del anillo).

Alfa y Beta se refieren a la orientación de un sustituyente con respecto al plano del anillo (es decir, su cara). Beta es por encima del plano del anillo (es decir, su cara) y Alfa por debajo del plano del anillo (es decir, su cara).

El químico con experiencia normal reconocerá que ciertos compuestos de este invento contendrán uno o más átomos que pueden estar en una configuración estereoquímica o geométrica particular, dando lugar a estereoisómeros e isómeros de configuración. Todos los isómeros citados y las mezclas de los mismos se incluyen en este invento. También se incluyen los hidratos y solvatos de los compuestos de esta invención.

Se reconocerá que los compuestos de esta invención pueden existir en forma radiomarcada; es decir, dichos compuestos pueden contener uno o más átomos que contengan una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico normalmente hallado en la naturaleza. Los radiosótopos de hidrógeno, carbono, fósforo, azufre, flúor y cloro incluyen 3H, 14C, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de este invento, un profármaco de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco que contengan esos radioisótopos y/o otros radioisótopos de otros átomos están dentro del alcance de este invento. Por facilidad de preparación y capacidad de ser detectados, se prefieren particularmente hidrógeno tritiado, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C. Los compuestos de Fórmula I radiomarcados de este invento y los profármacos de los mismos pueden ser generalmente preparados mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Dichos compuestos radiomarcados pueden ser convenientemente preparados llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones siguientes, sustituyendo un reactivo no radiomarcado por un reactivo radiomarcado fácilmente asequible.

DTT significa ditiotreitol. DMSO significa dimetilsulfóxido. EDTA significa ácido etilendiamina-tetraacético. Otras características y ventajas de este invento se harán evidentes a partir de esta memoria descriptiva y de las reivindicaciones adjuntas con las que se describe la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En general, los compuestos de estea invención pueden prepararse mediante procedimientos que incluyen procedimientos análogos a los conocidos en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción aquí contenida. Algunos procedimientos para fabricar los compuestos de esta invención se proporcionan como características adicionales de la invención y se ¡lustran mediante los esquemas de reacción siguientes. Otros procedimientos pueden ser descritos en la sección experimental.

ESQUEMA I Vil VI ESQUEMA II V ESQUEMA lll XX! ESQUEMA IV XXXIII XXXIV Como nota inicial, se advierte que, en la preparación de los compuestos de Fórmula I, algunos de los métodos de preparación útiles para preparar los compuestos aquí descritos pueden requerir la protección de un grupo funcional remoto (por ejemplo, amina primaria, amina secundaria o carboxilo en los precursores de Fórmula I). La necesidad de dicha protección variará dependiendo de la naturaleza del grupo funcional remoto y de las condiciones de los métodos de preparación. La necesidad de dicha protección es fácilmente determinada por un experto en la técnica. El uso de dichos métodos de protección/desprotección está también dentro de la experiencia en la técnica. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis (grupos Protectores en Síntesis Orgánica), John Wiley & Sons, New York, EE.UU., 1.991. Por ejemplo, en los Esquemas de Reacción I y II, ciertos compuestos de Fórmula I contienen grupos funcionales amina primaria o ácido carboxílico que, si se dejan desprotegidos, pueden interferir con reacciones en otros sitios de la molécula. En consecuencia, dichos grupos funcionales pueden ser protegidos mediante un grupo protector apropiado que puede ser eliminado en una operación subsiguiente. Los grupos protectores adecuados para la protección de aminas y ácidos carboxílicos incluyen los grupos protectores habitualmente utilizados en la síntesis de péptidos (tales como, N-t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo para las aminas, y esteres de alquilo inferior o bencilo para los ácidos carboxílicos), los cuales no son en general químicamente reactivos bajo las condiciones de reacción descritas y pueden ser típicamente eliminados sin alterar químicamente otro grupo funcional del compuesto de Fórmula I.

De acuerdo con el Esquema I de Reacción, los compuestos de Fórmula lll en que R5, R6, R7 y R8 son como se describieron anteriormente y P2 es un grupo protector apropiado, pueden ser preparados a partir de la apropiada amina aromática de Fórmula II en que R5, R6, R7 y R8 son como se describieron anteriormente.

La tetrahidroquinoleína de Fórmula lll se prepara tratando la apropiada amina aromática de Fórmula II con el acetaldehído requerdo en un disolvente inerte tal como un hidrocarburo (por ejemplo, hexanos, pentanos o ciciohexano), un hidrocarburo aromático (por ejemplo, benceno, tolueno o xileno), un halocarburo (por ejmeplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono o dicloroetano), un éter (por ejemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidofurano, tetrahidropirano, dioxano, dimetoxietano, metil-terc-butil-éter, etc.), un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo o propionitrilo), o un nitroalcano (por ejemplo, nitrometano o nitrobenceno), preferiblemente diclorometano, con un agente deshidratante (por ejemplo, sulfato sódico o sulfato magnésico) a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C (preferiblemente a la temperatura ambiental), durante1-24 horas (preferiblemente 1 hora). La disolución resultante es tratada con una especie N-vinílica adecuadamente sustituida (por ejemplo, benciloxicarbonil-, t-butoxicarbonil-, metoxicarbonil-, formil-, acetil-, dialil- o dibencil-; preferiblemente carboxibenciloxi-) y con un ácido de Lewis [por ejemplo, trifluoruro de boro, eterato de trifluoruro de boro, cloruro de zinc, tetracloruro de titanio, tricloruro de hierro, tricloruro de aluminio, dicloruro de alquil-aluminio, cloruro de dialquil-aluminio o triflato de iterbio (lll); preferiblemente, eterato de trifluoruro de boro] o un ácido prótico tal como un halogenuro de hidrógeno (por ejemplo, fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro), un ácido alquilsulfónico (por ejemplo, p-tolueno-, metano- o trifluorometano-) o un ácido carboxílico (por ejemplo, fórmico, acético, trifluoroacético o benzoico), a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 50°C (preferiblemente a la temperatura ambiental) durante un periodo de 0.1 a 25 horas (preferiblemente 1 hora).

Alternativamente, pueden condensarse la amina de Fórmula II y acetaldehído tratando una disolución de la amina y una base de alquilamina (preferiblemente trietilamina) en un disomvente aprótico polar (preferiblmente diclorometano), con tetracloruro de titanio en un disolvente aprótico polar preferiblemente en diclorometano), a una temperatura de entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 40°C (preferiblemente 0°), seguido de un tratamiento con acetaldehído a una temperatura de entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 40°C (preferiblemente 0o). La reacción es dejada desarrollar durante un periodo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 horas (preferiblemente 1 hora) a una temepratura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 40°C (preferiblemente a la temperatura ambiental) para obtener una imita que es hecha reaccionar con la especie N-vinílica del modo anterior.

Los compuestos de fórmula IV en que R1, R5, R6, R7 y R8 son como se describieron anteriormente y P1 y P2 son grupos protectores, pueden ser preparados a partir de la correspondiente amina de fórmula lll mediante diversas vías de reacción para aminas, conocidas por los expertos en la técnica. De este modo, los compuestos de fórmula IV en que R1, R5, R6, R7 y R8 son como se describieron anteriormente y P1 y P2 son grupos protectores apropiadamente diferenciados para los grupos amina, se preparan a partir de la correspondiente tetrahidroquinoleína de fórmula lll empleando métodos estándares para derivatizar las aminas de los grupos funcionales descritos anteriormente para R1 ; véase Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations (Transformaciones Orgánicas Generales), VCH Publishers Inc., New York, EE.UU., 1.989, y Jerry March, Advances Organic Chemistrv (Química Orgánica Avanzada), John Wiley & Sons, New York, EE.UU., 1.985. Por ejemplo, se trata un compuesto de fórmula lll con el apropiado cloruro de tiocarbonilo, cloruro de sulfonilo, cloruro de sulfonilo, isocianato de tioisocianato en un disolvente aprótico polar (preferiblemente en diclorometano) en presencia de un base (preferiblemente piridina), a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 100°C (preferiblemente, comenzando a 0°C y dejando un calentamiento hasta la temperatura ambiental) durante un período de 1 a 24 horas (preferiblemente 12 horas).

Los compuestos de carbamato y urea de fórmula IV (en que R1 es W=C(O), X=O-Y, S-Y, N(H)-Y o NY2) pueden ser preparados a partir de las aminas de fórmula lll por medio de los correspondientes cloruros de carbamoilo, tratando la amina de fórmula lll con una disolución de fosgeno en un disolvente hidrocarbonado (preferiblemente tolueno) a una temperatura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 200°C (preferiblemente a reflujo) durante un periodo de entre 0.1 y 24 horas (preferiblemente 2 horas). Las correspondientes ureas pueden prepararse tratando una disolución de los cloruros de carbamoilo (preparados del anteriormente descrito) con la amina apropiada en un disolvente polar (preferiblemente diclorometano) a una temperatura de entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 100°C (preferiblemente a la temperatura ambiental), durante un periodo de entre 1 y 24 horas (preferiblemente 12 horas). El correspondiente carbamato puede prepararse tratando una disolución de los cloruros de carbamoilo (preparados del modo anteriormente descrito) con el alcohol apropiado y una base adecuada (preferiblemente hidruro de sodio) en un disolvente polar (preferiblemente dioxano) a una temperatura de entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 100°C (preferiblemente a la temperatura ambiental), durante un periodo de entre 1 y 24 horas (preferiblemente 12 horas). Alternativamente, el correspondiente carbamato puede preparase tratando una disolución de los cloruros de carbamoilo en el alcohol apropiado a una temperatura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 200°C, durante un periodo de entre 1 y 240 horas (preferiblemente 24 horas). El compuesto de fórmula IV en que R1 es Y puede ser preparado usando métodos conocidos por los expertos en la técnica para introducir sustituyentes y tales como un sustituyente alquilo o unido a alquilo. Los métodos incluyen, por ejemplo, la formación de la amida a partir de la amina de fórmula lll y un ácido carboxílico activado, seguida de la reducción de la amida con borano en un disolvente etéreo tal como tetrahidrofurano. Alternativamente, el sustituyente alquilo o unido a alquilo puede ser añadido por reducción después de la condensación de la amina de fórmula lll con la requerida sustancia reaccionante que contiene carbonilo. Además, la amina de fórmula lll puede ser hecha reaccionar con el apropiado haluro de alquilo o arilo de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por lo tanto, se tratan la amina de fórmula lll y un ácido (por ejemplo, haluro de hidrógeno, sulfúrico, sulfónico o carboxílico; preferiblemente acético) con la apropiada sustancia reaccionante que contiene carbonilo, en un disolvente polar (preferiblemente etanol) a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C (preferiblemente a la temperatura ambiental) durante un periodo de aproximadamente 0.1 a 24 horas (preferiblemente 1 hora), seguido del tratamiento de una fuente de hidruros (por ejemplo, borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico, preferiblemente triacetoxiborohidruro sódico) a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C (preferiblemente a la temperatura ambiental) durante un periodo de 0.1 a 100 horas (preferiblemente 5 horas). La amina de fórmula V en que R1, R5, R6, R7 y R8 son como se describieron anteriormente y P1 es un grupo protector puede ser preparada a partir del correspondiente compuesto de fórmula IV mediante desprotección (P2) usando métodos conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo hidrogenolisis, tratamiento con un ácido (por ejemplo, ácido triflluoroacético o bromhídrico) o una base (hidróxido sódico), o reacción con un agente nucleófilo (por ejemplo, metiltiolato sódico, cianuro sódico, etc.), y, para el grupo trialquilsililetoxicarbonilo, se usa un fluoruro (por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio). Para la eliminación de un grupo benciloxicarbonilo, la hidrogenolisis se lleva a cabo tratando el compuesto de la fórmula IV con una fuente de hidruros (por ejemplo, hidrógeno gaseoso a una presión de 1 a 10 atmósferas, ciclohexileno o formiato amónico) en presencia de un catalizado adecuado (por ejemplo, paladio al 5-20% sobre carbono, o hidróxido de paladio; preferiblemente paladio al 10% sobre carbono) en un disolvente polar (por ejemplo, metanol, etanol o acetato de etilo; preferiblemente etanol), a una temperatura de entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 100°C, preferiblemente a la temperatura ambiental, durante un periodo de 0.1 a 24 horas, preferiblemente 1 hora.

Los compuestos de fórmula VI en que R1, R3, R5, R6, R7 y R8 son como se describen anteriormente y P1 es un grupo protector como el anteriormente descrito pueden ser preparados a partir de la correspondiente amina de fórmula V mediante diversas vías de reacción para aminas, conocidas por los expertos en la técnica. La amina secundaria de fórmula VI en que R3 es como se describió anteriormente puede ser preparada usando métodos conocidos por los expertos en la técnica para introducir sustituyentes R1 tales como un sustituyente alquilo o unido a alquilo. Los métodos incluyen, por ejemplo, la formación de una amida a partir de la amina y un ácido carboxílico activado, seguido de la reducción de la amida con borano en un disolvente etéreo tal como tetrahidrofurano. Alternativamente, puede añadirse un sustituyente alquilo o unido a alquilo mediante la reducción de la ¡mina apropiada, ¡mina que se ha formado al condensar la amina con la requerida sustancia reaccionante que contiene carbonilo. Además. La amina puede ser hecha reaccionar con el apropiado haluro de alquilo de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por lo tanto, se tratan la amina de fórmula V y un ácido (por ejemplo, haluro de hidrógeno, sulfúrico, sulfónico o carboxíllco; preferiblemente clorhídrico) con la apropiada sustancia reaccionante que contiene carbonilo, en un disolvente polar (preferiblemente diclorometano) a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C (preferiblemente a la temperatura ambiental) durante un periodo de aproximadamente 0.1 a 24 horas (preferiblemente 1 hora), seguido del tratamiento con una fuente de hidruros (por ejemplo, borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico; preferiblemente triacetoxiborohidruro sódico) a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C (preferiblemente a la temperatura ambiental) durante un periodo de 0.1 a 100 horas (preferiblemente 5 horas). El compuesto de fórmula Vil en que R1, R3, R5, R6, R7 y R8 son como se describieron anteriormente y P1 y P2 son grupos protectores puede ser apropiado a partir del correspondiente compuesto de fórmula IV mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, los métodos anteriormente descritos, en la transformación del compuesto de fórmula V en el compuesto de fórmula VI, para la introducción del sustituyente R3. Después de esto, el correspondiente compuesto de fórmula VI puede ser preparado a partir del compuesto de fórmula Vil mediante una desprotección apropiada de acuerdo con métodos tales como los anteriormente descritos para la transformación del compuesto de fórmula IV en el compuesto de fórmula V. Cuando R3 es H y R4 es como se describió anteriormente, R4 puede ser representado por R3 en las fórmulas VI y Vil del esquema I, obteniéndose así un esquema sintético para dichos compuestos. De acuerdo con el esquema II, los compuestos de dihidroquinolona de fórmula XI en que R1, R5, R6, R7, R8 e Y son como se describieron anteriormente y P1 es un grupo protector pueden ser preparados a partir de las correspondientes quinoleínas de formula X mediante tratamiento con una especie metalometílica y un cloroformiato, seguido de hidrólisis. De este modo, una muestra de la quinoleína de fórmula X y una especie de metilmagnesio (reactivo de Grignard) en exceso (preferiblemente 1.5 equivalentes), en un disolvente aprótico polar (por ejemplo, éter dietílico o diclorometano, preferiblemente tetrahidrofurano), se trata con un Y- o P1-cloroformiato en exceso (preferiblemente 1.5 equivalentes) a una temperatura de aproximadamente -100°C y aproximadamente 70°C (preferiblemente -78°C), seguido de calentamiento a una temperatura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 70°C (preferiblemente la temperatura ambiental) durante un periodo de entre 0.1 y 24 horas (preferiblemente 1 hora). La mezcla resultante se combina con un ácido acuoso (preferiblemente ácido clorhídrico 1 molar) en exceso (preferiblemente 2 equivalentes) y se realiza un mezclamiento enérgico durante un periodo de entre 0.1 y 24 horas (preferiblemente 1 hora o hasta que se haya determinado que la hidrólisis del éter enólico intermedio está completa). Por supuesto, los compuestos de fórmula XI son los compuestos de fórmula XVI finales en que R1 es -C(O)OY o P1 es -C(O)OP1 sin más transformación. Los compuestos de fórmula XV en que R1, R5, R6, R7 y R8 son como se describieron anteriormente pueden ser preparados a partir de la correspondiente dihidroquinolona de fórmula XI mediante una desprotección apropiada (incluyendo una descarboxilación espontánea) como la descrita para transformar el compuesto de fórmula IV en el compuesto de fórmula V. Los compuestos de fórmula XVI en que R1, R5, R6, R7 y R8 son como se describieron anteriormente y P1 es un grupo protector pueden ser preparados a partir de la correspondiente dihidroquinolona de fórmula XV del modo descrito para la transformación del compuesto de fórmula lll en el compuesto de fórmula IV. En ciertos casos en que el reactivo ha reaccionado también por el oxígeno carbón ílico de la posición 4, el sustituyente puede ser convenientemente eliminado mediante tratamiento con un ácido (por ejemplo, HCl acuoso) o una base (por ejemplo, hidróxido sódico acuoso). De nuevo, para los compuestos de fórmula XVI en que R1 o P1 es igual que en el compuesto de fórmula XI, no se necesita una transformación tal como la anteriormente descrita. Los compuestos amínicos de fórmula VI en que R1, R3, R5, R6, R7 y R8 son como se describieron anteriormente y P1 es un grupo protector pueden ser preparados a partir de la correspondiente dihidroquinolona de fórmula XVI mediante una secuencia de aminación reductora. Se tratan la dihidroquinolona de fórmula XVI, una R3-amina en exceso (preferiblemente 1.1 equivalentes) y una base amínica (preferiblemente trietilamina) en exceso (preferiblemente 7 equivalentes) en un disolvente polar (preferiblemente diclorometano) con de 0.5 a 1.0 equivalentes (preferiblemente 0.55 equivalentes)de tetracloruro de titanio en forma de disolución en un disolvente polar adecuado (preferiblemente diclorometano), a una temperatura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 40°C (preferiblemente la temperatura ambiental) durante un periodo de entre 1 y 24 horas (preferiblemente 12 horas). La amina de fórmula Xll resultante es reducida mediante tratamiento con un agente reductor (preferiblemente borohidruro sódico) en un disolvente polar apropiado (preferiblemente etanol), a una temperatura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 80°C (preferiblemente la temperatura ambiental) durante un periodo de entre 1 y 24 horas (preferiblemente 12 horas), para obtener una mezcla de aminas de fórmula VI diatereómeras en la que está generalmente favorecido el isómero trans. Alternativamente, la reducción puede ser llevada a cabo tratando directamente la imina de fórmula Xll con borohidruro de zinc en exceso (preferiblemente 5 equivalentes) en forma de una disolución (preferiblemente 0.2 molar) en éter dietílico, a una temperatura de entre aproximadamente 0o y aproximadamente 40°C (preferiblemente la temperatura ambiental) durante un periodo de entre 1 y 24 horas (preferiblemente 12 horas), para obtener una mezcla de aminas de fórmula VI diastereómeras en la que está generalmente favorecido el isómero cis. Alternativamente, la amina de fórmula VI en que R1, R3, R5, R6, R7 y R8 son como se describieron anteriormente y P1 es un grupo protector puede ser preparada a partir de las correspondientes dihidroquinolonas de fórmula XVI mediante formación de una oxima, reducción y sustitución de la amina. De este modo, se hacen reaccionar la hidroquinolona de fórmula XVI, hidrocloruro de hidroxilamina en exceso (preferiblemente 3 equivalentes) y una base (preferiblemente acetato sódico) en exceso (preferiblemente 2.5 equivalentes) en un disolvente polar (preferiblemente 2.5 equivalentes) en un disolvente polar (preferiblemente etanol), a una temperatura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C (preferiblemente a reflujo) durante un periodo de entre 1 y 24 horas (preferiblemente 2 horas). La oxima de fórmula Xlll resultante se trata con una base acuosa (preferiblemente hidróxido potásico 2 N) en exceso (preferiblemente 6 equivalentes) en un disolvente polar (preferiblemente etanol) y con una aleación de níquel-aluminio (preferiblemente 1 :1 en peso) en exceso (preferiblemente 4 equivalentes), a una de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C (preferiblemente la temperatura ambiental) durante un periodo de entre 0.25 y 24 horas (preferiblemente 1 hora). La amina de fórmula C resultante se obtiene como una mezcla de diastereómeros (en la que está generalmente favorecido el isómero cis). La amina secundaria de fórmula VI en que R1, R3, R5, R6, R7 y R8 son como se describieron anteriormente y P1 es un grupo protector puede ser preparada a partir de la apropiada amina de la fórmula V del modo escrito en el esquema I para transformar el compuesto de fórmula V en el compuesto de fórmula VI. De acuerdo con el esquema lll, los compuestos de fórmula I como los anteriormente descritos pueden ser preparados a partir de los apropiados compuestos de fórmula VI mediante conversión en el carbamato deseado. De este modo, la amina de fórmula VI se trata con el apropiado carbonato activado (por ejemplo, cloroformiato, dicarbonato o carbonildimidazol, seguido del alcohol apropiado) en un disolvente polar (preferiblemente diclorometano), en presencia de una base amínica (preferiblemente piridina) en exceso, a una temperatura de entre aproximadamente -20°C y aproximadamente 40°C (preferiblemente la temperatura ambiental) durante un periodo de entre 1 y 24 horas (preferiblemente 12 horas), para obtener el compuesto de fórmula I. Alternativamente, de acuerdo con el esquema lll, cuando sea apropiado, si el grupo funcional de R1 es incompatible con la reacción para formar el compuesto de fórmula I, el compuesto de fórmula VI protegido P1 puede ser entonces transformado en el compuesto de fórmula I por medio de secuencias de protección/desprotección y la introducción de los sustituyentes deseados. De este modo, la amina de fórmula VI se trata con el reactivo apropiado [por ejemplo, un precursor de grupo protector o un carbonato activado (por ejemplo, cloroformiato, dicarbonato o carbonil-imidazol)] en un disolvente polar (preferiblemente diclorometano), en presencia de una base amínica (preferiblemente piridina) en exceso, a una temperatura de entre aproximadamente -20°C y aproximadamente 40°C (preferiblemente la temperatura ambiental) durante un periodo de entre 1 y 24 horas (preferiblemente 12 horas), para obtener el compuesto de fórmula XX. Además, los compuestos de fórmula XX en está presente P2 pueden ser obtenidos de la manera mostrada en el esquema I para los compuestos de fórmula Vil (que tienen P1).

