DE69917445T2

DE69917445T2 - Reinigung von carboxaldehyd

Info

Publication number: DE69917445T2
Application number: DE69917445T
Authority: DE
Inventors: Alan Richard BERGLUND
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1998-05-05
Filing date: 1999-03-15
Publication date: 2005-05-25
Anticipated expiration: 2019-03-16
Also published as: SK285059B6; EP1075480B1; PL343758A1; CN1299363A; KR100624585B1; HRP20000749B1; NZ507054A; DE69917445D1; AU748094B2; BR9911006A; CZ20004082A3; EP1075480A4; EA003558B1; ATE267209T1; IL138636A0; NO20005529L; EA200001153A1; JP2002513794A; US6355843B1; PT1075480E

Description

Reinigung von Carboxaldehyd
Die Erfindung betrifft die Entfernung von Verunreinigungen aus 4'-Chlor-4-biphenylcarboxaldehyd, einem Rohmaterial, das zur Herstellung von N^DISACC-(4-(4-Chlorphenyl)benzyl)A82846B verwendet wird, einem Glycopeptidantibiotikum, das zur Bekämpfung von Vancomycin-resistenten Infektionen verwendet wird. A82846B ist ein Fermentationsprodukt, das aus der Kulturbrühe von Amycolatopsis orientalis isoliert wird, das ein Gemisch aus nahe verwandten Co-Fermantationsfaktoren bildet, wobei A82846B als hauptsächliches antibakterielles Mittel im Gemisch identifiziert wird. A82846B wird reduktiv mit 4'-Chlor-4-biphenylcarboxaldehyd unter Bildung von N^DISACC-(4-(4-Chlorphenyl)benzyl)A82846B alkyliert. Durch die Verringerung des Verunreinigungslevels des Aldehydrohmaterials beobachtet man eine Erhöhung der Gesamtausbeute, Reinheit und Sicherheit im antibiotischen Endprodukt.
Die US 5 840 684 A beschreibt Glycopeptidantibiotikumderivate, einschließlich der alkylierten Derivate. Das Dokument beschreibt, dass solche Derivate durch reduktive Alkylierung von A82846B mit geeigneten Aldehyden erhalten werden können.
Zelenetskii et al., Maslo-Zhir. Prom-st 1982 (6), 14–15 betrifft ein Verfahren zur Reinigung des Benzaldehyds, das die Bildung eines Bisulfitaddukts betrifft.
Die vorliegende Erfindung liefert ein verbessertes Verfahren zur Entfernung der Verunreinigung vom synthetisierten 4'-Chlor-4-biphenylcarboxaldehyd. So liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren, das die Umsetzung von 4'-Chlor-4-biphenylcarboxaldehyd mit Natriumbisulfit unter Bildung des Bisulfitaddukts umfasst. Die Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Reinigung des 4'-Chlor-4-biphenylcarboxaldehyds, das umfasst die Umsetzung von 4'-Chlor-4-biphenylcarboxaldehyd mit Natriumbisulfit in einer Lösung aus Wasser und Acetonitril mit einer solchen Acetonitrilkonzentration, dass es zur Ausfällung des Bisulfitaddukts kommt, die Isolierung des ausgefallenen Bisulfitaddukts aus der Lösung, die Vermischung des isolierten Bisulfitaddukts mit einer Lösung aus Wasser und Acetonitril, die über eine solche Wasserkonzentration verfügt, dass es hierdurch zur Ausfällung des regenerierten Aldehyds kommt, und die Umwandlung des Bisulfitaddukts zu 4'-Chlor-4-biphenylcarboxaldehyd.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf das Bisulfitaddukt, das durch die folgende Formel dargestellt wird
das hierin als Bisulfitaddukt bezeichnet wird.
