ES2208315T3 - Hidroxiamidas de acidos 3-(arilsulfonamido)-tetrahidropiran-3-carboxilicos. - Google Patents
Hidroxiamidas de acidos 3-(arilsulfonamido)-tetrahidropiran-3-carboxilicos.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** en la que la línea de trazos representa un doble enlace opcional, cada uno de R1, R2, R3 y R4 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, hidroxi-, alquilo C1-C6-, alcoxi C1-C6-, (alcoxi C1- C6)(alcoxi C1-C6)-, (alquil C1-C6)2amino(alcoxi C1-C6)-, (alquil C1-C6)tio, (aril C6-C10)(alcoxi C1-C6)-, (heteroaril C2-C9)(alcoxi C1-C6)-, (aril C6-C10)(alquil C1-C6)tio-, (heteroaril C2-C9)(alquil C1-C6)tio-, hidroxi(alquilo C1-C6)-, (aril C6-C10)(alquilo C1-C6)-, (heteroaril C2-C9)(alquilo C1-C6)-, (alcoxi C1- C6)(alquilo C1-C6)-, (aril C6-C10)(alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6)-, (heteroaril C2-C9)(alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6)-, (alquil C1-C6)amino(alquilo C1-C6)-, (alquil C1- C6)2amino(alquilo C1-C6)-, [(aril C6-C10)(alquil C1- C6)]amino(alquilo C1-C6)-, [(aril C6-C10)(alquil C1- C6)](alquil C1-C6)amino(alquilo C1-C6)-, arilo C6-C10, [(heteroaril C2-C9)(alquil C1-C6)]amino(alquilo C1-C6), heteroarilo C2-C9 y [(heteroaril C2-C9)(alquil C1- C6)](alquil C1-C6)amino(alquilo C1-C6)-; estando cada uno de dichos restos arilo C6-C10 o heteroarilo C2-C9 de dichos (aril C6-C10)(alcoxi C1-C6)-, (heteroaril C2- C9)(alcoxi C1-C6)-, (aril C6-C10)((alquil C1-C6)tio-, (heteroaril C2-C9)(alquil C1-C6)tio-, (aril C6- C10)(alquilo C1-C6)-, (heteroaril C2-C9)(alquilo C1-C6)-, (aril C6-C10)(alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6)-, (heteroaril C2-C9)(alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6)-, [(aril C6-C10)(alquil C1-C6)]amino(alquilo C1-C6)-, [(aril C6- C10)(alquil C1-C6)](alquil C1-C6)amino(alquilo C1-C6)-, arilo C6-C10, [(heteroaril C2-C9)(alquil C1- C6)]amino(alquilo C1-C6)-, heteroarilo C2-C9 y [(heteroaril C2-C9)(alquil C1-C6)](alquil C1- C6)amino(alquilo C1-C6)- opcionalmente sustituidos en cualquiera de los átomos de carbono de anillo que pueden formar un enlace adicional mediante uno o más sustituyentes por anillo, lo más preferible, de uno a tres sustituyentes en el anillo terminal, seleccionados independientemente de fluoro, cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo C1-C6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Hidroxiamidas de ácidos
3-(arilsulfonamido)-tetrahidropiran-3-carboxílicos.
La presente invención se refiere a derivados
hidroxiamida de ácidos
3-(arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-3-carboxílicos,
y a composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento de
la inflamación, el cáncer, así como de otros trastornos.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores de las cinc metaloendopeptidasas, en especial las que
pertenecen a las subfamilias de metaloproteinasa de la matriz
(también denominadas MMP o matrixina) y de reprolisina (también
conocida como adamilsina) de las metzincinas (Rawlings, et
al., Methods in Enzymology, 248, 183-228
(1995) y Stocker, et al., Protein Science, 4,
823-840 (1995)).
La subfamilia de enzimas MMP, cuenta en la
actualidad con diecisiete miembros (MMP-1,
MMP-2, MMP-3, MMP-7,
MMP-8, MMP-9,
MMP-10, MMP-11,
MMP-12, MMP-13,
MMP-14, MMP-15,
MMP-16, MMP-17,
MMP-18, MMP-19 y
MMP-20). La mayoría de las MMP son bien conocidas
por su función en la regulación de la renovación de las proteínas
de la matriz extracelular y como tales desempeñan importantes
funciones en los procesos fisiológicos normales como la
reproducción, el desarrollo y la diferenciación. Además, las MMP se
expresan en muchas situaciones patológicas en las que se produce
una renovación anómala del tejido conectivo. Por ejemplo, la
MMP-13, una enzima con una potente actividad para
degradar el colágeno tipo II (el principal colágeno en el
cartílago), ha demostrado que se sobreexpresa en el cartílago
osteoartrítico (Mitchell, et al., J. Clin. Invest.,
97, 761 (1996)). Otras MMP (MMP-2,
MMP-3, MMP-8,
MMP-9, MMP-12) también se
sobreexpresan en el cartílago osteoartrítico y cabe esperar que la
inhibición de algunas o todas estas MMP ralentice o bloquee la
pérdida acelerada de cartílago típica de enfermedades de las
articulaciones como la osteoartritis o la artritis reumatoide.
Las reprolisinas de mamífero se conocen como ADAM
(del inglés A Disintegrin And Metalloproteinase) (Una
disintegrina y metaloproteinasa (Wolfberg, et al., J.
Cell. Biol., 131, 275-278 (1995)) y contienen un
dominio de disintegrina junto a un dominio del tipo de las
metaloproteinasas. Hasta la fecha, se han identificado veintitrés
ADAM distintas.
La ADAM-17, también conocida como
enzima conversora del factor alfa de necrosis tumoral (TACE) es la
ADAM mejor conocida. La ADAM-17 (TACE) es
responsable de la escisión del factor de necrosis tumoral alfa unido
a las células (TNF-\alpha, también conocido como
caquectina). Se sabe que el TNF-\alpha está
implicado en muchas enfermedades infecciosas y autoinmunes (W.
Friers, FEBS Letters, 285, 199 (1991)). Además, se ha
demostrado que el TNF-\alpha es el mediador
principal de la respuesta inflamatoria observada en la septicemia y
el choque séptico (Spooner, et al., Clinical Immunology
and Immunopathology, 62, S11 (1992)). Existen dos formas de
TNF-\alpha, una proteína de membrana tipo II de
masa molecular relativa 26.000 (26 kD) y una forma soluble de 17 kD
generada a partir de las proteínas unidas a las células por escisión
proteolítica específica. La forma soluble de 17 kD del
TNF-\alpha es liberada por las células y se asocia
a los efectos perjudiciales del TNF-\alpha. Esta
forma de TNF-\alpha también puede actuar en sitios
alejados del lugar de la síntesis. Así, los inhibidores de la TACE
evitan la formación de TNF-\alpha soluble y
previenen los efectos perjudiciales del factor soluble.
Los compuestos seleccionados de la invención son
potentes inhibidores de la agrecanasa, una enzima importante en la
degradación del agrecano del cartílago. Se cree también que la
agrecanasa es una ADAM. La pérdida de agrecano de la matriz del
cartílago es un factor importante en la progresión de enfermedades
de las articulaciones como osteoartritis y artritis reumatoide y es
de esperar que la inhibición de agrecanasa ralentice o bloquee la
pérdida de cartílago en estas enfermedades.
Otras ADAM que han demostrado expresión en
situaciones patológicas incluyen ADAM TS-1 (Kuno
et al., J. Biol. Chem., 272, 556-562 (1997))
y ADAM 10, 12 y 15 (Wu, et al., Biochem. Biophys. Res. Comm.,
235, 437-442 (1997). Como reconocimiento de la
expresión, se apreciará que la asociación de substratos fisiológicos
y enfermedad de las ADAM aumenta la importancia de la función
inhibidora de esta clase de enzimas.
Es conocido que diferentes combinaciones de MMP y
ADAM se expresan en diferentes situaciones patológicas. Como tales,
para determinadas enfermedades individuales pueden preferirse
inhibidores con selectividades específicas para determinadas ADAM
y/o MMP. Por ejemplo, la artritis reumatoide es una enfermedad
inflamatoria de las articulaciones caracterizada por niveles
excesivos de TNF y por la pérdida de los constituyentes de la matriz
de la articulación. En este caso, la terapia preferida puede ser un
compuesto que inhiba la TACE y la agrecanasa, además de la MMP, tal
como MMP-13. Por el contrario, en una enfermedad de
las articulaciones menos inflamatoria como la osteoartritis, pueden
preferirse los compuestos que inhiban las MMP que degradan la matriz
como MMP-13, pero no la TACE.
Los inhibidores de la metaloproteinasa de la
matriz y de la reprolisina son bien conocidos en la bibliografía.
Especialmente, la publicación de patente europea 606.046, publicada
el 13 de julio de 1994, se refiere a ciertos inhibidores
heterocíclicos de las MMP. La patente de los Estados Unidos
5.861.510, expedida el 19 de enero de 1999, se refiere a ácidos
arilsulfonilaminohidroxámicos cíclicos que son útiles como
inhibidores de las MMP. La publicación del documento PCT WO98/34918,
publicado el 13 de agosto de 1998, se refiere a ácidos hidroxámicos
heterocíclicos que incluyen ciertos compuestos dialquil sustituidos,
que son útiles como inhibidores de las MMP. Las publicaciones de
documentos PCT WO 96/27583 y WO 98/07697, publicados el 7 de marzo
de 1996 y el 26 de febrero de 1998, respectivamente, se refieren a
ácidos arilsulfonilhidroxámicos. La publicación del documento PCT
WO 98/03516, publicada el 29 de enero de 1998 se refiere a
fosfinatos con actividad frente a la MMP. La publicación del
documento PCT 98/33768, publicado el 6 de agosto de 1998, se refiere
a ácidos arilsulfonilaminohidroxámicos con el N no sustituido. La
publicación del documento PCT WO 98/08825, publicado el 5 de marzo
de 1998, se refiere a ciertos inhibidores de las MMP heterocíclicos.
Cada una de las publicaciones y solicitudes anteriormente citadas se
incorpora en la presente memoria como referencia en su
totalidad.
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula
en la que la línea de trazos representa un doble
enlace
opcional,
cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno,
hidroxi-, alquilo C_{1}-C_{6}-, alcoxi
C_{1}-C_{6}-, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})_{2}amino(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})tio, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})tio-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})tio-, hidroxi(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})_{2}amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, [(aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})]amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, [(aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})](alquil
C_{1}-C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, arilo
C_{6}-C_{10}, [(heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})]amino(alquilo
C_{1}-C_{6}),heteroarilo
C_{2}-C_{9} y [(heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})](alquilC_{1}-C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-; estando cada uno de dichos restos
arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo
C_{2}-C_{9} de dichos (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})((alquil
C_{1}-C_{6})tio-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})tio-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, [(aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})]amino(alquiloC_{1}-C_{6})-,
[(aril C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})](alquil
C_{1}-C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, arilo
C_{6}-C_{10}, [(heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})]amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, heteroarilo
C_{2}-C_{9} y [(heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})](alquil
C_{1}-C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})- opcionalmente sustituidos en
cualquiera de los átomos de carbono de anillo que pueden formar un
enlace adicional mediante uno o más sustituyentes por anillo, lo más
preferible, de uno a tres sustituyentes en el anillo terminal (es
decir, el anillo más alejado del punto de unión), seleccionados
independientemente de fluoro, cloro, ciano, nitro, trifluorometilo,
alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi
C_{6}-C_{10}, trifluorometoxi, difluorometoxi o
alquilo C_{1}-C_{6};
o R^{1} puede tomarse junto con R^{2}
formando un grupo carbonilo;
o R^{3} puede tomarse junto con R^{4}
formando un grupo carbonilo;
Q es alquilo C_{1}-C_{6},
arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo
C_{2}-C_{9}, (ariloxi
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (aril
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (aril
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (aril
C_{6}-C_{10})(aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (aril
C_{6}-C_{10})(aril
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (aril
C_{6}-C_{10})(aril
C_{6}-C_{10})(hete- roarilo
C_{2}-C_{9}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(arilo
C_{6}-C_{10}), (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}), (heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(arilo
C_{6}-C_{10})- o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(heteroarilo
C_{2}-C_{9})-;
estando cada uno de dichos restos arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilo
C_{2}-C_{9} de dichos arilo
C_{6}-C_{10}, heteroarilo
C_{2}-C_{9}, (ariloxi
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (aril
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (aril
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (aril
C_{6}-C_{10})(aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (aril
C_{6}-C_{10})(aril
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (aril
C_{6}-C_{10})(aril
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(arilo
C_{6}-C_{10}), (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}), (heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(arilo
C_{6}-C_{10}) o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}) opcionalmente sustituido en
cualquiera de los átomos de carbono de anillo que pueden formar un
enlace adicional mediante uno o más sustituyentes por anillo, lo más
preferible, de uno a tres sustituyentes en el anillo terminal (es
decir, el anillo más alejado del punto de unión), seleccionados de
forma independiente de fluoro, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, perfluoro(alquilo
C_{1}-C_{3}) (preferiblemente, trifluorometilo),
perfluoro(alcoxi C_{1}-C_{3})
(preferiblemente, trifluorometoxi o difluorometoxi) y ariloxi
C_{6}-C_{10};
con la condición de que cuando la línea de trazos
es un doble enlace, entonces uno de R^{1} o R^{2} y uno de
R^{3} o R^{4} no está presente;
con la condición de que cuando uno de R^{1} o
R^{2} es hidroxi, el otro no puede ser hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})_{2}amino(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})tio-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})tio- o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})tio-; y
con la condición de que cuando uno de R^{3} o
R^{4} es hidroxi, el otro no puede ser hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}-, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})_{2}amino(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})tio-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})tio- o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})tio-;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los compuestos de fórmula I contienen centros
quirales y, por tanto, existen en diferentes formas enantioméricas.
Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos, tautómeros,
enantiómeros, diastereoisómeros y estereoisómeros de los compuestos
de fórmula I y sus mezclas. Un grupo de isómeros preferidos incluye
los siguientes, que incluyen tanto los estereoisómeros I' (derivados
de materiales de partida de L-serina) como los I''
(derivados de materiales de partida de
D-serina):
El término "alquilo" tal como se usa en la
presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, incluye
radicales hidrocarburo monovalentes saturados con restos lineales,
ramificados o cíclicos, o combinaciones de los mismos, opcionalmente
sustituidos con uno a tres sustituyentes adecuados como los
definidos más adelante.
