KR100624585B1 - 카르복스알데히드의 정제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드의 정제 방법에 관한 것이다.
중아황산염 부가물, 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드, 아세토니트릴 수용액, 중아황산나트륨
Description
본 발명은 반코마이신 (Vancomycin) 저항 감염을 소멸시키는 데 사용되는 글리코펩티드 항생제인 NDISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B의 제조에 사용되는 원료로서의 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드로부터 불순물을 제거하는 방법에 관한 것이다. A82846B는 밀접하게 관련된 공-발효 (co-fermentation) 인자들의 혼합물을 생산하는 아미콜라톱시스 오리엔탈리스 (Amycolatopsis orientalis)의 배양 브로스(broth)로부터 단리된 발효 생성물이며, A82846B는 혼합물 중에서 주요 항균제로서 입증된다. A82846B는 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드로 환원적으로 알킬화되어 NDISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B를 생성한다. 알데히드 원료의 불순물을 감소시킴으로써, 최종 항생제 생산물의 전체 수득량, 순도 및 안전성을 증가시킨다.
본 발명은 합성된 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드로부터 불순물을 제거하는 향상된 방법을 제공한다. 본 발명은 중아황산염 부가물을 침전시키기에 충분한 아세토니트릴 농도를 가지는 아세토니트릴 수용액 중에서 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드를 중아황산나트륨과 반응시키고, 이 용액으로부터 중아황산염 부가물 침전물을 단리시키고, 재생성된 알데히드를 침전시키기에 충분한 물 농도를 가지는 아세토니트릴 수용액 중에서 단리된 중아황산염 부가물을 혼합하여, 중아황산염 부가물을 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드로 전환시키는 것을 포함하는 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드를 정제하는 방법을 추가로 제공한다.
중아황산염 부가물은 하기 화학식 I으로 나타내며, 중아황산염 부가물로 본원에서 언급된다.
이러한 유형의 알데히드 정제는 통상적으로 알콜 수용액에서 수행되어 왔다 (문헌 [Horning, E. C., Organic Synthesis, Collective Vol. 3, 438-440 (1955)]참조). 수성 알콜은 본 발명에서 용매로 사용될 수 있으나 신규한 중아황산염 부가물 및 재생성된 알데히드의 여과는 어려우며, 상업적으로 구입가능하지 않다. 본 발명의 향상된 실시 양태에 있어서, 수성 아세토니트릴이 사용된다. 이러한 용매의 사용은 정제된 알데히드의 수율 및 순도를 향상시킨다.
4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드를 중아황산나트륨과 반응시킬 때, 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드에 대한 중아황산나트륨의 비율은 중요하지 않다. 비율은 중아황산나트륨 대 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드가 1:1 내지 10:1의 범위일 수 있다. 본 반응에 대한 바람직한 비율은 중아황산나트륨 대 4'-클로로- 4-비페닐카르복스알데히드가 약 1:1 내지 약 1.3:1이다. 이황산 부가물이 침전물이 된다면 용매는 중요하지 않다. 수성 메탄올이 사용될 수 있으나 수성 아세토니트릴이 더 바람직함을 발견했다. 이러한 바람직한 실시 양태에 있어서, 이 반응 동안 물에 대한 아세토니트릴의 비율은 아세토니트릴 대 물이 약 2:1 내지 약 13:1의 범위일 수 있다. 바람직한 범위는 아세토니트릴 대 물이 약 5:1 내지 7:1이다. 이 반응 동안 온도도 중요하지 않으며, 범위는 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃일 수 있다. 반응물은 전형적으로 약 45 내지 약 55 ℃에서 혼합되고, 이후 약 15 ℃ 내지 약 25 ℃로 냉각된다.
