CZ295089B6 - Způsob čištění 4´-chlor-4-bifenylkarboxaldehydu, hydrogensiřičitanový adukt a způsob jeho přípravy - Google Patents
Způsob čištění 4´-chlor-4-bifenylkarboxaldehydu, hydrogensiřičitanový adukt a způsob jeho přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295089B6 CZ295089B6 CZ20004082A CZ20004082A CZ295089B6 CZ 295089 B6 CZ295089 B6 CZ 295089B6 CZ 20004082 A CZ20004082 A CZ 20004082A CZ 20004082 A CZ20004082 A CZ 20004082A CZ 295089 B6 CZ295089 B6 CZ 295089B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acetonitrile
- chloro
- biphenylcarboxaldehyde
- solution
- bisulfite adduct
- Prior art date
Links
- UXCMNUUPBMYDLJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 UXCMNUUPBMYDLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- QJQRNDGUWQVAEV-AAFSJPGBSA-M sodium bisulfite adduct Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C([C@H]1N(C(C2=C3)=O)C=C(C1)/C=C/C(=O)N(C)C)NC2=CC1=C3OCO1 QJQRNDGUWQVAEV-AAFSJPGBSA-M 0.000 title 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 120
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 13
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- -1 4- (4-chlorophenyl) benzyl Chemical group 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKISUZLXOYGIFP-UHFFFAOYSA-N 4,4'-dichlorobenzophenone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 OKISUZLXOYGIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 229940079826 hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 2
- DLYYNVSTCVTJBR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-phenylcyclohexa-2,4-diene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(Cl)(C=O)CC=C1C1=CC=CC=C1 DLYYNVSTCVTJBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTBRNEUEFCNVHC-UHFFFAOYSA-N 4,4'-dichlorobiphenyl Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 YTBRNEUEFCNVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001430312 Amycolatopsis orientalis Species 0.000 description 1
- BIVQBWSIGJFXLF-UHFFFAOYSA-N PPM-18 Chemical compound C=1C(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)C=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 BIVQBWSIGJFXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCWSKJAUAKBMFR-UHFFFAOYSA-N S(O)(O)=O.ClC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C=O Chemical compound S(O)(O)=O.ClC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C=O GCWSKJAUAKBMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003071 polychlorinated biphenyls Chemical group 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/24—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/85—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to a chemical modification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Removal Of Specific Substances (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Způsob čištění 4´-chlor-4-bifenylkarboxaldehydu zahrnující reakci 4´-chlor-4-bifenylkarboxaldehydu s hydrogensiřičitanem sodným pro získání hydrogensiřičitanového aduktu, přičemž reakce se provádí ve vodném acetonitrilovém roztoku, který má koncentraci acetonitrilu dostatečnou pro způsobení precipitace hydrogensiřičitanového aduktu.ŕ
Description
Předložený vynález se týká způsobu čištění z 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehydu, suroviny používané při výrobě NDISACC-(4-(4-chlorofenyl)benzyl)A82846B, glykopeptidového antibiotika používaného proti infekcím rezistentním vůči vankomycinu.
Dosavadní stav techniky
A82846B je fermentační produkt, izolovaný z kultury Amycolatopsis orientalis, který produkuje směs úzce souvisejících kofermentačních faktorů, přičemž A82846B je identifikován jako hlavní antibakteriální činidlo ve směsi. A82846B se redukčně alkyluje 4'-chlor-4-bifenylkarboxtato A z“’/' * aldehydem pro vytvoření N -(4-(4-chlorofenyl)benzyl)A82846B. Po snížení úrovně nečistot v surovém aldehydovém materiálu je pozorován vzrůst celkového výtěžku, čistoty a bezpečnosti výsledného antibiotického produktu.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká zlepšeného způsobu čištění 4-chlor-4-bifenylkarboxaldehydu.