El término "alcoxi" tal como se usa en la
presente memoria, incluye grupos O-alquilo en los
que "alquilo" se define como antes, opcionalmente sustituidos
con uno a tres sustituyentes adecuados como los definidos más
adelante.
El término "[(aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})]amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-", tal y como se usa en la
presente memoria, se refiere a un grupo de fórmula
El término "[(aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})](alquil
C_{1}-C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-", tal y como se usa en la
presente memoria, se refiere a un grupo de fórmula
El término "[(heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})]amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-", tal y como se usa en la
presente memoria, se refiere a un grupo de fórmula
El término "[(heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})](alquil
C_{1}-C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-", tal y como se usa en la
presente memoria, se refiere a un grupo de fórmula
El término "arilo", tal como se usa en la
presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, incluye un
radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por la
eliminación de un hidrógeno, como fenilo o naftilo, opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo
formado por fluoro, cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, ariloxi
C_{6}-C_{10}, trifluorometoxi, difluorometoxi o
alquilo C_{1}-C_{6}.
El término "heteroarilo", tal como se usa en
la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, incluye
un radical orgánico derivado de un compuesto heterocíclico aromático
por eliminación de un hidrógeno, como piridilo, furilo, pirrolilo,
tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, tetrazolilo,
pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo,
isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo,
purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo,
benzotiazolilo o benzoxazolilo, opcionalmente sustituidos con de 1 a
3 sustituyentes adecuados como los definidos más adelante, tales
como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, ariloxi
C_{6}-C_{10}, trifluorometoxi, difluorometoxi o
alquilo C_{1}-C_{6}.
"Un sustituyente adecuado" se refiere a un
grupo funcional, química o farmacéuticamente aceptable, es decir, un
resto que no anule la actividad inhibidora de los compuestos de la
invención. Tales sustituyentes adecuados se pueden ser seleccionados
de forma rutinaria por los técnicos en la materia. Ejemplos
ilustrativos de sustituyentes adecuados incluyen, aunque sin estar
limitados a los mismos, grupos halógeno, grupos perfluoroalquilo,
grupos perfluoroalcoxi, grupos alquilo, grupos hidroxi, grupos oxo,
grupos mercapto, grupos alquiltio, grupos alcoxi, grupos arilo o
heteroarilo, grupos ariloxi o heteroariloxi, grupos aralquilo o
heteroaralquilo, grupos aralcoxi o heteroaralcoxi, grupos carboxi,
grupos amino, grupos alquil- y dialquilamino, grupos carbamoílo,
grupos alquilcarbonilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos
alquilaminocarbonilo, grupos dialquilaminocarbonilo, grupos
arilcarbonilo, grupos ariloxicarbonilo, grupos alquilsulfonilo y
grupos arilsulfonilo y grupos similares.
Compuestos preferidos de fórmula I
incluyen aquellos en los que Q es arilo
C_{6}-C_{10}, (aril
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10})-, (ariloxi
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}-), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9})-, (heteroarilo
C_{2}-C_{9})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(heteroarilo
C_{2}-C_{9})-, (aril
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10})-, (heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(arilo
C_{6}-C_{10})- o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(arilo
C_{6}-C_{10})-, opcionalmente sustituidos.
Otros compuestos preferidos de fórmula I
incluyen aquellos en los que Q es (ariloxi
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10})- o (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(arilo
C_{6}-C_{10})-, opcionalmente sustituidos.
Otros compuestos preferidos de fórmula I
incluyen los compuestos en los que R^{1} o R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi-(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (alquil
C_{1}-C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})_{2}amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, [(aril
C_{6}-C_{10})(alquilC_{1}-C_{6})]amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, [(aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})](alquil C_{1}-
C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, arilo
C_{6}-C_{10}, [(heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})]amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, heteroarilo
C_{2}-C_{9} o [(heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})](alquil
C_{1}-C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-.
Una subclase de compuestos de fórmula I de
interés particular incluye los compuestos en los que R^{1} o
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6},
hidroxi(alquilo C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilo
C_{2}-C_{9}.
Otra subclase de compuestos de fórmula I de
interés particular incluye los compuestos en los que R^{1} o
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilo
C_{2}-C_{9}.
Otra subclase de compuestos de fórmula I de
interés particular incluye los compuestos en los que R^{1} o
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilo
C_{2}-C_{9}.
Otra subclase de compuestos de fórmula I de
interés particular incluye los compuestos en los que R^{1} o
R^{2} es hidroxi(alquilo C_{1}-C_{6})-,
(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})- o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-.
Otra subclase de compuestos de fórmula I de
interés particular incluye los compuestos en los que R^{1} o
R^{2} es (alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-.
Otra subclase de compuestos de fórmula I de
interés particular incluye los compuestos en los que R^{1} o
R^{2} es alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})_{2}amino(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})tio, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})tio- o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})tio.
Otra subclase de compuestos de fórmula I de
interés particular incluye los compuestos en los que R^{1} o
R^{2} es alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})- o (heteroaril C_{2}-
C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})-.
Otra subclase de compuestos de fórmula I de
interés particular incluye los compuestos en los que R^{1} o
R^{2} esalcoxi C_{1}-C_{6} o (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-.
Otra subclase de compuestos de fórmula I incluyen
los compuestos en los que R^{3} o R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi-(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (alquil
C_{1}-C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, alquil
C_{1}-C_{6})_{2}amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, [(aril
C_{6}-C_{10})(alquilC_{1}-C_{6})]amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, arilo
C_{6}-C_{10}, [(aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})](alquil
C_{1}-C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, heteroarilo
C_{2}-C_{9}, [(heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})]amino(alquilo
C_{1}-C_{6})- o [(heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})](alquil
C_{1}-C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-.
Otra subclase de compuestos de fórmula I de
interés particular incluye los compuestos en los que R^{3} o
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6},
hidroxi(alquilo C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilo
C_{2}-C_{9}.
Otra subclase de compuestos de fórmula I de
interés particular incluye los compuestos en los que R^{3} o
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6}, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilo
C_{2}-C_{9}.
Otra subclase de compuestos de fórmula I de
interés particular incluye los compuestos en los que R^{3} o
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilo
C_{2}-C_{9}.
Otra subclase de compuestos de fórmula I de
interés particular incluye los compuestos en los que R^{3} o
R^{4} es hidroxi(alquilo C_{1}-C_{6})-,
(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})- o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-.
Otra subclase de compuestos de fórmula I de
interés particular incluye los compuestos en los que R^{3} o
R^{4} es (alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-.
Otra subclase de compuestos de fórmula I de
interés particular incluye los compuestos en los que R^{3} o
R^{4} es alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})_{2}amino(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})tio, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})tio- o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})tio.
Otra subclase de compuestos de fórmula I de
interés particular incluye los compuestos en los que R^{3} o
R^{4} es alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})- o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-.
Otra subclase de compuestos de fórmula I de
interés particular incluye los compuestos en los que R^{3} o
R^{4} es alcoxi C_{1}-C_{6} o (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-.
Compuestos específicos preferidos de fórmula I
incluyen la mezcla racémica y los isómeros R y S de los siguientes
compuestos:
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-fluorofenoxi)benceno-sulfonilamino]tetrahidropiran-3-carboxílico;
e
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilamino]tetrahidropiran-3-carboxílico.
Otros compuestos de fórmula I incluyen la mezcla
racémica y los isómeros R y S de los siguientes compuestos:
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(fenoxi)bencenosulfonilamino]tetrahidropiran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-piridiloxi)benceno-sulfonilamino]tetrahidropiran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-fluorofenil)benceno-sulfonilamino]tetrahidropiran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-fluorofenilmetoxi)-bencenosulfonilamino]tetrahidropiran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(fenilmetoxi)benceno-sulfonilamino]tetrahidropiran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-fluorofeniletoxi)benceno-sulfonilamino]tetrahidropiran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-benceno-sulfonilamino]-5-metil-tetrahidropiran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-benceno-sulfonilamino]-5-fenil-tetrahidropiran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-cloro-fenoxi)-benceno-sulfonilamino]-6-metoxi-tetrahidropiran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-cloro-fenoxi)-benceno-sulfonilamino]-6-etoxi-tetrahidropiran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-cloro-fenoxi)-benceno-sulfonilamino]-6-(2-metoxietoxi)-tetrahidropiran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-cloro-fenoxi)-benceno-sulfonilamino]-6-fenilmetoxi-tetrahidropiran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(2,4-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-6-etiltio-tetrahidropiran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(2,4-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-6-propil-tetrahidropiran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(2,4-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-6-(3-fenilpropil)-tetrahidropiran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(2,4-difluorobenciloxi)-bencenosulfonilamino]-6-(2-hidroxietil)-tetrahidropiran-3-
carboxílico;
carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-6-(2-metoxietil)-tetrahidropiran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-6-(2-fenilmetoxietil)-tetrahidropiran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-6-fenil-tetrahidropiran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-6-(4-fluorofenil)-tetrahidropiran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-6-(3-piridil)-tetrahidropiran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-6-(3-hidroxipropil)-tetrahidropiran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-6-(3-etoxipropil)-tetrahidropiran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-6-(3-(2-feniletoxi)propil)-tetrahidropiran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-6-hidroxi-6-metil-tetrahidropiran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-6-hidroxi-6-fenil-tetrahidropiran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-6-(4-fluorofenil)-6-metoxi-tetrahidropiran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-6-hidroxi-6-(2-hidroxietil)-tetrahidropiran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-5,5-dimetil-tetrahidropiran-3-
carboxílico;
carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-5-hidroxi-5-metil-tetrahidropiran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-5,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-piran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-5-metil-3,4-dihidro-2H-piran-3-carboxílico;
e
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-6-metil-3,4-dihidro-2H-piran-3-carboxílico.
La presente invención también se refiere a las
sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las
sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los
compuestos básicos anteriormente citados de esta invención son
aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir,
sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables como
clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato,
fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido,
tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato,
sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato,
bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es
decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
La invención también se refiere a las sales por
adición de bases de los compuestos de fórmula I. Las bases químicas
que se usan como reactivos para preparar las sales de adición de
bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I
que son de naturaleza ácida son aquellas que forman sales de adición
de bases no tóxicas con dichos compuestos. Tales sales de adición de
bases no tóxicas incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas,
las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables como
cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y
cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y
magnesio), sales de amonio y por adición de aminas solubles en agua
como N-metilglucamina (meglumina) y las sales de
(alcanol inferior)amonio y otras sales de adición de bases de
aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
La presente invención incluye además compuestos
marcados con isótopos, que son idénticos a los compuestos de Fórmula
I, salvo por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por
un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la
masa atómica o número másico normalmente encontrado en la forma
natural. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los
compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono,
nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como ^{2}H, ^{3}H,
^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P,
^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Los
compuestos de la presente invención, sus profármacos y las sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos
profármacos que contienen los isótopos anteriormente citados y/u
otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta
invención. Ciertos compuestos marcados con isótopos de la presente
invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos
radiactivos como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de
distribución de fármacos y/o tejidos substrato. Los isótopos tritio,
es decir ^{3}H, y carbono 14, es decir ^{14}C, son
particularmente preferidos por su fácil preparación y detección.
Además, la sustitución con isótopos más pesados como deuterio, es
decir, ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas
derivadas de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor
semivida in vivo o menores requerimientos de dosificación y,
por tanto, se pueden preferir en determinadas circunstancias. Los
compuestos marcados con isótopos de Fórmula I de esta invención y
sus profármacos pueden prepararse de forma general llevando a cabo
los procedimientos descritos en los Esquemas y/o Ejemplos y
Preparaciones expuestos más adelante, sustituyendo un reactivo no
marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente
disponible.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno
seleccionado del grupo formado por artritis (incluyendo
osteoartritis y artritis reumatoide), enfermedad inflamatoria del
intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de disfunción
respiratoria aguda, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
enfermedad de Alzheimer, toxicidad en el trasplante de un órgano,
caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica por
contacto, cáncer (tal como cáncer de tumores sólidos, incluyendo
cáncer de mama y cáncer de colon, cáncer de pulmón y cáncer de
próstata y procesos hematopoyéticos malignos, incluyendo leucemias y
linfomas), ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad
periodontal, epidermólisis vesicular, osteoporosis, falta de firmeza
en implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis
(incluyendo ruptura de la placa aterosclerótica), aneurisma aórtico
(incluyendo aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico
cerebral), insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio,
apoplejía, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión de la
médula espinal, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos),
trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de
Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor,
angiopatía amiloide cerebral, potenciación nootrópica o cognitiva,
esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis
ocular, lesión corneal, degeneración macular, curación anómala de
heridas, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento de
tumores, metástasis tumoral, cicatrices corneales, escleritis,
SIDA, septicemia y choque séptico en un mamífero, incluyendo un ser
humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o de
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz en tales
tratamientos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a una
composición para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por
actividad de metaloproteinasa (preferiblemente
MMP-13) y otras enfermedades caracterizadas por
actividad de reprolisina de mamífero en un mamífero
(preferiblemente, actividad de TACE o agrecanasa, lo más preferible
actividad de TACE) en un mamífero, incluyendo un ser humano, que
comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, eficaz en dichos tratamientos y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica para la inhibición de (a) metaloproteinasas
de la matriz u otras metaloproteinasas implicadas en la degradación
de la matriz, o (b) una reprolisina de mamífero (como agrecanasa o
ADAM TS-1, 10, 12, 15 y 17, lo más preferible
ADAM-17) en un mamífero, incluyendo un ser humano,
que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento para tratar un trastorno seleccionado del grupo
formado por artritis (incluyendo osteoartritis y artritis
reumatoide), enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de
Crohn, enfisema, síndrome de disfunción respiratoria aguda, asma,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer,
toxicidad en el trasplante de un órgano, caquexia, reacciones
alérgicas, hipersensibilidad alérgica por contacto, cáncer (tal como
cáncer de tumores sólidos, incluyendo cáncer de colon, cáncer de
mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata y procesos
hematopoyéticos malignos, incluyendo leucemias y linfomas),
ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal,
epidermólisis vesicular, osteoporosis, falta de firmeza en implantes
de articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluyendo ruptura
de la placa aterosclerótica), aneurisma aórtico (incluyendo
aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral),
insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía,
isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal,
trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos
autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson,
migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía
amiloide cerebral, potenciación nootrópica o cognitiva, esclerosis
lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular,
lesión corneal, degeneración macular, curación anómala de heridas,
quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento de tumores,
metástasis tumoral, cicatrices corneales, escleritis, SIDA,
septicemia, choque séptico en un mamífero, incluyendo un ser
humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de
un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo eficaz para tratar dicho trastorno.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por
actividad de metaloproteinasa de la matriz (preferiblemente
actividad de MMP-13) y otras enfermedades
caracterizadas por actividad de reprolisina de mamífero
(preferiblemente actividad de TACE o agrecanasa) lo más preferible
actividad de TACE en un mamífero, incluyendo un ser humano, que
comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto
de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
eficaz para tratar dicho trastorno.
