CN103804445B - 一种改进的乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成化学领域，具体涉及一种改进的乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法。本发明优化了以往乙酰异戊酰泰乐菌素的制备工艺流程，通过加入亚硫酸氢盐促使中间体结晶，以结晶方式代替过柱，大大节约时间和洗脱剂，并且能提高中间体的稳定性。而且，本发明反应条件简单温和，产率较高。有机溶剂均可回收，降低生产成本，有一定工业生产前景。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成化学领域，更具体地，涉及一种改进的乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法。
背景技术
泰乐菌素（TYL，式1）是一种大环内酯类动物专用抗生素，广泛用于治疗畜禽支原体和***感染所引发的疾病，具有方便、吸收快、***迅速、低毒、高效、促生长等优点，但该药与其他药物间的交叉耐药性及其在动物体内及环境中的残留问题也日益受到关注。因此，开发替代该药物的新药品种势在必行。
爱乐新（Aivlosin，式2）是目前世界上对支原体最为敏感的药物，为泰乐菌素的结构修饰药物，其主要活性成分为乙酰异戊酰泰乐菌素，很好地解决了耐药性问题，药效明显高于泰乐菌素。其目前主要生产工艺是微生物发酵法（如CN201010565652.1），但该工艺需要选择特种基因改性的菌种，操作繁琐，条件苛刻，产量低，不利于大规模生产。1989年由Rossman等人（JournaloftheChemicalSociety,PerkinTransactions1：OrganicandBio-OrganicChemistry(1972-1999),(4),787-98;1989）提出乙酰异戊酰泰乐菌素的化学合成方法，2011年由刘登才等人（华中农业大学硕士学位论文，酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的合成工艺研究）进行工艺改良优化，但是其中多个关键中间体反应后均需要过柱，耗费大量时间和洗脱液，效率低下，不利于工业生产。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种改进的乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法。
本发明的目的通过以下技术方案予以实现：
一种乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法，包括如下步骤：
S1.将泰乐菌素选择性的乙酰化得中间体2的溶液，无需纯化直接投入下一步反应；反应式如下：
S2.将中间体2的溶液选择性的乙酰化得中间体3和中间体4的溶液；反应式如下：
S3.向中间体3和4的溶液中滴加亚硫酸氢盐的水溶液，搅拌，生成中间体3’和4’，将结晶的固体过滤，干燥后加入碱性水溶液和有机溶剂，搅拌，有机层干燥，过滤，回收溶剂后得中间体3；母液中的4’经水解可重新生成原料泰乐菌素回收利用。反应式如下：
S4.将中间体3异戊酰化得中间体5；反应式如下：
S5.将中间体5乙酰化得中间体6；反应式如下：
S6.将中间体6醇解后得产物7——乙酰异戊酰泰乐菌素；反应式如下：
本发明以泰乐菌素为原料，经过乙酰化、异戊酰化、醇解得到乙酰异戊酰泰乐菌素。由于反应生成的乙酰异戊酰泰乐菌素中间体结构相似，大多是粘稠物，文献均以过柱的方式分离纯化。本发明通过改进反应条件，反应结束后加入亚硫酸氢盐的水溶液与醛基生成α-羟基磺酸盐（式3）促使乙酰异戊酰泰乐菌素中间体结晶析出，再用碱解离还原提纯，抛弃传统过柱流程，降低分离难度，提高了中间体纯度，提高整个工艺流程的效率。
作为优选实施方案，S3所述搅拌的温度为25～60℃，搅拌时间为0.5～2小时，所述亚硫酸氢盐的水溶液浓度为5%至饱和，所述亚硫酸氢盐与泰乐菌素的摩尔比为1：0.05～1。
更优选地，所述亚硫酸氢盐选自亚硫酸氢钾，亚硫酸氢钠，亚硫酸氢镁或亚硫酸氢钙。