Las aminas de fórmula XXI en que R1, R3, R5, R6, R7 y R8 y R4 son como se describieron anteriormente y P2 es un grupo protector pueden ser preparadas a partir del compuesto de fórmula XX mediante una protección selectiva de P1. Cuando P1 es, por ejemplo, t-butoxicarbonilo, el compuesto de fórmula XXI es convenientemente preparado mediante tratamiento con un ácido (preferiblemente ácido trifluoroacético) a una temperatura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C (preferiblemente la temperatura ambiental) durante un periodo de 0.1 a 24 horas (preferiblemente 1 hora). Los compuestos de fórmula I o los compuestos de fórmula XXII (en que R1 es como se describió anteriormente) pueden ser preparados a partir de la correspondiente amina de fórmula XXI (en la que está presente R4 o 2P, respectivamente) mediante diversas vías de reacción para aminas, conocidas por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, las descritas en el esquema I para transformar el compuesto de fórmula lll en el compuesto de fórmula IV. Las aminas de fórmula XXIII pueden ser preparadas a partir de los compuestos de fórmulas XXII mediante un desprotección adecuada. Cuando P2 es, por ejemplo, benciloxicarbonilo, el compuesto de fórmula XXIII se prepara mediante tratamiento con una fuente de hidruros (por ejemplo, ciclohexeno, hidrógeno gaseoso o, preferiblemente, formiato amónico) es exceso, en presencia de 0.01 a 2 equivalentes (preferiblemente 0.1 equivalentes) de un catalizador adecuado (preferiblemente paladio al 10% sobre carbono) en un disolvente polar (preferiblemente etanol), a una temperatura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C (preferiblemente a la temperatura ambiental) durante un periodo de 0.1 a 24 horas (preferiblemente 1 hora). El compuesto de fórmula I en que R4 es como se describió anteriormente puede ser preparado usando los métodos descritos en el esquema lll anteriormente para convertir el compuesto de fórmula VI en el compuesto de fórmula I. De acuerdo con el esquema IV, los compuestos de fórmula V es que R1, R5, R7 y R8 son como se describieron anteriormente y R6 es un grupo unido a éter pueden ser obtenidos a partir de las quinolonas de fórmula XXX que tienen un grupo OP3 en la posición R6, siendo P3 un grupo protector, empleando los métodos siguientes. Además, de una manera análoga, pueden usarse dichos procedimientos para preparar los correspondientes compuestos en que R5, R7 y R8 es un grupo unido a éter, partiendo del correspondiente compuesto de fórmula XXX que tiene un grupo OP3 en cualquiera de las posiciones R5, R7 y R8. De este modo, la quinolona de fórmula XXX se combina con hidrocloruro de hidroxilamina y una base (preferiblemente acetato sódico) en un disolvente polar (preferiblemente etanol) a una temperatura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C (preferiblemente a reflujo) durante un periodo de entre 1 y 24 horas (preferiblemente 2 horas), para obtener la oxima de fórmula XXXI. La oxima de fórmula XXXI se trata con una base acuosa (preferiblemente hidróxido potásico 2 N) en exceso (preferiblemente seis equivalentes) y con una aleación de níquel-aluminio (preferiblemente 1 :1 en peso) en exceso (preferiblemente cuatro equivalentes) en un disolvente polar (preferiblemente etanol) a una temperatura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C (preferiblemente la temperatura ambiental), durante un periodo de entre 0.25 y 24 horas (preferiblemente 2 horas), para preparar la correspondiente amina de fórmula XXXII. Si es necesario, el grupo protector P3 puede ser eliminado usando métodos estándares si la transformación de la oxima no ha dado lugar a dicha escisión. Alternativamente, el compuesto de fórmula XXX puede ser desprotegido (eliminación de P3) mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, antes e la formación de la oxima de fórmula XXXI, la cual puede ser luego reducida para formar la amina de fórmula XXXII. El compuesto de fórmula V en que R6 es un grupo unido a oxi puede ser preparado tratando el alcohol de fórmula XXXII bajo, por ejemplo, las condiciones de Mitsunobu. De este modo, se trata el fenol apropiado con una fosfina (preferiblemente trifenilsosfina), un azodicarboxilato [preferiblemente bis(-N-metilpiperazinil)azod¡carboxam¡da] y el alcohol requerido en un disolvente polar (preferiblemente benceno).

Por supuesto, a través de los esquemas I y II, el compuesto de fórmula V resultante puede ser transformado en los precursores de fórmula VI para los compuestos de fórmula I de este invento. Alternativamente, el compuesto de fórmula XX en que R4 es un grupo a éter y en que R1, R3, y R4 son como se describieron anteriormente (aminas secundarias) y P1 y P2 son grupos protectores puede ser preparado a partir de los alcoholes de fórmula XXXII del modo descrito más adelante. Además, de una manera análoga, pueden usarse dichos procedimientos para preparar los correspondientes compuestos en que R5, R7 o R8 es un grupo imido a éter, partiendo del correspondiente compuesto de fórmula XXXII, y, por lo tanto, finalmente el compuesto de fórmula XXX (es decir, el compuesto de fórmula XXX que tiene un P3O- en cualquiera de las posiciones R5, R7 y R8). La amina secundaria de fórmula XXXII en que R3 es como se describió anteriormente puede ser preparada a partir del correspondiente compuesto de fórmula XXXII de acuerdo con métodos del esquema I anteriormente descritos para convertir el compuesto de fórmula V en el compuesto de fórmula VI. Los compuestos de fórmula XXXIV en que R4 es como se describió anteriormente pueden ser preparados a partir de aminas de fórmula XXXIII mediante métodos análogos a los descritos en el esquema lll para transformar el compuesto de fórmula VI en el compuesto de fórmula XX. El fenol de fórmula XXXV puede ser selectivamente desprotegido, por ejemplo, cuando está presente R4?2CO-, tratando el carbonato de fórmula XXXIV con carbonato potásico en un disolvente polar (preferiblemente metanol) a una temperatura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C (preferiblemente la temperatura ambiental), durante un periodo de entre 1 y 24 horas 12 horas). Los correspondientes éteres XX pueden ser preparados a partir del fenol de fórmula XXXV usando, por ejemplo, las condiciones de Mitsunobu anteriormente descritas para convertir los compuestos de fórmula XXXII en los compuestos de fórmula V. Por supuesto, un experto en la técnica apreciará que el fenol puede ser derivatizado hasta una diversidad de grupos funcionales usando métodos estándares, por ejemplo, los descritos por March o Larock, o mediante la conversión en el correspondiente triflato para ser usado en una diversidad de reacciones en que esté implicada una catálisis por metales de transición. Los profármacos de los compuestos de fórmula I pueden ser preparados de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica. A continuación se describen procedimientos ejemplares. Los profármacos de este invento en que un grupo carboxilo de un ácido carboxílico de fórmula I está sustituido por un éster pueden ser preparados combinando el ácido carboxílico con el apropiado haluro de alquilo en presencia de una base, tal como carbonato potásico, en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, a una temperatura de aproximadamente 0°C a 100°C durante un periodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Alternativamente, el ácido se combina con el alcohol apropiado, como disolvente, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido sulfúrico concentrado, a una temperatura de aproximadamente 20°C a 100°C, preferiblemente a reflujo, durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Otro método es la reacción del ácido con una cantidad estequiométrica del alcohol en presencia de una cantidad catalítica de ácido en un disolvente inerte, tal como tolueo o tetrahidrofurano, con la concomitante eliminación, por medios físicos por ejemplo, un colector Dean-Stark) o químicos (por ejemplo, tamices moleculares), del agua que se produce. Los profármacos de este invento en que una función alcohol ha sido derivatizada en forma de éter pueden ser preparados combinando el alcohol con el apropiado bromuro o yoduro de alquilo en presencia de una base tal como carbonato potásico, en un disolvente inerte tal como dimetilformamida, a una temperatura de aproximadamente 0°C a 100°C durante un periodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Puede obtenerse éteres alcanoilaminometílicos mediante la reacción del alcohol con un bis-(alcanoilamino)metano en presencia de una cantidad catalítica de ácido, en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, de acuerdo con un método descrito en el Documento US 4.997.984. Alternativamente, estos compuestos pueden ser preparados mediante los métodos descritos por Hofman y otros en J. Org. Chem. 1.994, 59, 3.530. Se preparan glicosidos mediante la reacción del alcohol y un carbohidrato en un disolvente inerte tal como tolueno, en presencia de ácido.

Típicamente, el agua formada en la reacción se elimina conforme se forma, como se describió antes. Un procedimiento alternativo es la reacción del alcohol con un haluro de glicosilo adecuadamente protegido, en presencia de una base, seguida de desprotección. Pueden preparase N-(1-hidroxialquil)amidas y N-[1-hidroxi-1- (alcoxicarbonil)metil]amidas mediante la reacción de la imida original con el aldehido apropiado bajo condiciones neutras o básica (por ejemplo, etóxido sódico en etanol) a temperatura de entre 25 a 70°C. Pueden obtenerse derivados N-alcoximetílicos o N-1-(alcoxi)alquílicos por reacción del compuesto no N-sustituido con el necesario haluro de alquilo en presencia de una base, en un disolvente inerte. Los compuestos de este invento pueden ser también utilizados junto con otros agentes farmacéuticos (por ejemplo, agentes reductores del nivel de LDL-colesterol y agentes reductores del nivel de triglicéridos) para el tratamiento de las enfermedades/estados que se describen aquí. Por ejemplo, pueden ser utilizados en combinación con inhibidores de la síntesis de colesterol, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de la secreción de MTP/Apo B y otros agentes reductores del nivel de colesterol tales como fibratos, niacina, resinas de intercambio iónico, antioxidantes, inhibidores de ACAT y agentes secuestrantes de ácidos biliares. En el tratamiento mediante terapia de combinación, tanto los compuestos de este invento como los otros fármacos terapéuticos se administran a animales mamíferos (por ejemplo, seres humanos, varones o hembras) mediante métodos convencionales.

En el aspecto de combinación de este invento, puede usarse cualquier inhibidor de la HMG-CoA reductasa como segundo compuesto. La expresión "inhibidor de la HMG-CoA reductasa" se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión de hidroximetilglutaril-coenzima A en ácido mevalónico, catalizada por la enzima HMG-CoA reductasa. Dicha inhibición es fácilmente determinada por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándares (por ejemplo, Meth. Enzymol. 1.981 , 71 : 455-509 y las referencias ahí citadas). Más delante se describen y refieren una diversidad de estos compuestos; sin embargo, otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa serán conocidos por los expertos en la técnica. En la Patente de EE.UU. n° 4.231.938 (cuya descripción se incorpora aquí por referencia) se describen ciertos compuestos aislados tras el cultivo de un microorganismo perteneciente al género Aspergillus, tales como lovastatina. Además, en la Patente de EE.UU. n° 4.444.784 (cuya descripción se incorpora aquí por referencia) se describen derivados sintéticos de los susodichos compuestos, tales como simvastatina. Además, en la Patente de EE.UU. n° 4.739.073 (cuya descripción se incorpora por referencia) se describen ciertos índoles sustituidos, tales como fluvastatina. Además, en la Patente de EE.UU. n° 4.346.227 (cuya descripción se incorpora por referencia) se describen derivados de ML-236B, tales como pravastatina. Además, en el Documento EP-4912263 (cuya descripción se incorpora por referencia) se describen ciertos ácidos piridildihidroxiheptenoicos, tales como rivastatina. Además, en la Patente de EE.UU. n° 5.273.995 (cuya descripción se incorpora por referencia) se describen ciertas 6-[2-(pirrol-1-il-sustituido) alquil]piran-2-onas, tales como atorvastatina. En el aspecto de combinación de este invento, puede usarse cualquier inhibidor de la secreción de MTP/Apo B (proteína microsómica de transferencia de triglicéridos, y/o apolipoproteína B) como segundo compuesto.

La expresión "inhibidor de la secreción de MTP/Apo B se refiere a compuestos que inhiben la secreción de triglicéridos, éster de colesterilo y fosfolípidos.

Dicha inhibición es fácilmente determinada por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándares (por ejemplo, J.R. Wetterau, 1.992. Science, 258:999). Más adelante se describen y refieren una diversidad de estos compuestos; sin embargo, otros inhibidores de la secreción de MTP/Apo B serán conocidos por los expertos en la técnica. WO 96/40640 y WO 98/23593 son dos publicaciones ejemplares. Son particularmente útiles, por ejemplo, los inhibidores de la secreción de MTP/Apo B siguientes: [2-(1 H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmet¡l)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-6-il]-amida del ácido 4'-trifluoromet¡l-bifenil-2-carboxílico; [2-(2-acetilamino-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinole¡n-6-¡l]-amida del ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; éster metílico del ácido (2-{6-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amido]-3,4-dihidro-1H-isoquinolein-2-il}etil)-carbámico; [2-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-6-¡l]-amida del ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; [2-(2,2-difenil-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-6-il]-amida del ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; y [2-(2-etoxi-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquino-lein-6-il]-amida del ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico. En el aspecto de combinación de este invento, puede usarse cualquier inhibidor de la HMG-CoA sintetasa como segundo compuesto. La expresión "inhibidor de la HMG-CoA sistetasa" se refiere a compuestos que inhiben la biosíntesis de hidroximetilglutaril-coenzima A a partir de acetil-coenzima A y acetoacetil-coenzima A, catalizada por la enzima HMG-CoA sintetasa. Dicha inhibición es fácilmente determinada por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándares (Meth. Enzymol. 1.975, 35:155-160; Meth. Enzymol. 1.985, 110: 19-26 y las referencias ahí citadas). Más adelante se describen y refieren una diversidad de estos compuestos; sin embargo, otros inhibidores de la HMG-CoA sintetasa serán conocidos por los expertos en la técnica. En la Patente de EE.UU. n° 5.120.729 (cuya descripción se incorpora aquí por referencia) se describen ciertos derivados beta-lactámicos. En la Patente de EE.UU. n° 5.064.856 (cuya descripción se incorpora aquí por referencia) se describen ciertos derivados espiro-lactónicos preparados al cultivar un microorganismo (MF5253). En la Patente de EE.UU. n° 4.847.271 (cuya descripción se incorpora aquí por referencia) se describen ciertos compuestos oxetánicos, tales como derivados del ácido 11 -(3-hidrox¡metil-4-oxo-2-oxetail)-3,5,7-trimetil-2,4-undecadienoico. En el aspecto de combinación de este invento, como segundo compuesto puede utilizarse cualquier compuesto que disminuya la expresión del gen de la HMG-CoA reductasa. Estos agentes pueden ser inhibidores de la transcripción de la HMG-CoA reductasa que bloqueen la transcripción del DNA, o inhibidores de la traducción que eviten la traducción del mRNA que codifica la proteína HMG-CoA reductasa. Dichos compuestos pueden afectar directamente a la transcripción o la traducción, o pueden ser biotransformados en compuestos que tengan las susodichas actividades mediante una o más enzimas de la cascada biosintética del colesterol o puedan conducir a la acumulación de un metabolito de isopreno que tenga las susodichas actividades. Dicha regulación es fácilmente determinada por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándares (Meth. Enzymol. 1.985, 110: 9-19). Más adelante se describen y refieren diversos compuestos; sin embargo, otros inhibidores de la expresión del gen de la HMG-CoA reductasa serán conocidos por los expertos en la técnica. En la Patente de EE.UU. n° 5.041.432 (cuya descripción se incorpora por referencia) se describen ciertos derivados de lanosterol 15-sustituidos. Otros esterales oxigenados que suprimen la síntesis de la HMG-CoA reductasa son discutidos por E.l. Mercer (Prog. Lip. Res. 1.993, 32: 357-413). Cualquier inhibidor de la escualeno sintetasa puede ser usado como segundo compuesto de este invento. La expresión "inhibidor de la escueleno sintetasa" se refiere a compuestos que inhiben la condensación de 2 moléculas de farnesilpirofosfato para forma escualeno, catalizada por la enzima escualeno sistetasa. Dicha inhibición es fácilmente determinada por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándares (Meth. Enzymol. 1.969, 15: 393-454, y Meth. Enzymol. 1.985, 110: 359-373 y las referencias ahí contenidas). Más adelante se describen y refieren una diversidad de estos compuestos; sin embargo, otros inhibidores de la escualeno sintetasa serán conocidos por los expertos en la técnica. En la Patente de EE.UU. n° 5.026.554 (cuya descripción se incorpora por referencia) se describen productos de fermentación del microorganismo MF5465 (ATCC 74011 ) que incluye ácido zaragócico. Se ha compilado un resumen de otros inhibidores de la escualeno sistetasa patentados [Curr. Op. Ther. Patents 81.993), 861-4]. En el aspecto de combinación de este invento, cualquier inhibidor de la escualeno epoxidadasa puede ser usado como segundo compuesto. La expresión "inhibidor de la escualeno epoxidasa" se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión de escualeno y oxígeno molecular en escualeno-2,3-epóxido, catalizada por la enzima escualeno epoxidasa. Dicha inhibición es fácilmente determinada por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándares (Biocim. Biophys. Acta 1.984, 794: 466-471). Más adelante se describen y refieren una diversidad de estos compuestos; sin embargo, otros inhibidores de la escualeno epoxidasa serán conocidos por los expertos en la técnica. En las Patentes de EE.UU. números 5.011.859 y 5.064.864 (cuyas descripciones se incorporan por referencia) se describen ciertos compuestos fluoro-análogos de escualeno. En la Publicación EP 395.768 A (cuya descripción se incorpora por referencia) se describen ciertos derivados de alilamina sustituidos. En la Publicación PCT WO 9312069 A (cuya descripción se incorpora aquí por referencia) se describen ciertos derivados de amino- alcohol. En la Patente de EE.UU. n° 5.051.534 (cuya descripción se incorpora aquí por referencia) se describen ciertos derivados de ciclopropiloxi-escualeno. En el aspecto de combinación de este invento, cualquier inhibidor de la escualeno ciclasa puede ser usado como segundo componente. La expresión "inhibidor de la escualeno ciclasa" se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión de escualeno-2,3-epóxido en lanosterol, catalizada por la enzima escualeno ciclasa. Dicha inhibición es fácilmente determinada por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándares (FEBS Lett. 1.989, 244: 347-350). Además, los compuestos descritos y referidos más adelante son inhibidores de la escualeno ciclasa; sin embargo, otros inhibidores de la escualeno ciclasa serán también conocidos por los expertos en la técnica. En la Publicación PCT WO9410150 (cuya descripción se incorpora aquí por referencia) se describen ciertos derivados de 1 , 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a-octahidro-5, 8a(beta)-trimetil-6-isoquinoleinamina, tales como N-trifluoroacetil-1 , 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a-octahidro-2-alil-5, 5, 8a(beta)-trimetil-6(beta)-isoquinoleinamina. En la Publicación 2697250 de Patente Francesa (cuya descripción se incorpora aquí por referencia) se describen ciertos derivados de beta, beta-dimetil-4-piperidinaetanol, tales como 1-(1 , 5, 9-trimetildecil)-beta, beta-dimetil -4-piperidinaetanol. En el aspecto de combinación de este invento, cualquier inhibidor de la escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa combinadas puede ser usado como segundo componente. La expresión "inhibidor de la escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa combinadas" se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión de escualeno en lanosterol a través de un compuesto intermedio de escualeno-2,3-epóxido. En algunos ensayos no es posible distinguir entre inhibidores de la escualeno epoxidasa e inhibidores de la escualeno ciclasa; sin embargo, estos ensayos son reconocidos por los expertos en la técnica. Por lo tanto, la inhibición por inhibidores de la escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa combinadas es fácilmente determinada por los expertos en la técnica de acuerdo con los susodichos ensayos estándares para inhibidores de la escualeno ciclasa o de la escualeno epoxidasa. Más adelante se describen y refieren una diversidad de estos compuestos; sin embargo, otros inhibidores de la escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa serán conocidos por los expertos en la técnica. En las Patentes de EE.UU. números 5.084.461 y 5.278.171 (cuyas descripciones se incorporan por referencia) se describen ciertos derivados de azadecalina. En la Publicación EP 468.434 (cuya descripción se incorpora por referencia) se describen ciertos derivados de piperidil-éter y -tioéter, tales como 2-(1-piperidil)pentil-isopentil-sulfóxido, y sulfuro de 2-(1-piperidil)etilo y etilo. En la Publicación PCT WO 9401404 (cuya descripción se incorpora aquí por referencia) se describen ciertas acil-piperidinas, tales como 1-(1-oxopentil-5-fenilt¡o)-4-[(2-hidrox¡-1-metil)etil]piperid¡na. En la Patente de EE.UU. n° 5.102.915 (cuya descripción aquí por referencia) se describen ciertos derivados de ciclopropiloxi-escualeno. Los materiales de partida y los reactivos para los compuestos de fórmula I anteriormente descritos son también fácilmente asequibles o pueden ser fácilmente sintetizados por los expertos en la técnica usando métodos de síntesis orgánica convencionales. Por ejemplo, muchos de los compuestos aquí usados están relacionados con, o proceden de, compuestos sobre los que existe un gran interés científico y una gran necesidad comercial, y, en consecuencia, muchos de tales compuestos son comercialmente asequibles o se presentan en la bibliografía o, mediante métodos que se presentan en la bibliografía, se preparan fácilmente a partir de otras sustancias comúnmente asequibles. Algunos de los compuestos de fórmula I de este invento o de los productos intermedios de sus síntesis tienen átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, son enantiómeros o diastereómeros. Los diastereómeros individuales de las mezclas de diastereómeros pueden ser separados, teniendo en cuenta sus diferencias fisicoquímicas, mediante métodos per se conocidos tales como, por ejemplo, cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden ser separados, por ejemplo, mediante métodos de cromatografía líquida quiral a alta presión o convirtiendo la mezcla de enantiómeros en una mezcla de diastereómeros por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Además, los correspondientes enantiómeros puros de una mezcla de enantiómeros de los compuestos de fórmula I o de un producto intermedio de su síntesis que contienen un grupo ácido o básico, pueden ser separados formando una sal diastereómera con una base quiral o un ácido quiral ópticamente puros (por ejemplo, 1 -fenil- etilamina o ácido tartárico) y separando los diastereómeros por cristalización fraccionada, seguida de neutralización para romper la sal, obteniéndose de este modo los correspondientes enentiómeros puros. Todos los isómeros citados, incluyendo diastereómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos, son considerados parte de este invento. Además, algunos de los compuestos de este invento son atropoisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y son considerados parte de este invento.

Más específicamente, los compuestos de fórmula I de este invento pueden ser obtenidos en una forma enantiómericamente enriquecida resolviendo el racemato del compuesto final o de un producto intermedio de su síntesis (preferiblemente el compuesto final) empleando cromatografía [preferiblemente cromatografía líquida a alta presión (HPLC; del inglés, high p/essure [¡quid chromatography] sobre una resina asimétrica [preferiblemente Chiralcel™ AD u OD (obtenida de Chiral Technologies, Exton, Pennsylvania, EE.UU.)], con una fase móvil consistente en un hidrocarburo (preferiblemente heptano o hexano) que contiene entre 0 y 50% de isopropanol (preferiblemente entre 2 y 20%) y entre 0 y 5% de una alquilamina (preferiblemente 0.1% de dietilamina). La concentración de las fracciones que contienen producto proporciona los materiales deseados.

Algunos de los compuestos de fórmula I de este invento son ácidos y forman una sal con un catión farmacéuticamente aceptable. Algunos de los compuestos de fórmula I de este invento son básicos y forman una sal con un anión farmacéuticamente aceptable. Todas las sales citadas están dentro del alcance de este invento y pueden prepararse mediante métodos convencionales tales como combinar las especies acida y básica, normalmente en una relación estequiométrica, en un medio acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso, según sea apropiado. Las sales se recuperan mediante filtración, mediante precipitación con un no-disolvente seguida de filtración, mediante evaporación del disolvente o, en el caso de disoluciones acuosas, mediante liofilización, según sea apropiado. Los compuestos pueden ser obtenidos en forma cristalina mediante disolución de un(os) disolvente(s) apropiado(s), tales como etanol, hexanos y mezclas de agua/etanol.

Además, cuando los compuestos de fórmula I de este invento forman hidratos o solvatos, estos están también dentro del alcance del invento.

Los compuestos de fórmula I de este invento, sus profármacos y las sales de dichos compuestos y profármacos están todos adaptados al uso terapéutico como agentes que inhiben la actividad de la proteína de transferencia de éster de colesterol en animales mamíferos, particularmente en seres humanos. Por lo tanto, los compuestos de este invento elevan los niveles plasmáticos de HDL-colesterol y de sus componentes asociados y las funciones desempeñadas por ellos en animales mamíferos, particularmente en seres humanos. En virtud de su actividad, estos agentes también reducen los niveles plasmáticos de triglicéridos, LDL-colesterol, VLDL-colesterol y sus componentes asociados en animales mamíferos, particularmente en seres humanos.

Por lo tanto, estos compuestos son útiles para el tratamiento y la corrección de las diversas dislipidemias de las que se ha observado que están asociadas con el desarrollo y la incidencia de aterosclerosis y enfermedad cardiovascular, incluyendo hipoalfalipoproteinemia, hiperbetalipoproteinemia, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia familiar.

Además, la introducción de un gen CETP funcional en un animal que carece de CETP (ratón) da lugar a unos niveles reducidos de HDL [L. B. Agellon et al., J. Biol. Chem. (1.991), 266: 10.796-10.801] y a una susceptibilidad aumentada a la aterosclerosis [K. R. Marotti et al., Nature (1.993), 364: 73-75]. Además, la inhibición de la actividad CETP con un anticuerpo inhibidor eleva el nivel de HDL-colesterol en el hámster [G. F. Evans et al., J. Of Lipid Research (1.994), 35: 1.634-1.645] y el conejo [M. E. Whitlock et al, J. Clin. Invest. (1.989), 84: 129-137]. La supresión de un nivel plasmático aumentado de CETP mediante la inyección intravenosa de oligodesoxinucleotidos antisentido contra mRNA de CETP redujo la aterosclerosis en conejos alimentados con colesterol [M. Sugano et al., J. Of Biol. Chem. (1.998), 273. 5.033-5.036]. Es importante que los sujetos humanos deficientes en CETP plasmática, debido a una mutación genética, poseen unos niveles plasmáticos de HDL-colesterol notablemente elevados y apolipoproteína A-I, el principal componente apoproteico de las HDL. Además, la mayoría presenta unos niveles plasmáticos notablemente reducidos de LDL-colesterol y apolipoproteína B, el principal componente apolipoproteico de las LDL [A. Inazu et al., N. Engl. J. Med. (1.990), 323: 1.234-1.238].