El término "tratar" tal y como se usa en la
presente memoria, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el
progreso de una enfermedad o trastorno al que se aplica el término,
o prevenirlo, o de uno o más síntomas de dicha enfermedad o
trastorno. El término "tratamiento" tal y como se usa en la
presente memoria, se refiere a la acción de tratar, siendo
"tratar" como se acaba de definir.
La presente invención se refiere además a un
procedimiento para la inhibición de (a) metaloproteinasas de la
matriz u otras metaloproteinasas implicadas en la degradación de la
matriz, o (b) una reprolisina de mamífero (como agrecanasa o ADAM
TS-1, 10, 12, 15 y 17, preferiblemente
ADAM-17) en un mamífero, incluyendo un ser humano,
que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
La presente invención se refiere también a
inhibidores con actividad de metaloproteinasa diferenciada. De forma
específica, por ejemplo, la presente invención se refiere a un grupo
preferido de compuestos de Fórmula I que inhiben de forma
selectiva la metaloproteinasa-13
(MMP-13), preferiblemente respecto a la
MMP-1. La presente invención se refiere además a
procedimientos de tratamiento y a composiciones farmacéuticas de
dichos inhibidores selectivos de MMP-13.
Otro grupo de inhibidores preferidos de fórmula I
que los inventores han podido identificar incluye aquellos que
inhiben selectivamente la TACE preferentemente respecto a la
MMP-1. Otro grupo de inhibidores preferidos de
fórmula I que los inventores han podido identificar incluye
moléculas que inhiben selectivamente la agrecanasa, preferentemente
respecto a la MMP-1. Otro grupo de inhibidores
preferidos que los inventores han podido identificar incluye
moléculas que inhiben selectivamente la TACE y la
metaloproteinasa-13 de la matriz
(MMP-13), preferentemente respecto a la
MMP-1. Otro grupo de inhibidores preferidos de
fórmula I que los inventores han podido identificar incluye
moléculas que inhiben selectivamente la agrecanasa y la
metaloproteinasa-13 de la matriz
(MMP-13), preferentemente respecto a la
MMP-1. Otro grupo de inhibidores preferidos de
fórmula I que los inventores han podido identificar incluye las
moléculas que inhiben selectivamente la agrecanasa y la TACE,
preferentemente respecto a la MMP-1. Otro grupo de
inhibidores preferidos de fórmula I que los inventores han podido
identificar incluye moléculas que inhiben selectivamente la
agrecanasa y la metaloproteinasa-13 de la matriz
(MMP-13), preferentemente respecto a la
MMP-1 y TACE.
Esta invención también incluye composiciones
farmacéuticas que contienen profármacos de los compuestos de fórmula
I. Esta invención también incluye procedimientos para tratar o
prevenir trastornos que se pueden tratar o prevenir mediante la
inhibición de metaloproteinasa de la matriz o la inhibición de
reprolisina de mamífero, que comprenden administrar profármacos de
compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tengan
grupos amino, amido, hidroxi, ácido hidroxámico, sulfonamido o
carboxilo libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos
incluyen compuestos en los que un resto aminoácido, o una cadena
polipeptídica de dos o más restos aminoácido (por ejemplo, dos, tres
o cuatro), están unidos covalentemente a través de enlaces
peptídicos a los grupos amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de
los compuestos de fórmula I. Los restos aminoácido incluyen los 20
aminoácidos naturales designados corrientemente por símbolos de tres
letras y también incluyen 4-hidroxiprolina,
hidroxilisina, demosina, isodemosina,
3-metilhistidina, norvalina,
beta-alanina, ácido
gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína,
homoserina, ornitina y metioninasulfona. Los profármacos también
incluyen compuestos en los que carbonatos, carbamatos, amidas y
ésteres de alquilo están unidos covalentemente a los sustituyentes
anteriores de los compuestos de fórmula I a través de la cadena
lateral del profármaco en el carbono carbonílico.
Un técnico en la materia apreciará que los
compuestos de la invención son de utilidad en el tratamiento de una
serie de enfermedades. Un técnico en la materia también apreciará
que cuando se usan los compuestos de la invención en el tratamiento
de una enfermedad específica, los compuestos de la invención se
pueden combinar con diversos agentes terapéuticos existentes usados
para dicha enfermedad.
Para el tratamiento de artritis reumatoide, los
compuestos de la invención se pueden combinar con agentes como
inhibidores de TNF-\alpha tales como anticuerpos
monoclonales anti-TNF y moléculas de inmunoglobulina
receptoras de TNF (como Enbrel®), inhibidores de la
COX-2, metotrexato en bajas dosis, lefunimida,
hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro
por vía oral o parenteral.
Los compuestos de la invención se pueden usar
también en combinación con agentes terapéuticos existentes para el
tratamiento de osteoartritis. Agentes adecuados para usar en
combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos
convencionales (en lo sucesivo AINE) como piroxicam, diclofenaco,
ácidos propiónicos como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno,
cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos como ácido mefenámico,
indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas como fenilbutazona,
salicilatos como aspirina, inhibidores de la COX-2
como celecoxib y rofecoxib, analgésicos y terapias intraarticulares
como corticosteroides y ácidos hialurónicos como hialgan y
sinvisc.
Los compuestos de la presente invención se pueden
usar combinados con agentes contra el cáncer como endostatina y
angiostatina o con fármacos citotóxicos como adriamicina,
daunomicina, cis-platino, etopósido, taxol, taxótero
y alcaloides, como vincristina y antimetabolitos como metotrexato y
combinados con estatinas e inhibidores de la
COX-2.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden usar combinados con agentes cardiovasculares como
bloqueantes de los canales del calcio, agentes para la disminución
del nivel de lípidos como estatinas, fibratos,
beta-bloqueantes, inhibidores de la ECA,
antagonistas del receptor de angiotensina-2 e
inhibidores de la agregación plaquetaria.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden usar combinados con agentes que actúan sobre el SNC como
antidepresivos (como sertralina), fármacos contra el Parkinson (como
deprenil, L-dopa, requip, miratex, inhibidores de la
MAOB como selegina y rasagilina, inhibidores de comP como Tasmar,
inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de
la dopamina, antagonistas del NMDA, agonistas de la nicotina,
agonistas de la dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintasa
neuronal) y fármacos contra el Alzheimer como Aricept, tacrina,
inhibidores de la COX-2, propentofilina o
metrifonato.
Los compuestos de la presente invención se pueden
usar también combinados con agentes contra la osteoporosis como
droloxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores como
FK-506 y rapamicina.
Los siguientes Esquemas de reacción ilustran la
preparación de los compuestos de la presente invención. A no ser que
se indique de otro modo, en los Esquemas de reacción y la siguiente
descripción, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y Q son como se han
definido antes.
\newpage
Esquema
1
\newpage
Esquema
2
El Esquema 1 se refiere a la preparación de
compuestos de fórmula I', en los que uno de R^{1} o R^{2} es
hidrógeno. Los compuestos de fórmula I' se preparan a partir de
enantiómeros derivados de L-serina de fórmula XI'.
Un técnico en la materia apreciará que el Esquema I se refiere de
forma genérica a la preparación de cada uno de los enantiómeros de
fórmula I (es decir, I' y II'), así como a la preparación de una
mezcla racémica de ambos enantiómeros. La estereoquímica del
producto está limitada por la elección del material de partida, es
decir, el material de partida derivado de L-serina
de fórmula XI' produce el compuesto de fórmula I' y el material de
partida derivado de D-serina de fórmula XI'' produce
el compuesto de fórmula I''.
Con referencia al Esquema 1, el compuesto de
fórmula I' se prepara a partir del ácido carboxílico de fórmula
II' por tratamiento con un agente de activación como
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
y 1-hidroxibenzotriazol en un disolvente polar,
como N,N-dimetilformamida, seguido por la adición de
hidroxilamina a la mezcla de reacción después de un período de
tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 hora,
preferiblemente de aproximadamente 30 minutos, a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, preferiblemente de
aproximadamente la temperatura ambiente. La hidroxilamina se genera
con preferencia in situ a partir de una sal, como clorhidrato
de hidroxilamina en presencia de una base como trietilamina.
Como alternativa, el compuesto de fórmula I' se
puede preparar a partir de un compuesto de fórmula II' por reacción
con un derivado protegido de hidroxilamina o su sal, donde el grupo
hidroxilo está protegido como éter terc-butílico,
bencílico, alílico o 2-trimetilsililetílico. La
retirada del grupo protector de hidroxilo se lleva a cabo por
hidrogenólisis para un grupo protector bencilo (el catalizador
preferido es paladio al 5% sobre sulfato de bario) o por tratamiento
con un ácido fuerte como ácido trifluoroacético, para un grupo
protector terc-butilo. El grupo protector alilo se
puede retirar por tratamiento con hidruro de tributilestaño y ácido
acético en presencia de cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio(II) catalítico. El
éter 2-trimetilsililetílico se puede retirar por
reacción con un ácido fuerte como ácido trifluoroacético o por
reacción con una fuente de fluoruro como trifluoruro de
boroeterato.
La reacción de II' con hidroxilamina, una
sal de hidroxilamina, un derivado protegido de hidroxilamina o una
sal de un derivado protegido de hidroxilamina se puede llevar a cabo
también en presencia de hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio
y una base como trietilamina en un disolvente inerte como cloruro de
metileno. La mezcla de reacción se agita a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, preferiblemente a
temperatura ambiente, durante un período de tiempo de
aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 días, preferiblemente
aproximadamente 1 día.
Otro procedimiento para convertir un compuesto de
fórmula II' en un compuesto de fórmula I' es hacer
reaccionar el compuesto de fórmula II' con clorhidrato de
O-bencilhidroxilamina en presencia de
hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio
y trietilamina usando cloruro de metileno como disolvente. La
posterior retirada del grupo protector O-bencilo
para proporcionar un compuesto de fórmula I' se lleva
entonces a cabo por hidrogenólisis bajo una presión de 3,04x10^{5}
Pa de hidrógeno a temperatura ambiente usando paladio al 5% sobre
sulfato de bario como catalizador. El disolvente preferido es
metanol. El tiempo de reacción puede variar desde aproximadamente 1
hora a aproximadamente 2 días (se prefieren 8 horas).
El procedimiento preferido para convertir un
compuesto de fórmula II' en un compuesto de fórmula I' es hacer
reaccionar el compuesto de fórmula II' con cloruro de oxalilo en
cloruro de metileno en presencia de una cantidad catalítica de DMF
durante 16 horas. El cloruro de ácido resultante se hace reaccionar
a 0ºC con
N,O-bis-trimetilsilil-hidroxilamina,
formada por la reacción de clorhidrato de hidroxilamina con
clorotrimetilsilano en piridina a una temperatura de 0ºC a
temperatura ambiente. El producto de fórmula I' se obtiene después
de aproximadamente 2 a 5 horas de reacción a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 22ºC (es decir, temperatura
ambiente), seguido por un tratamiento con ácido acuoso que elimina
todos los restos de trimetilsililo.
En ciertos casos, se prefiere obtener el
compuesto de fórmula I' por reacción de hidroxilamina, una
sal de hidroxilamina, un derivado protegido de hidroxilamina o una
sal de un derivado protegido de hidroxilamina con un éster activado
de fórmula III'. La reacción se lleva a cabo en un disolvente
inerte, como N,N-dimetilformamida a una temperatura
que varía de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente
80ºC, preferiblemente a aproximadamente 60ºC durante un período de
tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 días. Si se usa
un derivado protegido de hidroxilamina o una sal de un derivado
protegido de hidroxilamina, la retirada del grupo protector se lleva
a cabo como se ha descrito antes. El derivado de éster activado de
fórmula III' se obtiene por tratamiento del compuesto de
fórmula II con hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio
y una base como trietilamina en un disolvente inerte, como cloruro
de metileno. La mezcla de reacción se agita a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, con preferencia a
temperatura ambiente, durante un período de tiempo de
aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 días, preferiblemente de
aproximadamente 1 día.
El compuesto intermedio de fórmula II' se prepara
por oxidación de un compuesto de fórmula IV'. La reacción se lleva a
cabo en un disolvente como acetonitrilo húmedo o acetona con una
cantidad catalítica de trióxido de cromo y un oxidante adicional
como ácido peryódico o con un exceso de reactivo de Jones, con
preferencia con una cantidad catalítica de trióxido de cromo y ácido
peryódico como oxidante adicional. La reacción se lleva a cabo a una
temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC,
preferiblemente de aproximadamente 0ºC. La mezcla de reacción se
agita normalmente durante un tiempo de aproximadamente 10 minutos a
aproximadamente 1 día, preferiblemente de aproximadamente 2
horas.
El compuesto de fórmula IV' se prepara por
desililación de un compuesto de fórmula V', en el que P es un grupo
protector sililo de fórmula R^{5}R^{6}R^{7}Si-, siendo cada
uno de R^{5}, R^{6} y R^{7} alquilo
C_{1}-C_{6}. La reacción se lleva a cabo en un
disolvente como THF, acetonitrilo o cloruro de metileno, con un
exceso de una fuente de fluoruro como fluoruro de tetrabutilamonio,
fluoruro de hidrógeno, trifluoruro de boroeterato o flururo de esio,
preferiblemente fluoruro de tetrabutil amonio en THF o en un
disolvente como THF húmedo o metanol húmedo con un exceso de un
ácido prótico como ácido clorhídrico diluido, ácido acético o ácido
toluenosulfónico, preferiblemente ácido clorhídrico diluido. La
mezcla de reacción se agita a una temperatura de aproximadamente 0ºC
a aproximadamente 80ºC, preferiblemente a aproximadamente 20ºC
(temperatura ambiente) durante un período de tiempo de
aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 2 días, preferiblemente
de aproximadamente 1 hora.
