ES2220053T3 - Purificacion de carboxaldehido. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento que comprende hacer reaccionar 4¿-cloro-4-bifenilcarboxaldehído con bisulfito de sodio para obtener el aducto de bisulfito.
Description
Purificación de carboxaldehído.
Esta invención se refiere a la eliminación de las
impurezas del
4'-cloro-4-bifenilcarboxaldehído,
una materia prima usada en la fabricación de
N^{DISACC}-(4-(4-clorofenil)bencil)A82846B,
un antibiótico glicopéptido usado para combatir las infecciones
resistentes a vancomicina. El A82846B es un producto de
fermentación aislado del caldo de cultivo de Amycolatopsis
orientalis, que produce una mezcla de factores de cofermentación
estrechamente relacionados, siendo identificado el A82846B como el
agente antibacteriano principal en la mezcla. El A82846B se somete
a alquilación reductora con
4'-cloro-4-bifenilcarboxaldehído
para formar
N^{DISACC}-(4-(4-clorofenil)bencil)A82846B.
Reduciendo el nivel de impurezas de la materia prima de aldehído,
se ve un aumento de la producción total, de la pureza y de la
seguridad del producto antibiótico final.
El documento
US-A-5840684 desvela derivados de
antibiótico glicopéptido, incluyendo derivados de A82846B alquilado.
El documento enseña que dichos derivados pueden obtenerse mediante
alquilación reductora del A82846B con aldehídos apropiados.
Zelenetski y col, Maslo-Zhir.
Prom-st 1982 (6), 14-15 trata de un
procedimiento para purificar benzaldehído, que implica la formación
de un aducto de bisulfito.
La presente invención proporciona un
procedimiento mejorado para la eliminación de las impurezas del
4'-cloro-4-bifenilcarboxaldehído
sintetizado. Así, la presente invención proporciona un
procedimiento que comprende hacer reaccionar el
4'-cloro-4-bifenilcarboxaldehído
con bisulfito de sodio para obtener el aducto de bisulfito. La
invención proporciona adicionalmente un procedimiento para
purificar
4'-cloro-4-bifenilcarboxaldehído
que comprende hacer reaccionar
4'-cloro-4-bifenilcarboxaldehído
con bisulfito de sodio en una solución acuosa/acetonitrilo con una
concentración de acetonitrilo suficiente para hacer que el aducto
de bisulfito precipite, aislar el precipitado de aducto de
bisulfito de la solución, mezclar el aducto de bisulfito aislado en
una solución acuosa/acetonitrilo con una concentración de agua
suficiente para hacer que precipite el aldehído regenerado, y
convertir el aducto de bisulfito en
4'cloro-4-bifenilcarboxaldehído.
La presente invención también abarca el aducto de
bisulfito representado por la fórmula:
al que se hará referencia en la
presente memoria descriptiva como el aducto de
bisulfito.
Este tipo de purificación de aldehído se lleva a
cabo históricamente en una solución acuosa/alcohol, véase Horning,
E.C., Organic Síntesis, Collective Vol.3,
438-440 (1955). El alcohol acuoso se puede usar como
disolvente en la presente invención, pero la filtración del aducto
de bisulfito nuevo y el aldehído regenerado es difícil y no viable
comercialmente. En una forma de realización mejorada de la presente
invención, se usa acetonitrilo acuoso. El uso de este disolvente
permite mejores rendimientos y pureza del aldehído purificado.
Cuando se hace reaccionar el
4'-cloro-4-bifenilcarboxaldehído
con el bisulfito de sodio, la relación entre bisulfito de sodio y
4'-cloro-4-bifenilcarboxaldehído
no es crítica. La relación puede variar desde 1:1 hasta 10:1 entre
bisulfito de sodio y
4'-cloro-4-bifenilcarboxaldehído.
Una proporción preferida para esta reacción va desde
aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1,3:1 entre bisulfito de
sodio y
4'-cloro-4-bifenilcarboxaldehído.
El disolvente no es crítico, siempre que el aducto de bisulfito
precipite. Se puede usar metanol acuoso, pero se ha descubierto que
es preferido el acetonitrilo acuoso. En esta forma de realización
preferida, la relación entre acetonitrilo y agua durante esta
reacción puede variar desde aproximadamente 2:1 hasta
aproximadamente 13:1 entre acetonitrilo y agua. Un intervalo
preferido sería desde aproximadamente 5:1 hasta aproximadamente 7:1
entre acetonitrilo y agua. La temperatura para esta reacción no es
crítica y puede variar desde aproximadamente 0ºC hasta
aproximadamente 100ºC. Los reactivos se mezclan típicamente desde a
aproximadamente 45ºC hasta aproximadamente 55ºC y después se enfrían
desde aproximadamente hasta 15ºC hasta aproximadamente 25ºC.