용액 중에 단리된 중아황산염 부가물을 혼합하여, 중아황산염 부가물을 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드로 전환시킬 때, 재생성된 알데히드가 침전물이 된다면 용매는 중요하지 않다. 수성 메탄올이 사용될 수 있으나, 수성 아세토니트릴이 바람직함을 발견하였다. 이러한 바람직한 실시 양태에 있어서, 이 반응 동안 물에 대한 아세토니트릴의 비율은 아세토니트릴 대 물이 약 1:1 내지 약 1:5의 범위일 수 있다. 바람직한 범위는 아세토니트릴 대 물이 약 1:3 내지 약 1:5이다. 반응은 전형적으로 약 15 ℃ 내지 약 25 ℃의 상온에서 수행된다. 반응 동안 용액의 pH의 범위는 0 내지 3의 산성 또는 10 내지 14의 염기성일 수 있다. 바람직한 pH 범위는 약 12 내지 약 14일 것이다.
실시예 1 및 2는 염기 조건하에 중아황산염 부가물의 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드로의 전환이 아세토니트릴 수용액에서 수행될 때 알데히드의 수득량의 향상을 나타낸다. 실시예 2 및 3은 정의에 의해 폴리염화 비페닐, 이후 본원에서 4,4'-DCBP로 언급되는 4,4'-디클로로비페닐 불순물을 모니터링한다. 실시예 3은 염기성 조건하에 아세토니트릴 수용액 중에서 4,4'-DCBP의 완벽한 제거를 나타낸다.
실시예 1
4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드의 중아황산염 부가물의 제조
0.50 g의 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드를 15 mL의 메탄올 및 2 mL의 물에 가열하면서 용해시켰다. 0.30 g의 중아황산나트륨을 첨가하고 45 내지 50 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 용액을 0 내지 5 ℃로 냉각하고 1 시간 동안 교반하였다. 중아황산염 부가물을 침전시키고, 여과하여 5 mL의 메탄올로 세척한 후 10 mL의 아세톤으로 세척하였다. 수율은 97.1%였다.
(a) 0.15 g의 중아황산염 부가물을 10 mL의 물, 5 mL의 메탄올 중에서 교반하고 2 N 염산을 첨가하여 pH 2가 되도록 하였다. 용액을 10 분 동안 약간 가열하고, 20 분 동안 실온에서 교반하였다. 슬러리가 형성되어, 고체 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드를 여과하였다.
(b) 0.15 g의 중아황산염 부가물을 10 mL의 물, 5 mL의 아세토니트릴 중에서 교반하고 5 M 수산화나트륨을 첨가하여 pH 12가 되도록 하였다. 용액을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 침전이 형성되어, 고체 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드를 여과하였다.
고체의 NMR 스펙트럼은 (b)로부터의 깨끗한 알데히드와 (a)로부터의 알데히드에 대한 중아황산염 부가물의 비 1.25:1을 나타내었다.
실시예 2
용매 및 pH 비교
물 중의 2.8 M의 중아황산나트륨 (알데히드에 대하여 1.2 당량)의 용액을 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드 (아세톤 및 아세토니트릴에 대해 0.46 M, 알콜에 대해 0.28 M)의 가온된 유기 용액에 첨가하였다. 상온으로 냉각하고 1 시간 동안 교반한 후, 슬러리를 여과하여 4,4'-DCBP이 분석되는 백색 고체를 얻었다. 중아황산염 부가물의 알데히드로의 전환은 산성 (pH 0.9 내지 1.1, HCl) 또는 염기성 (pH 11 내지 13, NaOH) 조건하에 유도체 형성에 대해 검사된 동일한 용매 및 2 내지 2.2 시간의 반응 시간을 사용하여 연구하였다. 결과를 표 1에 나타내었다. 전환 후 남은 중아황산염 부가물의 양에 대한 자료를 단리된 생산물로부터 얻은 스펙트럼의 1H NMR 적분을 사용하여 생성하였다. 본 연구에 사용된 원래 알데히드 샘플은 0.64% 4,4'-DCBP를 함유하였다. ACN은 아세토니트릴에 대한 약어이고, IPA는 이소프로필 알콜에 대한 약어이며, 3A alc는 3A 알콜에 대한 약어이다.