El compuesto de fórmula V' se prepara tratando un
compuesto de fórmula VI' con un reactivo de sulfonilación como
anhídrido tríflico, anhídrido mesílico, cloruro de mesilo o cloruro
de tosilo, preferiblemente anhídrido tríflico en presencia de una
base como 2,6-lutidina, piridina, trietilamina o
diisopropiletilamina, preferiblemente 2,6-lutidina
en un disolvente inerte como THF, acetonitrilo o cloruro de
metileno, preferiblemente cloruro de metileno a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC, preferiblemente de
aproximadamente 0ºC, durante un período de tiempo de aproximadamente
10 minutos a aproximadamente 2 días, preferiblemente de
aproximadamente 2 horas.
El compuesto de fórmula VI' se prepara por
hidroboración de un compuesto de fórmula VII' con un reactivo de
hidroboración como diborano o 9-bicicloboranonano
(9-BBN), preferiblemente
9-bicicloboranonano en un disolvente inerte como THF
o éter, preferiblemente THF a una temperatura de aproximadamente 0ºC
a aproximadamente 80ºC, preferiblemente a aproximadamente 20ºC
(temperatura ambiente), durante un período de tiempo de
aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 día, preferiblemente
de aproximadamente 3 horas. La reacción se trata por vía oxidativa
usando perborato sódico y agua o peróxido de hidrógeno diluido y una
base como hidróxido sódico, preferiblemente perborato sódico y
agua.
El compuesto de fórmula VII' se prepara por
reducción de un compuesto de fórmula VIII' con un reactivo hidruro
como hidruro de litio y aluminio, borohidruro de
trietil-litio o borohidruro de litio,
preferiblemente borohidruro de trietil-litio, en un
disolvente inerte como THF o éter, preferiblemente THF, a una
temperatura de
\hbox{aproximadamente -70ºC}a aproximadamente 80ºC, preferiblemente de aproximadamente -60ºC a aproximadamente temperatura ambiente durante un período de tiempo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 día, preferiblemente de 1 hora.
El compuesto de fórmula VIII' se prepara por
sililación de un compuesto de fórmula IX' con un reactivo de
sililación de fórmula R^{5}R^{6}R^{7}Si-L,
como triflato de t-butildimetilsililo, cloruro de
t-butildimetilsililo, triflato de isopropilo o
triflato de t-butildifenilsililo, preferiblemente
triflato de t-butildimetilsililo, en presencia de
una base como 2,6-lutidina, piridina, trietilamina o
diisopropilamina, preferiblemente 2,6-lutidina, en
un disolvente como THF, acetonitrilo o cloruro de metileno,
preferiblemente THF a una temperatura de aproximadamente -20ºC a
aproximadamente 80ºC, preferiblemente de aproximadamente -10ºC a
aproximadamente 20ºC (temperatura ambiente) durante un período de
tiempo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 día,
preferiblemente de aproximadamente 2 horas.
El compuesto de fórmula IX' se prepara por
reacción de un compuesto de fórmula X' con un derivado
funcional reactivo de un ácido sulfónico (QSO_{2}OH), como cloruro
de sulfonilo (QSO_{2}Cl), en presencia de una base. Bases
adecuadas incluyen hidróxido sódico, trietilamina o
diisopropiletilamina, con preferencia trietilamina. Disolventes
adecuados incluyen dimetilformamida (DMF), cloruro de metileno,
tetrahidrofurano, dioxano, agua o acetonitrilo, preferiblemente DMF.
La mezcla de reacción se agita a una temperatura de aproximadamente
0ºC a aproximadamente 50ºC, con preferencia de aproximadamente 20ºC
a aproximadamente 25ºC (es decir, temperatura ambiente), durante un
período de tiempo de aproximadamente 10 minutos hasta
aproximadamente 2 días, con preferencia de aproximadamente 1
día.
Los compuestos de fórmula X y XI se preparan por
el procedimiento descrito por Seebach et al. Helvetica Chemica
Acta, 70, 1194-1216 (1987).
El Esquema 2 se refiere a una preparación
alternativa de los compuestos de fórmula I'. Los compuestos de
fórmula I' se preparan a partir de enantiómeros derivados de
D-serina de fórmula XVII''. Un técnico en la
materia apreciará que el Esquema 2 se refiere de forma genérica a la
preparación de cada uno de los enantiómeros de fórmula I (es decir,
I' y I''), así como a la preparación de una mezcla racémica de ambos
enantiómeros. La estereoquímica del producto está limitada por la
elección del material de partida, es decir, el material de partida
derivado de D-serina de fórmula XVII'' produce el
compuesto de fórmula I' y el material de partida derivado de
L-serina de fórmula XVII' produce el compuesto de
fórmula I''.
Haciendo referencia al Esquema 2, se puede
preparar el compuesto de fórmula I' a partir de compuestos de
fórmula XII' por procedimientos análogos a los de la conversión de
compuestos de fórmula II' en compuestos de fórmula I' del Esquema
1.
Los compuestos de fórmula XII' se pueden preparar
a partir de compuestos de fórmula XIII' por saponificación en
presencia de un disolvente, como etanol acuoso, con un exceso de un
hidróxido metálico, como hidróxido sódico o hidróxido de litio, a
una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 100ºC (es
decir, de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del
disolvente), con preferencia a aproximadamente 80ºC. La mezcla de
reacción se agita normalmente a temperatura ambiente durante un
período de tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1
semana, preferiblemente de aproximadamente 16 horas.
El compuesto de fórmula XIII', en el que al menos
uno de R^{1} o R^{2} es hidroxi, se prepara por ozonólisis de un
compuesto de fórmula XIV'' en un disolvente como metanol o en una
mezcla de metanol/cloruro de metileno, preferiblemente en metanol, a
una temperatura de -70ºC a 0ºC, preferiblemente de aproximadamente
-70ºC, durante un período de tiempo de aproximadamente 5 minutos a
aproximadamente 1 hora, preferiblemente de aproximadamente 10
minutos. La reacción se inactiva con un agente reductor como
dimetilsulfuro o trifenilfosfina, preferiblemente,
dimetilsulfuro.
El compuesto de fórmula XIII', en el que al menos
uno de R^{1} o R^{2} es hidrógeno, se prepara por reducción de
un compuesto de fórmula XIII', en el que al menos uno de R^{1} o
R^{2} es hidroxi, por tratamiento con un donante de hidruro como
trietilsilano en presencia de un ácido de Lewis o ácido prótico como
trifluoruro de boroeterato, ácido trifluoroacético o resina de
intercambio iónico Amberlyst 15®, preferiblemente resina de
intercambio iónico Amberlyst®, en un disolvente inerte como cloruro
de metileno a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 40ºC, preferiblemente a aproximadamente 20ºC
(temperatura ambiente), durante un período de tiempo de
aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 día, preferiblemente
de aproximadamente 2 horas.
El compuesto de fórmula XIII', en la que al menos
uno de R^{1} o R^{2} es distinto de hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (alquil
C_{1}-C_{6})_{2}amino(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (alquil
C_{1}-C_{6})tio, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})tio o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})tio, se prepara por reacción
del intermedio que contiene el hemiacetal cíclico de fórmula XIII'
(es decir, en el que uno de R^{1} o R^{2} es hidroxi o el
derivado de metilo o etilo del mismo) con aliltrimetilsilano y
triflato de trimetilsililo. El grupo alilo se puede modificar
entonces por procedimientos conocidos en la técnica proporcionando
compuestos que contienen un grupo R^{1} o R^{2} como los
definidos antes. Por ejemplo, se puede hidrogenar el grupo alilo
sobre un catalizador de paladio proporcionando el compuesto en el
que R^{1} o R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6}.
Como alternativa, el grupo alilo se podría hidroborar con diborano o
9-bicicloboranonano y tratarse por vía oxidativa
proporcionando un compuesto en el que R^{1} o R^{2} es
hidroxi(alquilo C_{1}-C_{6}). El grupo
alilo se puede hacer reaccionar con un yoduro o un bromuro de arilo
C_{6}-C_{10} tal como yodobenceno en condiciones
conocidas como "reacción de Heck" e hidrogenarse a continuación
proporcionando un compuesto en el que R^{1} o R^{2} es (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6}). El compuesto de
hidroxi(alquilo C_{1}-C_{6}) producido
por el procedimiento descrito antes se podría alquilar con un
yoduro, bromuro o triflato de alquilo o arilalquilo proporcionando
un compuesto en el que R^{1} o R^{2} es (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6}) o (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6}). Los procedimientos para llevar a
cabo estas reacciones son bien conocidos por los técnicos en la
materia y se pueden encontrar en una referencia bibliográfica como
"Advanced Organic Chemistry" de Jerry March (4ª Edición,
John Wiley & Sons, Inc. 1992).
El compuesto de fórmula XIII', en el que al menos
uno de R^{1} o R^{2} es alcoxi C_{1}-C_{6},
(alcoxi C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (alquil
C_{1}-C_{6})_{2}amino(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (alquil
C_{1}-C_{6})tio, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})tio o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})tio, se prepara por reacción
del compuesto que contiene el hemiacetal cíclico de fórmula XIII' (o
el derivado de metilo o etilo del mismo) con un compuesto de
fórmula R^{1}H o R^{2}H, en el que R^{1} o R^{2} es alcoxi
C_{1}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (alquil
C_{1}-C_{6})_{2}amino(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (alquil
C_{1}-C_{6})tio, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})tio o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})tio, en presencia de un ácido
como ácido toluenosulfónico o ácido canfosulfónico en un disolvente
como tetrahidrofurano, benceno o tolueno durante un período de
aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 días a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, preferiblemente de
aproximadamente 20ºC y durante aproximadamente 1 día.
Los compuestos de fórmulas XIV'', XV'' y XVI'' se
pueden preparar por procedimientos análogos a los procedimientos
para la conversión de compuestos de fórmula IX' en compuestos de
fórmula XI' según el Esquema 1.
Los compuestos isómeros, I'', se preparan de una
forma similar a la descrita antes en los Esquemas 1 y 2, salvo que
se parte del isómero del compuesto XI' o XVII' derivados de
D-serina (Esquema 1) o L-serina
(Esquema 2) en lugar de L-serina (Esquema 1) o
D-serina (Esquema 2). Como alternativa, se puede
invertir la estereoquímica del intermedio VII (es decir, VII' o
VII'', respectivamente) para preparar compuestos de fórmula I con la
estereoquímica opuesta (es decir, I'' o I', respectivamente)
transformando un compuesto VII' en un compuesto VII'' a través de un
compuesto intermedio XVIII (es decir, XVIII' o XVIII'',
respectivamente), como se muestra en el Esquema 3.
Esquema
3
Los compuestos de fórmula XVIII' se preparan por
sililación de un compuesto de fórmula VII' usando el mismo
procedimiento que para la preparación de VIII' en el Esquema 1.
Mediante una elección apropiada de los grupos
-SiR^{5}R^{6}R^{7} y -SiR^{8}R^{9}R^{10}, se puede
convertir un compuesto de fórmula XVIII' en un compuesto de fórmula
VII'', por tratamiento con ácidos próticos como ácido clorhídrico
diluido, ácido acético o ácido toluenosulfónico, preferiblemente
ácido clorhídrico diluido, en un disolvente como metanol o THF,
preferiblemente metanol, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 80ºC, preferiblemente de aproximadamente 20ºC
(temperatura ambiente) durante un período de aproximadamente 10
minutos a aproximadamente 2 días, preferiblemente, de
aproximadamente 2 horas. La elección apropiada para
-SiR^{5}R^{6}R^{7} y -SiR^{8}R^{9}R^{10} incluiría,
para -SiR^{5}R^{6}R^{7}, -Si(CH_{3})_{3} y
para -SiR^{8}R^{9}R^{10},
-Si(isopropilo)_{3},
-Si(t-butil)(CH_{3})_{2} o
-Si(t-butil)(fenilo)_{2} o, para
-SiR^{5}R^{6}R^{7},
-Si(t-butil)(CH_{3})_{2},
-Si(isopropilo)_{3} o
-Si(t-butil)(fenilo)_{2} para
-SiR^{8}R^{9}R^{10}.
El compuesto de fórmula VII'' se convierte en el
compuesto de fórmula I'' por los mismos procedimientos que los
usados para convertir VII' en I' en el Esquema 1.
El compuesto racémico de fórmula I se prepara a
partir de ácido
2-amino-2-hidroximetil-4-pentenoico
racémico, que se puede preparar por procedimientos conocidos en la
técnica, usando los mismos procedimientos que los usados para
convertir X' en I' en el Esquema 1.
Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza
básica pueden formar una amplia gama de sales con diferentes ácidos
inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deberán ser
farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, con
frecuencia lo deseable en la práctica es aislar inicialmente un
compuesto de fórmula I de la mezcla de reacción como una sal
farmacéuticamente no aceptable y luego simplemente convertir la
última en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo
alcalino y, seguidamente, convertir la base libre en una sal de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición
de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan
fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad
sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en
un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado,
como metanol o etanol. Tras evaporar cuidadosamente el disolvente,
se obtiene la sal sólida deseada.
Los ácidos que se usan para preparar las sales de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos
básicos de esta invención son los que forman sales de adición de
ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones
farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato,
bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o
fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o
bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato,
benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir,
1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza
ácida pueden formar sales de adición de bases con diferentes
cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales
incluyen las sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos
y, en particular, las sales de sodio y de potasio. Estas sales se
preparan todas por técnicas convencionales. Las bases químicas que
se usan como reactivos para preparar las sales de adición de bases
farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que
forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de
fórmula I descritos en la presente. Estas sales no tóxicas incluyen
las sales derivadas de cationes farmacológicamente aceptables como
el sodio, potasio, calcio y magnesio y similares. Estas sales se
pueden preparar fácilmente tratando el compuesto ácido
correspondiente con una solución acuosa que contiene los cationes
farmacológicamente aceptables deseados, y luego evaporando la
solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión
reducida.
Como alternativa, éstas se pueden preparar además
mezclando soluciones en alcanoles inferiores de los compuestos
ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado y, seguidamente,
evaporando la solución resultante a sequedad de la misma forma que
antes. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades
estequiométricas de los reactivos con el fin de asegurar la
finalización de la reacción y los máximos rendimientos del producto
final deseado.
La capacidad de los compuestos de fórmula I o sus
sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo denominados
compuestos de la presente invención) para inhibir metaloproteinasas
de la matriz o reprolisina de mamífero y, por consiguiente,
demostrar su eficacia para tratar enfermedades caracterizadas por
actividad de metaloproteinasa o de reprolisina de mamífero (tal como
la producción de factor de necrosis tumoral) se muestra por los
siguientes ensayos in vitro.
