SK285059B6 - Spôsob čistenia 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehydu a hydrogensiričitanový adukt - Google Patents
Spôsob čistenia 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehydu a hydrogensiričitanový adukt Download PDFInfo
- Publication number
- SK285059B6 SK285059B6 SK1632-2000A SK16322000A SK285059B6 SK 285059 B6 SK285059 B6 SK 285059B6 SK 16322000 A SK16322000 A SK 16322000A SK 285059 B6 SK285059 B6 SK 285059B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- biphenylcarboxaldehyde
- chloro
- acetonitrile
- solution
- bisulfite
- Prior art date
Links
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 40
- UXCMNUUPBMYDLJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 UXCMNUUPBMYDLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims abstract description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 117
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 13
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 6
- 229940079826 hydrogen sulfite Drugs 0.000 claims description 3
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- -1 4- (4-chlorophenyl) benzyl Chemical group 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 2
- YTBRNEUEFCNVHC-UHFFFAOYSA-N 4,4'-dichlorobiphenyl Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 YTBRNEUEFCNVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001430312 Amycolatopsis orientalis Species 0.000 description 1
- BIVQBWSIGJFXLF-UHFFFAOYSA-N PPM-18 Chemical compound C=1C(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)C=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 BIVQBWSIGJFXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCWSKJAUAKBMFR-UHFFFAOYSA-N S(O)(O)=O.ClC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C=O Chemical compound S(O)(O)=O.ClC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C=O GCWSKJAUAKBMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003071 polychlorinated biphenyls Chemical group 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/24—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/85—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to a chemical modification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Removal Of Specific Substances (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Opísaný je spôsob čistenia 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehydu, ktorý zahrnuje reakciu 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehydu s hydrogensiričitanom sodným na získanie hydrogensiričitanového aduktu vzorca (I), pričom reakcia sa uskutočňuje vo vodnom/acetonitrilovom roztoku, ktorý má koncentráciu acetonitrilu dostatočnú na spôsobenie precipitácie hydrogensiričitanového aduktu. Vo výhodnom uskutočnení zahrnuje spôsob čistenia (i) reakciu 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehydu s hydrogensiričitanom sodným vo vodnom/acetonitrilovom roztoku, ktorý má koncentráciu acetonitrilu dostatočnú na spôsobenie precipitácie hydrogensiričitanového aduktu; (ii) izoláciu precipitátu hydrogensiričitanového aduktu z roztoku; (iii) miešanie izolovaného hydrogensiričitanového aduktu vo vodnom/acetonitrilovom roztoku, ktorý má koncentráciu vody dostatočnú na spôsobenie precipitácie regenerovaného aldehydu a (iv) premenu hydrogensiričitanového aduktu na 4'-chlór-4- bifenylkarboxaldehyd.
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka spôsobu čistenia 4'-chlór-4-bifcnylkarboxaldehydu, suroviny používanej pri výrobe NDISACC-(4-(4-chlorofenyl)benzyl)A82846B, glykopeptidového antibiotika používaného proti infekciám rezistentným proti vankomycínu.
Doterajší stav techniky
A82846B je fermentačný produkt, izolovaný z kultúry Amycolatopsis orientalis, ktorý produkuje zmes úzko súvisiacich kofermentačných faktorov, pričom A82846B je identifikovaný ako hlavné antibakteriálne činidlo v zmesi. A82846B sa redukčné alkyluje 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehydom na vytvorenie NDISACC-(4-(4-chlorofenyl) benzyl)A82846B. Po znížení úrovne nečistôt v surovom aldehydovom materiáli sa pozoruje vzrast celkového výťažku, čistoty a bezpečnosti výsledného antibiotického produktu.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka spôsobu čistenia 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehydu a hydrogensiričitanového aduktu.
Spôsob čistenia 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehydu zahrňuje reakciu 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehydu s hydrogensiričitanom sodným na získanie hydrogensiričitanového aduktu, pričom reakcia sa vykonáva vo vodnom/acetonitrilovom roztoku, ktorý má koncentráciu acetonitrilu dostatočnú na spôsobenie precipitácie hydrogensiričitanového aduktu.
Objemový pomer acetonitrilu proti vode je od 2 : 1 do 13 : 1.