Diese Art der Aldehydreinigung wird historisch in einer Lösung aus Wasser und Alkohol ausgeführt, siehe E. C. Horning, Organic Synthesis, Colective Vol. 3, 438–440 (1955). Wässriger Alkohol kann als Lösemittel in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, aber die Filtration des neuen Bisulfitaddukts und des regenerierten Aldehyds ist schwierig und nicht kommerziell einsetzbar. In einer verbesserten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird wässriges Acetonitril verwendet. Die Verwendung dieses Lösemittels ergibt eine bessere Ausbeute und Reinheit des gereinigten Aldehyds.
Wenn 4'-Chlor-4-biphenylcarboxaldehyd mit Natriumbisulfit umgesetzt wird, ist das Verhältnis von Natriumbisulfit zu 4'-Chlor-4-biphenylcarboxaldehyd nicht entscheidend. Das Verhältnis kann von 1 : 1 bis 10 : 1 Natriumbisulfit bis 4'-Chlor-4-biphenylcarboxaldehyd reichen. Ein bevorzugtes Verhältnis für diese Umsetzung beträgt etwa 1 : 1 bis etwa 1,3 : 1 Natriumbisulfit zu 4'-Chlor-4-biphenylcarboxaldehyd. Das Lösemittel ist nicht entscheidend, solange das Bisulfitaddukt ausfällt. Es kann wässriges Methanol verwendet werden, aber wässriges Acetonitril ist bevorzugt. In der bevorzugten Ausführungsform beträgt das Verhältnis von Acetonitril zu Wasser während dieser Umsetzung etwa 2 : 1 bis etwa 13 : 1 Acetonitril zu Wasser. Ein bevorzugter Bereich reicht von etwa 5 : 1 bis 7 : 1 Acetonitril zu Wasser. Die Temperatur für diese Umsetzung ist nicht entscheidend und kann von etwa 0°C bis etwa 100°C reichen. Die Reaktanden werden typischerweise bei etwa 45°C bis etwa 55°C gemischt und dann auf etwa 15°C bis etwa 25°C abgekühlt.
Wenn man das isolierte Bisulfitaddukt in einer Lösung mischt und das Bisulfitaddukt zu 4'-Chlor-4-biphenylcarboxaldehyd umwandelt, ist das Lösemittel nicht entscheidend, solange der regenerierte Aldehyd ausfällt. Es kann wässriges Methanol verwendet werden, aber wässriges Acetonitril ist bevorzugt. In dieser bevorzugten Ausführungsform kann das Verhältnis von Acetonitril zu Wasser während der Umsetzung von etwa 1 : 1 bis etwa 1 : 5 Acetonitril zu Wasser betragen. Ein bevorzugter Bereich reicht von etwa 1 : 3 bis etwa 1 : 5 Acetonitril zu Wasser. Die Umsetzung wird typischerweise bei Umgebungstemperatur von etwa 15°C bis etwa 25°C ausgeführt. Der pH der Lösung während der Umsetzung kann entweder im Sauren von 0–3 reichen oder im basischen von 10–14. Ein bevorzugter pH Bereich wäre etwa 12 bis etwa 14.
Die Beispiele 1 und 2 zeigen eine bessere Ausbeute an Aldehyd, wenn die Umwandlung des Bisulfitaddukts zu 4'-Chlor-4-biphenylcarboxaldehyd in einer Lösung aus Wasser und Acetonitril unter basischen Bedingungen ausgeführt wird. Die Beispiele 2 und 3 verfolgen die Reinheit des 4,4'-Dichlorbiphenyls, das hierin als 4,4'-DCBP bezeichnet wird, per Definition ein polychloriertes Biphenyl. Das Beispiel 3 zeigt die vollständige Entfernung des 4,4'-DCBP im Wasser/Acetonitril unter basischen Bedingungen.
Beispiel 1
Herstellung des Bisulfitaddukts von 4'-Chlor-4-biphenylcarboxaldehyd
0,50 g an 4'-Chlor-4-biphenylcarboxaldehyd werden in 15 ml Methanol und 2 ml Wasser unter Erhitzen gelöst. 0,30 g Natriumbisulfit werden zugegeben und für 10 Minuten bei 45–50°C gerührt. Die Lösung wird auf 0–5°C abgekühlt und für 1 Stunde gerührt. Das Bisulfitaddukt fällt aus, wird filtriert und mit 5 ml Methanol und dann mit 10 ml Aceton gewaschen. Die Ausbeute beträgt 97,1%.

