ES2203456T3 - Hidroxiamidas de acidos 3-(arilsulfonilamino)-tetrahidrofuran-3-carboxilicos. - Google Patents
Hidroxiamidas de acidos 3-(arilsulfonilamino)-tetrahidrofuran-3-carboxilicos.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula I que inhibe de forma selectiva la metaloproteinasa-13 (MMP-13), preferiblemente sobre MMP-1, (heteroaril C2-C9)(alcoxi C1-C6)(heteroarilo C2-C9)- opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de formar un enlace adicional mediante uno o más sustituyentes por anillo, seleccionados de forma independiente de fluoro, cloro, bromo, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, perfluoro(alquilo C1-C3), perfluoro(alcoxi C1-C3) y ariloxi C6-C10; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Hidroxiamidas de ácidos
3-(arilsulfonilamino)-tetrahidrofuran-3-carboxílicos.
La presente invención se refiere a derivados
hidroxiamida de ácidos
3-(arilsulfonilamino)-tetrahidrofuran-3-carboxílicos,
y a composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento de
la inflamación, cáncer y otros trastornos.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores de las cinc metaloendopeptidasas, en especial las que
pertenecen a las subfamilias de metaloproteinasa de la matriz
(también denominada MMP o matrixina) y de reprolisina (también
conocida como adamilsina) de las metcincinas (Rawlings, et al.,
Methods in Enzymology, 248, 183-228 (1995) y
Stocker, et al., Protein Science, 4, 823-840
(1995)).
La subfamilia de enzimas MMP, actualmente cuenta
con diecisiete miembros (MMP-1,
MMP-2, MMP-3, MMP-7,
MMP-8, MMP-9,
MMP-10, MMP-11,
MMP-12, MMP-13,
MMP-14, MMP-15,
MMP-16, MMP-17,
MMP-18, MMP-19 y
MMP-20). Las MMP son en su mayoría bien conocidas
por su función en la regulación de la renovación de las proteínas de
la matriz extracelular y como tales desempeñan funciones importantes
en los procesos fisiológicos normales como la reproducción, el
desarrollo y la diferenciación. Además, las MMP se expresan en
muchas situaciones patológicas en las que se produce una renovación
anómala del tejido conectivo. Por ejemplo, MMP-13,
una enzima con una potente actividad para degradar el colágeno tipo
II (el principal colágeno en el cartílago) ha demostrado que se
sobreexpresa en el cartílago osteoartrítico (Mitchell, et al., J.
Clin. Invest., 97, 761 (1996)). Otras MMP
(MMP-2, MMP-3,
MMP-8, MMP-9,
MMP-12) también son sobreexpresadas en el cartílago
osteoartrítico y, cabe esperar, que la inhibición de algunas o todas
estas MMP disminuya o bloquee la pérdida acelerada de cartílago
típica de enfermedades de las articulaciones como la osteoartritis o
la artritis reumatoide.
Las reprolisinas de mamífero se conocen como ADAM
(del inglés A Disintegrin and Metalloproteinase) (Wolfberg, et
al., J. Cell. Biol., 131, 275-278 (1995)) y
contienen un dominio de disintegrina además de un dominio similar al
de las metaloproteinasas. Hasta la fecha, se han identificado
veintitrés ADAM distintas.
ADAM-17, también conocida como
enzima conversora del factor alfa de necrosis tumoral (TACE) es la
ADAM mejor conocida. ADAM-17 (TACE) es responsable
de la separación del factor de necrosis tumoral alfa unido a las
células (TNF-\alpha, también conocido como
caquectina). Se sabe que el TNF-\alpha está
implicado en muchas enfermedades infecciosas y autoinmunes (W.
Friers, FEBS Letters, 285, 199 (1991)). Además, se ha
demostrado que el TNF-\alpha es el mediador
principal de la respuesta inflamatoria observada en la septicemia y
el choque séptico (Spooner,et al., Clinical Immunology and
Immunopathology, 62, S11 (1992)). Existen dos formas de
TNF-\alpha, una proteína de membrana tipo II de
masa molecular relativa 26.000 (26 kD) y una forma soluble de 17 kD
generada de las proteínas unidas a las células por escisión
proteolítica específica. La forma soluble de 17 kD del
TNF-\alpha es liberada por las células y se asocia
a los efectos perjudiciales del TNF-\alpha. Esta
forma de TNF-\alpha también puede actuar en sitios
alejados del lugar de la síntesis. Así, los inhibidores de la TACE
evitan la formación de TNF-\alpha soluble y evitan
los efectos perjudiciales del factor soluble.
Los compuestos seleccionados de la invención son
potentes inhibidores de agrecanasa, una enzima importante en la
degradación del agrecano del cartílago. Se cree también que la
agrecanasa es una ADAM. La pérdida de agrecano de la matriz del
cartílago es un factor importante en la progresión de enfermedades
de las articulaciones como osteoartritis y artritis reumatoide y,
cabe esperar, que la inhibición de agrecanasa ralentice o bloquee la
pérdida de cartílago en estas enfermedades.
Otras ADAM que han demostrado expresión en
situaciones patológicas incluyen ADAM TS-1 (Kuno
et al., J. Biol. Chem., 272, 556-562 (1997))
y ADAM 10, 12 y 15 (Wu, et al., Biochem. Biophys. Res. Comm.,
235, 437-442 (1997). Como reconocimiento de la
expresión, se apreciará que la asociación de substratos fisiológicos
y enfermedad de la ADAM aumenta la importancia de la función de
inhibición de esta clase de enzimas.
Se ha reconocido que diferentes combinaciones de
MMP y ADAM se expresan en diferentes situaciones patológicas. Como
tales, para enfermedades particulares pueden preferirse inhibidores
con selectividades específicas para ADAM y/o MMP particulares. Por
ejemplo, la artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria de
las articulaciones caracterizada por niveles excesivos de TNF y la
pérdida de los constituyentes de la matriz de la articulación. En
este caso, el tratamiento preferido puede ser un compuesto que
inhiba TACE y agrecanasa, así como MMP, tal como
MMP-13. Por otro lado, en una enfermedad de las
articulaciones menos inflamatoria como la osteoartritis, pueden
preferirse los compuestos que inhiban las MMP que degradan la matriz
como MMP-13, pero no TACE.
Los inhibidores de las metaloproteinasas de la
matriz son bien conocidos en la bibliografía. Especialmente, la
publicación de patente europea 606.046, publicada el 13 de julio de
1994, se refiere a ciertos inhibidores heterocíclicos de MMP. La
patente de los Estados Unidos 5.861.510, expedida el 19 de enero de
1999, se refiere a ácidos arilsulfonilamino hidroxámicos cíclicos
que son útiles como inhibidores de MMP. La publicación de documento
PCT WO98/34918, publicado el 13 de agosto de 1998, se refiere a
ácidos hidroxámicos heterocíclicos que incluyen ciertos compuestos
sustituidos con dialquilo, que son útiles como inhibidores de MMP.
Las publicaciones de documentos PCT WO 96/27583 y WO 98/07697,
publicadas el 7 de marzo de 1996 y el 26 de febrero de 1998,
respectivamente, se refieren a ácidos arilsulfonil hidroxámicos. La
publicación de documento PCT WO 98/03516, publicada el 29 de enero
de 1998 se refiere a fosfinatos con actividad frente a MMP. La
publicación de documento PCT 98/33768, publicada el 6 de agosto de
1998, se refiere a ácidos arilsulfonilamino hidroxámicos
N-sustituidos. Las publicaciones de documento PCT WO
98/08825 y WO 98/08815, publicados ambos el 5 de marzo de 1998, se
refieren a ciertos inhibidores de MMP heterocíclicos.
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula
R^{1} es hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})_{2} amino(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})tio, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, aril
C_{6}-C_{10})((alquil
C_{1}-C_{6})tio-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})tio-, hidroxi(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(al-
coxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6})-, (alquil C_{1}- C_{6})_{2}amino(alquilo C_{1}-C_{6})-, [(aril C_{6}-C_{10})(alquil C_{1}-C_{6})](alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6})-, arilo C_{6}-C_{10}, [(heteroaril C_{2}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})]amino(alquilo C_{1}-C_{6}), heteroarilo C_{2}-C_{9} y [(heteroaril C_{2}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})](alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6})-; estando cada uno de dichos restos arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo C_{2}-C_{9} de dichos (aril C_{6}-C_{10})( alcoxi C_{1}-C_{6})-, (heteroaril C_{2}-C_{9}) (alcoxi C_{1}-C_{6})-, (aril C_{6}-C_{10})((alquil C_{1}-C_{6})tio-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})tio-, (aril C_{6}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, [(aril C_{6}-C_{10})(alquil C_{1}-C_{6})](alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6})-, arilo C_{6}-C_{10}, [(heteroaril C_{2}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})]amino(alquilo C_{1}-C_{6})-, heteroarilo C_{2}-C_{9} y [(heteroaril C_{2}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})] (alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6})- opcionalmente sustituidos en cualquiera de los átomos de carbono de anillo que pueden formar un enlace adicional por uno o más sustituyentes por anillo, con preferencia, de cero a tres sustituyentes, lo más preferible, de uno a tres sustituyentes en el anillo terminal (es decir, el anillo más alejado del punto de unión), seleccionados independientemente de fluoro, cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi C_{6}-C_{10}, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo C_{1}-C_{6};
coxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6})-, (alquil C_{1}- C_{6})_{2}amino(alquilo C_{1}-C_{6})-, [(aril C_{6}-C_{10})(alquil C_{1}-C_{6})](alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6})-, arilo C_{6}-C_{10}, [(heteroaril C_{2}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})]amino(alquilo C_{1}-C_{6}), heteroarilo C_{2}-C_{9} y [(heteroaril C_{2}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})](alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6})-; estando cada uno de dichos restos arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo C_{2}-C_{9} de dichos (aril C_{6}-C_{10})( alcoxi C_{1}-C_{6})-, (heteroaril C_{2}-C_{9}) (alcoxi C_{1}-C_{6})-, (aril C_{6}-C_{10})((alquil C_{1}-C_{6})tio-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})tio-, (aril C_{6}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, [(aril C_{6}-C_{10})(alquil C_{1}-C_{6})](alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6})-, arilo C_{6}-C_{10}, [(heteroaril C_{2}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})]amino(alquilo C_{1}-C_{6})-, heteroarilo C_{2}-C_{9} y [(heteroaril C_{2}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})] (alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6})- opcionalmente sustituidos en cualquiera de los átomos de carbono de anillo que pueden formar un enlace adicional por uno o más sustituyentes por anillo, con preferencia, de cero a tres sustituyentes, lo más preferible, de uno a tres sustituyentes en el anillo terminal (es decir, el anillo más alejado del punto de unión), seleccionados independientemente de fluoro, cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi C_{6}-C_{10}, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{2} es hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})_{2}amino(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})tio, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})((alquil
C_{1}-C_{6})tio-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})tio-, hidroxi(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(al-
coxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6})-, (alquil C_{1}- C_{6})_{2}amino(alquilo C_{1}-C_{6})-, [(aril C_{6}-C_{10})(alquil C_{1}-C_{6})](alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6})-, arilo C_{6}-C_{10}, [(heteroaril C_{2}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})]amino(alquilo C_{1}-C_{6}), heteroarilo C_{2}-C_{9} y [(heteroaril C_{2}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})](alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6})-; estando cada uno de dichos restos arilo C_{6}-C_{10} o heteroariloC_{2}-C_{9} de dichos (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})-, (aril C_{6}-C_{10})((alquil C_{1}-C_{6})tio-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})tio-, (aril C_{6}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, [(aril C_{6}-C_{10})(alquil C_{1}-C_{6})](alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6})-, arilo C_{6}-C_{10}, [(heteroaril C_{2}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})]amino(alquilo C_{1}-C_{6})-, heteroarilo C_{2}-C_{9} y [(heteroaril C_{2}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})](alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6})- opcionalmente sustituidos en cualquiera de los átomos de carbono de anillo que pueden formar un enlace adicional por uno o más sustituyentes por anillo, con preferencia de cero a tres sustituyentes, lo más preferible, de uno a tres sustituyentes en el anillo terminal (es decir, el anillo más alejado del punto de unión), seleccionados independientemente de fluoro, cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi C_{6}-C_{10}, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo C_{1}-C_{6};
coxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6})-, (alquil C_{1}- C_{6})_{2}amino(alquilo C_{1}-C_{6})-, [(aril C_{6}-C_{10})(alquil C_{1}-C_{6})](alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6})-, arilo C_{6}-C_{10}, [(heteroaril C_{2}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})]amino(alquilo C_{1}-C_{6}), heteroarilo C_{2}-C_{9} y [(heteroaril C_{2}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})](alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6})-; estando cada uno de dichos restos arilo C_{6}-C_{10} o heteroariloC_{2}-C_{9} de dichos (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})-, (aril C_{6}-C_{10})((alquil C_{1}-C_{6})tio-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})tio-, (aril C_{6}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, [(aril C_{6}-C_{10})(alquil C_{1}-C_{6})](alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6})-, arilo C_{6}-C_{10}, [(heteroaril C_{2}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})]amino(alquilo C_{1}-C_{6})-, heteroarilo C_{2}-C_{9} y [(heteroaril C_{2}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})](alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6})- opcionalmente sustituidos en cualquiera de los átomos de carbono de anillo que pueden formar un enlace adicional por uno o más sustituyentes por anillo, con preferencia de cero a tres sustituyentes, lo más preferible, de uno a tres sustituyentes en el anillo terminal (es decir, el anillo más alejado del punto de unión), seleccionados independientemente de fluoro, cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi C_{6}-C_{10}, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo C_{1}-C_{6};
con la condición de que cuando uno de R^{1} o
R^{2} es hidroxi, el otro de R^{1} o R^{2} no puede ser
hidroxi, alcoxi C_{1}- C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil C_{1}-
C_{6})_{2}amino(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})tio, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (aril C_{6}- C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})tio- o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})tio-;
o R^{1} puede tomarse junto con R^{2}
formando un grupo carbonilo;
Q es alquilo C_{1}-C_{6},
arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo
C_{2}-C_{9}, (ariloxi
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (ariloxi
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10})-, (ariloxi
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10})-, (aril
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9})-, (aril
C_{6}-C_{10})(aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(aril
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10})-, (aril
C_{6}-C_{10})(aril
C_{6}-C_{10})
(heteroarilo C_{2}-C_{9})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(arilo C_{6}-C_{10})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(heteroarilo C_{2}-C_{9})-, (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})(arilo C_{6}-C_{10})-, (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})(heteroarilo C_{2}-C_{9})-, (heteroariloxi C_{2}-C_{9})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (heteroariloxi C_{2}-C_{9})(arilo C_{6}-C_{10})-, (heteroariloxi
C_{2}- C_{9})(heteroarilo C_{2}-C_{9})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(arilo C_{6}-C_{10})- o (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(heteroarilo C_{2}-C_{9})-;
(heteroarilo C_{2}-C_{9})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(arilo C_{6}-C_{10})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(heteroarilo C_{2}-C_{9})-, (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})(arilo C_{6}-C_{10})-, (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})(heteroarilo C_{2}-C_{9})-, (heteroariloxi C_{2}-C_{9})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (heteroariloxi C_{2}-C_{9})(arilo C_{6}-C_{10})-, (heteroariloxi
C_{2}- C_{9})(heteroarilo C_{2}-C_{9})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(arilo C_{6}-C_{10})- o (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(heteroarilo C_{2}-C_{9})-;
estando cada uno de dichos restos arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilo
C_{2}-C_{9} de dichos arilo
C_{6}-C_{10}, heteroarilo
C_{2}-C_{9}, (ariloxi
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (ariloxi
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10})-, (ariloxi
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10})-, (aril
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9})-, (aril
C_{6}-C_{10})(aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(aril
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10})-, (aril
C_{6}-C_{10})(aril
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9})-, (heteroaril C_{2}-
C_{9})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(heteroarilo
C_{2}-C_{9})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(arilo
C_{6}-C_{10})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(heteroarilo
C_{2}-C_{9})-, (heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10})-, (heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(heteroarilo
C_{2}-C_{9})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(arilo
C_{6}-C_{10})- o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(heteroarilo
C_{2}-C_{9})- opcionalmente sustituido en
cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de formar un
enlace adicional mediante uno o más sustituyentes por anillo,
preferiblemente, de cero a tres sustituyentes, más preferiblemente,
de uno a tres sustituyentes en el anillo terminal (es decir, el
anillo más alejado del punto de unión), seleccionados de forma
independiente de fluoro, cloro, bromo, hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, perfluoro(alquilo
C_{1}-C_{3}), perfluoro(alcoxi
C_{1}-C_{3}) y ariloxi
C_{6}-C_{10};
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
La presente invención también se refiere a las
sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las
sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los
compuestos básicos anteriormente citados de esta invención son
aquellos que forman sales por adición de ácidos no tóxicas, es
decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables
como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato,
bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato,
citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato,
gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato,
bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es
decir,
1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
La invención también se refiere a las sales por
adición de bases de los compuestos de fórmula I. Las bases químicas
que se usan como reaccionantes para preparar las sales de bases
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I que son
de naturaleza ácida son aquellas que forman sales de bases no
tóxicas con dichos compuestos. Tales sales de bases no tóxicas
incluyen, aunque no quedan limitadas a, las derivadas de cationes
farmacológicamente aceptables como cationes de metales alcalinos
(por ejemplo, sodio y potasio) y cationes de metales alcalinotérreos
(por ejemplo, calcio y magnesio), sales de amonio y por adición de
aminas solubles en agua como N-metilglutamina
(meglumina) y las sales de (alcanol inferior)amonio y otras
sales de bases de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
El término "alquilo" tal como se usa en la
presente, a no ser que se indique otra cosa, incluye radicales
hidrocarburo monovalentes saturados con restos lineales ramificados
o cíclicos o combinaciones de los mismos, opcionalmente sustituidos
por uno a tres sustituyentes adecuados como los definidos más
adelante.