Ďalším predmetom vynálezu je hydrogensiričitanový adukt ako medziprodukt pri spôsobe čistenia 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehydu všeobecného vzorca:
a bude sa tu ďalej označovať ako hydrogensiričitanový adukt. Tento typ čistenia aldehydu sa prv vykonával vo vodnom/alkoholovom roztoku, pozri Homing, E. C., Organic Synthesis, Collective, Vol. 3, 438 - 440 (1955). Vodný alkohol sa môže použiť ako rozpúšťadlo podľa predloženého vynálezu, ale filtrácia nového hydrogensiričitanového aduktu a regenerovaného aldehydu je ťažká a nie je komerčne použiteľná. V zlepšenom vyhotovení podľa predloženého vynálezu sa použil vodný acetonitril. Použitie tohto rozpúšťadla dovoľuje lepšie výťažky a čistotu čisteného aldehydu.
Pri reakcii 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehydu s hydrogensiričitanom sodným nie je pomer hydrogensiričitanu sodného k 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehydu kritický. Pomer hydrogensiričitanu sodného k 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehydu môže byť v rozmedzí od 1 : 1 do 10 : 1. Výhodný pomer na túto reakciu je od približne 1 : 1 do približne 1,3 : 1 hydrogensiričitanu sodného k 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehydu. Rozpúšťadlo nie je kritické, pokiaľ hydrogensiričitanové adukty precipitujú. Môže sa použiť vodný metanol, ale zistilo sa, že výhodný je vodný aceto nitril. V tomto výhodnom vyhotovení môže byť pomer acetonitrilu k vode v priebehu tejto reakcie v rozmedzí od približne 2 : 1 do približne 13:1 acetonitrilu proti vode. Výhodné rozmedzie je od približne 5 : 1 do 7 : 1 acetonitrilu proti vode. Teplota na túto reakciu nie je kritická a môže byť v rozmedzí od približne 0 °C do približne 100 °C. Reaktanty sa typicky miešajú pri teplote približne 45 °C až približne 55 °C a potom sa ochladia na teplotu približne 15 °C až približne 25 °C.
Počas miešania izolovaného hydrogensiričitanového aduktu v roztoku a premene hydrogensiričitanového aduktu na 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehyd nie je rozpúšťadlo kritické, pokiaľ regenerovaný aldehyd precipituje. Môže sa použiť vodný metanol, ale zistilo sa, že je výhodné použiť vodný acetonitril. V tomto výhodnom vyhotovení môže byť pomer acetonitrilu proti vode počas tejto reakcie v rozmedzí od približne 1 : 1 do približne 1 : 5 acetonitrilu proti vode. Výhodné rozmedzie je od približne 1 : 3 do približne 1 : 5 acetonitrilu proti vode. Reakcia sa typicky vykonáva pri teplote okolia od približne 15 °C do približne 25 °C. pH roztoku počas tejto reakcie môže byť v kyslom rozmedzí 0 - 3 alebo v bázickom rozmedzí 10 - 14. Výhodné rozmedzie pH je od približne 12 do približne 14.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady 1 a 2 ukazujú lepší výťažok aldehydu pri vykonávaní premeny hydrogensiričitanového aduktu na 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehyd vo vodnom/ acetonitrilovom roztoku za bázických podmienok. Príklady 2 a 3 monitorujú nečistotu 4,4'-dichlórbifenyl, ďalej označovanú ako 4,4'-DCBP, podľa definície polychlórovaný bifenyl. Príklad 3 ukazuje úplné odstránenie 4,4'-DCBP vo vodnom/acetonitrilovom roztoku za bázických podmienok.
Príklad 1
Príprava hydrogensiričitanového aduktu 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehydu
0,50 g 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehydu sa rozpustilo v 15 ml metanolu a 2 tni vody so zahrievaním. Pridalo sa 0,30 g hydrogensiričitanu sodného a zmes sa miešala 10 minút pri teplote 45 - 50 °C. Roztok sa ochladil na teplotu 0 - 5 °C a miešal počas 1 hodiny. Hydrogensiričitanový adukt precipitoval a filtroval sa a premýval 5 ml metanolu a potom sa premýval 10 ml acetónu. Výťažok bol 97,1 %.
a) 0,15 g hydrogensiričitanového aduktu sa miešalo v 10 ml vody, 5 ml metanolu a pridala sa 2N kyselina chlorovodíková do pH 2. Roztok sa mierne zahrieval 10 minút a miešal pri teplote okolia počas 20 minút. Vytvorila sa kaša a filtroval sa pevný 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehyd.
b) 0,15 g hydrogensiričitanového aduktu sa miešalo v 10 ml vody, 5 ml acetonitrilu a pridal sa 5 M hydroxid sodný do pH 12. Roztok sa miešal pri teplote okolia 20 minút. Vytvoril sa precipitát a filtroval sa pevný 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehyd.