Se usan inhibidores selectivos de
colagenasa-3 (metaloproteinasa de la matriz 13) para
referirse a los agentes que presentan al menos una selectividad de
100 veces para la inhibición de la actividad de la enzima
colagenasa-3 respecto a la actividad de la enzima
colagenasa-1 y una potencia inferior a 100 nM como
se define por los resultados de IC_{50} de los ensayos de
fluorescencia de MMP-13/MMP-1
descritos a continuación. Los inhibidores selectivos de
colagenasa-3 se pueden identificar evaluando los
inhibidores de la presente invención por los ensayos de
fluorescencia de MMP-13/MMP-1
descritos a continuación y seleccionando estos agentes con
relaciones de IC_{50} para la inhibición
MMP-13/MMP-1 superiores o iguales a
100 y una potencia inferior a 100 nM.
El término "inhibidores no selectivos de
colagenasa" se usa en la presente invención para referirse a los
agentes que presentan una selectividad menor de 100 veces para la
inhibición de la actividad de la enzima colagenasa-3
respecto a la actividad de la enzima colagenasa-1 o
una potencia superior a 100 nM como se define por los resultados de
IC_{50} de los ensayos de fluorescencia de
MMP-13/MMP-1 descritos a
continuación.
La capacidad de los inhibidores de colagenasa
para inhibir la actividad de colagenasa es bien conocida en la
técnica. Los siguientes ensayos se pueden usar para identificar
inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz.
Se activa colagenasa humana recombinante con
tripsina. La cantidad de tripsina se optimiza para cada lote de
colagenasa-1, aunque una reacción típica usa la
siguiente relación: 5 \mug de tripsina por 100 \mug de
colagenasa. La tripsina y la colagenasa se incuban a temperatura
ambiente durante 10 minutos y se añade después un exceso de cinco
veces (50 mg/10 mg de tripsina) de inhibidor de tripsina de
soja.
Se preparan soluciones madre (10 mM) de
inhibidores en dimetil sulfóxido y se diluyen después usando el
siguiente esquema:
10 mM \rightarrow 120 \muM \rightarrow 12
\muM \rightarrow 1,2 \muM \rightarrow 0,12
\muM
Después se añaden, por triplicado, veinticinco
micrólitros de cada concentración a pocillos apropiados de una placa
Microfluor de 96 pocillos. La concentración final de inhibidor será
una dilución 1:4 después de la adición de enzima y substrato. Se
preparan controles positivos (con enzima y sin inhibidor) en los
pocillos D7-D12 y controles negativos (sin enzima y
sin inhibidor) en los pocillos D1-D6.
Se diluye colagenasa-1 hasta 240
ng/ml y se añaden después 25 \mul a pocillos apropiados de la
placa Microfluor. La concentración final de colagenasa en el ensayo
es 60 ng/ml.
Se prepara substrato
(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH_{2})
como solución madre 5 mM en dimetilsulfóxido y se diluye después
hasta 20 \muM en tampón del ensayo. El ensayo se inicia por la
adición de 50 \mul de substrato por pocillo de la placa Microfluor
para dar una concentración final de 10 \muM.
Se tomaron lecturas de la fluorescencia (360 nm
en excitación y 460 nm en emisión) a tiempo 0 y después a intervalos
de 20 minutos. El ensayo se realiza a temperatura ambiente con un
tiempo típico de ensayo de 3 horas.
Se construye después una gráfica de la
fluorescencia en función del tiempo, tanto para las muestras que
contienen colagenasa como para las del ensayo en blanco (en las
determinaciones por triplicado, se determina el valor medio). Para
determinar valores de la IC_{50} se elige un tiempo que
proporciona una buena señal (al menos cinco veces el valor del
blanco) y que está en la parte lineal de la curva (normalmente
alrededor de 120 minutos). Los valores correspondientes al tiempo
cero se usan como blanco para cada compuesto a cada concentración y
estos valores se restan de los datos correspondientes a 120 minutos.
Los datos se representan gráficamente como concentración de
inhibidor frente a porcentaje de control (fluorescencia del
inhibidor dividida por fluorescencia de colagenasa sola y
multiplicada por 100). Se determinan las IC_{50} a partir de la
concentración de inhibidor que da una señal que es el 50% de la del
control.
Si las IC_{50} son inferiores a 0,03 \muM,
entonces se ensayan los inhibidores a concentraciones de 0,3 \muM,
0,03 \muM y 0,003 \muM.
Se activa gelatinasa humana recombinante de 72 kD
(MMP-2, gelatinasa A) durante 16 a 18 horas con
acetato p-aminofenil-mercúrico 1 mM
(de una solución madre 100 mM recién preparada en NaOH 0,2N) a 4ºC y
se agita suavemente.
Se diluyen en serie soluciones madre de
inhibidores en dimetilsulfóxido 10 mM en tampón de ensayo (TRIS 50
mM, pH 7,5, NaCl 200 mM, CaCl_{2} 5 mM, ZnCl_{2} 20 \muM y
BRIJ-35 al 0,02% (vol/vol)) usando el esquema
siguiente:
10 mM \rightarrow 120 \muM \rightarrow 12
\muM \rightarrow 1,2 \muM \rightarrow 0,12
\muM
Si es necesario, se realizan otras diluciones
adicionales siguiendo el mismo esquema. En cada ensayo, se llevan a
cabo un mínimo de cuatro concentraciones de inhibidor para cada
compuesto. Se añaden entonces 25 \mul de cada concentración a
pocillos por triplicado de una placa Microfluor de 96 pocillos con
fondo en U negra. Como el volumen final del ensayo es de 100 \mul,
las concentraciones finales de inhibidor son el resultado de una
dilución 1:4 adicional (es decir, 30 \muM \rightarrow 3 \muM
\rightarrow 0,3 \muM \rightarrow 0,03 \muM, y así
sucesivamente). También se preparan por triplicado un blanco (sin
enzima y sin inhibidor) y un control positivo de enzima (con enzima,
sin inhibidor).
Se diluye la enzima activada hasta 100 ng/ml en
tampón de ensayo, se añaden 25 \mul por pocillo a los pocillos
apropiados de la placa de microvaloración. La concentración de
enzima final en el ensayo es de 25 ng/ml (0,34 nM).
Se diluye una solución madre en dimetilsulfóxido
5 mM de substrato
(Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH_{2})
en tampón de ensayo hasta 20 \muM. El ensayo se inicia mediante la
adición de 50 \mul de substrato diluido proporcionando una
concentración final de ensayo de substrato 10 \muM. A tiempo cero,
se toman inmediatamente lecturas de fluorescencia (320 en excitación
y 390 en emisión) y posteriormente se toman cada quince minutos a
temperatura ambiente con un lector de placas PerSeptive Biosystems
CytoFluor Multi-Well Plate Reader con la ganancia a
90 unidades.
El valor medio de la fluorescencia de la enzima y
del blanco se representan frente al tiempo. Para las determinaciones
de la IC_{50} se elige un punto de los primeros valores de tiempo
en la parte lineal de la curva. El punto a tiempo cero para cada
compuesto y cada dilución se resta del último tiempo y se expresan
los datos como porcentaje del control de la enzima (fluorescencia
del inhibidor dividida por fluorescencia del control de enzima
positivo y multiplicada por 100). Los datos se representan como
concentración de inhibidor frente a porcentaje del control de la
enzima. Las IC_{50} se definen como la concentración de inhibidor
que produce una señal que es el 50% de la del control de enzima
positivo.
Se activa estromelisina humana recombinante
(MMP-3, estromelisina-1) durante 20
a 22 horas con acetato
p-aminofenil-mercúrico 2 mM (de una
solución madre 100 mM recién preparada en NaOH 0,2N) a 37ºC.
Se diluyen en serie soluciones madre de
inhibidores en dimetilsulfóxido 10 mM en tampón de ensayo (TRIS 50
mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 10 mM y BRIJ-35
al 0,05% (vol/vol)) usando el esquema siguiente:
10 mM \rightarrow 120 \muM \rightarrow 12
\muM \rightarrow 1,2 \muM \rightarrow 0,12
\muM
Si es necesario, se realizan otras diluciones
adicionales siguiendo este mismo esquema. En cada ensayo, se llevan
a cabo un mínimo de cuatro concentraciones de inhibidor para cada
compuesto. Se añaden entonces 25 \mul de cada concentración a
pocillos por triplicado de una placa Microfluor de 96 pocillos con
fondo en U negra. Como el volumen final del ensayo es de 100 \mul,
las concentraciones finales de inhibidor son el resultado de una
dilución 1:4 adicional (es decir, 30 \muM \rightarrow 3 \muM
\rightarrow 0,3 \muM \rightarrow 0,03 \muM, y así
sucesivamente). También se preparan por triplicado un blanco (sin
enzima y sin inhibidor) y un control positivo de enzima (con enzima,
sin inhibidor).
Se diluye la enzima activada hasta 200 ng/ml en
tampón de ensayo, se añaden 25 \mul por pocillo a los pocillos
apropiados de la placa de microvaloración. La concentración de
enzima final en el ensayo es de 50 ng/ml (0,875 nM).
Se diluye una solución madre en dimetilsulfóxido
10 mM de substrato
(Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH_{2})
en tampón de ensayo hasta 6 \muM. El ensayo se inicia mediante la
adición de 50 \mul de substrato diluido proporcionando una
concentración final de ensayo de substrato 3 \muM. A tiempo cero,
se toman inmediatamente lecturas de fluorescencia (320 en excitación
y 390 en emisión) y posteriormente se toman cada quince minutos a
temperatura ambiente con un lector de placas PerSeptive Biosystems
CytoFluor Multi-Well Plate Reader con la ganancia a
90 unidades.
El valor medio de la fluorescencia de la enzima y
del blanco se representan frente al tiempo. Para las determinaciones
de la IC_{50} se elige un punto de los primeros valores de tiempo
en la parte lineal de la curva. El punto a tiempo cero para cada
compuesto y cada dilución se resta del último tiempo y se expresan
los datos como porcentaje del control de la enzima (fluorescencia
del inhibidor dividida por fluorescencia del control de enzima
positivo y multiplicada por 100). Los datos se representan como
concentración de inhibidor frente a porcentaje del control de la
enzima. Las IC_{50} se definen como la concentración de inhibidor
que produce una señal que es el 50% de la del control de enzima
positivo.
La inhibición de la actividad de gelatinasa de 92
kD (MMP-9) se ensaya usando el substrato
Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH_{2}
(10 \muM) en condiciones similares a las descritas antes para la
inhibición de la colagenasa humana (MMP-1).
Se activa gelatinasa humana recombinante de 92 kD
(MMP-9, gelatinasa B) durante 2 horas con acetato
p-aminofenil mercúrico 1 mM (de una solución madre
100 mM recién preparada en NaOH 0,2N) a 37ºC.
Las soluciones madre en dimetilsulfóxido 10 mM de
inhibidores se diluyen en serie en tampón de ensayo (TRIS 50 mM, pH
7,5, NaCl 200 mM, CaCl_{2} 5 mM, ZnCl_{2} 20 \muM y
BRIJ-35 al 0,02% (vol/vol)) usando el siguiente
esquema:
10 mM \rightarrow 120 \muM \rightarrow 12
\muM \rightarrow 1,2 \muM \rightarrow 0,12
\muM
Las diluciones posteriores se realizan según es
necesario siguiendo este mismo esquema. En cada ensayo, se realizan
un mínimo de cuatro concentraciones de inhibidor para cada
compuesto. Se añaden entonces 25 \mul de cada concentración a
pocillos por triplicado de una placa Microfluor con fondo en U de 96
pocillos negra. Como el volumen final del ensayo es 100 \mul, las
concentraciones finales de inhibidor son el resultado de otra
dilución 1:4 (es decir, 30 \muM \rightarrow 3 \muM
\rightarrow 0,3 \muM \rightarrow 0,03 \muM, y así
sucesivamente). También se prepara por triplicado un ensayo blanco
(sin enzima, sin inhibidor) y un control de enzima positivo (con
enzima, sin inhibidor).
La enzima activada se diluye hasta 100 ng/ml en
tampón de ensayo, se añaden 25 \mul por pocillo a los pocillos
apropiados de la placa de microvaloración. La concentración final de
enzima en el ensayo es 25 ng/ml (0,27 nM).
\newpage
Se diluye en el tampón de ensayo hasta 20 \muM
una solución madre en dimetil sulfóxido 5 mM de substrato
(Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH_{2}).
El ensayo se inicia mediante la adición de 50 \mul de substrato
diluido proporcionando una concentración final de ensayo de
substrato 10 \muM. A tiempo cero, se toma una lectura de
fluorescencia (320 en excitación; 390 en emisión) inmediatamente y
se toman posteriores lecturas cada quince minutos a temperatura
ambiente con un Lector de Placas PerSeptive Biosystems CytoFluor
Multi-Well Plate Reader con la ganancia a 90
unidades.
El valor promedio de la fluorescencia de la
enzima y del blanco se representan frente al tiempo. Para las
determinaciones de la IC_{50} se elige uno de los primeros valores
de tiempo de la parte lineal de esta curva. El tiempo cero para cada
compuesto y cada dilución se resta del tiempo anterior y los datos
se expresan entonces como porcentaje de control de la enzima
(fluorescencia del inhibidor dividida por fluorescencia del control
de enzima positivo x 100). Los datos se representan como
concentración de inhibidor frente a porcentaje de control de la
enzima. Las IC_{50} se definen como la concentración de inhibidor
que origina una señal que es el 50% de la del control de enzima
positivo.
Se activa MMP-13 humana
recombinante con APMA (acetato
p-aminofenilmercúrico) 2 mM durante 1,5 horas a 37ºC
y se diluye hasta 400 mg/ml en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5,
cloruro sódico 200 mM, cloruro cálcico 5 mM, cloruro de cinc 20
\muM y Brij al 0,02%). En una placa Microfluor de 96 pocillos se
añaden veinticinco micrólitros de enzima diluida por pocillo. La
enzima se diluye después a una relación 1:4 en el ensayo por adición
de inhibidor y substrato para dar una concentración final en el
ensayo de 100 mg/ml.
Se preparan soluciones madre 10 mM de inhibidores
en dimetilsulfóxido y se diluyen después en tampón de ensayo según
el esquema de dilución de inhibidores del ensayo de inhibición de
colagenasa humana (MMP-1). En la placa Microfluor se
añaden, por triplicado, veinticinco micrólitros de cada
concentración. Las concentraciones finales en el ensayo son 30
\muM, 3 \muM, 0,3 \muM y 0,03 \muM.
