BG61652B1 - метод за получаване на клиндамицин палмитат хидрохлорид - Google Patents

Abstract

Методът намира приложение във фармацевтичната промишленост. Клиндамицинпалмитатхидрохлоридът се получава от клиндамицинхидрохлоридизопропанолсолват, който в среда от органични разтворители се превръща в 3,4-0-изопропилиденклиндамицинхидрохлорид. След изолирането му като кристален продукт той се превръща на база в толуолен разтвор и се ацилира с палмитоилхлорид в присъствие на пиридин при температура от 20 до 300С за 2 до 4 h. Без изолиране от реакционната смес продуктът се хидролизира в оцетнокисела среда и полученият клиндамицинпалмитатхидрохлорид се кристализира из ацетон, филтрира се, разтваря се във вода и се лиофилизира до прахообразна субстанция. </P>

Description

Изобретението се отнася до метод за получаване на клиндамицин палмитат хидрохлорид от клиндамицин хидрохлорид изопропанолсолват.

Известен е метод за получаване на клиндамицин палмитат хидрохлорид от клиндамицин хидрохлорид хидрат (US 3 580 904). Основни недостатъци на метода са следните:

- Защитата на трета и четвърта позиция се извършва с анизалдехид чрез азеотропно отстраняване на водата с бензол, който е токсичен, канцерогенен и създава опасност за работещите и за качеството на крайния продукт;

- Ацилирането се извършва в чист пиридин, което създава проблеми при получаването на суха реакционна среда, опасност от замърсяване на субстанцията и затруднения при регенерацията на разтворителя;

- Полученият при депротекцията анизалдехид и склонността на субстанцията към осмоляване създава проблеми при кристализацията и налага утаяването на субстанцията да се извършва в големи обеми от токсичния ацетонитрил. Анизалдехидът може да придаде на продукта страничен мирис;

- Добивът на процеса е сравнително нисък. Като се има предвид, че най-добрият добив от солват до хидрат (US 4 568 741) е 96,9%, а също, че в разглеждания патент, добивът при защитаването е 83%, от анизилиден клиндамицин хидрохлорид до целевия продукт е 84% и общият добив се получава 67,5%.

В US 4 849 515 е посочен метод за получаване на клиндамицин-3,4 - ацетонид чрез използване на диметоксипропан. Полученият в резултат на реакцията метанол повишава разтворимостта на целевия продукт, което води до снижаване на добива.

Задачата на изобретението е да се създаде метод за получаване на клиндамицин палмитат хидрохлорид с използване на малки количества вредни за здравето реактиви, гарантиращ висок добив и чистота.

Методът съгласно изобретението се състои в получаване от клиндамицин хидрохлорид изопропанолсолват на клиндамицин ацетонид хидрохлорид чрез използване като защитаващ агент - 1,8-3,5 mol диетоксипропан, получен in situ от триетилортоформиат и ацетон в присъствие на каталитични количества силна киселина при 30 до 50°С за 4 до 20 h. Полученият ацетонид хидрохлорид се изолира в кристален вид и се превръща в толуолен разтвор на база. Ацилира се с 1,1-1,5 moi палмитоилхлорид в строго безводни условия специфично на втора позиция при 20 до 30°С за 2-4 h, след което се снема защитата чрез хидролиза в слабо кисела среда при 65 до 80°С за 8 до 20 h. Продуктът се промива като толуолен разтвор и след отстраняване на разтворителя се кристализира в ацетон. Разтворената във вода утайка е филтрира и лиофилизира след кристализация при 0 до 5°С за 2-4 h до прахообразна субстанция.

Предимствата на метода съгласно изобретението са:

- използват се достъпни суровини;

- използват се минимални количества вредни за здравето реактиви;

- добивът при процеса на защитаване на трета и четвърта позиция е близък до теоретичния;

- при ацилирането с палмитоилхлорид като акцептор на хлороводорода до голяма степен се използва базичната група на самия клиндамицин и количеството на необходимия пиридин е много малко;

- при депротекцията се получава като страничен продукт практически безвредния ацетон;

- относително по-високата стабилност на изопропилиденовата защита пред анизилиденовата изключва образуването на 3- и 4-палмитоилирани продукти;

- промиването на толуолния разтвор с вода отстранява следите от пиридин и евентуално наличния свободен клиндамицин;

- провеждането на лиофилизация позволява получаването на чиста от механични примеси и дори стерилна субстанция.

