KR101345497B1 - 설폰아미드 유도체 - Google Patents

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마이클 크리스토퍼 라우퍼-스웨일러
크리스토퍼 존 마크워쓰
브라이언 에드워드 마론
데이비드 시몬 밀란
데이비드 제임스 로손
스티븐 마이클 레이스터
코스케 사사키
로버트 이안 스토러
폴 안쏘니 스튜플
니겔 알란 스와인
크리스토퍼 윌리암 웨스트
슐란 조우
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이카겐, 인코포레이티드
화이자 리미티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체, 이들의 제조 방법, 이 화합물들의 제조에 사용되는 중간체, 이 화합물들을 함유하는 조성물, 및 이 화합물들의 용도, 특히 통증의 치료에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다:
화학식 I

Description

설폰아미드 유도체{SULFONAMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 설폰아미드 유도체에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 헤테로아릴 치환된 설폰아미드 유도체, 이 유도체의 제조 방법, 상기 유도체의 제조에 사용되는 중간체, 상기 유도체를 함유하는 조성물 및 상기 유도체의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 설폰아미드 유도체는 나트륨 채널 조절제이고 다수의 치료 용도를 갖고, 특히 통증의 치료에 유용하다.
전압-개폐 나트륨 채널은 중추 신경계 및 말초 신경계의 근육 및 신경의 근세포를 포함하는 모든 흥분 세포에서 발견된다. 신경 세포에서, 나트륨 채널은 주로 활동 전위의 신속한 상승을 발생시키는 역할을 수행한다. 이 방식으로 나트륨 채널은 신경계에서 전기 신호의 개시 및 전파에 있어서 필수적이다. 따라서, 나트륨 채널의 적절하고 적합한 기능은 신경의 정상적인 기능에 필요하다. 궁극적으로, 비정상적인 나트륨 채널 기능은 간질(Yogeeswari et al., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-602 (2004)), 부정맥(Noble D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (2002)) 근긴장증(Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2000)) 및 통증(Wood, JN et al., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004))을 포함하는 다양한 의학적 장애의 원인인 것으로 추정된다(예를 들어, 유전성 이온 채널 장애의 일반적인 검토를 위해서는 문헌(Hubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet., 11(20): 2435-45 (2002)) 참조). 하기 표 A를 참조한다:
[표 A]
Figure 112011062284693-pct00001
현재, 전압-개폐 나트륨 채널(VGSC) 알파 서브유니트의 패밀리에 속하는 9종 이상의 공지된 구성원이 존재한다. 이 패밀리의 명칭은 SCNx, SCNAx 및 Navx.x를 포함한다. VGSC 패밀리는 계통발생학적으로 2종의 하위패밀리 Nav1.x(SCN6A를 제외한 모두) 및 Nav2.x(SCN6A)로 분류된다. Nav1.x 하위패밀리는 기능적으로 2개의 군, 즉 테트라도톡신에 의한 차단에 대해 감수성을 나타내는 (TTX-감수성 또는 TTX-s) 군 및 테트라도톡신에 의한 차단에 대한 내성을 나타내는 (TTX-내성 또는 TTX-r) 군으로 더 분류된다.
TTX-내성 나트륨 채널의 하위군에 속하는 3종의 구성원이 존재한다. SCN5A 유전자 생성물(Nav1.5, H1)은 거의 심장 조직에서만 발현되고 심장 활동 전위의 발생 및 심장에서의 전기 충격의 전파에 있어서 중추적인 역할을 수행하는 것으로 추정되고, 다양한 심장 부정맥 및 전도 장애의 원인인 것으로 밝혀졌다(Liu H, et al., Am. J. Pharmacogenomics, 3(3): 173-9 (2003)). 결과적으로, Nav1.5의 차단제는 이러한 장애의 치료에 있어서 임상적으로 유용한 것으로 밝혀졌지만(Srivatsa U, et al., Curr. Cardiol. Rep., 4(5): 401-10 (2002)), 상기 차단제 약물과 Nav1.5의 결합은 비정상적인 심장 박동을 초래할 수도 있다. 나머지 TTX-내성 나트륨 채널인 Nav1.8(SCN10A, PN3, SNS) 및 Nav1.9(SCN11A, NaN, SNS2)는 말초 신경계에서 발현되고 일차 통각 신경에서 우세한 발현을 보인다. 이들 채널의 인간 유전적 변이체는 임의의 유전성 임상적 장애와 관련되어 있지 않았다. 그러나, Nav1.8의 비정상적인 발현은 인간 다발성 경화증(MS) 환자의 CNS뿐만 아니라 MS의 설치류 모델에서도 발견되었다(Black, JA, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97(21): 11598-602 (2000)). 통각에서의 관련성에 대한 증거는 간접적인 증거(통각 신경에서의 우세한 발현) 및 직접적인 증거(유전적 녹아웃)이다. Nav1.8-널(null) 마우스는 급성 유해 자극에 반응하여 전형적인 통각 거동을 보였지만 관련된 통증 및 통각과민에서 유의한 결함을 보였다(Laird JM, et al., J. Neurosci., 22(19):8352-6 (2002)).
전압-개폐 나트륨 채널의 TTX-감수성 하위세트는 TTX-내성 채널보다 더 넓은 범위의 조직에서 발현되고 다양한 인간 장애와 관련되어 있다. Nav1.1 채널이 이 일반적인 패턴을 잘 예시하는데, 이는 상기 채널이 중추 신경계 및 말초 신경계 둘다에서 발현되고, 발열 발작을 가진 일반화된 간질 플러스 타입 1 및 2(GEFS+1, GEFS+2), 유아 중증 근간대간질(SMEI) 등을 포함하는 여러 발작 장애와 관련되어 있다(Claes, L, et al., Am. J. Hum. Genet., 68: 1327-1332 (2001); Escayg, A., Am. J. Hum. Genet., 68: 866-873 (2001); Lossin, C, Neuron, 34: 877-884 (2002)). Nav1.2 채널은 배타적으로는 아니지만 중추 신경계에서 주로 발현되고 정량 연구는 상기 채널이 CNS의 가장 풍부한 VGSC임을 보여준다. Nav1.2의 돌연변이도 발작 장애와 관련되어 있다(Berkovic, S. F., et al., Ann. Neurol., 55: 550-557 (2004)) and Nav1.2-null "knockout" mice exhibit perinatal lethality (Planells-Cases R et al., Biophys. J., 78(6):2878-91 (2000)). Nav1.4 유전자의 발현은 주로 골근육에 국한되어 있으므로 이 유전자의 돌연변이는 다양한 운동 장애와 관련되어 있다(Ptacek, L. J., Am. J. Hum. Genet., 49: 851-854 (1991); Hudson AJ, Brain, 118(2): 547-63 (1995)). 이들 장애의 대다수는 과다활동 또는 "기능 증가"와 관련되어 있고 나트륨 채널 차단제를 사용한 치료에 반응하는 것으로 밝혀졌다(Desaphy JF, et al., J. Physiol., 554(2): 321-34 (2004)).
궁극적으로, SCN3A VGSC 유전자 및 SCN8A VGSC 유전자 둘다 인간에서 유전성 장애와 관련되어 있지 않다. SCN8A 유전자의 기능 상실 돌연변이는 마우스에서 공지되어 있고 상기 유전자 생성물의 남아있는 기능성에 따라 점차적으로 쇠약해지는 표현형을 나타낸다(Meisler MH, Genetica, 122(1): 37-45 (2004)). 동형접합 널 돌연변이는 마비 및 사망을 초래하는 점진적인 운동 신경 기능상실을 초래하는 반면, 이형접합 널 동물은 증상을 보이지 않는다. 동형접합 medJ 마우스는 기능성 Nav1.6 전류의 약 90% 감소를 보이고 근긴장이상증 및 근육 약화를 나타내지만 여전히 생존한다. Nav1.6이 통각에 대해 중요하다는 증거는 주로 간접적인 증거인데, 이는 Nav1.6이 후근신경절에서 고도로 발현되고 척수 감각관에서 발견될 수 있기 때문이다(Tzoumaka E, J. Neurosci. Res., 60(1): 37-44 (2000)). 그러나, Nav1.6의 발현이 말초의 감각 신경에 국한되지 않음을 주목해야 한다. Nav1.6 채널과 마찬가지로, Nav1.3 VGSC의 발현도 중추 신경계 및 말초 신경계 둘다에서 검출될 수 있지만, 성인 CNS에서의 발현 수준이 일반적으로 PNS에서의 발현 수준보다 훨씬 더 높다. 발생 및 초기 생후 기간 동안, Nav1.3은 말초 신경에서 발현되지만 이 발현은 동물이 성장함에 따라 약해진다(Shah BS, J. Physiol., 534(3): 763-76 (2001); Schaller KL, Cerebellum, 2(1): 2-9 (2003)). 신경 손상 후, Nav1.3 발현은 상향조절되고 발생 발현 패턴과 더 유사해진다(Hains BC, J. Neurosci., 23(26): 8881-92 (2003)). Nav1.3 발현의 재발은 Nav1.3과 유사한 생체물리학적 프로파일을 가진 손상된 축삭에서의 신속한 재-프라이밍 나트륨 전류의 발생과 일치한다(Leffler A, et al., J. Neurophysiol., 88(2): 650-8 (2002)). GDNF가 매우 높은 손상된 축삭의 치료는 신속한 재-프라이밍 나트륨 전류를 감소시키고, 추정컨대 Nav1.3의 발현을 하향조절함으로써 신경 손상의 래트 모델에서 열적 통증-관련 거동 및 기계적 통증-관련 거동을 회복시키는 것으로 밝혀졌다(Boucher TJ, Curr. Opin. Pharmacol., 1(1): 66-72 (2001)). 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용한 치료를 통한 Nav1.3의 특이적 하향조절도 척수 손상 후 통증-관련 거동을 회복시키는 것으로 밝혀졌다(Hains BC, J. Neurosci., 23(26): 8881-92 (2003)).
Nav1.7(PN1, SCN9A) VGSC는 테트로도톡신에 의한 차단에 대한 감수성을 나타내고 말초 교감 신경 및 감각 신경에서 우세하게 발현된다. SCN9A 유전자는 인간, 래트 및 토끼를 비롯한 다수의 종으로부터 클로닝되었고 인간 유전자와 래트 유전자 사이에 약 90%의 아미노산 동일성을 보인다(Toledo-Aral et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94(4): 1527-1532 (1997)).
점차적으로 증가하는 증거는 Nav1.7이 급성, 염증성 및/또는 신경병증성 통증을 포함하는 다양한 통증 상태에 있어서 핵심적인 역할을 수행할 수 있음을 암시한다. 마우스의 통각 신경에서 SCN9A 유전자의 결실은 기계적 통증 역치 및 열적 통증 역치의 감소 및 염증성 통증 반응의 감소 또는 제거를 야기하였다(Nassar et al., Proc Natl Acad Sci USA, 101(34): 12706-11 (2004)). 인간에서, Nav1.7 단백질은 신경종, 특히 통증성 신경종에서 축적되는 것으로 밝혀졌다(Kretschmer et al., Acta. Neurochir. (Wien), 144(8): 803-10 (2002)). Nav1.7의 가족성 기능 증가 돌연변이 및 산발성 기능 증가 돌연변이 둘다 극심한 통증 및 사지의 염증을 특징으로 하는 질환인 원발성 지단홍통증(Yang et al., J. Med. Genet., 41(3): 171-4 (2004)) 및 발작성의 극심한 통증 장애(Waxman, SG Neurology. 7;69(6): 505-7 (2007))와 관련되어 있다. 이 관찰과 함께 비-선별성 나트륨 채널 차단제인 리도카인 및 메실레틴이 가족성 지단홍통증의 경우 증상 경감을 제공할 수 있고(Legroux-Crepel et al., Ann. Dermatol Venereol., 130: 429-433), 카바마제핀이 PEPD에서 발작의 횟수와 증상을 경감시키는 데 있어서 효과적이다(Fertleman et al, Neuron.;52(5):767-74 (2006))라는 보고가 있다. 통증에서 Nav1.7의 역할의 추가 증거는 SCN9A 유전자의 기능 상실 돌연변이의 표현형에서 발견된다. 콕스(Cox) 및 그의 동료들은(Nature, 444(7121):894-8 (2006))은 SNC9A의 기능 상실 돌연변이와 선천성 무통증(CIP)(통증 자극에 대한 완전한 무분별 또는 무감각을 특징으로 하는 희귀한 상염색체성 열성 장애) 사이의 관련성을 처음으로 보고하였다. 후속 연구는 SCN9A 유전자의 기능 상실 및 CIP 표현형을 야기하는 다수의 상이한 돌연변이를 밝혔다(Goldberg et al, Clin Genet.;71(4): 311-9 (2007), Ahmad et al, Hum Mol Genet. 1;16(17): 2114-21 (2007)).
나트륨 채널 차단제는 다양한 질환의 치료에 효과적인 것으로 보고되어 있고, 특히 국소 마취제로서 사용되고 심장 부정맥의 치료에서도 사용되고 있다. 또한, 나트륨 채널 차단제는 급성, 만성, 염증성 및/또는 신경병증성 통증을 포함하는 통증의 치료에도 유용할 수 있다(예를 들어, 문헌(Wood, JN et al., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004)) 참조). 임상전 증거는 나트륨 채널 차단제가 말초 감각 신경 및 중추 감각 신경에서 신경 점화를 억제할 수 있고 이 기작을 통해 통증 경감을 위해 사용될 수 있음을 입증한다. 일부 경우, 비정상적 또는 이소성 점화가 손상된 또는 달리 감작된 신경으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 나트륨 채널은 축삭 손상 부위의 말초 신경에서 축적될 수 있고 이소성 점화의 발생제로서 작용할 수 있음이 밝혀졌다(Devor et al. J. Neurosci., 132: 1976 (1993)). 나트륨 채널 발현 및 자극성의 변화도 염증성 통증의 동물 모델에서 나타났는데, 이때 전구염증성 물질(CFA, 카라기닌)을 사용한 치료는 통증-관련 거동을 촉진하였고 나트륨 채널 하위유니트의 증가된 발현과 상호관련되어 있다(Gould et al., Brain Res., 824(2): 296-9 (1999); Black et al., Pain, 108(3): 237-47 (2004)).
따라서, 나트륨 채널의 수준, 발현 또는 재분포의 변화는 신경 자극성 및 통증-관련 거동에 대해 주된 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 신규 나트륨 채널 조절제를 찾을 필요성이 있다.
국제특허출원 공개 제WO-A-2005/054176호에는 퍼록시좀 증식제 활성화된 수용체 조절제가 논의되어 있다.
유럽 특허 공개 제EP-A-1088819호에는 티로이드 수용체 리간드라고 주장되는 6-아자우라실 유도체가 논의되어 있다.
국제특허출원 공개 제WO-A-2005/013914호(공개일: 2005년 2월 17일)에는 통증의 치료를 포함하는 다양한 치료 용도를 갖는 전압-개폐 나트륨 채널의 억제제로서 유용한 화합물, 구체적으로 헤테로아릴아미노 설포닐페닐 유도체가 개시되어 있다.
국제특허출원 공개 제WO-A-2008/118758호(공개일: 2008년 10월 2일)에는 다수의 치료 용도, 특히 통증의 치료에 사용되는 나트륨 채널 조절제인 화합물, 구체적으로 아릴 설폰아미드가 개시되어 있다.
국제특허출원 공개 제WO-A-2009/012242호(공개일: 2009년 1월 22일)에는 다수의 치료 용도, 특히 통증의 치료에 사용되는 나트륨 채널 조절제인 화합물, 구체적으로 N-티아졸릴 벤젠설폰아미드가 개시되어 있다.
그러나, 주어진 나트륨 채널에서 활성을 잠재적으로 차단할 수 있는 조절제를 포함하는 다른 신규 나트륨 채널 조절제가 필요하다. 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물은 선별적 Nav1.7 채널 조절제인다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 Nav1.5 채널에 대한 친화성보다 더 높은 친화성으로 Nav1.7 채널에 대한 친화성을 보인다. 본 발명의 바람직한 화합물은 Nav1.5에 비해 Nav1.7 채널에 대한 선별성을 보인다. 유리하게는, 본 발명의 화합물은 Nav1.5 채널에 대한 친화성을 거의 또는 전혀 보이지 않는다.
그러므로, Nav1.7 조절제인 본 발명의 화합물은 매우 다양한 장애, 특히 통증의 치료에 잠재적으로 유용하다. 통증의 치료가 바람직한 용도이다. 급성 통증; 만성 통증; 신경병증성 통증; 염증성 통증; 내장 통증; 수술 후 통증을 포함하는 통각 통증; 및 내장, 위장관, 두개 구조, 근골격 시스템, 척추, 비뇨생식 시스템, 심혈관 시스템 및 CNS를 수반하는 혼합된 통증 타입(암 통증, 등 통증 및 구안 통증을 포함함)을 포함하는 모든 형태의 통증이 본 발명의 화합물에 의해 잠재적으로 치료될 수 있다.
본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 다른 증상은 항문 열창, 신경 손상, 척수 손상 및 간질을 포함한다.
본 발명의 목적은 신규 Nav1.7 채널 조절제, 바람직하게는 후보 약제로서 추가 개발에 적합한 신규 조절제를 제공하는 것이다. 바람직한 화합물은 Nav1.7 채널에 강력하게 결합해야 하고, Nav1.7 채널 조절제로서 기능적 활성을 보여야 하고, 바람직하게는 다른 나트륨 채널, 특히 Nav1.5에 대해 거의 친화성을 보이지 않아야 한다. 나아가, 바람직한 화합물은 하기 개선된 성질 중 하나 이상의 성질을 가져야 한다: 위장관으로부터 잘 흡수되어야 함; 대사적으로 안정해야 함; 특히 형성된 임의의 대사물질의 독성 또는 알레르기유발성 면에서 개선된 대사적 프로파일을 가져야 함; 또는 Nav1.7 채널 조절제로서 활성 프로파일을 여전히 보유하면서 유리한 약동력학적 성질을 보유해야 함. 바람직한 화합물은 독성을 나타내지 않고 부작용을 거의 보이지 않는 것이 더 바람직하다. 나아가, 이러한 바람직한 약물 후보물질은 바람직하게는 안정하고 흡습성을 나타내지 않고 용이하게 제제화되는 물리적 형태로 존재해야 한다. 본 발명의 바람직한 화합물은 Nav1.5에 비해 Nav1.7 채널에 대해 선별성을 나타내고, 이것은 잠재적으로 부작용 프로파일 면에서 하나 이상의 개선점을 제공할 수 있다. 이론에 구속받고자 하는 것은 아니지만, 이러한 선별성은 Nav1.5 채널에 대한 친화성과 관련될 수 있는 임의의 심혈관 부작용을 유리하게 감소시키는 것으로 추정된다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 Nav1.7 채널에 대한 우수한 효능을 유지하면서 Nav1.5 채널에 대한 선별성에 비해 Nav1.7 채널에 대해 10배, 더 바람직하게는 30배, 가장 바람직하게는 100배의 선별성을 나타낸다. 또한, 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 Nav1.7 채널에 대한 우수한 효능을 유지하면서 Nav1.3에 비해 Nav1.7 채널에 대해 선별성을 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 실시양태 1로서 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112011062284693-pct00002
상기 식에서,
Z는 Het2이고, Het2는 고리 탄소 원자 상에서 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-S-, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬 및 다이[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고/되거나, Het2는 고리 질소 원자 상에서 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬로 치환되거나 비치환되되, Z는 테트라졸릴이 아니고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH, CR1 또는 N이되, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 2개 이하가 N이고;
R1은 할로, 시아노, 아미노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)H, -C(O)(C1-C4)알킬 및 -C(O)N(R2)2로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬이거나; 질소가 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬 및 하이드록시(C1-C4)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 2개의 R2 기로 치환되는 경우, R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 형성되는 경우 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 할로알킬로 치환되거나 비치환될 수 있고;
B는 페닐 또는 Het2이고, B가 Het2인 경우, B는 고리 탄소 원자에서 옥시 결합기에 결합되고, 이때 B는 고리 탄소 원자 상에서 할로, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 시아노(C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 다이[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬, 트라이플루오로메틸티오, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되고/되거나, Het2는 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 다이[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2 및 S(O)2N(R2)2로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환되고;
X는 부재하거나, -O-, 메틸렌, 에틸렌, 메틸렌-O- 또는 -O-메틸렌이고;
C는 (C3-C8)사이클로알킬, Het1, 페닐 또는 Het2이고, 이들은 고리 탄소 원자 상에서 할로, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, N(R2)2, (R2)2N(C1-C4)알킬, 트라이플루오로메틸티오, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알콕시, (C3-C8)사이클로알킬아미노, (C3-C8)사이클로알킬아미노(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬아미노, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알콕시 및 D로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 치환되거나 비치환되고/되거나, Het2는 고리 질소 원자 상에서 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 다이[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)R2, -C(O)OR2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2 및 D로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환되되, C는 3,5-다이옥소-4,5-다이하이드로-3H-[1,2,4]트라이아진-2-일이 아니고;
D는 페닐, 벤질, (C3-C8)사이클로알킬 또는 Het1이고, 이들은 탄소 원자 상에서 할로, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 다이[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬, 트라이플루오로메틸티오, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2 및 S(O)2N(R2)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 치환되거나 비치환되고;
Het1은 -NR3-, -O-, -C(O)- 및 -S(O)p-로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 구성원을 포함하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기이고;
R3은
Figure 112011062284693-pct00003
을 제공하기 위한 X 또는 C에의 결합점이거나,
R3은 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)(C1-C4)알킬, -C(O)O(C1-C4)알킬, -CH2-C(O)O(C1-C4)알킬, -CH2-C(O)-N((C1-C4)알킬)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2 및 (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
p는 0, 1 또는 2이고;
Het2는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 기이다.
단, 화학식 I의 화합물은 하기 특정 화합물이 아니다:
Figure 112011062284693-pct00004
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 알킬은 필요한 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 화학식 CnH2n+1의 포화된 지환형 탄화수소 쇄를 의미한다. 이 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀 및 헥실을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 알킬렌은 필요한 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 화학식 CnH2n의 포화된 2가 비환형 탄화수소 기를 의미한다. 알킬렌의 예는 메틸렌, 1,1-에틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-프로필렌, 1,2-프로필렌, 1,3-프로필렌 및 2,2-프로필렌을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, 알킬렌 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 아릴은 할로, CN, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시 및 NO2로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 기를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 알콕시는 필요한 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 화학식 OCnH2n+1의 포화된 2가 지환형 탄화수소 쇄를 의미한다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다.
할로알킬 및 할로알콕시는 1개 이상의 할로 원자로 치환된, 상기 정의된 바와 같이 필요한 수의 탄소 원자를 함유하는 알킬 또는 알콕시 기를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "하이드록시"는 OH 기를 의미한다.
사이클로알킬의 구체적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸, 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함하고, 이들은 명시된 바와 같이 각각 치환되거나 비치환될 수 있다.
Het1의 구체적인 예는 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제피닐, 옥사피닐, 옥사제피닐 및 다이아제피닐을 포함한다(이들은 상기 명시된 바와 같이 각각 치환되거나 비치환됨).
Het2의 구체적인 예는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다(상기 명시된 바와 같이 치환되거나 비치환됨). 이 기들의 구조는 다음과 같이 표시된다:
Figure 112011062284693-pct00005
본 발명의 하기 실시양태에서, 구체적으로 정의되지 않은 임의의 기는 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. 각각의 경우, 실시양태가 화합물을 커버하는 경우, Z가 테트라졸릴인 화합물; C가 3,5-다이옥소-4,5-다이하이드로-3H-[1,2,4]트라이아진-2-일인 화합물; 또는 화학식
Figure 112011062284693-pct00006
의 화합물은 제외된다.
실시양태 2에서, 본 발명은 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 Z는 실시양태 1에서 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환된 Het2이되, Z는 테트라졸릴이 아니다.
실시양태 2a에서, 본 발명은 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 Z는 실시양태 1에서 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환된 Het2이되, Z는 테트라졸릴 또는 이속사졸릴이 아니다.
실시양태 2.1에서, 본 발명은 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 Z는 테오페닐을 포함함거나, (a) 1 내지 3개의 질소 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로사이클릭 기이고, Z는 실시양태 1에 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환된다.
실시양태 2.2에서, 본 발명은 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 Z는 티오페닐, 이미다졸릴ㄹ, 이소티아졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 1-티아-3,4-다이아졸릴, 1-티아-2,5-다이아졸릴, 1-티아-2,4-다이아졸릴, 1-티아-2,3-다이아졸릴, 1,3,4-트라이아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 1-옥사-2,5-다이아졸릴 또는 이속사졸릴이고, Z는 실시양태 1에 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환된다.
실시양태 2.2a에서, 본 발명은 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 Z는 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 1-티아-3,4-다이아졸릴, 1-티아-2,5-다이아졸릴, 1-티아-2,4-다이아졸릴, 1-티아-2,3-다이아졸릴, 1,3,4-트라이아졸릴 또는 옥사졸릴이고, Z는 실시양태 1에 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환된다.
실시양태 2.2b에서, 본 발명은 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 Z는 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 1-티아-3,4-다이아졸릴 또는 1-티아-2,4-다이아졸릴이고, Z는 실시양태 1에 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환된다.
실시양태 2.2c에서, 본 발명은 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 Z는 티오페닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 1-티아-3,4-다이아졸릴, 1-티아-2,5-다이아졸릴, 1-티아-2,4-다이아졸릴, 1-티아-2,3-다이아졸릴, 1,3,4-트라이아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 1-옥사-2,5-다이아졸릴 또는 이속사졸릴이고, Z는 고리 탄소 원자 상에서 할로, 예를 들어, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도; (C1-C4)알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸 o또는 이소프로필; (C1-C4)알콕시, 예를 들어, 메톡시 또는 에톡시; (C1-C4)알킬-S-, 예를 들어, CH3S-; 또는 시아노로 치환되거나 비치환되거나; 고리 질소 원자 상에서 (C1-C4)알킬, 예를 들어, 메틸로 치환되거나 비치환된다.
실시양태 2.3에서, 본 발명은 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 Z는 2-티아졸릴 또는 4-티아졸릴이고, 이들은 고리 탄소 원자 상에서 할로, 예를 들어, 클로로로 각각 단치환되거나 비치환되거나; Z는 비치환된 1-티아-3,4-다이아졸릴이거나; Z는 비치환된 1-티아-2,4-다이아졸릴이다.
대안적 실시양태 2.4에서, 본 발명은 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 Z는 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 고리이고, Z는 실시양태 1에서 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환된다.
실시양태 2.5에서, 본 발명은 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 Z는 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐, 보다 바람직하게는 피리디닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐이고, Z는 실시양태 1에서 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환된다.
실시양태 2.5a에서, 본 발명은 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 Z는 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐이고, Z는 고리 탄소 원자 상에서 할로, 예를 들어, 클로로 또는 플루오로; (C1-C4)알킬, 예를 들어, 메틸; 할로(C1-C4)알킬, 예를 들어, 트라이플루오로메틸; (C1-C4)알콕시, 예를 들어, 메톡시; 또는 시아노로 치환되거나 비치환된다.
실시양태 2.6에서, 본 발명은 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 Z는 비치환된 피리미디닐이거나, Z는 고리 탄소 원자 상에서 할로, 예를 들어, 플루오로로 치환된 피리디닐이거나, Z는 비치환된 피리다지닐이다.
또 다른 실시양태 2.7에서, 본 발명은 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 Z는 실시양태 1에서 정의된 바와 같이 고리 질소 상에서 치환된 Het2이다. 바람직하게는, Z는 고리 질소 원자 상에서 치환된, 더 바람직하게는 고리 질소 원자 상에서 (C1-C4)알킬, 예를 들어, 메틸로 치환된 이미다졸릴이다.
실시양태 3에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 Y2 및 Y3은 둘다 N일 수 없고, 보다 바람직하게는 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1개 이하는 N이다.
실시양태 3.1에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 Y1은 N이고, Y2는 CR1이고, Y3 및 Y4는 각각 CH이거나; Y1은 N이고, Y4는 CR1이고, Y2 및 Y3은 각각 CH이거나; Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH 또는 CR1이고, 이때 바람직하게는 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 2개 이하는 CR1이다.
실시양태 3.2에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 CH이거나; Y1은 CR1이고, Y2, Y3 및 Y4는 각각 CH이거나; Y2는 CR1이고, Y1, Y3 및 Y4는 각각 CH이거나; Y1 및 Y4는 CR1이고, Y2 및 Y3은 각각 CH이거나; Y1 및 Y3은 CR1이고, Y2 및 Y4는 CH이거나; Y1 및 Y2는 CR1이고, Y3 및 Y4는 CH이다.
실시양태 3.3에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 Y1은 CR1이고, Y2, Y3 및 Y4는 각각 CH이거나; Y1 및 Y3은 CR1이고, Y2 및 Y4는 CH이다.
실시양태 4에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 R1은 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, -C(O)H, NH2 및 -C(O)NH2로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는, R1은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, -C(O)H, NH2 및 -C(O)NH2로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
실시양태 4.1에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 Y1은 N이고, Y4는 CR1이고, Y2 및 Y3은 각각 CH이고, R1은 할로, 예를 들어, 클로로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된다.
실시양태 4.2에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 Y1, Y2, Y3 또는 Y4 중 하나는 CR1이고, 나머지는 각각 CH이고, R1은 할로, 예를 들어, 플루오로, 클로로 및 요오도; (C1-C4)알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸; 할로(C1-C4)알킬, 예를 들어, 트라이플루오로메틸; (C1-C4)알콕시, 예를 들어, 메톡시; 및 -C(O)NH2로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 대안적 바람직한 실시양태 4.3에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 Y1은 CR1이고, Y2, Y3 및 Y4는 각각 CH이고, R1은 시아노이다.
또 다른 대안적 바람직한 실시양태 4.4에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 Y1, Y2, Y3 또는 Y4 중 2개는 CR1이고, 나머지 2개는 CH이고, R1은 할로, 예를 들어, 플루오로, 클로로 또는 브로모; 시아노; 및 (C1-C4)알킬, 예를 들어, 메틸로부터 각각 독립적으로 선택된다.
실시양태 4.5에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 Y1 및 Y3은 CR1이고, Y2 및 Y4는 CH이고, R1은 할로, 예를 들어, 플루오로 또는 클로로; 및 (C1-C4)알킬, 예를 들어, 메틸로부터 각각 독립적으로 선택된다. 예를 들어, R1 기는 둘다 플루오로이다. 대안적으로, 1개의 R1 기는 플루오로이고, 나머지 R1 기는 클로로이다. 또 다른 대안적 실시양태에서, 1개의 R1 기는 플루오로이고, 나머지 R1 기는 메틸이다.
실시양태 5에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 B는 하기 (i) 내지 (iii)으로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 B는 실시양태 1에서 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환된다:
(i) 페닐;
(ii) (a) 1 내지 3개의 질소 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로사이클릭 기; 및
(iii) 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 기.
실시양태 5a에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 B는 실시양태 1에서 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환된 페닐이다.
실시양태 5b에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 B는 (a) 1 내지 3개의 질소 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로사이클릭 기이고, 보다 바람직하게는 B는 (a) 1 내지 3개의 질소 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하되 피라졸릴이 아닌 5-원 방향족 헤테로사이클릭 기이고, 이 기는 실시양태 1에서 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환된다.
실시양태 5c에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 B는 실시양태 1에서 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환된, 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 기이다.
실시양태 5.1에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 B는 페닐, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐이고, 이때 B는 실시양태 1에서 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환된다.
실시양태 5.1a에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 B는 페닐, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐이고, 이때 B는 실시양태 1에서 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환된다.
실시양태 5.2에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 B는 실시양태 1에서 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환된 페닐이다.
실시양태 5.3에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 B는 비치환되거나; 고리 탄소 원자 상에서 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 시아노(C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)OR2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)-N(R2)2 및 (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고/되거나; 고리 질소 원자 상에서 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, CH2-C(O)R2 및 -CH2C(O)OR2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
실시양태 5.4에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 B는 비치환되거나; 고리 탄소 원자 상에서 메틸, 에틸, i-프로필, i-부틸, tert-부틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, C(CH3)2CN, 메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 메톡시메틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH2-C(O)-NH2, -C(O)-N(CH3)2, -C(O)OCH3 및 사이클로프로필로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 고리 질소 원자 상에서 메틸, tert-부틸, 하이드록시에틸, -CH2C(O)H, -CH2-C(O)O-CH2CH3 및 2,2,2-트라이플루오로에틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
실시양태 5.5에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 B는 비치환되거나; 고리 탄소 원자 상에서 할로, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도; 시아노; (C1-C4)알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, i-프로필 또는 i-부틸; 할로(C1-C4)알킬, 예를 들어, 트라이플루오로메틸; (C1-C4)알콕시, 예를 들어, 메톡시; 시아노(C1-C4)알킬, 예를 들어, C(CH3)2CN; 할로(C1-C4)알콕시, 예를 들어, 다이플루오로메톡시 또는 트라이플루오로메톡시; 하이드록시(C1-C4)알킬, 예를 들어, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 또는 하이드록시부틸; (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 예를 들어, 메톡시메틸; -C(O)OR2, 예를 들어, R2가 (C1-C4)알킬, 예를 들어, 메틸인 경우, -C(O)OCH3; -C(O)-N(R2)2, 예를 들어, R2가 (C1-C4)알킬, 예를 들어, 메틸인 경우, -C(O)-N(CH3)2; 및 (C3-C8)사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 치환되거나; 고리 탄소 원자 상에서 할로, 예를 들어, 플루오로, 클로로 또는 브로모; 및 (C1-C4)알킬, 예를 들어, 메틸, 다이플루오로; 다이클로로; 다이브로모; 플루오로, 클로로, 또는 클로로; 및 메틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환기로 치환된다.
실시양태 5.6에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 B는 고리 탄소 원자 상에서 할로, 예를 들어, 플루오로 또는 클로로; 할로(C1-C4)알킬, 예를 들어, 트라이플루오로메틸; 및 할로(C1-C4)알콕시, 예를 들어, 트라이플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 치환되거나; 고리 탄소 원자 상에서 할로, 예를 들어, 플루오로 또는 클로로; 할로(C1-C4)알킬, 예를 들어, 트라이플루오로메틸; 및 할로(C1-C4)알콕시, 예를 들어, 트라이플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 예를 들어, 1개의 치환기는 플루오로이고, 나머지 1개의 치환기는 클로로이다. 대안적으로, 1개의 치환기는 플루오로이고, 나머지 1개의 치환기는 트라이플루오로메틸이다.
실시양태 6에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 C는 실시양태 1에서 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필 또는 사이클로헥실이다.
실시양태 6a에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 고리 C는 X에 결합된 원자에서 또는 X가 부재하는 경우 고리 B에 직접 결합된 원자에서 추가로 치환되지 않되, 이러한 원자는 화학적으로 가능한 경우 수소로 치환될 수 있다.
실시양태 6b에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 C는 실시양태 1에서 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환된 페닐이다.
실시양태 6c에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 C는 실시양태 1에서 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환된 Het1이다.
실시양태 6c에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 C는 실시양태 1에서 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환된 Het2이다.
실시양태 6.1에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 C는 탄소 원자에서 X에 결합되거나 X가 부재하는 경우 고리 B에 직접 결합되고 실시양태 1에서 정의된 바와 같이 치환되거나 치환된 Het2이다.
실시양태 6.1a에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 C는 탄소 원자에서 X에 결합되거나 X가 부재하는 경우 고리 B에 직접 결합되고 실시양태 1에서 정의된 바와 같이 치환되거나 치환된 Het1이다.
실시양태 6.2에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 C는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로사이클릭 기, 예를 들어, 푸라닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,3,4-트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴 또는 1-옥사-2,4-다이아졸릴이고, 이들은 실시양태 1에서 정의된 바와 같이 각각 치환되거나 비치환된다.
또 다른 훨씬 더 바람직한 실시양태 6.2a에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 C는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 기, 예를 들어, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐이고, 이들은 실시양태 1에서 정의된 바와 같이 각각 치환되거나 비치환된다.
또 다른 훨씬 더 바람직한 실시양태 6.2b에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 C는 -NR3-, -O- 및 -C(O)-로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 구성원을 포함하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기, 예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리도닐, 이미다졸리도닐 또는 모르폴리닐이고, 이들은 실시양태 1에서 정의된 바와 같이 각각 치환되거나 비치환된다.
또 다른 바람직한 실시양태 6.3에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 C는 페닐; 사이클로프로필; 사이클로헥실; 피라졸릴; 푸라닐, 이미다졸릴; 1,2,3-트라이아졸릴; 1,2,4-트라이아졸릴; 1,3,4-트라이아졸릴; 테트라졸릴; 티아졸릴; 이소티아졸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 1-옥사-2,4-다이아졸릴; 피리디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 피리미디닐; 아제티디닐; 피롤리디닐; 피페리디닐; 옥세타닐; 테트라하이드로피라닐; 피롤리도닐; 이미다졸리도닐; 또는 모르폴리닐이고, 이들은 실시양태 1에서 정의된 바와 같이 각각 치환되거나 비치환된다.
실시양태 6.3a에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 C는 피라졸릴; 피리디닐; 피리다지닐; 피리미디닐; 아제티디닐; 피페리디닐; 또는 테트라하이드로피라닐이고, 이들은 실시양태 1에서 정의된 바와 같이 각각 치환되거나 비치환된다.
실시양태 6.4에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 C는 비치환되거나; C는 고리 탄소 원자 상에서 할로, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, (R2)2아미노, (R2)2아미노(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)R2, -CH2-O-C(O)R2, -C(O)-NH2, -C(O)-N(R2)2, (C3-C8)사이클로알콕시 및 D로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고/되거나; C는 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 다이[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)R2. -CH2-C(O)O-R2, -CH2-C(O)-NR2 및 D로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 Het2이고/이거나; C는 Het1이고, R3은 수소, (C1-C4)알킬 및 -C(O)(C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 임의로 선택된다.
실시양태 6.5에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 C는 비치환되거나; C는 고리 탄소 원자 상에서 클로로, 플루오로, 시아노, 하이드록시, 메틸, 에틸, i-프로필, tert-부틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, i-프로폭시, 트라이플루오로메톡시, NH2, -N(CH3)2, -CH2NH2, -NH(사이클로부틸), -CH2N-아제티디닐, -CH2N-3,3-다이플루오로아제티디닐, -CH2N-3,3-다이하이드록시메틸아제티디닐, -CH2N-3-하이드록시피롤리디닐 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 메톡시메틸, -메톡시에틸, -C(O)CH3, -C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2OC(O)CF3, -C(O)-NH2, -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-NH(tert-부틸), C(O)-NH(사이클로프로필), -C(O)N-아제티디닐, -C(O)N-3-메틸아제티디닐 사이클로부틸옥시 및 D로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 이때 D는 사이클로프로필, 사이클로헥실, 아제티디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이고/이거나; C가 Het2인 경우, Het2는 고리 질소 원자 상에서 하이드록시, 메틸, 에틸, tert-부틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 3-플루오로프로필, (CH2)2N(CH3)2, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, -C(O)CH3, -CH2-C(O)O-CH2CH3, -CH2-C(O)OH, -CH2-C(O)-N(CH3)2 및 D로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고, 이때 D는 페닐, 벤질, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 다이옥소이도테트라하이드로-3-티에닐, 아제티디닐, N-메틸아제티디닐, N-에틸아제티디닐, N-이소프로필아제티디닐, 테트라하이드라푸라닐, 피페리디닐 또는 N-메틸피페리디닐이고/이거나; C가 Het1인 경우, R3은 X와의 결합점, 수소, 메틸, C(O)CH3, C(O)OCH3 또는 C(O)OC(CH3)3이다.
훨씬 더 바람직한 실시양태 6.6에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 C는 탄소 원자를 통해, 보다 바람직하게는 3 위치의 탄소 원자 또는 4 위치의 탄소 원자를 통해, 가장 바람직하게는 3 위치의 탄소 원자를 통해 바람직하게는 X에 결합되거나 X가 부재하는 경우 고리 B에 직접 결합된 피라졸릴이다.
실시양태 6.6a에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 C는 고리 탄소 원자 상에서 할로, 예를 들어, 플루오로, 클로로; 시아노; 하이드록시; (C1-C4)알킬, 예를 들어, 메틸; 할로(C1-C4)알킬, 예를 들어, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸; (C1-C4)알콕시, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, i-프로폭시, 메톡시메틸 또는 메톡시에틸; 아미노; 다이(C1-C4)알킬아미노, 예를 들어, N(CH3)2; 하이드록시(C1-C4)알킬, 예를 들어, 하이드록시메틸; -C(O)OR2(이때, R2는 (C1-C4)알킬, 예를 들어, 에틸임); -CH2-O-C(O)R2(이때, R2는 할로(C1-C4)알킬, 예를 들어, 트라이플루오로메틸로부터 독립적으로 선택됨); -C(O)-N(R2)2(이때, R2는 수소 및 (C1-C4)알킬, 예를 들어, 메틸 또는 tert-부틸로부터 독립적으로 선택됨); 및 D(이때, D는 (C3-C8)사이클로알킬, 예를 들어, 비치환된 사이클로프로필임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되고/되거나; 고리 질소 원자 상에서 (C1-C4)알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸; 할로(C1-C4)알킬, 예를 들어, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸 또는 3,3,3-트라이플루오로프로필; (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 예를 들어, 메톡시에틸; 다이[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬, 예를 들어, (CH2)2N(CH3)2; -C(O)R2(이때, R2는 (C1-C4)알킬, 예를 들어, tert-부틸임); -CH2-C(O)OR2(이때, R2는 수소 및 (C1-C4)알킬, 예를 들어, 에틸로부터 독립적으로 선택됨); -CH2-C(O)-N(R2)2(이때, 2개의 R2는 모두 수소 및 (C1-C4)알킬, 예를 들어, 메틸로부터 선택됨); 및 D(예를 들어, 비치환된 페닐; 비치환된 벤질; (C3-C8)사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; Het1, 예를 들어, 탄소 원자를 통해, 보다 바람직하게는 3 위치의 탄소 원자를 통해 고리 C에 결합되고 질소 원자 상에서 (C1-C4)알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 또는 C(O)(C1-C4)알킬, 예를 들어, C(O)CH3로 치환되거나 비치환된 아제티디닐; 질소 원자 상에서 (C1-C4)알킬, 예를 들어, 메틸로 치환되거나 비치환된 피페리디닐; 비치환된 다이옥소이도테트라하이드로-3-티에닐; 또는 비치환된 테트라하이드로푸라닐임)로 구성된 군으로부터 선택된 1의 치환기로 치환된다.
실시양태 6.7에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 C는 비치환되거나, 고리 탄소 원자 상에서 (C1-C4)알킬, 예를 들어, 메틸; 및 아미노로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되거나, 고리 질소 원자 상에서 (C1-C4)알킬, 예를 들어, 메틸; 및 D, 예를 들어, 아제티디닐(이때, R3은 수소 또는 (C1-C4)알킬, 예를 들어, 메틸 또는 에틸임)로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 피라졸릴이다. 바람직하게는, 상기 피라졸릴은 탄소 원자를 통해, 보다 바람직하게는 3 위치의 탄소 원자를 통해 X에 결합되거나 X가 부재하는 경우 고리 B에 직접 결합된다.
실시양태 6.8에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 C는 비치환된 피리디닐이거나, 고리 탄소 원자 상에서 하이드록시; 할로, 예를 들어, 플루오로 또는 클로로; 시아노; (C1-C4)알킬, 예를 들어, 메틸; 할로(C1-C4)알킬, 예를 들어, 트라이플루오로메틸; (C1-C4)알콕시, 예를 들어, 메톡시; N(R2)2(이때, R2는 수소, (C1-C4)알킬, 예를 들어, 메틸, 또는 (C3-C6)사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로부틸로부터 선택되어 예를 들어, 아미노, N(CH3)2, NH(사이클로부틸)을 형성함); N(R2)2(C1-C4)알킬, 예를 들어, N-아제티디닐메틸, 3,3-다이플루오로-N-아제티디닐메틸; 하이드록시(C1-C4)알킬, 예를 들어, 하이드록시메틸; C(O)N(R2)2, 예를 들어, C(O)N-아제티디닐; (C3-C8)사이클로알콕시, 예를 들어, 사이클로부톡시; 및 D(이때, D는 Het1, 예를 들어, 아제티디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이거나(이들은 모두 비치환됨), D는 고리 질소 원자 상에서 하이드록시로 치환된 피리디닐임)로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 피리디닐이다.
실시양태 6.9에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 C는 고리 탄소 원자 상에서 N(R2)2(이때, R2는 수소 및 (C1-C4)알킬, 예를 들어, 메틸로부터 선택되어 예를 들어, 아미노 또는 N(CH3)2를 형성함); N(R2)2(C1-C4)알킬(이때, R2는 수소이어서 예를 들어, 아미노메틸을 형성하거나, R2 기 둘다 (C1-C4)알킬로부터 선택되고 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4-원 고리를 형성하여 예를 들어, N-아제티디닐메틸을 형성함); (C3-C8)사이클로알콕시, 예를 들어, 사이클로부톡시; 및 D(이때, D는 Het1, 예를 들어, 피페라지닐임)로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 피리디닐이다.
실시양태 6.10에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 C는 비치환된 피리다지닐이거나 고리 탄소 원자 상에서 할로, 예를 들어, 클로로로 치환된 피리다지닐이다.
실시양태 6.11에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 C는 탄소 원자, 보다 바람직하게는 3 위치의 탄소 원자를 통해 바람직하게는 X에 결합된 아제티디닐이고, R3은 H 및 C(O)(C1-C4)알킬, 예를 들어, -C(O)-CH3, C(O)O(C1-C4)알킬, 예를 들어, -C(O)O-CH3로부터 선택된다.
실시양태 6.12에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 C는 탄소 원자를 통해, 보다 바람직하게는 3 위치의 탄소 원자를 통해 X에 결합되거나 X가 부재하는 경우 고리 B에 직접 결합된 아제티디닐이고, R3은 H이다.
실시양태 6.13에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 C는 탄소 원자를 통해, 보다 바람직하게는 4 위치의 탄소 원자를 통해 X에 결합되거나 X가 부재하는 경우 고리 B에 직접 결합된 피페리디닐이고, 이 피페리디닐은 고리 탄소 원자 상에서 할로, 예를 들어, 플루오로로부터 선택된 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, R3은 (C1-C4)알킬, 예를 들어, 메틸, 및 C(O)O(C1-C4)알킬, 예를 들어, -C(O)O-C(CH3)2로부터 선택된다.
실시양태 6.14에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 C는 4 위치의 탄소 원자를 통해 X에 결합되거나 X가 부재하는 경우 고리 B에 직접 결합된 비치환된 피페리디닐이다.
실시양태 6.15에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 C는 4 위치의 탄소 원자를 통해 X에 결합되거나 X가 부재하는 경우 고리 B에 직접 결합된 비치환된 테트라하이드로피라닐이다.
실시양태 6.16에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 C는 고리 탄소 원자 상에서 N(R2)2, 예를 들어, 아미노; 및 D(이때, D는 Het1, 예를 들어, N-아제티디닐, N-모르폴리닐 또는 N-피페라지닐, 가장 바람직하게는 피페라지닐이고, R3은 수소임)로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 피리미디닐이다.