(a) 0,15 g des Bisulfitaddukts werden in 10 ml Wasser und 5 ml Methanol gerührt und 2 N Chlorwasserstoffsäure wird bis pH 2 zugegeben. Die Lösung wird für 10 Minuten leicht erhitzt und bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Es bildet sich eine Aufschlämmung und der Feststoff 4'-Chlor-4-biphenylcarboxaldehyd wird filtriert.
(b) 0,15 g des Bisulfitaddukts werden in 10 ml Wasser und 5 ml Acetonitril gerührt und 5 M Natriumhydroxid wird bis pH 12 zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Es bildet sich ein Niederschlag und das feste 4'-Chlor-4-biphenylcarboxaldehyd wird filtriert.

Die NMR Spektren der Feststoffe zeigen ein sauberes Aldehyd aus (b) und ein 1,25 : 1 Verhältnis des Bisulfitaddukts zum Aldehyd aus (a).
Beispiel 2
Lösemittel- und pH Vergleiche
Eine 2,8 M Lösung aus Natriumbisulfit (1,2 Äquivalente relativ zum Aldehyd) in Wasser wird zu einer warmen organischen Lösung aus 4'-Chlor-4-biphenylcarboxaldehyd gegeben (0,46 M bezüglich Aceton und Acetonitril, 0,28 M bezüglich der Alkohole). Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur und dem Rühren für 1 Stunde ergibt die Filtration der Aufschlämmungen weiße Feststoffe, die auf 4,4'-DCBP Mengen gemessen werden. Die Umwandlung der Bisulfitaddukte zum Aldehyd wird dann entweder unter sauren pH 0,9– 1,1, HCl) oder basischen (pH 11–13, NaOH) Bedingungen mittels derselben organischen Lösemittel, die für die Derivatbildung verwendet wurden, und einer Reaktionszeit von 2–2,2 Stunden untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Die Daten für die Menge an Bisulfitaddukt, die nach einer versuchten Umwandlung verbleibt, werden mittels ¹H NMR Integration der aus den isolierten Produkten erhaltenen Spektren erzeugt. Die ursprünglichen Aldehydproben, die in der Untersuchung verwendet wurden, enthalten 0,64% an 4,4'-DCBP. ACN ist die Abkürzung für Acetonitril, IPA ist die Abkürzung für Isopropylalkohol und 3A Alk ist die Abkürzung für 3A Alkohol. Tabelle 1

ND: nicht detektiert bei einem Detektionslimit von 50 ppm

Beispiel 3
Optimierung der Umwandlung des Aldeyhds zum Bisulfitaddukt
Variablen, die während der Optimierung von Beispiel 2 untersucht werden, sind die Konzentration des Aldehyds in Acetonitril, die Konzentration an Natriumbisulfit in Wasser und die Reaktionszeit. Es werden die Ausbeute an getrocknetem Bisulfitaddukt und die Menge an verbleibendem 4,4'-DCBP evaluiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Die ursprünglichen Aldehydproben, die in dieser Untersuchung verwendet werden, enthalten 0,64% an 4,4'-DCBP Tabelle 2

ND: nicht detektiert bei einem Detektionslimit von 30 ppm, jeder Versuch verwendet 5 g Aldehyd

Die Untersuchung identifiziert die Gesamtkonzentration als signifikanten Faktor, der mit der Entfernung von 4,4'-DCBP zusammenhängt. Die konzentrierteren Reaktionen E und F zeigen keine effiziente Entfernung des 4,4'-DCBP. Eine abschließende Beobachtung ist, dass die Filtrierbarkeit der Bisulfitaddukte abnimmt, wenn das Verhältnis an Acetonitril zu Wasser verringert wird.
Beispiel 4
Untersuchung der Umwandlung von Bisulfit zum Aldehyd
Eine große Probe des Bisulfitaddukts, die frei von 4,4'-DCBP ist, wird hergestellt und ein Vergleich der Wassermenge, der Acetonitrilmenge und der Renktionszeit bei Umgebungstemperatur wird ausgeführt. Die evaluierten Parameter sind Ausbeute und Filtrierbarkeit (+ bezieht sich auf effiziente Filtration, – bezieht sich auf schlecht filtrierendes Material). Für jeden Versuch wird das Bisulfitaddukt (4 g) in einem Gemisch aus Wasser und Acetonitril gerührt. Eine 50% Natriumhydroxidlösung wird zugegeben, um den pH auf 12 einzustellen. Die Untersuchungsergebnisse sind in Tabelle 3 zusammenfasst.
Tabelle 3
Die Untersuchung zeigt, dass ein relativ hohes Wasser zu Acetonitril Verhältnis wichtig für eine hohe Aldehydausbeute ist. Zusätzlich führen die verdünntesten Reaktionen zu einer schlechten Aldehydfiltrierbarkeit.
Beispiel 5
Aldehydreinigung: Entfernung von Verunreinigungen
Aldehydreinigungsbedingungen