El término "alcoxi" tal como se usa en la
presente, incluye grupos O-alquilo en los que
"alquilo" se define como antes, opcionalmente sustituidos por
uno a tres sustituyentes adecuados como los definidos más
adelante.
El término "[(aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})]amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-", tal y como se usa en la
presente, se refiere a un grupo de fórmula
El término "[(aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})](alquil
C_{1}-C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-", tal y como se usa en la
presente, se refiere a un grupo de fórmula
El término "[(heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})]amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-", tal y como se usa en la
presente, se refiere a un grupo de fórmula
El término "[(heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})](alquil
C_{1}-C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-", tal y como se usa en la
presente, se refiere a un grupo de fórmula
El término "arilo", tal como se usa en la
presente, a no ser que se indique de otro modo, incluye un radical
orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por la eliminación de
un hidrógeno, como fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por 1
a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por fluoro, cloro,
ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, ariloxi
C_{6}-C_{10}, trifluorometoxi, difluorometoxi o
alquilo C_{1}-C_{6}.
El término "heteroarilo", tal como se usa en
la presente, a no ser que se indique de otro modo, incluye un
radical orgánico derivado de un compuesto heterocíclico aromático
por retirada de un hidrógeno, como piridilo, furilo, pirrolilo,
tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo,
pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo,
isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo,
purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo,
benzotiazolilo o benzoxazolilo, opcionalmente sustituidos por 1 a 3
sustituyentes adecuados como los definidos más adelante, tales como
fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, ariloxi
C_{6}-C_{10}, trifluorometoxi, difluorometoxi o
alquilo C_{1}-C_{6}.
Un "sustituyente adecuado" se refiere a un
grupo funcional, química y farmacéuticamente aceptable, es decir, un
resto que no anule la actividad inhibidora de los compuestos de la
invención. Tales sustituyentes adecuados se pueden seleccionar de
forma rutinaria por los técnicos en la materia. Ejemplos
ilustrativos de sustituyentes adecuados incluyen, aunque no están
limitados a los mismos, grupos halógeno, grupos perfluoroalquilo,
grupos perfluoroalcoxi, grupos alquilo, grupos hidroxi, grupos oxo,
grupos mercapto, grupos alquiltio, grupos alcoxi, grupos arilo o
heteroarilo, grupos ariloxi o heteroariloxi, grupos aralquilo o
heteroaralquilo, grupos aralcoxi o heteroaralcoxi, grupos carboxi,
grupos amino, grupos alquil- y dialquilamino, grupos carbamoílo,
grupos alquilcarbonilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos
alquilaminocarbonilo, grupos dialquilaminocarbonilo, grupos
arilcarbonilo, grupos ariloxicarbonilo, grupos alquilsulfonilo y
grupos arilsulfonilo y grupos similares.
Los compuestos de fórmula I contienen centros
quirales y, por tanto, existen en diferentes formas enantioméricas.
Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos, tautómeros,
enantiómeros, diastereoisómeros y estereoisómeros de los compuestos
de fórmula I y sus mezclas. Un grupo de isómeros preferidos incluye
los siguientes, que incluyen, tanto los estereoisómeros I'
(derivados de materiales de partida de L-serina)
como los I'' (derivados de materiales de partida de
D-serina):
Compuestos preferidos de fórmula I incluyen
aquellos en los que Q es arilo C_{6}-C_{10},
(aril C_{6}-C_{10}) (arilo
C_{6}-C_{10}), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), heteroarilo
C_{2}-C_{9}, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (aril
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}), (heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}), (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(arilo
C_{6}-C_{10}) o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(arilo
C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituidos.
Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen
aquellos en los que Q es (ariloxi
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}) o (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(arilo
C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituidos.
Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen
aquellos en los que uno de R^{1} o R^{2} es hidrógeno, hidroxi,
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (alquil
C_{1}-C_{6})tio, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})tio, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})tio, hidroxi(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6}), (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6}) o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6}).
Una subclase de compuestos de fórmula I de
interés particular incluye aquellos compuestos en los que R^{1} o
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6},
hidroxi(alquilo C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo C_{2}-C_{9}.
C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo C_{2}-C_{9}.
Otra subclase de compuestos de fórmula I de
interés particular incluye aquellos compuestos en los que R^{1} o
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilo
C_{2}-C_{9}.
Otra subclase de compuestos de fórmula I de
interés particular incluye aquellos compuestos en los que R^{1} o
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilo
C_{2}-C_{9}.
Otra subclase de compuestos de fórmula I de
interés particular incluye aquellos compuestos en los que R^{1} o
R^{2} es hidroxi(alquilo C_{1}-C_{6})-,
(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})- o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-.
Otra subclase de compuestos de fórmula I de
interés particular incluye aquellos compuestos en los que R^{1} o
R^{2} es (alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-.
Otra subclase de compuestos de fórmula I de
interés particular incluye aquellos compuestos en los que R^{1} o
R^{2} es alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})_{2}amino(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})tio, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})tio- o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})tio.
Otra subclase de compuestos de fórmula I de
interés particular incluye aquellos compuestos en los que R^{1} o
R^{2} es alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})- o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-.
Otra subclase de compuestos de fórmula I de
interés particular incluye aquellos compuestos en los que R^{1} o
R^{2} es alcoxi C_{1}-C_{6} o (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-.
Compuestos específicos preferidos de fórmula I
incluyen el racemato y los isómeros R y S de los siguientes
compuestos:
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]tetrahidrofuran-3-carboxílico;
e
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-clorofenoxi)bencenosul-fonilamino]tetrahidrofuran-3-carboxílico.
Otros compuestos de la invención incluyen:
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(fenoxi)benceno-sulfonilamino]tetrahidrofuran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-piridiloxi)benceno-sulfonilamino]tetrahidrofuran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-fluorofenil)benceno-sulfonilamino]tetrahidrofuran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4(4-fluorofenilmetoxi)-bencenosulfonilamino]tetrahidrofuran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(fenilmetoxi)benceno-sulfonilamino]tetrahidrofuran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-fluorofeniletoxi)benceno-sulfonilamino]tetrahidrofuran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-benceno-sulfonilamino]-5-metoxi-tetrahidrofuran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-benceno-sulfonilamino]-5-etoxi-tetrahidrofuran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del
ácido-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-benceno-sulfonilamino]-5-(2-metoxietoxi)-tetrahidrofuran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del
ácido-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-benceno-sulfonilamino]-5-fenilmetoxi-tetrahidrofuran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del
ácido-3-[4-(2,4-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-5-etiltio-tetrahidrofuran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(2,4-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-5-propil-tetrahidrofuran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(2,4-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-5-(3-fenilpropil)-tetrahidrofuran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(2,4-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-5-(2-hidroxietil)-tetrahidrofuran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-5-(2-metoxietil)-tetrahidrofuran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-5-(2-fenilmetoxietil)-tetrahidrofuran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-5-fenil-tetrahidrofuran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-5-(4-fluorofenil)-tetrahidrofu-
ran-3-carboxílico;
ran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-5-(3-hidroxipropil)-tetrahidrofuran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-5-(3-etoxipropil)-tetrahidrofuran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-5-[3-(2-feniletoxi)propil]-tetrahidrofuran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-5-(3-piridil)-tetrahidro-furan-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-5-(4-fluorofenil)-5-metoxi-tetrahidrofuran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-5-hidroxi-5-fenil-tetrahidrofuran-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-5-hidroxi-5-metil-tetrahidrofuran-3-carboxílico;
e
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-5,5-dimetil-tetrahidrofuran-3-
carboxílico.
carboxílico.
La presente invención incluye además compuestos
isotópicamente marcados, que son idénticos a los compuestos de
Fórmula I, salvo por el hecho de que uno o más átomos están
reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico
diferente de la masa atómica o número másico normalmente encontrado
en la forma natural. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar
en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno,
carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como ^{2}H,
^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P,
^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Los
compuestos de la presente invención, sus profármacos y las sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos
profármacos que contienen los isótopos anteriormente citados y/u
otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta
invención. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente
invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos
radiactivos como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de
distribución de fármacos y/o tejidos substratos. Los isótopos de
hidrógeno tritiado, es decir ^{3}H y de carbono 14, es decir
^{14}C son particularmente preferidos por su fácil preparación y
detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados como
deuterio, es decir, ^{2}H puede proporcionar ciertas ventajas
terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, por
ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requerimientos de
dosificación y, por tanto, se pueden preferir en determinadas
circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de Fórmula I
de esta invención y sus profármacos pueden prepararse de forma
general llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas
y/o Ejemplos y Preparaciones expuestos más adelante, sustituyendo un
reaccionante no marcado isotópicamente por un reaccionante
isotópicamente marcado disponible con facilidad.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno
seleccionado del grupo formado por artritis (incluyendo
osteoartritis y artritis reumatoide), enfermedad inflamatoria del
intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad en el
trasplante de un órgano, caquexia, reacciones alérgicas,
hipersensibilidad por contacto alérgica, cáncer, ulceración de
tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis
ampollosa, osteoporosis, falta de firmeza en implantes de
articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluyendo ruptura de
la placa aterosclerótica), aneurisma aórtico (incluyendo aneurisma
aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral), insuficiencia
cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia
cerebral, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal,
trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos
autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson,
migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía
amiloide cerebral, potenciación nootrópica o cognitiva, esclerosis
lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular,
lesión corneal, degeneración macular, curación anómala de heridas,
quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento de tumor,
metástasis tumoral, cicatrices corneales, escleritis, SIDA,
septicemia y choque séptico en un mamífero, incluyendo un ser
humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz en tales
tratamientos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a una
composición para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por
actividad de metaloproteinasa o enfermedades caracterizadas por
actividad de reprolisina de mamífero en un mamífero, incluyendo un
ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, eficaz en dichos
tratamientos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica para la inhibición de (a) metaloproteinasas
de la matriz u otras metaloproteinasas implicadas en la degradación
de la matriz, o (b) una reprolisina de mamífero (como agrecanasa o
ADAM TS-1, 10, 12, 15 y 17, lo más preferible
ADAM-17) en un mamífero, incluyendo un ser humano,
que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento para tratar un trastorno seleccionado del grupo
formado por artritis (incluyendo osteoartritis y artritis
reumatoide), enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de
Crohn, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad
de Alzheimer, toxicidad en el trasplante de un órgano, caquexia,
reacciones alérgicas, hipersensibilidad por contacto alérgica,
cáncer, ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal,
epidermólisis ampollosa, osteoporosis, falta de firmeza en implantes
de articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluyendo ruptura
de la placa aterosclerótica), aneurisma aórtico (incluyendo
aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral),
insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía,
isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal,
trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos
autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson,
migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía
amiloide cerebral, potenciación nootrópica o cognitiva, esclerosis
lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular,
lesión corneal, degeneración macular, curación anómala de heridas,
quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento de tumor,
metástasis tumoral, cicatrices corneales, escleritis, SIDA,
septicemia, choque séptico en un mamífero, incluyendo un ser
humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de
un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo eficaz para tratar dicho trastorno.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por
actividad de metaloproteinasa o enfermedades caracterizadas por
actividad de reprolisina de mamífero en un mamífero, incluyendo un
ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, eficaz para tratar dicho trastorno.