실시양태 7에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 X는 부재하거나, -O-, 메틸렌 또는 -O-메틸렌이다.
실시양태 7.1에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 X는 부재한다.
실시양태 7.2에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 B는 페닐이고, X는 부재하고, C는 페닐; (C3-C8)사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필; Het1, 예를 들어, 아제티디닐, 피페리디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리도닐, 이미다졸리도닐; 페닐; 또는 Het2, 예를 들어, 푸라닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 1, 2, 4-트라이아졸릴, 1,3,4-트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1-옥사-2,4-다이아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐이다.
실시양태 7.3에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 B는 페닐이고, X는 부재하고, C는 아제티디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 피라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐이다.
실시양태 7.4에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 B는 페닐이고, X는 부재하고, C는 페닐 또는 Het2, 예를 들어, 피리디닐이다.
실시양태 7.5에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 B는 페닐이고, X는 CH2이고, C는 (C3-C8)사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필; Het1, 예를 들어, 아제티디닐, 모르폴리닐, 피롤리도닐, 피페리디닐; 또는 Het2, 예를 들어, 피라졸릴, 1,3,4-트라이아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴 또는 피리디닐이다.
실시양태 7.6에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 B는 페닐이고, X는 OCH2이고, C는 페닐이다.
실시양태 7.7에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 B는 피라졸릴이고, X는 부재하고, C는 페닐; (C3-C8)사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로헥실; 또는 Het2, 예를 들어, 피리디닐이다.
실시양태 7.8에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 B는 피라졸릴이고, X는 CH2이고, C는 페닐이다.
실시양태 7.9에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 B는 티아졸릴이고, X는 CH2이고, C는 페닐이다.
실시양태 7.10에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 B는 티아졸릴이고, X는 부재하고, C는 페닐 또는 Het2, 예를 들어, 피라졸릴이다.
실시양태 7.11에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 B는 피리디닐이고, X는 O이고, C는 페닐이다.
실시양태 7.12에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 B는 피리미디닐이고, X는 부재하고, C는 페닐이다.
실시양태 7.13에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 B는 피리다지닐이고, X는 부재하고, C는 페닐이다.
실시양태 7.14에서, 본 발명은 임의의 상기 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 B는 피라지닐이고, X는 부재하고, C는 페닐이다.
실시양태 8에서, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공한다:
[화학식 Ia]
Figure 112011062284693-pct00007
상기 식에서,
Z, Y1, Y2, Y3, Y4, X 및 C는 상기 실시양태 중 임의의 실시양태에 정의된 바와 같고;
Ra는 할로, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 시아노(C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 다이[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬, 트라이플루오로메틸티오, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이다.
화학식 Ia의 화합물은 화학식 I에 의해 포괄되고 화학식 Ia가 화학식 I의 바람직한 하위군임을 인식할 것이다.
실시양태 8.1에서, 본 발명은 실시양태 8에 따른 화학식 Ia의 화합물을 제공하고, 이때 C는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로사이클릭 기이고, 이 기는 실시양태 1에 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환된다.
실시양태 8.2에서, 본 발명은 실시양태 8에 따른 화학식 Ia의 화합물을 제공하고, 이때 Ra는 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)OR2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)-N(R2)2 및 (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
실시양태 9에서, 본 발명은 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공한다:
[화학식 Ib]
Figure 112011062284693-pct00008
상기 식에서,
Z, Y1, Y2, Y3, Y4, X 및 C는 상기 실시양태 중 임의의 실시양태에 정의된 바와 같고;
Ra는 할로, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 시아노(C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 다이[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬, 트라이플루오로메틸티오, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이다.
화학식 Ib의 화합물은 화학식 I에 의해 포괄되고 화학식 Ib가 화학식 I의 바람직한 하위군임을 인식할 것이다.
실시양태 9.1에서, 본 발명은 실시양태 9에 따른 화학식 Ib의 화합물을 제공하고, 이때 C는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로사이클릭 기이고, 이 기는 실시양태 1에 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환된다.
실시양태 9.2에서, 본 발명은 실시양태 9에 따른 화학식 Ib의 화합물을 제공하고, 이때 Ra는 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)OR2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)-N(R2)2 및 (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 하기 실시예 단락에 기재된 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 본 발명의 화합물은 달리 명시되지 않은 한 화학식 I의 화합물, 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 및 실시양태 1, 실시양태 2, 실시양태 2a, 실시양태 2.1, 실시양태 2.2, 실시양태 2.2a, 실시양태 2.2b, 실시양태 2.2c, 실시양태 2.3, 실시양태 2.4, 실시양태 2.5, 실시양태 2.5a, 실시양태 2.6, 실시양태 2.7, 실시양태 3, 실시양태 3.1, 실시양태 3.2, 실시양태 3.3, 실시양태 4, 실시양태 4.1, 실시양태 4.2, 실시양태 4.3, 실시양태 4.4, 실시양태 4.5, 실시양태 5, 실시양태 5a, 실시양태 5b, 실시양태 5c, 실시양태 5.1, 실시양태 5.1a, 실시양태 5.2, 실시양태 5.3, 실시양태 5.4, 실시양태 5.5, 실시양태 5.6, 실시양태 6, 실시양태 6a, 실시양태 6b, 실시양태 6c, 실시양태 6d, 실시양태 6.1, 실시양태 6.1a, 실시양태 6.2, 실시양태 6.2a, 실시양태 6.2b, 실시양태 6.3, 실시양태 6.3a, 실시양태 6.4, 실시양태 6.5, 실시양태 6.6, 실시양태 6.6a, 실시양태 6.7, 실시양태 6.8, 실시양태 6.9, 실시양태 6.10, 실시양태 6.11, 실시양태 6.12, 실시양태 6.13, 실시양태 6.14, 실시양태 6.15, 실시양태 6.16, 실시양태 7, 실시양태 7.1, 실시양태 7.2, 실시양태 7.3, 실시양태 7.4, 실시양태 7.5, 실시양태 7.6, 실시양태 7.7, 실시양태 7.8, 실시양태 7.9, 실시양태 7.10, 실시양태 7.11, 실시양태 7.12, 실시양태 7.13, 실시양태 7.14, 실시양태 8, 실시양태 8.1, 실시양태 8.2, 실시양태 9, 실시양태 9.1, 및 실시양태 9.2의 화합물을 의미한다. 실시양태가 하기 화학식의 화합물을 포함하는 각각의 경우, 하기 화학식의 화합물은 제외된다:
Figure 112011062284693-pct00009
상기 실시양태들 중 어느 한 실시양태에 따른 화학식 I, Ia 또는 Ib의 일부 화합물은 여러 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 구조 이성질체가 저에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 경우 호변이성질체화 또는 호변이성질체 이성질화가 일어난다. 호변이성질체화는 방향족 잔기를 함유하는 화합물에서 소위 원자가 호변이성질체화로 지칭되는 양성자 호변이성질체화의 형태를 취할 수 있다. 일부 화합물에서 다양한 호변이성질체성 이성질체가 일부 보호기 또는 전구약물 잔기의 위치에 대하여 존재할 수 있다. 이러한 호변이성질체 형태의 예는 이하에 기재되지만, 당업자는 이러한 화합물들의 많은 상이한 호변이성질체 형태가 가능할 수 있고 이하에 기재된 예로 한정되지 않음을 이해할 것이다. 따라서, 상기 실시양태들 중 어느 한 실시양태에 따른 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물에 대한 모든 언급은 예시되든 예시되지 않던 관계없이 그의 호변이성질체를 포함한다. 뿐만 아니라, 이하에 기재된 예는 일부 원자가 수소로 치환된 상황을 표시한다. 그러나, 당업자는 상기 원자가 일부 보호기 또는 전구약물 치환기로 치환되는 경우에도 상기 호변이성질체 형태가 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본원의 개시내용은 그러한 대안적 호변이성질체 형태도 설명하기 위한 것이다. 나아가, 당업자는 호변이성질체화를 일으킬 수 있는 화합물의 제조에 사용되는 일부 중간체가 그 자체가 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다.
이러한 경우의 예는 상기 실시양태들 중 어느 한 실시양태에 따른 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물이 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 경우이고, 예를 들어, 하기 화학식 Id의 화합물을 제공하도록 호변이성질체화가 일어날 수 있다:
Figure 112011062284693-pct00010
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3, Y4, B, X 및 C는 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같고;
Y5는 NR4, 산소 또는 황 원자이고;
Y6 및 Y7은 CR4 및 질소 원자로부터 각각 독립적으로 선택되되;
Y5, Y6 및 Y7은 모두 질소 원자일 수 없고;
R4는 수소, 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 및 다이(C1-C4)알킬아미노로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
예시적으로, 화학식 Ic의 화합물이 Y6에서 질소 원자를 포함하는 경우, 하기 화학식 Ie로 표시되는 제3 호변이성질체도 존재할 수 있다:
[화학식 Ie]
Figure 112011062284693-pct00011
뿐만 아니라, 상기 실시양태들 중 어느 한 실시양태에 따른 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물이 하기 화학식 If의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 경우, 호변이성질체화가 예를 들어, 하기 화학식 Ig의 화합물을 제공하도록 일어날 수 있다:
[화학식 If]
Figure 112011062284693-pct00012
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3, Y4, B, X 및 C는 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같고;
Y8, Y9, Y10 및 Y11은 CR4, 및 상기 실시양태 1에서 Z에의 정에 따른 질소 원자로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 및 다이(C1-C4)알킬아미노로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
추가로, 2개의 다른 호변이성질체가 화학식 Ih 및 Ii로 표시될 수 있다. Y10이 질소 원자인 경우, 화학식 Ih의 화합물이 가능하고, Y8이 질소 원자인 경우, 화학식 Ii의 화합물이 가능하다.
따라서, 본 발명의 화합물 또는 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물의 모든 언급은 적절한 경우 상기 화학식 Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 및 Ii로 예시되는 상기 화합물들의 호변이성질체를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 이의 산 부가 염 및 염기 염을 포함한다.
적절한 산 부가 염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 그 예는 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루코로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/다이하이드로겐 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트라이플루오로아세테이트 염을 포함한다.
적절한 염기 염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 그 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.
적절한 염에 대한 검토는 문헌("Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002))을 참조한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 I의 화합물의 용액을 적절한 경우 원하는 산 또는 염기와 함께 혼합하여 용이하게 제조할 수 있다. 상기 염은 용액으로부터 침전될 수 있고 여과에 의해 회수될 수 있거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 염에서 이온화도는 완전히 이온화된 수준부터 거의 이온화되지 않은 수준까지 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비용매화된 형태 및 용매화된 형태 둘다로 존재할 수 있다. 용어 "용매화물"은 본 명세서에서 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자, 예를 들어, 에탄올을 포함하는 분자 결합체를 의미하기 위해 사용된다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물인 경우 사용된다.
상기 용매화물과 대조적으로 약제와 숙주가 화학양론적 양 또는 비-화학양론적 양으로 존재하는 결합체, 예컨대, 약물-숙주 포함 결합체인 클라쓰레이트(clathrate)도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 화학양론적 양 또는 비-화학양론적 양으로 존재할 수 있는 2종 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 약제의 결합체도 포함된다. 생성된 결합체는 이온화, 부분적으로 이온화 또는 비-이온화될 수 있다. 이러한 결합체에 대한 검토는 문헌(J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975))을 참조한다.
이하, 화학식 I의 화합물의 모든 언급은 이의 염, 용매화물 및 결합체, 및 이의 염의 용매화물 및 결합체의 언급을 포함한다.
본 발명의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이하에 정의되는 상기 화합물의 다형체, 전구약물(이러한 전구약물의 호변이성질체 형태를 포함함) 및 이성질체 및 화학식 I의 화합물의 동위원소적-표지된 화합물도 포함한다.
전술된 바와 같이, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 모든 다형체를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 소위 "전구약물"도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 따라서, 체내로 또는 체상에 투여되는 경우 약리학적 활성을 그 자체가 거의 또는 전혀 나타낼 수 없는 화학식 I의 화합물의 일부 유도체는 예를 들어, 가수분해 절단에 의해 원하는 활성을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 "전구약물"로서 지칭된다. 전구약물의 용도에 대한 추가 정보는 문헌(Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) and 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association))에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은 예를 들어, 화학식 I의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를 예를 들어, 문헌("Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985))에 기재된 바와 같은 "전구-잔기"로서 당업자에게 공지된 일부 잔기로 치환시켜 제조할 수 있다.
당업자는 본 발명의 화합물의 많은 다양한 전구약물 형태가 가능할 수 있음을 인식할 것이다. 그러나, 본 발명에 따른 전구약물의 일부 예는 하기 (i) 내지 (iii)을 포함한다:
(i) 화학식 I의 화합물이 카복실산 작용기(-COOH)를 함유하는 경우, 상기 화합물의 에스터, 예를 들어, 수소가 (C1-C8)알킬로 치환된 에스터;
(ii) 화학식 I의 화합물이 알코올 작용기(-OH)를 함유하는 경우, 상기 화합물의 에테르, 예를 들어, 수소가 (C1-C6)알카노일옥시메틸로 치환된 에테르; 및
(iii) 화학식 I의 화합물이 1차 또는 2차 아미노 작용기(-NH2 또는 -NHR(이때, R은 H가 아님))를 함유하는 경우, 상기 화합물의 아미드, 예를 들어, 1 또는 2개의 수소가 (C1-C10)알카노일로 치환된 아미드.
화학식 Ic로 표시되는 화학식 I의 화합물의 특히 유용한 전구약물은 이 화합물의 설폰아미드 잔기의 -NH- 기의 수소 또는 이 화합물의 1,3-티아졸릴 고리의 -NH- 기의 수소를 -CH2OP(=O)(OR')2 또는 -CH2OC(=O)R'(이때, R'는 수소 및 (C1-C6)알킬, 예를 들어, -C(CH3)3로부터 선택됨)의 전구약물 잔기(전구약물)로 치환시켜 형성한다. 이러한 화합물은 화학식 Ic의 화합물의 설폰아미드 잔기의 -NH- 기 또는 이 화합물의 1,3-티아졸릴 고리의 -NH- 기를 알킬 결합된 포스페이트, 예컨대, 알킬 결합된 인산 또는 알킬 결합된 포스페이트 에스터, 또는 알킬 결합된 카복실산 기, 예컨대, 알킬 결합된 카복실산 또는 알킬 결합된 카복실산 에스터와 반응시켜 제조한다. 이러한 전구약물 화합물은 일반적으로 하기 화학식 Ic'로 표시될 수 있거나 그의 이성질체 형태(화학식 Id')일 수 있다:
[화학식 Ic']
Figure 112011062284693-pct00013
[화학식 Id']
Figure 112011062284693-pct00014
상기 식에서,
C, X, B, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6 및 Y7은 화학식 Ic의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, 전구약물은 상기 정의된 바와 같은 전구약물 잔기이다. 포스페이트 전구약물은 일반적으로 예를 들어, 문헌(Rautio, J.; Kumpulainen, H.; Heimbach, T.; Oliyai, R.; Oh, D.; Jarvinen, T.; Savolainen, J. Nat. Rev. Drug Discovery 2008, 7, 255)에 기재되어 있다. 카복실산 및 관련 에스터 전구약물은 일반적으로 문헌(Calheiros, T.; Iley, J.; Lopes, F.; Moreira, R. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5, 937 and in Lopes, F.; Moreira, R.; Iley, J. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 707)에 기재되어 있다.
이러한 전구약물을 형성하는 경우, 이 화합물의 설폰아미드 잔기의 -NH- 기의 수소 또는 상기 화합물의 1,3-티아졸릴 고리의 -NH 기의 수소가 -CH2OP(=O)(OR')2(특히, R'는 -CH2OP(=O)(OH)2를 형성하도록 수소이거나, R'는 -CH2OP(=O)(OC(CH3)3)2를 형성하도록 -C(CH3)3임)로 치환되는 것이 바람직하다.
따라서, 또 다른 실시양태인 실시양태 10에서, 본 발명은 화학식 Ic'의 화합물의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공하고, 이때 이 화합물의 설폰아미드 잔기의 -NH- 기의 수소 또는 상기 화합물의 1,3-티아졸릴 고리의 -NH 기의 수소는 -CH2OP(=O)(OR')2 또는 -CH2OC(=O)R'로 치환되고, 이때 R'는 수소 및 (C1-C6)알킬, 예를 들어, -C(CH3)3로부터 선택된다.
상기 예 및 다른 전구약물 타입의 예에 따른 치환기의 추가 예는 상기 문헌들에서 찾을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않은 한, 화학식 I의 화합물의 언급은 이 화합물의 전구약물, 염, 용매화물 또는 호변이성질체, 예컨대, 실시양태 10의 화합물도 포함한다.
마지막으로, 화학식 I의 일부 화합물은 그 자체가 화학식 I의 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.
1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 1종 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 함유하는 경우, 시스/트랜스(또는 Z/E) 기하 이성질체도 가능하다. 화합물이 예를 들어, 케토 또는 옥심 기 또는 방향족 잔기를 함유하는 경우, 호변이성질체성 이성질화("호변이성질체화")가 일어날 수 있다. 단일 화합물은 1종 초과의 이성질체화를 나타낼 수 있다.
1종 초과의 이성질체화를 나타내는 화합물 및 1종 이상의 이들의 혼합물을 포함하는 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체 및 호변이성질체가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 반대이온이 광학적으로 활성인 산 부가 또는 염기 염, 예를 들어, D-락테이트 또는 L-라이신, 또는 라세미체, 예를 들어, DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌도 포함된다.
시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 잘 공지된 보편적인 기법, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분획 결정화에 의해 분리될 수 있다.
개별 거울상이성질체를 제조/단리하는 보편적인 기법은 적절한 광학적으로 순수한 전구체의 키랄 합성, 또는 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용한 라세미체(염 또는 유도체의 라세미체)의 분리를 포함한다.
별법으로, 라세미체(또는 라세미체 전구체)는 적절한 광학적으로 순수한 화합물, 예를 들어, 알코올과 반응할 수 있거나, 화학식 I의 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우 산 또는 염기, 예컨대, 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분획 결정화에 의해 분리될 수 있고, 부분입체이성질체 중 하나 또는 둘다가 당업자에게 잘 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환된다.
본 발명의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)은 0 내지 50%, 전형적으로 2 내지 20% 이소프로판올 및 0 내지 5% 알킬아민, 전형적으로 0.1% 다이에틸아민을 함유하는 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 구성된 이동상을 갖는 비대칭 수지 상에서 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 이용하여 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 수득할 수 있다. 용출액의 농축은 풍부화된 혼합물을 제공한다.
부분입체이성질체 응집체는 당업자에게 공지된 보편적인 기법에 의해 분리될 수 있다(예를 들어, 문헌("Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)) 참조).
본 발명은 1개 이상의 원자가 동일한 원자가를 갖되 통상적으로 천연 상태에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된 화학식 I의 모든 약학적으로 허용가능한 동위원소적으로 표지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대, 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대, 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대, 36Cl, 불소의 동위원소, 예컨대, 18F, 요오드의 동위원소, 예컨대, 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대, 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대, 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대, 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대, 35S를 포함한다.
화학식 I의 일부 동위원소적으로 표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소를 포함하는 화학식 I의 화합물은 약제 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 및 125I가 이들의 도입 용이성 및 즉석 검출 수단에 비추어 볼 때 상기 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대, 중수소, 2H를 사용한 치환은 보다 높은 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 필요 투여량으로부터 기인한 일부 치료적 이점을 부여할 수 있으므로 일부 경우 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대, 11C, 18F, 15O 및 13N을 사용한 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 국소해부학(PET) 연구에 유용할 수 있다.
화학식 I의 동위원소적으로 표지된 화합물은 일반적으로 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소적으로 표지된 시약을 사용하여 당업자에게 공지된 보편적인 기법으로 또는 하기 실시예 및 제조예에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 용매화물은 결정화 용매가 예를 들어, D20, d6-아세톤, d6-DMSO로 동위원소적으로 치환될 수 있는 용매화물을 포함한다.
Nav1.7 채널 조절제인 화학식 I의 화합물은 다양한 장애의 치료에 잠재적으로 유용하다. 통증, 특히 신경병증성 통증, 통각 통증 및 염증성 통증의 치료가 바람직한 용도이다.
생리학적인 통증인 외부 환경으로부터의 잠재적으로 유해한 자극으로부터 위험을 경고하도록 디자인된 중요한 보호 기작이다. 이 시스템은 특정한 부류의 일차 감각 신경을 통해 작동하고 말초 신호전달 기작을 통해 유해한 자극에 의해 활성화된다(검토를 위해서는 문헌(Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164) 참조). 이 감각 섬유들은 통각수용기로도 공지되어 있고 전도 속도가 느린 특징적으로 작은 직경의 축삭이다. 통각수용기는 유해한 자극의 강도, 지속기간 및 질을 코딩하고 척수로 향한 그들의 국소해부학으로 조직화된 돌출에 의해 자극의 위치를 코딩한다. 통각수용기는 2종의 통각 신경 섬유, 즉 A-델타 섬유(유수) 및 C 섬유(무수) 상에서 발견된다. 통각수용기 유입에 의해 발생되는 활성은 배각에서의 결합체 프로세싱 후 직접적으로 또는 뇌간 지연 핵을 통해 복측 시상에 이어서 피질로 전달되고, 여기서 통증의 감작이 발생된다.
통증은 일반적으로 급성 통증과 만성 통증으로 분류될 수 있다. 급성 통증은 갑작스럽게 일어나고 지속 기간이 짧다(통상적으로 12주 미만). 급성 통증은 일반적으로 특정 원인, 예컨대, 특정 손상과 관련되어 있고 종종 날카로우며 극심하다. 급성 통증은 수술, 치과 치료, 긴장 또는 염좌로부터 발생되는 특정 손상 후에 발생될 수 있는 종류의 통증이다. 급성 통증은 일반적으로 임의의 지속적인 생리학적 반응을 야기하지 않는다. 대조적으로, 만성 통증은 장기간 지속되는 통증이고, 전형적으로 3개월 이상의 기간 동안 지속되어 상당한 심리학적 및 감정적 문제를 초래한다. 만성 통증의 일반적인 예로는 신경병증성 통증(예컨대, 통증성 당뇨병 신경병증, 치료후 신경통), 손목굴증후군, 등 통증, 두통, 암 통증, 관절염 통증 및 수술 후 만성 통증이 있다.
실질적인 손상이 질환 또는 외상을 통해 신체 조직에 일어나는 경우, 통각수용기 활성화의 특징이 변경되고 말초에서, 손상 주변에서 국소적으로 및 통각수용기가 종결되는 곳을 중심으로 감작화가 일어난다. 이 효과는 통증의 강화된 감작을 초래한다. 급성 통증에서, 이 기작들은 복구 과정이 더 잘 일어나게 할 수 있는 보호 거동을 촉진함에 있어서 유용할 수 있다. 일단 손상이 치유되면 감수성이 정상 수준으로 돌아간다는 것이 통상적인 예측이다. 그러나, 많은 만성 통증 상태에서, 과다감수성이 치유 과정을 훨씬 더 오래 지속시키고 종종 신경계 손상에 기인한다. 이 손상은 종종 적응장애 및 비정상적인 활동과 관련된 감각 신경 섬유에서의 이상을 초래한다(Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768).
임상적인 통증은 불편하고 비정상적인 감수성이 환자의 증상에 속하는 특징인 경우 존재한다. 환자는 꽤 불균질한 경향을 나타내고 다양한 통증 증상을 호소할 수 있다. 이러한 증상은 1) 무디거나, 극심하거나 찌르는 것 같은 통증일 수 있는 자연발생적 통증; 2) 유해한 자극에 대한 악화된 통증 반응(통각과민); 및 3) 일반적으로 무해한 자극에 의해 발생된 통증을 포함한다(allodynia - Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). 급성 통증 및 만성 통증의 다양한 형태를 앓고 있는 환자들이 유사한 증상을 가질 수 있지만, 근원이 되는 기작은 다를 수 있으므로 상이한 치료 방법이 요구될 수 있다. 따라서, 통증은 통각 통증, 염증성 통증 및 신경병증성 통증을 포함하는 상이한 병리생리학에 따라 다수의 다양한 하위종류로 분류될 수도 있다.
통각 통증은 조직 손상에 의해 또는 손상을 야기할 수 있는 잠재력을 가진 강한 자극에 의해 유도된다. 통증 구심로는 손상 부위에 존재하는 통각수용기에 의한 자극의 전달에 의해 활성화되고 그의 종결 수준에서 척수에 존재하는 신경을 활성화시킨다. 이어서, 이것은 척수관을 통증이 감지되는 뇌로 다시 배치한다(Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). 통각수용기의 활성화는 2종의 구심성 신경 섬유를 활성화시킨다. 유수 A-델타 섬유는 신속하게 전달하고 날카롭고 찌르는 것 같은 통증 감작을 담당하는 반면, 무수 C 섬유는 보다 느린 속도로 전달하고 무딘 또는 쑤시는 통증을 전달한다. 중간 내지 중증 급성 통각 통증은 중추 신경계 외상, 긴장/염좌, 화상, 심근 경색 및 급성 췌장염, 수술 후 통증(임의의 종류의 외과적 수술 후 통증), 외상 후 통증, 신장통, 암 통증 및 등 통증으로부터의 통증의 두드러진 특징이다. 암 통증은 만성 통증, 예컨대, 종양 관련 통증(예를 들어, 골 통증, 두통, 안면 통증 또는 내장 통증) 또는 암 요법과 관련된 통증(예를 들어, 화학요법 후 증후군, 만성 수술 후 통증 증후군 또는 방사선 요법 후 증후군)일 수 있다. 암 통증은 화학요법, 면역요법, 호르몬요법 또는 방사선요법에 반응하여 일어날 수도 있다. 등 통증은 탈출된 또는 파열된 추간판에 기인할 수 있거나 오래된 후관절, 엉치엉덩관절, 척추옆 근육 또는 후방 세로 인대의 이상에 기인할 수 있다. 등 통증은 일부 환자에서 자연적으로 해소될 수 있으나, 12주 이상 지속되는 경우 특히 쇄약해질 수 있는 만성 증상이 될 수 있다.
신경병증성 통증은 현재 신경계의 일차 병소 또는 기능장애에 의해 개시되거나 야기되는 통증으로서 정의된다. 신경 손상은 외상 또는 질환에 의해 초래될 수 있으므로 용어 "신경병증성 통증"은 다양한 원인을 가진 많은 장애를 포괄한다. 이것은 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 대상포진 후 신경통, 삼차신경통, 등 통증, 암 신경병증, HIV 신경병증, 환상사지 통증, 손목굴증후군, 졸중 후 중추 통증, 및 만성 알코올중독, 갑상선기능저하증, 요독증, 다발성 경화증, 척수 손상, 파킨슨병, 간질 및 비타민 결핍과 관련된 통증을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 신경병증성 통증은 보호 역할을 하지 않기 때문에 병리학적인 질환이다. 상기 통증은 종종 근본 원인이 사라진 후에도 잘 나타나고 통상적으로 수년 동안 지속되어 환자의 삶의 질을 상당히 감소시킨다(Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). 신경병증성 통증의 증상은 종종 동일한 질환을 가진 환자 사이에서도 불균질하기 때문에 치료하기 어렵다(Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). 상기 통증은 연속적일 수 있는 자발적인 통증, 및 발작성 또는 비정상적으로 발생되는 통증, 예컨대, 통각과민(유해한 자극에 대한 증가된 감수성) 및 이질통(통상적으로 무해한 자극에 대한 감수성)을 포함한다.
염증 과정은 조직 손상 또는 외래 물질의 존재에 반응하여 활성화되어 팽윤 및 통증을 야기하는 일련의 복잡한 생화학적 및 세포내 사건이다(Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). 관절염 통증은 가장 흔한 염증성 통증이다. 류미티스성 질환은 개발된 국가에서 가장 흔한 만성 염증성 질환 중 하나이고, 류마티스성 관절염은 장애의 흔한 한 원인이다. 류마티스성 관절염의 정확한 원인은 알려져 있지 않지만, 현재 가설은 유전적 인자 및 미생물학적 인자가 중요할 수 있음을 암시한다(Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407). 거의 1,600만명의 미국인들이 증상 골관절염(OA) 또는 퇴행성 관절 질환을 앓고 있고 이들 중 대다수는 60대 이상이고 이것은 집단의 연령이 증가함에 따라 4,000만명까지 증가하여 엄청난 규모의 공중의 건강 문제가 될 것으로 추정된다(Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395). 골관절염 환자들 중 대다수의 환자들은 관련된 통증으로 인해 의학적 치료를 찾는다. 관절염은 심리사회학적 및 물리적 기능에 상당한 영향을 미치고 노년의 삶에서 장애의 주요 원인인 것으로 공지되어 있다. 강직 척추염도 척추 및 엉치엉덩관절의 관절염을 야기하는 류마티스성 질환이다. 강직 척추염은 살아가는 동안 일어나는 간헐적인 등 통증부터 척추, 말초 관절 및 다른 신체 기관에 영향을 미치는 중증 만성 질환까지 다양하다.
염증성 통증의 또 다른 유형은 염증성 장 질환(IBD)과 관련된 통증을 포함하는 내장 통증이다. 내장 통증은 복강의 기관들을 포함하는 내장과 관련된 통증이다. 상기 기관은 성적 기관, 비장 및 소화계의 일부를 포함한다. 내장과 관련된 통증은 소화성 내장 통증 및 비-소화성 내장 통증으로 분류될 수 있다. 통증을 야기하는, 통상적으로 발생하는 위장(GI) 장애는 기능성 장 장애(FBD) 및 염증성 장 질환(IBD)을 포함한다. 이 GI 장애는 FBD, 위-식도 역류, 소화불량, 자극성 장 증후군(IBS) 및 기능성 복부 통증 증후군(FAPS) 면에서, 및 IBD, 크론병, 회장염 및 궤양성 결장염의 면에서 현재 적절하게만 제어되는 상기 질환들을 포함하는 매우 광범위한 질환 상태를 포함한다(상기 질환들 모두 내장 통증을 규칙적으로 유발함). 다른 종류의 내장 통증은 월경통, 방광염, 췌장염 및 골반 통증과 관련된 통증을 포함한다.
일부 종류의 통증이 다수의 원인을 가지므로 1종 초과의 영역, 예를 들어, 등 통증 및 암 통증으로 분류될 수 있고 통각 성분 및 신경병증성 성분 둘다를 가짐을 인식해야 한다.
다른 종류의 통증은 하기 통증을 포함한다:
(i) 근육통, 섬유근육통, 척추염, 혈청-음성(비-류마티스성) 관절병증, 비-관절성 류마티스, 영양장애병증, 글리코겐분해, 다발근육염 및 화농근육염을 포함하는 근육-골격 장애로부터 기인한 통증;
(ii) 협심증, 심근 경색, 승모판막 협착증, 심장막염, 레이노드 현상, 경화종 및 골근육 허혈에 의해 야기되는 통증을 포함하는 심장 및 혈관 통증;
(iii) 두통, 예컨대, 편두통(전조를 수반하는 편두통 및 전조를 수반하지 않는 편두통을 포함함), 다발성 두통, 긴장형 두통 혼합 두통 및 혈관 장애와 관련된 두통;
(iv) 지단홍통증; 및
(v) 치통, 귀 통증, 구강작열감 증후군 및 측두하악관절 근막 통증을 포함하는 구안 통증.
약학적 용도를 위한 본 발명의 화합물은 결정성 또는 비결정성 물질로서 투여될 수 있다. 상기 물질은 침전, 결정화, 동결건조, 분무건조 또는 증발건조와 같은 방법에 의해 예를 들어, 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 마이크로파 또는 라디오 주파수 건조도 이 목적을 위해 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나, 1종 이상의 본 발명의 다른 화합물과 함께 또는 1종 이상의 다른 약제와 함께 (또는 이들의 임의의 조합물로서) 투여될 수 있다. 일반적으로, 상기 화합물은 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함게 제제로서 투여될 것이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "부형제"는 본 발명의 화합물을 제외한 임의의 성분을 지칭한다. 부형제의 선택은 구체적인 투여 방식, 가용성 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여 형태의 성질과 같은 인자에 의해 주로 좌우될 것이다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 약학 조성물 및 이의 제조 방법은 당업자에게 용이하게 자명할 것이다. 이러한 조성물 및 이의 제조 방법은 예를 들어, 문헌('Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)에서도 찾을 수 있다.
경구 투여
본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 장관 내로 들어가도록 삼키는 것을 수반할 수 있거나, 화합물이 구강으로부터 혈류로 직접 들어가도록 협측 또는 설하 투여가 이용될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제는 고체 제제, 예컨대, 정제, 미립자를 함유하는 캡슐제, 액체 또는 산제, 로젠지(액체-충전된 것을 포함함), 저작정, 다중- 및 나노-미립자, 소란, 스프레이 및 액체 제제를 포함한다.
액체 제제는 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 제제는 연질 또는 경질 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있고 전형적으로 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 적절한 오일, 및 1종 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 포함한다. 액체 제제는 예를 들어, 샤쉐로부터의 고체의 재구성에 의해 제조될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 급속-용해 제형 또는 급속-붕해 제형, 예컨대, 문헌(Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen (2001))에 기재된 제형 형태로 사용될 수도 있다.
정제 제형의 경우, 약제는 투여량에 따라 제형의 1 내지 80 중량%, 더 전형적으로 5 내지 60 중량%를 차지할 수 있다. 약제 이외에, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비겔라틴화된 전분 및 나트륨 알기네이트를 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 제형의 1 내지 25 중량%, 바람직하게는 5 내지 20 중량%를 차지할 것이다.
결합제는 일반적으로 점착 성질을 정제 제제에 부여하기 위해 사용된다. 적절한 결합제는 미세결정성 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스를 포함한다. 정제는 희석제, 예컨대, 락토스(일수화물, 분무건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정성 셀룰로스, 전분 및 이염기성 인산칼슘 이수화물도 함유할 수 있다.
정제는 임의로 계면활성제, 예컨대, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 활탁제, 예컨대, 이산화규소 및 탈크를 포함할 수도 있다. 계면활성제가 존재하는 경우, 계면활성제는 정제의 0.2 내지 5 중량%를 차지할 수 있고, 활탁제는 정제의 0.2 내지 1 중량%를 차지할 수 있다.
정제는 일반적으로 윤활제, 예컨대, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 스테아르산마그네슘과 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물도 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3 중량%를 포함한다.
다른 가능한 성분은 항산화제, 착색제, 풍미제, 보존제 및 맛-차폐제를 포함한다.
예시적인 정제는 약 80 중량% 이하의 약제, 약 10 내지 약 90 중량%의 결합제, 약 0 내지 약 85 중량%의 희석제, 약 2 내지 약 10 중량%의 붕해제 및 약 0.25 내지 약 10 중량%의 윤활제를 함유한다.
정제 블렌드를 직접 또는 롤러로 압착하여 정제를 형성할 수 있다. 대안적으로, 타정하기 전에 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부를 습식-, 건식- 또는 용융식-과립화하거나, 용융 응고시키거나 압출시킬 수 있다. 최종 제제는 1개 이상의 층을 포함할 수 있고 코팅되거나 비코팅될 수 있고, 심지어 캡슐화될 수 있다.
정제의 제제화는 문헌("Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X))에 논의되어 있다.
경구 투여용 고체 제제는 즉석 방출 및/또는 변경 방출되도록 제제화될 수 있다. 변경 방출 제제는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화된- 및 프로그래밍-방출을 포함한다.
본 발명의 목적에 적합한 변경 방출 제제는 미국 특허 제6,106,864호에 기재되어 있다. 다른 적절한 방출 기술, 예컨대, 고 에너지 분산 및 삼투압 및 코팅된 입자에 대한 세부설명은 문헌(Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001))에서 찾을 수 있다. 제어 방출을 달성하기 위한 저작 검의 사용은 국제특허출원 공개 제WO 00/35298호에 기재되어 있다.
비경구 투여
본 발명의 화합물은 혈류, 근육 또는 내부 기관 내로 직접 투여될 수도 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 심실내, 요도내, 복장내, 골내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘(미세바늘을 포함함) 주입기, 바늘-부재 주입기 및 관주 기법을 포함한다.
비경구 제제는 전형적으로 부형제, 예컨대, 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는 pH를 3 내지 9로 조절하기 위한 완충제)를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 경우, 상기 제제는 보다 적절하게는 멸균 비-수용액으로서 제제화될 수 있거나 멸균 발열원-무함유 물과 같은 적합한 비히클과 함께 사용되는 건조된 형태로서 제제화될 수 있다.
멸균 상태 하에서, 예를 들어, 동결건조에 의해 비경구 제제를 제조하는 것은 당업자에게 잘 공지된 표준 약학적 기법을 이용하여 용이하게 달성할 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물의 가용성은 적저러한 제제화 기법의 이용, 예컨대, 가용성-증강제의 도입에 의해 증가될 수 있다.
비경구 투여용 제제는 즉석 방출 및/또는 변경 방출되도록 제제화될 수 있다. 변경 방출 제제는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화된- 및 프로그래밍-방출을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변경된 방출을 제공하는 이식된 데포(depot)로서 투여되기 위한 고체, 반고체 또는 요변성 액체로서 제제화될 수 있다. 이러한 제제의 예는 약제-코팅된 스텐트 및 PGLA 미소구를 포함한다.
국소 투여
본 발명의 화합물은 피부 또는 점막으로 국소 투여, 즉 피부 또는 경피 투여될 수도 있다. 이 목적을 위한 전형적인 제제는 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 분진 산제, 드레싱, 포말(foam), 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 이식재, 스폰지, 섬유, 붕대 및 미세유액을 포함한다. 리포좀도 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알코올, 물, 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증가제가 도입될 수 있다(예를 들어, 문헌(J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)) 참조).
다른 국소 투여 수단은 전기천공, 이온도입, 음파영동, 초음파영동 및 미세바늘 또는 바늘-무함유(예를 들어, 파우더젝트(Powderject)TM, 바이오젝트(Bioject)TM 등) 주사에 의한 전달을 포함한다.
국소 투여용 제제는 즉석 방출 및/또는 변경 방출되도록 제제화될 수 있다. 변경 방출 제제는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화된- 및 프로그래밍-방출을 포함한다.
흡입/비강내 투여
본 발명의 화합물은 전형적으로 무수 산제 흡입기로부터 무수 산제의 형태로(단독으로, 혼합물로서, 예를 들어, 락토스와의 무수 블렌드 형태, 또는 혼합된 성분 입자로서, 예를 들어, 인지질, 예컨대, 포스파티딜콜린과 혼합된 성분 입자로서) 비강내 또는 흡입 투여될 수 있거나, 또는 적절한 추진제, 예컨대, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 사용하지 않는 가압된 용기, 펌프, 스프레이, 분사기(바람직하게는 전기수력학을 이용하여 미세한 운모를 생성하는 분사기) 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이로서 비강내 또는 흡입 투여될 수 있다. 비강내 사용의 경우, 산제는 생체접착제, 예를 들어, 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압된 용기, 펌프, 스프레이, 분사기 또는 분무기는 예를 들어, 활성 물질의 분산, 가용화 또는 지연 방출을 위한 에탄올, 수성 에탄올 또는 적절한 대안적 물질, 용매로서의 추진제, 및 임의적 성분인 계면활성제, 예컨대, 소르비탄 트라이올레에이트, 올레산 또는 올리고락트산을 포함하는 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
무수 산제 또는 현탁액 제제에서 사용하기 전, 약제 생성물을 흡입에 의해 전달하기에 적합한 크기(전형적으로 5 마이크론 미만)로 미분화시킨다. 이것은 임의의 적절한 분쇄 방법, 예컨대, 나선형 제트 제분, 유체층 제트 제분, 나노입자를 형성하는 초임계 유체 가공, 고압 균질화 또는 분무건조에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에서 사용되는 캡슐(예를 들어, 젤라틴 또는 HPMC로 만들어진 캡슐), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 적절한 분말 기제, 예컨대, 락토스 또는 전분 및 성능 개질제, 예컨대, l-류신, 만니톨 또는 스테아르산마그네슘의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다. 락토스는 무수물일 수 있거나 일수화물 형태일 수 있고, 바람직하게는 일수화물 형태이다. 다른 적절한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프럭토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
전기수력학을 이용하여 미세한 운모를 생성하는 분사기에서 사용되기에 적합한 용액 제제는 1회 작동 당 1 ㎍ 내지 20 mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있고, 작동 부피는 1 내지 100 ㎕일 수 있다. 전형적인 제제는 화학식 I의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있는 대안적인 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적절한 풍미제, 예컨대, 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예컨대, 사카린 또는 사카린 나트륨을 흡입/비강내 투여용 본 발명의 제제에 첨가할 수 있다.
흡입/비강내 투여용 제제는 예를 들어, 폴리(DL-락트-코글리콜산)(PGLA)을 사용하여 즉석 방출 및/또는 변경 방출되도록 제제화될 수 있다. 변경 방출 제제는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화된- 및 프로그래밍-방출을 포함한다.
무수 산제 흡입기 및 에어로졸의 경우, 투여량 유니트는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 유니트는 전형적으로 화학식 I의 화합물을 함유하는 계량된 투여량 또는 "퍼프"를 투여하도록 정렬된다. 총 1일 투여량은 단일 투여량으로서 투여될 수 있거나, 보다 일반적으로 1일에 걸쳐 분할된 투여량으로서 투여될 수 있다.
직장/질내 투여
본 발명의 화합물은 예를 들어, 좌약제, 페서리 또는 관장제의 형태로 직장 또는 질내 투여될 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌약제 기재이지만, 적절한 경우 다양한 대체물이 사용될 수 있다.
직장/질 투여용 제제는 즉석 방출 및/또는 변경 방출되도록 제제화될 수 있다. 변경 방출 제제는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화된- 및 프로그래밍-방출을 포함한다.
눈/귀 투여
본 발명의 화합물은 전형적으로 등장성 pH-조절된 멸균 생리식염수 중의 미분화된 현탁액 또는 용액의 방울 형태로 눈 또는 귀에 직접 투여될 수도 있다. 눈 및 귀 투여에 적합한 다른 제제는 연고, 생분해성(예를 들어, 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성(예를 들어, 실리콘) 이식재, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대, 니오좀 또는 리포좀을 포함한다. 중합체, 예컨대, 가교-결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐알코올, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 또는 메틸 셀룰로스, 또는 이종폴리사카라이드 중합체, 예를 들어, 겔란 검이 보존제, 예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드와 함게 도입될 수 있다. 이러한 제제는 이온영동에 의해 전달될 수도 있다.
눈/귀 투여용 제제는 즉석 방출 및/또는 변경 방출되도록 제제화될 수 있다. 변경 방출 제제는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화된- 및 프로그래밍-방출을 포함한다.
다른 기술
본 발명의 화합물은 상기 투여 방식 중 임의의 방식으로 사용될 수 있도록 본 발명의 화합물의 가용성, 용해 속도, 맛-차폐, 생체이용성 및/또는 안정성을 개선하기 위해 가용성 거대분자 물질, 예컨대, 사이클로덱스트린 및 이의 적절한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 조합될 수 있다.
예를 들어, 약제-사이클로덱스트린 결합체가 대다수의 투여 형태 및 투여 경로에 유용한 것으로 밝혀졌다. 포함 및 불포함 결합체 둘다 사용될 수 있다. 약제와의 직접적인 결합체 형성에 대한 대안으로서, 사이클로덱스트린을 보조 첨가제, 즉 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용할 수 있다. 이 목적을 위해 가장 통상적으로 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이고, 이들의 예는 국제특허출원 공개 제WO 91/11172호, 제WO 94/02518호 및 제WO 98/55148호에서 찾을 수 있다.
키트-오프-파트(KIT-OF-PARTS)
예를 들어, 특정 질환 또는 장애를 치료하기 위한 목적으로 활성 화합물의 조합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있는 경우, 2종 이상의 약학 조성물(이들 중 1종 이상은 본 발명에 따른 화합물을 함유함)은 편리하게는 이 조성물의 동시투여에 적합한 키트의 형태로 조합될 수 있다는 것도 본 발명의 범위 내에 있다.
따라서, 본 발명의 키트는 2종 이상의 별개의 약학 조성물(이중 1종 이상은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 함유함), 및 상기 조성물을 별도로 보유하는 수단, 예컨대, 용기, 분리된 병 또는 분리된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 일례는 정제, 캡슐제 등의 포장에 사용되는 친숙한 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 다양한 투여 형태, 예를 들어, 경구 제제 및 비경구 제제를 투여하기에, 상이한 투여 간격으로 별도의 조성물을 투여하기에, 또는 별도의 조성물을 서로 적정하기에 특히 적합하다. 순응을 향상시키기 위해, 키트는 전형적으로 투여 설명서를 포함하고 소위 기억 보조 장치를 구비할 수 있다.
투여량
인간 환자에게 투여하는 경우, 본 발명의 화합물의 총 1일 투여량은 물론 투여 방식에 의해 좌우된다. 예를 들어, 경구 투여는 정맥내 투여보다 높은 1일 투여량을 필요로 할 수 있다. 총 1일 투여량은 단회 투여분으로서 또는 분할된 투여분으로서 투여될 수 있다.
의심을 피하기 위해, 본 명세서에서 "치료"의 언급은 치유적 치료, 완화적 치료 및 예방적 치료의 언급을 포함한다.