Dadas la correlación negativa entre los niveles de HDL-colesterol y los de las lipoproteínas asociadas con HDL, y la correlación positiva entre triglicéridos, LDL-colesterol y sus apolipoproteínas asociadas, en sangre, con el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, vasculares cerebrales y vasculares periféricas, los compuestos de fórmula I de este invento, sus profármacos y las sales de dichos compuestos y profármacos, en virtud de su acción farmacológica, son útiles para la prevención, detención y/o regresión de la aterosclerosis y sus estados morbosos asociados. Estos incluyen trastornos cardiovasculares (por ejemplo, angina, isquemia cardiaca e infarto de miocardio), complicaciones debidas a terapias para enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, daño por reperfusión y reestenosis angioplástica), hipertensión, apoplejía y aterosclerosis asociada con el transplante de órganos.

Debido a los efectos beneficiosos muy asociados con niveles elevados de HDL, un agente que inhiba la actividad CETP en seres humanos, en virtud de su capacidad para aumentar los niveles de HDL, proporciona también valiosas vías de terapia para otras diversas áreas morbosas.

Por lo tanto, dada la capacidad de los compuestos de fórmula I de este invento, sus profármacos y sus sales de dichos compuestos y profármacos para alterar la composición lipoproteica por medio de la inhibición de la transferencia de éster de colesterol, sirven para tratar complicaciones vasculares asociadas con la diabetes. En la mayoría de los pacientes con diabetes mellitus está presente una hiperlipidemia (B. V. Howard, 1.987, J. Lipid Res. 28, 613). Incluso en presencia de niveles lipidíeos normales, los pacientes diabéticos experimentan un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (W. B. Kannel y D. L. McGee, .979, Diabetes Care 2, 120). Se sabe que la transferencia de éster de colesterilo mediada por CETP está anormalmente aumentada en la diabetes tanto dependiente de insulina (J. D. Bagdade, P.V. Subbaiah y M. C. Ritter, 1.991 , Eur. J. Clin. Invest. 21 , 161 ) como independiente de insulina (J. D. Bagdade, M. C. Ritter, J. Lañe y P. V. Subbaiah, 1.993, Atherosclerosis 104, 69). Se ha sugerido que el aumento de tranferencia de colesterol da lugar a cambios de la composición lipoproteica, particularmente para VLDL y LDL, que son más aterogénicas (J. D. Bagdade, J. D. Wagner, L. L. Rudel y T. B. Clarkson, 1.995, J. Lipid Res. 36, 759). Estos cambios no serían necesariamente observados durante una exploración lipídica rutinaria. Por lo tanto, el presente invento será útil para reducir el riesgo de complicaciones vasculares como resultado del estado diabético.

Los agentes descritos son útiles en el tratamiento de la obesidad. Tanto en seres humanos (T. Radeau. P. Lau, M. Robb, M. McDonell, G. Ailhaud y R. McPherson, 1.995, Journal of Lipid Research 36 (12) : 2.552-61) como en primates no humanos (E. Quinet, A. Tall, R. Ramakrishnan y L. Rudel, 1.991, Journal of Clinical Investigation 87 (5) : 1.559-66), el mRNA para CETP se expresa en niveles elevados en el tejido adiposo. El mensaje adiposo aumenta con la ingestión de grasas [L. J. Martin, P.W. Connelly, D. Nancoo, N. Wood, Z. J. Zhang, G. Maguire, E. Quinet, A. R. Tall, Y. L. Marcel y R. McPherson, 1.993, Journal of Lipid Research 34 83); 437-46), y es traducido en una proteína de transferencia funcional y, a través de la secreción, contribuye significativamente a los niveles plasmáticos de CETP. En los adipocitos humanos, la mayor parte del colesterol es proporcionado por las LDL y HDL plasmáticas (B. S. Fong y A. Ángel, 1.989, Biochimica et Biophysica Acta 1.004 (1) : 53-60). La absorción de HDL-éster de colesterilo depende en gran parte de la CETP (F. Benoist, P. Lau, M. McDonnell, H. Doelle, R. Milne, y R. McPherson, 1.997, Journal of Biological Chemistry 272 (38) : 23.572-7). Esta capacidad de la CETP para estimular la absorción de HDL-colesterilo, junto con la unión potenciada de HDL a los adipocitos en los sujetos obesos (J. G. Jiménez, B. Fong, P. Julien, J. P. Despres, L. Rotstein y A. Ángel., 1.989, International Journal of Obesity, 13 (5) : 699-709), sugieren una función para la CETP, no sólo en cuanto a generar el fenotipo de bajo nivel de HDL en estos sujetos, sino en el desarrollo de la propia obesidad al promover la acumulación de colesterol. Por lo tanto, los inhibidores de la activida CETP que bloquean este proceso sirven como agentes adyuvantes útiles para la terapia dietética al causar una reducción de peso.

Los inhibidores de la CETP son útiles en el tratamiento de la inflamación debida a sepsis Gram negativa y choque séptico. Por ejemplo, la toxicidad sistémica de la sepsis Gram negativa se debe en gran parte a una endotoxina, un lipopolisacárido (LPS) liberado de la superficie externa de las bacterias, que causan amplia respuesta inflamatoria. El lipopolisacárido puede formar complejos con lipoproteínas (R. J. Ulevitch, A. R. Johhston y D. B. Weinstein, 1.981 , J. Clin. Invest. 67, 827-37). Estudios in vitro han demostrado que la unión de LPS a HDL reduce sustancialmente la producción y liberación de mediadores de la inflamación (R. J. Ulevitch y A. R. Johhston, 1.978, J. Clin. Invest. 62, 1.313-24). Estudios ¡n vivo muestran que ratones transgéicos que expresan apo-AI humana y niveles elevados de HDL están protegidos frente al choque séptico (D. M. Levine, T. S. Parker, T. M. Donnelly, A. M. Walsh y A. L. Rubin, 1.993, Proc. Nati. Acad. Sci. 90, 12.010-44). Es importante indicar que la administración de HDL reconstituida a seres humanos estimulados con endotoxina dio lugar a una respuesta inflamatoria disminuida (D. Pajkrt, J. E. Doran, F. Koster, P.G. Lerch, B. Arnet, T. van der Poli, J. W. Ten Cate y S. J. H. Van Deventer, 1.996, J. Exp. Med. 184, 1.601-08). Los inhibidores de la CETP, en virtud del hecho de que elevan los niveles de HDL, atenúan el desarrollo de la inflamación y el choque séptico.

La utilidad de los compuestos de fórmula I del invento, sus profármacos y las sales de dichos compuestos y profármacos como agentes médicos en el tratamiento de las anteriormente descritas enfermedades/estados en animales mamíferos (por ejemplo, seres humanos, varones y hembras) se demuestra por la actividad de los compuestos de este invento en ensayos convencionales y en el ensayo ¡n vivo descrito más adelante. El ensayo in vivo (con modificaciones apropiadas dentro de la experiencia de la técnica) puede ser usado para determinar la actividad de otros agentes controladores de lípidos o triglicéridos, así como de los compuestos de este invento. El protocolo de combinación descrito más adelante es útil para demostrar la utilidad de las combinaciones de los agentes controladores de lípidos y triglicéridos (por ejemplo, los compuestos de este invento) aquí descritos. Dichos ensayos proporcionan además un medio por el que las actividades de los compuestos de fórmula I de este invento, sus profármacos y las sales de dichos compuestos y profármacos (o los demás agentes aquí descritos) pueden ser comparados entre sí y con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar los niveles de dosificación en animales mamíferos, incluidos los seres humanos, para el tratamiento de dichas enfermedades.

Por supuesto, los protocolos siguientes pueden ser variados por los expertos en la técnica.

La actividad hiperalfacolesterolémica de los compuestos de fórmula I puede ser determinada evaluando el efecto de estos compuestos sobre la acción de la proteína de transferencia de éster de colesterilo, midiendo la relación de transferencia relativa de lípidos radiomarcados entre fracciones lipoproteicas, esencialmente del modo previamente descrito por Morton en J. Biol. Chem. 256, 11.992, 1.981 , y por Dias en Clin. Chem. 34, 2.322, 1.988.

ENSAYO IN VITRO DE CETP Lo siguiente es una breve descripción del ensayo de transferencia de éster de colesterilo en plasma humano (in vitro) y plasma animal (ex. Vivo). La actividad CETP en presencia o ausencia de fármaco se analiza determinando la transferencia de oleato de colesterilo (CO; del inglés, cholesteryl oléate) marcado con H, del HDL trazador exógeno a la fracción de lipoproteínas no HDL del plasma humano, o del LDL marcada con 3H a la fracción HDL del plasma de ratón transgénico. Los sustratos lipoproteicos humanos marcados se preparan de forma similar a la del método descrito por Morton, en el que la actividad CETP endógena en plasma se emplea para transferir 3H-CO de liposomas fosfolipídocos a todas las fracciones lipoproteicas del plasma. Las LDL y HDL marcadas con 3H son posteriormente aisladas por ultracentrifugación secuencial en los cortes de densidad de 1.019-1.063 y 1.10-1.21 g/ml, respectivamente. Para el ensayo de actividad, se añade lipoproteína marcada con 3H a plasma con 10-25 nanomoles de CO/ml y se incuban las muestras a 37°C durante 2.5-3 horas. Las lipoproteínas no HDL son luego precipitadas mediante la adición de un volumen igual de polietilenglicol 8000 (Dias) al 20% (peso/volumen). Se centrifugan las muestras a 750 g x 20 minutos y, mediante centelleo para líquidos, se determina la radiactividad contenida en el sobrenadante que contiene HDL. Introduciendo cantidades variables de los compuestos de este invento, en forma de disolución en dimetilsulfóxido, en el plasma humano antes de la adición del oleato de colesterilo radiomarcado, y comparando las cantidades relativas de radiomarcador transferido, se pueden determinar las actividades inhibidoras relativas de la transferencia de éster de colesterilo.

ENSAYO IN VIVO DE CETP La actividad de estos compuestos in vivo puede ser determinada mediante la cantidad de agente requerido que ha de administrarse, con respecto a un testigo, para inhibir la actividad de transferencia de éster de colesterilo en un 50% en distintos puntos temporales ex vivo, o para elevar el nivel de HDL-colesterol en un porcentaje dado en una especie animal que contiene CETP. Para evaluar los compuestos in vivo, pueden usarse ratones transgénicos que expresen tanto CETP humana como apolipoproteína Al humana (Charles River, Boston, Massachusetts, EE.UU.). Los compuestos que se van a examinar son administrados por sonda gástrica oral en un vehículo que contiene aceite de oliva y taurocolato sódico en emulsión. Antes de la dosificación se extrae retroorbitalmente sangre a los ratones. En diferentes momentos después de la dosificación, comprendidos en el intervalo de 4 a 24 horas, se sacrifican los animales, se obtiene sangre mediante punción cardiaca y se miden los parámetros lípidos, incluyendo colesterol total, HDL- y LDL-colesterol, y triglicéridos. La actividad CETP se determina por un método similar al anteriormente descrito salvo porque, como fuente dadora, se usa LDL que contiene oleato de 3H-colesterilo en lugar de HDL. Los valores obtenidos para los lípidos y la actividad de transferencia se comparan con los obtenidos antes de la dosificación y/o con los porcedentes de ratones que sólo recibieron vehículo.

ENSAYO DE LIPIDOS PLASMÁTICOS La actividad de estos compuestos puede ser también demostrada determinando la cantidad de agente requerida para alterar los niveles de lípidos plasmáticos, tales como, por ejemplo, los niveles de HDL-colesterol, los niveles de LDL-colesterol, los niveles de VLDL-colesterol o los niveles de triglicéridos, en el plasma de ciertos animales mamíferos, por ejemplo, titíes, que poseen actividad CETP y un perfil de lipoproteínas plasmáticas similares al de los seres humanos (Crook et al., Arteriosclerosis 10, 625, 1.990). Se asignan titíes adultos a grupos de tratamiento de modo que cada grupo tenga un valor medio +- desviación estándar similar para las concentraciones de colesterol plasmático total, en HDL y/o en LDL. Después de la asignación de los grupos, se administran diariamente a los titíes dosis del compuesto en forma de mezcla dietética o mediante intubación intragástrica, durante un periodo de uno a ocho días. Los titíes testigo sólo reciben el vehículo de dosificación. Los valores plasmáticos de colesterol total, en LDL, en VLDL y en HDL pueden ser determinados en cualquier momento del estudio obteniendo sangre de una vena antecubital, separando las lipoproteínas plasmáticas en sus subclases individuales mediante una centrifugación en gradiente de densidades, y midiendo la concentración de colesterol del modo previamente descrito (cook et al., Arteriosclerosis 10, 625, 1.990).

ENSAYO IN VIVO DE ATEROSCLEROSIS Los efectos antiateroscleróticos de los compuestos pueden determinarse mediante la cantidad de compuesto requerida para reducir el depósito de lípidos en la aorta de conejo. Se alimentan conejos blancos machos de Nueva Zelanda con una dieta que contiene colesterol al 0,2% y aceite de coco al 10%, durante 4 días (alimentados una vez al día). Se extrae sangre de la vena marginal de la oreja de los conejos y se determinan los valores totales de colesterol plasmático en estas muestras. Los conejos se asignan luego a grupos de tratamiento de modo que cada grupo tenga un valor +- desviación estándar similar para la concentración total de colesterol plasmático, la concentración de HDL-colesterol, la concentración de triglicéridos y/o la actividad de proteína de transferencia de éster de colesterilo. Después de la asignación de los grupos, se administran diariamente a los conejos dosis del compuesto dado en forma de mezcla dietética o en un pequeño trozo de dulce basado en gelatina. Los conejos testigo sólo reciben el vehículo de dosificación, sea en el alimento o sea en el dulce de gelatina. Durante todo el estudio se continúa la dieta de colesterol/aceite de coco junto con la administración del compuesto. Los valores plasmáticos de colesterol y la actividad de proteína de transferencia de éster de colesterilo pueden determinarse en cualquier momento del estudio obteniendo sangre de la vena marginal de la oreja. Después de 3-5 meses, se sacrifican los conejos y se extraen las aortas, desde el arco torácico hasta la rama de las arterias ilíacas. Las aortas son limpiadas de tejido conjuntivo, abiertas longitudinalmente y luego teñidas con Sudán IV de la manera descrita por Holman et al. (Lab. Invest. 1.958, 7, 42-47). El porcentaje de área superficial teñida se cuantifica por densitometría usando un sistema Óptimas para análisis de imágenes (Image Processing Systems). Un depósito lipídico reducido viene indicado por una reducción del porcentaje de área superficial teñida en el grupo que ha recibido el compuesto, con respecto al de los conejos testigo.

PROTOCOLO ANTIOBESIDAD La capacidad de los inhibidores de CETP para causar una pérdida de peso puede ser evaluada en sujetos humanos obesos con un índice de masa corporal (BMI; del inglés, body mass index) >- 30 kg/m2. Se administran dosis de inhibidor suficientes para que resulte un aumento de >-25% en los niveles de HDL-colesterol. Se examinan el BMI y la distribución de grasa corporal, definida como la relación de cintura a cadera, durante el curso de los estudios de 3-6 meses y se comparan los resultados de los grupos de tratamiento con los de los grupos que han recibido placebo.

ENSAYO IN VIVO DE SEPSIS Estudios in vivo muestran que ratones transgénicos que expresan apo-AI humana y niveles elevados de HDL están protegidos frente al choque séptico. Por lo tanto, la capacidad de los inhibidores de CETP para proteger del choque séptico puede ser demostrada en ratones transgénicos que expresan transgenes tanto de apo-AI humana como de CETP humana (D. M. Levine, T. S. Parker, T. M. Donnelly, A. M. Walsh y A. L. Rubin, 1.993, Proc. Nati. Acad. Sci. 90, 12.040-44). Se administra LPS procedente de E. Coli, en una cantidad de 30 mg/kg mediante inyección intraperitoneal, a animales a los que se ha administrado un inhibidor de CETP en una dosis apropiada para dar lugar a una elevación del nivel de HDL. El número de ratones supervivientes se determina en diversos momentos hasta 48 horas después de la inyección de LPS y se compara con el de los ratones a los que sólo se ha administrado vehículo (menos el inhibidor de CETP). La administración de los compuestos de este invento puede ser por medio de cualquier método que proporcione sistémica y/o localmente un compuesto de este invento. Estos métodos incluyen las vías ora, parental, intraduaodenal, etc. Generalmente, los compuestos de este invento se administran oralmente, pero puede utilizarse la administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea o intramedular) cuando, por ejemplo, la administración oral es ¡napropiada para la diana o cuando el paciente es incapaz de ingerir el fármaco.

En general, se usa una cantidad de un compuesto de este invento que sea suficiente para conseguir el efecto terapéutico deseado (por ejemplo, elevación del nivel de HDL). En general, una dosificación eficaz de los compuestos de Fórmula I de este invento, sus profármacos y las sales de dichos compuestos y profármacos está en el intervalo de 0,01 a 10 mg/kg/día, preferiblemente de 0,1 a 5 mg/kg/día. Se usa una dosificación de los agentes farmacéuticos de combinación que se van a utilizar junto con los inhibidores de CETP, que sea eficaz para la indicación que se trata. Por ejemplo, una dosificación eficaz para los inhibidores de la HMG-CoA reductasa está típicamente en el intervalo de 0,01 a 100 mg/kg/día. En general, una dosificación eficaz para los inhibidores de la secreción de MTP/Apo B está en el intervalo de 0,01 a 100 mg/kg/día. Los compuestos del presente invento se administran generalmente en forma de una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de este invento junto con un vehículo, agente diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto, los compuestos de este invento pueden ser administrados individualmente o juntos en cualquier forma convencional de dosificación oral, parenteral, rectal o transdérmica. Para administración oral, la composición farmacéutica puede tener la forma de disoluciones, suspensiones, tabletas, pildoras, cápsulas, polvos y similares. Se emplean tabletas que contienen diversos excipientes, tales como citrato sódico, carbonato calcico y fosfato calcico, junto con diversos agentes disgregantes tales como almidón, preferiblemente almidón de patata o de tapioca, y ciertos silicatos complejos, y junto con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, agentes lubricantes tales como estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco son a menudo muy útiles con fines de elaborar tabletas. Composiciones sólidas de un tipo similar se emplean también como cargas en las cápsulas de gelatinas blanda y dura; a este respecto, los materiales preferidos también incluyen lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Una formulación preferida es una disolución o suspensión en un aceite, tal como, por ejemplo, aceite de oliva, Miglyol*"1 o Capmul611, en una cápsula de gelatina blanda. Pueden añadirse antioxidantes para prevenir una degradación a largo plaza, según sea apropiado. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, los compuestos de este invento pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes, agentes saboreadores, agentes colorantes, agentes emulsivos y/o agentes suspendedores, así como con agentes diluyentes tales como agua, etanol, propilenglico, glicerol y diversas combinaciones de los mismos. Con fines de administración parenteral, pueden emplearse disoluciones en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como disoluciones acuosas estériles de las correspondientes sales solubles en agua. Dichas disoluciones acuosas pueden ser adecuadamente tamponadas, si es necesario, y el agente diluyente líquido puede ser hecho primero isotónico con disolución salina o glucosa suficientes. Estas disoluciones acuosas son especialmente adecuadas con fines de inyecciones intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, los medios acuosos estériles empleados son todos fácilmente obtenibles mediante técnicas estándares bien conocidas por los expertos en la técnica. Con fines de administración transdérmica (por ejemplo, tópica), se preparan disoluciones estériles diluidas, acuosas o parcialmente acuosas (normalmente en una concentración de aproximadamente 0,1% a 5%), por otra parte similares a las anteriores disoluciones parenterales. Los métodos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente activo son conocidas o serán evidentes, a la luz de esta descripción, para los expertos en esta técnica. Para ejemplos de métodos para preparar composiciones farmacéuticas, véase Reminqton's Pharmaceutical Siences (Ciencias Farmacéuticas de Remington), Mack Publishing Company, Easter, Pennsylvania, EE.UU., 15a edición (1 ,975). Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con el invento pueden contener 0,1% -95% del (de los) compuesto (s) de este invento, preferiblemente 1% - 70%. En cualquier caso, la composición o formulación que se va a administrar contendrá una cantidad de un (os) compuesto (s) de acuerdo con el invento en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad7estado del sujeto que se trata, tal como, por ejemplo, la aterosclerosis. Puesto que el presente invento tiene un aspecto que se relaciona con el tratamiento de las enfermedades/estados aquí descritas con una combinación de ingredientes activos que pueden ser administrados separadamente, el invento se refiere también a composiciones farmacéuticas separadas para combinación, en forma de conjunto. El conjunto comprende dos composiciones farmacéuticas separadas: un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un segundo compuesto como el anteriormente descrito. El conjunto comprende medios para contener las composiciones separadas, tal como un recipiente, un frasco dividido o un envase de hojas divididas. Típicamente, el conjunto comprende instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma de conjunto es particularmente ventajosa cuando los componentes separados son preferiblemente administrados en diferentes formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral) o son administrados con diferentes intervalos de dosificación, o cuando el médico que prescribe el tratamiento desea dosificar los componentes individuales de la combinación. Un ejemplo de dicho conjunto es el llamado "envase blíster". Los envases blíster son bien conocidos en la industria del envasado y se utilizan mucho para envasar formas farmacéuticas de dosificación unitaria (tabletas, cápsulas, y similares). Los envases blíster consisten generalmente en una lámina de material relativamente rígido cubierta con una hoja de un material plástico, preferiblemente transparente. Durante el proceso de envasado se forman cavidades en la hoja de plástico. Las cavidades tienen el tamaño y la forma de las tabletas o cápsulas que van a ser envasadas. A continuación, se ponen las tabletas o cápsulas en las cavidades y se cierra herméticamente la lámina de material relativamente rígido sobre la hoja de plástico, por la cara de la hoja que está frente a la dirección en que se formaron las cavidades. Como resultado, las tabletas o cápsulas pueden ser sacadas del envase blíster aplicando manualmente presión sobre las cavidades, por medio de la cual se forma una abertura en la lámina, en el sitio de la cavidad. La tableta o cápsula puede ser sacada entonces a través de dicha abertura. Puede ser deseable proporcionar una ayuda de memoria en el conjunto, tal como, por ejemplo, en forma de números próximos a las tabletas o cápsulas de modo que los números correspondan a los días del régimen en que deben ingerirse las tabletas o cápsulas así especificadas. Otro ejemplo de dicha ayuda de memoria es un calendario impreso en el cartón, por ejemplo, del modo siguiente: "Primera Semana, Lunes, Martes... Segunda Semana, Lunes, Martes...", etc. Otras variaciones de ayudas de memoria serán fácilmente evidentes. Una "dosis diaria" puede ser una única tableta o cápsula o varias pildoras o cápsulas que han de tomarse en un día dado. Además, una dosis diaria de un compuesto de Fórmula I puede consistir en una tableta o cápsula mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir en varias tabletas o cápsulas, y viceversa. La ayuda de memoria debería reflejar esto.