| 용매 | 부가물 중의 4,4'-DCBP | 남은 중아황산염 부가물 (%) | 알데히드 수율 (%) | 회수된 알데히드 중의 4,4'-DCBP | |||
| HCl | NaOH | HCl | NaOH | HCl | NaOH | ||
| 아세톤 | 50 ppm | 18 | 0 | 80.0 | 88.5 | 70 ppm | 80 ppm |
| 메탄올 | 100 ppm | 88 | 17 | 16.3 | 90.7 | 70 ppm | 100 ppm |
| ACN | ND | 93 | 0 | 8.8 | 93.2 | ND | ND |
| 3A alc | ND | 94 | 16 | 8.1 | 92.4 | ND | ND |
| IPA | ND | 94 | 7.7 | 8.0 | 86.0 | ND | ND |
| *ND-50 ppm의 측정 한계에서 측정되지 않음 | |||||||
실시예 3
알데히드의 중아황산염 부가물로의 전환 최적화
실시예 2의 최적화 동안 검사되는 변수들은 아세토니트릴 중의 알데히드의 농도, 물 중의 중아황산나트륨의 농도 및 반응 시간이다. 무수 중아황산염 부가물의 수율 및 잔류 4,4'-DCBP의 양을 평가하였다. 결과를 표 2에 요약하였다. 본 연구에서 사용된 원래 알데히드 샘플은 0.64% 4,4'-DCBP를 함유하였다.
| 시리즈 | 알데히드 농도 (M) | NaHSO3농도 (M) | ACN:H2O | 시간 (h) | 중아황산염 부가물의 수득량 (g) | 4,4'-DCBP (ppm) |
| A | 0.38 | 1.7 | 3.8 | 2 | 6.9 | ND |
| B | 0.31 | 2.3 | 6.7 | 3 | 6.8 | ND |
| C | 0.23 | 3.5 | 12.5 | 4 | 6.3 | 465 |
| D | 0.31 | 2.3 | 6.7 | 3 | 7.4 | ND |
| E | 0.38 | 3.5 | 3.8 | 4 | 6.5 | 339 |
| F | 0.38 | 3.5 | 3.8 | 2 | 5.5 | 235 |
| G | 0.31 | 2.3 | 6.7 | 3 | 6.7 | ND |
| H | 0.23 | 1.7 | 6.3 | 2 | 7.1 | ND |
| I | 0.23 | 3.5 | 12.5 | 2 | 7.7 | ND |
| J | 0.38 | 1.7 | 3.8 | 4 | 7.2 | ND |
| K | 0.23 | 1.7 | 6.3 | 4 | 7.4 | ND |
| *ND-30 ppm의 측정 한계에서 측정되지 않음, 각각 5 g의 알데히드가 사용됨 | ||||||
이 연구는 전체 농도가 4,4'-DCBP의 제거와 관계된 유의한 인자임을 입증하였다. 보다 진한 반응물인, E 및 F는 4,4'-DCBP 제거에 대해 효과적이지 않았다. 최종 관측은 물에 대한 아세토니트릴의 비율이 감소됨으로써 중아황산염 부가물의 여과도가 감소한다는 것이다.
실시예 4
중아황산염의 알데히드로의 전환에 대한 연구
4,4'-DCBP가 없는 중아황산염 부가물의 다수의 샘플을 제조하고, 물의 양, 아세토니트릴의 양 및 상온 반응 시간에 대하여 비교하였다. 평가된 변수는 수율 및 여과도였다 (+ 효율적인 여과, - 불량한 여과 물질을 나타냄). 각각의 시험에 있어서, 중아황산염 부가물 (4 g)을 물 및 아세토니트릴의 혼합물 중에서 교반하였다. 50% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH가 12가 되도록 조정하였다. 연구 결과를 표 3에 요약하였다.