조합
Nav1.7 채널 조절제는 특히, 통증의 치료에서 유용하게는 또 다른 약리 활성 화합물 또는 2종 이상의 다른 약리 활성 화합물과 조합될 수 있다. 예를 들어, Nav1.7 채널 조절제, 특히 전술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체는 하기 물질들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물로부터 선택된 1종 이상의 물질과 함께 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있다:
● 대안적인 Nav1.7 채널 조절제, 예를 들어, 본 발명의 1종 이상의 대안적인 화합물, 또는 대안적으로 국제특허출원 공개 제WO 2009/012242호에 개시된 화합물;
● 대안적인 나트륨 채널 조절제, 예컨대, Nav1.3 채널 조절제, 예를 들어, 국제특허출원 공개 제WO 2008/118758호에 개시된 화합물; 또는 Nav1.8 채널 조절제, 예를 들어, 국제특허출원 공개 제WO 2008/135826호에 개시된 화합물, 보다 구체적으로 N-[6-아미노-5-(2-클로로-5-메톡시페닐)피리딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드;
● 엔도칸나비노이드의 농도를 증가시키는 화합물, 예컨대, 지방산 아미드 하이드롤라제 억제(FAAH) 활성을 나타내는 화합물, 예컨대, 국제특허출원 공개 제WO 2008/047229호에 개시된 화합물, 보다 구체적으로 N-피리다진-3-일-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아미드;
● mPGEs-1의 억제제인 화합물;
● 아편유사제계 진통제, 예컨대, 모르핀, 헤로인, 하이드로모르폰, 옥시모르폰, 레보르파놀, 레발로르판, 메타돈, 메페리딘, 펜타닐, 코카인, 코데인, 디하이드로코데인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 프로폭시펜, 날메펜, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르파놀, 날부핀 및 펜타조신;
● 비스테로이드성 소염 약물(NSAID) 예컨대, 아스피린, 디클로페낙, 디플루시날, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 니메설라이드, 니트로플루르비프로펜, 올살라진, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 설파살라진, 설린닥, 톨메틴 및 조메피락;
● 바르비투레이트 진정제 예컨대, 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부타비탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈, 탈부탈, 테아밀랄 및 티오펜탈;
● 진정 작용을 나타내는 벤조디아제핀 예컨대, 클로르디아제폭사이드, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜 및 트리아졸람;
● 진정 작용을 나타내는 H1 길항제 예컨대, 디펜하이드라민, 피릴라민, 프로메타진, 클로르페니라민 및 클로르사이클리진;
● 진정제 예컨대, 글루테티미드, 메프로바메이트, 메타쿠알론 및 디클로랄페나존;
● 골근 이완제 예컨대, 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족사존, 사이클로벤자프린, 메토카르바몰 및 오르프레나딘;
● 이펜프로딜, 트랙소프로딜 및 (-)-(R)-6-{2-[4-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1-피페리디닐]-1-하이드록시에틸-3,4-디하이드로-2(1H)-퀴놀리논과 같은 NR2B 길항제를 포함하는 NMDA 수용체 길항제 예컨대, 덱스트로메토르판 ((+)-3-하이드록시-N-메틸모르피난) 및 이의 대사산물인 덱스트로르판 ((+)-3-하이드록시-N-메틸모르피난), 케타민, 메만틴, 피롤로퀴놀린 퀴닌, 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카복실산, 부디핀, EN-3231(MorphiDex?, 모르핀과 덱스트로메토르판의 조합 제제), 토피라메이트, 네라멕산 및 퍼진포텔;
● 알파-아드레날린성 약물 예컨대, 독사조신, 탐술로신, 클로니딘, 구안파신, 덱스메타토미딘, 모다피닐 및 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄-술폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린;
● 트리사이클릭 항우울제 예컨대, 데시프라민, 이미프라민, 아미트립틸린 및 노르트립틸린;
● 항경련제 예컨대, 카르바마제핀, 라모트리진, 토피라트메이트 및 발프로에이트;
● 태키키닌(NK) 길항제 특히, NK-3 길항제, NK-2 길항제 및 NK-1 길항제 예컨대, (αR,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라하이드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]-나프티리딘-6-13-디온(TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]-메틸]-1,2-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(MK-869), 아프레피탄트, 라네피탄트, 다피탄트 및 3-[[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-메틸아미노]-2-페닐피페리딘(2S,3S);
● 무스카린성 길항제 예컨대, 옥시부티닌, 톨테로딘, 프로피베린, 트롭시움 클로라이드, 다리페나신, 솔리페나신, 테미베린 및 이프라트로피움;
● COX-2 선별적 억제제 예컨대, 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 에토리콕시브 및 루미라콕시브;
● 콜-타르계 진통제 특히, 파라세타몰;
● 신경이완제 예컨대, 드로페리돌, 클로르프로마진, 할로페리돌, 페르페나진, 티오리다진, 메소리다진, 트리플루오페라진, 플루페나진, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 쿠에티아핀, 세르틴돌, 아리피프라졸, 소네피프라졸, 블로난세린, 일로페리돈, 페로스피론, 라클로프라이드, 조테핀, 비페프루녹스, 아세나핀, 루라시돈, 아미술프라이드, 발라페리돈, 팔린도레, 에플리반세린, 오사네탄트, 리모나반트, 멕클리네르탄트, 미락시온? 및 사리조탄;
● 바닐로이드 수용체 작용제(예컨대, 레신페라톡신) 및 바닐로이드 수용체 길항제(예컨대, 카프사제핀);
● 베타-아드레날린성 물질 예컨대, 프로프라놀롤;
● 국소 마취제 예컨대, 멕실레틴;
● 코르티코스테로이드 예컨대, 덱사메타손;
● 5-HT 수용체 작용제 또는 5-HT 수용체 길항제 특히, 5-HT1B/1D 작용제 예컨대, 엘레트립탄, 수마트립탄, 나라트립탄, 졸미트립탄 및 리자트립탄;
● 5-HT2A 수용체 길항제 예컨대, R(+)-알파-(2,3-디메톡시-페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐에틸)]-4-피페리딘메탄올(MDL-100907);
● 콜린성 (니코틴성) 진통제 예컨대, 이스프로니클린(TC-1734), (E)-N-메틸-4-(3-피리딜)-3-부텐-1-아민(RJR-2403), (R)-5-(2-아제티디닐메톡시)-2-클로로피리딘(ABT-594) 및 니코틴;
● 트라마돌?,
● PDEV 억제제 예컨대, 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐-설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(실데나필), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]-피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온(IC-351 또는 타달라필), 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-설포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온(바르데나필), 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-2-[(2S)-2-하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘-5-카복스아미드 및 3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-프로폭시벤젠설폰아미드;
● 알파-2-델타 리간드, 예컨대, 가바펜틴, 프레가발린, 3-메틸가바펜틴(1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵타노산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵타노산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (2S,4S)-4-(3-클로로페녹시)프롤린, (2S,4S)-4-(3-플루오로벤질)-프롤린, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)bi사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-(1-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-온, C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-사이클로헵틸]-메틸아민, (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-다이메틸-사이클로펜틸)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-다이메틸-헵타노산 및 (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-다이메틸-옥탄산;
● 칸나비노이드;
● 대사자극성(metabotropic) 글루타메이트 서브타입 1 수용체(mGluR1) 길항제;
● 세로토닌 재흡수 억제제 예컨대, 세르트랄린, 세르트랄린 대사산물인 데메틸세르트랄린, 플루옥세틴, 노르플루옥세틴(플루옥세틴 데스메틸 대사산물), 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 시탈로프람 대사산물인 데스메틸시탈로프람, 에스시탈로프람, d,l-펜플루라민, 페목세틴, 이폭세틴, 시아노도티에핀, 리톡세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 세리클라민 및 트라조돈;
● 노르아드레날린 (노르에피네프린) 재흡수 억제제 예컨대, 마프로틸린, 로페프라민, 미르타제핀, 옥사프로틸린, 페졸아민, 토목세틴, 미안세린, 부프로프리온, 부프로프리온 대사산물인 하이드록시부프로프리온, 노미펜신 및 빌록사진(Vivalan?) 특히, 선별적 노르아드레날린 재흡수 억제제 예컨대, 레복세틴 특히 (S,S)-레복세틴;
● 이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제 예컨대, 벤라팩신, 벤라팩신 대사산물인 O-데스메틸벤라팩신, 클로미프라민, 클로미프라민 대사산물인 데스메틸클로미프라민, 듈록세틴, 밀나시프란 및 이미프라민;
● 유도가능한 산화질소 합성효소(iNOS) 억제제 예컨대, S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-L-호모시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)-아미노]에틸-4,4-디옥소-L-시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-2-메틸-L-시스테인, (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵텐산, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-5-클로로-3-피리딘카보니트릴, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-4-클로로벤조니트릴, (2S,4R)-2-아미노-4-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-5-티아졸부탄올, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딘카보니트릴, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-5-클로로벤조니트릴, N-[4-[2-(3-클로로벤질아미노)에틸]페닐]티오펜-2-카복스아미딘 및 구아니디노에틸디설파이드;
● 아세틸콜린에스터라제 억제제 예컨대, 도네페질;
● 프로스타글란딘 E2 서브타입 4(EP4) 길항제 예컨대, N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)-카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 및 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카보닐}아미노)에틸]벤조산;
● 류코트리엔 B4 길항제 예컨대, 1-(3-비페닐-4-일메틸-4-하이드록시-크로만-7-일)-사이클로펜탄카복실산(CP-105696), 5-[2-(2-카복시에틸)-3-[6-(4-메톡시페닐)-5E-헥세닐]옥시페녹시]-발레르산(ONO-4057) 및 DPC-11870;
● 5-리폭시게나제 억제제 예컨대, 지류톤, 6-[(3-플루오로-5-[4-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-일])페녹시-메틸]-1-메틸-2-퀴놀론(ZD-2138) 및 2,3,5-트리메틸-6-(3-피리딜메틸)-1,4-벤조퀴놀론(CV-6504);
● 나트륨 채널 차단제 예컨대, 리도카인; 및
● 5-HT3 길항제 예컨대, 온단세트론.
이러한 조합은 치료에 있어서 상승작용적 활성을 포함하는 상당한 이점을 제공한다.
예를 들어, 특정 질환 또는 장애를 치료하기 위한 목적으로 활성 화합물의 조합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있는 경우, 2종 이상의 약학 조성물(이들 중 1종 이상은 본 발명에 따른 화합물을 함유함)은 편리하게는 이 조성물의 동시투여에 적합한 키트의 형태로 조합될 수 있다는 것도 본 발명의 범위 내에 있다.
따라서, 본 발명의 키트는 2종 이상의 별개의 약학 조성물(이중 1종 이상은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 함유함), 및 상기 조성물을 별도로 보유하는 수단, 예컨대, 용기, 분리된 병 또는 분리된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 일례는 정제, 캡슐제 등의 포장에 사용되는 친숙한 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 다양한 투여 형태, 예를 들어, 경구 제제 및 비경구 제제를 투여하기에, 상이한 투여 간격으로 별도의 조성물을 투여하기에, 또는 별도의 조성물을 서로 적정하기에 특히 적합하다. 순응을 향상시키기 위해, 키트는 전형적으로 투여 설명서를 포함하고 소위 기억 보조 장치를 구비할 수 있다.
본 발명이 하기 실시양태를 포함하는 다수의 상이한 실시양태로 존재할 수 있음을 인식할 것이다:
(i) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체;
(ii) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체의 제조 방법;
(iii) 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 포함하는 약학 조성물;
(iv) Nav1.7 채널 조절제가 처방되는, 질환 또는 장애, 특히 통증의 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체를 포함하는 약학 조성물;
(v) 약제로서 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 조성물;
(vi) Nav1.7 채널 조절제가 처방되는 질환 또는 장애, 특히 통증의 치료에 사용되는 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 조성물의 용도;
(vii) Nav1.7 채널 조절제가 처방되는 질환 또는 장애, 특히 통증의 치료에 사용되는 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 조성물; 및
(viii) 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 조성물을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서 av1.7 채널 조절제가 처방되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
화학식 I의 화합물 모두 이하에 제공된 일반적인 방법에 기재된 절차, 실시예 및 제조예에 기재된 특정 방법, 또는 당업자의 통상적인 일반적 지식을 이용하여 만들어질 수 있는 상기 방법들의 관용적인 변형 방법에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 문헌(Comprehensive Organic Chemistry, Ed Barton and Ollis, Elsevier; Comprehensive Organic Transformations: A guide to Functional Group preparations, Larock, John Wiley & Sons) 참조). 또한, 본 발명은 본원에서 사용되는 임의의 신규 중간체 이외에 화학식 I의 화합물의 제조 방법 중 1종 이상의 임의의 방법을 포괄한다.
하기 일반적인 방법에서, Z, Y1, Y2, Y3, Y4, B, X, C 및 D는 달리 명시되지 않은 한 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질 또는 공지된 중간체를 사용하여 제조할 수 있다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물의 제조를 위한 예시적 합성 경로를 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 유도체를 제조하는 경우, 당업자는 중간체를 합성하는 단계의 최적 순서를 관용적으로 선택할 수 있고 이 목적을 위한 특징의 최적 조합을 제공하는 중간체 화합물들의 형태를 선택할 수 있다. 이러한 특징은 중간체 형태의 융점, 가용성, 가공성 및 수율, 및 단리 시 어떤 생성물이 용이하게 정제될 수 있는지를 포함한다.
당업자는 화학식 I의 화합물에 도달하기 위한 임의의 적절한 순서로 이하게 기재된 합성 단계를 수행할 수 있다.
제1 방법 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 예시된 방법에 의해 화학식 VI의 화합물로부터 제조될 수 있다:
[반응식 1]
Figure 112011062284693-pct00015
상기 식에서,
Ra는 적절한 보호기, 바람직하게는 다이메톡시벤질, tert-부틸옥시카보닐, tert-부틸, 메톡시메틸 또는 에톡시에틸이다.
화학식 VI의 화합물은 상업적으로 입수될 수 있거나 반응식 8에 따라 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 상업적으로 입수될 수 있거나 반응식 11에 따라 제조될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물 및 화학식 IX의 화합물은 상업적으로 입수될 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 염기성 반응 조건 하에서 설포닐 클로라이드를 HNRaZ로 치환시켜 반응 단계 (iii)에 따라 화학식 VI의 화합물 및 화학식 VII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 -78℃ 내지 주위 온도에서 THF 중 리튬 헥사메틸디실라잔을 포함한다.
대안적으로, 화학식 IV의 화합물은 염기성 반응 조건 또는 미츠노부 조건 하에서 적절한 보호기, 예컨대, tert-부틸, 메톡시메틸 또는 에톡시에틸 다이메톡시벤질을 도입하여 반응 단계 (ii)에 따라 화학식 V의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 THF 중 다이-tert-부틸다이카보네이트 및 트라이에틸아민, 염화메틸렌 중 클로로메틸 메틸 에테르 및 다이이소프로필에틸아민, 염화메틸렌 중 클로로메틸 에틸 에테르 및 다이이소프로필에틸아민, 또는 THF 중 다이메톡시벤질알코올, 다이이소프로필아조다이카복실레이트 및 트라이페닐포스핀을 포함한다.
화학식 V의 화합물은 염기성 반응 조건 하에서, 예를 들어, 리튬 헥사메틸다이실라잔, 다이아자바이사이클로(2.2.2)옥탄, 트라이에틸아민, NaOH 또는 피리딘 하에서 설포닐 클로라이드를 치환시켜 반응 단계 (i)에 따라 화학식 VI의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 실온에서 1,4-다이옥산 중 NaOH 또는 다이클로로메탄 중 피리딘을 포함한다.
화학식 II의 화합물은 실온 내지 150℃에서 염기성 반응 조건 하에서, 예를 들어, DMF 또는 DMSO 중 탄산칼륨, NMP 또는 DMF 중 수소화나트륨, 1,4-다이옥산 및 물 또는 DMSO 중 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 또는 THF 중 칼륨 tert-부톡사이드 하에서 페놀(화학식 III)과 친핵성 방향족 치환 반응시켜 반응 단계 (iv)에 따라 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 90℃에서 DMF 중 2 당량의 탄산칼륨을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 산성 조건, 예를 들어, HCl, 포름산 또는 트라이플루오로아세트산의 존재 하에서 적절한 탈보호 방법에 의해 반응 단계 (v)에 따라 화학식 II의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 실온 내지 55℃에서 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산 또는 순수한 트라이플루오로아세트산을 포함한다. 대안적으로, 보호기가 다이메톡시벤질인 경우, 화학식 I의 화합물은 80℃에서 염기성 조건, 예컨대, 에탄올/물 중 중탄산나트륨 하에서, 또는 70℃를 초과하는 온도에서 적절한 용매, 예컨대, 에탄올 또는 톨루엔 중에서 가열 하에서 화학식 II의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 다이페닐포스포릴 아지드를 사용하여 아실 아지드의 생성을 통한 커티우스(Curtius) 재배열에 의해 반응 단계 (vi)에 따라 화학식 VIII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 90℃에서 톨루엔 중 tert-부탄올과 함께 다이페닐포스포릴 아지드 및 트라이에틸아민을 포함한다.
대안적으로, 화학식 VII의 화합물은 반응 단계 (ii)에 대해 요약된 과정을 통해 또는 알데하이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 반응 단계 (vii)에 따라 화학식 IX의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 반응 조건은 110℃에서 톨루엔 중 다이메톡시벤즈알데하이드에 이어서 나트륨 보로하이드라이드를 사용한 환원을 포함한다.
제2 방법에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 2에 예시된 방법에 의해 화학식 V의 화합물로부터 제조될 수도 있다:
[반응식 2]
Figure 112011062284693-pct00016
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 대해 전술된 바와 같이 반응 단계 (iv)에 따라 친핵성 방향족 치환 반응에 의해 화학식 V의 화합물로부터 제조될 수 있다.
제3 방법에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 3에 예시된 방법에 의해 화학식 XIII의 화합물로부터 제조될 수도 있다:
[반응식 3]
Figure 112011062284693-pct00017
화학식 XIII의 화합물은 상업적으로 입수가능하다.
화학식 XII의 화합물은 반응식 1에 대해 전술된 바와 같이 반응 단계 (iv)에 따라 친핵성 방향족 치환 반응에 의해 화학식 XIII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 0℃에서 NMP 중 NaH를 포함한다.
화학식 XI의 화합물은 반응 단계 (vii)에 따른 환원 반응, 예를 들어, 수소화, 적절한 금속 환원 또는 나트륨 다이티오나이트의 사용에 의해 화학식 XII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 에탄올/물 중 철의 존재 하에서 염화칼슘 또는 염화암모늄을 포함한다.
화학식 X의 화합물은 샌드메이어 반응에 의해 반응 단계 (viii)에 따라 화학식 XI의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 HCl, 아세트산 및 물 중 아질산나트륨에 이어서 0℃에서 염화구리와 함께 아세트산 중 이산화황을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 대해 전술된 바와 같이 염기성 반응 조건 하에서 설포닐 클로라이드를 화학식 IX의 화합물로 치환시켜 반응 단계 (i)에 따른 반응에 의해 화학식 X의 화합물로부터 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 I의 화합물은 염기성 반응 조건 하에서 설포닐 클로라이드를 화학식 VII의 화합물로 치환시킨 후 반응식 1에 대해 전술된 바와 같이 적절한 탈보호 단계를 수행하여 반응 단계 (iii)에 따른 반응에 의해 화학식 X의 화합물로부터 제조될 수 있다.
제4 과정에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 4에 예시된 방법에 의해 화학식 X의 화합물로부터 제조될 수도 있다:
[반응식 4]
Figure 112011062284693-pct00018
상기 식에서,
LG는 적절한 이탈기, 예컨대, Cl, Br, I 또는 F이다.
화학식 XV의 화합물은 상업적으로 시판된다.
화학식 XIV의 화합물은 설포닐 클로라이드를 암모니아 또는 보호된 암모늄 종, 예컨대, 다이메톡시벤질아민(후기 단계에서 당업자에게 공지된 적절한 조건 하에서 탈보호될 수 있음)으로 치환시켜 반응 단계 (ix)에 따라 화학식 X의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 실온에서 메탄올 및 THF 중 7 N NH3을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 염기성 반응 조건 하에서 Z로 표시되는 헤테로사이클 상의 적절한 이탈기의 치환에 의해 반응 단계 (x)에 따라 화학식 XIV의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 DMF 중 탄산칼륨을 포함한다.
제5 방법에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 5에 예시된 방법에 의해 화학식 X의 화합물로부터 제조될 수 있다:
[반응식 5]
Figure 112011062284693-pct00019
화학식 XVI의 화합물은 설포닐 클로라이드를 펜타플루오로페놀로 치환시켜 반응 단계 (xi)에 따라 화학식 X의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 실온에서 다이클로로메탄 중 펜타플루오로페놀, 또는 임의로 트라이클로로페놀 중간체 및 트라이에틸아민을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 대해 전술된 바와 같이 염기성 반응 조건 하에서 펜타플루오로페닐 에스터를 화학식 IX의 화합물로 치환시켜 반응 단계 (i)에 따른 반응에 의해 화학식 XVI의 화합물로부터 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 I의 화합물은 염기성 반응 조건 하에서 펜타플루오로페닐 에스터를 화학식 VII의 화합물로 치환시킨 후 반응식 1에 대해 전술된 바와 같이 적절한 탈보호 단계를 수행하여 반응 단계 (iii) 및 (v)에 따른 반응에 의해 화학식 XVI의 화합물로부터 제조될 수 있다.
제6 방법에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 6에 예시된 방법에 의해 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수도 있다:
[반응식 6]
Figure 112011062284693-pct00020
상기 식에서,
LG는 반응식 4에 기재된 바와 같은 적절한 이탈기이고;
W는 교차-커플링 반응에 적합한 치환되거나 비치환된/결찰된(ligated) 금속 또는 보론 기, 예를 들어, 트라이알킬스타난, 다이하이드록시보란, 다이알콕시보란 또는 할로아연, 또는 교차-커플링 반응에 적합한 기, 전형적으로 Br 또는 I일 수 있다.
화학식 XVIII의 화합물, 화학식 XXI의 화합물 및 화학식 XX의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 반응식 11에 따라 제조될 수 있다.
화학식 XVII의 화합물은 반응식 1에 전술된 바와 같이 화학식 XVIII의 화합물과의 친핵성 방향족 치환 반응에 의해 반응 단계 (iv)에 따라 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
별법으로, 화학식 XVII의 화합물은 TMS-에탄올과의 친핵성 방향족 치환 반응에 의해 반응 단계 (xiii) 및 (iv)에 따라 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수 있고, 전형적인 조건은 0℃에서 DMF 중 수소화나트륨에 이어서 반응식 1에 기재된 바와 같이 화학식 XX의 화합물과의 친핵성 방향족 치환 반응을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 적절한 촉매 시스템(예를 들어, 팔라듐 또는 니켈) 및 염기의 존재 하에서 화학식 XXI의 화합물과의 교차-커플링 반응에 의해 반응 단계 (xii) 및 (v)에 따라 화학식 XVII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적으로, 50 내지 100℃에서 유기 용매 중 1.2 내지 3 당량의 보론산, 염기 및 포스핀계 리간드를 가진 0.01 내지 0.25 당량의 팔라듐 촉매를 포함하는 "스즈키" 조건이 이용된다. 바람직한 조건은 80℃에서 DMF/물 또는 DME/물 중 보론산, Na2CO3 및 Pd(PPh3)4에 이어서 반응식 1에 기재된 적절한 탈보호 조건을 포함한다.
제7 방법에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 7에 예시된 방법에 의해 화학식 V의 화합물로부터 제조될 수도 있다:
[반응식 7]
Figure 112011062284693-pct00021
상기 식에서,
W는 반응식 6에 전술된 바와 같이 치환되거나 비치환된/결찰된 금속 또는 보론 기 또는 교차-커플링 반응에 적합한 기, 전형적으로 Br 또는 I일 수 있다.
화학식 XXII의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같은 친핵성 방향족 치환 반응에 의해 반응 단계 (iv)에 따라 화학식 V의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 반응식 6에 기재된 바와 같은 적절한 촉매 시스템의 존재 하에서 화학식 XXI의 화합물과의 교차-커플링 반응에 의해 반응 단계 (xii)에 따라 화학식 XXII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
제8 방법에 따르면, 화학식 VI의 화합물은 하기 반응식 8에 예시된 방법에 의해 화학식 XXIII의 화합물로부터 제조될 수도 있다:
[반응식 8]
Figure 112011062284693-pct00022
화학식 XXIII의 화합물은 상업적으로 입수가능하다.
화학식 XXIV의 화합물은 벤질머캡탄과의 친핵성 방향족 치환 반응에 의해 반응 단계 (xiv)에 따라 화학식 XXIII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 실온에서 DMSO 중 벤질머캡탄 및 탄산세슘을 포함한다.
화학식 VI의 화합물은 표백제의 존재 하에서 산화 반응인 반응 단계 (xv)에 따라 화학식 XXIV의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 0℃에서 다이클로로메탄 중 표백제 및 4 M HCl(수성)을 포함한다.
제9 방법에 따르면, 화학식 X의 화합물은 하기 반응식 9에 예시된 방법에 의해 화학식 XXVII의 화합물로부터 제조될 수도 있다:
[반응식 9]
Figure 112011062284693-pct00023
상기 식에서,
W는 반응식 6에 전술된 바와 같이 치환되거나 비치환된/결찰된 금속 또는 보론 기 또는 교차-커플링 반응에 적합한 기, 전형적으로 Br 또는 I일 수 있다.
화학식 XXVII의 화합물은 상업적으로 입수가능하다.
화학식 XXVI의 화합물은 반응식 1에 대해 전술된 바와 같이 반응 단계 (iv)에 따른 친핵성 방향족 치환 반응에 의해 화학식 XXVII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 XXV의 화합물은 반응 단계 (xvi)에 따른 벤질머캡탄과의 팔라듐 촉진된 교차-커플링 반응에 의해 화학식 XXVI의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 환류 온도에서 1,4-다이옥산 및 다이이소프로필 에테르 중 벤질머캡탄, 팔라듐 다이벤질리덴아세톤 및 잔트포스를 포함한다.
화학식 X의 화합물은 반응식 8에 기재된 바와 같이 반응 단계 (xv)에 따른 산화 반응에 의해 화학식 XXV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
제10 방법에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 10에 예시된 방법에 의해 화학식 X의 화합물로부터 제조될 수도 있다:
[반응식 10]
Figure 112011062284693-pct00024
상기 식에서,
U 및 V는 임의의 적절한 고리 전구체, 예컨대, N, NH, S, O 등이다.
화학식 XXIX의 화합물은 상업적으로 입수가능하다.
화학식 XXVIII의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 염기성 반응 조건 하에서 설포닐 클로라이드를 화학식 XXIX의 화합물로 치환시켜 반응 단계 (i)에 따라 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 실온에서 아세톤 및 물 중 수산화나트륨을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 반응 단계 (xvii)에 따른 고리화 반응에 의해 화학식 XXVIII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 적절한 친전자체, 예컨대, DMF, DMA, 트라이메틸오르토포르메이트 또는 글리코알데하이드의 존재 하에서 120℃에서 가열하는 것을 포함한다.
제11 방법에 따르면, 화학식 III의 화합물은 하기 반응식 11에 예시된 방법에 의해 화학식 XXX의 화합물로부터 제조될 수도 있다.
[반응식 11]
Figure 112011062284693-pct00025
화학식 XXX의 화합물은 상업적으로 입수될 수 있거나 당업자에게 공지된 방법으로부터 합성될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 반응식 11에 예시된 방법에 의해 화학식 XXX의 화합물로부터 제조될 수 있다. C가 방향족 헤테로사이클릭 기인 경우, 화학식 III의 화합물은 문헌에 기재된 방법을 이용하여 R1이 카복실산, 에스터, 알데하이드, 일차 카복스아미드, 아민, 하이드라진, 옥심, 니트릴, 하이드록실아민, 아세틸, 푸란, 다잉라킬아미노프로프-2-엔-1-온, 세미카바존, 다이이민, 알킨 또는 산 클로라이드와 같은 기인 화학식 XXX의 화합물로부터 형성될 수 있다. 상기 문헌은 교재, 예컨대, 하기 교재에 기재되어 있고 인용되어 있다: Heterocyclic Chemistry, J.A. Joule and K. Mills (Blackwell Science); Handbook of Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky and A.F. Pozharskii (Pergamon); The Chemistry of Heterocycles: Structure, Reactions, Syntheses and Applications, T. Eicher and S. Hauptmann (Wiley-VCH); Heterocyclic Chemistry, T.L. Gilchrist (Addison Wesley Longman).
대안적으로, R1은 교차-커플링 반응에 적합한 치환되거나 비치환된 금속 또는 보론 기, 예컨대, 트라이알킬스타난, 다이하이드록시보란, 다이알콕시보란 또는 할로아연, 또는 교차-커플링 반응에 적합한 기, 전형적으로 Br, I 또는 Cl일 수 있다. 전형적인 "스즈키" 조건은 50 내지 100℃에서 유기 용매 중 1.2 내지 3 당량의 보론산, 염기 및 포스핀계 리간드를 가진 0.01 내지 0.25 당량의 팔라듐 촉매를 포함한다. 전형적인 "스틸" 조건은 1 내지 1.5 당량의 스타난, 2 내지 3 당량의 세슘 플루오라이드, 0.01 내지 0.25 당량의 팔라듐 촉매 및 0.1 내지 0.25 당량의 요오드화구리(I)이다.
제12 방법에 따르면, 화학식 II의 화합물은 하기 반응식 12에 예시된 방법에 의해 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수도 있다:
[반응식 12]
Figure 112011062284693-pct00026
상기 식에서,
LG는 반응식 4에 기재된 적절한 이탈기이고;
R1은 반응식 11에 기재된 바와 같다.
화학식 XXXI의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 화학식 XXX의 화합물과의 친핵성 방향족 치환 반응에 의해 반응 단계 (iv)에 따라 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 XXXI의 화합물은 TMS-에탄올과의 친핵성 방향족 치환 반응에 의해 반응 단계 (xiii) 및 (iv)에 따라 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수 있고, 전형적인 조건은 0℃에서 DMF 중 수소화나트륨에 이어서 반응식 1에 기재된 바와 같이 화학식 XXXII의 화합물과의 친핵성 방향족 치환 반응을 포함한다.
화학식 II의 화합물은 반응식 11에 기재된 표준 방법에 따라 화학식 XXXI의 화합물로부터 제조될 수 있다.
제13 방법에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 13에 예시된 방법에 의해 화학식 V의 화합물로부터 제조될 수도 있다:
[반응식 13]
Figure 112011062284693-pct00027
화학식 XXXI의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 친핵성 방향 치환 반응에 의해 반응 단계 (iv)에 따라 화학식 V의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 반응식 11에 기재된 방법에 따라 화학식 XXXI의 화합물로부터 제조될 수 있다.
친핵성 방향 치환 반응에서 R1-X-B-OH를 사용하는 반응식 12 및 13에 기재된 방법은 C-X-B-OH를 사용하는 반응식 3, 4 및 5에 기재된 방법에 의한 합성(I) 대신에 이용될 수 있다.
제14 방법에 따르면, C가 Het1, Het2 또는 Ar인 경우, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물을 C의 추가 반응을 통해 변경시켜 C 상의 치환을 변경할 수 있다. 일례로서, C가 일차 또는 이차 아미노 작용기를 함유하는 경우, 단순한 알킬화 또는 환원성 알킬화 절차를 통해 추가로 치환시킬 수 있다. 환원성 알킬화에 바람직한 조건은 실온에서 테트라하이드로푸란 중 알킬 알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산을 포함한다. 추가 예로서, C가 클로로피리딜인 경우, 아미노 또는 알콕시 작용기에 의한 친핵성 치환을 통한 추가 치환이 가능하다.
제14 방법에 따르면, C가 Het2인 경우, 화학식 II의 화합물을 추가로 변경시켜 C를 상이한 Het2로 전환시킬 수 있다. 일례로서, C가 푸란인 경우, 루이스 산 촉매, 예컨대, 아연 트라이플레이트의 존재 하에서 아자다이카복실레이트 에스터와의 반응을 이용하는 다이엘스 알더(Diels Alder)는 바이사이클릭 부가물을 제공한다. 예를 들어, 산(예컨대, 아세트산) 또는 염기(예컨대, 수산화나트륨)를 사용한 에스터 가수분해는 피리다진을 생성하는 탈카복실화 및 탈수소화를 일으킨다.
제16 방법에 따르면, 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 공지되어 있는 화학식 XXXII의 화합물을 전형적으로 주위 온도에서 가온하면서 0℃에서 클로로포름 중 클로로설폰산으로 처리하여 화학식 VI의 화합물을 수득한다.
[반응식 16]
Figure 112011062284693-pct00028
상기 일반적인 방법을 언급함에 있어서, 보호기가 존재하는 경우 보호기는 일반적으로 성질의 다른 보호기로 상호교환가능함이 당업자에게 용이하게 이해될 것이다(예를 들어, 설폰아미드가 tert-부틸 또는 다이메톡시벤질 기로 보호되는 것으로서 기재되는 경우, 이것은 임의의 적절한 설폰아미드 보호기와 용이하게 상호교환될 수 있음). 적절한 보호기는 문헌(Protective Groups in Organic Synthesis' by T. Greene and P. Wuts (3rd edition, 1999, John Wiley and Sons))에 기재되어 있다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 신규 중간체 화합물, 및 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 상기 중간체 화합물의 모든 염, 용매화물 및 착물, 및이들의 염의 착물에 관한 것이다. 본 발명은 전술된 종의 모든 다형체 및 이들의 결정상을 포함한다.
[실시예]
하기 실험의 세부설명은 화학식 I의 화합물이 어떻게 제조될 수 있는지를 구체적으로 예시한다. 참조예로서 명시되지 않는 한 모든 실시예는 화학식 I의 화합물이다. 제조는 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한 중간체이다.
1H 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 모든 경우 제안된 구조와 일치하였다. 특징적인 화학적 이동(δ)은 주요 피크의 명명에 대한 보편적인 약어를 사용하여 테트라메틸실란부터의 ppm(parts-per-million) 다운필드로 기재되어 있다: 예를 들어, s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 넓은 선.
전자분무 이온화(ESI) 또는 대기압 화학적 이온화(APCI)를 이용하여 질량 스펙트럼(m/z)을 기록하였다. 관련되는 경우 달리 명시되지 않은 한, 제공된 m/z 데이터는 동위원소 19F, 35Cl 및 79Br에 대한 것이다.
통상의 용매에 대한 하기 약어가 사용되었다: CDCl3, 듀테로클로로포름; d6-DMSO, 듀테로다이메틸설폭사이드; CD3OD, 듀테로메탄올; THF, 테트라하이드로푸란. "암모니아"는 비중력이 0.88인 물 중 암모니아 농축액을 지칭한다.
박층 크로마토그래피(TLC)가 이용되는 경우, TLC는 실리카 겔 60 F254 플레이트를 사용하는 시리리카 겔 TLC를 지칭하고, Rf는 TLC 플레이트 상에서 전방으로 화합물의 이동 거리를 용매의 이동 거리로 나눈 값이다.
화합물이 HPLC로 정제되는 경우, 하기 방법이 이용된다:
분취 역상 HPLC 방법:
a) 페노메넥스 250 x 30 mm 15 마이크론 C18 컬럼. 40 mL/분. 25분에 걸쳐 85% A 내지 100% B 구배. 용매 A: 7800 물/200 아세토니트릴/8 트라이플루오로아세트산. 용매 B: 7200 아세토니트릴/800 물/8 트라이플루오로아세트산. 254 nM UV 검출.
b) 페노메넥스 100 x 21.2 mm 10 마이크론 C18 컬럼. 20 mL/분. 25분에 걸쳐 85% A 내지 100% B 구배. 용매 A: 7800 물/200 아세토니트릴/8 트라이플루오로아세트산. 용매 B: 7200 아세토니트릴/800 물/8 트라이플루오로아세트산. 254 nM UV 검출.
실시예 및 제조예의 일부 화합물들은 자동화된 분취 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 정제하였다. 역상 HPLC 조건은 프랙션라인스(FractionLynx) 시스템이었다. 샘플은 1 mL DMSO에 용해된 상태로 사용되었다. 화합물의 성질 및 예비분석의 결과에 따라, 주위 온도에서 산성 조건 또는 염기성 조건 하에서 정제를 수행하였다. 산성 정제는 선파이어(Sunfire) 프렙 C18 OBD 컬럼(19 x 50 mm, 5 ㎛) 상에서 수행하였고, 염기성 정제는 엑스테라(Xterra) 프렙 MS C18(19 x 50 mm, 5 ㎛) 상에서 수행하였는데, 상기 두 컬럼 모두 워터스(Waters) 제품이었다. 이동상 A(물 + 0.1% 개질제(v/v)) 및 B(아세토니트릴 + 0.1% 개질제(v/v)의 유속은 18 mL/분이었다. 산성 정제의 경우, 개질제는 포름산이었고, 염기성 정제의 경우, 개질제는 다이에틸아민이었다. 워터스 2525 이원 LC 펌프는 1분 동안 5% B의 조성을 가진 이동상을 제공한 후 6분에 걸쳐 5 내지 98%에서 작동한 후 98% B에서 2분 동안 유지하였다.
225 nm로 세팅된 워터스 2487 이중 파장 흡광 검출기를 이용한 후 폴리머 랩스 PL-ELS 2100 검출기 및 워터스 ZQ 2000 4 웨이 MUX 질량 분광계를 병행 이용하여 검출을 달성하였다. PL 2100 ELSD는 질소가 1.6 L/분의 속도로 공급하는 조건 하에서 30℃로 설정되었다. 워터스 ZQ MS는 하기 파라미터를 이용하여 조율하였다:
ES+ 원뿔 전압: 30 v 모세관: 3.20 kv
ES- 원뿔 전압: -30 v 모세관: -3.00 kv
탈용매화 기체: 600 L/시간
공급원 온도: 120℃
스캔 범위: 150-900 Da
분획 수집은 MS 및 ELSD 둘다에 의해 유발되었다.
제조 방법에 대해 오르토고날한 LCMS 방법을 이용하여 질 조절 분석을 수행하였다. 산성 정제는 선파이어 프렙 C18(4.6 x 50 mm, 5 ㎛) 상에서 수행하였고, 염기성 정제는 엑스테라 C18(4.6 x 50 mm, 5 ㎛) 상에서 수행하였는데, 상기 두 컬럼 모두 워터스 제품이었다. 이동상 A(물 + 0.1% 개질제(v/v)) 및 B(아세토니트릴 + 0.1% 개질제(v/v)의 유속은 1.5 mL/분이었다. 산성 정제의 경우, 개질제는 포름산이었고, 염기성 정제의 경우, 개질제는 다이에틸아민이었다. 워터스 1525 이원 LC 펌프는 3분 동안 5 내지 95% B의 구배 용출을 수행한 후 95% B에서의 1분 동안 유지하였다. 225 nm로 세팅된 워터스 MUX 2488 검출기를 이용한 후 폴리머 랩스 PL-ELS 2100 검출기 및 워터스 ZQ 2000 4 웨이 MUX 질량 분광계를 병행 이용하여 검출을 달성하였다. PL 2100 ELSD는 질소가 1.6 L/분의 속도로 공급하는 조건 하에서 30℃로 설정되었다. 워터스 ZQ MS는 하기 파라미터를 이용하여 조율하였다:
ES+ 원뿔 전압: 25 v 모세관: 3.30 kv
ES- 원뿔 전압: -30 v 모세관: -2.50 kv
탈용매화 기체: 800 L/시간
공급원 온도: 150℃
스캔 범위: 160-900 Da
달리 표시되지 않은 한, LCMS 조건은 하기 조건 중 하나이다:
6분 LC-MS 구배 및 기구 상태
산 정제:
A: 물 중 0.1% 포름산
B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산
컬럼: 입자 크기가 5 마이크론인 C18 상 페노메넥스 제미니 50 x 4.6 mm
구배: 3분 동안 95 내지 5% A, 1분 유지, 1 mL/분
UV: 210 - 450 nm DAD
온도: 50℃
2분 LC-MS 구배 및 기구 상태
산 정제:
A: 물 중 0.1% 포름산
B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산
Column: 입자 크기가 3 마이크론인 C18 상 포티스 페이스(Fortis Pace) 20 x 2.1 mm
구배: 1.8분 동안 70 내지 2% A, 0.2분 동안 유지, 1.8 mL/분
UV: 210 - 450 nm DAD
온도: 75℃
C18 30분 방법 LC-MS 구배 및 기구 상태
A: 물 중 0.1% 포름산
B: MeCN 중 0.1% 포름산
컬럼: 입자 크기가 5 마이크론인 C18 상 페노메넥스 제미니 150 x 4.6 mm
구배: 18분 동안 98 내지 2% A, 2분 유지, 1 mL/분
UV: 210 - 450 nm DAD
온도: 50℃
페닐 헥실 30분 방법 LC-MS 구배 및 기구 상태
A: 물 중 10 mM 아세트산암모늄
B: 메탄올 중 10 mM 아세트산암모늄
컬럼: 입자 크기가 5 마이크론인 페노메넥스 헥실 150 x 4.6 mm
구배: 18분 동안 98 내지 2% A, 2분 유지, 1 mL/분
UV: 210 - 450 nm DAD
온도: 50℃
본 명세서에 달리 기재되지 않은 한 약어는 다음과 같은 의미를 가진다:
AcOH은 아세트산을 의미하고;
Boc는 tert-부톡시카보닐(tert-부틸옥시카보닐)을 의미하고;
WSCDI는 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드를 의미하고;
CBz는 벤질옥시카보닐을 의미하고;
CDI는 N,N'-카보닐다이이미다졸을 의미하고;
DABCO는 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄을 의미하고;
DCC는 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드를 의미하고;
DCM은 다이클로로메탄(염화메틸렌)을 의미하고;
DMAP는 4-다이메틸아미노피리딘을 의미하고;
DMB는 다이메톡시벤질을 의미하고;
DME는 다이메톡실에탄을 의미하고;
DMF는 N,N-다이메틸포름아미드를 의미하고;
DMFDMA는 N,N-다이메틸포름아미드 다이메틸아세탈을 의미하고;
DMSO는 다이메틸 설폭사이드를 의미하고;
Et3N은 트라이에틸아민을 의미하고;
EtOH는 에탄올을 의미하고;
HBTU는 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하고;
HCl은 염산을 의미하고;
HOAT는 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸을 의미하고;
HOBT는 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물을 의미하고;
후니그 염기는 N-에틸다이이소프로필아민을 의미하고;
K2CO3은 탄산칼륨을 의미하고;
KOH는 수산화칼륨을 의미하고;
LiHMDS는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드를 의미하고;
Me는 메틸을 의미하고;
NaH는 수소화나트륨을 의미하고;
Na2CO3은 탄산나트륨을 의미하고;
NaOH는 수산화나트륨을 의미하고;
NH3은 암모니아를 의미하고;
NMP는 N-메틸피롤리디논을 의미하고;
Pd(PPh3)4는 팔라듐 테트라키스를 의미하고;
Pd2(dba)3은 트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐을 의미하고;
TBTU는 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트를 의미하고;
TFA는 트라이플루오로아세트산을 의미하고;
THF는 테트라하이드로푸란을 의미하고;
TMS는 트라이메틸실릴을 의미한다.
실시예 1
3-시아노-4-(4-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)-N-(1,2,4-티아다이아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00029
방법 A
4-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페놀(제조예 88A, 0.072 g, 0.00037 mol)을 N,N-다이메틸포름아미드(5 mL) 중 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액, 0.062 g)의 현탁액에 첨가하였다. 이것을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 3-시아노-4-플루오로-N-(1,2,4-티아다이아졸-5-일)벤젠설폰아미드(제조예 65, 0.103 g, 0.000362 mol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 1 N HCl(수성)로 급랭시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모든 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 생성된 잔사를 염화메틸렌 중 0-10% 메탄올의 구배를 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. CMS Rt=1.50분, MS m/z 457.0 [MH]+
실시예 2
2-플루오로-4-(2-(2-메틸티아졸-4-일)페녹시)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드)
Figure 112011062284693-pct00030
방법 B
2-(2-메틸티아졸-4-일)페놀(0.0830 g, 0.000434 mol)을 N,N-다이메틸포름아미드(5 mL) 중 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액, 0.0260 g)의 현탁액에 첨가하였다. 이것을 20℃에서 10분 동안 교반한 후 빙수 배쓰 내에서 5℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 N-tert-부틸-2,4-다이플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(제조예 62, 0.151 g, 0.000454 mol)를 첨가하고, 반응액을 서서히 실온으로 가온하하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응액을 물로 급랭시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모든 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 생성된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌(15 mL)에 용해시시키고 트라이플루오로아세트산(5 mL, 0.06 mol)으로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응액을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 염화메틸렌 중 0-5% 메탄올의 구배를 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=1.54분, MS m/z 447.8 [MH]+
실시예 3
3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00031
방법 C
2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페놀(제조예 92A, 176 mg, 0.00101 mol)을 DMF(1 mL) 중 용액으로서 DMF(1 mL) 중 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액, 52 mg, 0.0013 mol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이것에 N-tert-부틸-3,4-다이플루오로-N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드(제조예 60, 350 mg, 0.00105 mol)를 DMF(1 mL) 중 용액으로서 첨가하였다. 생성된 주황색 용액을 80℃에서 3일 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화된 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 조질 생성물을 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트를 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일을 수득하였다. 이것을 트라이플루오로아세트산(3 mL, 0.04 mol)에 용해시키고 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응액을 진공 중에서 농축하고 염화메틸렌 중 0-10% 메탄올 구배를 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=1.49분, MS m/z 430.9 [MH]+
실시예 4
3-시아노-4-[(4'-이소프로폭시-2'-메틸바이페닐-2-일)옥시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00032
방법 D
3-시아노-4-플루오로-N-(1,2,4-티아다이아졸-5-일)벤젠설폰아미드(제조예 65, 30 mg, 0.11 mmol)를 DMSO(1 mL) 중 4'-이소프로폭시-2'-메틸-바이페닐-2-올(제조예 37 , 51 mg, 0.212 mmol) 및 KOH(17.8 mg, 0.318 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 밤새 교반한 후, 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 2 N HCl(수성)(5 ml)을 반응 혼합물에 첨가한 후 tert-부틸 메틸 에테르(10 ml) 내로 추출하였다. 유기층을 모아 건조하고(황산마그네슘) 진공 중에서 농축하여 조질 화합물을 수득한 후, 상기 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=3.38분, MS m/z 507 [MH]+
실시예 5
3-시아노-4-[(5-플루오로-3'-이소프로폭시바이페닐-2-일)옥시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00033
방법 E
3-이소프로폭시페닐보론산(40 mg, 0.225 mmol), 팔라듐 테트라키스 트라이페닐포스핀(8.10 mg, 0.007 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(0.225 mL, 0.45 mmol)을 DMF(0.8 mL) 중 4-(2-브로모-4-플루오로-페녹시)-3-시아노-N-[1,2,4]티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 44, 72.6 mg, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응액을 100℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화된 수성 염화암모늄(3 mL) 및 다이클로로메탄(3 mL)을 첨가하고, 유기물을 다이클로로메탄(3회, 3 mL) 내로 추출하였다. 유기층을 진공 중에서 농축하고, 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=2.46분, MS m/z 511 [MH]+
실시예 6
3-시아노-4-(2-사이클로프로필-4-플루오로페녹시)-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00034
방법 F
3-시아노-4-플루오로-N-(1,2,4-티아다이아졸-5-일)벤젠설폰아미드(제조예 65, 57 mg, 0.2 mmol)를 DMF(1 ml) 중 2-사이클로프로필-4-플루오로페놀(미국 특허출원 공개 제2005245519호, 60 mg, 0.4 mmol) 및 탄산칼륨(82.9 mg, 0.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응액을 80 내지 100℃로 밤새 가열하였다. 포화된 수성 염화암모늄 및 다이클로로메탄을 냉각된 반응액에 첨가하고, 유기물을 다이클로로메탄(3회, 3 mL) 내로 추출하였다. 유기층을 건조하고(황산마그네슘) 진공 중에서 농축하여 조질 잔사를 수득하였고, 이 잔사를 분취 HPLC로 정제하였다. LCMS Rt=2.29분, MS m/z 417 [MH]+
실시예 95
4-(바이페닐-2-일옥시)-3-시아노-N-1,3-옥사졸-2-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00035
방법 G
트라이에틸아민(38 ㎕, 0.27 mmol)을 THF(0.5 ml) 중 옥사졸-2-일아민(14 mg, 0.169 mmol)에 첨가하고 5분 동안 교반하였다. THF(0.5 ml) 중 4-(바이페닐-2-일옥시)-3-시아노-벤젠설포닐 클로라이드(제조예 55, 50 mg, 0.14 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 2 N HCl을 첨가하고, 반응액을 에틸 아세테이트 내로 3회 추출하고, 유기층을 모아 건조하고(황산마그네슘) 진공 중에서 농축하여 조질 잔사를 수득하였고, 이 잔사를 분취 HPLC로 정제하였다. LCMS Rt=3.17분, MS m/z 418 [MH]+
실시예 96
4-(바이페닐-2-일옥시)-3-시아노-N-(3-메톡시-1,2,4-티아다이아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00036
방법 H
물(0.25 ml) 중 NaOH(8 mg, 0.203 mmol)를 1,4-다이옥산(1.0 ml) 중 3-메톡시-[1,2,4]-티아다이아졸-5-일아민(27 mg, 0.203 mmol)에 첨가하고 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 1,4-다이옥산(0.5 ml) 중 4-(바이페닐-2-일옥시)-3-시아노-벤젠설포닐 클로라이드(제조예 55, 50 mg, 0.14 mmol)를 서서히 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. HCl 수용액(2 M, 0.2 ml)을 첨가한 후, 포화된 염수(2 ml)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3회, 2 ml)로 추출하였다. 모은 유기층을 건조하고(황산마그네슘) 진공 중에서 농축하여 조질 잔사를 수득하였고, 이 잔사를 분취 HPLC로 정제하였다. LCMS Rt=2.49분, MS m/z 464.9 [MH]+
실시예 97
4-(바이페닐-2-일옥시)-3-시아노-N-1,3-티아졸-4-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00037
방법 I
MeCN(0.5 ml) 중 4-(바이페닐-2-일옥시)-3-시아노-벤젠설포닐 클로라이드(제조예 55, 50 mg, 0.14 mmol)를 MeCN(0.5 ml) 중 티아졸-4-일아민(20 mg, 0.15 mmol) 및 DABCO(34 mg, 0.297 mmol)의 용액에 첨가하고, 불균질한 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 메탄올(5 ml)에 용해시키고 차콜 패드 및 셀라이트TM에 통과시키고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공 중에서 농축하여 조질 잔사를 수득하였고, 이 잔사를 분취 HPLC로 정제하였다. LCMS Rt=3.72분, MS m/z 433.9 [MH]+
실시예 98
4-(바이페닐-2-일옥시)-3-시아노-N-(3-이소프로필-1,2,4-티아다이아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00038
방법 J
LiHMDS(THF 중 1 M 용액, 194 ㎕, 0.194 mmol)를 THF(0.5 ml) 중 3-이소프로필-[1,2,4]티아다이아졸-5-일아민(28 mg, 0.194 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 4-(바이페닐-2-일옥시)-3-시아노-벤젠설폰산 펜타플루오로페닐 에스터(제조예 58, 50 mg, 0.097 mmol)를 첨가하고, 반응액을 50℃로 밤새 가열하였다. 반응액을 냉각시키고 진공 중에서 농축한 후 분취 HPLC로 정제하였다. LCMS Rt=3.88분, MS m/z 477 [MH]+
실시예 99
4-(바이페닐-2-일옥시)-3-시아노-N-이소티아졸-4-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00039
방법 K
4-(바이페닐-2-일옥시)-3-시아노-벤젠설포닐 클로라이드(제조예 55, 60 mg, 0.16 mmol)를 피리딘(0.5 ml) 및 다이클로로메탄(0.5 ml) 중 이소티아졸-4-일아민(40 mg, 0.293 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 2 N HCl을 첨가하고, 반응액을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 모아 건조하고(황산마그네슘) 진공 중에서 농축하여 조질 잔사를 수득하였고, 이 잔사를 분취 HPLC로 정제하였다. LCMS Rt=3.75분, MS m/z 434 [MH]+
실시예 134
N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-3-시아노-4-(2-페녹시페녹시)벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00040
방법 L
THF 중 t-BuOK(1 M, 0.6 mL)를 THF(1 mL) 중 N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-시아노-4-플루오로벤젠설폰아미드(제조예 52, 0.2 mmol, 63.5 mg) 및 2-페녹시페놀(74 mg, 0.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 포화된 수성 NH4Cl 내로 부었다. 혼합물을 염화메틸렌으로 3회 추출하고, 모은 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 후 진공 중에서 증발시켜 조질 잔사를 수득하였고, 이 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=3.66분, MS m/z 484 [M35ClH]+, 486 [M37ClH]+
실시예 170
4-[4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시]-3-시아노-N-1,3-티아졸-2-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00041
3-시아노-4-플루오로-N-1,3-티아졸-2-일벤젠설폰아미드(제조예 46, 500 mg, 0.00176 mol), 4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페놀(제조예 89, 370 mg, 0.00177 mol) 및 탄산칼륨(700 mg, 0.00287 mol)을 80℃에서 다이메틸포름아미드(5 mL) 중에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트(150 mL)와 수성 염산(80 mL, 2 mol)에 분배시키고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 용매를 진공 중에서 제거하여 주황색 고체를 수득하였다. 고체를 다이에틸 에테르(20 ml)로 분쇄하여 주황색 분말로서 표제 화합물(680 mg)을 수득하였다. LCMS = 1.40분, MS m/z = 472 [M35ClH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 3.73 (s, 3H), 6.20 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.87-7.91 (m, 1H), 8.10 (d, 1H).