Cuando se mezcla el aducto de bisulfito aislado
en una solución y se convierte el aducto de bisulfito en
4'-cloro-4-bifenilcarboxaldehído,
el disolvente no es crítico, siempre que el aldehído regenerado
precipite. Se puede usar metanol acuoso, pero se ha descubierto que
es preferido el acetonitrilo acuoso. En esta forma de realización
preferida, la proporción entre acetonitrilo y agua durante esta
reacción puede variar desde aproximadamente 1:1 hasta
aproximadamente 1:5 entre acetonitrilo y agua. Un intervalo
preferido sería desde aproximadamente 1:3 hasta aproximadamente 1:5
entre acetonitrilo y agua. La reacción se hace típicamente a
temperatura ambiente desde aproximadamente 15ºC hasta
aproximadamente 25ºC. El pH de la solución durante la reacción puede
variar siendo o bien ácido, 0-3, o básico,
10-14. Un intervalo de pH preferido sería desde
aproximadamente 12 hasta aproximadamente 14.
Los ejemplos 1 y 2 muestran una mayor producción
de aldehído cuando la conversión de aducto de bisulfito a
4'-cloro-4-bifenilcarboxaldehído
se hace en una solución acuosa/acetonitrilo bajo condiciones
básicas. Los ejemplos 2 y 3 controlan la impureza
4,4'-diclorobifenil, a la que se hace referencia en
lo sucesivo como 4,4'-DCBP, un bifenilo policlorado
por definición. El ejemplo 3 muestra una eliminación completa del
4,4'-DCBP en la solución acuosa/acetonitrilo bajo
condiciones básicas.
Se disolvieron 0,50 g de
4'-cloro-4-bifenilcarboxaldehído
en 15 ml de metanol y 2 ml de agua con calentamiento. Se añadieron
0,30 g de bisulfito de sodio y se agitaron durante 10 min a
45-50ºC. La solución se enfrió hasta
0-5ºC y se agitó durante 1 hora. El aducto de
bisulfito precipitó y se filtró y lavó con 5 ml de metanol y después
se lavó con 10 ml de acetona. El rendimiento fue 97,1%.
- (a)
- se agitaron 0,15 g del aducto de bisulfito en 10 ml de agua, 5 ml de metanol, y se añadió ácido clorhídrico 2N hasta pH 2. La solución se calentó ligeramente durante 10 min y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se formó una pasta y se filtró el 4'-cloro-bifenilcarboxaldehído sólido.
- (b)
- se agitaron 0,15 g de aducto de bisulfito en 10 ml de agua, 5 ml de acetonitrilo, y se añadió hidróxido de sodio 5M hasta pH 12. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se formó un precipitado y se filtró el 4'-cloro-4-bifenilcarboxaldehído sólido.
Los espectros de RMN de los sólidos mostraron
aldehído limpio de (b) y una relación de 1,25:1 entre el aducto de
bisulfito y el aldehído de (a).
Una solución de bisulfito de sodio 2,8 M (1,2
equivalentes con relación a aldehído) en agua se añadió a solución
orgánica caliente de
4'-cloro-4-bifenilcarboxaldehído
(0,46 M para acetona y acetonitrilo, 0,28 M para alcoholes).
Después de enfriar hasta temperatura ambiente y agitar 1h, la
filtración de las suspensiones dio sólidos blancos que se analizaron
para ver las cantidades de 4,4'-DCBP. La conversión
de los aductos de bisulfito a aldehído se estudió después bajo
condiciones ácidas (pH 0,9-1,1, HCl) o básicas (pH
11-13, NaOH) usando los mismos disolventes orgánicos
que se examinaron para ver la formación de derivados y un tiempo de
reacción de 2-2,2 h. Los resultados se exponen en
la tabla 1. Los datos para ver la cantidad de aducto de bisulfito
que queda después del intento de conversión se generaron usando la
integración de RMN ^{1}H de los espectros obtenidos a partir de
los productos aislados. Las muestras de aldehído originales usadas
en este estudio contenían 0,64% de 4,4'-DCBP. ACN
es la abreviatura para acetonitrilo, IPA es la abreviatura para
alcohol isopropílico, y 3A alc es la abreviatura para alcohol
3A.
| \text{*} ND- no detectado a un límite de detección de 50 ppm. |
Las variables examinadas durante la optimización
del ejemplo 2 son la concentración del aldehído en acetonitrilo, la
concentración del bisulfito de sodio en agua, y el tiempo de
reacción. Se evaluaron la producción de aducto de bisulfito seco y
la cantidad de 4,4'-DCBP residual. Los resultados se
resumen en la tabla 2. Las muestras de aldehído originales usadas en
este estudio contenían 0,64% de 4,'-DCBP.
| \text{*}ND- no detectado a un límite de detección de 30 ppm, cada ensayo usó 5 g de aldehído. |
El estudio identifica la concentración total como
un factor significativo en relación con la eliminación de
4,4'-DCBP. Las reacciones más concentradas, E y F,
no fueron eficaces en la eliminación de 4,4'-DCBP.