作为优选实施方案，S1所述将泰乐菌素选择性的乙酰化得中间体2的溶液的步骤为：将泰乐菌素溶解于溶剂中，滴加乙酸酐，0～60℃反应10～20小时；反应结束后，经碱性水洗，干燥，过滤后得到中间体2的溶液；其中所述泰乐菌素与溶剂的质量比为1：5～15，泰乐菌素与乙酸酐的摩尔比为1：1～2。
作为优选实施方案，步骤S2包括如下步骤：向中间体2的溶液中，加入DMAP和吡啶，并滴加乙酸酐，在-5～5℃温度条件下反应10～25小时，反应结束后调节pH值，有机相经干燥、过滤，得中间体3和4的溶液；其中，所述泰乐菌素与DMAP的摩尔比为1：0.1～0.3，泰乐菌素与吡啶的摩尔比为1：1～2，泰乐菌素与乙酸酐的摩尔比为1：1～2。
作为优选实施方案，步骤S4包括如下步骤：将中间体3溶解于溶剂中，加入DMAP、有机碱、异戊酸酐，在0～40℃温度条件下反应10～30小时；反应结束后调节pH值，有机相经干燥、过滤、回收溶剂后用混合溶剂结晶得到中间体5；其中所述中间体3与溶剂的质量比为1：10～30，中间体3与DMAP的摩尔比为1：0.1～1，中间体3与有机碱的摩尔比为1：2～5，中间体3与异戊酸酐的摩尔比为1：1～2。更优选地，所述有机碱选自吡啶或三乙胺，混合溶剂选自甲醇-水、甲醇-环己烷或甲醇-石油醚体系。
作为优选实施方案，步骤S5包括如下步骤：将中间体5溶解于溶剂中，加入DMAP、三乙胺、乙酸酐，0～40℃反应10～30小时；反应完成后经碱性水洗、干燥、过滤、回收溶剂后用甲醇/水混合溶剂重结晶得中间体6；其中，所述中间体5与溶剂的质量比为1：10～30，中间体5与DMAP的摩尔比为1：2～6，中间体5与三乙胺的摩尔比为1：3～15，中间体5与乙酸酐的摩尔比为1：2～5。
作为优选实施方案，步骤S6包括如下步骤：将中间体6溶解于醇溶剂中，加入三乙胺，在10～60℃反应15～60小时，反应结束后回收溶剂，加入二氯甲烷溶解，经水洗、干燥、过滤、回收溶剂后，得到乙酰异戊酰泰乐菌素；其中，所述中间体6与醇溶剂的质量比为1：20～100，中间体6与三乙胺的摩尔比为1：10～20。更优选地，所述醇溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或其他碳数小于5的低级碳链脂肪醇。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明优化了以往乙酰异戊酰泰乐菌素的制备工艺流程，通过加入亚硫酸氢盐促使中间体结晶，以结晶方式代替过柱，大大节约时间和洗脱剂，并且能提高中间体的稳定性。而且，本发明反应条件简单温和，产率较高。有机溶剂均可回收，降低生产成本，有一定工业生产前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步详细说明本发明。除非特别说明，本发明采用的试剂、设备为本技术领域常规试剂和设备。
实施例1
S1.取9.16g泰乐菌素溶解于45g丙酮中，滴加1.02g的乙酸酐，0℃反应20小时，反应完成后，蒸馏回收丙酮溶剂。加入二氯甲烷，经碱性水洗，干燥，过滤后得到中间体2的二氯甲烷溶液，无需纯化直接投入下一步反应。
S2.往得到的中间体2的二氯甲烷溶液中，加入0.12g的DMAP，0.8g的吡啶，-5℃滴加1.0g的乙酸酐，反应25小时。反应结束后加入碱性水溶液调节pH=10，有机层经干燥、过滤、得中间体3和4的溶液。
S3.往中间体3和4的溶液滴入10ml10%亚硫酸氢钠水溶液，45℃搅拌2小时后，得中间体3’和4’，将结晶的固体过滤，干燥后加入碱性水溶液和甲苯，室温搅拌0.5-2小时，有机层干燥，过滤，回收溶剂后得7.5.0g中间体3。S1S2S3总产率75%。
S4.取8g中间体3溶解于100g的二氯甲烷中，加入0.1g的DMAP，1.6g的三乙胺，1.49g的异戊酸酐，于25℃反应20小时。反应结束后加入碱性水溶液调节pH=10，有机层经干燥、过滤、回收溶剂后用甲醇-石油醚结晶得到6.5g中间体5，产率75%。
S5.取5.4g中间体5溶解于54g的二氯甲烷中，加入1.2g的DMAP，1.5g的三乙胺，1g的乙酸酐，0℃反应30小时，反应完成后经碱性水洗，干燥，过滤，回收溶剂后用甲醇-水混合溶剂重结晶得5.1g中间体6。产率90%。