실시예 279
4-[4-(2-tert부틸-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-3-시아노-N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00042
방법 M
3-시아노-4-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(제조예 46, 89 mg, 0.31 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(2 mL, 30 mmol) 중 4-(2-tert-부틸-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-페놀(제조예 190, 89 mg, 0.31 mmol) 및 탄산칼륨(130 mg, 0.94 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 하에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 조질 생성물을 수득하였고, 이 생성물을 자동화된 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥 산 중 0 내지 80%)로 정제하였다. 생성물을 백색 고체(114 mg, 66% 수율)로서 수득하였다. LCMS Rt=1.80분, MS m/z 548 [MH]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.46 (s, 9H), 6.73 (s, 1H), 6.92 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 8.9 & 2.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.95 (s, br, 1H).
라이브러리 프로토콜 1
Figure 112011062284693-pct00043
NaH(오일 중 60% 분산액, 8 mg, 200 μmol)를 다이메틸설폭사이드(1 ml) 중 페놀(100 μmol)의 용액에 첨가하고, 반응액을 30℃에서 1시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 다이메틸설폭사이드(100 ㎕) 중 N-tert-부틸-3,4-다이플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(제조예 60, 100 μmol)의 용액을 첨가한 후, 70℃에서 16시간 동안 계속 진탕하였다. 조질 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 순수한 중간체를 수득하였다. 1 ml의 트라이플루오로아세트산/다이클로로메탄 용액(1:7)을 상기 중간체에 첨가하고, 반응액을 30℃에서 1시간 동안 진탕하였다. 반응액을 진공 중에서 농축하여 원하는 생성물을 수득하였다.
하기 추가 실시예는 (전술된) 일반적인 방법, 및 실시예 1 내지 6, 95 내지 99, 134 및 279 및 라이브러리 프로토콜에 대해 기재된 바와 같은 방법 A 내지 M과 유사한 방법을 이용하되, 필요한 경우 적절한 출발 물질로 대체시키고 통상의 일반적인 지식에 의해 알려진 실험 조건에의 적절한 변경을 가하여 제조할 수 있다. 정제는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 분쇄 또는 분취 HPLC에 의해 수행되었다.
Figure 112011062284693-pct00044
Figure 112011062284693-pct00045
Figure 112011062284693-pct00046
Figure 112011062284693-pct00047
Figure 112011062284693-pct00048
Figure 112011062284693-pct00049
Figure 112011062284693-pct00050
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Figure 112011062284693-pct00052
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Figure 112011062284693-pct00060
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Figure 112011062284693-pct00063
Figure 112011062284693-pct00064
Figure 112011062284693-pct00065
Figure 112011062284693-pct00066
하기 실시예는 전술된 일반적인 반응식, (전술된) 프로토콜 1 및 (후술된) 프로토콜 2, 및 상기 실시예 1 내지 6, 95 내지 99, 134 및 279에 대해 기재된 방법 A 내지 M과 유사하게, 또는 제시된 다른 완전히 기재된 실험 조건 중 임의의 조건을 이용하여 제조할 수 있되, 필요한 경우 적절한 출발 물질로 대체시키고 제공된 반응식 및 조건 및 통상의 일반적인 지식에 의해 알려진 실험 조건에 적절한 변경을 가할 수 있다.
정제는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 분쇄 또는 분취 HPLC에 의해 수행되었다.
라이브러리 프로토콜 2
3-시아노-4-플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드(제조예 301, 600 ㎕ 당 40 ㎛ol)의 제조된 다이메틸설폭사이드 용액 600 ㎕를 페놀(60 ㎛ol)에 첨가하였다. 탄산칼륨(16.6 mg, 120 ㎛ol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011062284693-pct00067
Figure 112011062284693-pct00068
Figure 112011062284693-pct00069
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Figure 112011062284693-pct00086
Figure 112011062284693-pct00087
Figure 112011062284693-pct00088
Figure 112011062284693-pct00089
Figure 112011062284693-pct00090
Figure 112011062284693-pct00091
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Figure 112011062284693-pct00095
Figure 112011062284693-pct00096
Figure 112011062284693-pct00097
Figure 112011062284693-pct00098
Figure 112011062284693-pct00099
Figure 112011062284693-pct00100
Figure 112011062284693-pct00101
Figure 112011062284693-pct00102
Figure 112011062284693-pct00103
Figure 112011062284693-pct00104
Figure 112011062284693-pct00105
Figure 112011062284693-pct00106
Figure 112011062284693-pct00107
Figure 112011062284693-pct00108
실시예 587
4-[2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-플루오로페녹시]-N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-3-시아노벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00109
상기 실시예 587은 다음과 같이 제조될 수 있다: N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-3-시아노-N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-(4-플루오로-2-요오도페녹시)벤젠설폰아미드(제조예 217, 100 mg, 0.146 mmol), 2-아미노피리딘-5-보론산 피나콜 에스터(35.4 mg, 0.161 mmol), 팔라듐(0) 테트라키스(트라이페닐포스핀)(17.3 mg, 0.015 mmol) 및 탄산세슘(143 mg, 0.438 mmol)을 25 ml 환저 플라스크에 충전시키고 질소로 퍼징하였다(3회). 이것에 새로운 탈기된 1,4-다이옥산(4 ml) 및 새로운 탈기된 물(1 ml)을 첨가하고, 용기를 60℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 메탄올(2 ml)에 용해시킨 후, ISOLUTETM SCX-2 카트리지(2 g) 상에 적재하였다. 카트리지를 메탄올로 세척한 후, 암모니아(메탄올 중 2 M, 50 ml)로 세척하였다. 염기성 세척물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 다이클로로메탄(10 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 트라이플루오로아세트산(1 ml)을 첨가하고, 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 메탄올(2 ml)에 용해시키고 ISOLUTETM PE-AX 카트리지(5 g) 상에 적재하였다. 카트리지를 메탄올(3 컬럼 부피)에 이어서 포름산(메탄올 중 2% 용액, 3 컬럼 부피)으로 세척하였다. 산성 세척물을 진공 중에서 농축하여 점착성 황색 고체를 수득하였고, 이 고체를 다이클로로메탄으로 분쇄하여 백색 고체(28 mg, 38% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=2.04분, MS m/z 502 [M35ClH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 6.35 (b s, 2H), 6.45 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.1 (m, 1H).
실시예 655
5-클로로-4-(4-클로로-2-피페리딘-4-일페녹시)-2-플루오로-N-1,3-티아졸-4-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00110
상기 실시예 655는 다음과 같이 제조될 수 있다: tert-부틸 [(5-클로로-2,4-다이플루오로페닐)설포닐]1,3-티아졸-4-일카바메이트(제조예 453, 50 mg, 0.122 mmol)를 다이메틸 설폭사이드(1 mL) 중 tert-부틸 4-(5-클로로-2-하이드록시페닐)피페리딘-1-카복실레이트(제조예 231, 38 mg, 0.122 mmol) 및 탄산칼륨(50.6 mg, 0.366 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트(10 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 수층을 포화된 시트르산 용액(수성)으로 pH 4로 산성화시키고 에틸 아세테이트(3회, 10 mL)로 추출하였다. 모은 유기층을 포화된 염화나트륨 수용액(30 mL)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하여 백색 포말로서 tert-부틸 4-[2-(4-{[(tert-부톡시카보닐)(1,3-티아졸-4-일)아미노]설포닐}-2-클로로-5-플루오로페녹시)-5-클로로페닐]피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 이것을 다이클로로메탄(1 mL)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(200 ㎕)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 진공 중에서 농축하였다. 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=1.05분, MS m/z 502 [M35ClH]+
실시예 782
4-[4-클로로-2-(1H-피라졸-4-일)페녹시]-3-시아노-N-1,3-티아졸-2-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00111
tert-부틸 4-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1H-피라졸-1-카복실레이트(제조예 205, 624 mg, 2.12 mmol), 3-시아노-4-플루오로-N-1,3-티아졸-2-일벤젠설폰아미드(제조예 46, 500 mg, 1.76 mmol) 및 탄산칼륨(732 mg, 5.30 mmol)을 50℃에서 다이메틸 설폭사이드(10 ml) 중에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 염산(2 M 수성, 100 ml) 내로 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 메탄올(10 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 염화수소(다이옥산 중 4 M, 2 ml)로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 메탄올(5 ml)에 용해시켰다. 검은 용액을 ISOLUTETM SCX 카트리지에 통과시켰다. 상기 카트리지를 메탄올(100 ml)에 이어서 암모니아(메탄올 중 2 M)로 용출하였다. 어두운 암모니아 용액을 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(95/5, 5 ml)에 용해시키고 실리카 패드에 통과시켰다. 용액을 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 다이클로로메탄:에틸 아세테이트(구배 1:0 내지 1:9, v/v)로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 진공 중에서 농축하여 백색 고체(427 mg, 53% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=2.26분, MS m/z 458 [M35ClH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 6.87 (m, 2 H), 7.28 (d, 1 H), 7.32 - 7.41 (m, 3 H), 7.87 (m, 3 H), 8.12 (br. s, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 12.83 (br. s, 1 H), 13.08 (br. s, 1 H).
실시예 783
3-시아노-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(트라이플루오로메톡시)페녹시]-N-1,3-티아졸-2-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00112
2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(트라이플루오로메톡시)페놀(제조예 533, 50.0 mg, 0.20 mmol) 및 3-시아노-4-플루오로-N-(1,3-티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(제조예 46, 57 mg, 0.20 mmol)를 상기 방법 F에 따라 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 다이클로로메탄:에틸 아세테이트(구배 8:2 내지 2:8, v/v)로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 표제 화합물(98 mg, 97% 수율)을 수득하였다. LCMS Rt=1.47분, MS m/z 522 [MH]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.86 (s, 3H), 6.21 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.91 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 11.64 (br. s, 1H) ppm.
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -58.52 (s) ppm.
실시예 784
4-(2-아제티딘-3-일-4-클로로페녹시)-5-클로로-N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-2-플루오로벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00113
상기 방법 F를 이용하되 N,N-다이메틸포름아미드 대신에 다이메틸 설폭사이드를 사용하여 5-클로로-N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2,4-다이플루오로벤젠설폰아미드(제조예 655) 및 tert-부틸 3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)아제티딘-1-카복실레이트(제조예 237)를 다이클로로메탄(2 ml) 및 트라이플루오로아세트산(1 ml) 중에서 교반하여 표제 화합물을 제조하였다. 조질 생성물을 진공 중에서 농축하여 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=2.47분, MS m/z 509 [M35ClH]+
실시예 785
N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-3-시아노-4-[4-플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)페녹시]벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00114
N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-3-시아노-4-(4-플루오로-2-요오도페녹시)벤젠설폰아미드(제조예 240, 50 mg, 0.09 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼란-2-일)-1H-피라졸(27 mg, 0.14 mmol) 팔라듐(0) 테트라키스(트라이페닐포스핀)(10 mg, 0.009 mmol) 및 탄산나트륨(30 mg, 0.28 mmol)을 다이메틸포름아미드:물(2:1, 1.5 ml)에 용해시키고 90℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응액을 에틸 아세테이트와 포화된 염화나트륨 수용액에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 중에서 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물(12.5 mg, 30% 수율)을 수득하였다. LCMS = Rt=2.50분, MS m/z 476 [M35ClH]+
실시예 786
N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-3-시아노-4-[4-클로로-2-(1H-피라졸-4-일)페녹시]벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00115
4-(4-클로로-2-요오도페녹시)-N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-3-시아노벤젠설폰아미드(제조예 219) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼란-2-일)-1H-피라졸을 출발 물질로 사용하여 상기 실시예 785에 대해 기재된 방법과 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물(7.8 mg, 17% 수율)을 수득하였다. LCMS = Rt=2.45분, MS m/z 492 [M35ClH]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.63 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.80 (m, 3H), 8.15 (s, 1H)
실시예 787
4-[2-(2-아미노피리딘-4-일)-4-클로로페녹시]-2,5-다이플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00116
다이메틸 설폭사이드(150 mL) 중 N-(2,4-다이메톡시벤질)-2,4,5-트라이플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 647, 10 g, 22.45 mmol), 2-(2-아미노피리딘-4-일)-4-클로로페놀(제조예 258 , 5 g, 22.67 mmol) 및 탄산칼륨(3.72 g, 26.94 mmol)의 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸 아세테이트(150 mL) 및 포화된 염화나트륨 수용액(150 mL)에 분배시켰다. 유기층을 모아 진공 중에서 농축하여 주황색 잔사를 수득하였다. 이것을 다이클로로메탄(145 mL)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(8.48 mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 24시간 동안 교반한 후 진공 중에서 농축하여 핑크색 잔사를 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트(200 mL)에 용해시켜 백색 슬러리를 형성하고, 이 슬러리를 포화된 중탄산나트륨 용액(200 mL)로 세척하였다. 여과하여 백색 고체를 수득하고, 이 고체를 진공 중에서 건조하고 물 및 염산(1 N 수용액, 1.05 당량)에 슬러리화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 진공 중에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=1.92분, MS m/z 496 [M35ClH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 6.95 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.95-8.05 (m, 3H), 8.40 (s, 1H).
실시예 788
4-[2-(5-아미노-1H-피라졸-4-일)-4-클로로페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-1,3-티아졸-4-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00117
N-(1-tert-부틸-4-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1H-피라졸-5-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아미드(제조예 209, 239 mg, 0.661 mmol)를 다이메틸포름아미드(1 mL) 중 수소화나트륨(29 mg, 1.2 mmol)의 현탁액에 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이것에 tert-부틸 5-클로로-2,4-다이플루오로페닐설포닐(티아졸-4-일)카바메이트(제조예 453, 206 mg, 0.501 mmol)를 첨가하고 24시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 소량의 생성물만이 관찰되었으므로, 탄산칼륨(40 mg, 0.3 mmol)을 첨가하고, 반응액을 55℃에서 3일 동안 가열하였다. 반응액을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하고 유기 추출물을 물 및 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 에틸 아세테이트:헥산(구배 0:1 내지 1:0, v/v)으로 용출하는 자동화된 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 완전히 보호된 생성물을 수득하였다. 이 잔사를 메탄올(1 mL)에 용해시키고, 탄산나트륨 용액(2 M 수성, 0.08 mL, 0.2 mmol) 및 물(0.2 mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 6시간 동안 교반한 후 55℃에서 16시간 동안 가열한 후, 진공 중에서 농축하고 메탄올:다이클로로메탄(구배 0:1 내지 1:9, v/v)으로 용출하는 짧은 실리카 겔 컬럼에 통과시켰다. 모든 생성물 관련 분획을 모아 진공 중에서 농축하고 메탄올(염화수소 기체 중 포화됨)에 용해시키고 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 분취 HPLC로 정제하여 백색 고체(31 mg, 12% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.72분, MS m/z 500 [M35ClH]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 6.85 (d, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 11.45 (br s, 1H).
실시예 789
2,5-다이플루오로-4-[2-(1H-피라졸-5-일)-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00118
1,4-다이옥산(5 mL) 및 물(2 mL) 중 N-(2,4-다이메톡시벤질)-2,5-다이플루오로-4-[2-요오도-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 363, 100 mg, 0.14 mmol), 탄산칼륨(48 mg, 1.12 mmol) 및 1-(에톡시메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼란-2-일)-1H-피라졸(제조예 337, 70 mg, 0.28 mmol)의 현탁액을 탈기하고, 팔라듐 테트라키스(16 mg, 0.014 mmol)를 첨가한 후, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 다이클로로메탄(20 mL) 및 물(10 mL)을 첨가하고 유기물을 분리하고 진공 중에서 증발시켜 조질 생성물을 수득하였다. 다이클로로메탄(10 mL) 및 트라이플루오로아세트산(5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 진공 중에서 농축하였다. 염산(1,4-다이옥산 중 4 M, 10 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 후 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(6 mg, 9% 수율)을 수득하였다. LCMS Rt=4.23분, MS m/z 504 [MH]+
1H NMR (CD3OD): δ 8.05 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.95-9.10 (m, 3H), 9.70 (m, 2H).
실시예 790
2,5-다이플루오로-4-[2-(1H-피라졸-4-일)-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00119
N-(2,4-다이메톡시벤질)-2,5-다이플루오로-4-[2-요오도-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 363) 및 보란 에스터 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트를 사용하여 상기 실시예 789에 대해 이용된 방법과 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=3.98분, MS m/z 504 [MH]+
1H NMR (CD3OD): δ 8.30 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.85 (m, 1H), 9.05 (m, 1H), 9.35-9.45 (m, 3H), 10.65 (s, 1H).
실시예 791
4-(4-클로로-2-(1H-피라졸-4-일)페녹시)-3-시아노-N-(1,2,4-티아다이아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00120
상기 방법 E를 이용하되 85℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사 하에서 4-(4-클로로-2-요오도페녹시)-3-시아노-N-(1,2,4-티아다이아졸-5-일)벤젠설폰아미드(제조예 355) 및 (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼란-2-일)-1H-피라졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS Rt=3.24분, MS m/z 457 [M35ClH]-
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 6.85 (d, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 8.00 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)
실시예 792
4-[2-(5-아미노-1H-피라졸-4-일)-4-클로로페녹시]-3-시아노-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
염화수소(1,4-다이옥산 중 4 M, 3 ml)를 메탄올(15 ml) 중 N-{1-tert-부틸-4-[5-클로로-2-(2-시아노-4-{[(2,4-다이메톡시벤질)(1,2,4-티아다이아졸-5-일)아미노]설포닐}페녹시)페닐]-1H-피라졸-5-일}-2,2,2-트라이플루오로아세트아미드(제조예 419, 157 mg, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 교반하고 60℃에서 48시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여 엷은 황색 잔사를 수득하였다. 이 물질을 메탄올:다이클로로메탄(5:95, v/v)으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피(80 g 실리카 겔 컬럼)로 정제하여 황색 유성 고체(56 mg, 59% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=3.09분, MS m/z 474 [M35ClH]+
1H NMR (CD3OD): δ 6.64-6.70 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.50 (br-s, 1H), 7.64 (br-s, 1H), 7.86-7.90 (m, 2H), 8.10 (s, 1H).
실시예 793
3-시아노-4-[2-(1H-피라졸-5-일)-4-(트라이플루오로메톡시)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00122
3-시아노-N-(1,2,4-티아다이아졸-5-일)-4-[2-요오도-4-(트라이플루오로메톡시)페녹시]벤젠설폰아미드(제조예 760, 500 mg, 0.88 mmol), 1-(에톡시메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼란-2-일)-1H-피라졸(제조예 337, 600 mg, 1.4 mmol), 팔라듐(0) 테트라키스 트라이페닐포스핀(78 mg, 0.067 mmol) 및 탄산나트륨(420 mg, 3.963 mmol)을 물(4 mL)과 1,4-다이옥산(12 mL)의 혼합물에 용해시키고 N2 하에서 85℃로 7시간 동안 가열하였다. 추가 1-(에톡시메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼란-2-일)-1H-피라졸(100 mg, 0.23 mmol) 및 팔라듐(0) 테트라키스 트라이페닐포스핀(10 mg, 0.008 mmol)을 첨가하고, 반응액을 N2 하에서 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(20 mL) 및 포화된 염수 수용액(20 mL)을 첨가하여 반응액을 급랭시켰다. 유기층을 모아 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 중에서 농축한 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올:아세트산 100:0:0 내지 95:5:0.5 v/v/v)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 이것을 1,4-다이옥산(5 mL) 중 4 M HCl에 용해시키고 실온에서 4시간 동안 교반한 후 진공 중에서 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올:아세트산 100:0:0 내지 90:10:1 v/v/v)로 정제하여 잔사를 수득하였고, 이 잔사를 다이클로로메탄(5 mL) 중에서 분쇄하여 백색 고체로서 210 mg의 표제 화합물 HCl 염을 수득하였다. LCMS Rt=1.56분, MS m/z 509 [MH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 6.55 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.90-8.00 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)
실시예 794
4-[2-(5-아미노-1H-피라졸-4-일)-4-클로로페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00123
다이메틸 설폭사이드(5.0 mL)를 N-[1-tert-부틸-4-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1H-피라졸-5-일]-2,2,2-트라이플루오로아세트아미드(제조예 209, 0.100 g, 0.000276 mol), 5-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2,4-다이플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 333, 0.116 g, 0.000251 mol) 및 탄산칼륨(0.104 g, 0.000753 mol)이 함유된 플라스크에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50.0 mL)에 붓고 수용액을 에틸 아세테이트(4회, 30.0 ml)로 추출하였다. 모은 유기물을 포화된 염화나트륨 수용액(30 mL)으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 메탄올(5.0 mL) 및 염산(1,4-다이옥산 중 4 M, 5.0 mL, 0.020 mol)에 용해시키고 질소 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축하고 잔사를 물:아세토니트릴:트라이플루오로아세트산(구배 95:5:0.1 내지 30:70:0.1, v/v/v)으로 용출하는 역상 크로마토그래피로 정제하여 무색 검을 수득하였다. 이것을 헵탄으로 분쇄하여 백색 분말(0.030 g, 22% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=3.40분, MS m/z 501 [M35Cl35ClH]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 6.75 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.4 (s, 1H).
실시예 795
3-시아노-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(트라이플루오로메톡시)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00124
표제 화합물을 상기 방법 E를 이용하여 3-시아노-N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-[2-요오도-4-(트라이플루오로메톡시)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 497) 및 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스터로부터 제조하였다. 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=3.96분, MS m/z 523 [MH]+
1H NMR (CDCl3): δ 3.9 (s, 3H), 6.25 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 7.3-7.45 (m, 3H), 7.9 (m, 1H), 8.05 (m, 3H).
실시예 796
5-클로로-4-(4-클로로-2-피페리딘-4-일페녹시)-2-플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00125
5-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2,4-다이플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 333, 0.644 g, 0.0014 mol)를 다이메틸 설폭사이드(5.0 mL) 중 tert-부틸 4-(5-클로로-2-하이드록시페닐)피페리딘-1-카복실레이트(제조예 231, 0.500 g, 0.0014 mol) 및 탄산칼륨(0.579 g, 0.00419 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(10.0 mL) 및 물(10.0 mL)로 희석하였다. 수층을 에틸 아세테이트(3회, 10.0 mL)로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 수용액(30 mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트:헵탄(구배 0:1 내지 35:65, v/v)으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피(40 g 실리카 겔 컬럼)로 정제하여 백색 고체로서 1.03 g의 tert-부틸 4-[5-클로로-2-(2-클로로-4-{[(2,4-다이메톡시벤질)(1,2,4-티아다이아졸-5-일)아미노]설포닐}-5-플루오로페녹시)페닐]피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 이 물질을 다이클로로메탄(5.0 mL)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(1.0 mL)을 첨가하고, 반응액을 질소 하에서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 메탄올(5.0 mL)을 첨가하여 백색 침전물을 수득하였다. 이 현탁 혼합물을 셀라이트TM 패드를 통해 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 메탄올(2.0 mL), 다이클로로메탄(2.0 mL) 및 중탄산나트륨 수용액(4.0 mL)으로 희석하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 백색 고체를 수득하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 물 및 다이에틸 에테르로 세척하였다. 모은 고체를 고온 아세토니트릴 및 에탄올(1:1 v/v)로부터 재결정화하여 백색 고체(0.1929 mg, 27% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.83 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 3.02 (m, 3H), 3.33 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.29 (br. s., 2H)
C19H17Cl2FN4O3S2.0.12C4H10에 대한 분석 계산치: C, 45.41; H, 3.51; N, 11.01. 실측치: C, 45.19; H, 3.49; N, 11.02.
실시예 797
3- 시아노 -4-[2-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-4-( 트라이플루오로메틸 ) 페녹시 ]-N-1,2,4-티 아다 이아졸-5- 일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00126
3-시아노-4-[2-(5-메틸-1-트라이틸-1H-피라졸-4-일)-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 428, 345 mg, 0.46 mmol)를 1,4-다이옥산(5 ml) 중 4 N HCl에 용해시키고 실온에서 3시간 동안 교반한 후 진공 중에서 농축하였다. 수득된 잔사를 메탄올:다이클로로메탄(구배 0:1 내지 1:9, v/v)로 용출하는 ISCOTM(12 g SiO2)를 이용하여 정제하였다. 정제된 화합물을 다이클로로메탄(10 mL)으로 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다((148 mg, 34% - 하이드로클로라이드 염으로서 단리됨). LCMS Rt=1.84분, MS m/z 507 [MH]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.25 (s, 3H), 6.85 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).
실시예 798
4-{2-[2-(아미노메틸)피리딘-4-일]-4-클로로페녹시}-5-클로로-2-플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00127
5-클로로-4-[4-클로로-2-(2-시아노피리딘-4-일)페녹시]-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2-플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 340, 0.04 g, 0.00006 mol)를 메탄올(5.0 mL) 및 1,4-다이옥산(5.0 mL)에 부분적으로 용해시켰다. 용액을 70℃에서 레이니 니켈 촉매(30 mm 카트리지)를 사용하는 H-큐브(Cube)TM에 통과시키고 메탄올로 3회 용출하여 완전한 전환을 달성하였다. 진공 중에서 농축하여 무색 고체(0.004 g, 10% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=1.13분, MS m/z 527.0 [M35ClH]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.11(s, 2H), 6.52(m 1H), 6.97(m 1H), 7.24(m, 1H), 7.55(m, 4H), 7.85(s 1H), 8.59 (m, 1H)
실시예 799
3-시아노-4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00128
다이브로모에탄(0.043 mL, 0.50 mmol)을 질소 하에서 테트라하이드로푸란 중 아연 분진(458 mg, 7.00 mmol) 및 리튬 클로라이드(212 mg, 5.00 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 10분 동안 가열한 후 냉각시키고 클로로트라이메틸실란(0.013 mL, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 4-요오도테트라하이드로-2H-피란(1060 mg, 5.00 mmol)을 첨가하고 18시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 테트라하이드로푸란(0.5 mL) 중 3-시아노-N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-[2-요오도-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 429, 11 mg, 0.3 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(6.7 mg, 0.03 mmol) 및 다이사이클로헥실(2',6'-다이메톡시바이페닐-2-일)포스핀(24.6 mg, 0.06 mmol)의 예비-교반된(10분) 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 포화된 염화암모늄 수용액(10 mL)에 부었다. 수층을 에틸 아세테이트(3회, 10 mL)로 추출하였다. 모은 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하여 잔사를 수득하였고, 이 잔사를 헵탄:에틸 아세테이트(1:0 내지 4:6, v/v)로 용출하는 ISCOTM 시스템을 이용하여 정제하였다. 잔사를 다이클로로메탄(3 mL)에 용해시키고 트라이플루오로아세트산(3 mL)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 메탄올(20 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 조질 물질을 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=2.51분, MS m/z 509 [MH]-
실시예 800
5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-[2-피페리딘-4-일-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00129
무수 다이메틸 설폭사이드(2 mL) 중 tert-부틸 4-[2-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-카복실레이트(제조예 317, 51 mg, 0.15 mmol), 5-클로로-2,4-다이플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(메톡시메틸)벤젠설폰아미드(제조예 349, 50 mg, 0.1 mmol) 및 탄산칼륨(28 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 추출물을 포화된 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하여 밝은 황색의 두꺼운 오일로서 표제 화합물을 수득하였고, 이 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 잔사를 다이클로로메탄(2 mL)으로 희석하고, 트라이플루오로아세트산(210 ㎕, 2.7 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공 중에서 농축하고 분취 HPLC로 정제하여 백색 분말(55.3 mg)로서 (트라이플루오로아세트산 염으로서) 표제 화합물을 수득하였다. . LCMS Rt=1.54 분, MS m/z 548 [M35ClH]+
1H NMR (CD3OD): δ 1.94-2.32 (m, 5H), 3.09-3.28 (m, 2H), 3.47-3.63 (m, 2H), 6.97-7.31 (m, 3H), 7.72-7.55 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.21(m, 1H)
실시예 801
4-[2-(1-아제티딘-3-일-1H-피라졸-5-일)-4-클로로페녹시]-2,5-다이플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00130
4-(4-클로로-2-{1-[1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-5-일}페녹시)-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2,5-다이플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 688, 270 mg, 0.321 mmol)를 다이클로로메탄(15 ml)에 용해시키고, N,N,N',N'-테트라메틸나프탈렌-1,8-다이아민(85 mg, 0.40 mmol)을 첨가한 후 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.07 ml, 0.65 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트(40 ml)와 1 M 시트르산 수용액(20 ml)에 분배시키고, 에틸 아세테이트를 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시키고 용매를 진공 중에서 제거하여 오일을 수득하였다. 상기 오일을 메탄올(15 ml)에 용해시키고 5시간 동안 재환류시켰다. 메탄올 중 일부를 진공 중에서 제거하여 약 5 ml의 메탄올을 남기고, 침전된 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 실리카 겔(5 g) 상에 흡착시키고 건조한 후 다이클로로메탄 중 10-25% v/v 메탄올(10% v/v 0.880 수성 암모니아를 함유함)을 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이를 통해 핑크색 고체로서 80 mg의 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=1.10분, m/z = 525 [M35ClH]+; 527 [M37ClH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 3.20 (brs, 3H), 4.22-4.28 (m, 4H), 5.14-5.21 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.52-7.61 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.75 (brs, 1H)
CHN 분석. 일수화물에 대해 요구됨: C 44.24, H 3.16, N 15.48. 실측치: C 44.33/44.19, H 3.22/3.22, N 15.66/15.68
실시예 801 트라이플루오로아세트산 염
4-[2-(1-아제티딘-3-일-1H-피라졸-5-일)-4-클로로페녹시]-2,5-다이플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00131
실시예 801의 트라이플루오로아세트산 염에 대한 대안적 방법이 이하에 기재된다: Tert-부틸 3-{5-[5-클로로-2-(4-{[(2,4-다이메톡시벤질)(1,2,4-티아다이아졸-5-일)아미노]설포닐}-2,5-다이플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-일}아제티딘-1-카복실레이트(제조예 850, 145.47 g, 0.1455 mol)를 다이클로로메탄(1450 mL)에 용해시킨 후, 트라이플루오로아세트산(354.7 mL, 4.69 mol)을 30분 동안 서서히 첨가하였다. 핑크색 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 메탄올(1450 mL)을 첨가하여 백색 침전물을 수득하였다. 이 고체를 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하여 오일을 수득하였다. 상기 오일을 작은 부피의 메탄올에 용해시키고, tert-부틸메틸 에테르를 교반하면서 매우 서서히 첨가하여 결정화되지 않을 유성 분산액을 수득하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 메탄올에 용해시키고 증발시켰다. 이것을 2회 더 반복 수행하여 포말을 수득하였다. 상기 포말을 tert-부틸메틸 에테르로 분쇄하고 여과하고 건조하여 엷은 황색 분말의 트라이플루오로아세테이트 염으로서 표제 화합물을 수득하였다(120 g). HPLC Rt=2.22분
1H NMR (CD3OD): δ 4.50-4.55 (m, 4H), 5.19-5.28 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.76-6.82 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 8.24 (s, 1H).
실시예 802
3-시아노-4-[2-피리다진-4-일-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00132
트라이플루오로아세트산(0.33 mL)을 다이클로로메탄(3 mL) 중 3-시아노-N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-[2-피리다진-4-일-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 711, 59.7 mg, 0.091 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 자주색 잔사를 다이클로로메탄(10 mL)과 물(10 mL)에 분배시켰다. 수층을 다이클로로메탄(3회, 10 mL)로 추출하고, 모은 유기층을 포화된 염화나트륨 수용액(10 mL)으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고, 용매를 진공 중에서 농축하여 갈색 고체(30.7 mg, 67%)를 수득하였다. LCMS Rt=3.81분, MS m/z 505 [MH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 7.28 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.31 (m, 1H), 9.45 (m, 1H).
방법 2
실시예 802의 나트륨 염을 다음과 같이 제조할 수도 있다: 트라이플루오로아세트산(91 mL)을 다이클로로메탄(182 mL) 중 3-시아노-N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-[2-피리다진-4-일-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 711, 18.2 g, 0.028 mol) 용액에 3분 동안 적가하였다. 혼합물을 45분 동안 교반한 후 물(200 mL) 및 메탄올(200 mL)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 18시간 동안 교반한 후 짧은 실리카 패드(9 cm 직경 x 2 cm 깊이)를 통해 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축하여 유기물을 제거한 후, 포화된 중탄산나트륨 수용액(91 mL) 및 다이클로로메탄(150 mL)을 30분 동안 격렬히 교반하면서 첨가하였다. 수층을 메틸 에텔 케톤(3회, 100 mL)으로 추출하고, 고체 중탄산나트륨(20 g)을 첨가하여 수층/유기층의 분리를 개선시켰다. 모은 유기 추출물을 염수(150 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 후 톨루엔(180 mL)을 첨가하고 50℃에서 진공 중에서 농축하고/건조하였다. 생성된 엷은 주황색 고체(14.7 g)를 실온에서 물(120 mL) 중에서 10분 동안 슬러리화한 후 여과하고 진공 중에서 건조하여 크림색 고체(9.6 g)로서 표제 화합물의 나트륨 염을 수득하였다.
19FNMR (d6-DMSO): δ -60.5 ppm (s).
1H NMR (d6-DMSO): δ 7.22 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.80-8.00 (m, 4H), 8.04 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.45 (s, 1H).
실시예 803
4-[2-(5-아미노-1H-피라졸-4-일)-4-클로로페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-1,3,4-티아다이아졸-2-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00133
55℃에서 HCl(기체) 포화된 메탄올 중에서 16시간 동안 가열하여 보호기를 제거한다는 점을 제외하고 상기 방법 B를 이용하여 N-[1-tert-부틸-4-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1H-피라졸-3-일]-2,2,2-트라이플루오로아세트아미드(제조예 209) 및 5-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2,4-다이플루오로-N-1,3,4-티아다이아졸-2-일벤젠설폰아미드(제조예 247)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=1.61분, MS m/z 503 [M37ClH]+, 501 [M35ClH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 4.50 (br s, 2H), 6.89 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.81 (d, 1H).
실시예 804
4-[4-클로로-5-플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)페녹시]-3-시아노-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00134
트라이플루오로아세트산(0.3 mL, 3.65 mmol)을 다이클로로메탄(5 mL) 중 tert-부틸 4-[5-클로로-2-(2-시아노-4-{[(2,4-다이메톡시벤질)(1,2,4-티아다이아졸-5-일)아미노]설포닐}페녹시)-4-플루오로페닐]-1H-피라졸-1-카복실레이트(제조예 728, 190 mg, 0.26 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하여 반응액을 급랭시키고 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 층을 분리하고, 유기층을 포화된 염화나트륨 수용액(5 mL)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 조질 오일을 다이클로로메탄 중 1 내지 20% v/v 구배의 메탄올을 용출제로 사용하여 ISCOTM(5 g 카트리지)으로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(61 mg. 50%)로서 수득하였다. LCMS Rt=4.51분, MS m/z 477 [M35ClH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 6.95 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.80-8.01 (m, 2H), 8.10 (m, 2H), 13.0 (brs, 1H).
실시예 805
2,5-다이플루오로-4-[2-피리다진-4-일-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00135
N,N-다이메틸포름아미드(1.0 ml) 중 N-(2,4-다이메톡시벤질)-2,4,5-트라이플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 647, 44 mg, 0.10 mmol), 2-피리다진-4-일-4-(트라이플루오로메틸)페놀(제조예 712, 34 mg, 0.10 mmol) 및 탄산칼륨(55 mg, 0.40 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M 염산 수용액(5.0 ml)에 붓고 여과하여 고체를 수득하였다. 상기 고체를 다이클로로메탄(1.0 ml)에 용해시키고 트라이플루오로아세트산(1.0 ml)을 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 16시간 동안 교반하였다. 메탄올(5.0 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고 중합체성 고체를 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축하여 잔사를 수득하였다. 상기 잔사를 1:1 다이클로로메탄:메탄올 용액에 이어서 메탄올 중 1:0.75:0.25 다이클로로메탄:메탄올:7 N 암모니아 용액을 사용하여 5 g SCXTM 컬럼에 통과시켰다. 여액을 진공 중에서 농축하고 HPLC로 정제하였다(7.3 mg, 14% 수율). LCMS Rt=2.44분, MS m/z 516 [MH]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.25 (m, 1H), 7.30 (d-d, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.05 (d-d, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 9.50 (s, 1H)
실시예 806
5-클로로-2-플루오로-4-{4-플루오로-2-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-5-일]페녹시}-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00136
4-[2-(1-아제티딘-3-일-1H-피라졸-5-일)-4-플루오로페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(실시예 810, 45 mg, 0.08 mmol)를 사용하여 하기 실시예 807과 유사하게 표제 화합물(14.5 mg, 34% 수율)을 제조하였다. LCMS Rt=2.49분, m/z 539 [M35ClH]+
TLC Rf = 0.5 (메틸 이소부틸 케톤:아세트산:물 2:1:1)
1H NMR (d6-DMSO): δ 2.94 (s, 3H), 4.13-4.58 (m, 4H), 5.20 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.26-7.34 (m, 1H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.67-7.74 (m, 2H), 7.91 (s, 1H)
실시예 807
5-클로로-2-플루오로-4-{4-플루오로-2-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-5-일]페녹시}-N-1,3-티아졸-4-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00137
4-[2-(1-아제티딘-3-일-1H-피라졸-5-일)-4-플루오로페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-1,3-티아졸-4-일벤젠설폰아미드(실시예 808, 29 mg, 0.052 mmol)를 다이클로로메탄(2 ml) 중에서 교반하고, 메탄올(0.2 ml) 및 수성 포름알데하이드(0.015 ml의 37% w/v)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 추가 30분 동안 교반하였다. 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(37 mg, 0.172 mmol)를 첨가하고, 용액을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화된 탄산수소나트륨 수용액(2회, 10 mL) 및 염수(2회, 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 고체를 수득하였다. 화합물을 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물(15.9 mg, 57% 수율)을 수득하였다. LCMS Rt=2.38분, m/z 538 [M35ClH]+
1H NMR (CD3OD): δ 4.25 (m, 4H), 5.25 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.92 (d, 1H) 7.08 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.17 (brs, 1H), 11.32 (brs, 1H).
실시예 808
4-[2-(1-아제티딘-3-일-1H-피라졸-5-일)-4-플루오로페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-1,3-티아졸-4-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00138
하기 실시예 809와 유사하게 tert-부틸 {[5-클로로-4-(2-{1-[1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-5-일}-4-플루오로페녹시)-2-플루오로페닐]설포닐}1,3-티아졸-4-일카바메이트(제조예 683, 140 mg, 0.177 mmol)로부터 표제 화합물(42 mg, 42% 수율)을 수득하였다. LCMS Rt=1.04분, m/z 524 [M35ClH]+
1H NMR (CD3OD): δ 4.25 (m, 4H), 5.25 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.92 (d, 1H) 7.08 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.17 (brs, 1H), 11.32 (brs, 1H).
실시예 809
4-[2-(1-아제티딘-3-일-1H-피라졸-5-일)-4-클로로페녹시]-3-시아노-N-1,3-티아졸-4-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00139
tert-부틸 ({4-[2-(1-아제티딘-3-일-1H-피라졸-5-일)-4-클로로페녹시]-3-시아노페닐}설포닐)1,3-티아졸-4-일카바메이트(제조예 679, 200 mg, 0.326 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산 중 4 M 염화수소 용액(10 ml) 중에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 메틸-tert-부틸 에테르(80 ml)와 물(40 ml)에 분배시켰다. 탄산수소나트륨을 첨가하여 수층을 pH 7로 중화시킨 후 진공 중에서 농축하였다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:0.880 수성 암모니아(90:10:1 내지 70:30:3)를 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이를 통해 담황색 분말(65 mg)을 수득하였고, 이 분말을 메틸 tert-부틸 에테르로 분쇄하여 담황색 분말(55 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=1.26분, m/z 513 [M35ClH]+; 515 [M37ClH]+
NMR (d6-DMSO): δ 3.31 (bs, 2H) 4.04-4.14 (m, 4H), 5.05-5.14 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.38 (bs, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.67 (s, 1H).
실시예 810
4-[2-(1-아제티딘-3-일-1H-피라졸-5-일)-4-플루오로페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00140
상기 실시예 809와 유사하게 5-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-(2-{1-[1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-5-일}-4-플루오로페녹시)-2-플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 681, 500 mg, 0.594 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 고체를 메탄올에 현탁시키고 혼합물을 셀라이트TM를 통해 여과하여(불용성 자주색 고체를 버림) 최종 정제를 달성하였다. 무색 여액을 증발시키고, 잔사를 다이에틸 에테르로 분쇄하고, 회백색 고체를 여과하고 60℃에서 진공 중에서 건조하여 표제 화합물(113 mg, 34% 수율)을 수득하였다. LCMS Rt=1.10분, m/z 525 [M35ClH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 4.27 (m, 4H), 5.23 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.92 (d, 1H) 7.34 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.72 (brs, 1H), 9.10 (brs, 1H).
19F NMR (d6-DMSO): δ 74.39 (s, 3F) 106.9 (s, 1F) 116.7 (s, 1F).
TLC Rf = 0.5 (메틸 이소부틸 케톤:아세트산:물, 2:1:1)
실시예 811
4-{4-클로로-2-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-5-일]페녹시}-2,5-다이플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00141
4-[2-(1-아제티딘-3-일-1H-피라졸-5-일)-4-클로로페녹시]-2,5-다이플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(실시예 801, 54 mg, 0.1 mmol)를 실온에서 다이클로로메탄(2 mL), 메탄올(0.2 mL) 및 37% w/v 포름알데하이드 수용액(0.025 mL, 0.34 mmol)과 함께 15분 동안 교반하였다. 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(68 mg, 0.32 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 37% w/v 포름알데하이드 수용액(0.025 mL, 0.34 mmol)을 첨가하고, 반응액을 15분 동안 교반한 후 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(68 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해시키고 포화된 중탄산나트륨 수용액(2회, 10 mL) 및 포화된 염화나트륨 수용액(2회, 10 ml)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 고체를 수득하였다. 상기 고체를 메틸 이소부틸 케톤:아세트산:물(2:1:1)에 현탁시키고 메틸 이소부틸 케톤:아세트산:물(2:1:1)을 사용하여 실리카 컬럼(5 g)을 통해 용출하였다. 적절한 분획을 모아 진공 중에서 농축하여 필름을 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트에 이어서 다이에틸 에테르로 스크래칭하고 진공 중에서 건조하여 백색 고체(30 mg, 54% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.11분, m/z 539 [M35ClH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 2.80 (s, 3H), 4.10(m 2H) 4.24(m 2H) 5.05(m 1H) 6.43(d 1H) 7.07(m 1H) 7.22(d 1H) 7.57 (m, 3H) 7.69(s 1H) 7.89(s, 1H),
TLC Rf = 0.5 (메틸 이소부틸 케톤:아세트산:물, 2:1:1)
실시예 811 나트륨 염
4-{4-클로로-2-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-5-일]페녹시}-2,5-다이플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드 나트륨 염
실시예 811의 나트륨 염을 다음과 같이 제조하였다: 4-{4-클로로-2-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-5-일]페녹시}-2,5-다이플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(실시예 811, 35.0 g, 0.06494 mol)를 물(210 mL)에 현탁시키고, 물(210 mL) 중 수산화나트륨 용액(2.47 g, 0.06169 mol)을 10분 동안 적가하였다. 생성된 흐린 용액을 여과하고, 물을 진공 중에서 제거하여 백색 포말을 수득하였다. 포말을 tert-부틸메틸 에테르로 분쇄하고, 백색 고체를 여과하고 건조하여 백색 분말(28.85 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO): δ 2.27 (s, 3H), 3.29-3.35 (m, 2H), 3.54-3.59 (m, 2H), 4.70-4.79 (m, 1H), 6.34 (d, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.18-7.21 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.53-7.60 (m, 3H), 7.90 (s, 1H).