Podstatou způsobu přípravy hydrosiřičitanového aduktu 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehydu s hydrogensiřičitanem sodným pro získání hydrogensiřičitanového aduktu, která se provádí ve vhodném acetonitrilovém roztoku, který má koncentraci acetonitrilu dostatečnou pro způsobení precipitace hydrogensiřičitanového aduktu. Poměr acetonitrilu vůči vodě je od 2:1 do 13:1.
Dalším předmětem vynálezu je způsob čištění 4’-chlor-4-bifenylkarboxaldehydu, který zahrnuje:
(i) reakci 4'-chlor-4-bifenylkarboxyldehydu s hydrogensiřičitanem sodným ve vodném/acetonitrilovém roztoku, který má koncentraci acetonitrilu dostatečnou pro způsobení precipitace hydrogensiřičitanového aduktu;
(ii) izolaci precipitátu hydrogensiřičitanového aduktu z roztoku;
(iii) míchání izolovaného hydrogensiřičitanového aduktu ve vodném/acetonitrilovém roztoku, který má koncentraci vody dostatečnou pro způsobení precipitace regenerovaného aldehydu;a (iv) přeměnu hydrogensiřičitanového aduktu na 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehyd.
Dalším předmětem vynálezu je hydrogensiřičitanový adukt reprezentovaný vzorcem:
Tento zde bude dále označován jako hydrogensiřičitanový adukt. Tento typ čištění aldehydu byl dříve prováděn ve vodném/alkoholovém roztoku, viz Horning, E. C., Organic Synthesis, Collective Vol. 3, 438-440 (1955). Vodný alkohol může být použit jako rozpouštědlo podle předloženého vynálezu, ale filtrace nového hydrogensiřičitanového aduktu a regenerovaného aldehydu je obtížná a není komerčně použitelná. Ve zlepšeném provedení podle předloženého vynálezu je použit vodný acetonitril. Použití tohoto rozpouštědla dovoluje lepší výtěžky a čistotu čištěného aldehydu.
Při reakci 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehydu s hydrogensiřičitanem sodným není poměr hydrogensiřičitanu sodného k 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehydu kritický. Poměr hydrogensiřičitanu sodného k 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehydu může být v rozmezí od 1:1 do 10:1. Výhodný poměr pro tuto reakci je od přibližně 1:1 do přibližně 1,3:1 hydrogensiřičitanu sodného k 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehydu. Rozpouštědlo není kritické, pokud hydrogensiřičitanové adukty precipitují. Může být použit vodný methanol, ale bylo zjištěno, že výhodný je vodný acetonitril. V tomto výhodném provedení může být poměr acetonitrilu k vodě během této reakce v rozmezí od přibližně 2:1 do přibližně 13:1 acetonitril vůči vodě. Výhodné rozmezí je od přibližně 5:1 do 7:1 acetonitril vůči vodě. Teplota pro tuto reakci není kritická a může být v rozmezí od přibližně 0 °C do přibližně 100 °C. Reaktanty se typicky míchají při teplotě přibližně 45 °C až přibližně 55 °C a potom se ochladí na teplotu přibližně 15 °C až přibližně 25 °C.
Během míchání izolovaného hydrogensiřičitanového aduktu v roztoku a přeměně hydrogensiřičitanového aduktu na 4'-chlor~4-bifenylkarboxaldehyd není rozpouštědlo kritické, pokud regenerovaný aldehyd precipituje. Může být použit vodný methanol, ale bylo zjištěno, že je výhodné použít vodný acetonitril. V tomto výhodném provedení může být poměr acetonitrilu vůči vodě během této reakce v rozmezí od přibližně 1:1 do přibližně 1:5 acetonitril vůči vodě. Výhodné rozmezí je od přibližně 1:3 do přibližně 1:5 acetonitril vůči vodě. Reakce se typicky provádí při teplotě okolí od přibližně 15 do přibližně 25 °C. pH roztoku během této reakce se může být v kyselém rozmezí 0 až 3 nebo v bazickém rozmezí 10 až 14. Výhodné rozmezí pH je od přibližně 12 do přibližně 14.