S6.取4.5g中间体6溶解于90g的甲醇中，加入4g的三乙胺，25℃反应48小时，反应结束后回收甲醇，加入二氯甲烷溶解，经水洗、干燥、过滤、回收溶剂后，得到3.8g乙酰异戊酰泰乐菌素。产率91%。
实施例2
S1.取91.6g泰乐菌素溶解于916g丙酮中，滴加20.4g的乙酸酐，25℃反应15小时，反应完成后，蒸馏回收丙酮溶剂。加入二氯甲烷，经碱性水洗，干燥，过滤后得到中间体2的二氯甲烷溶液，无需纯化直接投入下一步反应。
S2往得到的中间体2的二氯甲烷溶液中，加入3.6g的DMAP，15.8g的吡啶，0℃滴加20g的乙酸酐，反应24小时。反应结束后加入碱性水溶液调节pH=10，有机层经干燥、过滤、得中间体3和4的溶液。
S3.往中间体3和4的溶液滴入600ml20%的亚硫酸氢钾水溶液，25℃搅拌2小时后，得中间体3’和4’，将结晶的固体过滤，干燥后加入碱性水溶液和二氯甲烷，室温搅拌0.5-2小时，有机层干燥，过滤，回收溶剂后得76.9g中间体3。S1S2S3总产率77%。
S4.取70g中间体3溶解于2.1kg的二氯甲烷中，加入8.4g的DMAP，35g的三乙胺，26g的异戊酸酐，于25℃反应20小时。反应结束后加入碱性水溶液调节pH=10，有机层经干燥、过滤、回收溶剂后用甲醇-环己烷结晶得到59.5g中间体5，产率79%。
S5.取54g中间体5溶解于750g的二氯甲烷中，加入18g的DMAP，50g的三乙胺，20g的乙酸酐，25℃反应30小时，反应完成后经碱性水洗，干燥，过滤，回收溶剂后用甲醇-水混合溶剂重结晶得53.5g中间体6。产率95%。
S6.取44.8g中间体6溶解于2.0kg的乙醇中，加入60g的三乙胺，10℃反应60小时，反应结束后回收乙醇，加入二氯甲烷溶解，经水洗、干燥、过滤、回收溶剂后，得到38.8g乙酰异戊酰泰乐菌素。产率93%。
实施例3
S1.取9.16g泰乐菌素溶解于140g丙酮中，滴加1.5g的乙酸酐，60℃反应10小时，反应完成后，蒸馏回收丙酮溶剂。加入二氯甲烷，经碱性水洗，干燥，过滤后得到中间体2的二氯甲烷溶液，无需纯化直接投入下一步反应。S2.往得到的中间体2的二氯甲烷溶液中，加入0.2g的DMAP，1.0g的吡啶，0℃滴加1.5g的乙酸酐，反应24小时。反应结束后加入碱性水溶液调节pH=10，有机层经干燥、过滤、得中间体3和4的溶液。
S3.往中间体3和4的溶液滴入75ml5%的亚硫酸氢镁水溶液，60℃搅拌0.5小时后，得中间体3’和4’，将结晶的固体过滤，干燥后加入碱性水溶液和四氢呋喃，室温搅拌0.5-2小时，有机层干燥，过滤，回收溶剂后得7.0g中间体3。S1S2S3总产率70%。
S4.取5g中间体3溶解于100g的二氯甲烷中，加入0.4g的DMAP，1.5g的吡啶，1.4g的异戊酸酐，于40℃反应10小时。反应结束后加入碱性水溶液调节pH=10，有机层经干燥、过滤、回收溶剂后用甲醇-水结晶得到4.3g中间体5，产率80%。
S5.取3.6g中间体5溶解于108g的二氯甲烷中，加入2.4g的DMAP，5g的三乙胺，1.7g的乙酸酐，25℃反应30小时，反应完成后经碱性水洗，干燥，过滤，回收溶剂后用甲醇-水混合溶剂重结晶得3.5g中间体6。产率94%。
S6.取2.8g中间体6溶解于275g的异丙醇中，加入5g的三乙胺，25℃反应48小时，反应结束后回收异丙醇，加入二氯甲烷溶解，经水洗、干燥、过滤、回收溶剂后，得到2.4g乙酰异戊酰泰乐菌素。产率92%
实施例4
S1.取9.16g泰乐菌素溶解于70g丙酮中，滴加1.5g的乙酸酐，25℃反应15小时，反应完成后，蒸馏回收丙酮溶剂。加入二氯甲烷，经碱性水洗，干燥，过滤后得到中间体2的二氯甲烷溶液，无需纯化直接投入下一步反应。
S2.往得到的中间体2的二氯甲烷溶液中，加入0.2g的DMAP，1.0g的吡啶，0℃滴加1.5g的乙酸酐，反应24小时。反应结束后加入碱性水溶液调节pH=10，有机层经干燥、过滤、得中间体3和4的溶液。
S3.往中间体3和4的溶液滴入25ml饱和的亚硫酸氢钠水溶液，45℃搅拌2小时后，得中间体3’和4’，将结晶的固体过滤，干燥后加入碱性水溶液和四氢呋喃，室温搅拌0.5-2小时，有机层干燥，过滤，回收溶剂后得7.6g中间体3。S1S2S3总产率76%。