NMR spektrá pevných látok ukazujú čistý aldehyd zo spôsobu (b) a pomer 1,25 : 1 hydrogensiričitanového aduktu k aldehydu v (a).
Príklad 2
Porovnávanie rozpúšťadla a pH
2,8 M roztok hydrogensiričitanu sodného (1,2 ekvivalentu vzhľadom na aldehyd) vo vode sa pridal do horúceho organického roztoku 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehydu (0,46 M pre acetón a acetonitril, 0,28 M pre alkoholy). Po ochladení na teplotu okolia a miešaní 1 hodinu, filtrácia suspenzií poskytla biele pevné látky, ktoré sa analyzovali na množstvo 4,4'-DCBP. Premena hydrogensiričitanových aduktov na aldehyd sa potom študovala buď za kyslých podmienok (pH 0,9 - 1,1 HCI) alebo bázických podmienok (pH 1-13, NaOH) s použitím tých istých organických rozpúšťadiel, skúmaných na vytváranie derivátu a s 2,0 - 2,5 hodinový reakčný čas. Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
Dáta pre množstvo hydrogensiričitanového aduktu, ktorý zostane po pokuse o premenu, sa získali použitím ‘H NMR integrácie spektra získaného pre izolované produkty. Pôvodné aldehydové vzorky, použité v tejto štúdii, obsahovali 0,64 % 4,4'-DCBP. ACN je skratka pre acetonitril, IPA je skratka pre izopropylalkohol a 3A ale je skratka pre 3A alkohol.
Tabuľka 1
| Rozpúšťadlo | 4,4-DCBP v adukte | Zvyšný hydrogensiričitanový adukt (%) | Výťažok aldehydu (%) | 4,4'-DCBP v získanom aldehyde | |||
| HCI | NaOH | HCI | NaOH | HCI | NaOH | ||
| Acetón | 50 ppm | 18 | 0 | 80,0 | 88,5 | 70 ppm | 80 ppm |
| Metanol | 100 ppm | 88 | 17 | 16,3 | 90,7 | 70 ppm | 100 ppm |
| ACN | ND | 93 | 0 | 8,8 | 93,2 | ND | ND |
| 3A ale | ND | 94 | 16 | 8,1 | 92,4 | ND | ND |
| IPA | ND | 94 | 7,7 | 8,0 | 86,0 | ND | ND |
* ND - nebol detekovaný pri detekčnom limite 50 ppm.
Príklad 3
Optimalizácia premeny aldehydu na hydrogensiričitanový adukt
Premenné skúmané počas optimalizácie príkladu 2 sú koncentrácie aldehydu v acetonitrile, koncentrácie hydrogensiričitanu sodného vo vode a reakčný čas. Určovali sa výťažok suchého hydrogensiričitanového aduktu a množstvo reziduálneho 4,4'-DCBP. Výsledky sú prehľadne uvedené v tabuľke 2. Pôvodné vzorky aldehydu, použité v tejto štúdii, obsahovali 0,64 % 4,4'-DCBP.
Tabuľka 2
| Séria | Koncentrácia aldehydu (M) | Koncentrácia NaHSO3 (M) | ACN : H2O | Čas (hodín) | Výťažok hydrogensiričitanového aduktu (g) | 4,4-DCBP (PPm) |
| A | 0,38 | 1,7 | 3,8 | 2 | 6,9 | ND |
| B | 0,31 | 2,3 | 6,7 | 3 | 6,8 | ND |
| C | 0,23 | 3,5 | 12,5 | 4 | 6,3 | 465 |
| D | 0,31 | 2,3 | 6,7 | 3 | 7,4 | ND |
| E | 0,38 | 3,5 | 3,8 | 4 | 6,5 | 339 |
| F | 0,38 | 3,5 | 3,8 | 2 | 5,5 | 235 |
| G | 0,31 | 2,3 | 6,7 | 3 | 6,7 | ND |
| H | 0,23 | 1,7 | 6,3 | 2 | 7,1 | ND |
| I | 0,23 | 3,5 | 12,5 | 2 | 7,7 | ND |
| J | 0,38 | 1,7 | 3,8 | 4 | 7,2 | ND |
| K | 0,23 | 1,7 | 6,3 | 4 | 7,4 | ND |
* ND - nebol detegovaný pri detekčnom limite 30 ppm, každý beh používal 5 g aldehydu.