| 시리즈 | 물 (mL) | ACN (mL) | 물:ACN | 농도 (M) | 시간 (h) | 수율 (%) | 여과도 |
| A | 25 | 10 | 2.5 | 0.35 | 1 | 90.0 | + |
| B | 25 | 10 | 2.5 | 0.35 | 3 | 90.3 | + |
| C | 25 | 20 | 1.25 | 0.28 | 1 | 82.0 | + |
| D | 25 | 20 | 1.25 | 0.28 | 3 | 81.3 | + |
| E | 45 | 10 | 4.5 | 0.23 | 1 | 92.4 | - |
| F | 45 | 10 | 4.5 | 0.23 | 3 | 92.3 | - |
| G | 45 | 20 | 2.25 | 0.19 | 1 | 91.0 | - |
| H | 45 | 20 | 2.25 | 0.19 | 3 | 91.5 | - |
| I | 35 | 15 | 2.33 | 0.25 | 2 | 91.7 | + |
| J | 35 | 15 | 2.33 | 0.25 | 2 | 91.4 | + |
| K | 35 | 15 | 2.33 | 0.25 | 2 | 90.3 | + |
이 연구는 아세토니트릴에 대한 물의 상대적으로 높은 비율이 알데히드의 고수율에 중요하다는 것을 나타낸다. 부가적으로, 가장 묽은 반응물은 불량한 알데히드 여과도를 초래한다.
실시예 5
알데히드 세척: 불순물 제거
알데히드 세척 조건:
1. 부가물 형성
a. 0.23 M 알데히드 용액
b. 1.7 M 중아황산염 용액 (알데히드에 대한 1.2 몰 당량 중아황산염)
c. 제거된 분획을 NMR 분석으로 모니터링한 반응 시간
d. 고부피 ACN 습윤 케이크 세척
2. 부가물의 알데히드로의 전환
a. 0.28 M 중아황산염 부가물의 농도
b, 4:1의 물 대 ACN의 비율
c. 제거된 분획을 NMR 분석으로 입증한 pH 12-14에서
2 시간의 반응 시간
실험을 25 kg의 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드로 시작하였다. 4,4'-DCBP는 정제된 알데히드 중에서 측정되지 않았으며, 관련 물질의 불순물의 총량은 0.9% 에서 0.3%로 감소하였다. 정제된 알데히드의 수득량은 22.2 kg (89%)이었다.
Claims (9)
- 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드를 중아황산나트륨과 반응시켜 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드의 중아황산염 부가물을 얻는 것을 포함하는 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드의 정제 방법.
- 제1항에 있어서, 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드의 중아황산염 부가물을 침전시키기에 충분한 아세토니트릴 농도를 가지는 아세토니트릴 수용액 중에서 수행하는 방법.
- 제2항에 있어서, 아세토니트릴 대 물의 비율이 약 2:1 내지 약 13:1인 방법.
- 제2항에 있어서, 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드의 중아황산염 부가물을 용액으로부터 단리시키고, 재생성된 알데히드를 침전시키기에 충분한 물 농도를 가지는 아세토니트릴 수용액에 혼합하는 방법.
- 제4항에 있어서, 아세토니트릴 대 물의 비율이 약 1:3 내지 약 1:5인 방법.
- 제4항에 있어서, 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드의 중아황산염 부가물을 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드로 전환하는 동안 용액의 pH가 약 10 내지 약 14인 방법.
- 제6항에 있어서, 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드의 중아황산염 부가물을 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드로 전환하는 동안 용액의 pH가 약 12 내지 약 14인 방법.
- (1) 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드의 중아황산염 부가물을 침전시키기에 충분한 아세토니트릴 농도를 가지는 아세토니트릴 수용액 중에서 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드를 중아황산나트륨과 반응시키는 단계;(2) 상기 용액으로부터 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드의 중아황산염 부가물 침전물을 단리하는 단계;(3) 재생성된 알데히드를 침전시키기에 충분한 물 농도를 가지는 아세토니트릴 수용액에 단리된 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드의 중아황산염 부가물을 혼합하는 단계; 및(4) 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드의 중아황산염 부가물을 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드로 전환시키는 단계를 포함하는 4'-클로로-4-비페닐카르복스알데히드를 정제하는 방법.
- 하기 화학식 I의 화합물.<화학식 I>
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