S4.取5g中间体3溶解于100g的二氯甲烷中，加入0.4g的DMAP，1.5g的吡啶，14g的异戊酸酐，于0℃反应40小时。反应结束后加入碱性水溶液调节pH=10，有机层经干燥、过滤、回收溶剂后用甲醇-水结晶得到4.3g中间体5，产率80%。
S5.取3.6g中间体5溶解于108g的二氯甲烷中，加入2.4g的DMAP，5g的三乙胺，1.7g的乙酸酐，40℃反应10小时，反应完成后经碱性水洗，干燥，过滤，回收溶剂后用甲醇-水混合溶剂重结晶得3.5g中间体6。产率93%。
S6.取2.8g中间体6溶解于250g的正丁醇中，加入5g的三乙胺，60℃反应15小时，反应结束后回收正丁醇，加入二氯甲烷溶解，经水洗、干燥、过滤、回收溶剂后，得到2.4g乙酰异戊酰泰乐菌素。产率92%
实施例5
S1.取91.6g泰乐菌素溶解于450g丙酮中，滴加10.2g的乙酸酐，35℃反应12小时，反应完成后，蒸馏回收丙酮溶剂。加入二氯甲烷，经碱性水洗，干燥，过滤后得到中间体2的二氯甲烷溶液，无需纯化直接投入下一步反应。
S2往得到的中间体2的二氯甲烷溶液中，加入3.6g的DMAP，15.8g的吡啶，5℃滴加20g的乙酸酐，反应10小时。反应结束后加入碱性水溶液调节pH=10，有机层经干燥、过滤、得中间体3和4的溶液。
S3.往中间体3和4的溶液滴入75ml20%的亚硫酸氢钾水溶液，45℃搅拌2小时后，得中间体3’和4’，将结晶的固体过滤，干燥后加入碱性水溶液和二氯甲烷，室温搅拌0.5-2小时，有机层干燥，过滤，回收溶剂后得77.2g中间体3。S1S2S3总产率77%。
S4.取50g中间体3溶解于2kg的二氯甲烷中，加入4g的DMAP，15g的吡啶，14g的异戊酸酐，于25℃反应20小时。反应结束后加入碱性水溶液调节pH=10，有机层经干燥、过滤、回收溶剂后用甲醇-水结晶得到43.4g中间体5，产率80%。
S5.取21.6g中间体5溶解于216g的二氯甲烷中，加入4.8g的DMAP，6g的三乙胺，4g的乙酸酐，25℃反应30小时，反应完成后经碱性水洗，干燥，过滤，回收溶剂后用甲醇-水混合溶剂重结晶得20.2g中间体6。产率90%。
S6.取11.2g中间体6溶解于500g的丙醇中，加入15g的三乙胺，25℃反应48小时，反应结束后回收丙醇，加入二氯甲烷溶解，经水洗、干燥、过滤、回收溶剂后，得到9.7g乙酰异戊酰泰乐菌素。产率93%。
实施例6
S1.取9.16g泰乐菌素溶解于45g丙酮中，滴加1.02g的乙酸酐，45℃反应8小时，反应完成后，蒸馏回收丙酮溶剂。加入二氯甲烷，经碱性水洗，干燥，过滤后得到中间体2的二氯甲烷溶液，无需纯化直接投入下一步反应。
S2往得到的中间体2的二氯甲烷溶液中，加入0.5g的DMAP，1.6g的吡啶，5℃滴加3g的乙酸酐，反应10小时。反应结束后加入碱性水溶液调节pH=10，有机层经干燥、过滤、得中间体3和4的溶液。
S3.往中间体3和4的溶液滴入20ml10%的亚硫酸氢钙水溶液，45℃搅拌2小时后，得中间体3’和4’，将结晶的固体过滤，干燥后加入碱性水溶液和二氯甲烷，室温搅拌0.5-2小时，有机层干燥，过滤，回收溶剂后得6.32g中间体3。S1S2S3总产率63%。
S4.取5g中间体3溶解于200g的二氯甲烷中，加入0.4g的DMAP，1.5g的吡啶，1.4g的异戊酸酐，于25℃反应20小时。反应结束后加入碱性水溶液调节pH=10，有机层经干燥、过滤、回收溶剂后用甲醇-水结晶得到4.1g中间体5，产率75%。
S5.取3.6g中间体5溶解于36g的二氯甲烷中，加入0.8g的DMAP，1g的三乙胺，0.7g的乙酸酐，25℃反应30小时，反应完成后经碱性水洗，干燥，过滤，回收溶剂后用甲醇-水混合溶剂重结晶得3.4g中间体6。产率92%。
S6.取2.8g中间体6溶解于125g的甲醇中，加入3.8g的三乙胺，25℃反应48小时，反应结束后回收甲醇，加入二氯甲烷溶解，经水洗、干燥、过滤、回收溶剂后，得到2.4g乙酰异戊酰泰乐菌素。产率91%。
Claims (10)
1.一种乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.将泰乐菌素选择性的乙酰化得中间体2的溶液，无需纯化直接投入下一步反应；