En otra realización específica del invento, se proporciona un dispositivo dispensador diseñado para dispersar las dosis diarias, una a la vez, en el orden de su uso pretendido. Preferiblemente, el dispositivo dispensador está provisto de una ayuda de memoria para facilitar adicionalmente la conformidad con el régimen. Un ejemplo de dicha ayuda de memoria es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de dicha ayuda de memoria es un microchip de memoria, alimentado con una batería, acoplado a una pantalla de cristal líquido o una señal audible de recuerdo que, por ejemplo, señala la fecha en que ha sido tomada la última dosis diaria y/o recuerda cuando ha de tomarse la dosis siguiente. Los compuestos de este invento, solos o en combinación entre sí o con otros compuestos, serán generalmente administrados en una formulación conveniente. Los ejemplos de formulación siguientes son sólo ilustrativos, y con ellos no se pretende limitar el alcance del presente invento. En las formulaciones siguientes, "ingrediente activo" significa un compuesto de este invento. Se preparan cápsulas de gelatina dura usando lo siguiente: Formulación 1: cápsulas de gelatina Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 0,25-100 Almidón, NF 0-650 Polvo fluido de almidón 0-50 Silicona fluida, 3,5.10"4 m2/s 0-15 Se prepara una formulación para tabletas usando los ingredientes siguientes: Formulación 2: tabletas Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente activo 0,25-100 Celulosa microcristalina 200-650 Dióxido de silicio, expuesto a vapores 10-650 Acido esteárico 5-15 Los componentes se mezclan y comprimen para formar tabletas. Alternativamente, se preparan tabletas, cada una de las cuales contiene 0,25-100 mg de ingredientes activos, del modo siguiente: Formulación 3: tabletas Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente activo 0,25-100 Almidón 45 Celulosa microcristalina 35 Polivinilpirrolidona (como disolución al 10% en agua) 4 Carboximetilcelulosa sódica 4,5 Estearato magnésico 0,5 Talco 1 Los ingredientes activos, el almidón y la celulosa se hacen pasar a través de un tamiz de malla n° 45 de EE.UU. y se mezclan a fondo. Se mezclan la disolución de polivinilpirrolidona con los polvos resultantes y luego se hace pasar la mezcla a través de un tamiz de malí n° 14 de EE.UU. Los granulos así producidos se secan a 50-60°C y se hacen pasar a través de un tamiz de malla n° 18 EE.UU. Luego se añaden la carboximetilcelulosa sódica, el estearato magnésico y el talco, hechos pasar previamente a través de un tamiz de malla número 60 EE.UU., a los granulos, los cuales, después de un mezclamiento, se comprimen en una máquina formadora de tabletas para obtener tabletas. Se preparan suspensiones, cada una de las cuales contiene 0,25-100 mg de ingrediente activo por dosis de 5 ml, del modo siguiente: Formulación 4: suspensiones Ingrediente Cantidad (mg/5 ml) Ingrediente activo 0,25-100 mg Carboximetilcelulosa sódica 50 mg Jarabe 1 ,25 mg Disolución de ácido benzoico 0,10 ml Agente saboreador cantidad deseada Agente colorante cantidad deseada Agua purificada hasta 5 ml El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz de malla n°5 de EE.UU. y se mezcla con la carboximetilcelulosa sódica y el jarabe hasta formar una pasta sin grumos. Se diluye la disolución de ácido benzoico, el agente saboreador y el agente colorante con algo del agua y se añaden, con agitación, a la pasta. Luego se añade agua suficiente hasta obtener el volumen requerido. Se prepara un aerosol que contiene los ingredientes siguientes: Formulación 5: aerosol Ingrediente Cantidad (% en peso) Ingrediente activo 0,25 Etanol 25,75 Propulsor 22 (clorodifluorometano) 70,00 Se mezclan el ingrediente activo y el etanol, se añade la mezcla a una porción del propulsor 22, y el conjunto se enfría a 30°C y se transfiere a un dispositivo de carga. Luego se alimenta la cantidad requerida a un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el propulsor restante. Luego se ajustan las unidades valvulares al recipiente. Se preparan supositorios del modo siguiente: Formulación 6: supositorios Ingrediente Cantidad (mg/supositorio) Ingrediente activo 250 Glicéridos de ácido graso Saturados 2.000 El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz de malla n° 60 de EE.UU. y se suspende en los glicéridos de ácido grasos saturados, previamente fundidos usando el mínimo calor necesario. La mezcla se vierte luego en un molde para supositorios con una capacidad nominal de 2 g, y se deja enfriar Se prepara una formulación intravenosa del modo siguiente: Formulación 7: disolución intravenosa Ingrediente Cantidad Ingrediente activo disuelto en etanol al1% 20 mg Emulsión Intralipid™ 1.000 ml La disolución de los ingredientes anteriores se administra intravenosamente a un paciente a una velocidad de aproximadamente 1 ml por minuto.

Se preparan cápsulas de gelatina blanda usando lo siguiente: Formulación 8: cápsula de gelatina blanda con formulación oleosa Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 10-500 Aceite de oliva o Aceite Miglyol 500-1.000 El anterior ingrediente activo puede ser también una combinación de agentes.

PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES GENERALES Los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR; del inglés, nuclear magnetic resonance) se registraron en un aparato Varian XL-300 (Varian Company, Palo Alto, California, EE.UU.), un espectrómetro Bruker AM-300 (Bruker Company, Billerica, Massachusetts, EE.UU.) o un aparato Varian Unity 400 a aproximadamente 23°C, a 300 MHz para los protones y 75,4 MHz para los núcleos de carbono. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón campo abajo del tetrametilsilano. Las formas de los picos se indican del modo siguiente: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; m, multiplete; bs (del inglés, broad singlet?, singlete ancho. Las resonancias denominadas intercambiables no aparecieron en un experimento de NMR separado en que la nuestra había sido agitada con varias gotas de D2O en el mismo disolvente. Los espectros de masas por ionización química a presión atmosférica (APCl; del inglés, atmospheric pressure chemical ionization) se obtuvieron en un espectrómetro Fisons Platform II. Los espectros de masas por ionización química se obtuvieron en un instrumento Hewlett-packark 5989 (Hewlett-Packard Company, Palo Alto, California, EE.UU.) (ionización de amoniaco, PBMS). Cuando se describe la intensidad de iones que contienen cloro o bromo, se observó la relación de intensidades esperada (aproximadamente 3:1 para iones que contienen 35CI/37CI y 1 :1 para iones que contienen 79Br/81Br) y sólo se da la intensidad del ion de menor masa. La cromatografía en columna se llevó a cabo con gel de sílice Bake (40 /m; J. T. Baker, Phillipsburg, New Jersey, EE.UU.) en columnas de vidrio, bajo una pequeña presión de nitrógeno. La cromatografía radial se llevó a cabo usando un aparato Chromatron (modelo 7924t, Harrison Research). A menos que se especifique otra cosa, los reactivos se usaron como se obtuvieron de fuentes comerciales. La dimetilformamida, el 2-propanol, el tetrahidrofurano y el diclorometano usados como disolventes de reacción, suministrados por Aldrich chemical Company (Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.), fueron de calidad anhidra. Los microanálisis fueron llevados a cabo por Schwarzkopf Microanalytical Laboratory, Woodside, New York, EE.UU.): Los téminos "concentrado" y "evaporado" se refieren a la eliminación del disolvente en un evaporador giratorio bajo la presión de una trompa de agua, con un baño a una temperatura inferior a 45°C. Las reacciones llevadas a cabo a "0-20°C" o "0-25°C se llevaron a cabo con un enfriamiento inicial del recipiente en un baño de hielo aislado, el cual fue dejado calentarse a la temperatura ambiental durante varias horas. Las abreviaturas "min" y "h" significan "minutos" y "horas", respectivamente.

EJEMPLO 1 Ester bencílico del ácido 6 -dimetoxi-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H- quinoleína-1 -carboxílico Se disolvió 4,6,7-trimetoxiquinoleína (1 ,0 g, 4,6 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml). Se enfrió la mezcla a -78°C y se añadió cloruro de mitilmagnesio (2,3 ml de una disolución 3,0 M en tetrahidrofurano, 6,9 milimoles). Se agitó la mezcla a -78°C durante 1 h y luego se añadió cloroformiato de bencilo (1 ,0 ml, 6,9 milimoles). Se calentó la mezcla de reacción a la temperatura ambiental durante 30 min y luego se añadieron 8 ml de una disolución acuosa 1 n de HCL. Después de 30 minutos, se eliminó el tetrahidrofurano in vacuo y se sometió la fase acuosa restante a extracción con acetato de etilo (3x 30 ml). Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua (15 ml), secadas sobre sulfato sódico, filtradas y concentradas in vacuo para obtener 1 ,5 g de producto crudo. Una purificación mediante cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0-50%/hexanos como eluyente proporcionó 0,91 g del producto deseado (57%). 1H-NMR (CDL3), :1 ,25 (d, 3H), 2,5 (d, 1 H), 3,0 (dd, 1 H), 3,7 (s, 3H), 3,9, (s, 3H), 5,1-5,3 (m, 1H), 5,2 (d, 1 H), 5,4 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 7H).

EJEMPLO 2A Ester bencílico del ácido 4-bencilimino-6 -dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro- 2H-quinoleína-1 -carboxílico Se disolvió el éster bencílico del ácido 6,7-dimetoxi-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico (0,83 g, 2,3 milimoles) en una disolución de trietilamina (2,2 ml, 2,3 milimoles), en una disolución de trietilamina (2,2 ml, 2,3 milimoles), bencilamina (0,55 ml, 5,1 milimoles) y diclorometano anhidro (15 ml). Esta disolución se agitó en un baño de agua a temperatura ambiental mientras se añadían lentamente 2,5 ml de una disolución 1m de tetracloruro de titanio (TiCU) en diclorometano (2,5 milimoles). La mezcla de reacción de dejó en agitación a temperatura ambiental durante 48 h. Luego se vertió la mezcla de reacción en una disolución agitada en agua (50 ml) y carbonato potásico (10 g). Después de filtración, el producto de filtración fue sometido a extracción con acetato de etilo (3 x 100 ml), y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (100 ml) y con salmuera (50 ml), secadas sobre sulfato sódico, filtradas y concentradas in vacuo para obtener la ¡mina deseada (1 ,12 g, cerca del 1005). 1H-MNR (CDCI3), : 1 ,2 (d, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (s,3H), 4,6 (d, 1 H), 4,7 (d,1 H), 5,0-5,2 (m, 2H), 5,4 (d, 1 H), 7,2-7,5 (m, 11 H), 7,8 (s,1 H).

EJEMPLO 2B Ester bencílico del ácido cis-4-bencilamino-6 -dimetoxi-2-metil-3,4- dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico Se disolvió el éster bencílico del ácido 4-bencilimino-6,7-dimetox¡-2-metil-3,4-dih¡dro-2H — quinoleína-1-carbosílico (1 ,02 g, 2,29 milinoles) en etanol (12 ml) y se añadió borohidruro sódico (96 mg, 2,5 milimoles). Una vez agitada la mezcla de reacción durante la noche, se añadió más borohidruro sódico (43 mg, 1 ,1 milimoles) y se agitó la mezcla de reacción durante 20 min. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo hasta aproximadamente 8 ml y luego se neutralizó con HCl 1 N. La mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo (3 x 12 ml). Las fases orgánicas fueron combinadas sobre sulfato sódico, filtradas y concentradas in vacuo para obtener 1 ,07 g e una mezcla cruda de productos amínicos. Una purificación mediante cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0-20%/hexanos como eluyente proporcionó la amina cis (160 mg, 16%). 1H-NMR (CDCI3), : 1 ,1-1 ,3 (m,4H), 2,6 (ddd, 1 H), 3,5 (dd, 1 H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,9 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 4,4-4,6 (m, 1H), 5,0 (d, 1 H), 5,3 (d, 1 H), 6,9 (s, 1 H), 7,1 (s, 1 H), 7,2-7,5 (m, 10H). Eluciones continuadas usando concentraciones crecientes de acetato de etilo proporcionaron la amina trans.

EJEMPLO 3A Éster etílico del ácido 4-hidrox8imino-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H- quinoleína-1 -carboxílico Se calentó a reflujo, durante 2 h, una disolución agitada del éster etílico del ácido 6,7-dimetox¡-2-metil-4-oxo-3,4-d¡hidro-2H-qu¡noleína-1-carboxílico (10,0 g, 34,1 milimoles), hidrocloruro de hidroxilamina (7,1 g, 102 milimoles) y acetato sódico (7,0 g, 85 milimoles) en etanol (50 ml). Se añadió agua (50 ml) y se eliminaron los compuestos volátiles in vacuo. Se añadió acetato de etilo (175ml) y se agitó enérgicamente la mezcla durante 10 min. Se separó la fase acuosa y se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (25 ml), secadas sobre sulfato magnésico, filtradas y concentradas in vacuo para obtener el compuesto del título en forma de espuma blanca (12,28 g, aproximadamente 100 %). 1H-NMR (CDCI3), d: 1 ,1 (d, 3H), 1,32 (t, 3H), 2,77 (dd, 1 H), 3,07 (dd, 1 H), 3,89 (s, 6H), 4,2-4,4 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,18 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H).

EJEMPLO 3B Éster etílico del ácido cis-4-amino-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H- quinoleína-1 -carboxílico A una disolución agitada del éster etílico del ácido 4-hidroxiimino-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1-carboxílico (11 ,0 g, 34,1 milimoles) en etanol (100 ml) y una disolución acuosa 2 N de KOH (102 ml, 205 milimoles), se añadió durante 15 minutos aleación de aluminio-níquel (11 ,7 g, 136 milimoles) en porciones. La mezcla de reacción fue agitada durante 35 min y luego fue filtrada a través de un lecho de Celite®, enjuagándose con etanol. Se eliminaron los compuestos volátiles in vauco y se sometió la fase acuosa resultante a extracción con acetato de etilo (3 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato sódico, filtradas y concentradas in vacuo para obtener 16,32 g de producto crudo. Una purificación mediante cromatografía en gel de sílice usando metanol al 0-4 % en diclorometano como eluyente proporcionó el compuesto del título (6,51 g, 65 %). 1H-NMR (CDCI3), d: 1 ,19 (d, 3H), J= 6 Hz), 1 ,25 (m, 1 H9, 1 ,28 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,4 (m, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,86 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,10-4,35 (m, 2H), 4,5 (m, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 7,0 (s, 1 H).

EJEMPLO 3C Éster etílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-aminol-6,7- dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico Una disolución del éster del ácido cis-4-amino-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico (527 mg, 1 ,8 milimoles) en dicloroetano (12 ml) fue tratada sucesivamente con ácido acético (0,1 ml, 1 ,8 milimoles) y 3,5-bis-trifluorometil-benzaldehído (0,30 ml, 1 ,8 milimoles). Tras una agitación de 35 minutos a temperatura ambiental, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (570 mg, 2,7 milimoles) a la mezcla. Después de 3 días, se añadieron 20ml de agua y se alcalinizó la mezcla (pH de 10) con carbonato potásico. La mezcla fue sometida a extracción con acetato de etilo (3 x 35 ml), y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (20 ml), secadas sobre sulfato sódico, filtradas y concentradas in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, realizándose la elución con acetato de etilo al 0-20 % en hexanos, para obtener el compuesto del título (663 mg). 1H-NMR (CDCI3), d: 1 ,22 (d, 3H9, 1 ,3 (t, 3H), 1 ,5 (m, 1 H), 2,6 (m, 1 H), 3,55 (dd, 1 H), 3,87 (s, 3H), 3,89 (s, 3H9, 4,1-4,6 (m, 5H), 7,06 (s, 1 H9, 7,08 (s, 1h), 7,8 (s, 1 h), 7,95 (s, 2H).

EJEMPLO 4 Éster bencílico del ácido cis-4-(bencil-etoxicarbonil-amino)-6 -dimetoxi- 2-metil-3.4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico Se añadieron piridina (0,20 ml, 2, 3 milimoles ) y cloroformiato de etilo (0,16 ml, 1 ,7 milimoles) a una disolución del éster bencílico del ácido cis-4-benc¡lamino-6,7-d¡metoxi-2-metil-3,4-dih¡dro-2H-quinoleína-1 -carboxílico (Ejemplo 2B; 150 mg, 0,34 milimoes) en diclorometano anhidro (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante la noche. Luego se vertió la mezcla de reacción en agua (20 ml) y se añadió una disolución acuosa 2 N de KOH (10 ml). Se agitó la disolución durante 30 min y luego se sometió la mezcla a extracción con éter dietílico (3 x 25 ml). Las fases orgánicas fueron combinadas y fueron lavadas con HCl 1 N (3 x 10 ml) y luego con una disolución saturada (10 ml) de bicarbonato sódico. La capa orgánica fue secada sobre sulfato sódico, filtrada y concentrada in vacuo para obtener 190 mg de producto crudo. Una purificación mediante cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0-40 %/hexanos como eluyente proporcionó el producto final deseado (146 mg, 83 %). Espectrometría de masas (MS; del inglés, mass spectrometry), m/z: 519 (M+ + 19), 340 (M+ - 178); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,99 (C8, s, 1 H), 6,42 (C5, s, 1 H). Utilizando los materiales de partida apropiados, se prepararon los Ejemplos 5-10, 49, 63 y 65 de un modo análogo a la secuencia de reacciones descrita para los Ejemplos 1 , 2A, 2B y 4, y se prepararon los Ejemplos 11-48, 50-62 y 64 de un modo análogo a la secuencia de reacciones descrita para los Ejemplos 1 , 3A, 3B, 3C y 4.

EJEMPLO 5 Éster bencílico del ácido cis-4-(benc¡l-isobutoxicarbonil-amino)-6 ,7- dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: 484 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,45 (C5, s, 1 H), 1 ,19 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).

EJEMPLO 6 Éster etílico del ácido cis-4-(bencil-metoxicarbonil-amino)-6,7-dimetoxi-2- metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z 443 (M+ + 1), 460 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 7,10 (C8, s, 1 H), 1 ,19 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).

EJEMPLO 7 Éster etílico del ácido cis-4~.bencil-isopropoxicarbonil-amino.-6.7- dimetoxi-2-metil-3.4-dih¡dro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: 470 (M+), 488 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,41 (C5, s, 1 H), 1 ,14 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).

EJEMPLO 8 Éster etílico del ácido cis-4-.bencil-hexilox¡carbonil-amino.-6,7-dimetoxi- 2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: 512 (M+); H-NMR (CDCI3), d: 6,41 (C5, s, 1H), 1 ,14 (C2-Me, d, 3H).

EJEMPLO 9 Éster etílico del ácido cis-4-(bencil-butoxicarbonil-amino)-6,7-dimetoxi-2- metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: 484 (M+), 502 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 7,04 (C8, s, 1 H), 1 ,41 (C2-Me, d, 3H, J = 6,20 Hz).

EJEMPLO 10 Éster etílico del ácido cis-4-(bencil-benciloxicarbonil-amino)-6,7-dimetoxi- 2 -metil-3,4-dihidro-2H-quinole.na-1 -carboxílico MS, m/z: 520 (M+ + 2), 537 (M+ + 19); 1H-NMR (CDCI3), d: 7,28-7,11 (m, 10H), 6,33 (C5, s, 1 H).

EJEMPLO 11 Éster etílico del ácido cis-6,7-dimetoxi-4-(metoxicarbonil-naftalen-2- ¡lmetil-amino)-2-ilmetil-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-q?inoleína-1- carboxílico S, m/z: 493 (M+ + 1 ), 510 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 7,05 (C8, s, 1 H), ,43 (C5, s, 1H), 2,34-2,28 (m, 1H).

EJEMPLO 12 Éster etílico del ácido cis-4-r(4-cloro-bencil.-metoxicarbonil-amino.-6 - dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico S, m/z: 477 (M+ + 1), 494 (M+ + 17); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,44 (C5, s, 1 H), ,29-2,18 (m, 1 H).

EJEMPLO 13 Éster etílico del ácido cis-6,7-dimetoxi-4-.(4- metoxi-bencil)- metoxicarbonil-amino1-2-metil-3.4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico S, m/z: 473 (M+ + 1), 490 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,41 (C5, s, 1H), ,75-3,70 (bs, 12H). EJEMPLO 14 Éster etílico del ácido cis-6 J-dimetoxi-4-(metoxicarbonil-tiofen-2-ilmetil- amino.-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico S, m/z: 449 (M+ + 1), 466 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,34 (C5, s, 1 H), ,84 (s, 6H).

EJEMPLO 15 Ester etílico del ácido cis-6 -dimetoxi-4-fmetoxicarbonil-(4-metil-bencil- .am¡no1-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico S, m/z: 457 (M+ + 1 ), 474 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,45 (C5, S, 1 H), ,29 (s, 3H).

EJEMPLO 16 Éster etílico del ácido cis-4-r(3.5-b¡s-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil- amino1-6.7-dimetoxi-2-metil-3.4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico S, m/z: 596 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 7,09 (C8, s, 1H), 6,39 (C5, s, 1 H), ,81 (s, 6H).

EJEMPLO 17 Éster etílico del ácido cis-6, 7-dimetoxi-4-rmetoxicarbonil-(3-trifluorometil- bencil.-amino1-2-met¡l-3.4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico S, m/z 572 (M+ + 2), 539 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 7,07 (s, 1 H), 3,78 (s, H).

EJEMPLO 18 Éster etílico del ácido cis-6 -dimetoxi-4-rmetoxicarbonil-(2-trifluorometil- bencil.-aminol-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico S, m/z: 511 (M+ + 1), 528 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 7,06 (C8, s, 1 H), ,46 (C5, s, 1 H).

EJEMPLO 19 Ester etílico del ácido cis-6.7-dimetoxi-4-rmetoxicarbonil-(4-trifluorometil- benciD-amino.-2-metil-3.4-dihidro-2H-quinole.na-1 -carboxílico S, m/z: 511 (M+ + 1), 528 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 7,06 (C8, s, 1 H), ,40 (C5, s, 1 H).

EJEMPLO 20 Éster etílico del ácido cis-6.7-dimetoxi-4-rmetoxicarbonil-f3-nitro-5- trifluorometil-bencil)-amino1-2-metil-3.4-dihidro-2H-quinoleína-1- carboxílico S, m/z: 556 (M+ + 1), 573 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,39 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H).

EJEMPLO 21 Éster etílico del ácido c¡s-6,7-dimetoxi-4-rmetoxicarbonil-(3-nitro-bencil)- amino.-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico S, m/z: 488 (M+ + 1), 505 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,42 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,5-7,7 (m, 2H), 8,2-8,3 (m, 2H).

EJEMPLO 22 Éster etílico del ácido cis-6, 7-dimetoxi-4-fmetoxicarbonil-(3-fenil-propil)- amino.-2-metíl-3,4-dih¡dro-2H-qu¡noleína-1 -carboxílico MS, m/z: 470 (M+), 488 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,36 (C8, s, 1 H), 1 ,21 (C2-MT, d, 3H).

EJEMPLO 23 Éster etílico del ácido cis-6,7-dimetoxi-4-(metoxicarbonil-fenetil- am¡no.-2- metil-3.4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: 456 (M+), 474 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,36 (C5, s, 1 H).

EJEMPLO 24 Éster etílico del ácido cis-6.7-dimetoxi-4-(metox¡carbonil-piridin-2-¡lmetil- amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: AAA (M+ + 1); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,51 (C5, s, 1H), 1 ,13 (C2-Me, d, 3H). EJEMPLO 25 Éster etílico del ácido cis-6 -dimetoxi-4-(metoxicarbonil-piridin-3-ilmetil- amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: AAA (M+ + 1); 1H-NMR (CDCI3), d: 7,03 (C8, s, 1 H), 6,39 (C5, s, 1 H).

EJEMPLO 26 Éster etílico del ácido cis-4-r(3-ciano-bencil)-metoxicarbonil-amino-6,7- dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: 468 (M+ + 1), 484 (M+ + 17); 1H-NMR (CDCI3), d: 7,09 (C8, s, 1 H), 6,39 (C5, s, 1H).

EJEMPLO 27 Éster etílico del ácido cis-4-r(3-cloro-bencil.-metoxicarbonil-amino-6 - dimetoxi-2-metil-3.4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: 477 (M+), 494 (M+ + 19); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,40 (C5, s, 1 H), 1 ,17 (C2-Me, d, 3H).

EJEMPLO 28 Éster etílico del ácido cis-4-r(3,5-difluoro-bencil)-metoxicarbonil-amino.- 6,7-dimetoxi-2-metil-3.4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: 479 (M+ + 1), 496 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,39 (C5, s, 1 H), 1 ,16 (C2-Me, d, 3H).

EJEMPLO 29 Éster etílico del ácido cis-6 J-dimetoxi-4-(metoxicarbonil-piridin-4-ilmetil- amino)-2-met¡l-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: AAA (M+ + 1); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,40 (C5, s, 1H), 1 ,17 (C2-Me, d, 3H).

EJEMPLO 30 Éster etílico del ácido cis-4-r(3.5-dicloro-bencil)-metoxicarbonil-aminol- 6.7-dimetoxi-2-metil-3.4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: 511 (M+), 528 (M+ + 17); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,39 (C5, s, 1 H), 1 ,17 (C2-Me, d, 3H).

EJEMPLO 31 Éster etílico del ácido cis-4-IY3,5-bis-trifluorometil- benciQ-etoxicarbonil- amino1- 2-metil-6-fenoxi-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: 625 (M+ + 1); 1H-NMR (CDCI3), d: 5,26-5,44 (ancho 1H), 6,56 (s, 1H).