Se prepara el substrato
(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH_{2})
como en el ensayo de inhibición de colagenasa humana
(MMP-1) y se añaden 50 \mul a cada pocillo para
dar una concentración final en el ensayo de 10 \muM. Se toman
lecturas de la fluorescencia (360 nm en excitación y 450 nm en
emisión) en el tiempo 0 y a intervalos de 5 minutos durante 1
hora.
Los controles positivos comprenden enzima y
substrato sin inhibidor y los blancos solo substrato.
Se determinan las IC_{50} como en el ensayo de
inhibición de colagenasa humana (MMP-1). Si las
IC_{50} son inferiores a 0,03 \muM, entonces los inhibidores se
ensayan a concentraciones finales de 0,3 \muM, 0,03 \muM, 0,003
\muM y 0,0003 \muM.
Se marca colágeno de rata tipo I con anhídrido
acético marcado con ^{14}C (T. E. Cawston and A. J. Barrett,
Anal. Biochem., 99, 340-345 (1979)) y se usa
para preparar placas de 96 pocillos que contenían películas de
colágeno radiomarcado (Barbara Johnson-Wint,
Anal. Biochem, 104, 175-181 (1980)). Cuando
se añade al pocillo una solución que contiene colagenasa, la enzima
escinde el colágeno insoluble que se desenrrolla y por tanto se
solubiliza. La actividad de colagenasa es directamente proporcional
a la cantidad de colágeno solubilizado, determinado por la
proporción de radiactividad liberada en el sobrenadante, medida en
un contador de centelleo convencional. Los inhibidores de la
colagenasa son por tanto compuestos que reducen el recuento de
radiactividad liberada con respecto a los controles sin la presencia
de inhibidor. Una realización específica de este ensayo se describe
a continuación con detalle.
Para determinar la selectividad de los compuestos
por MMP-13 frente a MMP-1 usando
colágeno como substrato se usa el siguiente ensayo. Se activa
proMMP-13 o proMMP-1 humanas
recombinantes conforme a los procedimientos descritos antes. La
MMP-13 o MMP-1 activadas se diluyen
hasta 0,6 ug/ml con tampón (Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM,
CaCl_{2} 10 mM, ZnCl_{2} 1 uM, Brij-35 al 0,05%,
azida de sodio al 0,02%).
Se preparan soluciones madre de los compuestos de
ensayo (10 mM) en dimetilsulfóxido. Las diluciones de los compuestos
de ensayo en el tampón Tris, anterior, se preparan hasta 0,2, 2,0,
20, 200, 2000 y 20000 nM.
Se pipetean 100 \mul de la dilución de fármaco
apropiada y 100 \mul de enzima diluida en los pocillos de una
placa de 96 pocillos que contienen películas de colágeno marcadas
con colágeno ^{14}C. La concentración final de enzima es 0,3
\mug/ml, mientras que la concentración final de fármaco es 0,1,
1,0, 10, 100, 1000 nM. Cada concentración de fármaco y control se
analiza por triplicado. También se preparan controles por triplicado
en los que no hay enzima y con enzima en ausencia de compuesto.
Las placas se incuban a 37ºC durante un período
de tiempo tal que aproximadamente el 30-50% del
colágeno disponible se solubilice - determinado por recuento
adicional de los pocillos de control a diversos puntos de tiempo. En
la mayoría de los casos, son necesarias aproximadamente 9 horas de
incubación. Cuando el ensayo ha progresado suficientemente, se
retira el sobrenadante de cada pocillo y se recuenta en un contador
de centelleo. Los recuentos de fondo (determinados por los recuentos
en los pocillos sin enzima) se restan de cada muestra y se calcula
el % liberado en relación a los pocillos con enzima sola y sin
inhibidor. Se promedian los valores por triplicado para cada punto
de tiempo y se representan los datos como liberación porcentual
frente a concentración de fármaco. Las IC_{50} se determinan a
partir del punto en el que se obtuvo una inhibición del 50% de la
liberación de colágeno radiomarcado.
Para determinar la identidad de las colagenasas
activas en medio condicionado de cartílago, se llevaron a cabo
ensayos usando colágeno como substrato, medio condicionado de
cartílago que contenía actividad de colagenasa e inhibidores de
diferente selectividad. El medio condicionado de cartílago se
recogió durante el tiempo en el que se produjo la degradación del
colágeno y por tanto es representativo de las colagenasas
responsables de la degradación del colágeno. Los ensayos se llevaron
a cabo como se ha explicado antes salvo porque en lugar de
MMP-13 o MMP-1 recombinante, el
medio condicionado fue la fuente de enzima.
Este ensayo usa explantes de cartílago nasal
bovino que se usan corrientemente para ensayar la eficacia de
diversos compuestos para inhibir la degradación de proteoglucano
inducida por IL-1 o la degradación de colágeno
inducida por IL-1. El cartílago nasal bovino es un
tejido que es muy similar al cartílago articular, es decir,
condrocitos rodeados por una matriz que fundamentalmente es de
colágeno tipo II y agrecano. El tejido se usa porque: (1) es muy
similar al cartílago articular, (2) está fácilmente disponible, (3)
es relativamente homogéneo y (4) se degrada con una cinética
predecible después de la estimulación con IL-1.
Se han usado dos variantes de este ensayo para
ensayar los compuestos. Ambas variantes proporcionan datos
similares. A continuación se describen las dos variantes:
Variante
1
Se colocan tres tapones de cartílago nasal bovino
(aproximadamente de 2 mm de diámetro x 1,5 mm de longitud) en cada
uno de los pocillos de una placa de cultivo tisular de 24 pocillos.
Se añade entonces 1 ml de medio exento de suero a cada pocillo. Los
compuestos se preparan como soluciones madre 10 mM en DMSO y luego
se diluyen apropiadamente en medio exento de suero hasta las
concentraciones finales, por ejemplo 50, 500 y 5000 nM. Cada
concentración se ensaya por triplicado.
Se añade, por triplicado,
IL-1\alpha humana recombinante
(IL-1) (5 ng/ml) a los pocillos de control y a cada
uno de los pocillos que contiene fármaco. También se preparan
pocillos de control por triplicado a los que no se añade ni fármaco
ni IL-1. El medio se retira y se añaden medio que
contiene IL-1 y concentraciones de fármaco
apropiadas los días 6, 12, 18 y 24 o cada 3-4 días,
si fuera necesario. Los medios retirados en cada punto de tiempo se
almacenan a -20ºC para el análisis posterior. Cuando el cartílago en
los pocillos que únicamente contienen IL-1 se ha
reabsorbido casi totalmente (aproximadamente el día 21), finaliza el
experimento. El medio se retira y se almacena. Se agrupan alícuotas
(100 \mul) de cada pocillo a cada punto de tiempo, se digieren con
papaína y luego se analizan para determinar el contenido de
hidroxiprolina. La hidroxiprolina de fondo (media de los pocillos
sin IL-1 y sin fármaco) se resta de cada punto de
tiempo y se calcula la media para cada uno por triplicado. Los datos
se expresan entonces como porcentaje del valor promedio de
IL-1 solo y se representan a partir de este gráfico
las IC_{50}.
Variante
2
La disposición experimental es la misma que se ha
descrito para la Variante 1, hasta el día 12. El día 12, se retira
el medio condicionado de cada pocillo y se congela. A continuación,
se añade 1 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) que
contenía 0,5 \mug/ml de tripsina a cada pocillo y se continúa la
incubación durante 48 horas a 37ºC. Después de 48 horas de
incubación en tripsina, se retira la solución de PBS. Se agrupan
alícuotas (50 \mul) de la solución de PBS/tripsina y los dos
puntos de tiempo previos (días 6 y 12), se hidrolizan y se determina
el contenido en hidroxiprolina. La hidroxiprolina de fondo (media de
los pocillos sin IL-1 y sin fármaco) se resta de
cada punto de tiempo y se calcula la media de cada uno por
triplicado. Los datos se expresan entonces como porcentaje del valor
promedio de IL-1 solo y se representan a partir de
este gráfico las IC_{50}. En esta variante, el lapso de tiempo del
experimento es considerablemente menor. La adición de tripsina
durante 48 horas después de 12 días de estimulación con
IL-1 libera posiblemente todo el colágeno tipo II
que haya sido dañado por la actividad de colagenasa pero que todavía
no se ha liberado de la matriz del cartílago. En ausencia de
estimulación con IL-1, el tratamiento con tripsina
produce solo bajos niveles de fondo de degradación de colágeno en
explantes de cartílago.
La capacidad de los compuestos o de las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos para inhibir la
producción de TNF y, en consecuencia, demostrar su eficacia para
tratar enfermedades que conllevan la producción de TNF se muestra
por el siguiente ensayo in vitro:
Se aislaron células humanas mononucleares de
sangre humana anticoagulada, usando una técnica de separación de
Ficoll-hypaque de una etapa. (2) Las células
mononucleares se lavaron tres veces en solución salina de Hanks
equilibrada (HBSS) con cationes divalentes y se volvieron a
suspender a una densidad de 2 x 10^{6}/ml en HBSS que contenía un
1% de BSA. Los recuentos diferenciales determinados usando el
analizador Abbott Cell Dyn 3500 indicaron que, en estas
preparaciones, los monocitos variaban de 17 a 24% de las células
totales.
Se colocaron partes alícuotas de 180 \mul de la
suspensión celular en placas de 96 pocillos de fondo plano (Costar).
Adiciones de compuestos y de LPS (concentración final de 100 ng/ml)
dieron un volumen final de 200 \mul. Todas las condiciones se
realizaron por triplicado. Después de incubar durante cuatro horas a
37ºC en un incubador con CO_{2} humidificado, se retiraron las
placas y se centrifugaron (10 minutos a aproximadamente 250xg), se
retiraron los líquidos sobrenadantes y se ensayó en ellos el TNFAa
usando el estuche R&D ELISA.
Se aislaron por digestión secuencial con tripsina
y colagenasa condrocitos primarios porcinos del cartílago de la
articulación, seguido por la digestión durante toda la noche con
colagenasa y se cultivaron a una densidad de 2 x 10^{5} células
por pocillo en placas de 48 pocillos con 5 \muCi/ml de azufre
^{35}S (1000 Ci/mmol) en las placas revestidas de colágeno tipo I.
Se dejó incorporar el marcador en la matriz de proteoglucano de las
células (aproximadamente 1 semana) a 37ºC, en una atmósfera de
CO_{2} al 5%.
La noche antes de iniciarse el ensayo, se lavaron
las monocapas de condrocitos dos veces en DMEM/PSF al 1%/G y luego
se dejaron incubar en DMEM/FBS al 1% recién preparado durante toda
la noche.
A la mañana siguiente, los condrocitos se lavaron
una vez en DMEM/PSF al 1%/G. El líquido de lavado final se dejó
reposar en las placas en el incubador mientras se preparaban las
diluciones.
Los medios y diluciones se pueden preparar tal y
como se describe en la siguiente Tabla.
Las placas se marcan y solo se usan los 24
pocillos interiores de la placa. En una de las placas, se designan
varias columnas como IL-1 (sin fármaco) y Control
(sin IL-1, sin fármaco). Estas columnas de control
se recuentan de forma periódica para controlar la liberación de
^{35}S-proteoglucano. Los medios de control e
IL-1 se añaden a los pocillos (450 ul) seguidos por
el compuesto (50 ul) con el fin de iniciar el ensayo. Las placas se
incuban a 37ºC con una atmósfera de CO_{2} al 5%.
El ensayo termina al llegar a una liberación de
40-50% (cuando los CPM de los medios
IL-1 son 4-5 veces los de los medios
de control) determinada por recuento de centelleo líquido (LSC) de
las muestras (9-12 horas). Los medios se retiran de
todos los pocillos y se colocan en tubos de centelleo. Se añade
líquido de centelleo y se toman los recuentos radiactivos (LSC).
Para solubilizar las capas de células, se añaden a cada pocillo 500
ul de tampón de digestión de papaína (Tris 0,2 M, pH 7,0, EDTA 5 mM,
DTT 5 mM y 1 mg/ml de papaína). Las placas con solución de digestión
se incuban a 60ºC durante toda la noche. La capa de células se
retira de las placas al día siguiente y se coloca en los tubos de
centelleo. Se añade líquido de centelleo y se realiza el recuento de
las muestras (LSC).
Se determina en cada pocillo el porcentaje de
recuentos emitidos de los totales presentes. Se realiza el promedio
de las muestras por triplicado, restando de cada pocillo el valor de
fondo del control. El porcentaje de inhibición de compuesto se basa
en muestras de IL-1 como inhibición 0% (100% de los
recuentos totales).
Los compuestos de la presente invención que se
ensayaron tuvieron IC_{50} menores que 100 \muM, preferiblemente
menores que 100 nM, en al menos uno de los ensayos descritos antes.
Ciertos grupos preferidos de compuestos poseen una selectividad
diferencial hacia las diversas MMP o ADAM. Un grupo de compuestos
preferidos posee actividad selectiva hacia MMP-13
respecto a MMP-1. Otro grupo preferido de compuestos
posee actividad de agrecanasa además de selectividad por
MMP-13 respecto a MMP-1.
Para administración a mamíferos, incluyendo seres
humanos, para la inhibición de metaloproteinasas de la matriz
(preferiblemente la inhibición de MMP-13, lo más
preferible, de MMP-13 selectiva respecto a la
MMP-1) o reprolisina de mamífero, se pueden usar una
diversidad de vías de administración convencionales que incluyen la
vía oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o
subcutánea), sublingual, rectal y tópica. En general, los compuestos
de la invención (en lo sucesivo los compuestos activos) se pueden
administrar en dosificaciones que varían de aproximadamente 0,1 a 25
mg/kg de peso corporal del sujeto que se trata por día,
preferiblemente de aproximadamente 0,3 a 5 mg/kg. Preferiblemente,
el compuesto activo se administrará por vía oral o parenteral. Sin
embargo, se producirá necesariamente alguna variación de la dosis
dependiendo del trastorno del sujeto que se trate. El responsable de
la administración determinará en cualquier caso la dosificación
apropiada para cada sujeto particular. Los compuestos de la presente
invención se pueden administrar también en formulaciones de
liberación sostenida.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar en una amplia gama de formas de dosificación diferentes,
en general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta
invención están presentes en dichas formas de dosificación en
niveles de concentración que varían de aproximadamente un 5,0% a
aproximadamente un 70% en peso.