실시예 811
4-{4-클로로-2-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-5-일]페녹시}-2,5-다이플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00142
실시예 811의 대안적 제조 방법은 다음과 같다: 4-[2-(1-아제티딘-3-일-1H-피라졸-5-일)-4-클로로페녹시]-2,5-다이플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드 트라이플루오로아세테이트 염(실시예 801, 110.45 g, 0.1558 mol)을 다이클로로메탄(1050 mL) 및 메탄올(110.45 mL)에 용해시켰다. 아세트산(17.86 mL, 2.73 mol)에 이어서 포름알데하이드 수용액(58.54 mL의 물 중 37 중량%, 0.779 mol)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 빙조에서 냉각시키고, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(82.56 g, 0.3895 mol)를 첨가하고 실온으로 가온하면서 1.5시간 동안 교반하였다. 포름알데하이드 수용액(29.27 mL의 물 중 37 중량%, 0.3895 mol)을 첨가하고 30분 동안 교반한 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(82.56 g, 0.3895 mol)를 첨가하고 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물(552.25 mL)을 첨가하여 반응액을 급랭시키고 30분 동안 교반한 후, 0.880 암모니아 수용액(100 mL)을 2회 동일한 분량으로 첨가하고 30분 동안 더 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 백색 고체(135 g)로서 조질 표제 화합물을 수득하였다. 조질 생성물을 에탄올(405 ml)에 현탁시키고 1시간 동안 가열 환류시킨 후, 물(405 mL)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 90℃에서 30분 동안 교반한 후 35℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하고 건조하여 백색 고체(67.5 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC Rt=2.43분
LCMS Rt=2.11분, m/z = 539 [M35ClH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 2.96 (s, 3H), 4.28-4.35 (m, 2H), 4.42-4.51 (m, 2H), 5.11-5.21 (m, 1H), 6.47 (d, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.55-7.62 (m, 3H), 7.73 (d, 1H), 7.92 (s, 1H).
실시예 812
4-[2-(2-아미노피리딘-4-일)-4-클로로페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-피리미딘-4-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00143
3종의 위치이성질체의 혼합물로서 사용된 5-클로로-N-(에톡시메틸)-2,4-다이플루오로-N-피리미딘-4-일벤젠설폰아미드, 5-클로로-N-[(4E)-1-(에톡시메틸)피리미딘-4(1H)-일리덴]-2,4-다이플루오로벤젠설폰아미드 및 5-클로로-N-[(4E)-1-(에톡시메틸)피리미딘-4(1H)-일리덴]-2,4-다이플루오로벤젠설폰아미드(제조예 719), 및 2-(2-아미노피리딘-4-일)-4-클로로페놀(제조예 721)을 사용하여 하기 실시예 813에 대해 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS Rt=1.39분, MS m/z 506 [MH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 6.90-7.02 (m, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 7.21-7.29 (m, 2 H), 7.66 (dd, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.90-8.30 (m, 4 H), 8.62 (s, 1 H).
실시예 813
5-클로로-4-[4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시]-2-플루오로-N-피리미딘-4-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00144
다이메틸 설폭사이드(1 mL) 중 3종의 위치이성질체의 혼합물로서 사용된 5-클로로-N-(에톡시메틸)-2,4-다이플루오로-N-피리미딘-4-일벤젠설폰아미드 및 5-클로로-N-[(4E)-1-(에톡시메틸)피리미딘-4(1H)-일리덴]-2,4-다이플루오로벤젠설폰아미드 및 5-클로로-N-[(4E)-1-(에톡시메틸)피리미딘-4(1H)-일리덴]-2,4-다이플루오로벤젠설폰아미드(제조예 719)(64 mg, 0.18 mmol), 4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페놀(제조예 89)(37 mg, 0.18 mmol) 및 탄산칼륨(37 mg, 0.26 mmol)의 현탁액을 실온에서 19시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 1 M 수성 수산화나트륨, 물 및 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 트라이플루오로아세트산(1 mL)에 용해시키고 3시간 동안 교반한 후 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체(29 mg, 27% 수율)로서 원하는 생성물을 수득하였다. LCMS Rt=1.67분, MS m/z 494 [MH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 3.77 (s, 3 H), 6.33 (d, 1 H), 6.96-7.02 (m, 2 H), 7.32 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.55-7.65 (m, 2 H), 7.96 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.60 (s, 1 H).
실시예 814
4-[2-(2-아미노피리딘-4-일)-4-클로로페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-1,3,4-티아다이아졸-2-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00145
제조예 669에서 사용된 방법과 유사한 방법을 이용하여 2-(2-아미노피리딘-4-일)-4-클로로페놀(제조예 721) 및 5-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2,4-다이플루오로-N-1,3,4-티아다이아졸-2-일벤젠설폰아미드(제조예 247)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 15-100% MeOH/H2O를 사용하는 반-분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=1.47분, MS m/z 512 [MH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 6.96 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.91 (m, 2H), 8.83 (m, 1H).
전술된 일반적인 방법, 전술된 라이브러리 프로토콜 1 및 2, 및 상기 실시예 1 내지 6, 95 내지 99, 134, 170 및 279, 또는 제시된 다른 완전히 기재된 실험 조건 중 임의의 조건과 유사한 방법을 다시 이용하되, 필요한 경우 적절한 출발 물질로 대체하고 제시된 방법 및 조건 및 통상의 일반적인 지식에 의해 알려진 실험 조건에 적절한 변경을 가하여 본 발명의 추가 실시예를 제조하였다. 정제는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 분쇄 또는 분취 HPLC에 의해 수행되었다.
Figure 112011062284693-pct00146
Figure 112011062284693-pct00147
Figure 112011062284693-pct00148
Figure 112011062284693-pct00149
Figure 112011062284693-pct00150
Figure 112011062284693-pct00151
Figure 112011062284693-pct00152
Figure 112011062284693-pct00153
Figure 112011062284693-pct00154
Figure 112011062284693-pct00155
Figure 112011062284693-pct00156
Figure 112011062284693-pct00157
Figure 112011062284693-pct00158
Figure 112011062284693-pct00159
Figure 112011062284693-pct00160
Figure 112011062284693-pct00161
Figure 112011062284693-pct00162
Figure 112011062284693-pct00163
Figure 112011062284693-pct00164
실시예 878
3-시아노-4-[2-피리다진-4-일-4-(트라이플루오로메톡시)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00165
상기 실시예 878은 다음과 같이 제조될 수 있다: 2-피리다진-4-일-4-(트라이플루오로메톡시)페놀(제조예 888, 1.03 g, 4.02 mmol)을 다이메틸 설폭사이드(50 mL, 600 mmol)에 용해시키고 탄산칼륨(1.03 g, 7.45 mmol)에 이어서 3-시아노-N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-플루오로-N-(1,2,4-티아다이아졸-5-일)벤젠설폰아미드(제조예 68, 1.74 g, 4.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 에테르로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 물 및 염수로 성공적으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 후 활성화된 탄소로 처리하고 규조토 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔사를 염화메틸렌(100 mL, 2000 mmol)에 용해시키고 트라이플루오로아세트산(2.0 mL, 26 mmol)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 교반한 후 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(40 g 실리카 겔 컬럼, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 구배 용출)로 정제하였다. 생성물 분획을 모아 진공 중에서 농축하여 잔사를 수득하였다. 상기 잔사를 에틸 에테르로 분쇄하고, 고체를 여과하여 모았다. 진공 건조를 이용하여 백색 고체로서 1.35 g의 생성물을 수득하였다. LCMS Rt=1.67분, MS m/z 521 [MH]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 7.14 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.29 (dd, 1H), 9.40 (dd, 1H).
실시예 1022
4-{4-클로로-2-[2-(다이메틸아미노)피리딘-4-일]페녹시}-3-시아노-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00166
리튬 헥사메틸다이실라지드(테트라하이드로푸란 중 1.0 M, 272 ㎕, 0.272 mmol)의 용액을 N,N-다이메틸포름아미드(3 mL, 40 mmol) 중 tert-부틸 4-(4-(5-클로로-2-하이드록시페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(제조예 853, 100.0 mg, 0.2180 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, tert-부틸 [(2,4,5-트라이플루오로페닐)설포닐]1,3-티아졸-4-일카바메이트(제조예 854, 72 mg, 0.18 mmol)를 고체로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 포화된 수성 염화암모늄으로 중화시키고 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 규조토 상에서 농축하였다. 잔사를 자동화된 플래쉬 크로마토그래피(24 g SiO2, 헥산 내지 에틸 아세테이트)로 정제하여 중간체를 수득하였다. LC/MS Rt=1.96분, MS m/z = 764 [M35ClH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 9.11 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.93 (br s, 1H), 6.76 (m, 1H), 3.48 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.22 (s, 9H).
트라이플루오로아세트산(500 ㎕, 7 mmol)을 염화메틸렌(5 mL) 중 tert-부틸 4-{4-[2-(4-{[(tert-부톡시카보닐)(1,3-티아졸-4-일)아미노]설포닐}-2,5-다이플루오로페녹시)-5-클로로페닐]피리딘-2-일}피페라진-1-카복실레이트의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 다이메틸 설폭사이드(2 mL)에 용해시키고 면 플러그를 통해 여과하고 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 진공 중에서 농축하고, 잔류 용액을 물로 희석하고 동결건조하여 회백색 분말(85.0 mg, 83%)을 수득하였다. LC/MS Rt=1.43분, MS m/z = 564 [M35ClH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 11.42 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.01 (br s, 1H), 6.82 (m, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.18 (m, 4H).
실시예 1023
2,5-다이플루오로-4-{2-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-5-일]-4-(트라이플루오로메틸)페녹시}-N-1,3-티아졸-4-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00167
2-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-5-일]-4-(트라이플루오로메틸)페놀(제조예 855, 137 mg, 0.00046 mol)을 아세토니트릴(10 mL)에 용해시키고 칼륨 tert-부톡사이드(57 mg, 0.0005 mol)로 처리하고 질소 하에서 30분 동안 교반하였다. tert-부틸 1,3-티아졸-4-일[(2,4,5-트라이플루오로페닐)설포닐]카바메이트(제조예 297, 182 mg, 0.00046 mol)를 첨가하고 용액을 2시간 동안 교반하였다. 물(0.2 mL)을 첨가하고 용액을 증발시켰다. 잔사를 물에 현탁시키고 에틸 아세테이트(1회, 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 염수(2회, 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 포말을 수득하였다. 상기 포말을 ISCOTM 콤패니온(Companion)(4 g, 실리카 겔, 다이클로로메탄:아세트산 99.5:0.5 내지 다이클로로메탄:메탄올:아세트산 95:5:0.5로 용출함)을 이용하여 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜 필름을 수득하였다. 상기 필름을 다이에틸 에테르로 분쇄하여 백색 고체(11 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.19분, MS m/z = 572 [MH]+
TLC 다이클로로메탄:메탄올:아세트산 95:5:0.5, Rf = 0.5
1H NMR (CDCl3): δ 3.15 (s, 3H) 4.24-4.34 (m, 2H) 4.83-4.87 (m, 2H) 5.41-5.49 (m, 1H) 6.42 (s, 1H) 6.47 (s, 1H) 6.82 (d, 1H) 7.27 (s, 1H) 7.61 (d, 1H) 7.67 (s, 1H) 7.77 (s, 1H) 7.91-7.95 (m, 1H) 8.21 (s, 1H).
실시예 1024
4-{4-클로로-2-[1-(1-에틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-5-일]페녹시}-3-시아노-N-1,3-티아졸-4-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00168
트라이에틸아민(161 mg, 0.00159 mol)을 메탄올(4 mL) 및 다이클로로메탄(4 mL) 중 4-[2-(1-아제티딘-3-일-1H-피라졸-5-일)-4-클로로페녹시]-3-시아노-N-1,3-티아졸-4-일벤젠설폰아미드(실시예 809)(500 mg, 0.000797 mol)의 현탁액에 첨가하고, 반응액을 빙수 배쓰 내에서 0℃로 냉각시켰다. 이 현탁액에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(422 mg, 0.00199 mol)를 첨가한 후, 반응액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 아세트알데하이드(105 mg, 0.00239 mol)를 적가하고, 반응액을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여 주황색 오일을 수득하였고, 이 오일을 다이클로로메탄(25 mL)과 물(25 mL)에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 수층을 다이클로로메탄(2회, 20 mL)으로 추출하였다. 모은 유기층을 포화된 염화나트륨 수용액(20 mL)으로 세척하고 층 분리기를 통해 여과하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여 핑크색 고체를 수득하였고, 이 고체를 고온의 에틸 아세테이트(10.0 mL)로 분쇄하고 실온으로 냉각시킨 후 여과하여 백색 고체(431 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.95분, MS m/z = 541 [MH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 1.11 (t, 3H), 3.26 (q, 2H), 4.16 (brs, 2H), 4.42 (brs., 2H), 5.14 (brs., 1H), 6.30 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.72 - 7.77 (m, 2H), 7.89 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.92 (d, 1H).
실시예 1025
4-{4-클로로-2-[2-(사이클로부틸옥시)피리딘-4-일]페녹시}-3-시아노-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00169
4-{4-클로로-2-[2-(사이클로부틸옥시)피리딘-4-일]페녹시}-3-시아노-N-(2,4-다이메톡시벤질)-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 861, 40 mg, 0.000058 mol)를 다이클로로메탄(1 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트라이플루오로아세트산(0.2 mL, 0.00261 mol)을 첨가하고, 반응액을 실온으로 서서히 가온하면서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고 잔사를 다이클로로메탄(1 mL)에 재용해시켰다. 용매를 진공 중에서 1회 더 제거하여 자주색 잔사(154 mg)를 수득하였다. 이 물질을 메탄올(3 mL)에 현탁시키고 셀라이트TM를 통해 여과하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여 회백색 고체(15.5 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.83분, MS m/z = 540 [M35ClH]+
1H NMR (CD3OD): δ 1.62-1.74 (m, 1H), 1.79-1.88 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 2H), 5.03-5.11 (m, 1H), 6.87-6.90 (m, 2H), 7.08-7.09 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.57-7.60 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.07-8.09 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 1026
4-{4-클로로-2-[2-(다이메틸아미노)피리딘-4-일]페녹시}-3-시아노-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00170
다이메틸 설폭사이드(1 mL, 20 mmol) 중 3-시아노-4-플루오로-N-(1,2,4-티아다이아졸-5-일)벤젠설폰아미드(제조예 65, 40 mg, 0.14 mmol), 4-클로로-2-[2-(다이메틸아미노)피리딘-4-일]페놀(제조예 865, 35.0 mg, 0.141 mmol) 및 탄산칼륨(58 mg, 0.42 mmol)을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 포화된 수성 염화암모늄에 부었다. 수층을 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 염화메틸렌에 용해시키고 규조토 상으로 농축하고 자동화된 플래쉬 크로마토그래피(12 g, SiO2, 에틸 아세테이트 중 헥산 내지 20% 메탄올)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 진공 중에서 농축한 후 물 및 최소 아세토니트릴로부터 동결건조하여 밝은 황색 분말(40 mg, 60%)로서 생성물을 수득하였다.
LC/MS Rt=1.40분, MS m/z = 513 [M35ClH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 8.03 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.60 (m, 2H), 2.95 (s, 6H).
실시예 1027
5-클로로-2-플루오로-4-[2-피리다진-4-일-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,3,4-티아다이아졸-2-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00171
1,4-다이옥산(300 mL) 중 4 M HCl 용액을 실온에서 1,4-다이옥산(250 mL) 중 5-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2-플루오로-4-[2-피리다진-4-일-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,3,4-티아다이아졸-2-일벤젠설폰아미드(제조예 900, 30.3 g, 44.4 mmol)의 교반된 용액에 30분 동안 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 다이에틸 에테르(3회, 300 mL)로 공비시킨 후 다이에틸 에테르(200 mL)로 분쇄하여 엷은 황갈색 고체로서 조질 물질을 수득하였다. 이 물질을 메탄올(200 mL)에 현탁시키고 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올(400 mL)로 세처거하고, 생성된 여액을 진공 중에서 농축하여 모래색 고체를 수득하였다. 이 물질을 물(100 mL)에 현탁시키고 880 암모니아(60 mL)를 pH 9-10에 도달할 때까지 적가 처리하였다. 생성된 용액을 다이에틸 에테르(3회, 75 mL)로 세척하고, 수층을 시트르산으로 pH 5까지 산성화하였다. 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트(3회, 200 mL)로 추출하고, 분리를 용이하게 하기 위해 염수를 첨가하였다. 모은 유기층을 물(200 mL)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 중에서 약 100 ml까지 농축하였을 때 침전물이 관찰되었다. 이 혼합물을 18시간 동안 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과하고 냉각된 에틸 아세테이트(10 mL)로 세척하고 60℃에서 진공 중에서 건조하여 8.2 중량% 에틸 아세테이트 용매화물을 함유하는 모래색 결정성 고체(17.5 g)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=1.58분, MS m/z 532 [M35ClH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 7.30 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 7.92-7.98 (m, 2H), 8.08-8.13 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.32 (d, 1H), 9.51 (s, 1H).
미세분석: C19H10ClF4N5O3S2.0.55 EtOAc 이론치 C, 43.91, H, 2.48, N, 12.08, Cl, 6.13%; 실측치 C, 43.90, H, 2.42, N, 12.04, Cl, 6.14%.
실시예 1028
4-[2-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-1,3,4-티아다이아졸-2-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00172
포화된 염화암모늄 수용액(50 mL) 및 철(5.66 g, 101 mmol)을 에탄올(200 mL) 중 5-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2-플루오로-4-{2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-4-(트라이플루오로메틸)페녹시}-N-1,3,4-티아다이아졸-2-일벤젠설폰아미드(제조예 867, 3.20 g, 4.00 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 15분 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고 여과하고 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 pH 9로 조절하였다. 혼합물을 여과한 후 농축하여 에탄올의 대부분을 제거하였다. 생성된 슬러리를 다이클로로메탄(3회)으로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 이를 통해 황색 포말로서 아미노피라졸을 수득하였다. 이것에 HCl(g) 포화된 메탄올 용액(200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 냉각시키고 농축하고 0-10% 메탄올/다이클로로메탄 구배를 이용하여 자동화된 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 분취 HPLC로 추가 정제하여 TFA 염을 수득하였다. 생성된 백색 고체를 HCl(g) 포화된 메탄올 용액에 재용해시키고 농축하여(3회) 백색 고체로서 표제 화합물(1.20 g, 53%)의 HCl 염을 단리하였다. LC/MS Rt=1.67분, MS m/z 535 [M35ClH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 7.25 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.99 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.86 (s, 1H).
실시예 1029
4-[2-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-1,3-티아졸-4-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00173
포화된 염화암모늄 수용액(200 mL, 3000 mmol) 및 철(65 g, 1200 mmol)을 에탄올(800 mL) 중 tert-부틸 [(5-클로로-2-플루오로-4-{2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-4-(트라이플루오로메틸)페녹시}페닐)설포닐]1,3-티아졸-4-일카바메이트(제조예 872, 55 g, 74 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 이 시점에서 철(10 g, 185 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 1시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고 여과하고 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 pH 9로 조절하였다. 혼합물을 여과한 후 농축하여 에탄올의 대부분을 제거하였다. 생성된 슬러리를 다이클로로메탄(3회)으로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 주황색 오일로서 자유 아민을 수득하였다. 40%에 이어서 75% 에틸 아세테이트/헥산 및 5X31 cm 컬럼을 사용하는 수동 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Boc 보호된 설폰아미드와 비-Boc 보호된 설폰아미드 자유 아민의 혼합물을 주황색 오일로서 수득하였다. 이 혼합물에 HCl(g) 포화된 메탄올 용액(400 mL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 냉각시키고 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 메탄올에 재용해시키고 가열하여 환류시키고 침전물이 형성되기 직전까지 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 이어서, 용액을 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 다이클로로메탄으로 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 이 과정을 더 이상의 투명한 생성물이 수득되지 않을 때까지 반복 수행하였다. 불순한 여액을 분취 HPLC로 정제하고, 생성물 분획을 농축하고, TFA 염을 HCl 염에 대해 교환하였다. 모든 생성물을 모아 메탄올에 용해시키고 여과하고 농축하고 다이클로로메탄으로 분쇄하여 1.5 당량의 HCl이 존재하는 백색 고체(30.3 g, 70%)로서 단리하였다. LC/MS Rt=1.73분, MS m/z 534 [M35ClH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 7.00 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.91 (d, 1H).
실시예 1030
4-[4-클로로-2-(2-피페라진-1-일피리미딘-4-일)페녹시]-3-시아노-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00174
다이메틸 설폭사이드(1 mL, 10 mmol) 중 3-시아노-4-플루오로-N-(1,2,4-티아다이아졸-5-일)벤젠설폰아미드(제조예 65, 43.6 mg, 0.154 mmol), tert-부틸 4-[4-(5-클로로-2-하이드록시페닐)피리미딘-2-일]피페라진-1-카복실레이트(제조예 873, 50.0 mg, 0.128 mmol) 및 탄산칼륨(53 mg, 0.38 mmol)을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 포화된 수성 염화암모늄에 부었다. 수층을 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하여 황색 고체로서 조질 중간체 tert-부틸 4-[4-(5-클로로-2-{2-시아노-4-[(1,2,4-티아다이아졸-5-일아미노)설포닐]페녹시}페닐)피리미딘-2-일]피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다. 트라이플루오로아세트산(300 ㎕, 4 mmol)을 염화메틸렌(2.9 mL, 46 mmol) 중 tert-부틸 4-[4-(5-클로로-2-{2-시아노-4-[(1,2,4-티아다이아졸-5-일아미노)설포닐]페녹시}페닐)피리미딘-2-일]피페라진-1-카복실레이트(83 mg, 0.154 mmol) 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체(트라이플루오로아세트산 염, 36 mg, 51%)로서 생성물을 수득하였다.
LC/MS Rt=1.52분, MS m/z 555 [M35ClH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 8.49 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.08 (m, 4H).
실시예 1031
4-[2-(2-아미노피리딘-4-일)-4-클로로페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-피리다진-3-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00175
트라이플루오로아세트산(1 mL, 10 mmol) 중 4-[2-(2-아미노피리딘-4-일)-4-클로로페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-(메톡시메틸)-N-피리다진-3-일벤젠설폰아미드 및 4-[2-(2-아미노피리딘-4-일)-4-클로로페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-[(3E)-2-(메톡시메틸)피리다진-3(2H)-일리덴]벤젠설폰아미드(제조예 875, 93 mg, 0.17 mmol)를 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 메탄올(1 mL, 20 mmol) 및 물 중 2 M 염화수소(1 mL, 2 mmol)에 용해시켰다. 2일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 아세토니트릴-물로부터 동결건조하여 하이드로클로라이드 염으로서 76 mg의 생성물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.36분, MS m/z 506 [MH]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 6.99 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.96 - 8.02 (m, 3H), 8.17 (bs, 2H), 8.40 (dd, 1H), 13.8 (bs, 1H).
실시예 1032
4-{2-[2-(아제티딘-1-일메틸)피리딘-4-일]-4-클로로페녹시}-2,5-다이플루오로-N-1,3-티아졸-4-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00176
tert-부틸 [(4-{2-[2-(아제티딘-1-일메틸)피리딘-4-일]-4-클로로페녹시}-2,5-다이플루오로페닐)설포닐]1,3-티아졸-4-일카바메이트(제조예 878, 0.325 g, 0.0005 mol)를 다이클로로메탄(3 mL)에 용해시킨 후, 1,4-다이옥산 중 4 M 염화수소(3 mL)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 진공 중에서 농축하고 조질 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=1.07분, MS m/z = 549 [M35ClH]+
실시예 1033
3-시아노-4-{2-[1-(1-에틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-5-일]-4-(트라이플루오로메틸)페녹시}-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00177
4-[2-(1-아제티딘-3-일-1H-피라졸-5-일)-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-3-시아노-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 881, 2.90 g, 0.00529 mol)를 가온하면서 아세트산(6 mL)에 용해시킨 후, 다이클로로메탄(50 ml)을 첨가하였다. 용액을 질소 하에서 교반하고 얼음/아세톤 배쓰 내에서 냉각시켰다. 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(5.0 g, 0.0236 mol)를 첨가하고 냉각시키면서 15분 동안 교반한 후, 다이클로로메탄(10 mL) 중 아세트알데하이드(1.2 mL, 0.021 mol)의 용액을 45분 동안에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 냉각시키면서 교반한 후, 실온으로 가온하고 추가 45분 동안 교반하였다. LCMS는 소량의 출발 물질이 남아있음을 보여주었으므로 혼합물을 얼음 내에서 다시 냉각시키고, 추가 분량의 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.50 g, 0.00236 mol)에 이어서 아세트알데하이드(0.10 mL, 0.00178 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하면서 1시간 동안 교반하였다. 물(5.0 mL)을 첨가하여 반응액을 급랭시키고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(150 mL)와 물(50 mL)에 분배시키고 0.880 수성 암모니아(20 mL)를 첨가하였다. 유기층을 물(2회, 50 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 용매를 진공 중에서 제거하여 엷은 황색 포말(2.30 g)로서 조질 생성물을 수득하였다. 모은 수층을 에틸 아세테이트(80 mL)로 재추출하여 엷은 황색 포말(700 mg)을 수득함으로써 추가 배치를 수득하였다. 2개의 배치를 모아 에틸 아세테이트(25 mL)로부터 재결정화하여 백색 분말(1.84 g)로서 표제 화합물을 수득하였다. 300 mg의 이 물질을 물/에탄올로부터 재결정화하여 순수한 표제 화합물(215 mg)을 수득하였다. LCMS Rt=11.40분, MS m/z = 576 [MH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 1.09 (t, 3H), 3.32 (brm, 2H), 4.23-4.49 (brm, 4H), 5.13 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.88-8.00 (m, 4H), 8.04 (d, 1H).
남은 물질(1.53 g, 0.00266 mol)을 물(15 mL) 중 수산화나트륨(97 mg, 0,00243 mol) 용액에 첨가하고 가온하여 다소 흐린 용액을 수득하였고, 이 용액을 여전히 고온을 유지하면서 여과한 후, 물을 진공 중에서 제거하여 검을 수득하였다. 상기 검을 tert-부틸메틸 에테르(50 mL)로 3일 동안 처리한 후 용매를 진공 중에서 제거하여 포말(1.20 g)로서 표제 화합물의 나트륨 염을 수득하였다. LCMS Rt=1.28분, MS m/z = 576 [MH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 0.85 (t, 3H), 2.41 (q, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.81-8.03 (m, 5H).
실시예 1034
5-클로로-2-플루오로-4-[5-플루오로-2-피리다진-4-일-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,3,4-티아다이아졸-2-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00178
5-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2,4-다이플루오로-N-1,3,4-티아다이아졸-2-일벤젠설폰아미드(제조예 247, 63 mg, 0.14 mmol)를 다이메틸 설폭사이드(2 mL, 30 mmol) 중 5-플루오로-2-피리다진-4-일-4-(트라이플루오로메틸)페놀(제조예 884, 35 mg, 0.14 mmol) 및 탄산칼륨(22 mg, 0.16 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물 및 포화된 수성 염화암모늄으로 희석하고 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 모은 유기층을 물에 이어서 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 염화메틸렌에 용해시키고 규조토 상으로 농축하고 자동화된 플래쉬 크로마토그래피(12 g SiO2, 헥산 내지 에틸 아세테이트)로 정제하여 유리(22 mg, 23%)로서 중간체 5-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2-플루오로-4-[5-플루오로-2-피리다진-4-일-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,3,4-티아다이아졸-2-일벤젠설폰아미드를 수득하였다. LC/MS Rt=1.88분, MS m/z = 700 [M35ClH]+
트라이플루오로아세트산(500 ㎕, 6 mmol)을 염화메틸렌(5 mL, 70 mmol) 중 5-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2-플루오로-4-[5-플루오로-2-피리다진-4-일-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,3,4-티아다이아졸-2-일벤젠설폰아미드(22 mg)의 용액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 규조토 상으로 농축하고 자동화된 플래쉬 크로마토그래피(4 g SiO2, 염화메틸렌 내지 9:1 염화메틸렌-메탄올)로 정제하여 황갈색 고체(6 mg, 9%)로서 생성물을 수득하였다. LC/MS Rt=1.72분, MS m/z 550 [M35ClH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 9.50 (m, 1H), 9.33 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.52 (d, 1H).
실시예 1035
3-시아노-4-[5-플루오로-2-피리다진-4-일-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,2,4-티오다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00179
3-시아노-N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-플루오로-N-(1,2,4-티아다이아졸-5-일)벤젠설폰아미드(제조예 68, 59 mg, 0.14 mmol)를 다이메틸 설폭사이드(2 mL, 30 mmol) 중 5-플루오로-2-피리다진-4-일-4-(트라이플루오로메틸)페놀(제조예 884, 35 mg, 0.14 mmol) 및 탄산칼륨(22 mg, 0.16 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물 및 포화된 수성 염화암모늄으로 희석하고 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 모은 유기층을 물에 이어서 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 염화메틸렌에 용해시키고 규조토 상으로 농축하고 자동화된 플래쉬 크로마토그래피(12 g SiO2, 헥산 내지 에틸 아세테이트)로 정제하여 유리(63 mg, 69%)로서 중간체를 수득하였다. LC/MS Rt=1.88분, MS m/z 673 [MH]+
트라이플루오로아세트산(500 ㎕, 6 mmol)을 염화메틸렌(5 mL, 70 mmol) 중 3-시아노-N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-[5-플루오로-2-피리다진-4-일-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(63 mg)의 용액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 규조토 상으로 농축하고 자동화된 플래쉬 크로마토그래피(12 g SiO2, 염화메틸렌 내지 9:1 염화메틸렌-메탄올)로 정제하여 엷은 황색 고체(38 mg, 54%)로서 생성물을 수득하였다. LC/MS Rt=1.66분, MS
1H NMR (d6-DMSO): δ 9.45 (m, 1H), 9.31 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.23 (d, 1 H), 8.04 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.44 (d, 1H).
실시예 1036
4-[2-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)-4-클로로페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-피리미딘-4-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00180
4-{2-[3-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-4-클로로페녹시}-5-클로로-2-플루오로-N-(메톡시메틸)-N-피리미딘-4-일벤젠설폰아미드(제조예 887, 58 mg, 0.093 mmol)를 60℃에서 메탄올(1 mL, 20 mmol) 및 물 중 2 M 염화수소(1 mL, 2 mmol) 중에서 2시간 동안 가열한 후 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴-물로부터 동결건조하여 50 mg의 백색 고체를 수득하였다. LCMS Rt=1.64분, MS m/z 495 [MH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 6.93 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.97 (m, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.58 (s, 1H).
실시예 1037
2-플루오로-5-메틸-4-[2-피리다진-4-일-4-(트라이플루오로메톡시)페녹시]-N-1,3,4-티아다이아졸-2-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00181
2-피리다진-4-일-4-(트라이플루오로메톡시)페놀(제조예 888, 30 mg, 0.12 mmol)을 다이메틸 설폭사이드(1 mL, 20 mmol)에 용해시키고, 탄산칼륨(30 mg, 0.22 mmol)에 N-(2,4-다이메톡시벤질)-2,4-다이플루오로-5-메틸-N-1,3,4-티아다이아졸-2-일벤젠설폰아미드(제조예 889, 51.7 mg, 0.117 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 60℃에서 72시간 동안 가열하였다. 반응액을 냉각시키고 1 N HCl로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하여 모았다. 고체를 염화메틸렌(1.0 mL, 16 mmol)에 용해시키고 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 이어서, 용액을 트라이플루오로아세트산(45 ㎕, 0.58 mmol)으로 처리하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 모아 용매를 진공 중에서 제거하여 잔사를 수득하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(4 g 실리카 겔 컬럼, 염화메틸렌 중 0 내지 10% 메탄올 구배 용출)로 두 번째 정제하였다. 생성물 분획을 모아 진공 중에서 농축하여 11.2 mg의 무색 유리를 수득하였다. LCMS Rt=1.67 분, MS m/z 528 [MH]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 2.20 (s, 3H), 6.94 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.29 (dd, 1H), 9.45 (dd, 1H).
실시예 1038
4-[2-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)-4-클로로페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-피리다진-3-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00182
4-{2-[3-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-4-클로로페녹시}-5-클로로-2-플루오로-N-(메톡시메틸)-N-피리다진-3-일벤젠설폰아미드 및 4-{2-[3-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-4-클로로페녹시}-5-클로로-2-플루오로-N-[(3E)-2-(메톡시메틸)피리다진-3(2H)-일리덴]벤젠설폰아미드(제조예 891)를 사용하여 실시예 1036에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS Rt=1.62분, MS m/z 495 [MH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 6.94 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.97 (m, 3H), 8.38 (dd, 1H).
실시예 1039
[(2Z)-2-[({4-[4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시]-3-시아노페닐}설포닐)이미노]-1,3-티아졸-3(2H)-일]메틸 다이하이드로겐 포스페이트
Figure 112011062284693-pct00183
다이-tert-부틸 [(2Z)-2-[({4-[4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시]-3-시아노페닐}설포닐)이미노]-1,3-티아졸-3(2H)-일]메틸 포스페이트(실시예 1040, 250 mg, 0.00036 mol)를 에틸 아세테이트(10 mL)에 용해시킨 후, 트라이플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 추가 분량의 트라이플루오로아세트산(2 mL)을 첨가하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고 잔사를 tert-부틸메틸 에테르(30 mL)와 물(40 mL)에 분배시키고, 몇 방울의 수산화나트륨 수용액(2 mol)을 첨가하였다. 이어서, 수층을 수성 염산(2 mol)으로 pH 1 내지 2로 산성화시켜 점착성의 크림색 침전물을 수득하였고, 이 침전물을 다이클로로메탄, 에탄올 및 메탄올의 혼합물에 용해시켰다. 이 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 용매를 진공 중에서 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 이 생성물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 담황색 분말(85 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z = 582 [M35ClH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 3.73 (s, 3H), 5.60 (d, 2H), 6.22 (d, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.92-7.97 (m, 1H), 8.18 (d, 1H).
실시예 1040
다이-tert-부틸 [(2Z)-2-[({4-[4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시]-3-시아노페닐}설포닐)이미노]-1,3-티아졸-3(2H)-일]메틸 포스페이트
Figure 112011062284693-pct00184
4-[4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시]-3-시아노-N-1,3-티아졸-2-일벤젠설폰아미드(실시예 170, 200 mg, 0.000424 mol), 다이-tert-부틸 클로로메틸 포스페이트(J. Med. Chem. 51 (2008) p1111-1114, supplimentary data)(160 mg, 0.000619 mol) 및 탄산세슘(420 mg, 0.00129 mol)을 60℃에서 다이메틸포름아미드(2 mL) 중에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, tert-부틸메틸 에테르(80 mL)와 물(40 mL)에 분배시키고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 용매를 진공 중에서 제거하여 엷은 황색 검(250 mg)으로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS = 1.63분, MS m/z = 694 [M35ClH]+
1H NMR (CDCl3): δ 1.42 (s, 9H), 1.51 (s, 9H), 3.87 (s, 3H), 5.68 (d, 2H), 6.21 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.94-7.99 (m, 1H), 8.15 (s, 1H).
[제조예]
하기 제조예는 상기 실시예의 화합물을 제조하는 데 사용되는 일부 중간체의 제조를 예시한다.
제조예 14
(2,4-다이메톡시-벤질)-[1,2,4]티아다이아졸-5-일-아민/N-(2,4-다이메톡시벤질)-1,2,4-티아다이아졸-5-아민
Figure 112011062284693-pct00185
톨루엔(30 mL) 중 5-아미노-1,2,4-티아다이아졸(1 g; 9.89 mmol) 및 2,4-다이메톡시벤즈알데하이드(1.81 g; 10.9 mmol)의 혼합물을 딘(Dean) 및 스탁(Stark) 조건 하에서 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 메탄올(25 ml)에 용해시키고, NaBH4(600 mg; 15.9 mmol)를 작은 분량으로 조심스럽게 나누어 첨가하고(각각의 첨가 후에 격렬한 발포가 발생됨), 반응액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 수성 HCl(2 M, 1 ml)에 이어서 수성 NaOH(2 M, 10 ml)를 첨가하였다. 메탄올의 대부분을 증발시키고 물(20 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(2회, 30 ml)로 추출하였다. 모은 유기물을 염수(20 mL)로 세척하고 건조하고 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(ISCOTM 컬럼 120 g; 에틸 아세테이트:헵탄 25:75 내지 60:40)로 정제하여 반-고체 잔사를 수득하였고, 이 잔사를 헵탄으로부터 재증발시켰다. 2 내지 3 ml의 tBuOMe를 첨가한 후, 2 내지 3 ml의 헵탄을 첨가하고 고체를 여과하고 헵탄으로 세척하고 건조하여 1.22 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO): δ 3.73 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.36 (d, J=5.46 Hz, 2 H), 6.47 (dd, J=8.58, 2.34 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=2.34 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.65 (br. S., 1 H)
제조예 37
4'-이소프로폭시-2'-메틸바이페닐-2-올
Figure 112011062284693-pct00186
2-요오도페놀(1.54 g, 7.00 mmol)을 1,2-다이메톡시에탄(40 mL) 중에서 2-(4-이소프로폭시-2-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란(제조예 38, 2.00 g, 7.24 mmol), 탄산세슘(4.56 g, 13.99 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀)(0.24 g, 0.21 mmol)와 조합하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 1 N HCl 수용액으로 산성화시켰다. 유기물을 다이에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기층을 모아 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물을 용출제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 오일로서 4'-이소프로폭시-2'-메틸바이페닐-2-올(543 mg, 31% 수율)을 수득하였다. MS m/z 243 [MH]+
1H NMR (CDCl3): δ 1.37 (d, 6H), 2.12 (s, 3H), 4.56-4.62 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.93-7.01 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 1H).
제조예 38
2-(4-이소프로폭시-2-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란
Figure 112011062284693-pct00187
질소 하에서 훈연-건조된 플라스크 내에서, 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼란-2-일)페놀(국제특허출원 공개 제WO2007092751A호 참조, 2.30 g, 9.82 mmol)을 다이메틸포름아미드(40 mL)에 용해시켰다. 광유 중 수소화나트륨 60% 분산액(0.48 g, 12 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-요오도프로판(2.55 g, 15.00 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭시켰다. 유기물을 다이에틸 에테르로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물을 용출제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 2.02 g(73% 수율)의 2-(4-이소프로폭시-2-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란을 수득하였다. MS m/z 277 [MH]+
1H NMR (CDCl3): 1-1.32 (m, 18H), 2.50 (s, 3H), 4.50-4.60 (m, 1H), 6.67-6.69 (m, 2H), 7.69 (d, 1H).
제조예 42
4-(4-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)피리미딘-5-올
Figure 112011062284693-pct00188
(2-아미노-1,3-옥사졸-5-일)(4-플루오로페닐)메탄온(미국 특허출원 공개 제2005032859호, 1 g, 4.85 mmol) 및 과량의 물 중 40% 메틸 아민(50 mL)을 tert-부탄올(50 mL) 중에서 조합하였다. 혼합물을 질소 하에서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 순수한 에틸 아세테이트를 용출제로 사용하는 실리카 겔의 패드를 통해 여과하였다. 용액을 진공 중에서 농축하여 결정질 갈색 고체(0.73 g, 66% 수율)로서 4-(4-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)피리미딘-5-올을 수득하였다. MS m/z 220 [M]+
1H NMR CDCl3/CD3OD: δ 2.94 (s, 3H), 6.90-7.20 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.00-8.30 (m, 2H).
제조예 44
4-(2-브로모-4-플루오로-페녹시)-3-시아노-N-[1,2,4]티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00189
2-브로모-4-플루오로페놀 및 3-시아노-4-플루오로-N-(1,2,4-티아다이아졸-5-일)벤젠설폰아미드(제조예 65)를 사용하여 제조예 51의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS Rt=3.01분, MS m/z 284 [MH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 6.8 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.5 (s, 1H).
제조예 46
3-시아노-4-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00190
피리딘(46 ml) 및 다이클로로메탄(75 mL)을 2-아미노티아졸(12.55 g, 125.3 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 교반하여 용액을 수득하였다. 다이클로로메탄(50 ml) 중 3-시아노-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(25 g, 114 mmol)의 용액을 실온에서 약 20분 동안 첨가하였다. 반응액을 이 온도에서 2일 동안 교반한 후 상청액을 따라 버리고 진공 중에서 농축하여 어두운 오일을 수득하였다. 2 M HCl(200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 고체화가 일어날 때까지 분쇄하였다. 벽돌색의 적색 고체를 여과하고 물로 세척하고 건조하여 21.5 g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO): δ 6.9(d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.3 (d, 1H), 12.9 (br s 1H). LCMS Rt=2.34분, MS m/z 284 [MH]+.
제조예 50
3-시아노-4-(2-요오도-페녹시)-N-[1,2,4]티아다이아졸-5-일-벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00191
3-시아노-4-플루오로-N-(1,2,4-티아다이아졸-5-일)벤젠설폰아미드(제조예 65, 4.5 mmol, 1280 mg)를 DMF(15.0 mL) 중 2-요오도페놀(6.0 mmol, 1320 mg) 및 K2CO3(10.5 mmol, 1450 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 혼합물을 1 N 수성 HCl(100 ml)에 부어 백색 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 헵탄으로 세척하고, 상기 고체를 진공 중에서 건조하여 1.932 g의 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=1.67분, MS m/z 485 [MH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 6.78 (d, 1H), 7.14-7.22 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.99-8.05 (m, 2H), 8.33 (d, 1H), 8.52 (s, 1H).
제조예 51
3-시아노-4-(2-브로모-6-메틸-페녹시)-N-[1,2,4]티아다이아졸-5-일-벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00192
3-시아노-4-플루오로-N-(1,2,4-티아다이아졸-5-일)벤젠설폰아미드(제조예 65, 4.5 mmol, 1280 mg)를 DMF(15.0 mL) 중 2-브로모-6-메틸페놀(6.0 mmol, 1120 mg) 및 K2CO3(10.5 mmol, 1450 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열하였다. 80℃에서 밤새 교반한 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 1 N 수성 HCl(100 ml)에 부어 침전시키고, 침전물을 여과하여 고체를 수득하였다. 상기 고체를 물(100 mL) 및 헵탄(100 mL)으로 세척하고, 상기 고체를 진공 하에서 건조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=3.05분, MS m/z 451 [M(79Br)H]+, 453 [M(81Br)H]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 2.17 (s, 3H), 6.70 (d, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.64-7.69 (m, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.52 (s, 1H).
제조예 52
N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-시아노-4-플루오로벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00193
피리딘(8.09 ml, 100 mmol)을 다이클로로메탄(20 ml) 중 2-아미노-5-클로로티아졸-하이드로클로라이드(3.76 g, 22.0 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 3-시아노-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(4.39 g, 20 mmol)를 다이클로로메탄(5 mL)에 용해시키고 실온에서 반응 혼합물에 적가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 1 N HCl(100 mL)을 반응 혼합물에 붓고, 상기 혼합물을 다이클로로메탄/ 메탄올(v/v = 95/ 5, 100 ml)로 3회 추출하였다. 모은 유기층을 진공 중에서 증발시키고 황산마그네슘 상에서 건조하여 조질 잔사를 수득하였다. 조질 잔사를 다이클로로메탄(10 mL)으로 세척하고 여과하여 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=1.39분, MS m/z 318 [M35ClH]+, 320 [M37ClH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 7.59 (s, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 8.15-8.21 (m, 1H), 8.33-8.37 (m, 1H).
제조예 55
4-(바이페닐-2-일옥시)-3-시아노벤젠설포닐 클로라이드
Figure 112011062284693-pct00194
5-벤질설파밀-2-(바이페닐-2-일옥시)-벤조니트릴(제조예 56, 6.06 g, 15.4 mmol), 다이클로로메탄 및 수성 HCl의 혼합물을 냉각시키면서(얼음조) 격렬히 교반하였다. 차아염소산나트륨을 30분 동안 적가하고 냉각시키면서 1시간 동안 계속 교반하였다. 층을 분리하고, 수층을 다이클로로메탄(2회, 100ml)으로 추출하고, 유기물을 모아 건조하고(황산마그네슘) 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헵탄 10/90 내지 20/80)로 정제하여 4.58 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 6.7 (m, 1H), 7.2-7.6 (m, 9H), 7.85 (m, 1H), 8.15 (m, 1H).
제조예 56
5-벤질설파밀-2-(바이페닐-2-일옥시)-벤조니트릴
Figure 112011062284693-pct00195
벤질 머캡탄(3.58 g, 28 8 mmol)을 다이이소프로필에테르(10 ml) 및 1,4-다이옥산(100 ml) 중 2-(바이페닐-2-일옥시)-5-브로모-벤조니트릴(제조예 57, 10.1 g, 28 8 mmol), Pd2dba3(1.32 g, 1.44 mmol) 및 잔트포스(1.67 g, 2.88 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 반응액을 4 내지 5시간 동안 가열하여 약하게 환류시킨 후, 주위 온도에서 30시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 다이클로로메탄/헵탄(30/70, 이어서 50/50, 및 이어서 60/40)으로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 고체로서 6.08 mg의 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=1.88분, MS m/z 394 [MH]+
1H NMR (CDCl3): δ 3.93 (s, 2 H) 6.46 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 7.06 - 7.18 (m, 4 H) 7.21 - 7.30 (m, 4 H) 7.31 - 7.43 (m, 5 H) 7.45 - 7.55 (m, 3 H)
제조예 57
2-(바이페닐-2-일옥시)-5-브로모-벤조니트릴
Figure 112011062284693-pct00196
DMF(50 ml) 중 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴(6.48 g, 32.4 mmol), 2-페닐페놀(5.79 g, 34 mmol) 및 탄산칼륨(4.92 g, 35.6 mmol)의 현탁액을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응액을 냉각시키고 물(200 ml)을 첨가하여 급랭시킨 후 tBuOMe로 추출하였다. 유기층을 건조하고(황산마그네슘) 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헵탄 5:95 내지 15:85)로 정제하여 10.1 g의 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=1.78분, MS m/z 349 [M]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 6.6 (m, 1H), 7.2-7.6 (m, 9H), 7.65 (m, 1H), 8.0 (m, 1H).