EJEMPLO 32 Éster etílico del ácido cis-4-r(3-carboxi-benc8l)-metox¡carbonil-amino.-6,7- dimetoxi-2-metil-3.4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: 487 (M+ + 18), 504 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,47 (C5, s, 1H), 1 ,18 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).

EJEMPLO 33 Éster etílico del ácido cis-4-IY2-cloro-5-metanosulfinil-bencil)- metoxicarbon¡l-amino1-6.7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1- carboxílico 1H-NMR (CDCI3), d: 6,49 (s, 1 H), 7,1 (s, 1 H).

EJEMPLO 34 Éster etílico del ácido cis-6 -dimetoxi-4-(metoxicarbon¡l-piridin-4-ilmetil- amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: 488 (M+ + 1), 505 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,47 (s, 1 H), 3,85 (s, 6H).

EJEMPLO 35 Éster etílico del ácido cis-4-r(2,4-dinitro-bencil)-metoxicarbonil-aminol- 6.7-dimetoxi-2-metil-3.4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: 533 (M+ + 1), 550 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 8,95 (s, 1H), 6,43 (C5, s, 1 H), 3,87 (s, 6H).

EJEMPLO 36 Éster etílico del ácido cis-4-r(3,5-d¡nitro-bencil)-metoxicarbonil-am¡no1- 6,7-dimetoxi-2-metil-3-4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z 533 (M+ + 1), 550 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 8,43 (s, 2H), 6,38 (C5, s, 1 H), 3,84-3,82 (2s, 9H).

EJEMPLO 37 Éster etílico del ácido cis-4-r(3-dimetilsulfamoil-5-trifluorometi-bencip- metoxicarbonil-aminol-6.7-dimetoxi-2-metil-3.4-dihidro-2H-quinoleína-1- carboxílico MS, m/z: 617 (M+), 635 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,25 (C5, s, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 2,69 (s, 6H).

EJEMPLO 38 Éster etílico del ácido cis-4-r(2-cloro-bencil)-metoxicarbonil-aminol-6,7- dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: A77 (M+), 494 (M+ + 17); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,49 (C5, s, 1H), 1 ,14 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2Hz).

EJEMPLO 39 Éster etílico del ácido cis-6,7-dimetoxi--4-rmetoxicarbonil-(4-nitro-bencil)- aminol-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: 488 (M+ + 1), 505 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,39 (C5, s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80-3,77 (2s, 6H).

EJEMPLO 40 Éster etílico del ácido c¡s-6.7-dimetox¡~4-rmetox¡carbonil-(3-sulfamoil-5- tr¡fluorometil-bencil)-amino1-2-metil-3.4-dihidro-2H-quinoleína-1- carboxílico MS, m/z: 607 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 8,12 (s, 2H), 6,38 (C5, s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).

EJEMPLO 41 Éster etílico del ácido cis-4-r2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil.-metoxicarbonil- amino1-6.7-dimetoxi-2-metil-3.4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z 512 (M+), 278 (M+ - 233); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,33 (C5, s, 1 H), 1 ,19 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).

EJEMPLO 42 Éster etílico del ácido cis-6, 7-dimetoxi-4-fmetoxicarbonil-(3- metoxicarbon¡l-bencil.-amino.-2-metil-3.4-dihidro-2H-quinoleína-1- carboxílico MS, m/z: 501 (M+ + 1), 518 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 1 ,14 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 1 ,29 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 3,81 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 6,42 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,9-8,0 (m, 2H).

EJEMPLO 43 Éster etílico del ácido cis-6.7-dimetoxi-4-fmetoxicarbonil-r3-(4-metil-pirerazina-1-sulfonil)-5-tr¡fluormetil-benc¡n-amino)-2-metil-3,4-dihidro-2H- quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: 533 (M+ + 1 ), 550 (M+ + 18); H-NMR (CDCI3), d: 8,95 (s,1 H), 6,43 (C5, s, 1 H), 3,87 (s, 6H).

EJEMPLO 44 Éster etílico del ácido cis-4-r(3.5-bis-trifluorometil-bencil)-etoxicarbonil- aminol-6 -dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: 593 (M+ + 1), 611 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 7,08 (C8, s, 1 H), 1 ,31-1 ,22 (m, 6H).

EJEMPLO 45 Éster etílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-butoxicarbon¡l- aminol-6 -dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: 621 (M+ + 1); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,38(C5, s, 1H), 3,84 (s, 3H).

EJEMPLO 46 Éster etílico del ácido cis-4-r(3.5-bis-trifluorometil-bencil)-hexiloxicarbon¡l-amino1-6,7-d¡metoxi-2-met¡l-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1- carboxílico S, m/z: 649 (M+ + 1 ), 666 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,38 (C5, s, 1 H), ,84 (s, 3H).

EJEMPLO 47 Ester etílico del ácido cis-4-r.3,5-bis-trifluorometil-bencil.-metoxicarbonil- amino.-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico S, m/z: 549 (M+ + 1 ), 566 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,50 (C5, s, 1 H), ,14 (C2-Me, d, 3H, J = 6,1 Hz).

EJEMPLO 48 Éster etílico del ácido cis-4-r(3.5-b¡s-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil- aminol-7-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico S, m/z: 566 (M+ + 1); 1H-NMR (CDCI3), d: 7,76-7,64 (m, 3H), 3,78 (s, 6H).

EJEMPLO 49 Éster etílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-benc¡l.-metoxicarbon¡l- amino.-6 -dimetoxi-2-metil-3.4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico S, m/z 641 (M+ + 1), 658 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,38 (s, 1 H), 7,0 (s, H), 7,7 (s, 2H), 7,8 (s, 1H).

EJEMPLO 50 Éster etílico del ácido cis-4-r(3.5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil- aminol-5,7-metoxi-2-metil-3.4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico S, m/z: 579 (M+ + 1), 597 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 7,63 (s, 1 H), 3,78 (s, H).

EJEMPLO 51 Éster etílico del ácido cis-4-f(3.5-bis-trifluorometil-bencil)-isopropoxicarbonil-amino1-6.7-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1- carboxílico S, m/z: 607 (M+ + 1), 624 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,41 (s, 1 H), 3,86 (s, H9, 3,79 (s, 3H).

EJEMPLO 52 Éster etílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)- propoxicarbonil-aminol-6,7-metoxi-2-metil-3.4-dihidro-2H-quinoleína-1- carboxílico MS, m/z: 606 (M+), 624 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,39 (C5, s, 1 H), 3,86 (s, 3H).

EJEMPLO 53 Éster etílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil.-terc- butoxicarbon¡l-amino1-6 -dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1- carboxílico MS, m/z: 639 (M+ + 19); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,47 (C5, s, 1 H9, 3,86-3,79 (m, 6H).

EJEMPLO 54 Éster etílico dei ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-¡sopropoxicarbonil-aminol-6,7-metox¡-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1- carboxílico MS, m/z: 622 (M+ + 1), 639 (M+ + 19); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,40 (C5, s, 1 H), 3,88 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).

EJEMPLO 55 Éster propílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-propoxicarbonil-amíno1-6.7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1- carboxílico S, m/z: 621 (M+ + 1), 639 (M+ + 19); 1H-NMR (CDCI3), d: 7,08 (C8, s, 1 H), ,40 (C5, s, 1 H), 1 ,18 (C2-Me, d, 3H).

EJEMPLO 56 Éster propílico del ácido cis-4-r(3.5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino1-6 -d¡metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1- carboxílico S, m/z: 593 (M+ + 1), 611 (M+ + 19); 1H-NMR (CDCI3), d: 7,08 (C8, s, 1H), ,38 (C5, s, 1 H), 1 ,17 (C2-Me, d, 3H).

EJEMPLO 57 Éster etílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)- etoxicarbonil- amino1-6 -dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico S, m/z: 525 (M+), 542 (M+ + 17); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,34 (s, 1 H), 3,81 (s, H), 3,80 (s, 3H).

EJEMPLO 58 Éster etílico del ácido cis-4-f(3,5-bis-trifluorometil-bencil)- propoxicarbonil-amino1-6.7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1- carboxílico S, m/z: 533 (M+ + 1 ), 550 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,38 (C5, s, 1 H), ,86 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).

EJEMPLO 59 Éster etílico del ácido cis-4-r(3.5-cloro-5-trifluorometil-bencil)- metoxicarbonil-amino1-6 -dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1- carboxílico MS, m/z: 545 (M+ + 1), 562 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,26 (s, 1 H), 3,84 (s, 3H).

EJEMPLO 60 Éster etílico del ácido cis-4-retoxicarbonil-(3-fluoro-5-trifluorometil- bencil.-amino.-6,7-d¡metoxi-2-metil-3.4-d¡hidro-2H-quinoleína-1- carboxílico MS, m/z: 543 (M+ + 1), 560 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,38 (C5, s, 1 H), 1 ,17 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).

EJEMPLO 61 Éster etílico del ácido cis-4-r(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)- metoxicarbonil-amino1-6 -dimetoxi-2-metil-3.4-dihidro-2H-quinoleína-1- carboxílico MS, m/z: 529 (M+ + 1), 546 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,38 (C5, s, 1 H), 1 ,17 (C2-Me, d, 3H, J = 6,1 Hz).

EJEMPLO 62 Éster etílico del ácido cís-4-r(3,5-dimetil-bencil.- metoxicarbonil-aminol- 6.7-dimetoxi-2-metil-3.4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico 1H-NMR (CDCI3), d: 1 ,2 (d, 3H), 2,3 (s, 6H), 3,7 (s, 6H), 3,8 (s, 3H); 6,4 (s, 1 H), 6,8 (s, 3H), 7,1 (s, 1 H).

EJEMPLO 63 Éster etílico del ácido cis-4-f(3,5-bis-trifluorometil-benciP- metoxicarbonil- amino1-2-metil-6-trifluorometoxi-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, /z: 602 (M+); 1H-NMR (CDCI3), d: 3,8 (s, 3H), 6,75 (s, 1 H).

EJEMPLO 64 Éster etílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil.- (2- dimetilamino-etoxicarbonil)-amino1-6.7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H- quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: 636 (M+ + 1); 1H-NMR (CDCI3), d: 7,07 (C8, s, 1 H), 6,41 (C5, s, 1 H), 3,86 (s, 3H); 3,80 (s, 3H).

EJEMPLO 65 Éster etílico del ácido trans-4-rf3.5-bis-trifluorometil-benc¡p- metoxicarbonil-aminol-6.7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1- carboxílico MS, m/z: 597 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 7,66 (s, 1 H), 3,83 (s, 6H).

EJEMPLO 66 Éster etílico del ácido cis-bencil-(6.7-dimetoxi-2 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinolein-4-il)-carbámico Se puso una disolución del éster bencílico del ácido cis-4-(bencil-etoxicarbonil-amino)-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1-carboxílico (Ejemplo 4; 1 ,0 g, 1 ,9 milimoles en etanol (20 ml) en una botella Parr, se cargó ésta con paladito al 10 % sobre carbono (10mg), y se agitó la mezcla durante 2 h bajo hidrógeno gaseoso a una presión de 344, 7 kPa, en un dispositivo sacudidor Parr. Luego se filtró la mezcla a través de un lecho de Celite®, realizándose la elución con acetato de etilo, y se concentró in vacuo el producto de filtración, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 30 %/hexanos como eluyente, para obtener 660 mg del producto final deseado (89 %). MS, m/z: 204 (M+ - PhCH2NHCO2Et - H2 + 1); 1H-NMR (CDCI3), d: 1 ,12 (d, 3H), 1 ,17 (t, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6, 10 (C5, s, 1 H), 6,44 (C8, s, 1 H), 7,1-7,3 (m, 5H).

EJEMPLO 67 Éster metílico del ácido c¡s-(3.5-bis-trifluorometil-bencil)-(6,7-dimetoxi-2- metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolein-4-il)-carbámico Se preparó de una manera análoga a la del ejemplo 66 usando el éster bencílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico (Ejemplo 49). MS, m/z: 507 (M+ + 1); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,1 (s, 1 H), 6,3-6,4 (m, 1 H), 7,5-7,6 (m 2H), 7,7 (s, 1 H).

EJEMPLO 68 Éster metílico del ácido cis-4-(bencil-etoxicarbonil-amino)-6 -dimetoxi-2- metil-3.4-dihidro-2H-quinole?na-1 -carboxílico Una disolución del éster etílico del ácido cis-bencil-(6,7-dimetox¡-2-metil,1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolein-4-il)-carbámico (Ejemplo 66; 111 mg, 0,29 milimoles) en diclorometano anhidro (2 ml) fue tratada sucesivamente con piridina anhidra (1 ml) y cloroformiato de metilo (38 µl, 0,49 milimoles). Tras una agitación a temperatura ambiental durante la noche, se añadieron agua (10 ml) y una disolución acuosa de KOH al 10% (10 ml) y se sometió la mezcla a extracción con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con HCl 1 N (2 x 10 ml) y luego con una disolución saturada (10 ml) de bicarbonato sódico. La capa orgánica fue secada sobre sulfato sódico, filtrada y concentrada in vacuo para obtener 112 mg de producto crudo. Una purificación por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 0-50 %/hexanos como eluyente proporcionó el producto final deseado (12,6 mg, 10 %). MS, m/z: 443 (M+ + 1 ), 460 ( M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 7,02 (C8, s, 1 H), 6,42 (C5, s, 1 H). Los Ejemplos 69-106 se prepararon a partir del éster etílico del ácido cis-bencil-(6,7-dimetox¡-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolein-4-il)-carbámico (Ejemplo 66) de acuerdo con procedimiento análogos a los del Ejemplo 68, empleando los materiales de partida apropiados.

EJEMPLO 69 Éster terc-butílico del ácido cis-4-.bencil-etoxicarbonil-amino.-6J- dimetoxi-2-metil-3.4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico EJEMPLO 70 Éster etílico del ácido cis-(1 -acetil-6,7-dimetoxi-2 -metil-1 ,2, 3,4-tetrahidro- quinolein-4-il.-bencil-carbámico MS, m/z: 428 (M+ + 2), 445 ( M+ + 19); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,88 (C8, s, 1H), 6,51 (C5, s, 1 H).

EJEMPLO 71 Ester etílico del ácido cis-bencil-(1-metanosulfonil-6J-dimetoxi-2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolein-4-il.-bencil-carbámico MS, m/z: 463 (M+ + 1), 480 ( M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,10 (C5, s, 1H), ,73 (N1 , s, 3H).

EJEMPLO 72 Éster etílico del ácido cis-bencil-(1-etilcarbamoil-6J-dimetoxi-2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolein-4-il)-bencil-carbámico MS, m/z: 456 (M+ + 1), 473 ( M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,81 (C8, s, 1 H), 6,48 (C5, s, 1 H).

EJEMPLO 73 Éster etílico del ácido c¡s-4-(bencil-.1-etoxicarbonil-am¡no)-6,7-dimetoxi-2- metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: 485 (M+ + 1 ), 502 ( M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 7,04 (C8, s, 1 H), 6,43 (C5, s, 1 H). EJEMPLO 74 Éster etílico del ácido cis-benc¡l-.1-butiril-6,7-dimetoxi-2 -metil-1.2,3,4- tetrahidro-quinolein-4-il)-bencil-carbámico MS, m/z 455 (M+ + 1), 472 ( M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 6,67 (C8, s, 1 H), 6,48 (C5, s, 1 H).

EJEMPLO 75 Éster 2,2,2-tricloro-1,1-dimetil-etílico del ácido cis-4-.bencil-etoxicarbonil-amino)-6.7-dimetox¡-2-met¡l-3,4-dihidro-2H-quinoleína-carboxílico MS, m/z: 588 (M+ + 1 ), 606 (M+ + 19); 1H-NMR (CDCI3),d : 7,11 (C8, s, 1 H), 6,43 (C5, s, 1 H).

EJEMPLO 76 Ester s-metílico del ácido cis-4-(bencil-etoxicarbonil-amino.-6,7-dimetoxi- 2-metil-3.4-dihidro-2H-quinoleína-1-carbotioico MS, m/z: 459 (M+ + 1), 467 (M+ + 18); 280 (M+ - 178); 1 H-NMR (CDCI3), d : 7,06 (C8, s, 1 H), 6,48 (C5, s, 1 H), 2,29 (NI, s, 3H).

EJEMPLO 77 Ester hexílico del ácido cis-4-(bencil-etoxicarbonil-amino)-6.7-dimetoxi-2- metil-3.4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: 512 (M+), 530 (M+ + 18); 1 H-NMR (CDCI3), d : 7,04 (C8, s, 1 H), 6,42 (C5, s, 1H).

EJEMPLO 78 Ester 2-cloro-etílico del ácido cis-4-.bencil-etoxicarbonil-amino)-6,7-dimetoxi-2-metil-3.4-dihicro-2H-qu¡noleína-1 -carboxílico MS, m/z: 490 (M+), 508 (M + 18); 312 (M - 178)1; H-NMR (CDCI3), d : 7,09 (C8, s, 1 H), 6,44 (C5, s, 1 H).

EJEMPLO 79 Ester fenílico del ácido cis-4-(bencil-etoxicarbonil-amino)-6 J-dimetoxi-2- metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: 504 (M+), 522 (M+ + 18), 1 H-NMR (CDCI3),d : 6,49 (C5, s, 1 H), 3,85 (C6/7, s, 3H), 2,29 (C6/7, s, 3H)..

EJEMPLO 80 Ester ¡sopropílico del ácido cis-4-.bencil-etoxicarbonil-amino)-6.7- dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: 471 (M+ + 1), 488 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d : 7,07 (C8, s, 1 H), 6,43 (C5, s, 1 H), 3,86 (C6/7, s, 3H), 3,79 (C6/7, s, 3H).

EJEMPLO 81 Ester isobutílico del ácido cis-4-(bencil-etoxicarbonil-amino.-6,7-dimetoxi- 2-metil-3.4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: 485 (M+ + 1), 502 (M+ + 18); 1 H-NMR (CDCI3),d : 7,04 (C8, s, 1 H), 6,42 (C5, s,1 H), 3,86 (C6/7, s, 3H), 3,80 (C6/7, s, 3H).

EJEMPLO 82 Ester etílico del ácido cis-benil (1-isobutiril-6,7-dimetoxi-2 -metil-1.2,3,4- tetrahidro-quinolein-4-il.-carbámico MS, m/z: 471 (M+ + 1 ), 472 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d : 6,65 (C8, s, 1 H), 6,48 (C5, s, 1 H), 1 ,19 (Nl-iPr.d, 6H).

EJEMPLO 83 Ester etílico del ácido cis-bencil-(6,7-dimetoxi-2 -metil-1 -metilcarbamoil- 1,2.3.4-tetrahidro-quinolein-4-il)-carbámico MS, m/z: 442 (M+ + 1), 459 (M+ + 18) 1H-NMR (CDCI3)d , d: 6,81 (C8, s, IH) , 6, 4 9 (C5, s, 1 H) , 2, 77 (NI, s, 3H).

EJEMPLO 84 Éster etílico del ácido cis-benc¡l-r6,7-dimetoxí-2 -metil-1 (3 fenil propionil)-1.2.3,4-tetrahidro-quinolein-4-ín-car-bámico MS, m/z: 517 (M+ + 1); H-NMR (CDCI3), d: 3,76 (C6/7, s, 3H), 3,75 (C6/7, s, 3H). EJEMPLO 85 Éster etílico del ácido cis-bencil-(6,7-dimetoxi-2 -metil-1 -propionil-1.2.3,4-tetrahidro-quinolein-4-il) carbámíco MS, m/z. 441 (M1 + 1), 458 (M+ + 18) ; 1H-NMR (CDCI3) , d: 6,69 (C8, s, IH) , 6,50 (C5, s, IH) , 3,84 (C6/7, s, 3H) , 3, 79 (C6/7, s, 3H).

EJEMPLO 86 Éster etílico del ácido cis-bencil-(6,7-dímetoxí -2-metil-1-triflurometanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolein-4-il)-carbámico MS, m/z: 518 (M+ + 2); H-NMR (CDCI3 , d: 3, 86 (C6/7, s, 3H), 3,68 (C6 / 7, s, 3H).

EJEMPLO 87 Éster etílico del ácido cis-bencil-n-(2,2-dimetil-propionil)-6,7-dimetoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolein-4-in-carbámico MS, m/z. 469 (M+ + 1 ) , 486 (M+ + 18) , 1H-NMR (CDCI3), d: 6, 73 (C8, s, IH) , 6, 47 (C5, s, IH) , 3, 8 5 (C6 / 7, s, 3H), 3,79 (C6/7, s, 3H), 1 ,10 (NI, s, 9H).

EJEMPLO 88 Éster etílico del ácido cis-bencil-.l-form¡l-6,7-dimetoxi- -2 -metil-1.2.3.4-tetrahidro-quinolein-4-il)~carbámico. MS, m/z: 413 (M+ + 1 ) , 430 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 8, 44 (NI, s, 1 H), 6,62 (C8, s, IH), 6,49 (C5, s, IH), 3,88 (C6/7, s, 3H), 3,67 (C6/7, s, 3H).

EJEMPLO 89 Éster etílico del ácido cis- bencil-(6.7-dimetoxi-2-metil-l-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolein-4-il)-carbámico MS, m/z: 481 (M+ + 1) , 499 (M+ + 19) , 1H-NMR (CDCI3), d: 6,81 (C8, s, IH) , 6, 49 (C5, s, IH) , 3, 85 (C6/7, s, 3H) , 3, 78 (C6/7, s, 3H).

EJEMPLO 90 Éster propílico del ácido cis-4- (benc¡l-etoxicarbonil-amino)-6,7-dimetox¡-2-metil-3.4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: 471 (M+ + 1) , 439 (M+ + 19) ; 1H-NMR (CDCI3), d: 7, 06 (C8, s, IH), 6, 42 (C5, s, 1 H) , 3, 86 (C6/7, s, 3H) , 3, 79 (C6/7, s, 3H).

EJEMPLO 91 Éster 2.2.2-tricloro-etílico del ácido cis-4-(bencil-etoxi- carbonil-amino) -6. 7-dimetoxi-2-metil-3.4-dihidro-2H-quinoleína-l-carboxílico MS, m/z. 576 (M+ + 17) , 578 (M+ + 19) ; 1H-NMR (CDCI3), d: 7, 10 (C8, s, IH) , 6, 45 (C5, s, IH) , 3, 88 (C6/7, s, 3H) , 3, 79 (C6/7, s, 3H).

EJEMPLO 92 Éster etílico del ácido cis-bencil-.6,7-dimetoxi-2-metil-l- 2,2,2-trifluoro-etanosulfonil)-1,2,3,4-tetrah¡dro-quinolein-4-iD-carbámico MS, m/z: 531 (M+ + 1) , 548 (M+ + 18) ; 1 H-NMR (CDCI3), d: 6,45 (C5, s, IH), 3,87 (C6 o C7, s, 3H), 3,78 (C6 o C7, s, 3H).

EJEMPLO 93 Éster 2-bromo-etílico del ácido cis-4-.bencil-etoxicarbonil-amino) -6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z. 536 (M+ + 1) , 554 (M+ + 19) ; 1H-NMR (CDCI3), d: 7, 11 (C8, s, 1 H), 6,45 (C5, s, IH).

EJEMPLO 94 Éster 2.2,2-tricloro-etílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metoxicarbonil-aminol -6, 7-dimetoxi-2-metil-3.4-dihidro-2H-quinole.na-l-carboxílico MS, m/z: 700 (M+ + 19); 1H-NMR (CDCI3), d: 7, 12 (C8, s, IH) 6,41 (C5, s, IH), 1 ,23 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).

EJEMPLO 95 Éster isobutílico del ácido cis-4-IY3, 5-bis trifluorometil- benciO-metoxicarbonil-aminol-6,7-dimetoxi-2-met¡l-3,4-dihidro-2H-qu¡noleína-l-carboxílico MS, m/z: 6 0 7 (M+ + 1), 625 (M+ + 19); 1H - NMR (CDCI 3), d: 7, 09 (C8, s, IH), 6, 39 (C5, s, IH), 1 , 18 (C2 -Me, d, 3H, J = 6, 1 Hz) , 0, 94 (iPr, d, 6H, J = 6, 6 Hz) .