Изобретението се илюстрира със следните примери:

Пример 1. 3,4-0-изопропилиденклиндамицин хидрохлорид

Към охладена смес от ацетон, диметилформамид и триетилортоформиат се прибавят 84 g (161 mmol) клиндамицин хидрохлорид изопропанолсолват.

След разбъркване при 0°С - 30 min, при 25°С - 60 min и при 43°С - 6 h, сместа се охлажда и се прибавят 5 g сух поливинилпиридин. Разбърква се при 0°С 1 h, суспензията се филтрира и продуктът се суши във вакуум при

90°С. Получават се 84,7 g, от които целевият продукт е 79,7g (159 mmol, 98,7%) 3,4-0-изопропилиденклиндамицин хидрохлорид.

Пример 2. Клиндамицин-2-палмитат хидрохлорид

В 500 ml толуол се разтварят 74,6 g 3,4О-изопропилиденклиндамицин хидрохлорид (пример 1) (140 mmol) и сместа се алкализира с триетиламин. Утайката се отстранява чрез филтриране и разтворът се концентрира във вакуум до 250 ml. Прибавят се 10 ml пиридин и при бъркане на ледена баня се прибавят 55 ml палмитоилхлорид в 55 ml толуол. След бъркане при 0°С 30 min и при стайна температура 3 h разтворът се изпарва във вакуум до масло. Прибавят се 250 ml 85% оцетна киселина и разтворът престоява при 75°С за 10 h. Отстранява се оцетната киселина във вакуум й продуктът се разтваря в толуол и се промива двукратно с по 100 ml вода. След отстраняване на толуола във вакуум продуктът се преципитира в ацетон. Преципитатът се филтрира и се продухва със сух въздух 1 h. Влажният клиндамицин палмитат хидрохлорид се разтваря в 500 ml вода и разтворът се лиофилизира. Получават се 83,2 g клиндамицин палмитат хидрохлорид с активност 580 pg/mg (HPLC) (119 mmol, 85%). Общият добив на синтеза е 83,9%.

Claims (6)

1. Метод за получаване на клиндамицин палмитат хидрохлорид, характеризиращ се с това, че клиндамицин хидрохлорид изопропанолсолват взаимодейства с 1,8-3,5 mol диетоксипропан, получен in situ от ацетон и триетилортоформиат, при 30 до 50°С за 4 до 20 h в присъствие на каталитично количество силна киселина до получаването на 3,4-0-изопропилиденклиндамицин хидрохлорид, който се стабилизира чрез добавяне на акцептор на киселини и под формата на база в присъствие на малко пиридин в толуолен разтвор се ацилира с 1,1-1,5 mol палмитоилхлорид при 20 до 30°С за 2-4 h и след депротекция в слабо кисела среда при 65 до 80°С за 8 до 20 h се превръща в клиндамицин палмитат хидрохлорид, който след промиване с вода в толуолен разтвор се преципитира в ацетон, а преципи5 татът като воден разтвор и след кристализация при 0-5°С за 2-4 h се лиофилизира до прахообразен клиндамицин палмитат хидрохлорид.

2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че клиндамицин хидрохло-

Ιθ рид изопропанолсолват взаимодейства с 2,8 mol диетоксипропан, получен in situ от ацетон и триетилортоформиат в присъствие на диметилформамид и каталитично количество силна киселина до получаването на 3,4-0-изопропилиденклиндамицин хидрохлорид, който се стабилизира срещу хидролиз с добавка на поливинилпиридин.

3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че 3,4-0-изопропилиденклиндамицин хидрохлорид се превръща в 3,40-изопропилиденклиндамицин база в толуолен разтвор чрез добавяне на триетиламин и след филтриране, азеотропно отстраняване на водата и малка добавка на пиридин се ацилира с 1,29 mol палмитоилхлорид при 20°С за 3 h до 3,4-0-изопропилиденклиндамицин-2-палмитат хидрохлорид.

4. Метод съгласно претенции 1 и 3, характеризиращ се с това, че при престояване в 85% оцетна киселина при 75°С 10 h 3,4-0-изопропилиден-клиндамицин-2-палмитат хидрохлоридът се превръща в клиндамицин-2-палмитат хидрохлорид.

5. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че маслообразният клиндамицин палмитат хидрохлорид се преципитира в ацетон до получаването на утайка, която може да се филтрира.

6. Метод съгласно претенции 1 и 5, характеризиращ се с това, че утайката от клиндамицин палмитат хидрохлорид се разтваря във вода, филтрира се и след кристализация при 2°С 3 h се лиофилизира до получаването на прахообразен клиндамицин палмитат хидрохлорид.