Příklady provedení vynálezu
Příklady 1 a 2 ukazují lepší výtěžek aldehydu při provádění přeměny hydrogensiřičitanového aduktu na 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehydu ve vodném/acetonitrilovém roztoku za bazických podmínek. Příklady 2 a 3 monitorují nečistotu 4,4'-dichlorbifenyl, dále označovanou jako 4,4DCBP, podle definice polychlorovaný bifenyl. Příklad 3 ukazuje úplné odstranění 4,4'-DCBP ve vodném/acetonitrilovém roztoku za bazických podmínek.
Příklad 1
Příprava hydrogensiřičitanového aduktu 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehydu
0,50 g 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehydu bylo rozpuštěno v 15 ml methanolu a 2 ml vody se zahříváním. Bylo přidáno 0,30 g hydrogensiřičitanu sodného a směs byla míchána po 10 minut při teplotě 45 až 50 °C. Roztok byl ochlazen na teplotu 0 až 5 °C a míchán po 1 hodinu. Hydrogensiřičitanový adukt precipitoval a byl filtrován a promýván 5 ml methanolu a potom promýván 10 ml acetonu. Výtěžek byl 97,1 %.
(a) 0,15 g hydrogensiřičitanového aduktu bylo mícháno v 10 ml vody, 5 ml methanolu a byla přidána 2N kyselina chlorovodíková do pH 2. Roztok byl mírně zahříván po 10 minut a míchán při teplotě okolí po 20 minut. Vytvořila se kaše a pevný 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehyd byl filtrován.
-2CZ 295089 B6 (b) 0,15 g hydrogensiřičitanového aduktu bylo mícháno v 10 ml vody, 5 ml acetonitrilu a byl přidán 5M hydroxid sodný do pH 12. Roztok byl míchán při teplotě okolí po 20 minut. Vytvořil se precipitát a pevný 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehyd byl filtrován.
NMR spektra pevných látek ukazují čistý aldehyd ze způsobu (b) a poměr 1,25:1 hydrogensiřičitanového aduktu k aldehydu v (a).
Příklad 2
Porovnání rozpouštědla a pH
2,8M roztok hydrogensiřičitanu sodného (1,2 ekvivalentu vzhledem k aldehydu) ve vodě byl přidán do horkého organického roztoku 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehydu (0,64M pro aceton a acetonitril, 0,28M pro alkoholy). Po ochlazení na teplotu okolí a míchání 1 hodinu, filtrace susnpenzí poskytla bílé pevné látky, které byly analyzovány na množství 4,4'-DCBP. Přeměna hydrogensiřičitanových aduktů na aldehyd byla potom studována buď za kyselých podmínek (pH0,9 až 1,1; HC1) nebo bazických podmínek (pH 11 až 13, NaOH) s použitím týchž organických rozpouštědel, zkoumaných na vytváření derivátu a s 2 až 2,2 hodinovou reakční dobou. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Data pro množství hydrogensiřičitanového aduktu, který zůstane po pokusu o přeměnu byla získána použitím *H NMR integrace spektra získaného pro izolované produkty. Původní aldehydové vzorky, použité v této studii, obsahovaly 0,64 % 4,4'-DCBP. ACN je zkratkou pro acetonitril, IPA je zkratkou pro izopropylalkohol a 3A ale je zkratkou pro 3A alkohol.