El término "tratar" tal y como se usa en la
presente, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso de una
enfermedad o trastorno a la que se aplica el término, o prevenirlos,
o uno o más síntomas de dicha enfermedad o trastorno. El término
"tratamiento" tal y como se usa en la presente, se refiere a la
acción de tratar, siendo "tratar" como se acaba de definir.
La presente invención se refiere además a un
procedimiento para la inhibición de (a) metaloproteinasas de la
matriz u otras metaloproteinasas implicadas en la degradación de la
matriz, o (b) una reprolisina de mamífero (como agrecanasa o ADAM
TS-1, 10, 12, 15 y 17, preferiblemente
ADAM-17) en un mamífero, incluyendo un ser humano,
que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
La presente invención se refiere también a
inhibidores con actividad de metaloproteinasa o de reprolisina
diferenciada. De forma específica, por ejemplo, la presente
invención se refiere a un grupo preferido de compuestos de Fórmula I
que inhiben de forma selectiva la
metaloproteinasa-13 (MMP-13),
preferiblemente sobre MMP-1.
En otro grupo de inhibidores preferidos de
fórmula I, los inventores han podido identificar incluso aquellos
que inhiben selectivamente TACE preferentemente sobre
MMP-1. En otro grupo de inhibidores preferidos de
fórmula I, los inventores han podido identificar incluso las
moléculas que inhiben selectivamente la agrecanasa preferentemente
sobre MMP-1. En otro grupo de inhibidores
preferidos, los inventores han podido identificar incluso las
moléculas que inhiben selectivamente TACE y la
metaloproteinasa-13 de la matriz
(MMP-13) preferentemente sobre
MMP-1. En otro grupo de inhibidores preferidos de
fórmula I, los inventores han podido identificar incluso las
moléculas que inhiben selectivamente agrecanasa y
metaloproteinasa-13 de la matriz
(MMP-13), preferentemente sobre
MMP-1. En otro grupo de inhibidores preferidos de
fórmula I, los inventores han podido identificar incluso las
moléculas que inhiben selectivamente la agrecanasa y TACE,
preferentemente sobre MMP-1. En otro grupo de
inhibidores preferidos de fórmula I, los inventores han podido
identificar incluso las moléculas que inhiben selectivamente
agrecanasa y metaloproteinasa-13 de la matriz
(MMP-13), preferentemente sobre
MMP-1 y TACE.
Esta invención también incluye composiciones
farmacéuticas que contienen profármacos de los compuestos de fórmula
I. Esta invención también incluye procedimientos para tratar o
prevenir trastornos que se pueden tratar o prevenir mediante la
inhibición de metaloproteinasas de la matriz o la inhibición de
reprolisina de mamífero, que comprende administrar profármacos de
compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen
grupos amino, amido, hidroxi, ácido hidroxámico, sulfonamido o
carboxilo libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos
incluyen compuestos en los que un resto aminoácido, o una cadena
polipeptídica de dos o más restos aminoácido (por ejemplo, dos, tres
o cuatro), están unidos covalentemente a través de enlaces
peptídicos a los grupos amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de
los compuestos de fórmula I. Los restos aminoácido incluyen los 20
aminoácidos naturales designados corrientemente por símbolos de tres
letras y también incluyen 4-hidroxiprolina,
hidroxilisina, demosina, isodemosina,
3-metilhistidina, norvalina,
beta-alanina, ácido
gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína,
homoserina, ornitina y metionina sulfona. Los profármacos también
incluyen compuestos en los que carbonatos, carbamatos, amidas y
ésteres de alquilo están unidos covalentemente a los sustituyentes
anteriores de fórmula I a través de la cadena lateral del profármaco
en el carbono carbonílico.
Un técnico en la materia apreciará que los
compuestos de la invención son de utilidad en el tratamiento de una
diversidad de enfermedades. Un técnico en la materia también
apreciará que cuando se usan los compuestos de la invención en el
tratamiento de una enfermedad específica, los compuestos de la
invención se pueden combinar con diversos agentes terapéuticos
existentes usados para dicha enfermedad.
Para el tratamiento de artritis reumatoide, los
compuestos de la invención se pueden combinar con agentes como
inhibidores de TNF-\alpha como anticuerpos
monoclonales anti-TNF y moléculas de inmunoglobulina
receptoras de TNF (como Enbrel®), metotrexato en bajas dosis,
lefunimida, hidroxicloroquina, d-penicilamina,
auranofina u oro por vía oral o parenteral.
Los compuestos de la invención se pueden usar
también en combinación con agentes terapéuticos existentes para el
tratamiento de osteoartritis. Agentes adecuados para usar en
combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos
convencionales (en lo sucesivo AINE) como piroxicam, diclofenaco,
ácidos propiónicos como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno,
cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos como ácido mefenámico,
indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas como fenilbutazona,
salicilatos como aspirina, inhibidores de COX-2 como
celecoxib y rofecoxib, analgésicos y terapias intraarticulares como
corticosteroides y ácidos hialurónicos como hialgan y sinvisc.
Los compuestos de la presente invención se pueden
usar en combinación con agentes contra el cáncer como endostatina y
angiostatina o fármacos citotóxicos como adriamicina, daunomicina,
cis-platino, etopósido, taxol, taxótero y
alcaloides, como vincristina y antimetabolitos como metotrexato y en
combinaciones tales como con estatinas e inhibidores de la
COX-2.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden usar en combinación con agentes cardiovasculares como los
bloqueantes de los canales del calcio, agentes para la disminución
del nivel de lípidos como estatinas, inhibidores de la
COX-2, fibratos, beta-bloqueantes,
inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de
angiotensina-2 e inhibidores de la agregación de
plaquetas.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden usar en combinación con agentes que actúan en el SNC como
antidepresivos (como sertralina), fármacos contra el Parkinson (como
deprenil, L-dopa, requip, miratex, inhibidores de la
MAOB como selegina y rasagilina, inhibidores de comP como Tasmar,
inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de
dopamina, antagonistas del NMDA, agonistas de la nicotina, agonistas
de la dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintetasa neuronal)
y fármacos contra el Alzheimer como Aricept, tacrina, inhibidores de
la COX-2, propentofilina o metrifonato.
Los compuestos de la presente invención se pueden
usar también en combinación con agentes contra la osteoporosis como
droloxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores como
FK-506 y rapamicina.
Los siguientes Esquemas de reacción ilustran la
preparación de los compuestos de la presente invención. A no ser que
se indique de otro modo, R^{1}, R^{2} y Q en los Esquemas de
reacción y la siguiente descripción son como se han definido
antes.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
El Esquema 1 se refiere a la preparación de
compuestos de fórmula I'. Los compuestos de fórmula I' son
compuestos de fórmula I que poseen una estereoquímica específica
alrededor del carbono de cabeza de puente quiral. Con referencia al
Esquema 1, el compuesto de fórmula I' se prepara a partir del ácido
carboxílico de fórmula II' por tratamiento con un agente de
activación como
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
y 1-hidroxibenzotriazol en un disolvente polar, como
N,N-dimetilformamida, seguido por la adición de
hidroxilamina a la mezcla de reacción después de un período de
tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 hora,
preferiblemente aproximadamente 30 minutos. La reacción
anteriormente citada se lleva a cabo a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, preferiblemente de
aproximadamente 20ºC a aproximadamente 23ºC. La hidroxilamina se
genera con preferencia in situ a partir de una forma salina,
como clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base como
trietilamina.
Como alternativa, el compuesto de fórmula I' se
puede preparar a partir de un compuesto de fórmula II' por reacción
con un derivado protegido de hidroxilamina o su forma salina, donde
el grupo hidroxilo está protegido como éter de
terc-butilo, bencilo, alilo o
2-trimetilsililetílico. La retirada del grupo
protector de hidroxilo se lleva a cabo por hidrogenólisis para un
grupo protector bencilo (el catalizador preferido es paladio al 5%
sobre sulfato de bario) o por tratamiento con un ácido fuerte como
ácido trifluoroacético, para un grupo protector
terc-butilo. El grupo protector alilo se puede
retirar por tratamiento con hidruro de tributilestaño y ácido
acético en presencia de cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio(II) catalítico. El
éter 2-trimetilsililetílico se puede retirar por
reacción con un ácido fuerte como ácido trifluoroacético o por
reacción con una fuente de fluoruro como trifluoruro eterato de
boro.
La reacción de un compuesto de fórmula II' con
hidroxilamina, una sal de hidroxilamina, un derivado protegido de
hidroxilamina o una sal de un derivado protegido de hidroxilamina se
puede llevar a cabo también en presencia de hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetil-amino)fosfonio
y una base como trietilamina en un disolvente inerte como cloruro
de metileno. La mezcla de reacción se agita a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, preferiblemente a
temperatura ambiente, durante un período de tiempo de
aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 días, preferiblemente
aproximadamente 1 día.
Otro procedimiento para convertir un compuesto de
fórmula II' en un compuesto de fórmula I' es hacer reaccionar el
compuesto de fórmula II' con clorhidrato de
O-bencilhidroxilamina en presencia de
hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio
y trietilamina usando cloruro de metileno como disolvente. La
posterior retirada del grupo protector O-bencilo
para proporcionar un compuesto de fórmula I' se lleva entonces a
cabo por hidrogenólisis bajo una presión de 3,04x10^{5} Pa de
hidrógeno a temperatura ambiente usando paladio al 5% sobre sulfato
de bario como catalizador. El disolvente preferido es metanol. El
tiempo de reacción puede variar desde aproximadamente 1 hora a
aproximadamente 2 días (se prefieren 8 horas).
El procedimiento preferido para convertir un
compuesto de fórmula II' en un compuesto de fórmula I es hacer
reaccionar el compuesto de fórmula II con cloruro de oxalilo en
cloruro de metileno en presencia de una cantidad catalítica de DMF
durante 16 horas. El cloruro de ácido resultante se hace reaccionar
a 0ºC con N,O-bis trimetilsilil hidroxilamina
formada por reacción de clorhidrato de hidroxilamina con
clorotrimetilsilano en piridina de 0ºC a temperatura ambiente. El
producto de fórmula I' se obtiene después de una reacción de pocas
horas de aproximadamente 0ºC a aproximadamente
20-23ºC (temperatura ambiente), seguido por un
tratamiento acuoso ácido que elimina todos los restos de
trimetilsililo.
En ciertos casos, se prefiere obtener el
compuesto de fórmula I' por reacción de hidroxilamina, una sal de
hidroxilamina, un derivado protegido de hidroxilamina o una sal de
un derivado protegido de hidroxilamina con un éster activado de
fórmula III'. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte,
como N,N-dimetilformamida a una temperatura que
varía de aproximadamente 20-23ºC (temperatura
ambiente) a aproximadamente 80ºC, con preferencia aproximadamente
60ºC durante un período de tiempo de aproximadamente 1 hora a
aproximadamente 2 días. Si se usa un derivado protegido de
hidroxilamina o una sal de un derivado protegido de hidroxilamina,
la retirada del grupo protector se lleva a cabo como se ha descrito
antes. El derivado de éster activado de fórmula III' se obtiene por
tratamiento del compuesto de fórmula II' con hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)tris-(dimetilamino)fosfonio
y una base como trietilamina en un disolvente inerte, como cloruro
de metileno. La mezcla de reacción se agita a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, con preferencia a
temperatura ambiente, durante un período de tiempo de
aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 días, preferiblemente
aproximadamente 1 día.
El compuesto intermedio de fórmula II' se prepara
por saponificación de un compuesto de fórmula IV' en el que R^{1}
es distinto a hidroxi, o a partir de un compuesto de fórmula V'. La
reacción se lleva a cabo en un disolvente como etanol acuoso, con un
exceso de hidróxidos metálicos, como hidróxido sódico o hidróxido de
litio, a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente
100ºC (es decir, de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo
del disolvente), con preferencia aproximadamente 80ºC. La mezcla de
reacción se agita normalmente a temperatura ambiente durante un
período de tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1
semana, con preferencia aproximadamente 16 horas.
El compuesto de fórmula IV', en el que al menos
uno de R^{1} o R^{2} es hidrógeno, se prepara por reducción de
un compuesto de fórmula V' mediante el tratamiento con un donante de
hidruro como trietilsilano en presencia de un ácido de Lewis o
prótico como trifluoruroeterato de boro, ácido trifluoroacético o
resina de intercambio iónico Amberlyst 15®, con preferencia resina
de intercambio iónico Amberlyst 15®, en un disolvente inerte como
cloruro de metileno a una temperatura de aproximadamente 0ºC a 40ºC,
preferiblemente a aproximadamente 20ºC (temperatura ambiente)
durante un período de tiempo de aproximadamente 10 minutos a
aproximadamente 1 día, preferiblemente de aproximadamente 2
horas.
El compuesto de fórmula IV', en el que al menos
uno de R^{1} o R^{2} es distinto de hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (alquil
C_{1}-C_{6})tio, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})tio o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})tio, se prepara por reacción
del intermedio que contiene el hemiacetal cíclico de fórmula V (o el
derivado de metilo o etilo del mismo) con alil trimetil silano y
triflato de trimetilsililo. El grupo alilo se puede modificar
entonces por procedimientos conocidos en la técnica, proporcionando
compuestos que contienen un grupo R^{1} o R^{2} como los
definidos antes. Por ejemplo, el grupo alilo se puede hidrogenar
sobre un catalizador de Pd proporcionando un compuesto en el que
R^{1} o R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6}. Como
alternativa, el grupo alilo se podría hidroborar con diborano o
9-bicicloboranonano y tratarse por vía oxidante,
dando un compuesto en el que R^{1} o R^{2} es hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}. El grupo alilo se podría hacer
reaccionar con un bromuro o yoduro de arilo
C_{6}-C_{10} tal como yodobenceno en condiciones
conocidas como "reacción de Heck" y seguidamente hidrogenarse
proporcionando un compuesto en el que R^{1} o R^{2} es (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6}). El compuesto de hidroxialquilo
C_{1}-C_{6} producido por el procedimiento
descrito antes se podría alquilar con un yoduro, bromuro o triflato
de arilo o arilalquilo, proporcionando un compuesto en el que
R^{1} o R^{2} es (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6}) o (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6}). Los procedimientos para llevar a
cabo estas reacciones son bien conocidos por los técnicos en la
materia y se pueden encontrar en una fuente bibliográfica como
"Advanced Organic Chemistry" de Jerry March (4ª Edición,
John Wiley & Sons, Inc. 1992).