Una observación final es que la filtrabilidad de los aductos de
bisulfito disminuía a medida que la relación entre acetonitrilo y
agua se reducía.
Se preparó una muestra grande de aducto de
bisulfito, libre de 4,4'-DCBP y se llevó a cabo una
comparación de la cantidad de agua, cantidad de acetonitrilo y
tiempo de reacción a temperatura ambiente. Los parámetros
evaluados fueron la producción y la filtrabilidad (+ se refiere a
filtración eficaz, - se refiere a material que se filtra con
dificultad). Para cada ensayo, se agitó aducto de bisulfito (4g) en
una mezcla de agua y acetonitrilo. Se añadió una solución de
hidróxido sódico 50% para ajustar el pH a 12. Los resultados del
estudio se resumen en la tabla 3.
El estudio demuestra que es importante una
relación relativamente alta entre agua y acetonitrilo para dar un
rendimiento alto de aldehído. Además, las reacciones más diluidas,
dan como resultado una mala filtrabilidad del aldehído escasa.
Condiciones de purificación del aldehído:
1. Formación del aducto
- a.
- Solución de aldehído 0,23 M
- b.
- Solución de bisulfito 1,7 M (1,2 equivalentes molares de bisulfito en relación con el aldehído)
- c.
- El tiempo de reacción a controlar por análisis de RMN de las alícuotas retiradas
- d.
- Lavado de la torta húmeda con gran volumen de ACN
2. Conversión del aducto a aldehído
- a.
- Concentración 0,28 M para el aducto de bisulfito
- b.
- Relación entre agua y ACN 4:1
- c.
- Tiempo de reacción de 2 horas a pH 12-14, verificar mediante análisis de RMN de las alícuotas retiradas.
El experimento comenzó con 25 kg de
4'-cloro-4-bifenilcarboxaldehído.
No se detectó 4,4'-DCBP en el aldehído purificado, y
la cantidad total de impurezas de sustancia relacionadas se redujo
de 0,9% a 0,3%. El rendimiento de aldehído purificado fue de 22,2 kg
(89%) de aldehído purificado.
Claims (10)
1. Un procedimiento que comprende hacer
reaccionar
4'-cloro-4-bifenilcarboxaldehído
con bisulfito de sodio para obtener el aducto de bisulfito.
2. El procedimiento de la reivindicación 1 que se
lleva a cabo en una solución acuosa/acetonitrilo con una
concentración de acetonitrilo suficiente para hacer que el aducto
de bisulfito precipite.
3. El procedimiento de la reivindicación 2 en el
que la relación entre acetonitrilo y agua va desde aproximadamente
2:1 hasta aproximadamente 13:1.
4. El procedimiento de la reivindicación 2 en el
que el aducto de bisulfito se aísla de la solución y se mezcla en
una solución acuosa/acetonitrilo con una concentración de agua
suficiente para hacer que el aldehído regenerado precipite.
5. El procedimiento de la reivindicación 4 en el
que la relación entre acetonitrilo y agua va desde aproximadamente
1:3 hasta aproximadamente 1:5 entre acetonitrilo y agua.
6. El procedimiento de la reivindicación 4 en el
que el pH de la solución durante la conversión del aducto de
bisulfito a
4'-cloro-bifenilcarboxaldehído es
desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 14.
7. El procedimiento de la reivindicación 6 en el
que el pH de la solución durante la conversión del aducto de
bisulfito a
4'-cloro-bifenilcarboxaldehído es
desde aproximadamente 12 hasta aproximadamente 14.
8. Un procedimiento para purificar
4'-cloro-4-bifenilcarboxaldehído
que comprende:
- (1)
- hacer reaccionar 4'-cloro-4-bifenilcarboxaldehído con bisulfito de sodio en una solución acuosa/acetonitrilo con una concentración de acetonitrilo suficiente para hacer que el aducto de bisulfito precipite,
- (2)
- aislar el precipitado de aducto de bisulfito de la solución,
- (3)
- mezclar el aducto de bisulfito aislado en una solución acuosa/acetonitrilo con una concentración de agua suficiente para hacer que precipite el aldehído regenerado, y
- (4)
- convertir el aducto de bisulfito en 4'-cloro-4-bifenilcarboxaldehído.
9. Un procedimiento para preparar
N^{DISACC}-(4-(4-clorofenil)bencil)A82846B,
procedimiento que comprende:
- (a)
- purificar 4'-cloro-4-bifenilcarboxaldehído mediante un procedimiento según la reivindicación 8; y
- (b)
- someter el A82846B a alquilación reductora con el 4'-cloro-4-bifenilcarboxaldehído purificado.
10. Un compuesto de la fórmula:
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