제조예 58
4-(바이페닐-2-일옥시)-3-시아노-벤젠설폰산 펜타플루오로페닐 에스터
Figure 112011062284693-pct00197
다이클로로메탄(5 ml) 중 4-(바이페닐-2-일옥시)-3-시아노-벤젠설포닐 클로라이드(제조예 55, 500 mg, 1.35 mmol)의 용액을 다이클로로메탄(5 ml) 중 펜타플루오로페놀(249 mg, 1.35 mmol) 및 Et3N(137 mg, 1.35 mmol)에 서서히 첨가하고 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응액을 진공 중에서 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/헵탄 40/60, 이어서 60/40, 이어서 80/20, 및 이어서 다이클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=1.92분
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ (ppm): 6.69 (d, J=8.98 Hz, 1 H) 7.21 - 7.30 (m, 2 H) 7.31 - 7.38 (m, 2 H) 7.43 - 7.53 (m, 4 H) 7.53 - 7.58 (m, 1 H) 7.79 (dd, J=8.98, 2.34 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=2.34 Hz, 1 H)
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ (ppm): 160.82 (t, J=19.50 Hz) -154.87 (t, J=21.80 Hz) -151.09 (d, J=17.21 Hz)
제조예 60
N-tert-부틸-3,4-다이플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 N-[3-tert-부틸-3H-티아졸-(2Z)-일리덴]-3,4-다이플루오로벤젠설폰아미드 또는 (Z)-N-(3-tert-부틸티아졸-2(3H)-일리덴)-3,4-다이플루오로벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00198
4-다이메틸아미노피리딘(22 g, 0.18 mol) 및 다이-tert-부틸다이카보네이트(200 g, 0.9 mol)를 테트라하이드로푸란(500 mL) 중 3,4-다이플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(제조예 61, 50 g, 0.2 mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 4일 동안 가열하였다. 다이-tert-부틸다이카보네이트를 수 시간마다 나누어 첨가하고, 이때 통상적으로 침전물이 형성된 후 첨가 후 용액 내로 다시 용해된다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액을 농축하고 실리카 겔 상으로 흡수시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 이를 통해 4:1 A:B 비로 2종의 생성물을 수득하였다.
A = N-tert-부틸-3,4-다이플루오로-N-티아다이아졸-2-일-벤젠설폰아미드:
LCMS Rt=1.66분, MS m/z 333 [MH]+
1H NMR (CDCl3): δ 8.02 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
B = N-[3-tert-부틸-3H-티아졸-(2Z)-일리덴]-3,4-다이플루오로벤젠설폰아미드:
LCMS Rt=1.51분, MS m/z 333 [MH]+
1H NMR (CDCl3): δ 7.69 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 1.57 (s, 9H).
제조예 61
3,4-다이플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00199
염화메틸렌(10 ml) 중 3,4-다이플루오로벤젠설포닐 클로라이드(25.0 g, 0.118 mol)의 용액을 염화메틸렌(150 mL) 및 피리딘(38.0 mL, 0.470 mol) 중 2-아미노티아졸(23.88 g, 0.2384 mol)의 슬러리에 적가하였다. 48시간 동안 교반한 후, 반응액을 보다 많은 다이클로로메탄으로 희석하고 1 N HCl로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 3,4-다이플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 수득하였다. LCMS Rt=1.24분, MS m/z 277 [MH]+
제조예 62
N-tert-부틸-2,4-다이플루오로-(N-티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 N-[3-tert-부틸-3H-티아졸-(2Z)-일리덴]-2,4-다이플루오로벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00200
4-다이메틸아미노피리딘(5.0 g, 0.041 mol) 및 다이-tert-부틸다이카보네이트(26.8 g, 0.123 mol)를 테트라하이드로푸란(200 mL) 중 2,4-다이플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드(제조예 63, 11.3 g, 0.0409 mol)의 용액에 첨가하고 40℃에서 3일 동안 가열하였다. 다이-tert-부틸다이카보네이트를 수 시간마다 나누어 첨가하고, 이때 통상적으로 침전물이 형성된 후 첨가 후 용액 내로 다시 용해된다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액을 농축하고 실리카 겔 상으로 흡수시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이를 통해 5.5:1 A:B 비로 2종의 생성물을 수득하였다.
A = N-tert-부틸-2,4-다이플루오로-N-티아다이아졸-2-일-벤젠설폰아미드:
LCMS Rt=1.92분, MS m/z 333 [MH]+
1H NMR (CDCl3): δ 8.03 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.96 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
B = N-[3-tert-부틸-3H-티아졸-(2Z)-일리덴]-2,4-다이플루오로벤젠설폰아미드:
LCMS Rt=1.54분, MS m/z 333 [MH]+
1H NMR (CDCl3): δ 8.07 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.47 (d, 1H), 1.70 (s, 9H).
제조예 63
2,4-다이플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00201
염화메틸렌(10 mL) 중 2,4-다이플루오로벤젠설포닐 클로라이드(10 mL, 0.07 mol)를 염화메틸렌(100 mL) 및 피리딘(24 mL, 0.30 mol)의 2-아미노티아졸(15.08 g, 0.1506 mol)의 슬러리에 20분 동안 적가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 반응액을 농축하고 헥산/에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS Rt=1.21분, MS m/z 277 [MH]+
제조예 65
3-시아노-4-플루오로-N-(1,2,4-티아다이아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00202
수산화나트륨(5.08 g, 0.127 mol)을 물(60 mL) 및 1,4-1,4-다이옥산(300 mL)에 용해시켰다. 1,2,4-티아다이아졸-5-아민(10 g, 0.1 mol)을 첨가하고, 반응액을 5분 동안 교반하였다. 3-시아노-4-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드(8.25 g, 0.0376 mol)를 첨가하고, 반응액을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응액을 1 N HCl(150 ml)에 부었다. 이 용액을 에틸 아세테이트(3회, 50 mL)로 추출하였다. 모은 유기물을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=1.22분, MS m/z 283 [MH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 8.54 (s, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.71 (m, 1H).
제조예 68
3-시아노-N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-플루오로-N-(1,2,4-티아다이아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00203
(2,4-다이메톡시-벤질)-(1,2,4)티아다이아졸-5-일-아민(제조예 14, 8.010 g, 0.03200 mol)을 테트라하이드로푸란(100 mL, 1.3 mol)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란(35.2 mL 중 1.0 M 리튬 헥사메틸디실라지드를 반응 혼합물에 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응액을 30분 동안 교반하였다. 반응액을 다시 -78℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(80 mL, 0.99 mol) 중 3-시아노-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(7.028 g, 0.03200 mol)의 용액을 반응액에 적가하였다. 반응액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 포화된 수성 염화암모늄에 부었다. 수층을 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 모은 유기층을 10% 시트르산 용액, 물 및 염수로 2회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켜 잔사를 수득하였다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(120 g 실리카 겔 컬럼, 헥산 내지 에틸 아세테이트 구배 용출)로 정제하였다. 생성물 분획을 모아 증발시켜 잔사를 수득하였다. 상기 잔사를 헥산 중 10% tert-부틸메틸 에테르로 분쇄하고, 생성된 회백색 고체를 여과하고 헥산으로 세정하였다. 진공 건조를 통해 3.58 g의 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=1.66분, MS m/z 457 [M Na]+. MS m/z 151 [MH]+ 2,4-다이메톡시벤질
1H NMR (d6-DMSO): δ 8.44 (s, 1H) 8.33 (dd, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.43 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.64 (s, 3H).
제조예 72
티아졸-4-일-카밤산 tert-부틸 에스터
Figure 112011062284693-pct00204
티아졸-4-카복실산(6.46 g, 50.0 mmol)을 tert-부틸 알코올(280 mL, 2900 mmol)에 슬러리화하였다. 트라이에틸아민(7.68 mL, 55.1 mmol) 및 다이페닐포스포닉 아지드(11.9 mL, 55.1 mmol)를 첨가하고, 반응액을 18시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응액을 증발시켜 잔사를 수득하였다. 이 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물, 5% 시트르산(수성), 물, 포화된 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켜 잔사를 수득하였다. 이 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(80 g ISCOTM 컬럼, 헥산 내지 에틸 아세테이트 구배 용출)로 정제하였다. 생성물 분획을 모아 증발시켜 잔사를 수득하였다. 상기 잔사를 헥산 중 20% 메틸 tert-부틸 에테르로 분쇄하였다. 고체를 여과하여 모았다. 진공 건조하여 백색 고체로서 6.48 g의 생성물을 수득하였다. LCMS Rt=1.46분, MS m/z 201 [MH]+
제조예 88
4-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페놀 및 4-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페놀
Figure 112011062284693-pct00205
메틸하이드라진 설페이트(1.91 g, 0.0132 mol) 및 트라이에틸아민(2.2 mL, 0.016 mol)을 에탄올(40 mL) 중 6-플루오로크로몬(2.01 g, 0.0122 mol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응액을 18시간 동안 가열하여 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응액을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 헥산/에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1:2 A:B 비로 2종의 위치이성질체 생성물을 수득하였는데, 이때 주요 이성질체는 극성이 보다 낮았고, 소수 이성질체는 극성이 보다 높았다.
A = 4-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페놀
LCMS Rt=1.28분, MS m/z 193 [MH]+
1H NMR (CDCl3): δ 7.54 (d, 1H), 7.07-6.91 (m, 4H), 6.33 (d, 1H), 3.78 (s, 3H).
B = 4-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페놀
LCMS Rt=1.43분, MS m/z 193 [MH]+
1H NMR (CDCl3): δ 10.64 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.59 (d, 1H), 3.99 (s, 3H).
제조예 89
4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페놀 및 4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페놀
Figure 112011062284693-pct00206
메틸하이드라진 설페이트(1.85 g, 0.0128 mol) 및 트라이에틸아민(2.0 mL, 0.014 mol)을 에탄올(35 mL) 중 6-클로로크로몬(2.00 g, 0.0111 mol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응액을 18시간 동안 가열하여 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응액을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 0-100% 헥산/에틸 아세테이트 구배로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1:4 A:B 비로 2종의 위치이성질체 생성물을 수득하였는데, 이때 주요 이성질체는 극성이 보다 낮았고, 소수 이성질체는 극성이 보다 높았다.
A = 4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페놀
LCMS Rt=1.43분, MS m/z 209 [MH]+
1H NMR (CDCl3): δ 7.65 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.52 (m, 1H), 2.96 (s, 3H).
B = 4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페놀
LCMS Rt=1.58분, MS m/z 209 [MH]+
1H NMR (CDCl3): δ 10.85 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 3.98 (s, 3H).
제조예 92
2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페놀 및 2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페놀
Figure 112011062284693-pct00207
문헌(J. Catalan et. al in JACS, 1992 , 114, 5039)에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1:1 A:B 비로 2종의 위치이성질체 생성물을 수득하였다.
A = 2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페놀
LCMS Rt=1.31분, MS m/z 175 [MH]+
1H NMR (CDCl3): δ 7.62 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.39 (d, 1H), 6.34 (m, 1H), 3.83 (s, 3H).
B = 2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페놀
LCMS Rt=1.45분, MS m/z 175 [MH]+
1H NMR (CDCl3): δ 10.94 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 3.98 (s, 3H).
제조예 190
4-(2-tert-부틸-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-페놀
Figure 112011062284693-pct00208
에탄올(12 mL, 0.21 mol) 중 4,4,4-트라이플루오로-1-(4-하이드록시페닐)부탄-1,3-다이온(500 mg, 0.002 mol) 및 tert-부틸하이드라진 하이드로클로라이드(270 mg, 0.0022 mol)의 혼합물을 마이크로파 하에서 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 자동화된 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0% 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 회백색 고체(0.36 g, 60%)로서 생성물을 수득하였다. LCMS Rt=1.75분, MS m/z 285 [MH]+
제조예 205
tert -부틸 4-(5- 클로로 -2- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸 -1- 카복실레이트
Figure 112011062284693-pct00209
1,4-다이옥산(3 mL) 및 물(1 mL) 중 4-클로로-2-요오도페놀(200 mg, 0.78 mmol) 및 탄산칼륨(434 mg, 3.14 mmol)의 현탁액을 탈기하고 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트(347 mg, 1.18 mmol) 및 팔라듐(0) 테트라키스(트라이페닐포스핀)(91 mg, 0.08 mmol)을 첨가하고 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 다이클로로메탄(20 ml) 및 물(10 ml)을 첨가하고, 유기물을 분리하고 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트:헵탄(2:8 내지 1:0, v/v)으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여 백색 고체(155 mg, 66% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=3.03분, MS m/z 195 [M35Cl(-BOC)H]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 1.60 (s, 9H), 6.90 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.65 (m, 1H), 10.40 (s, 1H).
제조예 207
N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-3-시아노-N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-플루오로벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00210
질소 대기 하에서 5-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-1,3-티아졸-2-아민(제조예 208, 3.0 g 10.5 mmol)을 테트라하이드로푸란(20 ml)에 용해시키고 -70℃로 냉각시켰다. 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서 리튬 헥사메틸다이실라잔(테트라하이드로푸란 중 1 M, 12.6 ml, 12.6 mmol)을 적가하였다. 5분 후, 냉각조를 제거하고, 반응액을 실온으로 가온하고 추가 5분 동안 교반한 후 -70℃로 다시 냉각시켰다. 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서 테트라하이드로푸란(10 ml) 중 3-시아노-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(2.54 g, 11.6 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 포화된 염화암모늄 수용액(50 mL)에 이어서 물을 첨가하여 침전된 고체를 용해시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(50 ml)로 추출하고 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고 차콜을 탈색시키고 셀라이트TM를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에서 증발시켰다. 생성된 검을 에틸 아세테이트:헵탄(1:1, v/v)으로 용출하는 짧은 컬럼(실리카 겔, 150 g)을 이용하여 정제하여 검을 수득하였고, 상기 검을 tert-부틸 에테르로 분쇄하고 여과하고 헵탄으로 세척하고 진공 중에서 건조하여 담황색 고체(57% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=4.65분, MS m/z 468
1H NMR (CDCl3): δ 3.68 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.99 (s, 2 H), 6.34 (d, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.31 (t, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 8.05 (m, 1 H). 19F NMR (CDCl3): δ -98.51 (m, 1 F)
제조예 208
5-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-1,3-티아졸-2-아민
Figure 112011062284693-pct00211
다이클로로메탄(1000 ml) 중 2-아미노-5-클로로티아졸 하이드로클로라이드(25.0 g, 146 mmol)의 현탁액에 질소를 10분 동안 발포한 후 주사기를 통해 피페리딘(13.0 g, 15.0 ml, 150 mmol)을 첨가하였다. 2,4-다이메톡시벤즈알데하이드(22.1 g, 133 mmol)에 이어서 건조된 3Å 분자체(약 40 g)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각되었을 때, 혼합물을 셀라이트TM의 패드를 통해 여과하고 다이클로로메탄(2000 ml)으로 세척한 후 진공 중에서 농축하여 황색 고체(58.2 g)를 수득하였다. 이 잔사를 메탄올(1250 ml)에 용해시키고, 나트륨 보로하이드라이드(13.0 g, 340 mmol)를 나누어 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 혼합물을 50℃로 30분 동안 가열한 후 실온으로 냉각시키고 질소 하에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트(300 ml)와 물(500 ml)에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(3회, 300 ml)로 추출하였다. 모은 유기물을 물(300 ml), 포화된 염화나트륨 수용액(300 ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하여 적갈색 고체(41.6 g)를 수득하였다. 이 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 실리카의 플러그에 통과시켰다. 진공 중에서 농축하여 적갈색 고체(39.3 g)를 수득하였고, 상기 고체를 다이에틸 에테르(약 500 ml)로 분쇄하고 60시간 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과하고 공기 건조하여 백색 고체(12.1 g, 32% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다. 모액을 진공 중에서 농축하여 갈색 고체(25 g)를 수득하였고, 상기 고체를 다이에틸 에테르:헵탄(2:3, 500 ml) 중에서 교반하였다. 고체 물질을 여과하고 공기 건조하여 회백색 고체(13.2 g, 35% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO): δ 3.65 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.2 (m, 2H), 6.4 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.9 (m, 1H).
제조예 209
N-[1-tert-부틸-4-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1H-피라졸-5-일]-2,2,2-트라이플루오로아세트아미드
Figure 112011062284693-pct00212
나트륨(605 mg, 26.3 mmol)을 에틸 포르메이트(20 ml) 중 (5-클로로-2-메톡시-페닐)아세토니트릴(제조예 210, 2.154 g, 11.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응액을 16시간 동안 가열하여 약하게 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 다이클로로메탄을 첨가하고, 용액을 염산(6 M 수용액)으로 pH 3으로 조절하였다. 층을 분리하고, 수층을 다이클로로메탄(2회, 50 ml)으로 추출하였다. 모은 유기물을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트:헥산(구배 0:1 내지 1:1, v/v)으로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 수득하였고, 상기 고체를 에탄올(50 ml)에 용해시키고, tert-부틸하이드라진 하이드로클로라이드(1.77 g, 14.2 mmol)를 첨가하고, 용액을 24시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응액을 냉각시키고 진공 중에서 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이 오일을 다이클로로메탄(50 ml) 및 트라이에틸아민(4.2 ml, 30 mmol)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산 무수물(4.2 ml, 30 mmol)을 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응액을 황산수소칼륨(1 N 수용액), 중탄산나트륨(1 N 수용액) 및 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 이 오일을 다이클로로메탄(20 ml)에 용해시키고 빙수조에서 냉각시킨 후, 보론 트라이브로마이드(다이클로로메탄 중 1 M, 22 ml, 22 mmol)를 첨가하였다. 45분 동안 교반한 후, 반응액을 빙수에 첨가하였다. 층을 분리하고, 수층을 다이클로로메탄(2회, 20 ml)으로 추출하였다. 모은 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 에틸 아세테이트:산(구배 0:1 내지 1:0, v/v)로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 정치 시 황갈색 고체로 고체화되는 갈색 오일로서 표제 화합물(2.82 g, 66% 수율)을 수득하였다. LCMS Rt=1.61분, MS m/z 362 [MH]+
1H NMR (CDCl3): δ 1.69 (s, 9H), 6.87 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.74 (s, 1H).
제조예 210
(5-클로로-2-메톡시-페닐)아세토니트릴
Figure 112011062284693-pct00213
리튬 테트라하이드로알루미네이트(다이에틸 에테르 중 1 M, 110 ml, 110 mmol)를 빙수 배쓰 내에서 냉각된 에테르(200 ml) 중 메틸 5-클로로-2-메톡시벤조에이트(25.4 g, 127 mmol)의 용액에 적가하였다. 2시간 후, 반응액을 물로 급랭시킨 후 염산(6 M 수용액)으로 pH 3으로 산성화시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 다이클로로메탄(200 ml)에 용해시키고 티오닐 클로라이드(25 ml, 340 mmol)로 처리하였다. 2시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 물을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수층을 다이클로로메탄(2회, 50 ml)로 추출하였다. 모은 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하여 주황색 고체를 수득하였다. 이 고체를 다이메틸 설폭사이드(175 ml)에 용해시키고, 나트륨 시아나이드(12.75 g, 260.2 mmol)를 첨가하고, 용액을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하자 고체가 형성되었고, 이 고체를 여과하고 물로 세척하여 회백색 고체(20.8 g, 91% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.55분
1H NMR (CDCl3): δ 3.70 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.84 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.39 (m, 1H).
제조예 211
tert-부틸 [4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)피리딘-2-일]카바메이트
Figure 112011062284693-pct00214
4-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼란-2-일)페놀(제조예 212, 0.082 g, 0.000386 mol), tert-부틸 (4-클로로피리딘-2-일)카바메이트(0.0588 g, 0.000257 mol), 무수 탄산나트륨(0.070 g, 0.000660 mol) 및 팔라듐(0) 테트라키스(트라이페닐포스핀)(0.029 mg, 0.000025 mol)을 1,4-다이옥산(3.0 ml) 및 물(1.0 ml)에 현탁시켰다. 이 현탁액을 85℃에서 16시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 에틸 아세테이트(10 ml)로 희석하고 유기층을 포화된 중탄산나트륨 수용액(2회, 10.0 ml)으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 에틸 아세테이트:헵탄(구배 0:1 내지 3:7, v/v)으로 용출하는 ISCOTM(12 g SiO2)로 정제하여 고체(41 mg, 54% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.40분, MS m/z 303 [MH]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.45 (s, 9H), 6.95 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.75 (s, 1H)
제조예 212
4-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼란-2-일)페놀
Figure 112011062284693-pct00215
피나콜 (0.875 g, 0.007404 mol)을 톨루엔(3.0 ml) 중 (5-플루오로-2-하이드록시페닐)보론산(1.000 g, 0.00641 mol)의 현탁액에 첨가하였다. 이것을 딘-스탁 장치를 이용하여 24시간 동안 가열하여 환류시킨 후 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 tert-부틸-메틸 에테르(10.0 ml)에 현탁시키고, 유기층을 포화된 염화나트륨 수용액(2회, 10.0 ml)으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하여 투명한 오일(1.4 g, 92% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.35 (s, 12 H), 6.80 (dd, 1 H), 7.05 (dt, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.60 (s, 1 H).
제조예 217
N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-3-시아노-N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-(4-플루오로-2-요오도페녹시)벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00216
다이메틸 설폭사이드(20 ml) 중 N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-3-시아노-N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-플루오로벤젠설폰아미드(제조예 207, 410 mg, 0.876 mmol), 2-요오도-4-플루오로페놀(제조예 218, 229 mg, 0.964 mmol) 및 탄산칼륨(363 mg, 2.63 mmol)을 질소 하에서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3회, 30 ml)로 추출하였다. 모은 유기물을 포화된 염화나트륨 수용액(30 ml)으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하여 회백색 고체(670 mg, 정량적 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=3.50분
1H NMR (d6-DMSO): δ 3.6 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.9 (s, 2H), 6.4 (m, 2H), 6.8 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), -7.4 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.35 (m, 1H).
제조예 218
4-플루오로-2-요오도페놀
Figure 112011062284693-pct00217
N-요오도석신이미드(10 g, 45.0 mmol) 및 4-플루오로-페놀(5.00 g, 40.0 mmol)을 아세트산(39 ml, 649.0 mmol)에 현탁시키고 5분 동안 교반한 후 농축된 황산(0.79 ml, 13.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 물(100 ml)로 희석하였다. 수층을 다이클로로메탄(2회, 30 ml)으로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 티오황산나트륨 용액(20% 수성, w:v) 및 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 조질 잔사를 톨루엔으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여 회백색 고체(4.5 g, 40% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.33분, MS m/z 237 [MH]-
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.22 (s, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H) ppm.
제조예 219
4-(4-클로로-2-요오도페녹시)-N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-3-시아노벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00218
N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-3-시아노-N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-플루오로벤젠설폰아미드(제조예 207, 468 mg, 1.00 mmol)를 다이메틸 설폭사이드(5.0 ml) 중 4-클로로-2-요오도페놀(305 mg, 1.20 mmol) 및 탄산칼륨(207 mg, 1.5 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml) 및 포화된 염화암모늄 수용액(20 ml)에 붓고, 수층을 에틸 아세테이트(3회, 20 ml)로 추출하였다. 모은 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 조질 잔사를 다이클로로메탄(5 ml)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(5 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 농축하고 다이클로로메탄:에틸 아세테이트(구배 1:0 내지 6:4, v/v)로 용출하는 ISCOTM 분취 시스템으로 정제하여 고체(396 mg, 72% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=3.43분, MS m/z 552 [M35ClH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 6.86 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.29 (d, 1H).
제조예 221
(2E)-3-(다이메틸아미노)-1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure 112011062284693-pct00219
다이메틸포름아미드 다이메틸아세탈(20.1 g, 169 mmol)을 이소프로판올(150 ml) 중 4-플루오로-2-하이드록시아세토페논(13.0 g, 84.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 교반 없이 45℃에서 18시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 생성된 결정질 황색 고체를 여과하여 단리하고 최소량의 냉각된 이소프로판올로 세척하였다. 여액을 진공 중에서 30 ml로 농축하고, 생성된 황색 용액을 5℃로 냉각시켜 황색 고체의 추가 배치를 침전시켰다. 상기 고체를 여과하여 단리하고 최소량의 냉각된 이소프로판올로 세척하고 원래의 배치와 합하여 표제 화합물(17.0 g, 96% 수율)을 수득하였다.
LCMS Rt=2.02분
1H NMR (CDCl3): δ 2.97 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 5.64 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.91 (m, 1H).
제조예 224
2-요오도-4-(트라이플루오로메틸)페놀
Figure 112011062284693-pct00220
4-트라이플루오로메틸 페놀(8.02 g, 49.5 mmol)을 빙초산(40 ml) 중 N-요오도석신이미드(11.10 g, 49.5 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 5분 후 농축된 황산(0.87 ml, 14.8 mmol)을 첨가하였다. 엷은 갈색/적색 현탁액을 질소 하에서 실온에서 48시간 동안 교반한 후 물로 희석하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 포화된 티오황산나트륨 수용액 및 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조한 후 첨가된 차콜을 탈색시켰다. 현탁액을 10분 동안 정치한 후 다이클로로메탄으로 용출하는 실리카 겔의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공 중에서 증발시켜 오일을 수득하였고, 이 오일을 다이클로로메탄으로 용출하는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 오일(9.017 g, 63% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.53분, MS m/z 287 [MH]-
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.79 (br s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H) ppm.
방법 2
제조예 224는 다음과 같이 제조될 수도 있다:
N-요오도석신이미드(69.5 g, 0.309 mol)를 아세트산(257 mL)에 현탁시키고 0℃로 냉각시켰다. 4-트라이플루오로메틸페놀(50.0 g, 0.310 mol)에 이어서 황산(5.44 ml)을 5분 동안 적가하였다. 주황색-갈색 현탁액을 실온으로 서서히 가온하면서 18시간 동안 교반하였다. 추가 분량의 N-요오도석신이미드(2.5 g, 0.011 mol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물(150 ml)을 첨가하여 반응액을 급랭시키고 다이클로로메탄(2회, 100 mL)으로 추출하였다. 모은 유기물을 포화된 나트륨 메타바이설파이트 수용액(2회, 50 mL)으로 세척한 후 포화된 염화나트륨 수용액(50 mL)으로 세척하였다. 유기물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 용매를 진공 중에서 제거하여 밝은 황색 오일로서 조질 표제 화합물을 수득하였다. 이 배치를 2개의 동일한 추가 반응으로부터 생성물과 합하여 진공 중에서 증류시킴으로써 정제하였다. 약 45℃에서 2 mbar에서 끓는 생성물을 모아 핑크색-주황색 반-고체(216 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=2.89분, MS m/z = 287 [M-H]-
1H NMR (CDCl3): δ 5.62 (br s, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.92 (s, 1H).
제조예 226
2-요오도-4-(트라이플루오로메톡시)페놀
Figure 112011062284693-pct00221
4-트라이플루오로메톡시 페놀(4.0 ml, 31 mmol)을 빙초산(2 ml) 중 N-요오도석신이미드(6.95 g, 31 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 5분 후 농축된 황산(0.5 ml, 9 mmol)을 첨가하였다. 엷은 갈색 현탁액을 질소 하에서 실온에서 48시간 동안 교반한 후 물로 희석하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 포화된 티오황산나트륨 수용액 및 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조한 후 첨가된 차콜을 탈색시켰다. 생성된 현탁액을 30분 동안 정치한 후 다이클로로메탄으로 용출하는 실리카 겔의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공 중에서 증발시켜 오일(8.78 g, 94% 수율)을 수득하였다.
LCMS Rt=1.51분, MS m/z 303 [MH]-
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.49 (br s, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H) ppm.
제조예 231
tert-부틸 4-(5-클로로-2-하이드록시페닐)피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112011062284693-pct00222
다이클로로메탄(1 ml) 중 다이-tert-부틸 다이카보네이트(82.9 mg, 0.376 mmol)의 용액을 0℃에서 다이클로로메탄(5 ml) 중 4-클로로-2-피페리딘-4-일페놀 하이드로브로마이드(제조예 232, 100 mg, 0.342 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(65.5 ㎕, 0.376 mmol)의 현탁액에 적하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 물(1 ml)을 첨가하고 5분 동안 교반한 후 층 분리 카트리지를 통해 여과하였다. 유기물을 진공 중에서 증발시켜 엷은 크림색 고체(110 mg, 100% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.64분, MS m/z 310 [MH]-
1H NMR (CDCl3): δ 1.51 (m, 9H), 1.61 (m, 2H), 1.82 (d, 2H), 2.83 (t, 2H), 3.0 (m, 1H), 4.25 (d, 2H), 6.69 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H).
제조예 232
4-클로로-2-피페리딘-4-일페놀 하이드로브로마이드
Figure 112011062284693-pct00223
브롬화수소(물 중 48%, 100 ml)를 4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페리딘(제조예 233, 40 g, 0.177 mol)에 첨가하고 24시간 동안 환류시킨 후 진공 중에서 농축하였다. 1,4-다이옥산을 첨가하고 용액을 진공 중에서 농축하였다. 생성된 결정을 다이에틸 에테르로 세척하고 진공 중에서 건조하여 백색 결정(53 g, 97% 수율)으로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (7.5분, 산 정제) ESI m/z 212 [M35ClH]+ Rt=2.25분
1H NMR (d6-DMSO): δ 1.80 (m, 4H), 3.10 (m, 3H), 3.35 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 8.30 (brs, 1H), 8.62 (brs, 1H), 9.80 (s, 1H).
제조예 233
4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페리딘
Figure 112011062284693-pct00224
농축된 염산(200 ml) 중 벤질 4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-카복실레이트(제조예 234, 73 g, 0.2 mol)의 용액을 2시간 동안 교반하면서 환류시킨 후 진공 중에서 농축하였다. 물(100 ml), 수산화나트륨(10 M 수용액, 20 ml) 및 클로로포름(200 ml)을 잔사에 첨가하였다. 수층을 클로로포름(2회, 200 ml)으로 추출하였다. 모은 유기층을 물(200 ml), 포화된 염화나트륨 수용액(200 ml)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 실리카 겔(100 g, 40/63 ㎛)로 여과하고 진공 중에서 증발시켜 백색 결정(40 g, 89% 수율)으로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 234
벤질 4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112011062284693-pct00225
염화수소(다이옥산 중 4 M, 150 ml, 0.6 mol)를 아르곤 하에서 1,4-다이옥산(200 ml) 중 tert-부틸 4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(제조예 235, 90 g, 0.263 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반하고 진공 중에서 증발시켰다. 다이에틸 에테르를 첨가한 후 진공 중에서 농축하였다. 물(300 ml) 및 다이에틸 에테르(500 ml)를 이 잔사에 첨가한 후, 격렬히 교반하면서 탄산나트륨(32 g, 0.3 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음 배쓰 상에서 냉각시킨 후 벤질 클로로카바네이트(43 ml, 0.3 mol)를 적가하였다. 상기 얼음조를 제거하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 수층을 에테르(2회, 200 ml)로 추출하였다. 모은 유기층을 물(200 ml) 및 포화된 염화나트륨 수용액(200 ml)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 실리카 겔(100 g, 40/63 ㎛)을 통해 여과하고 진공 중에서 증발시켰다. 1,4-다이옥산을 첨가하고 진공 중에서 농축한 후 다이클로로메탄(300 ml)으로 희석하였다. 트라이에틸실란(132 ml, 0.828 mol) 및 트라이플루오로아세트산(96 ml, 1.24 mol)을 아르곤 하에서 첨가하고, 혼합물을 29시간 동안 교반한 후 진공 중에서 농축하였다. 이 잔사에 포화된 탄산칼륨 수용액을 첨가하여 용액을 pH 10으로 염기성화시켰다. 물(200 ml)을 첨가하고 수층을 다이에틸 에테르로 추출하였다. 모은 유기 분획을 물(2회, 200 ml), 포화된 염화나트륨 수용액(200 ml)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 실리카 겔(100 g, 40/63 ㎛)을 통해 여과하고 진공 중에서 증발시켰다. 1,4-다이옥산을 상기 잔사에 첨가한 후 진공 중에서 증발시켰다. 아르곤 대기 하에서 얼음 배쓰 상에서 냉각된 테트라하이드로푸란(300 ml) 중 상기 잔사의 용액에 보란(테트라하이드로푸란 중 1 M, 260 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 아르곤 대기 하에서 얼음 배쓰 상에서 냉각시키고 아세트산(260 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반한 후 진공 중에서 증발시켰다. 이 잔사에 포화된 탄산칼륨 수용액을 첨가하여 용액을 pH 10으로 염기성화시켰다. 물(200 ml)을 첨가하고 수층을 다이에틸 에테르로 추출하였다. 유기 분획을 물(2회, 200 ml) 및 포화된 염화나트륨 수용액(200 ml)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 사염화탄소:에틸 아세테이트(구배 1:0 내지 10:1, v/v)로 용출하는 실리카 겔(500 g, 60/100 ㎛) 상에서 정제하여 황색 오일(73 g, 77% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 235
tert-부틸 4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112011062284693-pct00226
부틸 리튬(헵탄 중 2.7 M, 280 ml)을 아르곤 대기 하에서 -70℃로 냉각된 테트라하이드로푸란(1 L) 중 2-브로모-4-클로로아니솔(164 g, 0.74 mol)의 용액에 1시간 동안 첨가하였다. 온도를 -70℃로 유지하면서 혼합물을 30분 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(250 ml) 중 N-boc-4-피페리돈(145 g, 0.73 mol)을 1시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃로 2시간 동안 가온한 후 황산수소나트륨(5 M 수성, 160 ml), 황산나트륨(300 g) 및 헥산(500 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 10시간 동안 교반하였다. 유기층을 따라 버리고, 에틸 아세테이트:헥산(4:6, v/v, 2회, 400 ml)으로 세척하는 실리카 겔(300 g, 63/100 ㎛)을 통해 여과하였다. 여액을 진공 중에서 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트:헥산으로부터 재결정화하여 백색 결정(100 g, 39% 수율)으로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 237
tert-부틸 3-(5-클로로-2-하이드록시페닐)아제티딘-1-카복실레이트
Figure 112011062284693-pct00227
테트라메틸암모늄 플루오라이드(1.0 g, 10.74 mmol)를 테트라하이드로푸란(80 ml) 중 tert-부틸 3-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-5-클로로페닐)아제티딘-1-카복실레이트(제조예 238, 3.1 g, 7.79 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 tert-부틸 메틸 에테르(100 ml)와 수산화나트륨 수용액에 분배시켰다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 증발시켜 적갈색 오일(2.33 g)을 수득하였다. 이것을 헵탄:에틸 아세테이트(6:4, v/v)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피(실리카 100 g)로 정제하여 적갈색 검(850 mg, 38% 수율)으로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.52분, MS m/z 282 [M35ClH]+.
1H NMR (CDCl3): δ 1.44 (s, 9H), 3.93 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 7.05 (m, 2H).
제조예 238
tert-부틸 3-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-5-클로로페닐)아제티딘-1-카복실레이트
Figure 112011062284693-pct00228
아연 분말(700 mg, 10.7 mmol)을 질소 하에서 N,N-다이메틸포름아미드(20 ml)에 현탁시켰다. 1,2-다이브로모에탄(120 ㎕)을 첨가하고, 현탁액을 60℃로 10분 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 클로로트라이메틸실란(180 ㎕)을 첨가하고 혼합물을 60℃로 10분 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. tert-부틸 3-요오도아제티딘-1-카복실레이트(3.0 g, 10.6 mmol)를 첨가하자 약한 발열 반응이 관찰되었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 tert-부틸(4-클로로-2-요오도페녹시)다이메틸실란(제조예 239, 2.2g, 5.97 mmol)을 첨가한 직후, 트라이-2-푸릴포스핀(250 mg, 1.08 mmol) 및 (1E,4E)-1,5-다이페닐펜타-1,4-다이엔-3-온-팔라듐(2:1)(300 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 70℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(100 ml) 및 탄산나트륨 수용액(50 ml)에 분배시켰다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 증발시켜 갈색 오일(3.2 g)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=1.68분, MS m/z 795 [M35ClH]+
제조예 239
tert-부틸(4-클로로-2-요오도페녹시)다이메틸실란
Figure 112011062284693-pct00229
1H-이미다졸(1.01 g, 14.3 mmol)에 이어서 다이클로로메탄(10 ml) 중 tert-부틸(클로로)다이메틸실란(2.63 ml, 13.7 mmol)의 용액을 다이클로로메탄(10 ml) 중 4-클로로-2-요오도페놀(1.587 g, 6.238 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(20 ml) 및 물(20 ml)로 희석하였다. 수층을 염산(2 M 수용액)으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기층을 염산(2 M 수용액) 및 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트:헵탄(구배 0:1 내지 3:7, v/v)으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피(40 g 실리카 겔 컬럼)로 정제하여 엷은 황색 오일(2.2 g, 95% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 0.28 (s, 6H), 1.07 (s, 9H), 6.74 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.74 (dd).
제조예 240
N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-3-시아노-4-(4-플루오로-2-요오도페녹시)벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00230
4-플루오로-2-요오도페놀(제조예 218, 0.32 mmol)을 다이메틸포름아미드(3 ml) 중 N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-3-시아노-4-플루오로벤젠설폰아미드(제조예 52, 100 mg, 0.32 mmol) 및 탄산칼륨(109 mg, 0.8 mmol)의 용액에 첨가하고 반응액을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용액을 신속히 교반되는 염산(2 M 수용액)에 적가하였다. 꽤 어두운 침전물을 여과하고 진공 중에서 건조하여 갈색 고체(100 mg, 59% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.59분, (ESI) m/z 536 [M35ClH]+.
1H NMR (d6-DMSO): δ 6.81 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 13.03 (brs, 1H).
제조예 247
5-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2,4-다이플루오로-N-1,3,4-티아다이아졸-2-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00231
리튬 헥사메틸디실라지드(테트라하이드로푸란 중 1.0 M, 4.3 mL)를 -78℃로 냉각된 테트라하이드로푸란(6.0 mL) 중 N-(2,4-다이메톡시벤질)-1,3,4-티아다이아졸-2-아민(제조예 248, 899 mg, 3.58 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응액을 실온에서 35분 동안 교반하고 -78℃로 냉각시킨 후 5-클로로-2,4-다이플루오로벤젠설포닐 클로라이드(850 mg, 0.0034 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포호된 염화암모늄 수용액에 붓고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 모은 유기층을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트:헥산(구배 0:1 내지 1:0, v/v)으로 용출하는 자동화된 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(1.16 g, 73% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.76분, MS m/z 484 [M35ClNa]+
1H NMR (CDCl3): δ 3.71 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.35 (m, 2H), 6.26 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.87 (m, 1H).
방법 2
제조예 247은 다음과 같이 제조될 수도 있다: N-(2,4-다이메톡시벤질)-1,3,4-티아다이아졸-2-아민(제조예 248, 203.4 g, 0.809 mol)을 2-메틸테트라하이드로푸란(1.63 L)에 용해시키고, 황색 현탁액을 -38 내지 -45℃로 냉각시켰다. 온도를 -38 내지 -45℃로 유지하면서 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(테트라하이드로푸란 중 890 mL 1 M 용액, 0.890 mol)를 15분 동안 서서히 첨가하여 주황색 현탁액을 수득하였다. 이 주황색 현탁액을 -38 내지 -45℃에서 45분 동안 교반한 후, 온도를 -38 내지 -45℃로 유지하면서 2-메틸테트라하이드로푸란(407 mL) 중 5-클로로-2,4-다이플루오로벤젠설포닐 클로라이드(200 g, 0.809 mol)의 용액을 20분 동안 서서히 첨가하여 주황색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 15℃로 가온하면서 1시간 동안 교반하였다. 물(1.02 L) 중 암모늄 클로라이드(203.4 g, 3.80 mol)의 용액을 첨가하여 반응액을 급랭시키고 5분 동안 격렬히 교반하였다. 교반을 중단하고 층을 분리하였다. 하층을 제거하고, 유기층을 물(813.6 mL)로 세척하였다. 유기층을 진공 중에서 농축하여 주황색 고체를 수득하였고, 이 고체를 이소프로필 아세테이트(1.22 L)로 분쇄하여 황색-주황색 고체(218.6 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LC Rt=1.76분, MS m/z 484 [M35ClNa]+
1H NMR (CDCl3): δ 3.71 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.35 (m, 2H), 6.26 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.87 (m, 1H).
제조예 248
N-(2,4-다이메톡시벤질)-1,3,4-티아다이아졸-2-아민
Figure 112011062284693-pct00232
클로로트라이이소프로폭시티타늄(16 mL, 0.067 mol)을 다이클로로메탄(125 mL) 중 2-아미노-1,3,4-티아다이아졸(3.05 g, 0.0302 mol) 및 2,4-다이메톡시-벤즈알데하이드(4.55 g, 0.0274 mol)의 용액에 5분 동안 나누어 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(11.72 g, 0.05530 mol)를 나누어 첨가하고 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 급랭시키고 수산화나트륨(6 N 수용액)으로 pH 9로 조절하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 메탄올:다이클로로메탄(구배 0:1 내지 1:9, v/v)으로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(590 mg, 45% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.36분, MS m/z 252 [MNa]+
1H NMR (CDCl3): δ 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.49 (m, 2H), 6.08 (br s, 1H), 6.47 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 8.39 (s, 1H).
방법 2
제조예 248은 다음과 같이 제조될 수도 있다: 2,4-다이메톡시벤즈알데하이드(771.37 g, 4.64 mol)를 자일렌(5.87 L) 중 2-아미노-1,3,4-티아다이아졸(391.2 g, 3.87 mol)의 현탁액에 첨가하고 가열하여 환류시켰다. 딘-스탁 장치를 이용하여 물을 제거하고, 반응액을 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액을 5℃로 더 냉각시키고 2-메틸테트라하이드로푸란(2.93 L)으로 희석하였다. 나트륨 테트라하이드로보레이트(73.17 g, 1.93 mol)를 단일 분량으로서 첨가하였다. 이어서, 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 메탄올(782.8 mL)을 30분 동안 서서히 첨가하였다. 추가 30분 후, 물(1 L)에 이어서 포화된 탄산수소나트륨 수용액(1 L)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이층 혼합물을 2-메틸테트라하이드로푸란으로 희석하고 43℃로 가열하여 용해되게 하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물(3 L)로 세척한 후 진공 중에서 농축하였다. 생성된 고체를 헵탄(2.5 L)에 슬러리화시키고 균질화하고 여과하고 tert-부틸메틸 에테르로 세척하고 건조하여 715 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC Rt=1.36분, MS m/z 252 [MNa]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 3.75 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.37 (d, 2H), 6.49 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.59 (s, 1H).
제조예 250
tert-부틸 [(3-시아노-4-플루오로페닐)설포닐]1,3-티아졸-4-일카바메이트
Figure 112011062284693-pct00233
질소 하에서 0℃에서 리튬 1,1,1,3,3,3-헥사메틸다이실라잔-2-이드(테트라하이드로푸란 중 1.0 M 용액, 2.50 mL, 0.0025 mol)를 테트라하이드로푸란(10.0 mL) 중 tert-부틸 1,3-티아졸-4-일카바메이트(제조예 72, 0.500 g, 0.002497 mol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 테트라하이드로푸란(5.0 mL) 중 3-시아노-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(0.453 g, 0.002063 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 16시간 동안 가온하였다. 포화된 염화암모늄 수용액(20.0 mL)을 첨가하고, 수층을 에틸 아세테이트(3회, 20.0 mL)로 추출하였다. 모은 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 이 조질 잔사를 에틸 아세테이트:다이클로로메탄(구배 0:1 내지 3:7, v/v)으로 용출하는 ISCOTM(12 g SiO2)으로 정제하여 백색 고체(426 mg, 54% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.53분, MS m/z 284 [MH(-Boc)]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.25 (s, 9H), 7.90 (t, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.15 (s, 1H)
제조예 255
tert-부틸 {[4-(4-클로로-2-요오도페녹시)-3-시아노페닐]설포닐}1,3-티아졸-4-일카바메이트
Figure 112011062284693-pct00234
tert-부틸 [(3-시아노-4-플루오로페닐)설포닐]1,3-티아졸-4-일카바메이트(제조예 250, 0.1004 g, 0.000167 mol)를 N,N-다이메틸포름아미드(3.0 mL) 중 탄산칼륨(0.0549 g, 0.000397 mol)의 현탁액에 첨가하고 질소 하에서 실온에서 10분 동안 교반하였다. 4-클로로-2-요오도페놀(0.067 g, 0.000263 mol)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸 아세테이트(10.0 mL)로 희석하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 수용액(2회, 10.0 mL)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하여 황색 오일(162 mg, 100% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.78분, MS m/z 618 [M35ClH]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.25 (s, 9H), 7.00 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.15 (s, 1H)
제조예 258
2-(2-아미노피리딘-4-일)-4-클로로페놀
Figure 112011062284693-pct00235
질소 하에서 물(120 mL) 및 1,4-다이옥산(360 mL) 중 2-아미노-4-클로로피리딘(13 g, 101.12 mmol), (5-클로로-2-하이드록시)벤젠보론산(20.9 g, 121 mmol), 테트라키스 트라이페닐포스핀 팔라듐(11.7 g, 10.1 mmol) 및 탄산나트륨(42.9 g, 404 mmol)의 현탁액을 90℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응액을 냉각시키고 진공 중에서 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출한 후 여과하였다. 여액을 2 N HCl(수성, 500 mL) 및 물(700 mL)로 세척하였다. 모은 수층을 포화된 중탄산나트륨 수용액(1500 mL)으로 염기성화시킨 후 에틸 아세테이트(2회, 800 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 2-12% 메탄올)로 정제하여 황색 고체(11.13 g, 50% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.58분, MS m/z 221 [M35ClH]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.80 (br s, 2H), 6.60 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 9.95 (m, 1H).
제조예 297
tert-부틸 1,3-티아졸-4-일[(2,4,5-트라이플루오로페닐)설포닐]카바메이트
Figure 112011062284693-pct00236
질소 하에서 리튬 1,1,1,3,3,3-헥사메틸다이실라잔-2-이드(테트라하이드로푸란 중 1.0 M, 144.55 ml, 144.55 mmol)를 -70℃로 냉각된 무수 테트라하이드로푸란(600 ml) 중 tert-부틸 1,3-티아졸-4-일카바메이트(제조예 72, 28.94 g, 144.55 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반한 후 -70℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란(80 ml) 중 2,4,5-트라이플루오로벤젠설포닐 클로라이드(40 g, 173.46 mmol)를 적가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 수용액으로 급랭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 진공 중에서 건조하였다. 조질 잔사를 에틸 아세테이트:헥산(구배 1:19 내지 3:17, v/v)으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(37 g, 64% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=3.46분, MS m/z 395 [MH]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (s, 9H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.00-8.06 (m, 1H), 8.78 (s, 1H).