El compuesto de fórmula IV', en el que al menos
uno de R^{1} o R^{2} es alcoxi C_{1}-C_{6},
(alcoxi C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (alquil
C_{1}-C_{6})tio, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (aril C_{6}- C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})tio o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})tio, se prepara por reacción
del intermedio que contiene el hemiacetal cíclico de fórmula V (o el
derivado de metilo o etilo del mismo) con un compuesto de fórmula
R^{1}H o R^{2}H, en el que R^{1} o R^{2} es alcoxi
C_{1}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (alquil
C_{1}-C_{6})tio, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (heteroaril C_{2}-
C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6}), (aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})tio o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})tio, en presencia de un ácido
como ácido toluenosulfónico o ácido canfosulfónico en un disolvente
como tetrahidrofurano, benceno o tolueno durante un período de
aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 días a una temperatura de
aproximadamente 0 a 50ºC, preferiblemente de aproximadamente 20ºC y
aproximadamente 1 día.
El compuesto de fórmula V' se prepara por
ozonólisis de un compuesto de fórmula VI' en un disolvente como
metanol o en una mezcla de metanol/cloruro de metileno,
preferiblemente en metanol, a una temperatura de -70ºC a 0ºC,
preferiblemente de aproximadamente -70ºC, durante un período de
tiempo de 5 minutos a aproximadamente 1 hora, preferiblemente
aproximadamente 10 minutos. La reacción se trata por extinción con
un reductor como dimetilsulfuro o trifenilfosfina, preferiblemente,
dimetilsulfuro.
El compuesto de fórmula VI' se prepara por
reacción de un compuesto de fórmula VII' con un derivado funcional
reactivo de un ácido sulfónico (QSO_{2}OH), como el cloruro de
sulfonilo (QSO_{2}Cl), en presencia de una base. Bases adecuadas
incluyen hidróxido sódico, trietilamina o diisopropiletilamina, con
preferencia trietilamina. Disolventes adecuados incluyen
dimetilformamida (DMF), cloruro de metileno, tetrahidrofurano,
dioxano, agua o acetonitrilo, preferiblemente DMF. La mezcla de
reacción se agita a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 50ºC, con preferencia de aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 25ºC (es decir, temperatura ambiente), durante un
período de tiempo de aproximadamente 10 minutos hasta
aproximadamente 2 días, con preferencia aproximadamente 1 día.
Los compuestos de fórmula VII' y VIII' se pueden
preparar conforme al procedimiento descrito por Seebach et al.
Helvetica Chemica Acta, 70, 1194-1216
(1987).
Los compuestos isómeros, es decir, los compuestos
de fórmula I''
se preparan de una forma similar a la descrita
antes en el Esquema I, salvo porque los materiales de partida del
compuesto de fórmula VIII derivan de D-serina en
lugar de
L-serina.
Como alternativa, los compuestos de fórmula I''
se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula VI' como se
muestra en el Esquema 2.
\newpage
Esquema
2
Haciendo referencia al Esquema 2, se prepara el
compuesto de fórmula IX', en la que cada uno de R^{3}, R^{4} y
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6}, por sililación
de un compuesto de fórmula VI (preparado en el Esquema 1) con un
reactivo de sililación como triflato de
t-butildimetilsililo, cloruro de
t-butildimetilsililo, triflato de triisopropilo o
triflato de t-butildifenilsililo, preferiblemente,
triflato de t-butildimetilsililo, en presencia de
una base como 2,6-lutidina, piridina, trietilamina
o diisopropiletilamina, preferiblemente,
2,6-lutidina, en un disolvente como THF,
acetonitrilo o cloruro de metileno, preferiblemente THF, a una
temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 80ºC,
preferiblemente de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 20ºC
(temperatura ambiente), durante un período de tiempo de
aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 día, preferiblemente
aproximadamente 2 horas.
El compuesto de fórmula X' se prepara por
reducción de un compuesto de fórmula IX' con un reactivo a base de
hidruro como hidruro de litio y aluminio o borohidruro de litio,
preferiblemente hidruro de litio y aluminio, en un disolvente inerte
como THF o éter, preferiblemente THF, a una temperatura de
aproximadamente -70ºC a aproximadamente 80ºC, preferiblemente
aproximadamente -60ºC, durante un período de tiempo de
aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 día, preferiblemente
aproximadamente 1 hora.
El compuesto de fórmula XI'' se prepara por
ozonólisis de un compuesto de fórmula X' en un disolvente como
metanol o en una mezcla de metanol/cloruro de metileno,
preferiblemente en metanol, a una temperatura de aproximadamente
-70ºC a aproximadamente 0ºC, preferiblemente aproximadamente -70ºC,
durante un período de tiempo de aproximadamente 5 minutos a
aproximadamente 1 hora, preferiblemente aproximadamente 10 minutos.
La reacción se trata extinguiendo con un reductor como sulfuro de
dimetilo o trifenilfosfina, preferiblemente sulfuro de dimetilo.
El compuesto de fórmula XII'' se prepara por
reducción de un compuesto de fórmula XI'' por tratamiento con un
donante de hidruro como trietilsilano en presencia de un ácido de
Lewis o prótico como trifluoruro eterato de boro, ácido
trifluoroacético o resina de intercambio iónico Amberlyst 15®,
preferiblemente resina de intercambio iónico Amberlyst®, en un
disolvente inerte como cloruro de metileno a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC, preferiblemente a
aproximadamente 20ºC (temperatura ambiente), durante un período de
tiempo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 día,
preferiblemente aproximadamente 2 horas.
El compuesto de fórmula XII'', en la que al menos
uno de R^{1} o R^{2} es distinto de hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (alquil
C_{1}-C_{6})tio, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})tio o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})tio, se prepara por reacción
del intermedio que contiene el hemiacetal cíclico de fórmula XI'' (o
el derivado de metilo o etilo del mismo) con alil trimetilsilano y
triflato de trimetilsililo. El grupo alilo se puede modificar
entonces por procedimientos conocidos en la técnica proporcionando
compuestos que contienen un grupo R^{1} o R^{2} como los
definidos antes. Por ejemplo, se puede hidrogenar el grupo alilo
sobre un catalizador de paladio proporcionando el compuesto con
R^{1} o R^{2} como alquilo C_{1}-C_{6}. Como
alternativa, el grupo alilo se podría hidroborar con diborano o
9-bicicloboranonano y tratarse por vía oxidante
proporcionando un compuesto en el que R^{1} o R^{2} es
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}. El grupo alilo se
puede hacer reaccionar con un yoduro o bromuro de arilo
C_{6}-C_{10} tal como yodobenceno en condiciones
conocidas como "reacción de Heck" e hidrogenarse a continuación
proporcionando un compuesto en el que R^{1} o R^{2} es (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6}). El compuesto de hidroxialquilo
C_{1}-C_{6} producido por el procedimiento
descrito antes se podría alquilar con un yoduro, bromuro o triflato
de alquilo o arilalquilo proporcionando un compuesto en el que
R^{1} o R^{2} es (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6}) o (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6}). Los procedimientos para llevar a
cabo estas reacciones son bien conocidos por los técnicos en la
materia y se pueden encontrar en una fuente bibliográfica como
"Advanced Organic Chemistry" de Jerry March (4ª Edición,
John Wiley & Sons, Inc. 1992).
El compuesto de fórmula XII'', en el que al menos
uno de R^{1} o R^{2} es alcoxi C_{1}-C_{6},
(alcoxi C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (alquil
C_{1}-C_{6})tio, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})tio o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})tio, se prepara por reacción
del intermedio que contiene el hemiacetal cíclico de fórmula XI' (o
el derivado de metilo o etilo del mismo) con un compuesto de fórmula
R^{1}H o R^{2}H, en el que R^{1} o R^{2} es alcoxi
C_{1}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (alquil
C_{1}-C_{6})tio, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})tio o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})tio, en presencia de un ácido
como ácido toluenosulfónico o ácido canfosulfónico en un disolvente
como tetrahidrofurano, benceno o tolueno durante un período de
aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 días a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a 50ºC, preferiblemente de aproximadamente 20ºC
y aproximadamente 1 día.
El compuesto de fórmula XIII'' se prepara por
desililación de un compuesto de fórmula XII'' o directamente a
partir de un compuesto de fórmula XI''. La reacción se lleva a cabo
en un disolvente como THF, acetonitrilo o cloruro de metileno con un
exceso de una fuente de fluoruro como fluoruro de tetrabutilamonio,
fluoruro de hidrógeno en piridina, trifluoruro eterato de boro o
fluoruro de cesio, preferiblemente fluoruro de tetrabutil amonio en
THF o en un disolvente como THF húmedo o metanol húmedo con un
exceso de un ácido prótico como ácido clorhídrico diluido. La mezcla
de reacción se agita a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 80ºC, preferiblemente a aproximadamente 20ºC
(temperatura ambiente), durante un período de tiempo de
aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 2 días, preferiblemente
aproximadamente 1 hora.
El compuesto intermedio de fórmula II'' se
prepara por oxidación de un compuesto de fórmula XIII. La reacción
se lleva a cabo en un disolvente como acetonitrilo húmedo o acetona
con una cantidad catalítica de trióxido de cromo y un oxidante
cooperante como ácido peryódico o con un exceso de reactivo de
Jones, con preferencia, con una cantidad catalítica de trióxido de
cromo y ácido peryódico como oxidante cooperante. La reacción se
lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 80ºC, preferiblemente a aproximadamente 0ºC. La
mezcla de reacción se agita normalmente durante un tiempo de
aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 día, preferiblemente
aproximadamente 2 horas.
Los compuestos de fórmula II'', en los que
R^{1} y R^{2} se toman juntos formando un grupo carbonilo, se
preparan a partir de compuestos de fórmula XIII'', en la que R^{1}
o R^{2} es hidroxi, según los procedimientos del párrafo
anterior.
El compuesto de fórmula II'' se convierte en el
compuesto de fórmula I'' por los mismos procedimientos que los
usados para convertir II' en I' en el Esquema 1.
\newpage
El compuesto racémico de fórmula I se prepara a
partir de ácido
2-amino-2-hidroximetil-4-pentenoico
racémico, que se puede preparar por procedimientos conocidos en la
técnica, usando los mismos procedimientos a los usados para
convertir VII' en I' en el Esquema 1.
Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza
básica pueden formar una amplia gama de sales con diferentes ácidos
inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deberán ser
farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, con
frecuencia lo deseable en la práctica es aislar inicialmente un
compuesto de fórmula I de la mezcla de reacción como una sal
farmacéuticamente no aceptable y luego simplemente convertir la
última en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo
alcalino y, seguidamente, convertir la base libre en una sal por
adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales por adición
de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan
fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad
sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en
un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado,
como metanol o etanol. Tras evaporar cuidadosamente el disolvente,
se obtiene la sal sólida deseada.
Los ácidos que se usan para preparar las sales
por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos
básicos de esta invención son los que forman sales por adición de
ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones
farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato,
bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o
fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o
bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato,
benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir,
1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza
ácida pueden formar sales de bases con diferentes cationes
farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen las
sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos y, en
particular, las sales de sodio y de potasio. Estas sales se preparan
todas por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan
como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente
aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de bases
no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I descritos en la
presente. Tales sales de bases no tóxicas incluyen las sales
derivadas de cationes farmacológicamente aceptables como el sodio,
potasio, calcio y magnesio y similares. Estas sales se pueden
preparar fácilmente tratando el compuesto ácido correspondiente con
una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente
aceptables deseados, y luego evaporando la solución resultante a
sequedad, preferiblemente a presión reducida.
Como alternativa, éstas se pueden preparar además
mezclando soluciones en alcanos inferiores de los compuestos ácidos
y el alcóxido de metal alcalino deseado y, seguidamente, evaporando
la solución resultante a sequedad de la misma forma que antes. En
cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades
estequiométricas de los reactivos con el fin de asegurar la
finalización de la reacción y los máximos rendimientos del producto
final deseado.
La capacidad de los compuestos de fórmula I o sus
sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo denominados
compuestos de la presente invención) para inhibir metaloproteinasas
de la matriz o reprolisina de mamífero y, por consiguiente,
demostrar su eficacia para tratar enfermedades caracterizadas por
actividad de metaloproteinasa o de reprolisina de mamífero (tal como
la producción de factor de necrosis tumoral) se muestra por los
siguientes ensayos in vitro.
Se usan inhibidores selectivos de
colagenasa-3 (metaloproteinasa de la matriz 13) para
referirse a los agentes que presentan al menos una selectividad de
100 veces la inhibición de la actividad de la enzima
colagenasa-3 sobre la actividad de la enzima
colagenasa-1 y una potencia inferior a 100 nM como
se define por los resultados de IC_{50} de los ensayos de
fluorescencia de MMP-13/MMP-1
descritos a continuación. Los inhibidores selectivos de
colagenasa-3 se pueden identificar evaluando los
inhibidores de la presente invención por los ensayos de
fluorescencia de MMP-13/MMP-1
descritos a continuación y seleccionando los agentes con relaciones
de IC_{50} para la inhibición
MMP-13/MMP-1 mayores o iguales a 100
y una potencia menor que 100 nM.
Los inhibidores no selectivos de colagenasa se
usan en la presente para referirse a los agentes que presentan una
selectividad menor que 100 veces por la inhibición de la actividad
de la enzima colagenasa-3 sobre la actividad de la
enzima colagenasa-1 o una potencia mayor que 100 nM
como se define por los resultados de IC_{50} de los ensayos de
fluorescencia de MMP-13/MMP-1
descritos a continuación.