Tabulka 1
| Rozpouštědlo | 4,4-DCBP v aduktu | Zbývající hydrogensiřičitanový adukt (%) | Výtěžek aldehydu (%) | 4,4'-DCBP v získaném aldehydu | |||
| HC1 | NaOH | HC1 | NaOH | HC1 | NaOH | ||
| aceton | 50 ppm | 18 | 0 | 80,0 | 88,5 | 70 ppm | 80 ppm |
| methanol | 100 ppm | 88 | 17 | 16,3 | 90,7 | 70 ppm | 100 ppm |
| ACN | ND | 93 | 0 | 8,8 | 93,2 | ND | ND |
| 3A ale | ND | 94 | 16 | 8,1 | 92,4 | ND | ND |
| IPA | ND | 94 | 7,7 | 8,0 | 86,0 | ND | ND |
*ND - nebyl detekován při detekčním limitu 50 ppm.
Příklad 3
Optimalizace přeměny aldehydu na hydrogensiřičitanový adukt
Proměnné zkoumané během optimalizace příkladu 2 jsou koncentrace aldehydu v acetonitrilu, koncentrace hydrogensiřičitanu sodného ve vodě a reakční doba. Byly určovány výtěžky suchého hydrogensiřičitanového aduktu a množství reziduálního 4,4'-DCBP. Výsledky jsou přehledně uvedeny v tabulce 2. Původní vzorky aldehydu, použité v této studii obsahovaly 0,64 % 4,4'— DCBP.
Tabulka 2
| Série | Koncentrace aldehydu (M) | Koncentrace Na HSO3 (M) | ACN:H2O | Doba (hodin) | Výtěžek hydrogensiřičitanového aduktu (g) | 4,4'DCBP (ppm) |
| A | 0,38 | 1,7 | 3,8 | 2 | 6,9 | ND |
| B | 0,31 | 2,3 | 6,7 | 3 | 6,8 | ND |
| C | 0,23 | 3,5 | 12,5 | 4 | 6,3 | 465 |
| D | 0,31 | 2,3 | 6,7 | 3 | 7,4 | ND |
| E | 0,38 | 3,5 | 3,8 | 4 | 6,5 | 339 |
| F | 0,38 | 3,5 | 3,8 | 2 | 5,5 | 235 |
| G | 0,31 | 2,3 | 6,7 | 3 | 6,7 | ND |
| H | 0,23 | 1,7 | 6,3 | 2 | 7,1 | ND |
| I | 0,23 | 3,5 | 12,5 | 2 | 7,7 | ND |
| J | 0,38 | 1,7 | 3,8 | 4 | 7,2 | ND |
| K | 0,23 | 1,7 | 6,3 | 4 | 7,4 | ND |
*ND - nebyl detekován při detekčním limitu 30 ppm, každý běh používal 5 g aldehydu.
Studie identifikuje celkovou koncentraci jako významný faktor vztahující se k odstraňování 4,4'DCBP. Koncentrovanější reakce E a F nebyly účinné pro odstraňování 4,4-DCBP. Závěrečné pozorování je, že filtrovatelnost hydrogensiřičitanových aduktů poklesla, když byl snížen poměr acetonitrilu vůči vodě.
Příklad 4
Studie přeměny hydrogensiřičitanu na aldehyd
Velký vzorek hydrogensiřičtanového aduktu, prostého 4,4-DCBP, byl připraven a bylo provedeno porovnání množství vody, množství acetonitrilu a reakční doby při teplotě okolí. Hodnocené parametry byly výtěžek a filtrovatelnost (+ označuje účinnou filtraci, - označuje špatně filtrovatelný materiál). V tomto pokusu byl hydrogensiřičitanový adukt (4 g) míchán ve směsi vody a acetonitrilu. Byl přidán 50% roztok hydroxidu sodného pro upravení pH na hodnotu
12. Výsledky studie jsou přehledně uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3
| Série | H2O (ml) | ACN (ml) | H2O:ACN | konc. (M) | Doba (hodin) | Výtěžek (%) | Filtrovatelnost |
| A | 25 | 10 | 2,5 | 0,35 | 1 | 90,0 | 4~ |
| B | 25 | 10 | 2,5 | 0,35 | 3 | 90,3 | + |
| C | 25 | 20 | 1,25 | 0,28 | 1 | 82,0 | |
| D | 25 | 20 | 1,25 | 0,28 | 3 | 81,3 | + |
| E | 45 | 10 | 4,5 | 0,23 | 1 | 92,4 | - |
| F | 45 | 10 | 4,5 | 0,23 | 3 | 92,3 | - |
| G | 45 | 20 | 2,25 | 0,19 | 1 | 91,0 | - |
| H | 45 | 20 | 2,25 | 0,19 | 3 | 91,5 | - |
| I | 35 | 15 | 2,33 | 0,25 | 2 | 91,7 | + |
| J | 35 | 15 | 2,33 | 0,25 | 2 | 91,4 | + |
| K | 35 | 15 | 2,33 | 0,25 | 2 | 90,3 | + |
Studie ukazuje, že relativně vysoký poměr vody k acetonitrilu je důležitý pro vysoký výtěžek aldehydu. Kromě toho nejvíce zředěné reakce vedly ke špatné filtrovatelnosti aldehydu.