S2.将中间体2的溶液选择性的乙酰化得中间体3和中间体4的溶液；
S3.向中间体3和4的溶液中滴加亚硫酸氢盐的水溶液，搅拌，生成中间体3’和4’，将结晶的固体过滤，干燥后加入碱性水溶液和有机溶剂，搅拌，有机层干燥，过滤，回收溶剂后得中间体3；
S4.将中间体3异戊酰化得中间体5；
S5.将中间体5乙酰化得中间体6；
S6.将中间体6醇解后得产物7——乙酰异戊酰泰乐菌素；
所述中间体2、中间体3、中间体4、中间体5、中间体6、产物7的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S3中滴加亚硫酸氢盐后搅拌的温度为25～60℃，搅拌时间为0.5～2小时，所述亚硫酸氢盐的水溶液的质量百分浓度为5％至饱和，所述亚硫酸氢盐与泰乐菌素的摩尔比为1：0.05～1。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述亚硫酸氢盐选自亚硫酸氢钾，亚硫酸氢钠，亚硫酸氢镁或亚硫酸氢钙。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S1所述乙酰化得中间体2的溶液的步骤为：将泰乐菌素溶解于溶剂中，滴加乙酸酐，0～60℃反应10～20小时；反应结束后，经碱性水洗，干燥，过滤后得到中间体2的溶液；其中所述泰乐菌素与溶剂的质量比为1：5～15，泰乐菌素与乙酸酐的摩尔比为1：1～2。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2包括如下步骤：向中间体2的溶液中，加入DMAP和吡啶，并滴加乙酸酐，在-5～5℃温度条件下反应10～25小时，反应结束后调节pH值，有机相经干燥、过滤，得中间体3和4的溶液；其中，所述泰乐菌素与DMAP的摩尔比为1：0.1～0.3，泰乐菌素与吡啶的摩尔比为1：1～2，泰乐菌素与乙酸酐的摩尔比为1：1～2。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S4包括如下步骤：将中间体3溶解于溶剂中，加入DMAP、有机碱、异戊酸酐，在0～40℃温度条件下反应10～30小时；反应结束后调节pH值，有机相经干燥、过滤、回收溶剂后用混合溶剂结晶得到中间体5；其中所述中间体3与溶剂的质量比为1：10～30，中间体3与DMAP的摩尔比为1：0.1～1，中间体3与有机碱的摩尔比为1：2～5，中间体3与异戊酸酐的摩尔比为1：1～2。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱选自吡啶或三乙胺，混合溶剂选自甲醇-水、甲醇-环己烷或甲醇-石油醚体系。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S5包括如下步骤：将中间体5溶解于溶剂中，加入DMAP、三乙胺、乙酸酐，0～40℃反应10～30小时；反应完成后经碱性水洗、干燥、过滤、回收溶剂后用甲醇/水混合溶剂重结晶得中间体6；其中，所述中间体5与溶剂的质量比为1：10～30，中间体5与DMAP的摩尔比为1：2～6，中间体5与三乙胺的摩尔比为1：3～15，中间体5与乙酸酐的摩尔比为1：2～5。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S6包括如下步骤：将中间体6溶解于醇溶剂中，加入三乙胺，在10～60℃反应15～60小时，反应结束后回收溶剂，加入二氯甲烷溶解，经水洗、干燥、过滤、回收溶剂后，得到乙酰异戊酰泰乐菌素；其中，所述中间体6与醇溶剂的质量比为1：20～100，中间体6与三乙胺的摩尔比为1：10～20。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述醇溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或其他碳数小于5的低级碳链脂肪醇。
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