La capacidad de los inhibidores de colagenasa
para inhibir la actividad de colagenasa es bien conocida en la
técnica. Los siguientes ensayos se pueden usar para identificar
inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz.
Se activa colagenasa recombinante humana con
tripsina. La cantidad de tripsina se optimiza para cada lote de
colagenasa-1, aunque una reacción típica usa la
siguiente relación: 5 \mug de tripsina por 100 \mug de
colagenasa. La tripsina y la colagenasa se incuban a temperatura
ambiente durante 10 minutos y se añade después un exceso de cinco
veces (50 mg/10 mg de tripsina) de inhibidor de tripsina de
soja.
Se preparan soluciones madre 10 mM de inhibidores
en dimetil sulfóxido y se diluyen después usando el siguiente
esquema:
10 mM \rightarrow 120
\muM \rightarrow 12 \muM \rightarrow 1,2 \muM
\rightarrow 0,12
\muM
Después se añaden, por triplicado, veinticinco
micrólitros de cada concentración a pocillos apropiados de una placa
Microfluor de 96 pocillos. La concentración final de inhibidor será
una dilución 1:4 después de la adición de enzima y substrato. Se
preparan controles positivos (con enzima y sin inhibidor) en los
pocillos D7-D12 y controles negativos (sin enzima y
sin inhibidor) en los pocillos D1-D6.
Se diluye colagenasa-1 hasta 240
ng/ml y se añaden después 25 \mul a pocillos apropiados de la
placa Microfluor. La concentración final de colagenasa en el ensayo
es 60 ng/ml.
Se prepara substrato
(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH_{2})
como solución madre 5 mM en dimetil sulfóxido y se diluye después
hasta 20 mM en tampón del ensayo. El ensayo se inicia por la adición
de 50 \mul de substrato por pocillo de la placa Microfluor para
dar una concentración final de 10 \muM.
Se tomaron lecturas de la fluorescencia (360 nm
en excitación y 460 nm en emisión) en el tiempo 0 y después a
intervalos de 20 minutos. El ensayo se realiza a temperatura
ambiente con un tiempo típico de ensayo de 3 horas.
Se construye después una gráfica de la
fluorescencia en función del tiempo, tanto para las muestras que
contienen colagenasa como para las del ensayo en blanco (en las
determinaciones por triplicado, se determina el valor medio). Para
determinar valores de la IC_{50} se elige un tiempo que
proporciona una buena señal (al menos cinco veces el valor del
blanco) y que está en la parte lineal de la curva (normalmente
alrededor de 120 minutos). Los valores correspondientes al tiempo
cero se usan como blanco para cada compuesto a cada concentración y
estos valores se restan de los datos correspondientes a 120 minutos.
Los datos se representan gráficamente como concentración de
inhibidor frente a porcentaje de control (fluorescencia del
inhibidor dividida por fluorescencia de colagenasa sola y
multiplicada por 100). Se determinan las IC_{50} a partir de la
concentración de inhibidor que da una señal que es 50% de la del
control.
Si las IC_{50} son inferiores a 0,03 \muM,
entonces se ensayan los inhibidores a concentraciones de 0,3 \muM,
0,03 \muM y 0,003 \muM.
Se activa gelatinasa humana recombinante de 72 kD
(MMP-2, gelatinasa A) durante 16 a 18 horas con
acetato p-aminofenil-mercúrico (de
una solución madre 100 mM recién preparada en NaOH 0,2N) a 4ºC y se
agita suavemente.
Se diluyen en serie soluciones madre de
inhibidores en dimetilsulfóxido 10 mM en tampón de ensayo (TRIS 50
mM, pH 7,5, NaCl 200 mM, CaCl_{2} 5 mM, ZnCl_{2} 20 \muM y
BRIJ-35 al 0,02% (vol/vol)) usando el esquema
siguiente:
10 mM ---> 120 \muM
---> 12 \muM ---> 1,2 \muM ---> 0,12
\muM
Si es necesario, se realizan otras diluciones
adicionales siguiendo el mismo esquema. En cada ensayo, se llevan a
cabo un mínimo de cuatro concentraciones de inhibidor para cada
compuesto. Se añaden entonces 25 \mul de cada concentración a
pocillos por triplicado de una placa de Microfluor de 96 pocillos
con fondo en U negra. Como el volumen final del ensayo es de 100
\mul, las concentraciones finales de inhibidor son el resultado de
una dilución 1:4 adicional (es decir, 30 \muM ---> 3 \muM
---> 0,3 \muM ---> 0,03 \muM, y así sucesivamente).
También se preparan por triplicado un ensayo en blanco (sin enzima y
sin inhibidor) y uno como control positivo de la enzima (con enzima,
sin inhibidor).
Se diluye la enzima activada hasta 100 ng/ml en
tampón de ensayo, se añaden 25 \mul por pocillo a los pocillos
apropiados de la placa de microvaloración. La concentración de
enzima final en el ensayo es de 25 ng/ml (0,34 nM).
Se diluye una solución madre en dimetilsulfóxido
5 mM de substrato
(Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH_{2})
en tampón de ensayo hasta 20 \muM. El ensayo se inicia mediante la
adición de 50 \mul de substrato diluido proporcionando una
concentración final de ensayo de substrato 10 \muM. A tiempo cero,
se toman inmediatamente lecturas de fluorescencia (320 en excitación
y 390 en emisión) y posteriormente se toman cada quince minutos a
temperatura ambiente con un lector de placas PerSeptive Biosystems
CytoFluor Multi-Well Plate Reader con la ganancia a
90 unidades.
El valor medio de la fluorescencia de la enzima y
el blanco se representan frente al tiempo. Para las determinaciones
de la IC_{50} se elige un punto de los primeros en la parte lineal
de la curva. El punto a tiempo cero para cada compuesto y a cada
dilución se resta del último tiempo y se expresan los datos como
porcentaje del control de la enzima (fluorescencia del inhibidor
dividida por fluorescencia del control de enzima positivo y
multiplicado por 100). Los datos se representan como concentración
de inhibidor frente a porcentaje del control de la enzima. Las
IC_{50} se definen como la concentración de inhibidor que produce
una señal que es el 50% de la del control de enzima positivo.
Se activa estromelisina humana recombinante
(MMP-3, estromelisina-1) durante 20
a 22 horas con acetato
p-aminofenil-mercúrico (de una
solución madre 100 mM recién preparada en NaOH 0,2N) a 37ºC.
Se diluyen en serie soluciones madre de
inhibidores en dimetilsulfóxido 10 mM en tampón de ensayo (TRIS 50
mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 10 mM y BRIJ-35
al 0,02% (vol/vol)) usando el esquema siguiente:
10 mM ---> 120 \muM
---> 12 \muM ---> 1,2 \muM ---> 0,12
\muM
Si es necesario, se realizan otras diluciones
adicionales siguiendo el mismo esquema. En cada ensayo, se llevan a
cabo un mínimo de cuatro concentraciones de inhibidor para cada
compuesto. Se añaden entonces 25 \mul de cada concentración a
pocillos por triplicado de una placa de Microfluor de 96 pocillos
con fondo en U negra. Como el volumen final del ensayo es de 100
\mul, las concentraciones finales de inhibidor son el resultado de
una dilución 1:4 adicional (es decir, 30 \muM ---> 3 \muM
---> 0,3 \muM ---> 0,03 \muM, y así sucesivamente).
También se preparan por triplicado un ensayo en blanco (sin enzima y
sin inhibidor) y uno como control positivo de la enzima (con enzima,
sin inhibidor).
Se diluye la enzima activada hasta 200 ng/ml en
tampón de ensayo, se añaden 25 \mul por pocillo a los pocillos
apropiados de la placa de microvaloración. La concentración de
enzima final en el ensayo es de 50 ng/ml (0,875 nM).
Se diluye una solución madre en dimetilsulfóxido
10 mM de substrato
(Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH_{2})
en tampón de ensayo hasta 6 \muM. El ensayo se inicia mediante la
adición de 50 \mul de substrato diluido proporcionando una
concentración final de ensayo de substrato 3 \muM. A tiempo cero,
se toman inmediatamente lecturas de fluorescencia (320 en excitación
y 390 en emisión) y posteriormente se toman cada quince minutos a
temperatura ambiente con un lector de placas PerSeptive Biosystems
CytoFluor Multi-Well Plate Reader con la ganancia a
90 unidades.
El valor medio de la fluorescencia de la enzima y
el blanco se representan frente al tiempo. Para las determinaciones
de la IC_{50} se elige un punto de los primeros en la parte lineal
de la curva. El punto a tiempo cero para cada compuesto y a cada
dilución se resta del último tiempo y se expresan los datos como
porcentaje del control de la enzima (fluorescencia del inhibidor
dividido por fluorescencia del control de enzima positivo y
multiplicado por 100). Los datos se representan como concentración
de inhibidor frente a porcentaje del control de la enzima. Las
IC_{50} se definen como la concentración de inhibidor que produce
una señal que es el 50% de la del control de enzima positivo.
La inhibición de la actividad de gelatinasa de 92
kD (MMP-9) se ensaya usando el substrato
Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH_{2}
(10 \muM) en condiciones similares a las descritas antes para la
inhibición de la colagenasa humana (MMP-1).
Se activa estromelisina humana recombinante de 92
kD (MMP-9, gelatinasa B) durante 2 horas con acetato
p-aminofenil mercúrico 1 mM (de una solución madre
100 mM recién preparada en NaOH 0,2N) a 37ºC.
Las soluciones madre en dimetilsulfóxido 10 mM de
inhibidores se diluyen en serie en tampón de ensayo (TRIS 50 mM, pH
7,5, NaCl 200 mM, CaCl_{2} 5 mM, ZnCl2 20 \muM y
BRIJ-35 al 0,02% (vol/vol)) usando el siguiente
esquema:
10 mM \rightarrow 120
\muM \rightarrow 12 \muM \rightarrow 1,2 \muM
\rightarrow 0,12
\muM
Las diluciones posteriores se realizan según es
necesario siguiendo este mismo esquema. En cada ensayo, se realizan
un mínimo de cuatro concentraciones de inhibidor para cada
compuesto. Se añaden entonces 25 \mul de cada concentración a
pocillos por triplicado de una placa Microfluor con fondo en U de 96
pocillos negra. Como el volumen final del ensayo es 100 \mul, las
concentraciones finales de inhibidor son el resultado de otra
dilución 1:4 (es decir, 30 \muM \rightarrow 3 \muM
\rightarrow 0,3 \muM \rightarrow 0,03 \muM, y así
sucesivamente). También se prepara por triplicado un ensayo en
blanco (sin enzima, sin inhibidor) y un control de enzima positivo
(con enzima, sin inhibidor).
La enzima activada se diluye hasta 100 ng/ml en
tampón de ensayo, se añaden 25 \mul por pocillo a los pocillos
apropiados de la placa de microvaloración. La concentración final de
enzima en el ensayo es 25 ng/ml (0,27 nM).
Se diluye en el tampón de ensayo hasta 20 \muM
una solución madre en dimetil sulfóxido 5 mM de substrato
(Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH_{2}).
El ensayo se inicia mediante la adición de 50 \mul de substrato
diluido proporcionando una concentración final de ensayo de
substrato 10 \muM. En el tiempo cero, se toma una lectura de
fluorescencia (320 en excitación; 390 en emisión) inmediatamente y
se toman posteriores lecturas cada quince minutos a temperatura
ambiente con un Lector de Placas PerSeptive Biosystems CytoFluor
Multi-Well Plate Reader con la ganancia a 90
unidades.
El valor promedio de la fluorescencia de la
enzima y el ensayo en blanco se representan frente al tiempo. Para
las determinaciones de la IC_{50} se elige uno de los primeros
tiempos de la parte lineal de esta curva. El tiempo cero para cada
compuesto en cada dilución se resta del tiempo anterior y los datos
se expresan entonces como porcentaje de control de la enzima
(fluorescencia del inhibidor dividida por fluorescencia del control
de enzima positivo x 100). Los datos se representan como
concentración de inhibidor frente a porcentaje de control de la
enzima. Las IC_{50} se definen como la concentración de inhibidor
que origina una señal que es el 50% de la del control de enzima
positivo.
Se activa MMP-13 humana
recombinante con APMA (acetato
p-aminofenilmercúrico) 2 mM durante 1,5 horas a 37ºC
y se diluye hasta 400 mg/ml en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5,
cloruro sódico 200 mM, cloruro cálcico 5 mM, cloruro de zinc 20
\muM y Brij al 0,02%). En una placa Microfluor de 96 pocillos se
añaden veinticinco micrólitros de enzima diluida por pocillo. La
enzima se diluye después a una relación 1:4 en el ensayo por adición
de inhibidor y substrato para dar una concentración final en el
ensayo de 100 mg/ml.
Se preparan soluciones madre 10 mM de inhibidores
en dimetil sulfóxido y se diluyen después en tampón de ensayo según
el esquema de dilución de inhibidores del ensayo de inhibición de
colagenasa humana (MMP-1). En la placa Microfluor se
añaden, por triplicado, veinticinco micrólitros de cada
concentración. Las concentraciones finales en el ensayo son 30
\muM, 3 \muM, 0,3 \muM y 0,03 \muM.
Se prepara substrato
(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH_{2})
como en el ensayo de inhibición de colagenasa humana
(MMP-1) y se añaden 50 \mul a cada pocillo para
dar una concentración final en el ensayo de 10 \muM. Se toman
lecturas de la fluorescencia (360 nm en excitación y 450 nm en
emisión) en el tiempo 0 y a intervalos de 5 minutos durante 1
hora.
Los controles positivos comprenden enzima y
substrato sin inhibidor y los blancos solo substrato.
Se determinan las IC_{50} como en el ensayo de
inhibición de colagenasa humana (MMP-1). Si las
IC_{50} son inferiores a 0,03 \muM, entonces los inhibidores se
ensayan a concentraciones finales de 0,3 \muM, 0,03 \muM, 0,003
\muM y 0,0003 \muM.
Se marca colágeno de rata tipo I con anhídrido
acético ^{14}C (T. E. Cawston and A. J. Barrett, Anal.
Biochem., 99, 340-345 (1979)) y se usa para
preparar placas de 96 pocillos que contenían películas de colágeno
radiomarcado (Barbara Johnson-Wint, Anal.