Příklad 5
Čištění aldehydu: odstraňování nečistot
Podmínky pro čištění aldehydu:
-4CZ 295089 B6
1. Vytváření aduktu
a. 0,23M aldehydový roztok
b. 1,7M hydrogensiřičitanový roztok (1,2 molárních ekvivalentů hydrogensiřičitanu vzhledem k aldehydu)
c. Reakční doba monitorována pomocí NMR analýzy odebraných alikvotů
d. Velký objem promývání mokrého koláče ACN
2. Přeměna aduktu na aldehyd
a. 0,28M koncentrace hydrogensiřičitanového aduktu
b. poměr voda k ACN rovný 4:1
c. 2 hodina reakční doba při pH 12 až 14, ověřeno pomocí NMR analýzy odebraných alikvotů
Experiment započal s 25 kg 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehydu. V čištěném aldehydu nebyl zjištěn žádný 4,4'-DCBP a celkové množství vztahujících se nečistot byl snížen z 0,9 % na 0,3 %. Výtěžek čištěného aldehydu byl 22,2 g (89 %) čištěného aldehydu.
Claims (14)
1. Způsob čištění 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehydu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehydu s hydrogensiřičitanem sodným pro získání hydrogensiřičitanového aduktu, přičemž reakce se provádí ve vodném/acetonitrilovém roztoku, který má koncentraci acetonitrilu dostatečnou pro způsobení precipitace hydrogensiřičitanového aduktu.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že poměr acetonitrilu vůči vodě je od 2:1 do 13:1.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydrogensiřičitanový adukt se izoluje z roztoku a míchá se ve vodném/acetonitrilovém roztoku, který má koncentraci vody dostatečnou pro způsobení precipitace regenerovaného aldehydu.
4. Způsob podle nároku 3,vyznačující se tím, že poměr acetonitrilu vůči vodě je od 1:3 do 1:5.
5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím,žepH roztoku během přeměny hydrogensiřičitanového aduktu na 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehyd je od 10 do 14.
6. Způsob podle nároku 5, vy zn ač u j í c í se t í m , že pH roztoku během přeměny hydrogensiřičitanového aduktu na 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehyd je od 12 do 14.
7. Způsob čištění 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehydu podle nároku 1, vyznačující se t í m, že zahrnuje:
(i) reakci 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehydu s hydrogensiřičitanem sodným ve vodném/acetonitrilovém roztoku, který má koncentraci acetonitrilu dostatečnou pro způsobení precipitace hydrogensiřičitanového aduktu;
(ii) izolaci precipitátu hydrogensiřičitanového aduktu z roztoku;
(iii) míchání izolovaného hydrogensiřičitanového aduktu ve vodném/acetonitrilovém roztoku, který má koncentraci vody dostatečnou pro způsobení precipitace regenerovaného aldehydu; a (iv) přeměnu hydrogensiřičitanového aduktu na 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehyd.