Štúdia identifikuje celkovú koncentráciu ako významný faktor vzťahujúci sa na odstraňovanie 4,4'-DCBP. Koncentrovanejšie reakcie E a F neboli účinné na odstraňovanie 4,4’-DCBP. Výsledkom záverečného pozorovania je, že filtrovateľnosť hydrogensiričitanových aduktov klesla, keď sa znížil pomer acetonitrilu proti vode.
Príklad 4
Štúdia premeny hydrogensiričitanu na aldehyd
Veľká vzorka hydrogensiričitanového aduktu, bez 4,4'
-DCBP, sa pripravila a vykonalo sa porovnanie množstva vody, množstva acetonitrilu a reakčnej doby pri teplote okolia. Hodnotené parametre boli výťažok a filtrovateľnosť (+ označuje účinnú filtráciu, - označuje zle filtrovateľný materiál). V tomto pokuse sa hydrogensiričitanový adukt (4 g) miešal v zmesi vody a acetonitrilu. Pridal sa 50 % roztok hydroxidu sodného kvôli upraveniu pH na hodnotu
12. Výsledky štúdie sú prehľadne uvedené v tabuľke 3.
| Séria | H2O (ml) | ACN (ml) | H2O: ACN | kone. (M) | Čas (hodín) | Výťažok (%) | Filtrovateľnosť |
| A | 25 | 10 | 2,5 | 0,35 | 1 | 90,0 | + |
| B | 25 | 10 | 2,5 | 0,35 | 3 | 90,3 | 4- |
| C | 25 | 20 | 1,25 | 0,28 | 1 | 82,0 | + |
| D | 25 | 20 | 1,25 | 0,28 | 3 | 81,3 | |
| E | 45 | 10 | 4,5 | 0,23 | 1 | 92,4 | - |
| F | 45 | 10 | 4,5 | 0,23 | 3 | 92,3 | - |
| G | 45 | 20 | 2,25 | 0,19 | 1 | 91,0 | - |
| H | 45 | 20 | 2,25 | 0,19 | 3 | 91,5 | - |
| I | 35 | 15 | 2,33 | 0,25 | 2 | 91,7 | + |
| J | 35 | 15 | 2,33 | 0,25 | 2 | 91,4 | + |
| K | 35 | 15 | 2,33 | 0,25 | 2 | 90,3 | + |
Štúdia ukazuje, že relatívne vysoký pomer vody k acetonitrilu je dôležitý kvôli vysokému výťažku aldehydu. Okrem toho najviac zriedené reakcie viedli k zlej fíltrovateľnosti aldehydu.
Príklad 5 Čistenie aldehydu: odstraňovanie nečistôt
Podmienky na čistenie aldehydu:
1. vytváranie aduktu
a) 0,23 M aldehydový roztok
b) 1,7 M hydrogensiričitanový roztok (1,2 molámych ekvivalentov hydrogensiričitanu vzhľadom na aldehyd)
c) reakčný čas monitorovaný pomocou NMR analýzy odobratých alikvótov
d) veľký objem premývania mokrého koláča CAN
2. Premena aduktu na aldehyd
a) 0,28 M koncentrácia hydrogensiričitanového aduktu
b) pomer voda k ACN rovný 4 : 1
c) 2 hodiny reakčná doba pri pH 12 - 14, overené pomocou NMR analýzy odobratých alikvótov.
Experiment začal s 25 kg 4’-chlór-4-bifenylkarboxaldehydu. V čistenom aldehyde sa nezistil žiaden 4,4'-DCBP a celkové množstvo vzťahujúcich sa nečistôt sa znížilo z 0,9 % na 0,3 %. Výťažok čisteného aldehydu bol 22,2 kg (89 %) čisteného aldehydu.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob čistenia 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehydu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehydu s hydrogensiričitanom sodným na získanie hydrogensiričitanového aduktu, pričom reakcia sa vykonáva vo vodnom/acetonitrilovom roztoku, ktorý má koncentráciu acetonitrilu dostatočnú na spôsobenie precipitácie hydrogensiričitanového aduktu.
- 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že objemový pomer acetonitrilu proti vode je od 2 : : 1 do 13 : 1.