EJEMPLO 96 Éster isopropílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-aminol-6,7-dimetoxi-2-me-til-3,4-dihidro-2H-quinoleína-l-carboxílico M S, m/z: 593 (M+ + 1), 611 (M+ + 19); 1H - NMR (CDC l3), d: 7,1 0 (C8, s, IH) , 6, 3 8 (C5, s, IH) , 1 , 17 (C2 -Me, d, 3H, J = 6, 1 Hz).

EJEMPLO 97 Éster butílico del ácido cis-4- 3.5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino1-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1-carboxílico MS, m/z: 607 (M+ + 1), 624 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 7, 08 (C8, s, IH) , 6, 39 (C5, s, IH) , 1 , 17 (C2 -Me, d, 3H, J = 6, 2 Hz).

EJEMPLO 98 Éster 2-cloro-etílico del ácido cis-4- \ (3, 5-bis-trifluorometil-benciD-metox¡carbonil-amino.-6,7-dimetox¡-2-metil-3,4-dihidro-2H-auinoleína-1-carboxílico MS, m/z: 630 (M+ + 17); 1H-NMR (CDCI3), d: 7,12 (C8, s, IH), 6,40 (C5, s, IH), 1 ,20 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).

EJEMPLO 99 Éster 2-bromo-etílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-benciD-metoxicarbonil-amino1-6,7-dimetoxi-2-metil-3.4- -dihidro)-2H-quinoleína-l-carboxílico MS, m/z: 676 (M+ + 19); 1H-NMR (CDCI3), d: 7,14 (C8, s, IH), 6,40 (C5, s, IH), 1 ,20 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).

EJEMPLO 100 Éster 2.2.2-tricloro-l.l-dimetil-etílico del ácido cis-4- \ (3. 5-bis-trif luorometil-bencil) -metoxicarbonil-amino] -6. 2-dimetoxi-2-metil-3.4-dihidro-2H-quinoleína-l -carboxílico MS, m/z: 727 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 7, 14 (C8, s, 1 H), 6,40 (C5, s, IH), 1 ,20 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).

EJEMPLO 101 Éster terc-butílico del ácido cis-4-r(3.5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino1-6.7-dimetoxi-2-metil-3.4- -dihidro-2H-quinoleína-l-carboxílico MS, m/z. 6 0 7 (M+ + 1) , 625 (M+ + 19) ; 1H - NMR (CDCI3), d: 7, 08 (C 8 , s, IH) , 6, 39 (C5, s, IH) , 1 , 15 (C2 -Me, d, 3H, J = 6, 1 Hz).

EJEMPL0 102 Éster ciclopentílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-aminol-6.7-d¡metoxi-2-metil-3.4-dihidro-2H-qu¡noleína-l-carboxílico MS, m/z: 637 (M+ + 19); 1H-NMR (CDCI3), d: 7, 08 (C8, s, IH) 6,38 (C5, s, 1 H), 1 ,16 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).

EJEMPLO 103 Éster metílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino1-6.7-dimetoxi-2-metil-3.4-dihidro-2H-quinoleína-1-carboxílico MS, m/z: 565 (M+ + 1 ), 582 (M+ + 18); ?-NMR (CDCI3), d: 7, 06 (C8, s, 1 H), 6,39 (C5, s, IH), 1 ,17 (C2-Me, d, 3H, J = 6,2 Hz).

EJEMPLO 104 Éster metílico del ácido cis-(3.5-bis-trifluorometil-ben-cip-p-(2.2-dimetil-propionip-6.7-dimetoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolein-4-íncarbámico MS, m/z. 592 (M+ + 2) , 609 (M+ + 19) ; ?-NMR (CDCI3), d: 6, 78 (C8, S, IH), 6,47 (C5, s, 1H), 1 ,00 (C2-Me, d, 3H, J = 6,5 Hz).

EJEMPLO 105 Éster metílico del ácido cis-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(6,7-d¡metoxi-2-met¡l-l-tr?fluoroacetil-1.2,3.4-tetrahidro-quinolein-4-il)-carbámico MS, m/z. 602 (M+), 620 (M+ + 18); ?-NMR (CDCI3), d: 6,85 (C8, s, IH), 6,48 (C5, s, IH), 1 ,14 (C2-Me, d, 3H, J = 6,4 Hz).

EJEMPLO 106 Ester metílico del ácido cis-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(l-butiril-6.7-dimetoxi-2-metil-1.2.3,4-tetrahidro-quinolein-4-il)-carbámico MS, m/z: 577 (M+ + 1); 1H-NMR (CDCI3), d: 6, 72 (C8, s, 1 H) , 6,47 (C6, s, 1 H), 1 ,08 (C2-Me, d, 3H, J = 6,3 Hz).

EJEMPLO 107A Éster etílico del ácido cis-bencil-.1-clorocarbonil-6,7-dimetoxi-2-metíl-1.2,3.4-tetrahidro-quinolein-4-il)-carbámico Se añadió fosgeno (1 ,0 ml de una disolución 1 ,93 M en tolueno) a una disolución del éster etílico del ácido cis-bencil-(6,7-dimetoxi-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolein-4-il)-carbámico (Ejemplo 66; 103 mg, 0,268 milimoles) en tolueno (2, 5 ml) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 h. Luego se concentró la mezcla de reacción in vacuo para obtener el cloruro de carbamoilo deseado (110 mg, 92 %).

EJEMPLO 107B Éster 2.2,2-trifluoro-etílico del ácido cis-4- (bencil-eto- xicarbonil-amino) -6.7-dimetoxi-2-metil-3. 4-dihidro-2H-quinoleína-l-carboxílico Se agitó a temperatura ambiental, durante la noche, una disolución del éster etílico del ácido bencil-(l-cloro,- carbonil-6,7-dimetoxi-2-metil-1 , 2,3,4-tetrahidro-quinolein-4- -il)-carbámico (Ejemplo 107 A; 24 mg, 0,054 milimoles), 2,2,2-trifluoroetanol (0,10 ml, 1 ,4 milimoles) e hidruro de sodio (56 mg, dispersión al 60 % en aceite mineral, 1 ,4 mili- moles) en dioxano anhidro (1 ml). La mezcla de reacción fue sofocada con lo ml de agua y fue sometida a extracción con acetato de etilo (3 x 15 ml) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con 10 ml de salmuera, secadas sobre sulfato sádico, filtradas y concentradas in vacuo para obtener 43 mg de un aceite. Una purificación mediante cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0-50 %/hexanos como eluyente proporcionó el producto final deseado (15 mg, 58 %). MS, m/z. -510 (M+) , 528 (M+ + 18) ; ?-NMR (CDC13), d: 6, 99 (C8, s, IH) , 6, 44 (C5, s, 1 H).

EJEMPLOS 108A Y 108B Éster etílico del ácido cis-bencil-.l-dimetilcarbamo¡l-6,7-dimetoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolein-4-il)-carbámico, y éster etílico del ácido cis-bencil-r6,7-dimetoxi-2-metil-l-(5-oxo-penta-1,3-dienilcarbamoil)-1 ,2,3.4-tetrahidro-quir?olein-4-in-carbámico Se agitó a temperatura ambiental, durante la noche, una disolución del éster etílico del ácido cis-4-bencil-(l- clorocarbonil-6,7-dimetoxi-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidiO-quino-lein-4-il) -carbámico (Ejemplo 107A; 38 mg, 0, 085 milimoles), piridina (0,5 ml) e hidrocloruro de dimetilamina (12 mg, 0,14 milimoles) en diclorometano anhidro (1 ml). Luego se añadieron 10 ml de agua y 10 ml de KOH 2 N, lo que fue seguido de extracción con acetato de etila (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con HC1 1 N (2 x 10 ml), 10 ml de una disolución saturada de bicarbonato sódico, y 10 ml de salmuera. Los extractos orgánicos lavados combinados fueron secados sobre sulfato sódico, filtrados y concentrados in vacuo. Una purificación mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 0-75 l/hexanos como eluyente proporcionó el éster etílico del ácido cis-bencil-(l-dimetilcarbamoil-G,7-dimetoxi-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quino-lein-4-il)-carbámico (Ejemplo 108A; 10 mg, 24 %), MS, m/z: 455 (M+), 277 (M+- 178) ; ?-NMR (CDC13), d: 3, 79 (C6/7, s,3H), 3,70 (C6/7, s, 3H), 2,79 (NI, s, 6H); y el éster etílico del ácido cis-bencil-[6,7-d¡metoxi-2-metil-l-(5-oxo-penta-1 ,3-d¡enilcarbamo¡l)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolein-4-il]-carbámico (Ejemplo 108B; 7 mg, 15 %) , MS, m/z: 508 (M+ + 1) , 329 (M+ - 178); ?-NMR (CDCI3), d: 9,46 (aldehido, d, IH), 3,85 (C6/7, s, 3H), 3,79 (C6/7, s, 3H).

EJEMPLO 109 Ester etílico del ácido cis-bencil-r6,7-dimetox¡-2-metil- l-.morfolina-4-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolein-4-ill- -carbámico Se preparó a partir del éster etílico del ácido cis-bencil-(l-clorocarbonil-6,7-dimetoxi-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolein-4-il)-carbámico (Ejemplo 107A) y morfolina mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 108. MS, m/z: 497 (M+), 319 (M+ - 178); ?-NMR (CDC13), d: 3,82 (C6/7, s, 3H), 3,72 (C6/7, s, 3H). Los ejemplos 110-120 se prepararon a partir del éster etílico del ácido c¡s-bencil-(l-clorocarbonil-6,7-dimetoxi-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinolein-4-il)-carbámico (Ejemplo 107A) y el alcohol apropiado de acuerdo con procedimientos análogos a los del Ejemplo 107B.

EJEMPLO 110 Éster 2-metoxi-etílico del ácido cis-4-(bencil~etoxicarbonil-amino) -6. 7-dimetoxi-2-metil-3. 4-dihidro-2H-quinoleína-l-carboxílico MS, m/z. 488 (M+1 + 2), SOS (M+ + 19) ; ?-NMR (CDCI3), d: 7, 10 (C8, s, IH) , 6, 41 (C5, s, 1 H) , 3, 8 7 (C6/7, s, 3H) , 3, 79 (C6/7, s, 3H), 3,37 (N1-OMe, s, 3H).

EJEMPLO 111 Éster pentílico del ácido) cis-4-(bencil-etoxicarbonil-am¡no)-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-l-carboxílico MS, m/z- 500 (M+ + 2), 517 (M+ + 19); ?-NMR (CDC13), d: 7,05 (C8, s, IH) , 6, 42 (C5, s, IH) , 3, 85 (C6/7, s, 3H) , 3, 79 (C6/7, s, 3H).

EJEMPLO 112 Éster 2,2-dimetil-propílico del ácido cis-4-(bencil-etoxi-carbonil-amino)-6,7-dimetoxi-2 -metil-3. 4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: 500 (M+ + 2), 517 (M+ + 19), 1H-NMR (CDC13), d: 7, 06 (C8, s, 1 H), 6,42 (C5, s, 1 H), 0,93 (N1-tBu, s, 9H).

EJEMPLO 113 Éster ciclopentílico del ácido cis-4-(benc¡l-etoxicarbonil-amino)-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z. 497 (M+ + 1) 514 (M+ + 18); 1H-NMR (CDC13), d: 7, 06 (C8, s, IH) , 6, 41 (C5, s, IH) EJEMPLO 114 Éster but-2-enílico del ácido cis-4-(bencil-etoxicarbonil-amino)-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-l-carboxílico MS, m/z: 483 (M+ + I), 500 (M+ + 18); ?-NMR (CDC1 ,3), d: 7,02 (C8, s, IH) , 6, 41 (C5, s, IH).

EJEMPLO 115 Ester alílico del ácido cis-4- (bencil-etoxicarbonil-amino)-6,7-dimetox¡-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-l-carboxílico MS, m/z: 469 (M+ + I), 486 (M+ + 18); ?-NMR (CDC13), d: 7,05 (C8, s, IH) , 6, 43 (C5, s, IH).

EJEMPLO 116 Éster 2-metilalílico del ácido cis-4-(bencil-etoxicarbonil-amino)-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-l-carboxílico MS, m/z: 483 (M+ + 1), 500 (M+ + 18); 1H-NMR (CDC13), d: 7, 06 (C8, s, IH) , 6, 4 3 (C5, s, IH) , 1 , 7 6 (NI -Me, s, y 3H) .

EJEMPLO 117 Éster tiofen-2-ílmetílico del ácido cis-4-.bencil-etoxicarbonil-amino) -6,7-d¡metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: 525 (M+ + 1), 542 (M+ + 18); 1 H-NMR (CDC13), d: 6, 42 (C5, s, 1H) , 1 , 15 (C2 -Me, d, 3H) .

EJEMPLO 118 Éster tiofen-3-ilmetílico del ácido cis-4-(bencil-etoxicar- bonil-amino)-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: 525 (M+ + 1), 542 (M+ + 18); ?-NMR (CDC13), d: 6, 96 (C8, s, IH), 6,43 (C5, s, IH).

EJEMPLO 119 Éster furan-2-ilmetílico del ácido cis-4-(bencil-etoxicar- bonil-amino)-6,7-d¡metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z. 509 (M+ + 1) , 526 (M+ + 18) ; ?-NMR (CDC3), d: 6, 98 (C8, s, 1H), 1 ,15 (C2-Me, d, 3H).

EJEMPLO 120 Éster furan-3-ilmetílico del ácido cis-4-(bencil-etoxicarbonil-amino) -6, 7-dimeto?i-2-metil-3, 4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: 509 (M+ + 1), 526 (M+ + 18); ?-NMR (CDC13), d: 6, 96 (8 s, IH), 6,41 (C5, s, 1H).

Los ejemplos 121-124 se prepararon a partir del éster metílico del ácido cis-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)- -(6,7-dimetoxi-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolein-4-il)- carbámicó (Ejemplo 67) empleando los apropiados materiales de partida, de acuerdo con procedimientos análogos a los de la secuencia de los Ejemplos 107A y 107B. EJEMPLO 121 Éster 2.2-dimetil-propílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-tri-fluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino1-6,7-dimetoxi-2-metil 3,4-dihidro-2H-quinoleína-l-carboxílico MS, m/z: 621 (M+ + 1), 639 (M+ + 19); 1H-NMR (CDC13), d: 7, 10 (C 8, s , 1 H) , 6, 3 9 (C5, s, IH) , 1 , 1 9 (C2 - Me, d, 3H, J = 6, 2 Hz).

EJEMPLO 122 Éster 2.2.2-trifluoro-etílico del ácido cis-4-r(3.5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-aminol-6.7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1-carboxílico MS, m/z: 632 (M+), 651 (M+ + 19); 1 H-NMR (CDC3), d: 7,00 (C8, s, 1 H), 6,40 (C5, s, 1 H), 1,20 (C2-Me, d, 3H, J = 6,3 Hz).

EJEMPLO 123 Éster l-etil-propílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluoro- metil-bencil)-metoxicarbonil-amino1-6.7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-l-carboxílico MS, m/z: 622 (M+ + 2), 639 (M' + 1 9) , ? - NMR (CDCI 3) , d: 7,10 (08, s, IH), 6,39 (C5, s, IH). EJEMPLO 124 Éster 3,3-dimetil-butílico del ácido cis-4-rf3.5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino1-6.7-dimetoxi-2-met¡l-3,4-d¡hidro-2H-quinoleína-1-carboxílico MS, m/z: 636 (M+ + 2), 653 (M+ + 19); 1 H-NMR (CDC3), d: 7, 08 (C8, s, IH), 6,37 (C5, s, IH), 1 ,16 (C2-Me, d, 3H).

EJEMPLO 125 Éster metílico del ácido cis-(3.5-b¡s-trifluorometil-bencil)- (1-butil-6.7-dimetoxi-2-metil-1. 2,3,4-tetrahidro-quinolein-4-il)-carbámico Se agitó a temperatura ambiental, durante la noche, una disolución del éster metílico del ácido cis-(3,5-b¡s-trifluorometil-bencil)-(6,7-dimetoxi-2-metil-1 ,2,3,4-tetra- hidro-quinolein-4-il)-carbámico (Ejemplo 67; 34 mg, 0,067 milimoles), ácido acético (4 µ1 , 0,067 milimoles), butiraldehído (17 µl, 0,34 milimoles) y tríacetoxiborchidruro sódico (71 µl, 0,34 milimoles) en dicloroetano anhidro (1 ml). Se añadió agua (5 ml), se alcalinizó la fase acuosa con carbona- to potásico y se sometió la mezcla extracción con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, secados sobre sulfato sódico, filtrados y concentrados ín vacuo. Una purificación mediante cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0-15 %/hexanos como eluyente proporcionó 32 mg del compuesto del título (82 %) . MS, m/z: 563 (M+ + 1) 1H-NMR (CDCI.), d: 6,31 (08, s, IH), 3,64 (CO2Me, s, 3H), 1 ,20 (C2-Me, d, 3H, J = 6,3 Hz). Se preparó la sal de hidrocloruro tratando una disolución etérea de la base libre con una disolución etérea de HC1. Sal de hidrocloruro: 1 H-NMR (CDC13), d: 3,83 (CO2 Me, s, 3H), 1 , 20 (C2 -Me, d, 3H, J = 6, 4 Hz). Los ejemplos 126-142 se prepararon a partir del éster metílico del ácido cis-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)- (6,7-dimetoxi-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolein-4-il)-carbámico (Ejemplo 67) usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 125, con el carboxaldehído apropiado.

EJEMPLO 126 Éster metílico del ácido cis-(3.5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-etil-6,7-d¡metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-qu¡nolein-4-¡l)-carbámico MS, m/z: 535 (M+ + 1) ; H-NMR (CDC3), d: 3, 64 (CO2Me, s, 3H) 1 ,21 (C2-Me, d, 3H, J = 6,3 Hz).

EJEMPLO 127 Hidrocloruro del éster metílico del ácido cis-(3.5-bis-trifluoromet¡l-benc¡p-(6.7-dimetoxi-2-metil-1-propil-l.2.3,4- tetrahidro-quinolein-4-il)-carbámico MS, m/z: 549 (M+ + 1 ); 1H-NMR (CDCI3), d: 6, 28 (C8, s, IH) 3, 64 (CO Me, s, 3H) , 1 , 20 (C2 -Me, d, 3H, J = 6, 3 Hz).

EJEMPLO 128 Hidrocloruro del éster metílico del ácido cis-(3,5-bis-trifluorometil-benci0-(6.7-dimetoxi-2-met¡l-1-Dentil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolein-4-il)-carbámico MS, m/z: 577 (M+ + 1) 1H-NMR (CDCI3) , d: 6,30 (08, s, IH) 3, 64 (CO Me, s, 3H), 1 , 20 (C2 -Me, d, 3H, J = 6, 3 Hz) EJEMPLO 129 Hidrocloruro del éster metílico del ácido cis-(3,5-bis-tr¡- fluorometil-bencip- l-hexil-6.7-dimetoxi-2-metil-1,2,3.4-tetrahidro-quinolein-4-il)-carbámico MS, m/z: 591 (M+ + 1), ?-NMR (CDC3), d: 6,30 (08, s, IH) 3, 64 (CO Me, s, 3H) , 1 , 20 (C2 -Me, d, 3H, J = 6, 3 Hz) EJEMPLO 130 Hidrocloruro del éster metílico del ácido cis-(3,5~bis-tri-fluorometil-benci0 - (6. 7-dimetoxi-2-metil-1-fenetil-1. 2. 3. 4 -tetrahidro-quinolein-4-il)-carbámico MS, m/z: 611 (M+ + 1), 1H-NMR (CDC13), d: 6, 39 (08, s, IH) , 3, 66 (CO Me, s, 3H) , 1 , 27 (C2 -Me, d, 3H, J = 6, 2 Hz) EJEMPLO 131 Hidrocloruro del este metálico del ácido cis-(3.5-bis-tri- fluorome.il-benc¡p-F6.7-dimetoxi-2-metil-l-(3-fenil-propip-1.2.3.4-tetrahidro-quinolein-4-ill -carbámico MS, m/z: 625 (M+ + 1); H-NMR (CDC3), d: 6,06 (08, s, IH), 1 ,17 (C2-Me, d, 3H, J 6,2 Hz).

EJEMPLO 132 Hidrocloruro del este metílico del ácido cis-(l-ben-cil-6.7-dimetoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-qu¡nolein-4-il)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-carbámico MS, m/z:. 597 (M+' + 1) , 1H-NMR (CDC13), d:. 6, 15 (08, s, IH), 1 ,18 (02-Me, d, 3H, J 6,3 Hz).

EJEMPLO 133 Hidrocloruro del éster metílico del ácido cis-(3.5-bis-tri-fluorometil-bencip-(l-isobutil-6,7-dimetoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolein-4-il)-carbámico MS, m/z: 563 (M+ + 1); ?-NMR (CDC13), d: 6,28 (08, s, 1 H) 3, 8 3 (CO.Me, s, 3H) , 1 , 19 (02 -Me, d, 3H, J = 6, 3 Hz) EJEMPLO 134 Hidrocloruro del este metílico del ácido cis-(3,5 bis-tri-fluorometil-bencil)-r6,7-dimetoxi-2-metil-l-(3-metil-butil)-1,2,3.4-tetrahidro-quinolein-4-in-carbámico MS, m/z: 577 (M+ + 1) , 1H-NMR (CDCI3), d:3, 64 (C02Me, s, 3H), 1 ,20 (C2-Me, d, 3H, J = 6,3 Hz), 0,95 (iPr, d, 6H, J = 6,6 Hz).

EJEMPL0 135 Hídrocloruro del éster metílico del ácido cis-(3.5-bis-tri-fluorometil-bencin-ri-(3.3-dimetil-butin-6,7-dimetoxi-2-me- til-1.2.3.4-tetrahidro-quinolein-4-in-carbámico MS, m/z: 591 (M+ + I); 1 H-NMR (CDCI3), d: 3,63 (CO„Me, s, 3H), 0, 98 (tBu, d, 9H) EJEMPLO 136 Hidrocloruro del este metílico del ácido cis-(3.5-bis- -trifluorometil-bencil)-(l-but-2-enil-6.7-dimetoxi-2-metil- 1.2.3.4-tetrahidro-quinolein-4-il)-carbámico MS, m/z: 561 (M + 1); 1H-NMR (CDCI3), d: 3, 64 (CO2Me, s, 3H) , 1 ,18 (C2-Me, d, 3H, J = 6,1 Hz).

EJEMPLO 137 Hidrocloruro del ester metílico del ácido cis-(3.5-bis-tri- fluorometil-bencil)-(l-ciclopropilmetil-6,7-dimetoxi-2 -metil-1 ,2, 3,4-tetrahidro-quinoíein- 4-il)-carbámico MS, m/z: 561 (M+ + 1); 1H-NMR (CDC13) , d: 6, 50 (08, s, 1 H) , 3, 64 (CO2 Me, s, 3H) EJEMPL0 138 Hidrocloruro del éster metílico del ácido cis-(3,5-bis-tri- fluorometil-bencil)-N-(2-etil-butil)-6J-dimetoxi-2 -metil -1.2,3.4-tetrahidro-quinolein-4-¡n-carbámico MS, m/z: 591 (M+ + 1) ; 1 H-NMR (CDC13) , d: 3, 63 (C02Me, s, 3H, 1 , 16 (02 -Me, d, 3H, J = 6, 2 Hz).

EJEMPLO 139 Hidrocloruro del éster metílico del ácido cis-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(6.7-dimetoxi-2-metil-l-tiofen-3-ilmetil-1,2,3.4-tetrahidro-quinolein-4-il)-carbámico MS, m/z: 603 (M+ + 1) ; 1 H-NMR (CDC13), d: 6,29 (C8, s, 1 H) , 1 , 22 (C2 -Me, d, 3H) EJEMPLO 140 Hidrocloruro del éster metílico del ácido cis-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-r6.7-dimetoxi-2-metil-l-(4,4,4-trifluoro-butil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolein-4-il-carbámico MS, m/z: 617 (M+ + 1); 1H-NMR (CDC13) , d: 3,65 (CO2Me, s, 3H) , I, 21 (02 -Me, d, 3H, J = 6, 0 Hz) EJEMPLO 141 Hidrocloruro del éster metílico del ácido cis-(3,5-bis-tri- fluorometil-bencil)- T6, 7-dimetoxi-2-metil-l- (2-metil-butil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolein-4-ill -carbámico MS, m/z: 577 (M+ + 1 ) ; ?-NMR (CDC13) , d: 3, 64 (CO2Me, s, 3H), 1 , 18 (02 -Me, d, 3H, J = 6, 2 Hz).