Para administración oral, pueden emplearse
comprimidos que contienen diferentes excipientes como celulosa
microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato
dicálcico y glicina, junto con diferentes disgregantes como almidón
(y con preferencia, almidón de maíz, patata o tapioca), ácido
algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de
granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma
arábiga. Además, a efectos de la preparación de comprimidos, son muy
útiles con frecuencia agentes lubricantes como estearato de
magnesio, laurilsulfato sódico y talco. También pueden emplearse
composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de
gelatina; incluyendo además los materiales preferidos a este
respecto lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles
de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o
elixires para administración oral, el ingrediente activo se puede
combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes,
materiales colorantes o tintes y, si así se desea, también agentes
de emulsión y/o de suspensión, junto con diluyentes como agua,
etanol, propilenglicol, glicerina y diferentes combinaciones de los
mismos. En el caso de animales, éstos estarán contenidos
ventajosamente en el alimento o en el agua de bebida del animal en
una concentración de 5 a 5000 ppm, preferiblemente de 25 a 500
ppm.
Para administración parenteral (uso
intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso), se
prepara normalmente una solución inyectable estéril del ingrediente
activo. Se pueden emplear soluciones de un compuesto terapéutico de
la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuete o en
propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas se ajustarán y
tamponarán de modo adecuado, preferiblemente a un pH mayor que 8, si
fuera necesario y el diluyente líquido se hará en primer lugar
isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas a efectos de
inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas a
efectos de inyección intraarticular, intramuscular o subcutánea. La
preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se
realiza de modo sencillo por técnicas farmacéuticas convencionales
bien conocidas por los técnicos en la materia. En el caso de
animales, los compuestos se pueden administrar por vía intramuscular
o subcutánea en niveles de dosificación de aproximadamente 0,1 a 50
mg/kg/día, ventajosamente de 0,2 a 10 mg/kg/día, administrados en
una única dosis o hasta en 3 dosis divididas.
Los compuestos activos de la invención se pueden
formular también en composiciones rectales como supositorios o
enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases convencionales
de supositorios como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para administración intranasal o administración
por inhalación, los compuestos activos de la invención se liberan
convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un
recipiente pulverizador de bombeo que es presionado o bombeado por
el paciente o como una presentación de pulverizador en aerosol desde
un recipiente a presión o un nebulizador, usando un propulsor
adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En
el caso de un aerosol presurizado, la dosificación unitaria se puede
determinar disponiendo una válvula para liberar una cantidad medida.
El recipiente a presión o nebulizador puede contener una solución o
suspensión del compuesto activo. Se pueden formular cápsulas o
cartuchos (realizados, por ejemplo, en gelatina) para usar en un
inhalador o insuflador, que contienen una mezcla en polvo de un
compuesto de la invención y una base en polvo adecuada como lactosa
o almidón. En el caso de animales, los compuestos se pueden
administrar por vía intranasal en niveles de dosificación de
aproximadamente 0,2 a 10 mg/kg/día, administrados en una única dosis
o hasta en 3 dosis divididas.
Los compuestos de fórmula I se pueden formular
también para la liberación sostenida según los procedimientos bien
conocidos por los técnicos medios en la materia. Ejemplos de tales
formulaciones se pueden encontrar en las patentes de los Estados
Unidos números 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742 y
3.492.397, las cuales se incorporan en la presente memoria como
referencia en su totalidad.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación
de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión
están sin corregir. Los datos de RMN se expresan en partes por
millón (\delta) y están referidos a la señal de estabilización del
deuterio del disolvente de la muestra (deuterodimetilsulfóxido, a no
ser que se indique otro). Los reactivos comerciales se usaron sin
purificación adicional. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se
refiere a N,N-dimetilformamida. Cromatografía se
refiere a cromatografía en columna realizada usando gel de sílice de
32-63 mm y llevada a cabo en condiciones de presión
de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). Temperatura ambiente se
refiere a 20-25ºC. Todas las reacciones no acuosas
se realizaron en atmósfera de nitrógeno por cuestiones de
conveniencia y para maximizar los rendimientos. Concentración a
presión reducida significa que se usó un evaporador rotatorio.
Se trató éster metílico del ácido (S)
2-amino-2-hidroximetil-pent-4-enoico
(4,15 g, 26,0 mmol) con cloruro de
4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilo
(8,03 g, 28,0 mmol) y diisopropiletilamina (4,01 g, 31,0 mmol) en
dimetilformamida (25 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. La
mezcla de reacción se repartió entonces entre acetato de etilo (100
ml) y ácido clorhídrico 0,5 N (100 ml). La capa acuosa separada se
extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas
reunidas se lavaron con agua (2x), se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron a vacío
proporcionando 7,75 g de un aceite. Este se sometió a cromatografía
proporcionando 4,37 g (41%) del compuesto del título como un aceite
naranja.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,41 (1H,
dd), 2,54 (1H, dd), 2,60 (1H, dd), 3,66 (3H, s), 3,87 (1H, dd), 4,02
(1H, dd), 5,05 (1H, dd), 5,08 (1H, dd), 5,45 (1H, m), 5,55 (1H, s),
6,9-7,2 (6H, m), 7,84 (2H, d).
Espectro de masas (APCI) (Ionización Química a
Presión Atmosférica) M^{+}-1:410 mu.
Se trataron con triflato de
t-butildimetilsililo (TBDMSOTf) (0,460 ml, 2,0
mmol) a -16ºC el éster metílico del ácido (S)
2-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-2-hidroximetil-pent-4-enoico
(630 mg, 1,53 mmol) y 2,6-lutidina (0,445 ml, 3,8
mmol) en cloruro de metileno. Después de 30 minutos a -10ºC y una
hora a temperatura ambiente, se enfrió la mezcla de nuevo hasta
-10ºC y se añadieron 2,6-lutidina (0,250 ml) y
TBDMSOTf (0,250 ml) adicionales. Después de llegar lentamente hasta
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de
etilo (25 ml) y agua (25 ml). La capa orgánica se lavó con sulfato
potásico 0,3 M (KHSO_{4}), agua y solución saturada de cloruro
sódico. El extracto se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró a vacío proporcionando 1,03 g de un aceite amarillo. Este
se sometió a cromatografía proporcionando 523 mg (65%) del compuesto
del título como un aceite incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: -0,09 (3H,
s), -0,07 (3H, s), 0,77 (9H, s), 2,44 (1H, dd), 2,78 (1H, dd), 3,65
(3H, s), 3,72 (1H, d), 3,87 (1H, d), 5,00 (2H, d), 5,43 (1H, s),
5,52 (1H, m), 6,92 (2H, d), 7,00 (2H, dd), 7,06 (2H, dd), 7,81 (2H,
dd).
Espectro de masas (APCI) M^{+}+1:522 mu.
\newpage
Se enfrió hasta -60ºC el éster metílico del ácido
(S)
2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-pent-4-enoico
(500 mg, 0,95 mmol) en THF y se trató con solución de hidruro de
litio y aluminio (1,43 ml, 1,43 mmol a 1,0M en THF) manteniendo la
temperatura de la reacción por debajo de -50ºC. La mezcla se dejó
calentar lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se extinguió entonces con agua (55 \mul), NaOH al 15% (55
l) y agua (165 \mul). La mezcla de reacción se filtró a través de
Celite® y el papel de filtro se lavó con acetato de etilo. El
filtrado se concentró a vacío y el residuo se repartió entre acetato
de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO_{4},
se filtró y se concentró a vacío proporcionando 327 mg de un aceite
amarillo. Este se sometió a cromatografía proporcionando 262 mg
(56%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,03 (6H,
s), 0,87 (9H, s), 2,21 (1H, dd), 2,31 (1H, dd), 3,46 (1H, d), 3,59
(1H, d), 3,63 (2H, s), 5,0-5,1 (3H, m), 5,60 (1H,
m), 6,98 (2H, d), 7,0-7,1 (4H, m), 7,82 (2H, d).
Espectro de masas (APCI)
M^{+}-1:494 mu.
Se trató (R)
N-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-1-hidroximetil-but-3-enil]-4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonamida
(250 mg, 0,504 mmol) en THF (1,5 ml) con una solución de
9-bicicloboranonano (9-BBN) (3,54
ml, 3,5 mmol, 0,5M en THF) a temperatura ambiente durante 3 horas.
La reacción se extinguió con agua y se añadió perborato sódico
tetrahidratado (808 mg, 5,25 mmol). Después de agitar vigorosamente
durante 1 hora, se separaron los sólidos por filtración y se lavó
con acetato de etilo. El filtrado se concentró a vacío y el residuo
se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa
orgánica separada se lavó con solución saturada de cloruro sódico
(50 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío
proporcionando 476 mg de un aceite turbio. Este se sometió a
cromatografía proporcionando 178 mg (69%) de un aceite incoloro que
cristalizó en reposo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,02 (6H,
s), 0,86 (9H, s), 1,4-1,7 (4H, m),
3,4-3,5 (3H, m), 3,5-3,6 (3H, m),
5,26 (1H, s ancho), 6,97 (2H, d), 7,0-7,1 (4H, m),
7,83 (2H, d).
Espectro de masas (APCI)
M^{+}-1:512 mu.
Se trataron (R)
N-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-hidroxi-1-hidroximetil-butil]-4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonamida
(530 mg, 1,03 mmol) y 2,6-lutidina (266 mg, 2,5
mmol) en cloruro de metileno (10 ml) con anhídrido tríflico (0,21
ml, 1,24 mmol) a 0ºC. Después de 2 horas a 0ºC, se calentó
lentamente la reacción hasta temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se diluyó con cloruro de metileno (40 ml) y se lavó con
solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml), ácido clorhídrico
0,5N (50 ml) y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato disódico
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío proporcionando
562 mg de un aceite viscoso. Este se sometió a cromatografía
proporcionando 345 mg (67%) del compuesto del título como un
aceite.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,02 (6H,
s), 0,87 (9H, s), 1,4-1,7 (3H, m), 2,05 (1H, m),
3,4-3,6 (5H, m), 3,71 (1H, d), 5,00 (1H, s), 6,97
(2H, d), 7,0-7,1 (4H, m), 7,82 (2H, d).
Espectro de masas (APCI)
M^{+}-1:494.
Se trató (R)
N-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-tetrahidropiran-3-il]-4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonamida
(330 mg, 0,666 mmol) con solución de fluoruro de tetrabutilamonio
en THF (5,0 ml, 5,0 mmol, 1,0 M en THF) durante 1 hora. La mezcla de
reacción se concentró entonces a vacío y el residuo se recogió en
cloruro de metileno (25 ml). Esta solución se lavó con agua (10 ml)
y solución saturada de cloruro sódico (10 ml). La capa orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío,
proporcionando 211 mg (83%) del compuesto del título como un aceite
incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,40 (2H,
m), 1,56 (1H, m), 1,72 (1H, m), 3,30 (1H, d), 3,41 (1H, m), 3,53
(1H, d), 3,73 (2H, m), 3,79 (1H, d), 5,09 (1H, s), 6,99 (2H, d),
7,0-7,1 (4H, m), 7,86 (2H, d).
Espectro de masas (APCI)
M^{+}-1:380 mu.
Se trató (S)
4-(4-fluoro-fenoxi)-N-(3-hidroximetil-tetrahidropiran-3-il)-bencenosulfonamida
(200 mg, 0,524 mmol) en 2,6 ml de acetonitrilo húmedo (20 \mul de
agua) (2,6 ml) con una solución de ácido peryódico y trióxido de
cromo (3,0 ml de 11,4 de ácido peryódico H_{5}IO_{6} y 23 mg de
cromato, CrO_{3} en 114 ml de acetonitrilo húmedo (0,75% en
volumen) a 0ºC. Después de 2 horas a 0ºC, la reacción se extinguió
con solución de Na_{2}HPO_{4} (600 mg en 10 ml de agua). La
reacción se concentró entonces a vacío y se añadió acetato de etilo
(25 ml). Esta solución se lavó con fosfato disódico
(Na_{2}HPO_{4}) y solución saturada al 50% de cloruro sódico.
Las capas acuosas reunidas se extrajeron con acetato de etilo (2x) y
las orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y
se concentraron a vacío, proporcionando 195 mg de una espuma blanca.
La cromatografía de esta proporcionó 152 mg (73%) del compuesto del
título como una espuma blanca.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,55 (1H,
m), 1,68 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,22 (1H, m), 3,49 (1H, m),
3,7-3,8 (2H, m), 3,83 (1H, d), 5,38 (1H, s), 6,97
(2H, d), 7,0-7,1 (4H, m), 7,85 (2H, d).
Espectro de masas (APCI)
M^{+}-1:394 mu.
Rotación [\alpha]_{D} (MeOH, c=1,0)
+3,5º.
Se trató clorhidrato de hidroxilamina (32 mg,
0,460 mmol) con cloruro de trimetilsililo (134 \mul, 1,06 mmol) en
piridina seca (200 \mul) a 0C y se dejó agitar a temperatura
ambiente durante 18 horas. Se trató el ácido (R)
3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidropiran-3-carboxílico
(140 mg, 0,354 mmol) con cloruro de oxalilo (34 \mul, 0,389 mmol)
y dimetilformamida (1 \mul) en cloruro de metileno (2,0 ml) a
temperatura ambiente durante 4 horas. Ambas soluciones se enfriaron
hasta 0ºC y se añadió la solución de cloruro de metilo a la solución
de piridina y se agitó a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente
durante 18 horas. La reacción se extinguió con ácido clorhídrico 1N
(14 ml). Después de 1 hora, la mezcla se extrajo con acetato de
etilo y se lavó con agua. La capa de acetato de etilo separada se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío
proporcionando 118 mg (81%) de una espuma blanca.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,51 (1H,
m), 1,58 (1H, m), 2,03 (1H, m), 2,10 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,69
(1H, d), 3,74 (1H, m), 4,04 (1H, d), 5,89 (1H, s), 6,97 (2H, d),
7,01-7,1 (4H, m), 7,82 (2H, d).
Espectro de masas (APCI)
M^{+}-1: 409 mu.
Rotación [\alpha]_{D} (metanol,
c=0,98)+17,2º.
Tiempo de retención en la HPLC (Cromatografía
Líquida de Alta Resolución): 4,8 minutos (Waters NovaPack C_{18}
3,9 mm x 15 cm, 1,0 ml/min, gradiente de acetonitrilo/agua,
acetonitrilo al 30% hasta acetonitrilo al 90%,
\Delta2%/minuto.