- 3. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že hydrogensiričitanový adukt sa izoluje z roztoku a mieša sa vo vodnom/acetonitrilovom roztoku, ktorý má koncentráciu vody dostatočnú na spôsobenie precipitácie regenerovaného aldehydu.
- 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že objemový pomer acetonitrilu proti vode je od 1 : 3 do 1 : 5.
- 5. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že pH roztoku v priebehu premeny hydrogensiričitanového aduktu na 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehyd ie od 10 do 14.
- 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že pH roztoku v priebehu premeny hydrogensiričitanového aduktu na 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehyd je od 12 do 14.
- 7. Spôsob čistenia 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehydu podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:(i) reakciu 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehydu s hydrogensiričitanom sodným vo vodnom/acetonitrilovom roztoku, ktorý má koncentráciu acetonitrilu dostatočnú na spôsobenie precipitácie hydrogensiričitanového aduktu, (ii) izoláciu precipitátu hydrogensiričitanového aduktu z roztoku, (iii) miešanie izolovaného hydrogensiričitanového aduktu vo vodnom/acetonitrilovom roztoku, ktorý má koncentráciu vody dostatočnú na spôsobenie precipitácie regenerovaného aldehydu a (iv) premenu hydrogensiričitanového aduktu na 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehyd.
- 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že objemový pomer acetonitrilu proti vode v kroku (i) je od 2 : 1 do 13 : 1.
- 9. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že objemový pomer acetonitrilu proti vode v kroku (iii) je od 1 : 3 do 1 : 5.
- 10. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že pH roztoku v kroku (iii) je od 10 do 14.
- 11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m , že pH roztoku v kroku (iii) je od 12 do 14.
- 12. Hydrogensiričitanový adukt ako medziprodukt pri spôsobe čistenia 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehydu všeobecného vzorca:
- 13. Spôsob čistenia 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehydu podľa nároku la 2, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce kroky:(i) reakciu 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehydu s hydrogensiričitanom sodným vo vodnom acetonitrilovom roztoku, ktorý má koncentráciu acetonitrilu dostatočnú na spôsobenie precipitácie hydrogensiričitanového aduktu, a (ii) izoláciu precipitátu hydrogensiričitanového aduktu z roztoku.
- 14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa t ý m , že objemový pomer acetonitrilu proti vode v kroku (i) je od 2 : 1 do 13 : 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8429998P | 1998-05-05 | 1998-05-05 | |
| PCT/US1999/005666 WO1999057123A1 (en) | 1998-05-05 | 1999-03-15 | Purification of carboxaldehyde |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK16322000A3 SK16322000A3 (sk) | 2001-08-06 |
| SK285059B6 true SK285059B6 (sk) | 2006-05-04 |
Family
ID=22184070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1632-2000A SK285059B6 (sk) | 1998-05-05 | 1999-03-15 | Spôsob čistenia 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehydu a hydrogensiričitanový adukt |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6355843B1 (sk) |
| EP (1) | EP1075480B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002513794A (sk) |
| KR (1) | KR100624585B1 (sk) |
| CN (1) | CN1168694C (sk) |
| AT (1) | ATE267209T1 (sk) |
| AU (1) | AU748094B2 (sk) |
| BR (1) | BR9911006A (sk) |
| CA (1) | CA2330621A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ295089B6 (sk) |
| DE (1) | DE69917445T2 (sk) |
| DK (1) | DK1075480T3 (sk) |
| EA (1) | EA003558B1 (sk) |
| ES (1) | ES2220053T3 (sk) |
| HR (1) | HRP20000749B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0101830A3 (sk) |
| ID (1) | ID26405A (sk) |
| IL (1) | IL138636A0 (sk) |
| NO (1) | NO20005529D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ507054A (sk) |
| PL (1) | PL191095B1 (sk) |
| PT (1) | PT1075480E (sk) |
| SK (1) | SK285059B6 (sk) |
| TR (1) | TR200003203T2 (sk) |
| UA (1) | UA81595C2 (sk) |
| WO (1) | WO1999057123A1 (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2413795A (en) | 2004-05-05 | 2005-11-09 | Cipla Ltd | Process for the preparation of rosiglitazone |