제조예 301
3-시아노-4-플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00237
다이클로로메탄(100 mL) 중 3-시아노-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(5 g, 20 mmol), 5-플루오로피리딘-2-아민(3.37 g, 30 mmol) 및 피리딘(4.87 mL, 60 mmol)을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 염산(2 N 수용액, 100 mL) 중에서 16시간 동안 분쇄하였다. 침전물을 여과하여 엷은 핑크색 고체(6.1 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=2.61분, MS m/z 296 [MH]+.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 7.12 (dd, 1 H), 7.62 - 7.79 (m, 2 H), 8.19 (d, 1 H), 8.24 - 8.32 (m, 1 H), 8.45 (dd, 1 H), 11.42 (br. s., 1 H).
제조예 317
tert-부틸 4-[2-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112011062284693-pct00238
보론 트라이브로마이드(다이클로로메탄 중 1 M, 2.8 mL)를 0℃에서 다이클로로메탄(2 mL) 중 tert-부틸 4-[2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-카복실레이트(제조예 318, 503 mg, 1.40 mmol)의 용액에 첨가하고 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 급랭하고 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 pH 9로 염기성화시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하여 밝은 황색 고체로서 중간체를 수득하였다. LCMS Rt=1.23분, MS m/z 246 [MH]+
다이-tert-부틸다이카보네이트(240 mg, 1.1 mmol)를 아세토니트릴(2.8 mL) 중 상기 조질 중간체(270 mg, 1.1 mmol)에 첨가하고 실온에서 18시간 동안 교반한 후 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트:헥산(구배 2:8 내지 1:0, v/v)으로 용출하는 자동화된 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(127 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS Rt=1.90분, MS m/z 246 [MH]+
제조예 318
tert-부틸 4-[2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112011062284693-pct00239
tert-부틸 4-[2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(제조예 319, 512 mg, 1.43 mmol)를 40 psi의 압력에서 팔라듐(활성화된 탄소 상의 10 중량%, 10 mg, 0.009 mmol) 상에서 16시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트TM를 통해 여과하고 진공 중에서 농축하여 백색 고체(503 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=2.03분, MS m/z 260 [MH]+
제조예 319
tert-부틸 4-[2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112011062284693-pct00240
N,N-다이메틸포름아미드(19 mL) 중 2-브로모-1-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(825 mg, 3.23 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.00 g, 3.23 mmol), 탄산칼륨(1.34 g, 9.697 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로-팔라듐(II)과 다이클로로메탄(1:1)의 착물(158 mg, 0.193 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 퍼징하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 22시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시키고 셀라이트TM를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공 중에서 약 4분의 1로 농축하고 물(100 mL)과 에틸 아세테이트(75 mL)에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(2회, 75 mL)로 추출하였다. 모은 유기층을 물, 염화리튬 수용액 및 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 헥산:에틸 아세테이트(구배 1:0 내지 3:1, v/v)로 용출하는 자동화된 플래쉬 크로마토그래피(24 g 실리카 겔)로 정제하여 투명 오일(1.1 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.71분, MS m/z 258 [MH]+
제조예 322
N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-4-(4-시아노-2-요오도페녹시)-2,5-다이플루오로벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00241
4-하이드록시-3-요오도벤조니트릴(제조예 342, 0.108 g, 0.000441 mol)를 다이메틸 설폭사이드(3.0 mL) 중 탄산칼륨(0.068 g, 0.000492 mol) 및 N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2,4,5-트라이플루오로벤젠설폰아미드(제조예 334, 0.200 g, 0.000418 mol)의 현탁액에 첨가하고 질소 하에서 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸 아세테이트(10.0 mL)로 희석하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 수용액(2회, 10.0 mL)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 조질 잔사를 다이클로로메탄(1.5 mL)에 용해시키고 트라이플루오로아세트산(1.5 mL)로 처리하고 질소 하에서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 진공 중에서 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트(10.0 mL)에 용해시켰다. 유기 추출물을 포화된 중탄산나트륨 수용액(2배, 10.0 mL)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 생성된 잔사를 메탄올:다이클로로메탄(구배 0:1 내지 1:39, v/v)으로 용출하는 ISCOTM(12 g SiO2)로 정제하여 주황색 고체(165 mg, 35% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.60분, MS m/z 552 [M35ClH]+
제조예 333
5-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2,4-다이플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00242
질소 하에서 리튬 1,1,1,3,3,3-헥사메틸다이실라잔-2-이드(테트라하이드로푸란 중 1.0 M, 161.9 mL, 0.161.9 mol)를 -70℃로 냉각된 무수 테트라하이드로푸란(600 ml) 중 (N-(2,4-다이메톡시벤질)-1,2,4-티아다이아졸-5-아민(제조예 14, 40.6 g, 0.1619 mol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반한 후 -70℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란(200.0 ml) 중 5-클로로-2,4-다이플루오로벤젠설포닐 클로라이드(40 g, 0.1619 mol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 수용액으로 급랭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 조질 잔사를 에틸 아세테이트:헥산(구배 1:19 내지 3:17, v/v)으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(46 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=3.88분, MS m/z 462 [M35ClH]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.66 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.14-6.15 (m, 2H), 6.34 (dd, 1H), 6.86 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 8.21(s, 1H)
제조예 334
N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2,4,5-트라이플루오로벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00243
5-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-1,3-티아졸-2-아민(제조예 208) 및 2,4,5-트라이플루오로벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 제조예 333에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 에틸 아세테이트:헵탄(구배 0:1 내지 3:7, v/v)으로 용출하는 ISCOTM(12 g SiO2)로 정제하여 주황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.80분, MS m/z 479 [M35ClH]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.70 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.18 (d, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.22 (s, 1H)
제조예 337
1-(에톡시메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼란-2-일)-1H-피라졸
Figure 112011062284693-pct00244
부틸 리튬(헥산 중 2.5 M, 32.4 mL, 0.0811 mol)을 0℃에서 주사기를 통해 무수 테트라하이드로푸란(100.0 mL) 중 1-(에톡시메틸)-1H-피라졸(제조예 338, 9.3 g, 0.074 mol)의 용액에 서서히 첨가하고 질소 하에서 15분 동안 교반한 후, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(16.5 mL, 0.0811 mol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 질소 하에서 60시간 동안 교반하였다. 포화된 염화암모늄 수용액(50.0 mL)에 이어서 물(150.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 tert-부틸메틸 에테르(200.0 mL)에 붓고, 이층 혼합물을 30분 동안 격렬히 교반하였다. 수층을 염산(6.0 M 수용액)으로 pH 6으로 산성화시키고 tert-부틸메틸에테르(3회, 200.0 mL)로 추출하였다. 모은 유기물을 포화된 염화나트륨 수용액(100.0 mL)으로 세척한 후 활성화된 차콜(1 g)과 함께 30분 동안 교반하였다. 황산마그네슘을 첨가하고 혼합물을 셀라이트TM의 패드를 통해 여과하고 tert-부틸메틸에테르(1 L)로 세척하였다. 진공 중에서 농축하여 갈색 오일(14.5 g, 78% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.14 (t, 3H) 1.34 (s, 12H) 3.52 (q, 2H) 5.71 (s, 2H) 6.78 (d, 1H) 7.58 (d, 1H).
제조예 338
1-(에톡시메틸)-1H-피라졸
Figure 112011062284693-pct00245
질소 하에서 클로로메틸 에틸 에테르(15.0 mL, 0.162 mol)를 0℃로 냉각된 아세톤(200.0 mL) 중 피라졸(10 g, 0.150 mol) 및 탄산칼륨(22.3 g, 0.162 mol)의 혼합물에 주사기를 통해 20분 동안 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 아세톤(200.0 mL)으로 세척하였다. 여액을 진공(400 mbar) 중에서 조심스럽게 농축하였다. 조질 물질을 펜탄:다이에틸에테르(1:1, v/v)로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일(9.3 g, 50% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.18 (t, 3 H) 3.54 (q, 2 H) 5.47 (s, 2 H) 6.35 (t, 1 H) 7.57 (d, 1 H) 7.59 (d, 1 H).
제조예 339
4-(5-클로로-2-하이드록시페닐)피리딘-2-카보니트릴
Figure 112011062284693-pct00246
1,4-다이옥산(20.0 mL) 및 탈이온수(1.0 mL) 중 (5-클로로-2-하이드록시페닐)보론산(2.0 g, 0.012 mol), 4-클로로피리딘-2-카보니트릴(1.61 g, 0.012 mol), (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)다이클로로팔라듐(II)(0.424 g, 0.00058 mol) 및 탄산나트륨(3.7 g, 0.035 mol)을 질소로 탈기한 후(3회), 질소 하에서 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응액을 냉각시키고, 염산(2.0 M 수용액, 30.0 mL)을 첨가하였다. 반응액을 여과하고 에틸 아세테이트(50.0 mL)로 세척하였다. 유기층을 진공 중에서 건조하고 에틸 아세테이트:헵탄(구배 0:1 내지 7:3, v/v)으로 용출하는 ISCOTM(40 g SiO2) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(0.23 g, 8.6% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.42분, MS m/z 231.0 [M35ClH]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.01 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.74 (m, 1H)
제조예 340
5-클로로-4-[4-클로로-2-(2-시아노피리딘-4-일)페녹시]-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2-플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00247
4-(5-클로로-2-하이드록시페닐)피리딘-2-카보니트릴(제조예 339, 0.23 g, 0.001 mol) 및 5-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2,4-다이플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 333, 461 mg, 0.998 mmol)를 사용하여 제조예 255에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 포화된 염화나트륨 수용액(20.0 mL)을 반응 혼합물에 첨가하여 백색 침전물을 형성시켰다. 이것을 여과하고 물(20.0 mL) 및 헵탄(20.0 mL)으로 세척한 후 진공 중에서 2시간 동안 건조하여 백색 고체(0.67 g, 100% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=3.87분, MS m/z 694.0 [M35ClH]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.58 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.20 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 7.05(m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.77 (dd, 1H)
제조예 341
4-(다이플루오로메톡시)-2-요오도페놀
Figure 112011062284693-pct00248
질소 하에서 4-(다이플루오로메톡시)페놀(0.8 g, 0.005 mol)을 아세트산(15.0 mL) 중 N-요오도석신이미드(1.12 g, 0.005 mol)의 현탁액에 첨가하였다. 황산(0.147 g, 0.0015 mol)을 첨가하고, 생성된 어두운 갈색 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 N-요오도석신이미드(0.6 g, 0.0025 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 후 시트르산(1.0 M 수용액, 20.0 mL) 및 물(20.0 mL)로 희석하였다. 수층을 다이클로로메탄(2회, 30.0 mL) 으로 추출하였다. 모은 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하여 어두운 자주색 오일을 수득하였다. 이 오일을 진공 중에서 톨루엔(3회, 20.0 mL)으로부터 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 수층을 진공 중에서 농축하였다. 유기 조질 잔사 및 수성 조질 잔사를 에틸 아세테이트:헵탄(구배 0:1 내지 1:1, v/v)으로 용출하는 ISCOTM(40 g SiO2) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일(0.604 g, 42% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.44분, MS m/z 285.0 [MH]-
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.40 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H)
제조예 342
4-하이드록시-3-요오도벤조니트릴
Figure 112011062284693-pct00249
4-하이드록시-3-요오도벤조니트릴을 N-요오도석신이미드, 아세트산, 황산 및 4-하이드록시벤조니트릴을 사용하여 제조예 341과 유사한 방법으로 제조하였다. 에틸 아세테이트:헵탄(구배 0:1 내지 3:7, v/v)으로 용출하는 ISCOTM(80 g SiO2)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.28분
MS m/z 244 [MH]-
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 6.95 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 11.50 (s, 1H)
제조예 349
5-클로로-2,4-다이플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(메톡시메틸)벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00250
다이클로로메탄(7.6 mL) 중 5-클로로-2,4-다이플루오로벤젠설포닐 클로라이드(1 g, 4 mmol)를 0℃로 냉각된 피리딘(7.6 mL, 94 mmol) 중 2-아미노-5-플루오로피리딘(498 mg, 4.44 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄 및 염산(1 N 수용액)으로 희석하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 모은 유기층을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 희석하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄(8.0 mL)에 용해시키고, N,N-다이이소프로필에틸아민(0.776 mL, 4.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 클로로메틸 메틸 에테르(0.338 mL, 4.45 mmol)를 주사기로 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 셀라이트TM 상으로 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트:헥산(구배 0:1 내지 1:0, v/v)로 용출하는 자동화된 플래쉬 크로마토그래피(24 g 실리카 겔 컬럼)로 정제하여 표제 화합물(363 mg)을 수득하였다.
LCMS Rt=1.78분, MS m/z 367 [MH]+
제조예 355
4-(4-클로로-2-요오도페녹시)-3-시아노-N-(1,2,4-티아다이아졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00251
4-클로로-2-요오도페놀을 사용하여 제조예 50에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 6.86 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.99 (dd, 1 H) 8.08 (d, 1 H) 8.31 (d, 1 H) 8.48 (s, 1 H) ppm.
제조예 363
N-(2,4-다이메톡시벤질)-2,5-다이플루오로-4-[2-요오도-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00252
N-(2,4-다이메톡시벤질)-2,4,5-트라이플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 647, 1000 mg, 2.26 mmol) 및 2-요오도-4-(트라이플루오로메틸)페놀(제조예 224, 975 mg, 3.38 mmol)을 사용하여 제조예 255에 따라 표제 화합물(1080 mg, 67% 수율)을 제조하였다.
LCMS Rt=4.14분
1H NMR (d6-DMSO): δ 3.60 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.40 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).
제조예 369
3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼란-2-일)-1-트라이틸-1H-피라졸
Figure 112011062284693-pct00253
3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼란-2-일)-1H-피라졸(7.4 g, 0.0356 mol), 1,1',1''-(클로로메탄트리틸)트라이벤젠(9.9 g, 0.0356 mol) 및 트라이에틸아민(7.2 g, 0.0712 mol)을 N,N-다이메틸포름아미드(70.0 mL)에 현탁시키고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(30.0 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 급랭시키고 에틸 아세테이트(3회, 30.0 mL)로 추출하였다. 모은 유기층을 포화된 염화나트륨 수용액(40.0 mL)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 이 조질 잔사를 먼저 석유 에테르:에틸 아세테이트(10:1, v/v)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 분취 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (s, 12H), 2.32 (s, 3H), 7.06 (m, 6H), 7.20 (m, 9H), 7.52 (s, 1H).
제조예 403
(1-메틸-1H-피라졸-5-일)보론산
Figure 112011062284693-pct00254
부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 15.6 mL, 39 mmol)을 -78℃에서 테트라하이드로푸란(100 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸(2.49 mL, 30 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 트라이이소프로필 보레이트(27.6 mL, 120 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 16시간 동안 점진적으로 가온하였다. 염산(1 N 수용액)을 pH 7에 도달될 때까지 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 다이클로로메탄:메탄올(9:1, 5회, 200 mL)로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하여 조질 잔사를 수득하였다. 다이클로로메탄:메탄올(7:3, v/v)로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(ISCOTM)로 정제하여 백색 고체(1258 mg, 33% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.99 (s, 3H), 6.66 (d, 1H), 7.42-7.51 (m, 1H) ppm.
제조예 408
3-시아노-4-[2-요오도-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00255
2-요오도-4-(트라이플루오로메틸)페놀(제조예 224, 0.595 g, 0.002066 mol)을 다이메틸 설폭사이드(5.0 mL) 중 탄산칼륨(0.850 g, 0.006150 mol) 및 3-시아노-4-플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 65, 0.500 g, 0.001759 mol)의 현탁액에 첨가하고 질소 하에서 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10.0 mL)로 희석하고 유기층을 포화된 염화나트륨 수용액(2회, 10.0 mL)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(5.0 mL)로 분쇄하여 백색 고체(560 mg, 58% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.75분, MS m/z 553 [MH]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 6.90 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.30 (s, 1H)
제조예 419
N-{1-tert-부틸-4-[5-클로로-2-(2-시아노-4-{[(2,4-다이메톡시벤질)(1,2,4-티아다이아졸-5-일)아미노]설포닐}페녹시)페닐]-1H-피라졸-5-일}-2,2,2-트라이플루오로아세트아미드
Figure 112011062284693-pct00256
N-[1-tert-부틸-4-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1H-피라졸-5-일]-2,2,2-트라이플루오로아세트아미드(제조예 209, 131 mg, 0.36 mmol) 및 탄산칼륨(135 mg, 0.86 mmol)을 다이메틸 설폭사이드(10 ml) 중 3-시아노-N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 68, 150 mg, 0.35 mmol)의 용액에 첨가하고, 플라스크를 질소로 퍼징하였다(3회). 생성된 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 수산화나트륨(1 M 수용액)에 붓고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 모은 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하여 엷은 황색 오일을 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트:헵탄(1:1, v/v)으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피(80 g 실리카 겔 컬럼)로 정제하여 엷은 황색 오일(157 mg, 59% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=4.88분
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.63 (s, 9H), 3.52 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.33-6.38 (m, 1H), 6.54-6.59 (m, 1H), 7.04-7.10 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.30 (s, 1H).
제조예 424
3-시아노-N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-{2-[1-(에톡시메틸)-1H-피라졸-5-일]-4-(트라이플루오로메톡시)페녹시}-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00257
1-(에톡시메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼란-2-일)-1H-피라졸(제조예 337, 197 mg, 0.714 mmol) 및 3-시아노-N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-[2-요오도-4-(트라이플루오로메톡시)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 497, 210 mg, 0.42 mmol)를 사용하여 방법 U(하기)에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 에틸 아세테이트:헵탄(1:1, v/v)으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(70 mg, 29% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=3.71분
1H NMR (d6-DMSO): δ 1.00 (m, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.80 (m, 6H), 5.05 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.40 (m, 2H), 6.50 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.35 (m, 1H).
방법 U
실시예 771을 하기 방법 U에 따라 제조하였다: 탄산세슘(0.165 g, 0.000506 mol), 팔라듐 테트라키스 트라이페닐포스핀(0.0023 g, 0.000020 mol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼란-2-일)-1H-피라졸(0.0784 g, 0.000404 mol)을 1,4-다이옥산(3.0 mL) 및 물(1.0 mL) 중 N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-4-(4-시아노-2-요오도페녹시)-2,5-다이플루오로벤젠설폰아미드(제조예 322, 0.160 g, 0.000200 mol)의 용액에 첨가하고 질소 하에서 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸 아세테이트(10.0 mL)로 희석하고 유기층을 포화된 염화나트륨 수용액(2회, 10.0 mL)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=3.18분, MS m/z 494 [M35ClH]+
제조예 426
3-클로로-4-플루오로-N-피리미딘-4-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00258
4-아미노피리미딘(1.0 g, 10.5 mmol) 및 DABCOTM(1.18 g, 10.5 mmol)를 무수 아세토니트릴(49 mL) 중 3-클로로-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(1.25 mL, 10.0 mmol)의 용액에 동시에 첨가하였다. 반응 혼합물은 즉시 황색으로 변하였고, 침전물이 형성되었다. 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 조질 물질을 에틸 아세테이트(75 mL) 및 물(75 mL)에 현탁시키고 15분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 진공 중에서 건조하여 표제 화합물(0.83 g, 27% 수율)을 수득하였다.
LCMS Rt=1.31분, MS m/z 288 [MH]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 6.90-7.00 (1 H, m), 7.63 (1 H, t), 7.91-7.96 (1 H m), 8.28 (1 H, s), 8.07 -88.10 (1 H, m), 8.64 (1 H, s), 13.05 (1 H, br s).
제조예 428
3-시아노-4-[2-(5-메틸-1-트라이틸-1H-피라졸-4-일)-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00259
3-시아노-4-[2-요오도-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 408) 및 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼란-2-일)-1-트라이틸-1H-피라졸(제조예 369)을 사용하여 제조예 211에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 다이클로로메탄:(메탄올:아세트산 10:1, v/v)(구배 1:0 내지 95:5, v/v)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피(ISCOTM 12 g SiO2)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=4.91분
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.20 (s, 3H), 6.75 (d, 1H), 6.90 (m, 6H), 7.20 (d, 1H), 7.25-7.30 (m, 9H), 7.55 (d, 1H), 7.80-7.90 (m, 3H), 8.20 (d, 1H), 8.45 (s, 1H)
제조예 429
3-시아노-N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-[2-요오도-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00260
3-시아노-N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 68) 및 2-요오도-4-(트라이플루오로메틸)페놀(제조예 224)을 사용하여 실온에서 (하기) 방법 O에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 단리하였다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.60 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.45 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.40 (s, 1H)
방법 O
실시예 765를 다음과 같이 제조하였다: 탄산칼륨(22.4 mg, 0.162 mmol) 및 5-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2,4-다이플루오로-N-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)벤젠설폰아미드(제조예 247, 50.0 mg, 0.108 mmol)를 다이메틸 설폭사이드(2 mL) 중 tert-부틸 4-(5-클로로-2-하이드록시페닐)피페리딘-1-카복실레이트(제조예 231, 37.1 mg, 0.119 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응액을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트:헥산(구배 0:1 내지 1:1, v/v)로 용출하는 ISCOTM(12 g 컬럼)를 사용하는 자동화된 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 완전히 보호된 중간체를 다이클로로메탄(2 mL)에 용해시키고 트라이플루오로아세트산(83.4 ㎕, 1.08 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 반응액을 진공 중에서 농축하고 아세토니트릴:물(구배 15:85 내지 1:0, v/v)로 용출하는 분취 HPLC로 정제하여 백색 고체(26 mg, 39 수율)로서 표제 화합물의 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다.
LCMS Rt=1.47분, MS m/z 503 [M35ClH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 1.80 (m, 4H), 2.94 (m, 3H), 3.31 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 8.83 (s, 1H).
방법 2
제조예 429는 다음과 같이 제조될 수도 있다: 탄산칼륨(20.4 g, 148 mmol)을 DMSO(125 mL) 중 3-시아노-N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 68, 25 g, 57.5 mmol)의 용액에 첨가한 후 2-요오도-4-(트라이플루오로메틸)페놀(제조예 224, 17.4 g, 60.6 mmol)을 적가하였다. 반응액을 실오에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(1 L)에 붓고 에틸 아세테이트(3회, 300 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아 물(2회, 250 mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 메탄올(150 mL)에 1시간 동안 슬러리화한 후 여과하고 진공 중에서 건조하여 백색 고체(33.92 g, 83% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.60 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.45 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.40 (s, 1H).
제조예 453
tert-부틸 [(5-클로로-2,4-다이플루오로페닐)설포닐]1,3-티아졸-4-일카바메이트
Figure 112011062284693-pct00261
리튬 헥사메틸디실라지드(테트라하이드로푸란 중 1.0 M, 2.76 mL, 0.00276 mol)를 -78℃로 냉각된 테트라하이드로푸란(5.0 mL) 중 티아졸-4-일-카밤산 tert-부틸 에스터(제조예 72, 503 mg, 0.00251 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응액을 실온에서 30분 동안 교반한 후 -78℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란(5.0 mL) 중 5-클로로-2,4-다이플루오로벤젠설포닐 클로라이드(620.5 mg, 0.002512 mol)의 용액을 주사기를 통해 서서히 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 냉각조에 담근 상태로 유지하고, 드라이아이스조의 온도를 유지하지 않아 반응 혼합물이 실온으로 서서히 가온되게 하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 셀라이트TM 상으로 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트:다이클로로메탄(구배 0:1 내지 5:95, v/v)으로 용출하는 자동화된 플래쉬 크로마토그래피(40 g SiO2)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(733 mg, 71% 수율)을 수득하였다.
LCMS Rt=1.70분, MS m/z 311 [M35Cl(-Boc)H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.40 (s, 9H), 7.10 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.80 (m, 1H) ppm.
제조예 497
3-시아노-N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-[2-요오도-4-(트라이플루오로메톡시)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00262
2-요오도-4-(트라이플루오로메톡시)페놀(제조예 226) 및 3-시아노-N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠 설폰아미드(제조예 68)를 사용하여 제조예 255에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 3.65 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 6.25 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.8 (m, 3H), 8.2 (s, 1H).
제조예 533
2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(트라이플루오로메톡시)페놀
Figure 112011062284693-pct00263
메탄올(25 mL) 중 5-[2-(벤질옥시)-5-(트라이플루오로메톡시)페닐]-1-메틸-1H-피라졸(제조예 534, 2.3 g, 6.6 mmol)의 용액을 아르곤으로 탈기한 후 탄소 상 팔라듐(10%, 230 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 (풍선을 사용하여) 수소 대기 하에서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 셀라이트TM를 통해 여과한 후, 여액을 진공 중에서 농축하여 백색 고체(1.6 g, 94% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.68 (s, 3H), 6.28 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 10.36 (br s, 1H) ppm.
제조예 534
5-[2-(벤질옥시)-5-(트라이플루오로메톡시)페닐]-1-메틸-1H-피라졸
Figure 112011062284693-pct00264
1,4-다이옥산(25 mL) 중 1-(벤질옥시)-2-브로모-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠(제조예 535, 3.3 g, 9.5 mmol) 및 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)보론산(제조예 403, 1.2 g, 9.5 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 30분 동안 탈기하였다. 아르곤 하에서, (1E,4E)-1,5-다이페닐펜타-1,4-다이엔-3-온-팔라듐(3:2)(348 mg, 0.38 mmol) 및 트라이사이클로헥실포스핀(213 mg, 0.76 mmol)을 첨가한 후 물(12.6 mL) 중 트라이포타슘 포스페이트(4 g, 19 mmol)의 탈기된 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시키고 셀라이트TM를 통해 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 유기 추출물을 물 및 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 에틸 아세테이트:헥산(1:9, v/v)으로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.3 g, 70% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.64 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 7.32-7.51 (m, 9H) ppm.
제조예 535
1-(벤질옥시)-2-브로모-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠
Figure 112011062284693-pct00265
벤질 브로마이드(2.1 mL, 17.5 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(35 mL) 중 2-브로모-4-(트라이플루오로메톡시)페놀(3 g, 11.7 mmol) 및 탄산칼륨(3.23 g, 23.4 mmol)의 현탁액에 적가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 에틸 아세테이트:헥산(2:98, v/v)으로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.3 g, 81% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.14 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.31-7.46 (m, 6H) ppm.
제조예 647
N-(2,4-다이메톡시벤질)-2,4,5-트라이플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00266
테트라하이드로푸란 중 1 M 리튬 1,1,1,3,3,3-헥사메틸다이실라잔-2-이드(56.9 ml, 56.9 mmol)를 아르곤 대기 하에서 -78℃에서 무수 테트라하이드로푸란(150 ml) 중 (N-(2,4-다이메톡시벤질)-1,2,4-티아다이아졸-5-아민(제조예 14, 13 g, 51.73 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 -70℃로 다시 냉각시키고, 이 온도에서 테트라하이드로푸란(50 ml) 중 2,4,5-트라이플루오로벤젠설포닐 클로라이드(11.9 g, 51.73 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 수용액으로 급랭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 조질 생성물을 헥산 중 5-15% v/v 에틸 아세테이트를 사용하여 100-200 실리카 겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=3.85분, MS m/z 446 [MH]+
1H NMR (CDCl3): δ 3.68 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.20 (m, 1H), 6.34 (m 1H), 6.90 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.56-7.62 (m,1H), 8.19 (s, 1H).
제조예 653
3-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00267
(2,4-다이메톡시벤질)-[1,2,4]티아다이아졸-5-일-아민(제조예 14) 및 3-클로로-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 제조예 207에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (d6-DMSO): δ 3.63 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.38 - 6.44 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.61 (m, 1H) 7.85 - 7.93 (m, 2H), 8.41 (s, 1H).
제조예 655
5- 클로로 -N-(5- 클로로 -1,3-티아졸-2-일)-N-(2,4- 다이메톡시벤질 )-2,4- 다이플루오로벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00268
5-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-1,3-티아졸-2-아민(제조예 208) 및 5-클로로-2,4-다이플루오로벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 제조예 207에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS Rt=1.84분, MS m/z 495 [M35ClH]+
제조예 669
tert-부틸 4-[5-클로로-2-(2-클로로-4-{[(2,4-다이메톡시벤질)(1,2,4-티아다이아졸-5-일)아미노]설포닐}페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복실레이트
Figure 112011062284693-pct00269
tert-부틸 4-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1H-피라졸-1-카복실레이트(제조예 205, 99.6 mg, 0.338 mmol), 3-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 653, 153 mg, 0.345 mmol) 및 탄산칼륨(59.8 mg, 0.433 mmol) 실온에서 다이메틸설폭사이드(5 ml) 중에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 염화나트륨 수용액(40 ml)으로 희석하고 에틸 아세테이트(3회, 40 ml)로 추출하였다. 모은 유기물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 용매를 진공 중에서 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 이 생성물을 ISCOTM(헵탄 중 0-40% v/v 에틸 아세테이트의 구배를 사용함, 12 g SiO2)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(121 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.94분, MS m/z 616 [35ClM-BocH]- 및 618 [37ClMH-Boc]-
1H NMR (CDCl3): δ 1.65 (s, 9H), 3.67 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.44 (s, 1H)
제조예 679
tert-부틸 ({4-[2-(1-아제티딘-3-일-1H-피라졸-5-일)-4-클로로페녹시]-3-시아노페닐}설포닐)1,3-티아졸-4-일카바메이트
Figure 112011062284693-pct00270
tert-부틸 {[4-(4-클로로-2-{1-[1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-5-일}페녹시)-3-시아노페닐]설포닐}1,3-티아졸-4-일카바메이트(제조예 680, 224 mg, 0.287 mmol)를 다이클로로메탄(10 ml)에 용해시키고, N,N,N',N'-테트라메틸나프탈렌-1,8-다이아민(150 mg, 0.70 mmol)을 첨가한 후, 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.07 ml, 0.65 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축하고 잔사를 메탄올(10 ml)에 용해시키고 4시간 동안 환류시켰다. 진공 중에서 농축하여 갈색 검(200 mg)으로서 조질 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질을 실시예 815에서 추가 정제 없이 사용하였다.
제조예 680
tert-부틸 {[4-(4-클로로-2-{1-[1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-5-일}페녹시)-3-시아노페닐]설포닐}1,3-티아졸-4-일카바메이트
Figure 112011062284693-pct00271
4-클로로-2-{1-[1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-5-일}페놀(제조예 689, 75 mg, 0.18 mmol), tert-부틸 [(3-시아노-4-플루오로페닐)설포닐]1,3-티아졸-4-일카바메이트(제조예 250, 69 mg, 0.18 mmol), 탄산칼륨(62 mg, 0.45 mmol) 및 다이메틸 설폭사이드(4 ml)를 조합하고 질소 하에서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 포화된 염화암모늄 수용액(20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(1회, 20 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 포화된 염화나트륨 수용액(2회, 20 ml)으로 다시 세척하였다. 유기층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 오일을 수득하였다. 상기 오일을 ISCOTM 콤패니언(4 g, 실리카 겔, 다이클로로메탄부터 다이클로로메탄:메탄올 98:2로의 구배)을 이용하여 정제하였다. 적절한 분획을 모아 용매를 진공 중에서 제거함으로써 유리(33 mg, 24% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.48분, m/z 779 [M35ClH]+
1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (s, 9H), 3.59 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 4.57 (s, 1H) 4.90 (m, 1H), 6.21 (s, 1H) 6.87 (d, 1H) 7.35 (m, 15H), 8.10 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.59 (s, 1H).
TLC Rf = 0.5 (다이클로로메탄:메탄올 98:2)
제조예 681
5-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-(2-{1-[1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-5-일}-4-플루오로페녹시)-2-플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00272
제조예 680과 유사한 방법으로 2-{1-[1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-5-일}-4-플루오로페놀(제조예 682, 249 mg, 0.623 mmol) 및 5-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2,4-다이플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 333, 288 mg, 0.623 mmol)로부터 표제 화합물(500 mg, 95% 수율)을 제조하였고 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS Rt=1.58분, m/z 841 [M35ClH]+
TLC Rf = 0.6 (에틸 아세테이트:헵탄 1:1)
제조예 682
2-{1-[1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-5-일}-4-플루오로페놀
Figure 112011062284693-pct00273
1-(다이페닐메틸)-3-하이드라지노아제티딘 다이하이드로클로라이드(제조예 690, 1.25 g, 4.30 mmol)를 빙냉하면서 에탄올(20 ml) 및 아세트산(8 ml) 중에서 30분 동안 교반하여 현탁액을 수득하였다. 이 냉각된 현탁액에 (2E)-3-(다이메틸아미노)-1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온(제조예 221, 900 mg, 4.3 mmol)을 첨가하고 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온으로 18시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 에틸 아세테이트(100 ml), 물(50 ml) 및 포화된 탄산수소나트륨 수용액(30 ml)에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 포화된 염화나트륨 수용액(2회, 20 ml)으로 다시 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 고체를 다이에틸 에테르로 분쇄하고 회백색 고체를 여과하였다. 상기 고체를 에틸 아세테이트:헥산(1:4)로부터 재결정화하여 무색 결정(490 mg, 29% 수율)으로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.36분, m/z 400 [MH]+
1H NMR (CDCl3): δ 3.61 (m, 4H), 4.60 (s, 1H), 4.88 (m, 1H), 5.2 (brs, 1H), 6.80 (m, 1H) 6.89 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.26 (m, 4H), 7.42 (m, 4H), 7.71 (s, 1H).
TLC Rf = 0.6 (에틸 아세테이트:헵탄 1:1)
제조예 683
tert-부틸 {[5-클로로-4-(2-{1-[1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-5-일}-4-플루오로페녹시)-2-플루오로페닐]설포닐}1,3-티아졸-4-일카바메이트
Figure 112011062284693-pct00274
제조예 680과 유사한 방법에 따라 2-{1-[1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-5-일}-4-플루오로페놀(제조예 682, 97.1 mg, 0.243 mmol) 및 tert-부틸 [(5-클로로-2,4-다이플루오로페닐)설포닐]1,3-티아졸-4-일카바메이트(제조예 453, 100 mg, 0.243 mmol)로부터 표제 화합물(145 mg, 76% 수율)을 제조하였다.
LCMS Rt=1.58분, m/z 790 [M35ClH]+
1H NMR (CD3OD): δ 1.31 (s, 9H), 3.55 (m, 4H), 4.60 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.26 (m, 5H), 7.39 (m, 6H), 7.51 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.87 (d, 1H).
TLC Rf = 0.7 (에틸 아세테이트:헵탄 1:1)
제조예 688
4-(4-클로로-2-{1-[1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-5-일}페녹시)-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2,5-다이플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00275
N-(2,4-다이메톡시벤질)-2,4,5-트라이플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 647, 157 mg, 0.353 mmol), 4-클로로-2-{1-[1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-5-일}페놀(제조예 689, 147 mg, 0.353 mmol) 및 탄산칼륨(147 mg, 1.06 mmol)을 다이메틸 설폭사이드(1.0 ml) 중에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸-tert-부틸 에테르(40 ml)와 물(20 ml)에 분배시키고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 유리(270 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.60분, m/z = 841 [M35ClH]+
1H NMR (CDCl3): δ 3.56-3.66 (m, 7H), 3.70 (s, 3H), 4.61 (s, 1H), 4.79-4.88 (m 1H), 5.27 (s, 2H), 6.14-6.19 (m, 1H), 6.25-6.35 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.13-7.21 (m, 3H), 7.24-7.35 (m, 6H), 7.40-7.50 (m, 6H), 7.54 (s, 1H), 8.18 (s, 1H).
제조예 689
4-클로로-2-{1-[1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-일]-1H-피라졸-5-일}페놀
Figure 112011062284693-pct00276
1-(다이페닐메틸)-3-하이드라지노아제티딘 다이하이드로클로라이드(제조예 690, 1.00 g, 3.06 mmol)를 에탄올(5 ml) 및아세트산(5 ml) 중 (2E)-1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-3-(다이메틸아미노)프로프-2-엔-1-온(제조예 759, 700 mg, 3.1 mmol)의 빙냉 교반된 현탁액에 첨가하고 0℃에서 2시간 동안 교반한 후 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(80 ml)와 포화된 탄산수소나트륨 수용액(50 ml)에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 용매를 진공 중에서 제거하여 황색 검을 수득하였다. 이것을 가온된 메틸-tert-부틸 에테르(20 ml)에 용해시키고 결정화하여 엷은 황색 분말(541 mg, 42% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt =1.30분, m/z 416 [M35ClH]+
1H NMR (CDCl3): δ 3.59-3.67 (m, 4H), 4.61 (s, 1H), 4.81-4.91 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.90 (d, 1H) 7.08 (d, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 5H), 7.40-7.45 (m, 4H), 7.70 (m, 1H).
표제 화합물은 하기 방법을 이용하여 제조할 수도 있다: 1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-일 메탄설포네이트(0.1 g, 0.000315 mol)를 하이드라진 수화물(0.61 mL, 0.0126 mol)에 현탁시키고 반응액을 질소 하에서 70℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응액을 냉각시키고, 용매를 진공 중에서 제거한 후 진공 하에서 18시간 동안 정치시켜 건조하였다. 생성된 고체를 에탄올(10 mL) 및 아세트산(3 mL)에 현탁시키고, (2E)-1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-3-(다이메틸아미노)프로프-2-엔-1-온(제조예 759, 0.09 g, 0.0004 mol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고 조질 잔사를 ISCOTM(헵탄 중 0-30% 에틸 아세테이트를 사용함, 12 g SiO2)로 정제하여 엷은 황색 고체(43 mg, 33% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.29분, MS m/z 416 [M35ClH]+
1H NMR (CDCl3): δ 3.64 (m, 4H), 4.66 (s, 1H), 4.89(m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.90 (d, 1H) 7.08 (d, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.28 (m, 5H), 7.42 (m, 4H), 7.70 (m, 1H).
제조예 690
1-(다이페닐메틸)-3-하이드라지노아제티딘 다이하이드로클로라이드
Figure 112011062284693-pct00277
1,4-다이옥산(290 ml) 중 4 M 염화수소를 0℃에서 1,4-다이옥산(64 ml) 중 tert-부틸 2-[1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-일]하이드라진카복실레이트(제조예 691, 19.3 g, 54.6 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고 잔사를 다이에틸 에테르로 분쇄하여 백색 고체(15 g, 85% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
TLC Rf = 0.2 (다이클로로메탄:메탄올, 95:5)
1H NMR (d6-DMSO): δ 3.90-4.20 (m, 5H), 5.90-6.06 (m, 1H), 7.36-7.45 (m 6H), 7.60-7.76 (m 4H), 9.55 (br, 3H), 12.70 (br, 1H).
제조예 691
tert-부틸 2-[1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-일]하이드라진카복실레이트
Figure 112011062284693-pct00278
나트륨 시아노보로하이드라이드(2.82 g, 45 mmol)를 실온에서 아세트산(126 ml) 중 tert-부틸 2-[1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-일리덴]하이드라진카복실레이트(제조예 692, 15.8 g, 45 mmol)의 교반된 용액에 적가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. pH를 1 M 수산화나트륨 수용액으로 8 내지 10으로 조절하고 다이클로로메탄(3회, 200 ml)으로 추출하였다. 모은 유기층을 물(3회, 150 ml) 및 포화된 염화나트륨 수용액(150 ml)으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 조질 생성물을 다이에틸 에테르로 분쇄하여 백색 고체(15 g, 94% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
TLC Rf = 0.3 (에틸 아세테이트:헥산, 1:1)
1H NMR (CDCl3): δ 1.43 (s, 9H), 3.27 (brs, 2H), 3.68 (brs, 2H), 3.90 (brs, 1H), 4.67 (brs, 1H), 6.21 (brs, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 4H), 7.43-745 (m, 4H).
제조예 692
tert-부틸 2-[1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-일리덴]하이드라진카복실레이트
Figure 112011062284693-pct00279
아세트산(5.56 ml, 96 mmol)을 0℃에서 메탄올(110 ml) 중 1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-온(제조예 693, 11.4 g, 48 mmol) 및 tert-부틸 하이드라진카복실레이트(6.3 g, 48 mmol)의 교반된 용액에 적가하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고 잔사를 다이클로로메탄(500 ml)에 용해하였다. 유기층을 1 M 수산화나트륨 수용액(2회, 150 ml), 물(3회, 150 ml) 및 포화된 염화나트륨 수용액(150 ml)으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 조질 생성물을 다이에틸 에테르로 분쇄하여 백색 고체(15.8 g, 94% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
TLC Rf = 0.25 (에틸 아세테이트:헥산, 1:4)
1H NMR (CDCl3): δ 1.45 (s, 9H), 3.85 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.51 (s, 1H), 7.12-7.21 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 4H), 7.40-7.42 (m, 4H).
제조예 693
1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-온
Figure 112011062284693-pct00280
트라이에틸아민(50.5 ml, 362.6 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(69 ml) 및 DMSO(173 ml) 중 1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 염(20 g, 72.5 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서, 삼산화황:피리딘 착물(69 g, 433 mmol)을 반응 혼합물에 10분 동안 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉수물(173 ml)에 붓고 에틸 아세테이트:헥산(1:1)(5회, 200 ml)으로 추출하였다. 모은 유기층을 물(200 ml) 및 포화된 염화나트륨 수용액(200 ml)으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 조질 생성물을 헥산 중 5% v/v 에틸 아세테이트를 사용하여 100-200 실리카 겔 상에서 정제하여 백색 고체(11.4 g, 67% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
TLC Rf = 0.8 (에틸 아세테이트:헥산, 3:7)
1H NMR (CDCl3): δ 3.99 (s, 4H), 4.58 (s, 1H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 4H), 7.46-7.48 (m, 4H).
제조예 696
tert-부틸 3-하이드라지노아제티딘-1-카복실레이트
Figure 112011062284693-pct00281
tert-부틸 3-요오도아제티딘-1-카복실레이트(2 g, 0.007 mol) 및 하이드라진 수화물(3.44 mL, 0.07 mol)을 조합하고, 반응액을 질소 하에서 80℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응액을 냉각시키고 반응액을 에틸 아세테이트(30 mL)와 물(30 mL)에 분배시켰다. 수층을 다이클로로메탄(3회, 30 mL)으로 3회 더 추출하였다. 유기 추출물을 모아 용매를 진공 중에서 제거함으로써 표제 화합물과 다이-tert-부틸 3,3'-하이드라진-1,2-다일다이아제티딘-1-카복실레이트의 2:1 혼합물인 투명 오일(0.87 g)을 수득하였다.
LCMS Rt=0.28분, MS m/z 질량 이온이 검출되지 않음.
1H NMR (CDCl3): δ 1.42 (s, 9H), 2.36 (m, 3H), 4.01 (m, 2H).
제조예 711
3-시아노-N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-[2-피리다진-4-일-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00282
3-시아노-N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 68, 109.2 mg, 0.25 mmol)에 이어서 탄산칼륨(101.7 mg, 0.74 mmol)을 다이메틸설폭사이드(2.5 mL) 중 2-피리다진-4-일-4-(트라이플루오로메틸)페놀(제조예 712, 60.6 mg, 0.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(125 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3회, 25 mL)로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 수산화나트륨 수용액(1 M, 15 mL) 및 포화된 염화나트륨 수용액(4회, 25 mL)으로 연속 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 용매를 진공 중에서 제거하였다. 생성된 잔사를 헵탄 중 25-40% v/v 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 포말(59.7 mg, 36% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=3.47분, MS m/z 655 [MH]+
1H NMR (CDCl3): δ 3.56 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 6.17 (m, 1H), 6.34 - 6.37 (m, 1H), 6.73 - 6.76 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.81 - 7.86 (m, 3H), 8.22 (s, 1H), 9.34 (m, 1H), 9.38 (m, 1H).
방법 2
제조예 711의 대안적 제조 방법은 다음과 같다: 다이메틸포름아미드(140 mL) 중 3-시아노-N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-[2-요오도-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 429, 33.07 g, 47.08 mmol)의 혼합물을 요오드화구리(I)(1830 mg, 9.60 mmol) 및 세슘 플루오라이드(14.4 g, 94.2 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하였다. 이어서, 다이메틸포름아미드(10 mL)에 용해된 4-(트라이부틸스타닐)피리다진(19.1 g, 51.8 mmol)을 첨가하고, 반응액을 30℃로 가열하였다. 반응액을 냉각시키고 물(1 L)에 붓고 다이에틸 에테르(4회, 450 mL)로 추출하였다. 모은 추출물을 물(6회, 500 mL)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켜 주황색 포말을 수득하였다. 이 잔사를 컬럼 크로마토그래피(2% 트라이에틸아민과 함께 100% 헵탄 내지 2% 트라이에틸아민과 함께 40:60 에틸아세테이트:헵탄의 구배를 사용함)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 712
2-피리다진-4-일-4-(트라이플루오로메틸)페놀
Figure 112011062284693-pct00283
방법 1
테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(70.9 mg, 0.061 mmol) 및 요오드화구리(I)(25.2 mg, 0.13 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(2.90 mL) 중 2-요오도-4-트라이플루오로메틸페놀(360. mg, 1.25 mmol), 4-(트라이부틸스타닐)피리다진(485.2 mg, 1.31 mmol) 및 세슘 플루오라이드(376.5 mg, 2.47 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고 질소로 5회 재충전하고 질소 하에서 45℃에서 21시간 동안 교반하였다. 반응액을 진공 중에서 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트(20 mL)와 물(20 mL)에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(3회, 20 mL)로 추출하고, 모은 유기 추출물을 물(3회, 20 mL) 및 포화된 염화나트륨 수용액(20 mL)으로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 생성된 잔사를 다이클로로메탄 중 25-60% v/v 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색-주황색 고체(150.3 mg, 50% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=2.42분, MS m/z 241 [MH]+
1H NMR (CDCl3): δ 7.33 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 9.31 (m, 1H), 9.74 (m, 1H).
방법 2
제조예 712의 대안적 제조 방법은 다음과 같다: 다이클로로메탄 중 트라이브로모보란(1.0 M 용액, 0.53 mL, 0.00053 mol)을 질소 하에서 0℃에서 다이클로로메탄(5.0 mL) 중 4-(5-트라이플루오로-2-메톡시페닐)피리다진(제조예 896, 0.045 g, 0.00177 mol)의 현탁액에 첨가하였다. 이것을 질소 하에서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(10.0 mL)로 희석하고 실온에서 10분 동안 교반한 후 포화된 염화암모늄 수용액(10.0 mL) 및 2 M(수성) HCl 용액(10.0 mL)을 첨가하였다. 다이클로로메탄(10.0 mL)을 첨가하고, 유기층을 버렸다. 포화된 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 수층의 pH를 중성 pH로 조절한 후 다이클로로메탄(15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄(5.0 mL)으로 분쇄하여 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 단리하였다.