1. Adduktbildung
a. 0,23 M Aldehydlösung
b. 1,7 M Bisulfitlösung (1,2 Moläquivalente Bisulfit relativ zum Aldehyd)
c. Reaktionszeit, die durch NMR Analyse der entnommenen Aliquots verfolgt wird
d. Großvolumiger Waschschritt des nassen Kuchens mit ACN

2. Umwandlung des Addukts zum Aldehyd
a. Konzentration von 0,28 M für das Bisulfitaddukt
b. 4 : 1 Wasser zu ACN Verhältnis
c. 2 Stunden Reaktionszeit bei pH 12–14, bestätigt durch NMR Analyse der entnommenen Aliquots

Das Experiment beginnt mit 25 kg an 4'-Chlor-4-biphenylcarboxaldehyd. Es wird kein 4,4'-DCBP im gereinigten Aldehyd detektiert und die gesamte Menge der Verunreinigungen wird von 0,9% auf 0,3% verringert. Die Ausbeute des gereinigten Aldehyds beträgt 22,2 kg (89%).

Claims

Verfahren, umfassend eine Umsetzung von 4'-Chlor-4-biphenylcarboxaldehyd mit Natriumbisulfit unter Bildung des Bisulfitaddukts.
Verfahren nach Anspruch 1, welches durchgeführt wird in einer Lösung aus Wasser und Acetonitril mit einer solchen Acetonitrilkonzentration, dass es zur Ausfällung des Bisulfitaddukts kommt.
Verfahren nach Anspruch 2, worin das Verhältnis von Acetonitril zu Wasser etwa 2 : 1 bis 13 : 1 beträgt.
Verfahren nach Anspruch 2, worin das Bisulfitaddukt aus der Lösung isoliert wird und mit einer Lösung aus Wasser und Acetonitril vermischt wird, die über eine solche Wasserkonzentration verfügt, dass es hierdurch zur Ausfällung des regenerierten Aldehyds kommt.
Verfahren nach Anspruch 4, worin das Verhältnis von Acetonitril zu Wasser etwa 1 : 3 bis etwa 1 : 5 beträgt.
Verfahren nach Anspruch 4, worin der pH Wert der Lösung während der Umwandlung des Bisulfitaddukts zu 4'-Chlor-4-biphenylcarboxaldehyd etwa 10 bis etwa 14 beträgt.
Verfahren nach Anspruch 6, worin der pH Wert der Lösung während der Umwandlung des Bisulfitaddukts zu 4'-Chlor-4-biphenylcarboxaldehyd etwa 12 bis etwa 14 beträgt.
Verfahren zur Reinigung von 4'-Chlor-4-biphenylcarboxaldehyd durch (1) Umsetzung von 4'-Chlor-4-biphenylcarboxaldehyd mit Natriumbisulfit in einer Lösung aus Wasser und Acetonitril mit einer solchen Acetonitrilkonzentration, dass es zur Ausfällung des Bisulfitaddukts kommt, (2) Isolierung des ausgefallenen Bisulfitaddukts aus der Lösung, (3) Vermischung des isolierten Bisulfitaddukts mit einer Lösung aus Wasser und Acetonitril, die über eine solche Wasserkonzentration verfügt, dass es hierdurch zur Ausfällung des regenerierten Aldehyds kommt, und (4) Umwandlung des Bisulfitaddukts zu 4'-Chlor-4-biphenylcarboxaldehyd.
Verfahren zur Herstellung von N^DISACC-(4-(4-Chlorphenyl)benzyl)-A82846B, durch (a) Reinigung von 4'-Chlor-4-biphenylcarboxaldehyd nach einem Verfahren gemäß Anspruch 1, und (b) reduktive Alkylierung von A82846B mit dem gereinigten 4'-Chlor-4-biphenylcarboxaldehyd.
Verbindung der Formel