Biochem, 104, 175-181 (1980)). Cuando se añade
al pocillo una solución que contiene colagenasa, la enzima escinde
el colágeno insoluble que se desenrolla y por tanto se solubiliza.
La actividad de colagenasa es directamente proporcional a la
cantidad de colágeno solubilizado, determinado por la proporción de
radiactividad liberada en el sobrenadante, medida en un contador de
centelleo convencional. Los inhibidores de la colagenasa son por
tanto compuestos que reducen el recuento de radiactividad liberada
con respecto a los controles sin la presencia de inhibidor. Una
realización específica de este ensayo se describe a continuación con
detalle.
Para determinar la selectividad de los compuestos
por MMP-13 frente a MMP-1 usando
colágeno como substrato se usa el siguiente ensayo. Se activa
proMMP-13 o proMMP-1 humanas
recombinantes conforme a los procedimientos descritos antes. La
MMP-13 o MMP-1 activadas se diluyen
hasta 0,6 ug/ml con tampón (Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM,
CaCl_{2} 10 mM, ZnCl_{2} 1 uM, Brij-35 al 0,05%,
azida de sodio al 0,02%).
Se preparan soluciones madre de los compuestos de
ensayo (10 mM) en dimetilsulfóxido. Las diluciones de los compuestos
de ensayo en el tampón Tris, anterior, se preparan hasta 0,2, 2,0,
20, 200, 2000 y 20000 nM.
Se pipetean 100 \mul de la dilución de fármaco
apropiada y 100 \mul de enzima diluida en los pocillos de una
placa de 96 pocillos que contienen películas de colágeno marcadas
con colágeno ^{14}C. La concentración final de enzima es 0,3
\mug/ml, mientras que la concentración final de fármaco es 0,1,
1,0, 10, 100, 1000 nM. Cada concentración de fármaco y control se
analiza por triplicado. También se preparan controles por triplicado
en los que no hay enzima y con enzima en ausencia de compuesto.
Las placas se incuban a 37ºC durante un período
de tiempo tal que aproximadamente el 30-50% del
colágeno disponible se solubilice - determinado por recuento
adicional de los pocillos de control a diversos puntos de tiempo. En
la mayoría de los casos, son necesarias aproximadamente 9 horas de
incubación. Cuando el ensayo ha progresado suficientemente, se
retira el sobrenadante de cada pocillo y se recuenta en un contador
de centelleo. Los recuentos de fondo (determinados por los recuentos
en los pocillos sin enzima) se restan de cada muestra y se calcula
el % liberado en relación a los pocillos con enzima sola y sin
inhibidor. Se promedian los valores por triplicado y se representan
los datos como liberación porcentual frente a concentración de
fármaco. Las IC_{50} se determinan a partir del punto en el que se
obtuvo una inhibición del 50% de la liberación de colágeno
radiomarcado.
Para determinar la identidad de las colagenasas
activas en medio condicionado de cartílago, se llevaron a cabo
ensayos usando colágeno como substrato, medio condicionado de
cartílago que contenía actividad de colagenasa e inhibidores de
diferente selectividad. El medio condicionado de cartílago se
recogió durante el tiempo en el que se produjo la degradación del
colágeno y por tanto es representativo de las colagenasas
responsables de la degradación del colágeno. Los ensayos se llevaron
a cabo como se ha explicado antes salvo porque en lugar de
MMP-13 o MMP-1 recombinante, el
medio condicionado fue la fuente de enzima.
Este ensayo usa explantes de cartílago nasal
bovino que se usan corrientemente para ensayar la eficacia de
diversos compuestos para inhibir la degradación de proteoglucano
inducida por IL-1 o la degradación de colágeno
inducida por IL-1. El cartílago nasal bovino es un
tejido que es muy similar al cartílago articular, es decir,
condrocitos rodeados por una matriz que fundamentalmente es de
colágeno tipo II y agrecano. El tejido se usa porque: (1) es muy
similar al cartílago articular, (2) es fácilmente disponible, (3) es
relativamente homogéneo y (4) se degrada con una cinética
predecible después de la estimulación con IL-1.
Se han usado dos variantes de este ensayo para
ensayar los compuestos. Ambas variantes proporcionan datos
similares. A continuación se describen las dos variantes:
Variante
1
Se colocan tres tapones de cartílago nasal bovino
(aproximadamente de 2 mm de diámetro x 1,5 mm de longitud) en cada
uno de los pocillos de una placa de cultivo tisular de 24 pocillos.
Se añade entonces un ml de medio exento de suero a cada pocillo. Los
compuestos se preparan como soluciones madre 10 mM en DMSO y luego
se diluyen apropiadamente en medio exento de suero hasta las
concentraciones finales, por ejemplo 50, 500 y 5000 nM. Cada
concentración se ensaya por triplicado.
Se añade IL-1\alpha humana
recombinante (IL-1) (5 ng/ml) a los pocillos de
control por triplicado y a cada uno de los pocillos que contiene
fármaco. También se preparan pocillos de control por triplicado a
los que no se añade ni fármaco ni IL-1. El medio se
retira y se añaden medio que contiene IL-1 y
concentraciones de fármaco apropiadas los días 6, 12, 18 y 24 o cada
3-4 días, si fuera necesario. Los medios retirados
en cada punto de tiempo se almacenan a -20ºC para el análisis
posterior. Cuando el cartílago en los pocillos que únicamente
contienen IL-1 se ha reabsorbido casi totalmente
(aproximadamente el día 21), finaliza el experimento. El medio se
retira y se almacena. Se agrupan alícuotas (100 \mul) de cada
pocillo a cada punto de tiempo, se digieren con papaína y luego se
analizan para determinar el contenido de hidroxiprolina. La
hidroxiprolina de fondo (media de los pocillos sin
IL-1 y sin fármaco) se resta de cada punto de tiempo
y se calcula la media para cada uno por triplicado. Los datos se
expresan entonces como valor porcentual del de solo con
IL-1 y se representan a partir de este gráfico las
IC_{50}.
Variante
2
La disposición experimental es la misma que se ha
descrito para la Variante 1, hasta el día 12. El día 12, se retira
el medio condicionado de cada pocillo y se congela. A continuación,
se añade un ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) que
contenía 0,5 \mug/ml de tripsina a cada pocillo y se continúa la
incubación durante 48 horas a 37ºC. Después de 48 horas de
incubación en tripsina, se retira la solución de PBS. Se agrupan
alícuotas (50 \mul) de la solución de PBS/tripsina y los puntos de
tiempo previos (días 6 y 12) se agrupan, se hidrolizan y se
determina el contenido en hidroxiprolina. La hidroxiprolina de fondo
(media de los pocillos sin IL-1 y sin fármaco) se
resta de cada punto de tiempo y se calcula la media de cada uno por
triplicado. Los datos se expresan entonces como porcentaje del valor
promedio con solo IL-1 y se representan y a partir
de este gráfico se determinan las IC_{50}. En esta variante, el
curso de tiempo del experimento es considerablemente menor. La
adición de tripsina durante 48 horas después de 12 días de
estimulación con IL-1 libera posiblemente todo el
colágeno tipo II que haya sido dañado por la actividad de colagenasa
pero que todavía no se ha liberado de la matriz del cartílago. En
ausencia de estimulación con IL-1, el tratamiento
con tripsina produce solo niveles de fondo bajos de degradación de
colágeno en explantes de cartílago.
La capacidad de los compuestos o de las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos para inhibir la
producción de TNF-\alpha y, en consecuencia,
demostrar su eficacia para tratar enfermedades que conllevan la
producción de TNF se muestra por el siguiente ensayo in
vitro.
Se aislaron leucocitos mononucleares de sangre
humana anticoagulada, usando una técnica de separación de
Ficoll-hypaque de una etapa. (2) Los leucocitos
mononucleares se lavaron tres veces en solución salina equilibrada
de Hanks (HBSS) con cationes divalentes y se volvieron a suspender a
una densidad de 2 x 10^{6}/ml en HBSS que contenía 1% de BSA. Los
recuentos diferenciales determinados usando el analizador Abbott
Cell Dyn 3500 indicaron que, en estas preparaciones, los monocitos
variaban de 17 a 24% de las células totales.
\newpage
Se colocaron partes alícuotas de 180 \mul de la
suspensión de células en placas de 96 pocillos de fondo plano
(Costar). Adiciones de compuestos y de LPS (concentración final de
100 ng/ml) dieron un volumen final de 200 \mul. Todas las
condiciones se realizaron por triplicado. Después de incubar durante
cuatro horas a 37ºC en un incubador con CO_{2} humidificado, se
separaron las placas y se centrifugaron (10 minutos a
aproximadamente 250xg), se separaron los líquidos sobrenadantes y se
ensayó en ellos el TFA-\alpha usando el estuche
R&D ELISA.
Se aislaron por digestión secuencial con tripsina
y colagenasa condrocitos primarios porcinos del cartílago de la
articulación, seguido por la digestión durante toda la noche con
colagenasa y se cultivaron a una densidad de 2 x 10^{5} células
por pocillo en placas de 48 pocillos con 5 \muCi/ml de azufre con
^{35}S (1000 Ci/mmol) en las placas revestidas de colágeno tipo I.
Se dejó incorporar el marcador en las células en su matriz de
proteoglucano (aproximadamente 1 semana) a 37ºC, en una atmósfera de
CO_{2} al 5%.
La noche antes de iniciarse el ensayo, se lavaron
las monocapas de condrocitos dos veces en DMEM/PSF al 1%/G y luego
se dejó incubar en DMEM/FBS al 1% recién preparado durante toda la
noche.
A la mañana siguiente, los condrocitos se lavaron
una vez en DMEM/PSF al 1%/G. El líquido de lavado final se dejó
reposar en las placas en el incubador mientras se realizaban las
diluciones.
Los medios y diluciones se pueden realizar tal y
como se describe en la siguiente Tabla.
Medio de control | DMEM solo (medio de control) |
Medio IL-1 | DMEM + IL (5 ng/ml) |
Diluciones de fármacos | Preparar todas las soluciones madre de los compuestos a 10 mM en DMSO |
Preparar una solución madre 100 uM de cada compuesto en DMEM en placa de | |
96 pocillos.Almacenar en el congelador durante toda la noche. | |
El día siguiente realizar diluciones en serie en DMEM con IL-1 hasta 5 uM, 500 | |
nM y 50 nM. | |
Aspirar el líquido de lavado final de los pocillos y añadir 50 ul de compuesto de | |
las diluciones anteriores hasta 450 ul de medio IL-1 en los pocillos apropiados | |
de las placas de 48 pocillos. | |
Las concentraciones finales de compuesto son 500 nM, 50 nM y 5 nM. Todas las | |
muestras se realizaron por triplicado con muestras de control y en IL-1 sola en | |
cada placa. |
Las placas se marcan y solo se usan los 24
pocillos interiores de la placa. En una de las placas, se designan
varias columnas como IL-1 (sin fármaco) y Control
(sin IL-1, sin fármaco). Estas columnas de control
se recuentan de forma periódica para controlar la liberación de
^{35}S-proteoglucano. Los medios de control e
IL-1 se añaden a los pocillos (450 ul) seguidos por
el compuesto (50 ul) con el fin de iniciar el ensayo. Las placas se
incuban a 37ºC con una atmósfera de CO_{2} al 5%.
A una liberación de 40-50%
(cuando los CPM de los medios IL-1 son
4-5 veces los de los medios de control) determinado
por recuento de centelleo líquido (LSC) de las muestras, el ensayo
termina (9-12 horas). Los medios se retiran de todos
los pocillos y se colocan en tubos de centelleo. Se añade líquido de
centelleo y se toman los recuentos radiactivos (LSC). Para
solubilizar las capas, se añaden a cada pocillo 500 \mul de tampón
de digestión de papaína (Tris 0,2 M, pH 7,0, EDTA 5 mM, DTT 5 mM y 1
mg/ml de papaína). Las placas con solución de digestión se incuban a
60ºC durante toda la noche. La capa de células se retira de las
placas el día siguiente y se coloca en los tubos de centelleo. Se
añade líquido de centelleo y se realiza el recuento de las muestras
(LSC).
Se determina en cada pocillo el porcentaje de
recuentos emitidos de los totales presentes. Se realiza el promedio
de las muestras por triplicado, restando de cada pocillo el valor de
fondo del control. El porcentaje de inhibición de compuesto se basa
en muestras en IL-1 como inhibición 0% (100% de los
recuentos totales).
Los compuestos de la presente invención que se
ensayaron tuvieron IC_{50} menores que 100 \muM, preferiblemente
menores que 100 nM en al menos uno de los ensayos descritos antes.
Ciertos grupos preferidos de compuestos poseen una selectividad
diferencial hacia las diversas MMP o ADAM. Un grupo de compuestos
preferidos posee actividad selectiva hacia MMP-13
respecto a MMP-1. Otro grupo preferido de compuestos
posee actividad de agrecanasa además de selectividad por
MMP-13 respecto a MMP-1.
Para administración a mamíferos, incluyendo seres
humanos, para la inhibición de metaloproteinasas de la matriz
(preferiblemente la inhibición de MMP-13, lo más
preferible, de MMP-13 selectiva sobre
MMP-1) o reprolisina de mamífero, se pueden usar una
diversidad de vías de administración convencionales que incluyen la
vía oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o
subcutánea) sublingual, rectal y tópica. En general, los compuestos
de la invención (en lo sucesivo los compuestos activos) se pueden
administrar en dosis que varían de aproximadamente 0,1 a 25 mg/kg de
peso corporal del sujeto que se trata por día, preferiblemente de
aproximadamente 0,3 a 5 mg/kg. Preferiblemente, el compuesto activo
se administrará por vía oral o parenteral. Sin embargo, se producirá
necesariamente alguna variación de la dosis dependiendo del
trastorno del sujeto que se trate. El responsable de la
administración determinará en cualquier caso la dosis apropiada para
el sujeto particular. Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar también en formulaciones de liberación
sostenida.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar en una amplia gama de formas de dosificación diferentes,
en general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta
invención están presentes en dichas formas de dosificación en
niveles de concentración que varían de aproximadamente 5,0% a
aproximadamente 70% en peso.