-5CZ 295089 B6
8. Způsob podle nároku 7, vyznač u j ící se tí m , že poměr acetonitrilu vůči vodě v kroku (i) je od 2:1 do 13:1.
9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že poměr acetonitrilu vůči vodě v kroku (ii) je od 1:3 do 1:5.
10. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím,žepH roztoku v kroku (iii) je od 10 do 14.
11. Způsob podle nároku 10, vy zn ačuj ící se t í m , že pH roztoku v kroku (iii) je od 12 do 14.
12. Adukt vzorce
OH
Cl o Ha
13. Způsob čištění 4’-chlor-4-bifenylkarboxaldehydu podle nároků 1 až 11,vyznačuj ící se t í m , že zahrnuje následující kroky:
(i) reakci 4'-chlor-4-bifenylkarboxaldehydu s hydrogensiřičitanem sodným ve vodném acetonitrilovém roztoku, který má koncentraci acetonitrilu dostatečnou pro způsobení precipitace hydrogensiřičitanového aduktu; a (ii) izolaci precipitátu hydrogensiřičitanového aduktu z roztoku.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že poměr acetonitrilu vůči vodě v kroku (i) je od 2:1 do 13:1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8429998P | 1998-05-05 | 1998-05-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004082A3 CZ20004082A3 (cs) | 2001-02-14 |
| CZ295089B6 true CZ295089B6 (cs) | 2005-05-18 |
Family
ID=22184070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004082A CZ295089B6 (cs) | 1998-05-05 | 1999-03-15 | Způsob čištění 4´-chlor-4-bifenylkarboxaldehydu, hydrogensiřičitanový adukt a způsob jeho přípravy |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6355843B1 (cs) |
| EP (1) | EP1075480B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002513794A (cs) |
| KR (1) | KR100624585B1 (cs) |
| CN (1) | CN1168694C (cs) |
| AT (1) | ATE267209T1 (cs) |
| AU (1) | AU748094B2 (cs) |
| BR (1) | BR9911006A (cs) |
| CA (1) | CA2330621A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ295089B6 (cs) |
| DE (1) | DE69917445T2 (cs) |
| DK (1) | DK1075480T3 (cs) |
| EA (1) | EA003558B1 (cs) |
| ES (1) | ES2220053T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20000749B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0101830A3 (cs) |
| ID (1) | ID26405A (cs) |
| IL (1) | IL138636A0 (cs) |
| NO (1) | NO20005529D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ507054A (cs) |
| PL (1) | PL191095B1 (cs) |
| PT (1) | PT1075480E (cs) |
| SK (1) | SK285059B6 (cs) |
| TR (1) | TR200003203T2 (cs) |
| UA (1) | UA81595C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999057123A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2413795A (en) | 2004-05-05 | 2005-11-09 | Cipla Ltd | Process for the preparation of rosiglitazone |
| ES2374379T3 (es) * | 2005-01-14 | 2012-02-16 | Schering Corporation | Síntesis exo y diastereoselectiva de análogos de himbacina. |
| WO2009147068A1 (en) | 2008-06-06 | 2009-12-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of halogenated benzoic acid derivatives |
| CN103804445B (zh) * | 2013-12-30 | 2016-01-13 | 广州自远生物科技有限公司 | 一种改进的乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法 |
| JP6712991B2 (ja) | 2014-07-17 | 2020-06-24 | ザ メディシンズ カンパニー | 高純度のオリタバンシン及びその製造方法 |
| CN109897020B (zh) * | 2017-12-07 | 2020-12-25 | 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 | 一种粗品5-羟甲基-2-呋喃甲醛的精制方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5325530A (en) * | 1976-08-20 | 1978-03-09 | Sumitomo Chem Co Ltd | Purification of aldehydes |
| US4075248A (en) * | 1976-09-07 | 1978-02-21 | Domtar Limited | Production of syringealdehyde from hardwood waste pulping liquors |
| US4065505A (en) * | 1976-11-05 | 1977-12-27 | Shell Oil Company | Oxidation process |