EJEMPLO 142 Hidrocloruro del éster metílico del ácido cis-(3,5-bis-trifluorometil-benciD-(l-ciclohexilmetil-6, 7-dimetoxi-2 -metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolein-4-i0-carbámico MS, m/z: 603 (M+ + 1); 1H-NMR (CDC13) , d: 3, 64 (CO2Me, s, 3H), 1 , 1 9 (02 -Me, d, 3H, J = 6, 3 Hz).

EJEMPLO 143A Éster etílico del ácido 7-hidroxi-6-metoxi-2-metil-4-oxo- -3.4-dihidro-2H-quinoleína-l-carboxílico Se calentó a 130°C, durante 16 horas, una disolución del éster etílico del ácido 6,7-dimetoxi-2-metil-4-oxo- -3,4-dihidro-2H-quinoleína-l-carboxílico (10,0 9, 34,1 mil¡- moles) y cianuro sádico (8,35 9, 170 milimoles) en dimetilsulfóxido (35 ml) . Se añadió agua (100 ml), y la mezcla se saturó con cloruro amónico y luego se sometió a extracción con acetato de etilo (4 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con una disolución saturada (50 ml) de bicarbonato sódico y con salmuera (25 ml), secados sobre sulfato sádico, filtrados y concentrados ín vacuo. Una purificación mediante cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0-50 %/hexanos como eluyente proporcionó el compuesto del título (5,1-0 9, 54 %).

EJEMPLO 143B Éster etílico del ácido 7-hidroxi-4-hidroxiimino-6-metoxi- 2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-l-carboxílico Se disolvió el éster etílico del ácido 7-h¡droxi-6- -metoxi-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoleína-l-carboxílica (5,10 9, 18,3 milimoles) en etanol (100 ml) y se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (3,81 g, 54,8 milimoles) seguido de acetato sádico (3,74 9, 45,7 milimoles). La mezcla fue calentada a reflujo durante 2 horas y luego fue dejada reposar a temperatura ambiental durante la noche. Se añadió agua (100 ml), y se eliminaron los compuestos volátiles ¡n vacuo para obtener una suspensión amarilla. Esta suspensión fue filtrada y fue lavada con agua para obtener el compuesto del título en forma de polvo fino (4,755 g, 89 %).

EJEMPLO 143C Éster etílico del ácido cis- v trans-4-amino-7-hidroxi-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico Se añadió aleación de níquel-aluminio (7.6 g, Ni al 50%, 65 milimoles), en porciones, a una disolución agitada de éster etílico del ácido 7-hidroxi-4-hidroximiimino-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1-carboxílico (4.76 g, 16.2 milimoles) en etanol (100 ml) y una disolución acuosa 2N de KOH (50 ml, 97 milimoles). Después de 75 min se añadió más catalizador de níquel-aluminio (0.95 g, 8.9 milimoles) y, después de 30 min, más (0.95 g, 8.9 milimoles). Después de una agitación de 2 h más, la mezcla de reacción fue filtrada a través a través de un lecho de Celite®, enjuagándose con etanol y luego con agua. Se añadió HCl 6 N (15 ml) con agitación al producto de filtración, lo que fue seguido de la adición gota a gota de una disolución saturada de bicarbonato sódico. Se añadió acetato de etilo (50 ml) y se agitó enérgicamente la disolución durante 20 min. La capa acuosa fue separada y fue sometida a extracción con acetato de etilo (2 x 150 ml). La capa acuosa fue luego saturada con cloruro sódico y fue sometida a extracción con acetato de etilo (4 x 75 ml). Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato sódico, filtradas en forma de una mezcla de esteroisómeros (4.49 g, 99%).

EJEMPLO 143D Ester etílico del ácido cis-4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-7-hidroxi- 6-metoxi-2-metil-3,4-dih¡dro-2H-quinoleína-1 -carboxílico A una suspensión agitada del éster etílico del ácido cis-4-amino- 7-hídroxi-6-metoxi-2-met¡l-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -caraboxílico (4.49 g, 16.0 milimoles) en 1 ,2-dicloroetano (100 ml), se añadió 3,5-bis(trifluorometil)benzaldehído (2.6 ml, 16.0 milimoles), seguido de ácido acético (0.9 ml), 16.0 milimoles). Después de 45 min, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (5.1 g, 24.0 milimoles) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiental durante la noche. Se añadieron agua (75 ml) y el acetato de etilo (75 ml) a la mezcla, la cual fue luego alcalinizada hasta un pH de 10 con carbonato potásico sódico. La mezcla fue luego sometida a extracción de acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato sódico, filtradas y concentradas in vacuo para obtener 8.17 g de producto crudo. Una purificación por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 0.30 %/hexanos como eluyente proporcionó 4.90 g del compuesto del título (60%).

EJEMPLO 143E Ester etílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil- amino1-6-metoxi-7-metoxicarboniloxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1- carboxílico Se añadió lentamente cloroformiato de metilo (7.5 ml, 97 milimoles) a una disolución agitada de éster etílico del ácido cis-4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-7-hidroxi-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico (4.9 g, 9.7 milimoles) y piridina anhidra (30 ml, 371 milimoles) en diclorometano anhidro (60 ml), enfriada a 0°C. Después de una agitación a temperatura ambiental durante 2 días, se añadieron agua (50 ml) y una disolución acuosa a 2 N (50 ml) de KOH a la mezcla de reacción, la cual fue luego sometida a extracción con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con una disolución saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y una salmuera, secadas sobre sulfato sódico, filtradas y concentradas in vacuo para obtener 5.89 g de producto crudo. Una purificación por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo 0-25 %/hexanos como eluyente proporcionó 5.05 g del compuesto del título (84%).

MS, m/z: 623 (M+ + 1), 641 (M+ + 19); 1 H-NMR (CDCI3), d 7.32 (08, s, 1H9, 6.49 (C5, s, 1 H9, 1.15 C2-Me, d, 3H, J = 6.1 Hz).

EJEMPLO 144 Ester etílico del ácido c¡s-4-r(3,5-bís-triflurometil-bencil)-metoxicarbonil- amino.-7-hidroxi-6-metoxi-2-metil-3,4-dih8dro-2H-quinoleína-1- caraboxílico Se agitó a temperatura ambiental una disolución del éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluromet¡l-benc¡l)-metoxicarbon¡l-amino]-6-metoxi-7-metoxicarboniloxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-qu¡noleina-1 -carboxílico (5.0 g, 8.0 milimoles) y carbonato potásico (2.2 g, 16 milimoles) en metanol (45 ml). Después de 12 horas, se añadió agua (100 ml) y se eliminaron los compuestos volátiles in vacuo. La mezcla fue luego sometida a extracción con acetato de etilo (3 x 100 ml), y los extractos orgánicos combinados fueron lavados con una disolución saturada (50 ml) de bicarbonato sódico, secados sobre sulfato sódico, filtrados y concentrados in vacuo para obtener 4.67 g de producto crudo. Una purificación mediante cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0-25 %/hexanos como eluyente proporcionó 2.27 g del compuesto del título (50%). MS, m/z: 566 (M+ + 2), 583 (M+ + 19); 1 H-NMR (CDCI3), d: 7.07 (08, s, 1 H), 6.36 (05, s, 1 H) EJEMPLO 145 Ester etílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino1-6-metoxi-2-metil-7-ocitiloxi-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico Se agitó a temperatura ambiental, durante 2 días, una disolución del éster etílico del ácidocis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-hidroxi-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1-carboxílico (30 mg, 0.053 milimoles), trifenilfosfina (28 mg, 0.11 milimoles), 1-octanol (33 µl, 0.21 milimoles9 y bis-(N-metilpiperazinil)-azod¡carboxamida (30 mg, 0.11 milimoles) en benceno (1 m). Una purificación directa de la disolución por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0-20 %/hexanos como eluyente proporcionó el compuesto del título (18 mg, 50%). MS, m/z: 696 (M+ + 19), 376 (M+ - 300); 1H-NMR (CDCI3), d: 7.08 (C8, s, 1 H), 6.40 (C5, s, 1 H9, 1.17 (C2-Me, d, 3H, J = 6.1 Hz). Los ejemplos 146-163 se prepararon de una manera análoga a la del Ejemplo 145 substituyendo el alcohol apropiado en la reacción con el éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benc¡l)-metoxicarbon¡l-amino]-7-hidroxi-6-metoxi-2-metil-3,4-dih¡dro-2H-quinoleína-1 -carboxílico.

EJEMPLO 146 Ester etílico del ácido c¡s-4-r3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil- amino]-7-(2-dimetilamino-etoxi9-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H- quinoleína-1 -carboxílico S, m/z: 637 (M+ + 2); 1H-NMR (CDCI3), d: 7.09 (08, s, 1 H9, 6.39 (05, s, 1 H), .15 (C2-Me, d, 3H, J = 6.2 Hz) EJEMPLO 147 Ester etílico del ácido cls-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil- amino-7-ciclopentiloxi-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1- caraboxílico S, m/z: 623 (M+ - 300); 1H-NMR (CDCI3), d: 7.06 (08, s, 1 H), 6.40 (05, s, 1H).

EJEMPLO 148 Ester etílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil- am¡nol-7-isopropox¡-6-metox¡-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1- carboxílico S, m/z: 306 (M+ - 300); 1H-NMR (CDCI3), d: 7.09 (C8, s, 1 H), 6.41 (05, s, 1 H).

EJEMPLO 149 Ester etílico del ácido cis-7-benciloxi-4-r(3,5-b¡s-trifluorometil-bencil)- metoxicarbonil-amino1-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1- carboxílico MS, m/z: 656 (M+ +2), 673 (M+ +19); 1H-NMR (CDCI3), d: 7.12 (08, s, 1 H), 6.43 (06, s, 1H), 1 ,14 (C2-Me, d, 3H, J = 6.2 Hz).

EJEMPLO 150 Ester etílico del ácido cis-4-r(3,5-b8s-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil- amino1-6-metoxi-2-metil-7-(3-metil-butoxi)-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1- carboxílico MS, m/z: 636 (M+ + 2), 653 (M+ + 19); 1H-NMR (CDCI3), d: 7.09 (C8, s, 1 H), 6.41 (C5, s, 1 H), &.39 (C6, s, 1 H), 1.17 (C2-Me, d, 3H, J = 6.2 Hz), 0.96 (07-iPr, d, 6H, J = 6.1 Hz).

EJEMPLO 151 Ester etílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metox¡carbonil- amino1-7-butoxi-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: 622 (M+ + 2), 639 (M+ + 19); 1H-NMR (CDCI3), d: 7.08 (c8, s, 1 H), 6.40 (06, s, 1H), 1.17 (C2-Me, d, 3H, J = 6.1 Hz), 0.97 (C7-0-nBu, d, 3H, 7 = 7.4 Hz).

EJEMPLO 152 Ester etílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metox¡carbonil-aminol-6-metoxí-2-metil-7-(piridin-2-il-metoxi)-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1- carboxílico MS, m/z: 657 (M+ + 2); 1 H-NMR (CDCI3), d: 7.08 (C8, s, 1 H), 6.44 (c6, s, 1H).

EJEMPLO 153 Ester etílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-am¡nol-6-metoxi-2-metil-7-(piridin-3-il-metoxi)-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1- carboxílico MS, m/z 657 (M+ + 2); 1H-NMR (CDCI3), d: 1.24 (C02Et, t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.14 (C2-Me, d, 3H, J = 6.0 Hz).

EJEMPLO 154 Ester etílico del ácido cis-4-rf3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil- am¡no1-6-metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1- carboxílico MS, m/z: 624 (M+ + 2), 641 (M+ + 19); 1H-NMR (CDCI3), d: 7.10 (C8, s, 1 H), 6.39 (06, s, 1 H), 1.15 (C2-Me, d, 3H, J = 6.0 Hz).

EJEMPLO 155 Ester etílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino1-7-hexiloxi-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: 650 (M+ + 2), 667 (M+ + 19); 1 H-NMR (CDCI3), d: 7.07 (08, s, 1H9, 6.40 (05, s, 1 H), 1.17 (C2-Me, d, 3H, J = 6.1 Hz).

EJEMPLO 156 Ester etílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil- amino1-7-deciloxi -6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1- carboxílico MS, m/z: 723 (M+ + 19), 405 (M+ - 300); 1 H-NMR (CDCI3), d: 7.09 (C8, s, 1 H), 6.39 (C5, s, 1 H), 1.17 (C2-Me, d, 3H, J = 6.1 Hz).

EJEMPLO 157 Ester etílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil- amino1-7-etoxi-6-metoxi-2-metil-3,4-dih¡dro-2H-quinoleína-1 -carboxílico 1H-NMR (CDCI3), d: 7.08 (08, s, 1H), 6.39 (05, s, 1H), 1.46 (C7-Oet, t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.29 (CO2Et, t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.16 (C2-Me, 3H, J = 6.2 Hz).

EJEMPLO 158 Ester etílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil- amino1-7-(5-dimetilam¡no-pentiloxi)-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H- quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: 678 (M+ + 1); 1H-NMR (CDCI3), d: 7.06 (C8, s, 1H), 6.39 (C5, s, 1H).

EJEMPLO 159 Ester etílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino1-6-metoxi-2-metil-7-(piridin-4-il-metoxi)-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1- carboxílico MS, m/z: 656 (M+ + 1); 1H-NMR (CDCI3), d 7.07 (C8, s, 1 H), 6.44 (05, s, 1 H), 1.14 (C2-Me, d, 3H, J = 6.1 Hz).

EJEMPLO 160 Ester etílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluoromet¡l-bencil)-metoxicarbonil- amino1-6-metoxi-2-metil-7-pentiloxi-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1- carboxílico MS, m/z: 635 (M+ + 1), 652 (M+ +18); 1 H-NMR (CDCI3), d: 7.08 (08, s, 1 H), 6.40 (05, s, 1 H).

EJEMPLO 161 Ester etílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbon¡l-amino1-7-(6-hidroxi-hexiloxi)-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1- carboxílico MS, m/z: 665 (M+ + 1), 682 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 7.10 (08, s, 1 H), 6.39 (05, s, 1 H), 1.16 (C2-Me, d, 3H, J = 6.2 Hz).

EJEMPLO 162 Ester etílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino1-7-(10-hidroxi-deciloxi)-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína- 1 -carboxílico MS, m/z: 721 (M+ + 1); 1H-NMR (CDCI3), d: 7.08 (C8, s, 1 H), 1.16 (C2-Me, d, 3H, J = 6.0 Hz). EJEMPLO 163 Ester etílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil- amino1-7-(5-etoxicarbonil-pentiloxi)-6-metoxi-2-metil-2-metil-3,4-dihidro- 2H-quinoleína-1 -carboxílico MS, m/z: 707 (M+ + 1), 725 (M+ + 19); 1 H-NMR (CDCI3), d: 7.08 (C8, s, 1 H), 6.39 (05, s, 1 H), 1.16 (C2-Me, d, 3H, J = 6.1 Hz).

EJEMPLO 164 Ester etílico del ácido cis-4-f(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino1-7-(5-carboxi-pent¡loxi)-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína- 1 -carboxílico Se preparó al tratar una disolución del éster etílico del ácido cis- 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxi-carbonil-am¡no]-7-(5-etoxicarbonil-pentiloxi)-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílíco (ejemplo 163; 27 mg, 0.04 milimoles) en 0.6 ml de THF y 0.2 ml de etanol, con una disolución acuosa 1 M de hidróxido de litio (0.2 ml, 0.2 milimoles) a temperatura ambiental. Después de 45 minutos, la acidificación con HCl 1N y la extracción con acetato de etilo, el secado de los extractos orgánicos sobre sulfato sódico y la concentración bajo presión reducida proporcionaron 25 mg del compuesto del título. MS, m/z 697 (M+ + 19), 378 (M+ - 300); 1H-NMR (CDCI3), d: 6.39 (C5, s, 1H), 3.79 (C6-Ome, s, 3H), 1.16 (Me, d, 3H, J = 6.1 Hz). EJEMPLO 165A Ester etílico del ácido 6-benciloxi-7-metoxi-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H- quinoleína-1 -carboxílico Se disolvió 6-benciloxi-4,7-dimetoxi-quinoleína (1.6 g, 5.5 milimoles? en tetrahidrofurano anhidro (20 ml). Se enfrió la mezcla a -78°C y se añadió cloruro de metilmagnesio (3.8 ml de una disolución 3.0 M en tetrahidrofurano; 11.4 milimoles). Se agitó la mezcla a -78°C durante 1 hora y luego se añadió cloroformiato de metilo (1.1 ml, 11.4 milimoles). Se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiental durante la noche y luego se añadieron 12 ml de una disolución acuosa 1 N de HCl. Después de 30 minutos, se añadieron 15 ml de agua y se eliminó el tetrahidrofurano in vacuo. Tras la adición de 40 ml de agua, se sometió la fase acuosa resultante a extracción de acetato de etilo (3 x 40 ml). Las fases orgánicas fueron combinadas y fueron lavadas con 20 ml de cada una de las fases siguientes: HCl 1 N, disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y salmuera, antes de ser secadas sobre sulfato sódico, filtradas y concentradas in vacuo, para obtener 1.99 g del producto del título (99%).

EJEMPLO 165B Ester etílico del ácido 6-benciloxi-4-hidroxiimo-7-metoxi-2-metil-3.4- dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico Se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (1.1 g, 16 milimoles) y acetato sódico (1.1 g, 14 milimoles) a una disolución agitada del éster etílico del ácido 6-benciloxi-7-metoxi-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico (1.99 g, 5.39 milimoles) en etanol al 95% (20 ml), y se calentó la mezcla a reflujo. Después de 2 horas, se añadió agua (50 ml) y se sometió la mezcla a extracción de acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron levadas con salmuera (30 ml), secadas sobre sulfato sódico, filtradas y concentradas in vacuo para obtener 2.05 g del compuesto del título (99%).

EJEMPLO 165C Ester etílico del ácido cis-4-amino-6-hidroxi-7-metoxi-2-metil-3,4-dihidro- 2H-quinoleína-1 -carboxílico Se añadió aleación de aluminio-níquel (1.82 g, Ni al 50%, 21.2 milimoles), en porciones, a una disolución agitada del éster etílico el ácido 6-benciloxoi-4-hidroxiimino-7-metox¡-2-met¡l-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1-caraboxílico (2.05 g, 5.33 milimoles) en etanol (20 ml) y una disolución acuosa 2N de KOH (16 ml, 32 milimoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiental durante 1.5 horas, y luego se añadió más aleación de aluminio-níquel (1.82 g, 21.2 milimoles) y se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas. Se añadió más disolución acuosa 2N de KOH (20 ml, 40 milimoles) y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora. Luego se filtró la mezcla a través de un lecho de Celite®, enjuagándose con acetato de etilo. Se concentro in vacuo el producto de filtración y se sometió la mezcla a extracción de etilo (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (30 ml), secadas sobre sulfato sódico, filtradas y concentradas in vacuo para obtener 0.65 g de producto crudo. Una purificación por cromatografía en gel de sílice utilizando metanol al 0.5 %/diclorometano como eluyente proporcionó 387 mg del compuesto del título (26%).

EJEMPLO 165 D Ester etílico del ácido cis-4-(3,5-bis-trifluorometil-benceilamino)-6-hidroxi- 7-metoxi-2-metil-3.4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico A una suspensión agitada del éster etílico del ácido cis-4-amino-6-hidroxi-7-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico (387 mg, 1.38 milimoles) en diclorometano (9 ml), se añadió 3.5-bis(trifluoromet¡l)benzaldehído (225 µl, 1.38 milimoles) seguido de ácido acético (80 µl, 1.4 milimoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiental durante 1 hora y luego se añadió triacetoxiborohidruro sódico (440 mg, 2.08 milimoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiental durante 5 horas. Se añadió agua (5 ml) y se alcalinizó lentamente la mezcla hasta un pH de 10 con carbonato potásico sólido. La mezcla fue luego sometida a extracción con acetato de etilo (3 x 10 ml), y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato sódico, filtradas y concentradas in vacuo para obtener 680 mg de producto crudo. Una purificación mediante cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0-25 %/hexanos como eluyente proporcionó 458 mg del compuesto del título (65%).

EJEMPLO 165E Ester etílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbon¡l-amino1-7-metox¡-6-metoxicarboniloxi-2-metil-3,4-dih¡dro-2H-quinoleína-1- carboxílico Se añadió lentamente cloroformiato de metilo (0.7 ml, 9 milimoles) a una disolución agitada del éster etílico del ácido c¡sñ4-(3,5-bís-tr¡fluorometil-bencilam¡no)-6-hidroxi-7-metoxi-2-met¡l-3,4-dih¡dro-2H-quinoleína-1 -carboxílico (450 mg, 0.89 milimoles) y píridina anhidra (2.5 ml) en diclorometano anhidro (5 ml), a 0°C. Después de una agitación durante la noche a temperatura ambiental, se añadieron agua (10 ml) y una disolución acuosa 2 N (10 ml) de KOH, se sometió la mezcla a extracción con acetato de etilo (3 x 10 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N (3 x 10 ml), una disolución saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y luego con salmuera (10 ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato sódico, filtrada y concentrada in vacuo para obtener 551 mg de producto crudo. Una purificación mediante cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0-25 %/hexanos como eluyente proporcionó 448 mg del compuesto del título (90%). MS, m/z: 641 (M+ + 19); 1H-NMR (CDCI3), d: 7.22 (c8, s, 1H), 6.70 (C5, s, 1H), 1.18 (C2-Me, d, 3H, J = 6.1 Hz).

EJEMPLO 166 Ester etílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino1-6-hidroxi-7-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico Se agitó a temperatura ambiental, durante la noche, una disolución del éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-triflurometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-metoxi-6-metoxicarbon¡loxi-2-metil-3,4-d¡hidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico (500 mg, 0.80 milimoles) y carbonato potásico (222 mg, 1.6 milimoles) en metanol (5 ml). Se añadió una pequeña cantidad de agua y se eliminó el metanol in vacuo. Se añadió más agua (20 ml) y se sometió la mezcla acuosa a extracción con acetato de etilo (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con una disolución saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y con salmuera (10 ml), y luego fueron secados sobre sulfato sódico, filtrados y concentrados in vacuo para obtener 412 mg del producto crudo. Una purificación mediante cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 0.20 %/hexanos como eluyente proporcionó 378 mg del compuesto del título (84%). MS, m/z: 565 (M+ + 1), 582 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 7.08 (08, s, 1H), 6.52 (C5, s, 1H), 1.15 (C2-Me, d, 3H, J = 6.0 Hz).

EJEMPLO 167 Ester etílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-benci0-metoxicarbonil- amino1-6-etoxi-7-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico Se agitó a temperatura ambiental, durante 12 horas, una disolución del éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benc¡l)-metoxicarbonil-am¡no]-6-hidroxi-7-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1-carboxílico (30 mg, 0.053 milimoles), trifenilfosfina (28 mg, 0.11 milimoles), etanol (16 µl, 0.79 milimoles), y bis-(N-metilpiperazinil)-azodicarboxamina (30 mg, 0.11 milimoles) en benceno (1 ml). Una purificación directa de la disolución por cromatografía en gel de sílice usando acetato de tilo al 0-20% %/hexanos como eluyente proporcionó 20 mg del compuesto del título (67 %). MS, m/z: 593 (M+), 610 (M+ + 17); 1H-NMR (CDCI3), d: 6.39 (C5, s, 1 H), 1.17 (C2-Me, d, 3H, J = 6.2 Hz). Los ejemplos 168-171 se prepararon de una manera análoga a la del ejemplo 167 substituyendo el alcohol apropiado en la reacción con éster etílico del ácido c¡s-4-[(3-5-bis-trifluoromet¡l-benicl)-metoxicarbon¡l-amino]-6-hidroxi-7-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico.

EJEMPLO 168 Ester etílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil- amino.-6-isopropoxi-7-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1- carboxílico S, m/z: 624 (M+ + 18); 1H-NMR (CDCI3), d: 6.42 (C5, s, 1H), 1.18 (C2-Me, d, H, J = 6.1 Hz).

EJEMPLO 169 Ester etílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-benci0-metoxicarbonil- amino1-7-metoxi-2-metil-6-proporxi-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1- carboxílico S (Thermospray), MS, m/z: 607 (M+ + 1), 624 (M+ + 18); 1 H-NMR (CDCI3), d: .39 (C5, s, 1 H), 1.17 (C2-Me, d, 3H, J = 6.1 Hz).