Para administración oral, pueden emplearse
comprimidos que contienen diferentes excipientes como celulosa
microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato
dicálcico y glicina, junto con diferentes disgregantes como almidón
(y con preferencia, almidón de maíz, patata o tapioca), ácido
algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de
granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma
arábiga. Además, a efectos de la preparación de comprimidos, son muy
útiles con frecuencia agentes lubricantes como estearato de
magnesio, laurilsulfato sódico y talco. También pueden emplearse
composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de
gelatina; incluyendo además los materiales preferidos a este
respecto lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles
de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o
elixires para administración oral, el ingrediente activo se puede
combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes,
materiales colorantes o tintes y, si así se desea, también agentes
de emulsión y/o de suspensión, junto con diluyentes como agua,
etanol, propilenglicol, glicerol y diferentes combinaciones de los
mismos. En el caso de animales, éstos estarán contenidos
ventajosamente en el pienso o agua de bebida del animal en una
concentración de 5 a 5000 ppm, preferiblemente de 25 a 500 ppm.
Para administración parenteral (uso
intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso), se
prepara normalmente una solución inyectable estéril del ingrediente
activo. Se pueden emplear soluciones de un compuesto terapéutico de
la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuete o en
propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas se ajustarán y
tamponarán de modo adecuado, preferiblemente a pH mayor que 8, si
fuera necesario y el diluyente líquido se hará en primer lugar
isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas a efectos de
inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas a
efectos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La
preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se
realiza de modo sencillo por técnicas farmacéuticas convencionales
bien conocidas por los técnicos en la materia. En el caso de
animales, los compuestos se pueden administrar por vía intramuscular
o subcutánea en niveles de dosis de aproximadamente 0,1 a 50
mg/kg/día, ventajosamente de 0,2 a 10 mg/kg/día, administrados en
una única dosis o hasta en 3 dosis divididas.
Los compuestos activos de la invención se pueden
formular también en composiciones rectales como supositorios o
enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases convencionales
de supositorios como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para administración intranasal o administración
por inhalación, los compuestos activos de la invención se liberan
convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un
recipiente pulverizador de bombeo que es presionado o bombeado por
el paciente o como una presentación de pulverizador en aerosol desde
un recipiente presurizado o un nebulizador, usando un propulsor
adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En
el caso de un aerosol presurizado, la dosis unitaria se puede
determinar disponiendo una válvula para liberar una cantidad medida.
El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución
o suspensión del compuesto activo. Se pueden formular cápsulas o
cartuchos (realizados, por ejemplo, de gelatina) para usar en un
inhalador o insuflador, que contienen una mezcla en polvo de un
compuesto de la invención y una base en polvo adecuada como lactosa
o almidón.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación
de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión
están sin corregir. Los datos de RMN se expresan en partes por
millón (\delta) y están referidos a la señal de estabilización del
deuterio del disolvente de la muestra (deuterocloroformo, a no ser
que se indique otro). Los reactivos comerciales se usaron sin
purificación adicional. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se
refiere a N,N-dimetilformamida. Cromatografía se
refiere a cromatografía en columna realizada usando gel de sílice de
32-63 mm y llevada a cabo en condiciones de presión
de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). Temperatura ambiente se
refiere a 20-25ºC. Todas las reacciones no acuosas
se realizaron bajo una atmósfera de nitrógeno por cuestiones de
conveniencia y para maximizar los rendimientos. Concentración a
presión reducida significa que se usó un evaporador rotatorio.
Etapa
1
Se trató éster metílico del ácido
(S)-2-amino-2-hidroximetil-pent-4-enoico
(1,00 g, 6,28 mmol) con cloruro de
4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilo
(1,80 g, 6,28 mmol) y trietilamina (1,75 ml, 12,56 mmol) en cloruro
de metileno (14 ml) a 0ºC durante 72 horas. La mezcla se diluyó con
agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Los
extractos combinados se lavaron con solución saturada de bicarbonato
sódico (75 ml), ácido clorhídrico 0,5N (2 x 75 ml) y solución
saturada de cloruro sódico. El extracto se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando
un aceite de color ámbar. La cromatografía proporcionó el compuesto
del epígrafe (800 mg, 31%) como un aceite de color ámbar claro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,42 (1H,
dd), 2,56 (1H, dd), 3,69 (3H, s), 3,89 (1H, d), 4,04 (1H, d), 5,05
(1H, dd), 5,08 (1H, dd), 5,4-5,5 (2H, m),
6,9-7,2 (6H, m), 7,85 (2H, d).
Espectro de masas (APCI)
M^{+}-1: 4,08 mu.
Etapa
2
Se enfrió éster metílico del ácido
(S)-2-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-2-hidroximetil-pent-4-enoico
(1,205 g, 3,00 mmol) en metanol (50 ml) hasta -70ºC y se trató con
ozono hasta que la mezcla de reacción se tiñó de azul. Después de
unos pocos minutos, se purgó la mezcla de reacción con oxígeno y
luego con nitrógeno, cada uno durante unos minutos. La mezcla se
extinguió entonces con sulfuro de dimetilo (1,10 ml, 15 mmol) a
-70ºC y después de 10 minutos se dejó calentar la mezcla hasta
temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a vacío y el
residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 75
ml). El extracto se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a
vacío proporcionando un aceite que se sometió a cromatografía
proporcionando el compuesto del epígrafe (912 mg, 74%) como una
espuma blanca.
Espectro de masas (APCI)
M^{+}-1: 410 mu.
Etapa
3
Se trató el éster metílico del ácido (S)
-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-5-(R,S)-hidroxi-tetrahidrofuran-3-carboxílico
(912 mg, 2,22 mmol) en cloruro de metileno (9 ml) con trietil silano
(709 ul, 4,44 mmol) y resina Amberlyst 15® (1,10 g) durante 90
minutos. La resina se separó por filtración, se lavó con cloruro de
metileno y se concentró el filtrado a vacío hasta un aceite lechoso.
La cromatografía proporcionó el compuesto del epígrafe (532 mg, 60%)
como un aceite incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,29 (1H,
m), 2,50 (1H, m), 3,68 (3H, s), 3,8-4,0 (3H, m),
4,02 (1H, d), 5,26 (1H, s), 6,9-7,2 (6H, m), 7,81
(2H, d).
Espectro de masas (APCI)
M^{+}-1: 394 mu.
\newpage
Etapa
4
Se trató el éster metílico del ácido
(S)-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidrofuran-3-carboxílico
(527 mg, 1,33 mmol) con hidróxido sódico 3N (5,56 ml) en etanol
(5,56 ml) a 80ºC durante 2,5 horas y luego a temperatura ambiente
durante 18 horas. Los disolventes se eliminaron a vacío y el residuo
se repartió entre éter (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa
separada se lavó con éter (50 ml) y luego se acidificó hasta pH 1,0
con ácido clorhídrico 1N. Esta se extrajo con acetato de etilo (3 x
50 ml). Los extractos combinados se lavaron con solución saturada de
cloruro sódico (1x) y se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró a vacío proporcionando un aceite incoloro. Este aceite se
cristalizó en éter/hexanos y se recristalizó en acetato de
etilo/hexanos, proporcionando el compuesto del epígrafe (344 mg,
68%) como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 2,08 (1H, m), 2,23 (1H, m), 3,6-3,7 (2H,
m), 3,75 (1H, d), 3,83 (1H, d), 7,02 (2H, d), 7,15 (2H, m), 7,26
(2H, m), 7,70 (2H, d), 8,31 (1H, s).
Espectro de masas (APCI)
M^{+}-1: 380 mu.
Rotación [\alpha]_{D} (CHCl_{3},
c=0,85)-7,5º.
Etapa
5
Se trató el ácido
(S)-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidrofuran-3-carboxílico
(289 mg, 0,757 mmol) con cloruro de oxalilo (416 ul, 2,0M en cloruro
de metileno, 0,833 mmol) y dimetilformamida (1 gota) en cloruro de
metileno (2,5 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se trató
clorhidrato de hidroxilamina (68 mg, 0,984 mmol) con cloruro de
trimetilsililo (288 ul, 2,27 mmol) en piridina seca (458 ul, 5,67
mmol) a temperatura ambiente durante 18 horas. Ambas soluciones se
enfriaron hasta 0ºC y se añadió la solución de cloruro de metilo a
la solución de piridina y se agitó a 0ºC durante 1 hora y a
temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se extinguió con
ácido clorhídrico 3N (5 ml). Después de 1 hora, la mezcla de diluyó
con cloruro de metileno y se lavó con agua. La capa de cloruro de
metileno separada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró
a vacío proporcionando una espuma blanca. Esta se trituró con
ciclohexano/éter proporcionando el compuesto del epígrafe (181 mg,
60%) como un sólido beige.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 2,09 (1H, m), 2,24 (1H, m), 3,52 (1H, m), 3,66 (1H, m),
3,75 (2H, s), 7,05 (2H, d), 7,18 (2H, m), 7,28 (2H, m), 7,76 (2H,
d), 8,13 (1H, s), 8,82 (1H, s), 10,46 (1H, s).
Espectro de masas (APCI)
M^{+}-1: 395 mu.
Rotación [\alpha]_{D} (CHCl_{3},
c=0,85)-7,6º.
Tiempo de retención en la HPLC: 4,2 minutos
(Waters NovaPack C_{18} 3,9 mm x 15 cm, 1,0 ml/min, gradiente de
CH_{3}CN/H_{2}O, CH_{3}CN al 30% hasta CH_{3}CN al 90%,
\Delta2%/minuto.
Usando los mismos procedimientos anteriores y el
cloruro de arilsulfonilo apropiado en la Etapa 1 del Ejemplo 1, se
prepararon los siguientes compuestos:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 2,09 (1H, m), 2,24 (1H, m), 3,52 (1H, m), 3,66 (1H, m),
3,75 (2H, s), 7,0-7,2 (4H, m), 7,46 (2H, d), 7,76
(2H, d), 8,14 (1H, s), 8,80 (1H, s), 10,44 (1H, s).
Espectro de masas (APCI)
M^{+}-1: 411/413 mu.
Partiendo de D-serina y usando
los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 y el intermedio
QSO_{2}Cl apropiado, se pueden preparar los siguientes
compuestos:
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 2,09 (1H, m), 2,24 (1H, m), 3,52 (1H, m), 3,66 (1H, m),
3,75 (2H, s), 7,05 (2H, d), 7,18 (2H, m), 7,28 (2H, m), 7,76 (2H,
d), 8,09 (1H, s), 8,79 (1H, s), 10,22 (1H, s).
Espectro de masas (APCI)
M^{+}-1: 395 mu.
Rotación [\alpha]_{D} (MeOH, c=1,0)
+12,2º.
Tiempo de retención en la HPLC: 5,1 minutos
(Waters NovaPack C_{18} 3,9 mm x 15 cm, 1,0 ml/min, gradiente de
CH_{3}CN/H_{2}O, CH_{3}CN al 30% hasta CH_{3}CN al 90%,
\Delta2%/minuto.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 2,09 (1H, m), 2,24 (1H, m), 3,52 (1H, m), 3,66 (1H, m),
3,75 (2H, s), 7,0-7,02 (4H, m), 7,46 (2H, d), 7,76
(2H, d), 8,14 (1H, s), 8,80 (1H, s), 10,44 (1H, s).
Espectro de masas (APCI)
M^{+}-1: 411/413 mu.
Rotación [\alpha]_{D} (MeOH,
c=1,0)+9,9º.
Tiempo de retención en la HPLC: 8,8 minutos
(Waters NovaPack C_{18} 3,9 mm x 15 cm, 1,0 ml/min, gradiente de
CH_{3}CN/H_{2}O, CH_{3}CN al 30% hasta CH_{3}CN al 90%,
\Delta2%/minuto.
Preparación
A
Se añadió, gota a gota a
4-fluorofenoxibenceno (36,9 g, 0,196 mol) enfriado
en hielo con agitación mecánica, ácido clorosulfónico (26 ml, 0,392
mol). Cuando se completó la adición, la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se vertió entonces
en agua helada. El producto, cloruro de
4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilo (18,6 g,
33%) se recogió por filtración y se secó al aire.
Preparación
B
Se mezcló una solución de ácido
4-hidroxibencenosulfónico (10,0 g, 43,1 mmol) e
hidróxido sódico (3,3 g, 83 mmol) en agua (40 ml) con una solución
de
1-yodo-3-metilbutano
(11,3 ml, 86,4 mmol) en isopropanol (60 ml) y la mezcla resultante
se calentó a reflujo durante 2 días. El isopropanol se separó por
evaporación a vacío. El compuesto del título, 10,0 gramos (87%) se
recogió por filtración y se lavó con isopropanol.
Preparación
C
Se calentó a reflujo durante 5 horas una mezcla
de 4-(3-metilbutoxi)bencenosulfonato sódico
(2,5 g, 9,4 mmol), cloruro de tionilo (10 ml) y 5 gotas de
N,N-dimetilformamida. Después de enfriar, se
evaporó el exceso de cloruro de tionilo y el residuo se suspendió en
acetato de etilo. La solución se enfrió en un baño de hielo y se
añadió agua. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y
salmuera. Después de secar sobre sulfato sódico, el disolvente se
evaporó proporcionando el compuesto del título como un aceite, 2,34
g (95%).
Preparación
D
Se mezclaron con una solución de
2-(bromoetil)ciclopentano (15,0 g, 84,7 mmol) en isopropanol
(40 ml) una solución de ácido
4-hidroxibencenosulfónico (6,5 g, 28,2 mmol) e
hidróxido sódico (2,2 g, 55 mmol) en agua (15 ml) y la mezcla
resultante se calentó a reflujo durante 2 días. El isopropanol se
eliminó por evaporación a vacío. El compuesto del título, 4,7 g
(57%) se recogió por filtración y se lavó con isopropanol.
Preparación
E
Se calentó a reflujo durante 5 horas una mezcla
de 4-(2-ciclopentiletoxi)bencenosulfonato
sódico (2,5 g, 8,6 mmol), cloruro de tionilo (15 ml) y unas pocas
gotas de N,N-dimetilformamida. Después de enfriar,
se evaporó el exceso de cloruro de tionilo y el residuo se suspendió
en acetato de etilo. La solución se enfrió en un baño de hielo y se
añadió agua. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y
salmuera. Después de secar sobre sulfato sódico, se evaporó el
disolvente proporcionando el compuesto del título como un aceite,
2,24 g (90%).