Usando los mismos procedimientos anteriores del
Ejemplo 1 y el compuesto QSO_{2}Cl apropiado se preparó el
siguiente ejemplo:
Punto de fusión: 154-155ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 1,51 (1H, m), 1,58 (1H, m), 2,03 (1H, m), 2,08 (1H, m),
3,50 (1H, m), 3,70 (2H, m), 4,11 (1H, d), 5,98 (1H, s), 6,99 (4H,
m), 7,34 (2H, d), 7,84 (2H, d), 8,14 (1H, s ancho), 9,70 (1H, s
ancho).
Espectro de masas (APCI)
M^{+}-1: 425/427 mu.
Tiempo de retención en la HPLC: 9,6 minutos
(Waters NovaPack C_{18} 3,9 mm x 15 cm, 1,0 ml/min, gradiente de
acetonitrilo/agua, acetonitrilo al 30% hasta acetonitrilo al 90%,
\Delta2%/minuto.
Preparación
A
Se añadió, gota a gota a
4-fluorofenoxibenceno (36,9 g, 0,196 mol) enfriado
en hielo, con agitación mecánica, ácido clorosulfónico (26 ml, 0,392
mol). Cuando se completó la adición, la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se vertió entonces
en agua helada. El producto, cloruro de
4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilo (18,6 g,
33%) se recogió por filtración y se secó al aire.
Preparación
B
Se mezcló una solución de ácido
4-hidroxibencenosulfónico (10,0 g, 43,1 mmol) e
hidróxido sódico (3,3 g, 83 mmol) en agua (40 ml) con una solución
de
1-yodo-3-metilbutano
(11,3 ml, 86,4 mmol) en isopropanol (60 ml) y la mezcla resultante
se calentó a reflujo durante 2 días. El isopropanol se separó por
evaporación a vacío. El compuesto del título, 10,0 gramos (87%) se
recogió por filtración y se lavó con isopropanol.
Preparación
C
Se calentó a reflujo durante 5 horas una mezcla
de 4-(3-metilbutoxi)bencenosulfonato sódico
(2,5 g, 9,4 mmol), cloruro de tionilo (10 ml) y 5 gotas de
N,N-dimetilformamida. Después de enfriar, se
evaporó el exceso de cloruro de tionilo y el residuo se recogió en
acetato de etilo. La solución se enfrió en un baño de hielo y se
añadió agua. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y
salmuera. Después de secar sobre sulfato sódico, el disolvente se
evaporó proporcionando el compuesto del título como un aceite, 2,34
g (95%).
Preparación
D
Se mezclaron con una solución de
2-(bromoetil)ciclopentano (15,0 g, 84,7 mmol) en isopropanol
(40 ml) una solución de ácido
4-hidroxibencenosulfónico (6,5 g, 28,2 mmol) e
hidróxido sódico (2,2 g, 55 mmol) en agua (15 ml) y la mezcla
resultante se calentó a reflujo durante 2 días. El isopropanol se
eliminó por evaporación a vacío. El compuesto del título, 4,7 g
(57%) se recogió por filtración y se lavó con isopropanol.
Preparación
E
Se calentó a reflujo durante 5 horas una mezcla
de 4-(2-ciclopentiletoxi)bencenosulfonato
sódico (2,5 g, 8,6 mmol), cloruro de tionilo (15 ml) y unas pocas
gotas de N,N-dimetilformamida. Después de enfriar,
se evaporó el exceso de cloruro de tionilo y el residuo se recogió
en acetato de etilo. La solución se enfrió en un baño de hielo y se
añadió agua. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y
salmuera. Después de secar sobre sulfato sódico, se evaporó el
disolvente proporcionando el compuesto del título como un aceite,
2,24 g (90%).
Preparación
F
Se añadió, gota a gota a
4-fluorobifenilo (10,2 g, 59 mmol), mientras se
agitaba en un baño de hielo, ácido clorosulfónico (8,7 ml, 0,13
mmol). Se continuó agitando con enfriamiento en hielo durante 0,5
horas y luego se vertió la mezcla de reacción sobre hielo. El
precipitado blanco resultante se recogió por filtración y se
disolvió en cloroformo. La solución de cloroformo se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró
proporcionando un sólido blanco. El producto deseado, cloruro de
4-fluorobifenilsulfonilo (4,3 g, 27%) se separó del
ácido 4-fluorobifenilsulfónico (un subproducto
indeseado) por cristalización del último en acetato de etilo y
cristalización del material restante en hexano.
Preparación
G
Se añadió una solución de bromuro de
4-fluorobencilo (3,3 ml, 26,5 mmol) en etanol (20
ml) a una solución de ácido
4-hidroxibencenosulfónico (5,13 g, 22,1 mmol) en
solución acuosa 1N de hidróxido sódico (23 ml). La mezcla resultante
se calentó a reflujo durante 2 días. Tras enfriar en reposo,
precipitó un sólido blanco. El producto precipitado,
4-(4-fluorobenciloxi)bencenosulfonato sódico,
4,95 g (74%) se recogió por filtración y se lavó con acetato de
etilo y éter dietílico.
Preparación
H
Se añadió pentacloruro de fósforo (275 mg, 1,31
mmol) a una suspensión de
4-(4-fluorobenciloxi)bencenosulfonato sódico
(0,5 g, 1,64 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). La mezcla
resultante se calentó a reflujo durante 7 horas. Después de enfriar
en un baño de hielo y extinguir la reacción con agua (15 ml), la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró proporcionando
cloruro de
4-(4-fluorobenciloxi)bencenosulfonilo como un
sólido blanco (130 mg, 26%).
\newpage
Preparación
I
Se añadió ácido clorosulfónico (9,7 ml, 0,147
mol), gota a gota, a 4-clorofenoxibenceno (12,6 ml,
73,4 mmol) a temperatura ambiente y con agitación. Cuando se
completó la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora y luego se vertió en agua y hielo. El sólido se
recogió por filtración, se secó al aire y se recristalizó en éter de
petróleo y acetato de etilo proporcionando cloruro de
4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilo (7,43 g,
33%).
Claims (28)
1. Un compuesto de fórmula
en la que la línea de trazos representa un doble
enlace
opcional,
cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno,
hidroxi-, alquilo C_{1}-C_{6}-, alcoxi
C_{1}-C_{6}-, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})_{2}amino(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})tio, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})tio-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})tio-, hidroxi(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})_{2}amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, [(aril
C_{6}-C_{10})(alquilC_{1}-C_{6})]amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, [(aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})](alquil
C_{1}-C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, arilo
C_{6}-C_{10}, [(heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})]amino(alquilo
C_{1}-C_{6}), heteroarilo
C_{2}-C_{9} y [(heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})](alquil
C_{1}-C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-; estando cada uno de dichos restos
arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo
C_{2}-C_{9} de dichos (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})((alquil
C_{1}-C_{6})tio-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})tio-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, [(aril
C_{6}-C_{10})(alquilC_{1}-C_{6})]amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, [(aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})](alquil
C_{1}-C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, arilo
C_{6}-C_{10}, [(heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})]amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, heteroarilo
C_{2}-C_{9} y [(heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})](alquil
C_{1}-C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})- opcionalmente sustituidos en
cualquiera de los átomos de carbono de anillo que pueden formar un
enlace adicional mediante uno o más sustituyentes por anillo, lo más
preferible, de uno a tres sustituyentes en el anillo terminal,
seleccionados independientemente de fluoro, cloro, ciano, nitro,
trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi
C_{6}-C_{10}, trifluorometoxi, difluorometoxi o
alquilo C_{1}-C_{6};
o R^{1} puede tomarse junto con R^{2}
formando un grupo carbonilo;
o R^{3} puede tomarse junto con R^{4}
formando un grupo carbonilo;
Q es alquilo C_{1}-C_{6},
arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo
C_{2}-C_{9}, (ariloxi
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (aril
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (aril
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (aril
C_{6}-C_{10})(aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (aril
C_{6}-C_{10})(aril
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (aril
C_{6}-C_{10})(aril
C_{6}-C_{10})(hete- roarilo
C_{2}-C_{9}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(arilo
C_{6}-C_{10}), (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}), (heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(arilo
C_{6}-C_{10})- o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(heteroarilo
C_{2}-C_{9})-;
estando cada uno de dichos restos arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilo
C_{2}-C_{9} de dichos arilo
C_{6}-C_{10}, heteroarilo
C_{2}-C_{9}, (ariloxi
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (aril
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (aril
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (aril
C_{6}-C_{10})(aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (aril
C_{6}-C_{10})(aril
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (aril
C_{6}-C_{10})(aril
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(arilo
C_{6}-C_{10}), (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}), (heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(arilo
C_{6}-C_{10}) o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(heteroarilo
C_{2}-C_{9})opcionalmente sustituido en
cualquiera de los átomos de carbono de anillo que pueden formar un
enlace adicional mediante uno o más sustituyentes por anillo,
preferiblemente de uno a tres sustituyentes por anillo, lo más
preferible, de uno a tres sustituyentes en el anillo terminal,
seleccionados de forma independiente de fluoro, cloro, bromo,
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, perfluoro(alquilo
C_{1}-C_{3}), perfluoro(alcoxi
C_{1}-C_{3}) y ariloxi
C_{6}-C_{10};
\newpage
con la condición de que, cuando la línea de
trazos es un doble enlace, entonces uno de R^{1} o R^{2} y uno
de R^{3} o R^{4} no está presente;
con la condición de que cuando uno de R^{1} o
R^{2} es hidroxi, el otro no puede ser hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})_{2}amino(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})tio-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})tio- o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})tio-; y
con la condición de que cuando uno de R^{3} o
R^{4} es hidroxi, el otro no puede ser hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}-, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})_{2}amino(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})tio-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})tio- o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})tio-;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Q es arilo C_{6}-C_{10}, (aril
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10})-, (ariloxi
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10})-, (ariloxi
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9})-, (heteroarilo
C_{2}-C_{9})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(heteroarilo
\hbox{C _{2} -C _{9} )-,}(aril C_{6}-C_{10})(heteroarilo C_{2}-C_{9})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(arilo C_{6}-C_{10})-, (heteroariloxi C_{2}-C_{9})(arilo C_{6}-C_{10})-, (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})(arilo C_{6}-C_{10})- o (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(arilo C_{6}-C_{10})-opcionalmente sustituido.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Q es (ariloxi C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10})- o aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(arilo
C_{6}-C_{10})-opcionalmente
sustituido.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que el anillo ariloxi C_{6}-C_{10} de dicho
grupo (ariloxi C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10})- está opcionalmente
monosustituido en la posición 4 del anillo.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} o R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6},
hidroxi(alquilo C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})_{2}amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, [(aril
C_{6}-C_{10})(alquilC_{1}-C_{6})]amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, [(aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})](alquil C_{1}-
C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, arilo
C_{6}-C_{10}, [(heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})]amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, heteroarilo
C_{2}-C_{9} o [(heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})](alquil
C_{1}-C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} o R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6},
hidroxi(alquilo C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6})-,(alcoxi C_{1}- C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquiloC_{1}-C_{6})-,
arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo
C_{2}-C_{9}.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} o R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6},
(aril C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilo
C_{2}-C_{9}.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} o R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6},
arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo
C_{2}-C_{9}.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} o R^{2} es hidroxi(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})- o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} o R^{2} es (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6}).
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} o R^{2} es alcoxi C_{1}-C_{6},
(alcoxi C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})_{2}amino(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})tio, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})tio- o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})tio-.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} o R^{2} es alcoxi C_{1}-C_{6},
(alcoxi C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})- o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} o R^{2} es alcoxi C_{1}-C_{6} o
(alcoxi C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-.
14. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{3} o R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6},
hidroxi(alquilo C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquiloC_{1}-C_{6})-,
(alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})_{2}amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, [(aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})]amino(alquiloC_{1}-C_{6})-,
[(aril C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})](alquil
C_{1}-C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, arilo
C_{6}-C_{10}, [(heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})]amino(alquilo C_{1}-
C_{6})-, heteroarilo C_{2}-C_{9} o
[(heteroaril C_{2}-C_{9})(alquil C_{1}-
C_{6})](alquil
C_{1}-C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-.
15. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{3} o R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6},
hidroxi(alquilo C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquiloC_{1}-C_{6})-,
arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo
C_{2}-C_{9}.
16. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{3} o R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6},
(aril C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilo
C_{2}-C_{9}.
17. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{3} o R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6},
arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo
C_{2}-C_{9}.
18. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{3} o R^{4} es hidroxi(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})- o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-.
19. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{3} o R^{4} es (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6}).
20. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{3} o R^{4} es alcoxi C_{1}-C_{6},
(alcoxi C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})_{2}amino(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})tio, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})tio- o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})tio-.
21. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{3} o R^{4} es alcoxi C_{1}-C_{6},
(alcoxi C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})- o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-.
22. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{3} o R^{4} es alcoxi C_{1}-C_{6} o
(alcoxi C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-.
23. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{3} es hidroxi y R^{4} alquilo
C_{1}-C_{6}.
24. Un compuesto según la reivindicación 1,
estando dicho compuesto seleccionado de la mezcla racémica o del
isómero R o S del grupo formado por:
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]tetrahidropiran-3-carboxílico;
e
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilamino]tetrahidropiran-3-carboxílico.
25. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.
26. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 en
la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno
que puede ser tratado mediante la inhibición de una metaloproteinasa
de la matriz en un mamífero, incluyendo un ser humano.
27. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 en
la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno
que puede ser tratado mediante la inhibición de una reprolisina de
mamífero en un mamífero, incluyendo un ser humano.
28. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 en
la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno
seleccionado del grupo formado por artritis, enfermedad inflamatoria
del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad en el
trasplante de un órgano, caquexia, reacciones alérgicas,
hipersensibilidad alérgica por contacto, cáncer, ulceración de
tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis
vesicular, osteoporosis, falta de firmeza en implantes de
articulaciones artificiales, aterosclerosis, aneurisma aórtico,
insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía,
isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal,
trastornos neurodegenerativos, trastornos autoinmunes, enfermedad
de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión,
neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral,
potenciación nootrópica o cognitiva, esclerosis lateral amiotrófica,
esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal,
degeneración macular, curación anómala de heridas, quemaduras,
diabetes, invasión tumoral, crecimiento de tumores, metástasis
tumoral, cicatrices corneales, escleritis, SIDA, septicemia y choque
séptico en un mamífero, incluyendo un ser humano.
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