EJEMPLO 170 Ester etílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-benc¡p-metox¡carbonil- am¡no1-6-butoxi-7-metoxi-2-metil-3.4-dihidro-2H-qu¡noleína-1 -carboxílico S, m/z: 621 (M+ + 1), 638 (M+ + 18); 1 H-NMR (CDCI3), d: 6.39 (C5, s, 1H), 1.17 (C2-Me, d, 3H, J = 6.2 Hz).

EJEMPLO 171 Ester etílico del ácido cis-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil- am¡no.-6-c¡clopentiloxi-7-metoxi-2-metil-3,4-d¡hidro-2H-quinoleína-1- carboxílico MS, m/z: 633 (M+ + 1), 650 (M+ + 18); 1 H-NMR (CDCI3), d: 6,38 (05, s, 1H), 1 ,18 (C2-Me, d, 3H, J = 6,1 Hz).

EJEMPLO 172 Ester etílico del ácido cis-4-íri-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil- metoxicarbonil-amino}-6,7-dimetoxi-2-met?l-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1- carboxílico Se añadieron éster etílico del ácido cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1-carboxílico (0,200 g, 0,346 milimoles) y tetrahidrofurano (2 ml) a un matraz presecado, bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la disolución a -78°C y se añadió una disolución 1.83 M de n-butil-litio en hexanos (0,23 g, 0,41 milimoles). Se agitó la mezcla de reacción a -78°C durante 45 minutos, y luego se añadió yoduro de metilo (0,026 ml, 0,41 milimoles), se calentó la mezcla de reacción a 01 C y se agitó la misma durante 90 minutos. Se sofocó la reacción con una disolución saturada de cloruro amónico y se sometió tres veces la mezcla a extracción con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato magnésico, filtradas y concentradas in vacuo para obtener un producto crudo. Una purificación por cromatografía en gel de sílice utilizado acetato de etilo al 20%/hexanos, seguido de éter dietílico al 70%/hexanos, como eluyente proporcionó el producto metilado deseado. MS, m/z: 593 (M+ + H); 1H-NMR (CDCI3), d: 7,85 (bs, 1 H), 7,8 (bs, 2H), 7,05 (bs, 1 H), 6,5 (bs, 1 H), 3,9 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 1 ,65 (d, 1 ,5H, J = 7 Hz), 1 ,05 (d, 1 ,5H, J = 7,0 Hz). Los ejemplos 173 y 174 se prepararon en forma ópticamente enriquecida mediante la resolución del correspondiente racemato indicado, o de un producto intermedio de su síntesis, usando los métodos descritos en la memoria descriptiva.

EJEMPLO 173 Ester etílico del ácido f2R, 4S1-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)- metox¡carbonil-amino1-6,7-d¡metoxi-2-metil-3.4-dihidro-2H-quinoleína-1- carboxílico. Ejemplo 16 EJEMPLO 174 Ester etílico del ácido T2R, 4S1-4-r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)- etoxicarbonil-am¡no.-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dih¡dro-2H-quinoleína-1- carboxílico Ejemplo 44.

Claims (2)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula I Fórmula I Un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en que R1 es hidrógeno, Y, W-X o W-Y; en que W es un carbonilo, triocarbonilo, sulfinilo o sulfonilo; X es -O-Y, -S-Y, -N(H)-Y o -N-(Y)2; en que Y, en cada caso, es independientemente Z o una cadena carbonada lineal o ramificada de uno a diez miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente ¡nsaturada, en la que los carbonos, salvo el carbono de conexión, pueden estar opcionalmente reemplazados con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y dicho carbono está opcionalmente mono-di- o tri-substituido independientemente con halo, dicho carbono está opcionalmente monosubstituido con hidroxilo, dicho carbono está opcionalmente monosubstituido con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-substituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di-substituido con oxo, y dicha cadena carbonada está opcionalmente monosubstituida con Z; en que Z es un anillo de tres a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consiste en dos anillos fusionados de tres a seis miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno; en que dicho substituyente Z está opcionalmente mono-, o di- o tri-substituido independientemente con halo, alquenilo(C2-C6), alquilo (C?-C6), hidroxilo, alcoxilo (Ci-Cß), alquil (CrC )tio, amino, nitro, ciano, oxo, carboxilo, alquil (C-i-C6) oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C-I-CT) amino, en el que dicho substituyente alquilo (C-i-C.) está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halo, hidroxilo, alcoxílo (C-i-Cß), alquil (CrC4)tio, amino, nitro, ciano, oxo, carboxilo, alquil (C-i-Cß) oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquíl (C?-C6) amino, estando también opcionalmente substituido dicho substituyente alquilo (C-i-Cß) con de uno a nueve átomos de flúor; R3 es hidrógeno o Q; en que Q es una cadena carbonada lineal o ramificada de uno a seis miembros, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, en la que carbonos, salvo el carbono de conexión, pueden estar opcionalmente reemplazados con un heteróatomo selecionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y dicho carbono está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halo, dicho carbono está opcionalmente monosubstituido con hidroxilo, dicho carbono está opcionalmente monosubstituido con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono- o disubstituido con oxo- dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di-substituido con oxo, y dicha cadena carabonada está opcionalmente monosubstituida con V; en que V es un anillo de tres a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consiste en dos anillos fusionados de tres a seis miembros, parcialmente saturados, totalmente satuados o totalmente ¡nsaturados, considerados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno; en que dicho substituyente V está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-substituido independientemente con halo, alquilo (C-?-C6), alquenilo (C2-C6), hidroxilo, alcoxilo (C?-C6), alquil (C?-C4)tio, amino, nitro, ciano, oxo, carbamoilo, mono-N-o di-N,N-alquil (Ci-Cß) carbamoilo, carboxilo, alquil (CrCßJoxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C?-C6) amino, en el que dicho substituyente alquilo (C-?-C6) o alquenilo (C2-C6) está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con hidroxilo, alcoxilo (C-i-Cd), alquil (C?-C4)tio, amino, nitro, ciano, oxo, carboxilo, alquil (C-?-C6)oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C-?-C6) amino, estando también opcionalmente substituidos dichos substituyentes alquilo (C?-C6) o alquenilo (C2-C6) con uno a nueve átomos de flúor; R4 es Q1 o V1; en que Q1 es una cadena carbonada lineal o ramificada, de uno a seis miembros, totalmente saturada, parcialmente ¡nsaturada o totalmente ¡nsaturada, en que los carbonos, salvo el carbono de conexión, puede estar opcionalmente reemplazados con un heteroátomos seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y dicho carbono está opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halo, dicho carbono está opcionalmente monosubstituido con hidroxilo, dicho carbono está opcionalmente monosubstituido con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono- o di-substituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di-substituido con oxo, y dicha cadena carbonada está opcionalmente monosubstituida con V1; en que V1 es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en que dicho substituyente V1 está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-substituido independientemente con halo, alquilo (C?-C6), alcoxilo (CrC6), amino, nitro, ciano, alquil (CrC6) oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C?-C6) amino, en el que dicho substituyente alquilo (C-?-C6) está opcionalmente monosubstituido con oxo, estando también opcionalmente substituido dicho substituyente alquilo (C-pCß) con de uno a nueve átomos de flúor; en que o R3, R6, R7 y R8 es independientemente hidrógeno, hidroxilo u oxi, en que dicho oxi está substituido con T o una cadena carbonada lineal o ramificada de uno a doce miembros, parcialmente saturada, totalmente satuada o totalmente insaturada, en que los carbonos, salvo el carbono de conexión, puede estar opcionalmente mono-, di- o tri-substituido independientemente con halo, dicho carbono está opcionalmente monosubstituido con oxo, dicho azufre está opcionalmente mono-o disustituido con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, y dicha cadena carbonada está opcionalmente monosustituida con T; en que T es un anillo de tres a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consiste en dos anillos fusionados de tres a seis miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno; en que dicho sustituyente T está opcionalmente mono-, di, o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C-?-C6), alquenilo (C2-C6), hidroxilo, alcoxilo (C-t-C6), alquil (C1-C4) tio, amino, nitro, ciano, oxo, carboxilo, alquil-(C-?-C6) oxicarbonilo, mono-N-o di-N.N-alquil (C-?-C6) amino, en el que dicho sustituyente alquilo (C-i-Cß) está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con hidroxilo alcoxilo (C-i-Cß), alquil (C1-C4) tio, amino, nitro, ciano, oxo, carboxilo, alquil (Ci-Cß) oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C-?-C6) amino, estando también opcionalmente sustituido dicho sustituyente alquilo (C-?-C6) con de uno a nueve átomos de flúor.

2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que: el metilo de C2 es beta; el nitrógeno de C4 es beta; R1 es W-X; W es carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo; X es -O-Y-, -S-Y-, -N(H)-Y- o -N-(Y) -; Y, en cada caso, es independientemente Z o alquilo (C1-C4), teniendo opcionalmente dicho alquilo (C1-C4) de uno a nueve átomos de flúor, o estando opcionalmente monosustituido dicho alquilo (C1-C4) con Z, en que Z es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en que dicho sustituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo-(C?-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4) tio, nitro, ciano, oxo o alquil (C-i-Cß) oxicarbonilo, estando también opcionalmente sustituido dicho sustituyente alquilo (C1-C4) con de uno a nueve átomos de flúor; R3 es Q-V, en que Q es alquileno (C1-C4) y V es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido independientemente con halo, alquilo (CrCß), hidroxilo, alcoxilo (C-i-Cß), nitro, ciano u oxo, en el que dicho sustituyente alquilo (C-i-Cß) está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con alcoxilo (C-?-C6) o alquil (CrC4) tio, o dicho alquilo (C?-C6) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; R4 es alquilo (C-r C4); cada uno de R6 y R7 es independientemente hidrógeno o alcoxilo (Ci-Cß), teniendo opcionalmente dicho alcoxilo (C-i-Cß) de uno a nueve átomos de flúor o estando opcionalmente monosustituido dicho alcoxilo (C?-C6) con T; en que T es un anillo de cinco a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente ¡nsaturado, que tiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en que dicho sustituyente T está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo-(C?-C6), hidroxilo, alcoxilo (Cr C6) , alquil (C1-C4) tio, amino, oxo, carboxilo, alquil (C-?-C6) oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C-i-Cß), en el que dicho sustituyente alquilo-(C?-C6) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; y R5 y R8 son H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que: W es carbonilo; X es -O-Y en que Y es alquilo (C1-C4), teniendo opcionalmente dicho alquilo (C-1-C4) de uno a nueve átomos de flúor; Q es alquileno (C-1-C4), y V es fenilo, piridinilo o pirimidinilo; en que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C?-C6), hidroxilo, alcoxilo (Ci-Cß), nitro, ciano u oxo, en el que dicho sustituyente alquilo (C-?-C6) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; cada uno de R6 y R7 es independientemente hidrógeno o alcoxilo (C1-C3), teniendo opcionalmente dicho alcoxilo (C1-C3) de uno a siete átomos de flúor; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que: Q es metileno, y V es fenilo o piridinilo; en que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, nitro o alquilo (C1-C2), en el que dicho sustituyente alquilo (C1-C2) tiene opcionalmente de uno a cinco átomos de flúor; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que dicho compuesto es: éster etílico del ácido [2R,4S]-4-[(3,5-dicloro-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1-carboxílico; éster etílico del ácido [2R,4S]-4-[(3,5-dinitro-ben-cil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1-carboxílico; éster etílico del ácido [2R,4S]-4-[(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico; éster etílico del ácido [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1-carboxílico; éster etílico del ácido [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifIuoro-metil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-metoxi-2-metil-3,4-di-h¡dro-2H-quinoleína-1-carboxílico; éster etílico del ácido [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-metoxi-2-metil-3,4-di-hidro-2H-quinoleína-1-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos. 6.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que dicho compuesto es: éster isopropílico del ácido [2R,4S]-4-[(3,5-bis-tri-fluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dih¡dro-2H-quinoleína-1 -carboxílico; éster etílico del ácido [2R,4S]-4-[(3,5-bis, trifluoro-metil-bencil)-etox¡carbonil-amino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico; éster 2,2,2-trifluoro-etílíco del ácido [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluoromet¡l-bencil)-metoxicarbonil-am¡no]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico; éster propílico del ácido [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-am¡no]-6,7-dimetoxi-2-met¡l-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico; éster terc-butílico del ácido [2R,4S]-4-[(3,5-bis-tri-flurometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico; éster etílico del ácido [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metil-6-trifluorometoxi-3,4-dihidro-2H-quinoleína-1 -carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos. 7.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que: Y es etilo, R3 es 3,5-diclorofenilmetilo, R4 es metilo, y cada uno de R6 y R7 es metoxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que: Y es etilo, R3 es 3,5-dinitrofenilmetilo, R4 es metilo, y cada uno de R6 y R7 es metoxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que: Y es etilo, R3 es 2,6-dicloropiridin-4-ilmet¡lo, R4 es metilo, y cada uno de R6 y R7 es metoxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que: Y es etilo, R3 es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo, R4 es metilo, y cada uno de R6 y R7 es metoxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 11.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que: Y es etilo, R3 es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo, R4 es metilo, R6 es metoxilo, y R es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 12.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que: Y es etilo, R3 es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo, R4 es metilo, R6 es hidrógeno, y R7 es metoxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 13.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que: Y es isopropilo, R3 es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo, R4 es metilo, y cada uno de Rd y R7 es metoxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que: Y es metilo, R3 es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo, R4 es etilo, y cada uno de R6 y R7 es metoxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que: Y es 2,2,2-trifluoroetilo, R3 es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo, R4 es metilo, y cada uno de R6 y R7 es metoxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 16.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que: Y es n-propilo, R3 es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo, R4 es metilo, y cada uno de R6 y R7 es metoxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 17.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que: Y es terc-butilo, R3 es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo, R4 es metilo, y cada uno de R6 y R7 es metoxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 18.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que: Y es etilo, R3 es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo, R4 es metilo, R6 es trifluorometoxilo, y R es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 19.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que: el metilo de C2 es beta; el nitrógeno de C4 es beta; R1 es W-Y; W es carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo; Y es alquilo (C-?-C6), teniendo opcionalmente dicho alquilo (C-?-C6) de uno a nueve átomos de flúor, o estando opcionalmente monosustituido dicho alquilo (C?-C6) con Z, en que Z es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en que dicho sustituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo-(C?-C ), alcoxilo (C-?-C ), alquil (C1-C4) tio, nitro, ciano, oxo o alquil (Ci-Cß) oxicarbonilo, estando opcionalmente sustituido dicho sustituyente alquilo (C1-C4) con de uno a nueve átomos de flúor; R3 es Q-V, en que Q es alquilo (C1-C4) y V es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido independientemente con halo, alquilo (C-i-Cß), hidroxilo, alcoxilo (C-i-Cß), nitro, ciano u oxo, en el que dicho sustituyente alquilo (C Cß) está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con alcoxilo (C-i-Cß) o alquil (C1-C4) tio, o dicho alquilo (C?-C6) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; R4 es alquilo (Cr C4); cada uno de R6 y R7 es independientemente hidrógeno o alcoxilo (C-i-Cß), teniendo opcionalmente dicho alcoxilo (C-i-Cß) de uno a nueve átomos de flúor o estando opcionalmente monosustituido dicho alcoxilo (C-pCß) con T; en que T es un anillo de cinco a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en que dicho sustituyente T está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo-(C?-C6), hidroxilo, alcoxilo (Cr Ce), alquil (C-?-C ) tio, amino, oxo, carboxilo, alquil (C-?-C6) oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C-i-Cß) amino, en el que dicho sustituyente alquilo- (C-i-Cß) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; y R5 y R8 son H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 20.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que: W es carbonilo; Y es alquilo (C-?-C ), teniendo opcionalmente dicho alquilo (C-?-C4) de uno a nueve átomos de flúor; Q es alquileno (C1-C4), y V es fenilo, piridinilo o pirimidinilo; en que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di- o tri sustituido independientemente con halo, alquilo (C^Cs), hidroxilo, alcoxilo (C-r CT), nitro, ciano u oxo, en el que dicho sustituyente alquilo (C-I-CT) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; y cada uno de R6 y R7 es independientemente hidrógeno o alcoxilo (C1-C3), teniendo opcionalmente dicho alcoxilo (C1-C3) de uno a siete átomos de flúor; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 21.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que dicho compuesto es el éster metílico del ácido [2R,4S] - (3,5-bis-trifluorometil-bencil) - (1-butiril-6,7-dimetoxi-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolein-4-il)-carbámico o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. 22.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en el que: Y es n-propilo, R3 es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo, R4 es metilo, y cada uno de R6 y R7 es metoxilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 23.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que: el metilo de C2 es beta; el nitrógeno de C4 es beta; R1 es Y; Y es alquenilo (C2-Cß) o alquilo (CrCß), teniendo opcionalmente dicho alquenilo (CrC6) o dicho alquilo (C-i-Cß) de uno a nueve átomos de flúor, o estando opcionalmente monosustituido dicho alquenilo (C2-C6) o dicho alquilo (C?-C6) con Z; en que Z es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en que dicho sustituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri- sustituido independientemente con halo, alquilo-(C?-C4), alcoxilo (C1-C4), alquil (C1-C4) tio, nitro, ciano, oxo o alquil (C-?-C6) oxicarbonilo, estando opcionalmente sustituido dicho alquilo (C1-C4) con de uno a nueve átomos de flúor; R3 es Q-V, en que Q es alquilo (C1-C4) y V es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido independientemente con halo, alquilo (C-i-Ce), hidroxilo, alcoxilo (C-i-Cß), nitro, ciano u oxo, en el que dicho sustituyente alquilo (CrC6) está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con alcoxilo (C?-C6) o alquil (C1-C4) tio, o dicho alquilo (Ci-Cß) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; R es alquilo (C C4); cada uno de R6 y R7 es independientemente hidrógeno o alcoxilo (C?-C6), teniendo opcionalmente dicho alcoxilo (C?-C6) de uno a nueve átomos de flúor o estando opcionalmente monosustituido dicho alcoxilo (C?-C6) con T; en que T es un anillo de cinco a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en que dicho sustituyente T está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo- (C-?-C6), hidroxilo, alcoxilo (C C6), alquil (C1-C4) tio, amino, oxo, carboxilo, alquil (C-I-CT) oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C-?-C6) amino, en el que dicho sustituyente alquilo-(C?-C6) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; y R5 y R8 son H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 24.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, en el que: Y es alquilo (C-?-C ), teniendo opcionalmente dicho alquilo (CrC ) de uno a nueve átomos de flúor; Q es alquileno (C1-C4), y V es fenilo, piridinilo o pirimidinilo; en que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C-i-Cß), hidroxilo, alcoxilo (Ci-Cß), nitro, ciano u oxo, en el que dicho sustituyente alquilo (C-?-C6) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; y cada uno de R6 y R7 es independientemente hidrógeno o alcoxilo (C1-C3), teniendo opcionalmente dicho alcoxilo (C1-C3) de uno a siete átomos de flúor; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 25.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que dicho compuesto es: éster metílico del ácido [2R.4S] - (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1 -butil-6,7-dimetoxi-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinole¡n-4-il)-carbámico, hidrocloruro del éster metílico del ácido [2R.4S] - (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[1-(2-etil-butil)-6,7-dimetoxi-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolein-4-il]-carbámico, o una sal farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos. 26.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, en el que: Y es n-butilo, R3 es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo, R4 es metilo, y cada uno de R6 y R7 es metoxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. 27.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, en el que: Y es 2-etilbutilo, R3 es 3,5-bis-trifluorometilfenilmetilo, R4 es metilo, y cada uno de R6 y R7 es metoxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 28.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que: el metilo de C2 es beta; el nitrógeno de C4 es beta; R1 es Z; en que Z es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en que dicho sustituyente Z está opcionalmente mono-,d¡- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo-(C?-C ), alcoxilo alquil (C1-C4) tio, nitro, ciano, oxo o alquil (C Cß) oxicarbonilo, teniendo opcionalmente dicho alquilo (C1-C4) de uno a nueve átomos de flúor; R3 es Q-V, en que Q es alquilo (C1-C4) y V es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido independientemente con halo, alquilo (C?-C6), hidroxilo, alcoxilo (C1-C6), nitro, ciano u oxo, en el que dicho sustituyente alquilo (C-?-C6) está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con alcoxilo (C Cß) o alquil (C1-C4) tio, o dicho alquilo (Ci-Cß) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; R4 es alquilo (C1-C4); cada uno de R6 y R7 es independientemente hidrógeno o alcoxllo (C?-C6), teniendo opcionalmente dicho alcoxilo (C?-C6) de uno a nueve átomos de flúor o estando opcionalmente monosustituido dicho alcoxilo (C?-C6) con T; en que T es un anillo de cinco a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en que dicho sustituyente T está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo-(CrC6), hidroxilo, alcoxilo (C-i-Cß), alquil (C1-C4) tio, amino, oxo, carboxilo, alquil (C-i-Cß) oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C-?-C6) amino, en el que dicho sustituyente alquilo-(C?-C6) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; y R5 y R8 son H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 29.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que: el metilo de C2 es beta; el nitrógeno de C4 es beta; R1 es W-Z; W es carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo; Z es un anillo de tres a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en que dicho sustituyente Z está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo-(C1-C4), alcoxilo (C1-C4), alquil (C1-C4) tio, nitro, ciano, oxo o alquil (C-i-Cß) oxicarbonilo, teniendo opcionalmente dicho alquilo (C1-C4) de uno a nueve átomos de flúor; R3 es Q-V, en que Q es alquilo (C1-C4) y V es un anillo de cinco o seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en que dicho anillo V está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido independientemente con halo, alquilo (C?-C6), hidroxilo, alcoxilo (C?-C6), nitro, ciano u oxo, en el que dicho sustituyente alquilo (Ci-Cß) está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con alcoxilo (C-?-C6) o alquil (d-C4) tio, o dicho alquilo (C-i-Cß) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; R4 es alquilo (C1-C4); cada uno de R6 y R7 es independientemente hidrógeno o alcoxilo (C-i-Cß), teniendo opcionalmente dicho alcoxilo (C-i-Cß) de uno a nueve átomos de flúor o estando opcionalmente monosustituido dicho alcoxilo (C?-C6) con T; en que T es un anillo de cinco a seis miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en que dicho sustituyente T está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo-(C?-C6), hidroxilo, alcoxilo (C-pCß), alquil (C1-C4) tio, amino, oxo, carboxilo, alquil (C-i-Ce) oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C-i-Cß) amino, en el que dicho sustituyente alquilo-(Cr?6) tiene opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; y R5 y R8 son H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 30.- El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco para la fabricación de un medicamento para tratar aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardiaca, apoplejía, infarto de miocardio, daño por reperfusión, reestenosis angioplástica, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad oendotoxemia en un animal mamífero (incluyendo un ser humano, sea varón o sea hembra). 31.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 32.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardiaca, apoplejía, infarto de miocardio, daño por reperfusión, reestenosis angioplástica, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia en un animal mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , un profármaco del mism, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 33.- Una composición farmacéutica de combinación que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco; un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B, un activador de PPAR, un inhibidor de la reabsorción de ácido biliares, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un agente secuestrante de ácidos biliares; y un vehículo farmacéutico. 34.- Una composición farmacéutica de combinación de acuerdo con la reivindicación 33, en la que el segundo compuesto es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa o un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B. 35- Una composición farmacéutica de combinación de acuerdo con la reivindicación 33, en la que el segundo compuesto es lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina o rivastatina. 36- El uso de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco; en combinación con un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la secreción de MTP/ApoB, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un agente secuestrante de ácidos biliares, para la fabricación de un medicamento para tratar la aterosclerosis en un animal mamífero, que comprende administrar a un animal mamífero. 37.- El uso de acuerdo con la reivindicación 36, en el que el segundo compuesto es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa o un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B. 38.- El uso de acuerdo con la reivindicación 36, en el que el segundo compuesto es lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina o rivastatina. 39.- Un conjunto que comprende: a. un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto/ un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un agente secuestrante de ácidos biliares, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y c. medios para contener dichas formas de dosificación primera y segunda, en el que las cantidades de los compuestos primero y segundo dan lugar a un efecto terapéutico. 40.- Un conjunto de acuerdo con la reivindicación 39, en el que dicho segundo compuesto es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa o un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B. 41.- Un conjunto de acuerdo con la reivindicación 39, en el que dicho segundo compuesto es lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina o rivastatina.