Preparación
F
Se añadió, gota a gota a
4-fluorobifenilo (10,2 g, 59 mmol), mientras se
agitaba en un baño de hielo, ácido clorosulfónico (8,7 g, 0,13
mmol). Se continuó agitando con enfriamiento en hielo durante 0,5
horas y luego se vertió la mezcla de reacción sobre hielo. El
precipitado blanco resultante se recogió por filtración y se
disolvió en cloroformo. La solución de cloroformo se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró
proporcionando un sólido blanco. El producto deseado, cloruro de
4-fluorobifenilsulfonilo (4,3 g, 27%) se separó del
ácido
4-fluorobifenilsulfónico (un subproducto indeseado) por cristalización del último en acetato de etilo y cristalización del material restante en hexano.
4-fluorobifenilsulfónico (un subproducto indeseado) por cristalización del último en acetato de etilo y cristalización del material restante en hexano.
Preparación
G
Se añadió una solución de bromuro de
4-fluorobencilo (3,3 g, 26,5 mmol) en etanol (20 ml)
a una solución de ácido 4-hidroxibencenosulfónico
(5,13 g, 22,1 mmol) en solución acuosa 1N de hidróxido sódico (23
ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 días. Tras
enfriar en reposo, precipitó un sólido blanco. El producto
precipitado,
4-(4-fluorobenciloxi)bencenosulfonato sódico,
4,95 g (74%) se recogió por filtración y se lavó con acetato de
etilo y éter dietílico.
Preparación
H
Se añadió pentacloruro de fósforo (275 mg, 1,31
mmol) a una suspensión de
4-(4-fluorobenciloxi)bencenosulfonato sódico
(0,5 g, 1,64 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). La mezcla
resultante se calentó a reflujo durante 7 horas. Después de enfriar
en un baño de hielo y extinguir la reacción con agua (15 ml), la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró proporcionando
cloruro de
4-(4-fluorobenciloxi)bencenosulfonilo como un
sólido blanco (130 mg, 26%).
Preparación
I
Se añadió ácido clorosulfónico (9,7 ml, 0,147
mol), gota a gota, a 4-clorofenoxibenceno (12,6 ml,
73,4 mmol) a temperatura ambiente y con agitación. Cuando se
completó la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora y luego se vertió en agua helada. El sólido se
recogió por filtración, se secó al aire y se recristalizó en éter de
petróleo y acetato de etilo proporcionando cloruro de
4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilo (7,43 g,
33%).
Claims (18)
1. Un compuesto de fórmula I que inhibe de forma
selectiva la metaloproteinasa-13
(MMP-13), preferiblemente sobre
MMP-1
R^{1} es hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})_{2}amino(alcoxi
C_{1}-C_{6})-,(alquil
C_{1}-C_{6})tio, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-,(heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})((alquil
C_{1}-C_{6})tio-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})tio-,hidroxi(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-,(heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})
(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6})-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}amino(alquilo C_{1}-C_{6})-, [(aril C_{6}-C_{10})(alquil C_{1}-C_{6})](alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6})-, arilo C_{6}-C_{10}, [(heteroaril C_{2}-C_{9})(alquil C_{1}- C_{6})]amino(alquilo C_{1}-C_{6}), heteroarilo C_{2}-C_{9} y [(heteroaril C_{2}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})](alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6})-; estando cada uno de dichos restos arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo C_{2}-C_{9} de dichos (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})-, (aril C_{6}-C_{10})((alquil C_{1}-C_{6})tio-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})tio-, (aril C_{6}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, [(aril C_{6}-C_{10})(alquil C_{1}-C_{6})](alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6})-, arilo C_{6}-C_{10}, [(heteroaril C_{2}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})]amino (alquilo C_{1}-C_{6})-, heteroarilo C_{2}-C_{9} y [(heteroaril C_{2}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})] (alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6})- opcionalmente sustituidos en cualquiera de los átomos de carbono de anillo que pueden formar un enlace adicional por uno o más sustituyentes por anillo, seleccionados independientemente de fluoro, cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi C_{6}-C_{10}, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo C_{1}-C_{6};
(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6})-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}amino(alquilo C_{1}-C_{6})-, [(aril C_{6}-C_{10})(alquil C_{1}-C_{6})](alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6})-, arilo C_{6}-C_{10}, [(heteroaril C_{2}-C_{9})(alquil C_{1}- C_{6})]amino(alquilo C_{1}-C_{6}), heteroarilo C_{2}-C_{9} y [(heteroaril C_{2}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})](alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6})-; estando cada uno de dichos restos arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo C_{2}-C_{9} de dichos (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})-, (aril C_{6}-C_{10})((alquil C_{1}-C_{6})tio-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})tio-, (aril C_{6}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, [(aril C_{6}-C_{10})(alquil C_{1}-C_{6})](alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6})-, arilo C_{6}-C_{10}, [(heteroaril C_{2}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})]amino (alquilo C_{1}-C_{6})-, heteroarilo C_{2}-C_{9} y [(heteroaril C_{2}-C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})] (alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6})- opcionalmente sustituidos en cualquiera de los átomos de carbono de anillo que pueden formar un enlace adicional por uno o más sustituyentes por anillo, seleccionados independientemente de fluoro, cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi C_{6}-C_{10}, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{2} es hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})_{2}amino(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})tio, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})((alquil
C_{1}-C_{6})tio-, (heteroaril C_{2}-
C_{9})(alquil C_{1}-C_{6})tio-,
hidroxi(alquilo C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo C_{1}- C_{6})-,
(heteroaril C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})_{2}amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, [(aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})] (alquil
C_{1}-C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, arilo
C_{6}-C_{10}, [(heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})] amino(alquilo
C_{1}-C_{6}), heteroarilo
C_{2}-C_{9} y [(heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})](alquil
C_{1}-C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-; estando cada uno de dichos restos
arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo
C_{2}-C_{9} de dichos (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})((alquil
C_{1}-C_{6})tio-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})tio-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, [(aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})](alquil
C_{1}-C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, arilo
C_{6}-C_{10}, [(heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})] amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, heteroarilo
C_{2}-C_{9} y [(heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})](alquil C_{1}-
C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})- opcionalmente sustituidos en
cualquiera de los átomos de carbono de anillo que pueden formar un
enlace adicional por uno o más sustituyentes por anillo,
seleccionados independientemente de fluoro, cloro, ciano, nitro,
trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi
C_{6}-C_{10}, trifluorometoxi, difluorometoxi o
alquilo C_{1}-C_{6};
con la condición de que cuando uno de R^{1} o
R^{2} es hidroxi, el otro de R^{1} o R^{2} no puede ser
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{6}) (alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})_{2}amino(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})tio, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})tio- o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})tio-;
o R^{1} puede tomarse junto con R^{2}
formando un grupo carbonilo;
Q es alquilo C_{1}-C_{6},
arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo
C_{2}-C_{9}, (ariloxi
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (ariloxi
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10})-, (ariloxi
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10})-, (aril
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9})-, (aril
C_{6}-C_{10})(aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(aril
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10})-, (aril
C_{6}-C_{10})(aril
C_{6}-C_{10})
(heteroarilo C_{2}-C_{9})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(arilo C_{6}-C_{10})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(heteroarilo C_{2}-C_{9})-, (aril C_{6}-C_{10})(alcoxiC_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})(arilo C_{6}-C_{10})-, (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})(heteroarilo C_{2}-C_{9})-,(heteroariloxi C_{2}-C_{9})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (heteroariloxi C_{2}-C_{9})(arilo C_{6}-C_{10})-, (heteroariloxi C_{2}-C_{9})(heteroarilo C_{2}-C_{9})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(arilo C_{6}-C_{10})- o (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(heteroarilo C_{2}-C_{9})-;
(heteroarilo C_{2}-C_{9})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(arilo C_{6}-C_{10})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(heteroarilo C_{2}-C_{9})-, (aril C_{6}-C_{10})(alcoxiC_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})(arilo C_{6}-C_{10})-, (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})(heteroarilo C_{2}-C_{9})-,(heteroariloxi C_{2}-C_{9})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (heteroariloxi C_{2}-C_{9})(arilo C_{6}-C_{10})-, (heteroariloxi C_{2}-C_{9})(heteroarilo C_{2}-C_{9})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(arilo C_{6}-C_{10})- o (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(heteroarilo C_{2}-C_{9})-;
estando cada uno de dichos restos arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilo
C_{2}-C_{9} de dichos arilo
C_{6}-C_{10}, heteroarilo
C_{2}-C_{9}, (ariloxi
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (ariloxi
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10})-, (ariloxi
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10})-, (aril
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9})-, (aril
C_{6}-C_{10})(aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(aril
C_{6}-C_{10}) (arilo
C_{6}-C_{10})-, (aril
C_{6}-C_{10})(aril
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6})-,
(heteroaril C_{2}-C_{9})(arilo C_{6}-C_{10})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(heteroarilo C_{2}-C_{9})-, (aril C_{6}-C_{10})(alcoxiC_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})(arilo C_{6}-C_{10})-, (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6}) (heteroarilo C_{2}-C_{9})-,(heteroariloxi C_{2}-C_{9}) (alquilo C_{1}-C_{6})-, (heteroariloxi C_{2}-C_{9}) (arilo C_{6}-C_{10})-, (heteroariloxi C_{2}-C_{9})(heteroarilo C_{2}-C_{9})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(arilo C_{6}-C_{10})- o (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(heteroarilo C_{2}-C_{9})- opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de formar un enlace adicional mediante uno o más sustituyentes por anillo, seleccionados de forma independiente de fluoro, cloro, bromo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, perfluoro(alquilo C_{1}-C_{3}), perfluoro(alcoxiC_{1}-C_{3}) y ariloxi C_{6}-C_{10};
(heteroaril C_{2}-C_{9})(arilo C_{6}-C_{10})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(heteroarilo C_{2}-C_{9})-, (aril C_{6}-C_{10})(alcoxiC_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})(arilo C_{6}-C_{10})-, (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6}) (heteroarilo C_{2}-C_{9})-,(heteroariloxi C_{2}-C_{9}) (alquilo C_{1}-C_{6})-, (heteroariloxi C_{2}-C_{9}) (arilo C_{6}-C_{10})-, (heteroariloxi C_{2}-C_{9})(heteroarilo C_{2}-C_{9})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6})-, (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(arilo C_{6}-C_{10})- o (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(heteroarilo C_{2}-C_{9})- opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de formar un enlace adicional mediante uno o más sustituyentes por anillo, seleccionados de forma independiente de fluoro, cloro, bromo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, perfluoro(alquilo C_{1}-C_{3}), perfluoro(alcoxiC_{1}-C_{3}) y ariloxi C_{6}-C_{10};
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Q es arilo C_{6}-C_{10}, (aril
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}), (ariloxi
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), heteroarilo
C_{2}-C_{9}, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (aril
C_{6}-C_{10})(heteroarilo
C_{2}-C_{9}), (heteroaril
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}), (heteroariloxi
C_{2}-C_{9})(arilo
C_{6}-C_{10}), (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(arilo
C_{6}-C_{10}) o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(arilo
C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituidos.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Q es (ariloxi C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}) o (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(arilo
C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituidos.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que el anillo ariloxi C_{6}-C_{10} de dicho
grupo (ariloxi C_{6}-C_{10})(arilo
C_{6}-C_{10}) está opcionalmente monosustituido
en la posición 4 del anillo.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} o R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6},
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})_{2}amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, [(aril
C_{6}-C_{10}) (alquil
C_{1}-C_{6})]amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, [(aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})](alquil
C_{1}-C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, arilo
C_{6}-C_{10}, [(heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})]amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-, heteroarilo
C_{2}-C_{9} o [(heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})](alquil
C_{1}-C_{6})amino(alquilo
C_{1}-C_{6})-.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} o R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6},
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, (aril
C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril C_{6}- C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilo
C_{2}-C_{9}.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} o R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6},
(aril C_{6}-C_{10})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilo
C_{2}-C_{9}.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} o R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6},
arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo
C_{2}-C_{9}.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} o R^{2} es hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})- o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6})-.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} o R^{2} es (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6}).
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} o R^{2} es alcoxi C_{1}-C_{6},
(alcoxi C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})_{2}amino(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})tio, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alquil
C_{1}-C_{6})tio- o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alquil
C_{1}-C_{6})tio-.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} o R^{2} es alcoxi C_{1}-C_{6},
(alcoxi C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-, (aril
C_{6}-C_{10})(alcoxi
C_{1}-C_{6})- o (heteroaril
C_{2}-C_{9})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} o R^{2} es alcoxi C_{1}-C_{6} o
(alcoxi C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6})-.
14. Un compuesto según la reivindicación 1,
estando seleccionado dicho compuesto del racemato o del isómero R o
S del grupo formado por:
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-fluorofenoxi)benceno-sulfonilamino]tetrahidrofuran-3-carboxílico;
e
Hidroxiamida del ácido
3-[4-(4-clorofenoxi)bencenosul-fonilamino]tetrahidrofuran-3-carboxílico.
15. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la
reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable del
mismo.
16. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 en
la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno
que puede ser tratado por la inhibición de una metaloproteinasa de
la matriz en un mamífero, incluyendo un ser humano.
17. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 en
la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno
que puede ser tratado por la inhibición de reprolisina en un
mamífero, incluyendo un ser humano.
18. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 en
la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno
seleccionado del grupo formado por artritis, enfermedad inflamatoria
del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad en el
trasplante de un órgano, caquexia, reacciones alérgicas,
hipersensibilidad por contacto alérgica, cáncer, ulceración de
tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis
ampollosa, osteoporosis, falta de firmeza en implantes de
articulaciones artificiales, aterosclerosis, aneurisma aórtico,
insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía,
isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal,
trastornos neurodegenerativos, trastornos autoinmunes, enfermedad
de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión,
neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral,
potenciación nootrópica o cognitiva, esclerosis lateral amiotrófica,
esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal,
degeneración macular, curación anómala de heridas, quemaduras,
diabetes, invasión tumoral, crecimiento de tumores, metástasis
tumoral, cicatrices corneales, escleritis, SIDA, septicemia y choque
séptico en un mamífero, incluyendo un ser humano.
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