| US5840684A (en) * | 1994-01-28 | 1998-11-24 | Eli Lilly And Company | Glycopeptide antibiotic derivatives |
-
1999
- 1999-03-15 PL PL343758A patent/PL191095B1/pl unknown
- 1999-03-15 HU HU0101830A patent/HUP0101830A3/hu unknown
- 1999-03-15 PT PT99911411T patent/PT1075480E/pt unknown
- 1999-03-15 WO PCT/US1999/005666 patent/WO1999057123A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-15 CN CNB99805710XA patent/CN1168694C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-15 CA CA002330621A patent/CA2330621A1/en not_active Abandoned
- 1999-03-15 JP JP2000547092A patent/JP2002513794A/ja not_active Withdrawn
- 1999-03-15 EA EA200001153A patent/EA003558B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-15 AT AT99911411T patent/ATE267209T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-15 ID IDW20002247A patent/ID26405A/id unknown
- 1999-03-15 BR BR9911006-7A patent/BR9911006A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-15 TR TR2000/03203T patent/TR200003203T2/xx unknown
- 1999-03-15 CZ CZ20004082A patent/CZ295089B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-15 UA UA2000116251A patent/UA81595C2/ru unknown
- 1999-03-15 US US09/673,347 patent/US6355843B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-15 AU AU30057/99A patent/AU748094B2/en not_active Ceased
- 1999-03-15 KR KR1020007012278A patent/KR100624585B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-15 DE DE69917445T patent/DE69917445T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-15 NZ NZ507054A patent/NZ507054A/xx unknown
- 1999-03-15 ES ES99911411T patent/ES2220053T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-15 IL IL13863699A patent/IL138636A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-15 DK DK99911411T patent/DK1075480T3/da active
- 1999-03-15 SK SK1632-2000A patent/SK285059B6/sk unknown
- 1999-03-15 EP EP99911411A patent/EP1075480B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-02 NO NO20005529A patent/NO20005529D0/no not_active Application Discontinuation
- 2000-11-03 HR HR20000749A patent/HRP20000749B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK278505B6 (en) | Synthesis method of omeprazole | |
| EP0225823B1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés de la ptéridine | |
| CZ295089B6 (cs) | Způsob čištění 4´-chlor-4-bifenylkarboxaldehydu, hydrogensiřičitanový adukt a způsob jeho přípravy | |
| RU2289572C2 (ru) | Способ получения 1-(аминометил) циклогексануксусной кислоты | |
| CZ303984B6 (cs) | Zpusob odstranování necistot z kyseliny 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoové | |
| AU2002229575A1 (en) | A process for the preparation of 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid | |
| US7071356B1 (en) | Process for the preparation of 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid | |
| JP4406483B2 (ja) | 光学活性２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造方法 | |
| US6482931B2 (en) | Process for the preparation of 9-deoxo-8a-aza-(8a-alkyl)-8a-homoerythromycin A derivatives from 9-deoxo-9 (Z)-hydroxyiminoerythromycin A | |
| JP2002155058A (ja) | １位置換ヒダントイン類の製造方法 | |
| JPH07267985A (ja) | タウロウルソデオキシコール酸水和物の製法 | |
| EP0853087A1 (en) | A process for the purification of erythromycin | |
| JP4329325B2 (ja) | ジアリルシアヌレートのモノアルカリ金属塩の製造方法 | |
| US8026356B2 (en) | Process for the large scale production of Stavudine | |
| HU201016B (en) | Process for producing 3,6-diaminoacridine (proflavin) | |
| JP2001288174A (ja) | Ｎ−アルキル−２−ピペラジンカルボキサミドの製造方法 | |
| CS240388B1 (cs) | Způsob přípravy 8-methylen-5-hydroxytetracyklinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090315 |