| ES2374379T3 (es) * | 2005-01-14 | 2012-02-16 | Schering Corporation | Síntesis exo y diastereoselectiva de análogos de himbacina. |
| WO2009147068A1 (en) | 2008-06-06 | 2009-12-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of halogenated benzoic acid derivatives |
| CN103804445B (zh) * | 2013-12-30 | 2016-01-13 | 广州自远生物科技有限公司 | 一种改进的乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法 |
| JP6712991B2 (ja) | 2014-07-17 | 2020-06-24 | ザ メディシンズ カンパニー | 高純度のオリタバンシン及びその製造方法 |
| CN109897020B (zh) * | 2017-12-07 | 2020-12-25 | 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 | 一种粗品5-羟甲基-2-呋喃甲醛的精制方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5325530A (en) * | 1976-08-20 | 1978-03-09 | Sumitomo Chem Co Ltd | Purification of aldehydes |
| US4075248A (en) * | 1976-09-07 | 1978-02-21 | Domtar Limited | Production of syringealdehyde from hardwood waste pulping liquors |
| US4065505A (en) * | 1976-11-05 | 1977-12-27 | Shell Oil Company | Oxidation process |
| US5840684A (en) * | 1994-01-28 | 1998-11-24 | Eli Lilly And Company | Glycopeptide antibiotic derivatives |
-
1999
- 1999-03-15 PL PL343758A patent/PL191095B1/pl unknown
- 1999-03-15 HU HU0101830A patent/HUP0101830A3/hu unknown
- 1999-03-15 PT PT99911411T patent/PT1075480E/pt unknown
- 1999-03-15 WO PCT/US1999/005666 patent/WO1999057123A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-15 CN CNB99805710XA patent/CN1168694C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-15 CA CA002330621A patent/CA2330621A1/en not_active Abandoned
- 1999-03-15 JP JP2000547092A patent/JP2002513794A/ja not_active Withdrawn
- 1999-03-15 EA EA200001153A patent/EA003558B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-15 AT AT99911411T patent/ATE267209T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-15 ID IDW20002247A patent/ID26405A/id unknown
- 1999-03-15 BR BR9911006-7A patent/BR9911006A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-15 TR TR2000/03203T patent/TR200003203T2/xx unknown
- 1999-03-15 CZ CZ20004082A patent/CZ295089B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-15 UA UA2000116251A patent/UA81595C2/ru unknown
- 1999-03-15 US US09/673,347 patent/US6355843B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-15 AU AU30057/99A patent/AU748094B2/en not_active Ceased
- 1999-03-15 KR KR1020007012278A patent/KR100624585B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-15 DE DE69917445T patent/DE69917445T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-15 NZ NZ507054A patent/NZ507054A/xx unknown
- 1999-03-15 ES ES99911411T patent/ES2220053T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-15 IL IL13863699A patent/IL138636A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-15 DK DK99911411T patent/DK1075480T3/da active
- 1999-03-15 SK SK1632-2000A patent/SK285059B6/sk unknown
- 1999-03-15 EP EP99911411A patent/EP1075480B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-02 NO NO20005529A patent/NO20005529D0/no not_active Application Discontinuation
- 2000-11-03 HR HR20000749A patent/HRP20000749B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1334963B1 (en) | Process for producing nateglinide crystal | |
| EP2322511B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Telmisartan | |
| US20100069654A1 (en) | Process for the preparation of tauroursodesoxycholic acid | |
| SK285059B6 (sk) | Spôsob čistenia 4'-chlór-4-bifenylkarboxaldehydu a hydrogensiričitanový adukt | |
| SK11812003A3 (sk) | Purifikácia kyseliny 2-nitro-4-metylsulfonylbenzoovej | |
| RU2289572C2 (ru) | Способ получения 1-(аминометил) циклогексануксусной кислоты | |
| US7541494B2 (en) | Process for the manufacture of iohexol | |
| JP2007031434A (ja) | ストレプトグラミン誘導体 | |
| US7071356B1 (en) | Process for the preparation of 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid | |
| FR2730230A1 (fr) | Procede ameliore de fabrication de methylene-bis (dibutyl-dithiocarbamate) ayant une coloration astm inferieure a 2 | |
| EP2289884A1 (en) | Process for isolation of monophenolic bisaryl triazines | |
| EP2294064A2 (en) | Process for purification of rabeprazole sodium | |
| JPS63280055A (ja) | ２，６−ナフタレンジスルホン酸の製造方法 | |
| FR2523963A1 (fr) | Procede de fabrication de composes dithioalkyle 1,1 insatures |