LCMS Rt=1.44분, MS m/z 241 [MH]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.20 (d, 1H), 7.65 (d-d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 9.25 (d, 1H), 9.50 (s, 1H), 11.10 (s, 1H)
방법 3
제조예 712의 추가 대안적인 제조 방법은 다음과 같다: 아세토니트릴(9 L)을 5 L 재킷 용기에 첨가하고, 용매를 질소로 2시간 동안 퍼징하였다. 20℃에서 상기 용매에 세슘 플루오라이드(335.8 g, 2.21 mol), 4-(트라이부틸스타닐)피리다진(408 g, 1.11 mol), 4-트라이플루오로메틸-6-요오도페놀(318.33 g, 1.11 mol), 팔라듐 테트라키스 트라이페닐포스핀(61.31 g, 53.05 mmol) 및 요오드화구리(I)(40 g, 210 mmol)를 첨가하였다. 생성된 주황색 현탁액을 45 내지 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응액을 냉각시키고 tert-부틸메틸에테르(2회, 5 L)와 2 N(수성) HCl(2회, 5 L)에 분배시켰다. 생성된 이층 용액을 여과하고 층을 분리하였다. 수층을 모아 4 M(수성) 수산화나트륨 용액(6 L)으로 염기성화시켜 pH 4 내지 5를 달성하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트(10 L)로 추출하고, 유기층을 농축하여 건조함으로써 주황색 고체(60% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
방법 4
제조예 712의 또 다른 대안적 제조 방법은 다음과 같다: 2-(3-푸릴)-4-(트라이플루오로메틸)페닐 아세테이트(제조예 899, 0.44g, 0.0018 mol)를 다이클로로메탄(10 mL)에 용해시킨 후, 아연 트라이플레이트(0.03 g, 0.00008 mol)를 첨가하였다. 반응액을 40℃로 가열하고, 다이-tert 부틸 아조다이카복실레이트(0.45 g, 0.002 mol)를 2시간 동안 나누어 첨가하였다. 이어서, 반응액을 45℃에서 72시간 동안 교반하였다. 그 다음, 아세트산(0.5 mL)을 첨가하고, 반응액을 45℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 2 M 수성 수산화나트륨(30 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 격렬히 교반하였다. 그 후, 수층을 분리하고 농축된 수성 염화수소로 pH 1로 산성화시키고 다이클로로메탄(10 mL)으로 세척하였다. 반응액을 중탄산나트륨으로 pH 6으로 조절하고 에틸 아세테이트(2회, 50ml)로 추출하였다. 유기물을 모아 진공 중에서 농축하여 갈색 고체(0.29g, 64% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.46분, MS m/z 241 [MH]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.17(d 1H) 7.66(dd 1H) 7.81 (d 1H), 7.92(dd 1H), 9.25(dd, 1H), 9.49(m 1H) 11.09(s 1H)
제조예 716
3-클로로-4-플루오로-N-(메톡시메틸)-N-피리미딘-4-일벤젠설폰아미드, 3-클로로-4-플루오로-N-[(4E)-3-(메톡시메틸)피리미딘-4(3H)-일리덴]벤젠설폰아미드 및 3-클로로-4-플루오로-N-[(4E)-1-(메톡시메틸)피리미딘-4(1H)-일리덴]벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00284
N,N-다이이소프로필에틸아민(0.066 mL, 0.38 mmol) 및 클로로메틸 메틸 에테르(0.025 mL, 0.28 mmol)를 0℃로 냉각된 염화메틸렌(2 mL) 중 3-클로로-4-플루오로-N-피리미딘-4-일벤젠설폰아미드(제조예 426, 73 mg, 0.25 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고 1 N 수성 수산화나트륨, 물 및 포화된 염화나트륨 수용액으로 연속 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 주황색 오일(76 mg, 90% 수율)로서의 표제 화합물 및 분리되지 않은 3종의 위치이성질체의 혼합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.64 (다수), 1.33 & 1.46분, MS m/z 332 [MH]+.
제조예 719
5-클로로-N-(에톡시메틸)-2,4-다이플루오로-N-피리미딘-4-일벤젠설폰아미드, 5-클로로-N-[(4E)-1-(에톡시메틸)피리미딘-4(1H)-일리덴]-2,4-다이플루오로벤젠설폰아미드 및 5-클로로-N-[(4E)-1-(에톡시메틸)피리미딘-4(1H)-일리덴]-2,4-다이플루오로벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00285
5-클로로-2,4-다이플루오로-N-피리미딘-4-일벤젠설폰아미드, 제조예 723 및 클로로메틸 에틸 에테르를 사용하여 제조예 716의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 분리되지 않아 후속 반응에서 혼합물로서 사용된 3종의 위치이성질체의 혼합물이었다.
LCMS Rt=1.71 (다수), 1.41 & 1.55 (소수) 분, MS m/z 364 [MH]+.
제조예 721
2-(2-아미노피리딘-4-일)-4-클로로페놀
Figure 112011062284693-pct00286
5-클로로-2-하이드록시페닐보론산(200 mg, 1 mmol), 2-아미노-4-브로모피리딘(220 mg, 1.3 mmol), 탄산나트륨(490 mg, 4.6 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(130 mg, 0.12 mmol)을 환저 플라스크에 넣고, 1,4-다이옥산(3 mL) 및 물(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(1회)로 추출하였다. 모은 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(12 g 실리카 겔 컬럼, 0-100% v/v 에틸 아세테이트/헥산 구배 용출)로 정제하여 표제 화합물(242 mg)을 수득하였다.
LCMS Rt=1.05분, MS m/z 221 [MH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 5.87 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 9.98 (bs, 1H).
제조예 723
5-클로로-2,4-다이플루오로-N-피리미딘-4-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00287
4-아미노피리미딘(1.30 g, 13.7 mmol) 및 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(1.54 g, 13.7 mmol)의 혼합물을 무수 아세토니트릴(63 mL) 중 5-클로로-2,4-다이플루오로벤젠설포닐 클로라이드(3.4 g, 14 mmol)의 용액에 동시에 첨가하였다. 반응 혼합물은 즉시 황색으로 변하였고 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 교반하였다. 72시간 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공 중에서 농축하여 잔사를 수득하였다. 상기 잔사를 1 M 염산과 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 유기층을 문리하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 중 헥산 내지 1% v/v 아세트산 구배 용출을 이용하는 80 g 실리카 겔 ISCOTM 컬럼을 이용하는 자동화된 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 부분적으로 정제하였다. 생성물을 역상 HPLC로 다시 정제하여 백색 고체(193 mg, 5% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.22분, MS m/z 307 [M37ClH]+, 305 [M35ClH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 6.93 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 13.53 (br s, 1H).
제조예 728
tert-부틸 4-[5-클로로-2-(2-시아노-4-{[(2,4-다이메톡시벤질)(1,2,4-티아다이아졸-5-일)아미노]설포닐}페녹시)-4-플루오로페닐]-1H-피라졸-1-카복실레이트
Figure 112011062284693-pct00288
3-시아노-N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 68) 및 tert-부틸 4-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)-1H-피라졸-1-카복실레이트(제조예 743)를 사용하여 하기 제조예 733에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 - 에틸 아세테이트 10 - 60% v/v)로 정제하였다.
LCMS Rt=4.39분, MS m/z = 728 [M35ClH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 1.55 (s, 9H), 3.6 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.4 (m, 2H), 6.95-7.10 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.55 (s, 1H).
제조예 733
4-(5-클로로-4-플루오로-2-요오도페녹시)-3-시아노-N-(2,4-다이메톡시벤질)-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00289
5-클로로-4-플루오로-2-요오도페놀(제조예 734, 200 mg, 0.73 mmol) 및 탄산칼륨(229 mg, 1.47 mmol)을 다이메틸설폭사이드(10 ml) 중 -시아노-N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 68, 335 mg, 0.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 플라스크를 질소로 퍼징하였다(3회). 생성된 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 1 M 수산화나트륨 수용액에 붓고 다이클로로메탄으로 추출하였다(3회). 이어서, 모은 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 용매를 진공 중에서 제거하여 회백색 고체(504 mg, 100% 수율)로서 원하는 생성물을 수득하였다.
LCMS Rt=4.70 분, 질량 이온이 관찰되지 않음.
1H NMR (CDCl3): δ 3.62 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 6.34-6.38 (m, 1H), 6.49-6.55 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.77-7.83 (m, 2H), 8.22 (s, 1H).
제조예 734
5-클로로-4-플루오로-2-요오도페놀
Figure 112011062284693-pct00290
N-요오도석신이미드(4.61 g, 20.5 mmol)를 빙초산(20 ml)에 현탁시켰다. 이 현탁액에 3-클로로-4-플루오로페놀(3.0 g, 20.0 mmol)을 첨가한 후, 농축된 황산(0.36 ml, 6.14 mmol)을 5분 동안 적가하였다. 생성된 갈색/주황색 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축하고 잔사를 물과 다이클로로메탄에 분배시켰다. 다이클로로메탄을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하여 주황색/적색 오일을 수득하였다. 조질 생성물을 1:1 에틸 아세테이트:헵탄을 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 주황색/갈색 고체(3.50 g, 60% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=2.83분, m/z = 271 [M35ClH]-; 273 [M37ClH]-
1H NMR (CDCl3): δ 5.33 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.43 (d, 1H)
제조예 743
tert-부틸 4-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)-1H-피라졸-1-카복실레이트
Figure 112011062284693-pct00291
4-클로로-5-플루오로-2-요오도페놀(제조예 744, 386 mg, 1.42 mmol) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트(500 mg, 1.70 mmol)를 사용하여 실시예 587의 방법에 따라 백색 고체(200 mg, 38% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=3.43분, MS m/z 312 [M35ClH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 1.60 (s, 9H), 6.90 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.60 (s, 1H).
제조예 744
4-클로로-5-플루오로-2-요오도페놀
Figure 112011062284693-pct00292
4-클로로-3-플루오로페놀(4.0 g, 27.3 mmol)을 빙초산(23 mL) 중 N-요오도석신아미드(6.1 g, 27.3 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 첨가하여 반응액을 급랭시키고, 화합물을 다이클로로메탄(3회, 30 mL)으로 추출하였다. 모은 유기층을 10% 나트륨 메타바이설파이트 수용액(2회, 20 mL)에 이어서 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 증발시켰다. 조질 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카, 톨루엔)로 정제하여 오일(4.0 g, 54% 수율)로서 원하는 생성물을 수득하였다.
LCMS = 3.10분, MS m/z = 270 [M35ClH]-
1H NMR (d6-DMSO): δ 6.80 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 11.1 (s, 1H).
제조예 759
(2E)-1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-3-(다이메틸아미노)프로프-2-엔-1-온
Figure 112011062284693-pct00293
1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸메탄아민(27 ml, 200 mmol)을 프로판-2-올(100 ml) 중 1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)에탄온(17.2 g, 100.8 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 45℃로 가온하고 24시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 얼음에서 냉각시키고 여과하고 프로판-2-올에 이어서 tert-부틸 메틸 에테르로 세척하였다. 고체를 진공 중에서 건조하여 밝은 황색 고체(16.39 g, 72% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.48분, MS m/z 226 [M35ClH]+; 228 [M37ClH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 3.00 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 6.00 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.00 (s, 1H).
제조예 760
3-시아노-N-(1,2,4-티아다이아졸-5-일)-4-[2-요오도-4-(트라이플루오로메톡시)페녹시]벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00294
3-시아노-4-플루오로-N-[1,2,4]티아다이아졸-5-일-벤젠설폰아미드(제조예 65)를 다이메틸설폭사이드(10 mL) 중 2-요오도-4-(트라이플루오로메톡시)페놀(제조예 226, 600 mg, 1.97 mmol) 및 탄산칼륨(1125 mg, 8.14 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응액을 질소 하에서 80℃로 7시간 동안 가열한 후 에틸 아세테이트(20 mL) 및 3 M 수성 HCl 용액(30 mL)을 첨가하였다. 수층을 모아 염수(20 mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄으로 분쇄하고 여과하여 표제 화합물(965 mg)을 수득하였다.
LCMS Rt=1.90분, MS m/z 569 [MH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 6.90 (d, 1H), 7.55-7.760 (m, 2H), 8.00 (m, 2 H), 8.35 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)
제조예 850
tert-부틸 3-{5-[5-클로로-2-(4-{[(2,4-다이메톡시벤질)(1,2,4-티아다이아졸-5-일)아미노]설포닐}-2,5-다이플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-일}아제티딘-1-카복실레이트
Figure 112011062284693-pct00295
tert-부틸 3-[5-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-카복실레이트(제조예 851, 80.0 g, 0.2287 mol) 및 탄산칼륨(94.82 g, 0.686 mol)을 다이메틸설폭사이드(600 mL) 중에서 조합하였다. 이 슬러리에 N-(2,4-다이메톡시벤질)-2,4,5-트라이플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 647, 101.87 g, 0.2287 mol)를 첨가하고 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(1600 mL) 및 물(1000 mL)을 첨가하고 층을 분리하였다. 에틸 아세테이트 층을 물(2회, 800 mL)로 세척한 후 포화된 염화나트륨 수용액(200 mL)으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 이 현탁액에 tert-부틸메틸 에테르(250 mL)를 첨가하고, 혼합물을 묽은 염화나트륨 수용액(1000 mL)으로 세척하고, 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 용매를 진공 중에서 제거하여 엷은 황색 고체를 수득하였다. 이 고체를 다이클로로메탄(500 mL)에 용해시키고 진공 중에서 다이클로로메탄을 증발시키면서 tert-부틸메틸 에테르를 서서히 첨가하여 백색 침전물을 수득하였고, 이 침전물을 여과하고 소량의 tert-부틸메틸 에테르로 세척하여 백색 고체(145.47 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC Rt=4.04 분
1H NMR (CDCl3): δ 1.47 (s, 9H), 3.65 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.84-4.91 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 6.17 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.26-6.31 (m, 1H), 6.35-6.37 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.21 (s, 1H).
제조예 851
tert-부틸 3-[5-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-카복실레이트
Figure 112011062284693-pct00296
tert-부틸 3-하이드라지노아제티딘-1-카복실레이트(제조예 696, 88.37 g, 0.4247 mol)를 에탄올(883.7 mL)에 용해시키고, 용액을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 아세트산(97.36 mL, 1.70 mol)에 이어서 (2E)-1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-3-(다이메틸아미노)프로프-2-엔-1-온(제조예 852, 95.86 g, 0.4247 mol)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 실온으로 가온한 후 실온에서 2일 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 0℃로 냉각시키고 고체를 여과하고 냉각된 에탄올(2회, 40 mL)로 세척하고 건조하여 백색 구형 고체(83.23 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC Rt=3.12분
1H NMR (d6-DMSO): δ 1.39 (s, 9H), 4.10-4.24 (m, 4H), 4.80-4.89 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.63 (s, 1H).
제조예 852
(2E)-1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-3-(다이메틸아미노)프로프-2-엔-1-온
Figure 112011062284693-pct00297
1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)에탄온(165 g, 0.967 mol)을 2-프로판올(1000 mL) 중에서 슬러리화하고 1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸메탄아민(258.28 mL, 1.93 mol)을 첨가하고, 생성된 황색 용액을 45℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 냉각시키고 48시간 동안 더 교반하였다. 고체를 여과하고 2-프로판올(2회, 200 mL)에 이어서 tert-부틸메틸 에테르(200 mL)로 세척한 후 밝은 황색 고체로서 표제 화합물(204.59 g)을 수득하였다.
HPLC Rt=5.25분
1H NMR (CDCl3): δ 2.99 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 5.67 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 13.97 (s, 1H).
제조예 853
tert-부틸 4-(4-(5-클로로-2-하이드록시페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure 112011062284693-pct00298
1,4-다이옥산(6.0 mL, 77 mmol) 및 물(2.0 mL, 110 mmol) 중 4-클로로-2-요오도페놀(367 mg, 1.44 mmol), tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(707.5 mg, 1.817 mmol) 및 탄산나트륨(615.0 mg, 5.802 mmol)의 혼합물을 5분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(100.0 mg, 0.08654 mmol)을 첨가하고, 바이알의 덮개를 덮고, 반응 혼합물을 90℃에서 가열하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물에 부었다. 포화된 수성 염화암모늄을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3회). 모은 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 규조토 상으로 농축하였다. 잔사를 자동화된 플래쉬 크로마토그래피(24 g SiO2, 헥산 내지 에틸 아세테이트)로 정제하여 정치 시 고체화되는 호박색 오일(491 mg, 74% 수율)로서 생성물을 수득하였다.
LC/MS Rt=1.66분, MS m/z 390 [M35ClH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 10.01 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 3.51 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
제조예 854
tert-부틸 [(2,4,5-트라이플루오로페닐)설포닐]1,3-티아졸-4-일카바메이트
Figure 112011062284693-pct00299
제조예 453의 방법을 이용하여 2,4,5-트라이플루오로벤젠설포닐 클로라이드(5.0 g, 0.022 mol) 및 티아졸-4-일-카밤산 tert-부틸 에스터(제조예 72, 4.3 g, 0.022 mol)로부터 백색 고체(6.84 g, 80%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS Rt=1.65분, MS m/z 395 [MH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 9.14 (d, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 1.28 (s, 9H).
제조예 855
2-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-5-일]-4-(트라이플루오로메틸)페놀
Figure 112011062284693-pct00300
2-(1-아제티딘-3-일-1H-피라졸-5-일)-4-(트라이플루오로메틸)페놀(제조예 856, 190 mg, 0.00067 mol)을 다이클로로메탄(5 mL), 메탄올(0.5 mL) 및 아세트산(0.1 mL) 중에서 교반하였다. 수성 포름알데하이드(0.25 mL의 37% w/v, 0.00336 mol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(711 mg, 0.00336 mol)를 첨가하고 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고 잔사를 물에 용해시켰다. 수성 수산화암모늄(7.5 mol)을 첨가하여 pH를 10으로 조절함으로써 백색 침전물을 수득하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(1회, 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 포화된 염화나트륨 수용액(2회, 10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 용매를 진공 중에서 제거하여 포말(140 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=0.97분, MS m/z = 298 [MH]+
TLC 다이클로로메탄:메탄올:아세트산 95:5:0.5, Rf = 0.4
1H NMR (CDCl3): δ 2.64 (s, 3H) 3.92-4.04 (m, 4H) 5.05-5.12 (m, 1H) 6.28 (s, 1H) 6.76 (d, 1H) 7.49-7.52 (m, 2H) 7.68 (s, 1H).
제조예 856
2-(1-아제티딘-3-일-1H-피라졸-5-일)-4-(트라이플루오로메틸)페놀
Figure 112011062284693-pct00301
트라이플루오로아세트산(4 mL)을 질소 하에서 다이클로로메탄(10 mL) 중 tert-부틸 3-{5-[2-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}아제티딘-1-카복실레이트(제조예 857, 375 mg, 0.001 mol)의 교반된 용액에 첨가하고, 용액을 3시간 동안 교반하였다. 핑크색 용액을 증발시키고, 잔사를 메탄올에 용해시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 이것을 2회 더 반복 수행하였다. 그 후, 잔사를 다이에틸 에테르에 현탁시키고 용매를 진공 중에서 제거하여 회백색 포말을 수득하였다. 상기 포말을 물에 용해시키고 pH가 10에 도달할 때가지 암모니아 수용액(7.5 mol)으로 처리하여 백색 침전물을 수득하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(6회, 30 mL)로 추출하였다. 모은 유기층을 포화된 염화나트륨 수용액(2회, 20 mL)으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 용매를 진공 중에서 제거하여 고체를 수득하였다. 상기 고체를 다이에틸 에테르로 분쇄하여 백색 고체(200 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=0.97분, MS m/z = 284 [MH]+
TLC 다이클로로메탄:메탄올:포름산 100:10:0.1, Rf = 0.3.
1H NMR (d6-DMSO): δ 3.62-3.66 (m, 2H) 4.01-4.05 (m, 2H) 4.87-4.94 (m, 1H) 6.29 (s, 1H) 7.05 (d, 1H) 7.40 (s, 1H) 7.57-7.60 (m, 2H).
제조예 857
tert-부틸 3-{5-[2-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}아제티딘-1-카복실레이트
Figure 112011062284693-pct00302
아세트산(6.6 mL)을 0℃에서 에탄올(66 ml) 중 조질 tert-부틸 3-하이드라지노아제티딘-1-카복실레이트(제조예 858, 5.7 g, 0.030 mol)의 교반된 용액에 적가하였다. 이어서, (2E)-3-(다이메틸아미노)-1-[2-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)페닐]프로프-2-엔-1-온(제조예 859, 6.4 g, 24.68 m mol)을 나누어 첨가하고 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고 포화된 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL)로 추출하였다. 모은 유기층을 물(100 mL) 및 포화된 염화나트륨 수용액(50 mL)으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 유기층을 진공 중에서 농축한 후, 조질 생성무을 헥산 중 20% v/v 에틸 아세테이트로 세척하여 백색 고체(7.4 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=3.52분, MS m/z = 384 [MH]+
1H NMR (CDCl3): δ 1.45 (s, 9H), 4.27-4.37 (m, 3H), 4.70 (brs, 1H), 4.79-4.83 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 9.64 (s, 1H).
HPLC 순도: 99.84%
제조예 858
Tert-부틸 3-하이드라지노아제티딘-1-카복실레이트
Figure 112011062284693-pct00303
tert-부틸 3-요오도아제티딘-1-카복실레이트(142 g, 0.5016 mol)와 하이드라진 수화물(245.21 mL, 5.02 mol)을 에탄올(284 mL) 중에서 혼합하고, 반응액을 질소 하에서 85℃로 48시간 동안 가열하였다. 반응액을 냉각시키고 에탄올을 진공 중에서 제거하였다. 잔사를 물(200 mL)과 다이클로로메탄(300 mL)에 분배시키고, 수층을 다이클로로메탄(2회, 200 mL)으로 재추출하고, 모은 유기물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하여 무색 오일(88.37 g)로서 표제 화합물을 수득하였다. 이 화합물을 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.44 (s, 9H), 3.05 (br s, 3H) 3.65-3.76 (m, 3H), 4.00-4.07 (m, 2H).
제조예 859
(2E)-3-(다이메틸아미노)-1-[2-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)페닐]프로프-2-엔-1-온
Figure 112011062284693-pct00304
1-[2-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)페닐]에탄온(제조예 860, 7.0 g, 0.0343 mol)을 실온에서 다이메틸포름아미드 다이메틸아세탈(18.2 mL, 0.137 mol)에 용해시킨 후 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고 조질 생성물을 2-프로판올로부터 결정화하여 밝은 황색 고체(6.4 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.61분, MS m/z = 260 [MH]+
1H NMR (CDCl3): δ 3.02 (s, 3H) 3.22 (s, 3H), 5.72 (d,1H), 6.99 (d, 1H), 7.55 (d 1H), 7.89-7.94 (m, 2H), 14.45 (s, 1H).
제조예 860
1-[2-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)페닐]에탄온
Figure 112011062284693-pct00305
고체 테트라부틸암모늄 요오다이드(2.96 g, 0.008 mol)에 이어서 보론 트라이브로마이드(33.96 mL, 0.353 mol)를 0℃에서 무수 다이클로로메탄(400 mL) 중 1-[2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)페닐]에탄온(35 g, 0.160 mol)의 교반된 용액에 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 얼음으로 급랭시켰다. 혼합물을 다이에틸 에테르(1000 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2000 mL)에 이어서 포화된 수성 염화나트륨(1000 mL)으로 세척하였다. 주위 온도에서 진공 중에서 유기층을 농축시킨 후, 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(100-200 실리카 겔, 헥산 중 2% v/v 다이에틸 에테르)로 정제하여 무색 오일(11.5 g, 35% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
GCMS Rt=5.59분, MS m/z = 204 [MH]+
1H NMR (CDCl3): δ 2.68 (s, 3H) 7.07 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 12.53 (s, 1H).
제조예 861
4-{4-클로로-2-[2-(사이클로부틸옥시)피리딘-4-일]페녹시}-3-시아노-N-(2,4-다이메톡시벤질)-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00306
4-클로로-2-[2-(사이클로부틸옥시)피리딘-4-일]페놀(제조예 862, 20.5 mg, 0.000074 mol)을 다이메틸설폭사이드(1 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨(24.6 mg, 0.00018 mol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 3-시아노-N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 68, 32.2 mg, 0.000074 mol)를 첨가하고 반응액을 질소 하에서 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화된 염화나트륨 수용액(10 mL)과 에틸 아세테이트(10 mL)에 분배시키고, 유기층을 물(30 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 용매를 제거하여 무색 포말(56 mg)을 수득하였다. 이 물질을 ISCOTM 콤패니언(4 g 컬럼, 100% 헵탄 내지 7:3 헵탄/에틸 아세테이트로 용출함)을 이용하여 정제하였다. 생성물 함유 분획을 모아 진공 중에서 농축하여 무색 오일(45 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.98분, MS m/z = 690 [M35ClH]+
1H NMR (CDCl3): δ 1.61-1.73 (m, 1H), 1.79-1.88 (m, 1H), 2,06-2.18 (m, 2H), 2.40-2.49 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.14-5.21 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.11 (d, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.73 (m, 1H), 7.00-7.02 (m, 1H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.20 (s, 1H).
제조예 862
4-클로로-2-[2-(사이클로부틸옥시)피리딘-4-일]페놀
Figure 112011062284693-pct00307
4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(사이클로부틸옥시)피리딘(제조예 863, 88 mg, 0.00030 mol)을 무수 다이클로로메탄(1 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 보론 트라이브로마이드(152 mg, 0.00061 mol)를 첨가하고, 실온으로 서서히 가온하면서 용액을 90분 동안 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각시키고, 물(2 mL)을 첨가하였다. 반응액을 에틸 아세테이트(300 mL)와 물(50 mL)에 분배시켰다. 유기물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 용매를 제거하여 회백색 잔사(54 mg)를 수득하였다. 이 물질을 ISCOTM 콤패니언(4 g 컬럼, 100% 다이클로로메탄 내지 5:5:0.5 다이클로로메탄/메탄올/0.880 암모니아 수용액으로 용출함)을 이용하여 정제하였다. 생성물 함유 분획을 모아 진공 중에서 농축하여 황색 잔사(20 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.72분, MS m/z = 276 [M35ClH]+
1H NMR (CDCl3): δ 1.64-1.76 (m, 1H), 1.82-1.91 (m, 1H), 2.13-2.23 (m, 2H), 2.45-2.54 (m, 2H), 5.18-5.25 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.23-7.26 (m, 2H), 8.22 (dd, 1H).
제조예 863
4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(사이클로부틸옥시)피리딘
Figure 112011062284693-pct00308
2-클로로-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피리딘(제조예 864, 150 mg, 0.00059 mol) 및 사이클로부탄올(76.6 mg, 0.00106 mol)을 1,4-다이옥산(2 mL)에 용해시켰다. 칼륨 tert-부톡사이드(132 mg, 0.00118 mol)를 첨가하고 용액을 101℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸 아세테이트(15 mL)와 10% 시트르산 수용액(10 mL)에 분배시켰다. 유기물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 용매를 제거하여 황색 오일(195 mg)을 수득하였다. 이 물질을 ISCOTM 콤패니언(12 g 컬럼, 100% 헵탄 내지 7:3 헵탄/에틸 아세테이트로 용출함)을 이용하여 정제하였다. 생성물 함유 분획을 모아 진공 중에서 농축하여 무색 오일(84 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.92분, MS m/z = 290 [M35ClH] +
1H NMR (CDCl3): δ 1.64-1.76 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 1H), 2.12-2.23 (m, 2H), 2.45-2.53 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 5.19-5.26 (m, 1H), 6.84-6.85 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.30-7.33 (m, 2H), 8.15 (dd, 1H).
제조예 864
2-클로로-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피리딘
Figure 112011062284693-pct00309
4-클로로-2-요오도아니솔(2.50 g, 0.00931 mol), 2-클로로피리딘-4-보론산(1.61 g, 0.0102 mol) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(327 mg, 0.00047 mol)를 탄산나트륨(2M, 14 mL) 및 에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르(25 mL)의 질소 퍼징된 수용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가온하고 5시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 후, 반응액을 75℃로 가온하고 5시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 에틸 아세테이트(100 mL)와 10% w/v 시트르산 수용액(50 mL)에 분배시켰다. 유기층을 물(50 ml)로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 용매를 제거하여 주황색 오일(2.95 g)로서 조질 생성물을 수득하였다. 이 물질을 ISCOTM 콤패니언(120 g 컬럼, 100% 헵탄 내지 7:3 헵탄/에틸 아세테이트로 용출함)을 이용하여 정제하였다. 생성물 함유 분획을 모아 진공 중에서 농축하여 회백색 고체(1.10 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.74분, MS m/z = 254 [M35ClH]+
1H NMR (CDCl3): δ 3.84 (s, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.49-7.50 (m, 1H), 8.41 (d, 1H).
제조예 865
4-클로로-2-[2-(다이메틸아미노)피리딘-4-일]페놀
Figure 112011062284693-pct00310
N,N-다이메틸아세트아미드(4.1 mL, 44 mmol) 중 2-클로로-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피리딘(제조예 866, 157 mg, 0.618 mmol), 아제티딘 하이드로클로라이드(120 mg, 1.2 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(220 ㎕, 1.2 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 170℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 포화된 수성 염화암모늄에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다(3회). 모은 유기층을 물에 이어서 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 염화메틸렌에 용해시키고 규조토 상으로 농축하고 자동화된 플래쉬 크로마토그래피(12 g SiO2, 헥산 내지 9:1 에틸 아세테이트-메탄올)로 정제하였다. 주요 생성물을 함유하는 단일 피크를 컬럼으로부터 회수하였다. 적절한 분획을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 다이메틸설폭사이드(1 mL)에 용해시키고 면 플러그를 통해 여과하고 역상 HPLC로 정제하여 황갈색 고체(50 mg, 33% 수율)로서 4-클로로-2-[2-(다이메틸아미노)피리딘-4-일]페놀을 수득한 후 엷은 핑크색 고체(24 mg, 16% 수율)로서 4-클로로-2-(2-클로로피리딘-4-일)페놀을 수득하였다. 예기치 않게, 4-클로로-2-[2-(다이메틸아미노)피리딘-4-일]페놀은 주요 생성물로서 단리되었고, 원하는 생성물 중 어떠한 것도 단리되지 않았다. 이것은 아미도 다이메틸아세트아미드의 분해로 인해 4-클로로-2-[2-(다이메틸아미노)피리딘-4-일]페놀을 주로 생성하도록 반응하는 다이메틸아민이 제공되기 때문인 것으로 추정된다.
4-클로로-2-[2-(다이메틸아미노)피리딘-4-일]페놀:
LC/MS Rt=1.16분, MS m/z = 249 [M35ClH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 10.49 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.26 (br s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.23 (s, 6H).
4-클로로-2-(2-클로로피리딘-4-일)페놀:
LC/MS Rt=1.46분, MS m/z = 240 [M35ClH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 10.36 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.01 (d, 1H).
제조예 866
2-클로로-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피리딘
Figure 112011062284693-pct00311
1,4-다이옥산(8.4 mL, 110 mmol) 및 물(2.8 mL, 160 mmol) 중 4-클로로-2-요오도-1-메톡시벤젠(542 mg, 2.02 mmol), (2-클로로피리딘-4-일)보론산(400 mg, 2 mmol) 및 탄산나트륨(860.2 mg, 8.116 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(139.9 mg, 0.1210 mmol)을 첨가하고, 반응 바이알의 덮개를 덮었다. 반응 혼합물을 90℃에서 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물에 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3회). 모은 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 염화메틸렌에 용해시키고 규조토 상으로 농축하고 자동화된 플래쉬 크로마토그래피(24 g SiO2, 헥산 내지 3:1 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 엷은 황색 분말로서 생성물을 수득하였다.
제조예 867
5-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2-플루오로-4-{2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-4-(트라이플루오로메틸)페녹시}-N-1,3,4-티아다이아졸-2-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00312
탄산칼륨(1.66 g, 12.0 mmol)을 다이메틸 설폭사이드(34 mL) 중 2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-4-(트라이플루오로메틸)페놀(제조예 868, 2.069 g, 5.791 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 5-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2,4-다이플루오로-N-1,3,4-티아다이아졸-2-일벤젠설폰아미드(제조예 247, 2.67 g, 5.78 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배 및 40 g 컬럼을 사용하는 자동화된 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일(3.20 g, 69% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS Rt=1.98분, MS m/z 647 [M35Cl-DMB]-.
제조예 868
2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-4-(트라이플루오로메틸)페놀
Figure 112011062284693-pct00313
수성 탄산칼륨(물 중 2 M, 68.0 mL, 0.123 mol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(6.34 g, 0.00549 mol)을 1,2-다이메톡시에탄(175 mL) 중 4-브로모-3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸(제조예 869, 18.95 g, 0.06864 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응액을 아르곤으로 3회 퍼징하고 75℃로 가열하였다. 이것에 [2-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)페닐]보론산(제조예 871, 21.22 g, 0.103 mol)을 6시간 동안 4회 나누어 첨가하였다. 반응 용액을 12시간 동안 더 가열한 후 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 0-50% 에틸 아세테이트/헥산 구배 및 80 g 컬럼을 사용하는 자동화된 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일(13.2 g, 54% 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS Rt=1.71분, MS m/z 356 [M]-
1H NMR (CDCl3): δ 1.70 (m, 3H), 2.03 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 5.44 (m, 1H), 6.80 (br s, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.79 (s, 1H).
제조예 869
4-브로모-3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 또는 4-브로모-5-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸
Figure 112011062284693-pct00314
4-브로모-3-니트로-1H-피라졸(제조예 870, 136 g, 708 mmol), 톨루엔(1100 mL) 및 트라이플루오로아세트산(2.63 mL, 34.1 mmol)으로 충전된 5 L 3-목 플라스크에 기계적 교반기, 온도 프로브 및 첨가 깔대기를 장착하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하였다. 다이하이드로피란(71.4 mL, 783 mmol)을 첨가 깔대기를 통해 30분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 다이하이드로피란의 첨가 과정 동안 보다 균질해졌다. 30분 이내에 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물은 균질해졌다. 첨가 깔대기를 응축기로 교체하고 온도를 110℃로 증가시켰다. 21시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 진공 중에서 농축하여 갈색 고체를 수득하였다, 잔사를 에틸 아세테이트(1.5 L)에 용해시키고 물(200 mL), 포화된 수성 중탄산나트륨(200 mL), 및 염수(2회, 200 mL)로 연속 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 중에서 초기 부피의 절반으로 농축하였다. 용액을 활성화된 차콜로 처리하고 규조토를 통해 여과하고 온도가 약 40℃로 설정된 배쓰를 이용하여 진공 중에서 약 절반의 부피로 농축하였다. 용액을 1 L 삼각플라스크로 옮기고 이전 배치로부터의 결정으로 시딩하고 냉장고에서 냉각시켰다. 25시간 후, 결정을 여과하여 모아 냉각된 에틸 아세테이트로 살포 세척하고 진공 중에서 건조하여 엷은 황갈색 분말(73.03 g, 37% 수율)을 수득하였다. 여액을 약 100 ml로 농축하고 500 ml 삼각플라스크로 옮기고 이전 배치로부터의 결정으로 시딩하고 냉장고에서 냉각시켰다. 3일 후, 결정을 여과하여 모아 에틸 아세테이트에 이어서 헥산으로 살포 세척하고 진공 중에서 건조하여 엷은 황갈색 분말(67.41 g, 35% 수율)로서 생성물을 다시 수득하였다. 1종의 위치이성질체 생성물만이 1H NMR 분석에 의해 표시된 바와 같이 수득하였지만, 상기 위치이성질체는 확인되지 않았다.
LC/MS Rt=1.51분, MS m/z 분자 이온이 관찰되지 않음.
1H NMR (d6-DMSO): δ 8.55 (s, 1H), 5.56 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 1.99 (m, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.56 (m, 2H).
제조예 870
4-브로모-3-니트로-1H-피라졸
Figure 112011062284693-pct00315
교반 막대가 장착된 1 L 3-목 플라스크를 3-니트로-1H-피라졸(41.3 g, 365 mmol), 아세트산나트륨(36.0 g, 438 mmol) 및 아세트산(260 mL)으로 충전시켰다. 플라스크에 격벽, 첨가 깔대기 및 온도 프로브를 장착하였다. 브롬(23 mL, 450 mmol)을 첨가 깔대기를 통해 반응 혼합물에 30분 동안 첨가하고, 온도를 브롬 첨과 과정 동안 40℃로 증가시켰다. 불균질한 반응 혼합물은 몇몇 큰 고체 덩어리를 제외하고 반응이 진행됨에 따라 균질해졌다. 반응 혼합물의 온도가 떨어짐에 따라 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 1.2 L의 얼음 및 물에 붓고 격렬히 교반하였다. 15분 후, 고체를 여과하여 모아 수회 분량의 물(총 500 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 하에서 건조하여 황갈색 분말(49.67 g, 71% 수율)로서 생성물을 수득하였다.
LC/MS Rt=1.10분, MS m/z 190 [M-H]-
1H NMR (d6-DMSO): δ 8.35 (s, 1H).
3-니트로-1H-피라졸의 합성에 대한 참고문헌: Klebe, K.J.; Habraken, C.L. Synthesis, 1973, 294.
제조예 871
[2-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)페닐]보론산
Figure 112011062284693-pct00316
트라이브로마이드(11.0 mL, 0.116 mol)를 0℃로 냉각된 다이클로로메탄(150 mL) 중 2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(24.93 g, 0.1133 mol)의 현탁액에 30분 동안 적가하였다. 5시간 동안 교반한 후, 보다 많은 보론 트라이브로마이드(2.0 mL, 0.021 mol)를 첨가하였다. 2시간 더 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수에 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하고 물로 세척하여 생성물을 함유하는 백색 고체를 수득하였다. 여액의 층을 분리하고 다이클로로메탄(2회)으로 추출하였다. 모은 유기물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 생성물을 함유하는 백색 고체를 수득하였다. NMR로 확인하였을 때 일부 메틸 에테르가 잔존하고 있었기 때문에 회수된 모든 물질을 다이클로로메탄(100 mL)에 현탁시키고 0℃로 냉각시켰다. 이것에 보론 트라이브로마이드(7.0 mL, 0.074 mol)를 10분 동안 적가한 후 보론 트라이브로마이드(다이클로로메탄 중 1 M, 11.0 mL, 0.0110 mol)를 10분 동안 적가하였다. 5시간 동안 교반한 후, 반응은 TLC에 의해 표시된 바와 같이 완결되었다. 반응 혼합물을 빙수에 첨가하고 여과하고 물로 세척하여 백색 고체로서 생성물(15.24 g, 65%)을 수득하였다. 여액의 층을 분리하고 다이클로로메탄(2회) 및 4:1 다이클로로메탄:이소프로필 알코올로 추출하였다. 모은 유기물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 백색 고체(5.7 g, 24% 수율)로서 생성물을 추가로 수득하였다.
LCMS Rt=1.55분, MS m/z 205 [M]-
1H NMR (d6-DMSO): δ 6.61 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.72 (m, 1H).
제조예 872
tert-부틸 [(5-클로로-2-플루오로-4-{2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-4-(트라이플루오로메틸)페녹시}페닐)설포닐]1,3-티아졸-4-일카바메이트
Figure 112011062284693-pct00317
탄산칼륨(22.3 g, 161 mmol)을 다이메틸 설폭사이드(175 mL) 중 2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-4-(트라이플루오로메틸)페놀(제조예 868, 28.73 g, 80.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, tert-부틸 [(5-클로로-2,4-다이플루오로페닐)설포닐]1,3-티아졸-4-일카바메이트(제조예 453, 33.02 g, 80.37 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 추가 탄산칼륨(4.7 g, 34 mmol) 및 tert-부틸 [(5-클로로-2,4-다이플루오로페닐)설포닐]1,3-티아졸-4-일카바메이트(1.25 g, 3.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 7시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 25% 에틸 아세테이트/헥산 및 8 x 46 cm 컬럼을 사용하는 수동 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일(40 g, 70% 수율)로서 생성물을 수득하였다.
LC/MS Rt=1.90분, MS m/z 770 [M35Cl+Na]+.
제조예 873
tert-부틸 4-[4-(5-클로로-2-하이드록시페닐)피리미딘-2-일]피페라진-1-카복실레이트
Figure 112011062284693-pct00318
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(24.0 mg, 0.125 mmol)를 이소프로필 알코올(0.2 mL, 3 mmol) 중 4-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)페놀(제조예 874, 30.1 mg, 0.125 mmol) 및 트라이에틸아민(61.2 ㎕, 0.437 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 18시간 후, LC/MS 분석을 반응이 완결되지 않음을 확인하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 30분 동안 가열한 후 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 엷은 갈색 페이스트(50 mg, 100% 수율)로서 생성물을 수득하였다.
LC/MS Rt=2.02분, MS m/z 391 [M35ClH]+.
1H NMR (d6-DMSO): δ 8.52 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.47 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
제조예 874
4-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)페놀
Figure 112011062284693-pct00319
2,4-다이클로로피리미딘(0.765 g, 5.03 mmol), (5-클로로-2-하이드록시페닐)보론산(0.568 g, 3.30 mmol), 2.0 M 수성 탄산나트륨(2.82 mL, 5.64 mmol) 및 1,2-다이메톡시에탄(8 mL, 80 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.217 g, 0.188 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 포화된 염화암모늄 수용액으로 급랭시키고 염화메틸렌(3회)으로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 자동화된 플래쉬 크로마토그래피(12 g 실리카 겔, 헥산 내지 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체(61.5 mg, 7% 수율)로서 생성물을 수득하였다. 추가 4-클로로-2-(2-클로로피리미딘-4-일)페놀을 원하는 생성물(62 mg, LC/MS에 의한 순도 50%)과 미반응된 2,4-다이클로로피리미딘의 혼합물로서 단리하였다.
LC/MS Rt=1.74분, MS m/z 241 [M35ClH]+.
1H NMR (d6-DMSO): δ 11.21 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.06 (d, 1H).
제조예 875
4-[2-(2-아미노피리딘-4-일)-4-클로로페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-(메톡시메틸)-N-피리다진-3-일벤젠설폰아미드 및 4-[2-(2-아미노피리딘-4-일)-4-클로로페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-[(3E)-2-(메톡시메틸)피리다진-3(2H)-일리덴]벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00320
2종의 위치이성질체의 혼합물로서 사용된 5-클로로-2,4-다이플루오로-N-(메톡시메틸)-N-피리다진-3-일벤젠설폰아미드 및 5-클로로-2,4-다이플루오로-N-[(3E)-2-(메톡시메틸)피리다진-3(2H)-일리덴]벤젠설폰아미드(제조예 876), 및 2-(2-아미노피리딘-4-일)-4-클로로페놀(제조예 721)을 사용하여 실시예 815에서 이용된 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실리카 겔(클로로포름 내지 100%의 클로로포름 중 10% 메탄올) 상에서 정제하여 이성질체(3:1 비)의 분리불가능한 혼합물로서 원하는 생성물을 수득하였다.
생성물 LCMS Rt=1.39 (소수) & 1.43분, MS m/z 550 [MH]+
제조예 876
5-클로로-2,4-다이플루오로-N-(메톡시메틸)-N-피리다진-3-일벤젠설폰아미드 및 5-클로로-2,4-다이플루오로-N-[(3E)-2-(메톡시메틸)피리다진-3(2H)-일리덴]벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00321
5-클로로-2,4-다이플루오로-N-피리다진-3-일벤젠설폰아미드(제조예 877)를 사용하여 제조예 716에서 이용된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 반응액을 실리카 겔(헥산 내지 50% 헥산-에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 후속 반응에서 혼합물로서 사용된 이성질체(3:2 비)의 혼합물로서 원하는 생성물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.49 & 1.55분, MS m/z 350 [MH]+
제조예 877
5-클로로-2,4-다이플루오로-N-피리다진-3-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00322
피리다진-3-아민(1.00 g, 10.5 mmol) 및 트라이에틸렌다이아민(1.18 g, 10.5 mmol)을 아세토니트릴(50 mL, 1000 mmol) 중 5-클로로-2,4-다이플루오로벤젠설포닐 클로라이드(2.60 g, 10.5 mmol)의 용액에 동시에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(30 mL)에 용해시키고 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 자동화된 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름 내지 50%의 클로로포름 중 10% 메탄올)로 정제하여 황색 고체로서 800 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
LCMS Rt=LCMS Rt=1.46분, MS m/z 306 [MH]+
제조예 878
tert-부틸 [(4-{2-[2-(아제티딘-1-일메틸)피리딘-4-일]-4-클로로페녹시}-2,5-다이플루오로페닐)설포닐]1,3-티아졸-4-일카바메이트
Figure 112011062284693-pct00323
tert-부틸 ({4-[4-클로로-2-(2-포르밀피리딘-4-일)페녹시]-2,5-다이플루오로페닐}설포닐)1,3-티아졸-4-일카바메이트(제조예 879, 0.36 g, 0.00059 mol)를 다이클로로메탄(3 mL)에 용해시킨 후, 아제티딘 하이드로클로라이드(0.083 g, 0.00089 mol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.144 g, 0.00068 mol)를 첨가하고 반응액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 포화된 중탄산나트륨 수용액(5 mL)을 첨가하고 반응액을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응액을 층 분리 카트리지에 통과시키고 단리된 다이클로로메탄 층을 진공 중에서 농축하여 주황색 포말(0.325 g)로서 원하는 생성물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.16분, MS m/z = 649 [M35ClH]+.
1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (s, 9H), 2.12 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 6.51 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.76 (d, 1H).
제조예 879
tert-부틸 ({4-[4-클로로-2-(2-포르밀피리딘-4-일)페녹시]-2,5-다이플루오로페닐}설포닐)1,3-티아졸-4-일카바메이트
Figure 112011062284693-pct00324
4-(5-클로로-2-하이드록시페닐)피리딘-2-카브알데하이드(제조예 880, 0.3 g, 0.0013 mol) 및 tert-부틸 1,3-티아졸-4-일[(2,4,5-트라이플루오로페닐)설포닐]카바메이트(제조예 297, 0.456 g, 0.0012 mol)를 다이메틸 설폭사이드(5 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(0.355 g, 0.0026 mol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 반응액에 첨가하고, 생성된 백색 침전물을 여과하고 진공 중에서 건조하여 백색 고체(0.658 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.73분, MS m/z = 608 [M35ClH]+
1H NMR (CD3OD): δ 1.30 (s, 9H), 6.70 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 10.02 (s, 1H).
제조예 880
4-(5-클로로-2-하이드록시페닐)피리딘-2-카브알데하이드
Figure 112011062284693-pct00325
(5-클로로-2-하이드록시페닐) 보론산(1.58 g, 0.00914 mol)을 5 mL 마이크로파 바이알 내에서 4-브로모피리딘-2-카브알데하이드(1.70 g, 0.0091 mol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.321 g, 0.00046 mol) 및 탄산칼륨(3.16 g, 0.0228 mol)과 조합하였다. 1,4-다이옥산(3 mL) 및 물(0.2 mL)을 첨가하고 마이크로파 내에서 100℃로 50분 동안 가열하였다. 반응액을 에틸 아세테이트(30 mL) 및 물(20 mL)로 희석하고 여과한 후, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하고 ISCOTM(80 g 컬럼, 100% 헵탄 내지 헵탄 중 50% v/v 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 베이지색 고체(0.47 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.39분, MS m/z = 234 [M35ClH]+.
1H NMR (CD3OD): δ 6.92 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 10.05 (s 1H).
제조예 881
4-[2-(1-아제티딘-3-일-1H-피라졸-5-일)-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-3-시아노-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00326
tert-부틸 3-{5-[2-(2-시아노-4-{[(2,4-다이메톡시벤질)(1,2,4-티아다이아졸-5-일)아미노]설포닐}페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}아제티딘-1-카복실레이트(제조예 882, 4.76 g, 0.00597 mol)를 다이클로로메탄(80 mL)에 용해시키고 얼음에서 냉각시켰다. 트라이플루오로아세트산(10 mL)을 첨가하고, 실온으로 가온하면서 용액을 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 메탄올(80 mL) 중에서 슬러리화한 후, 메탄올을 진공 중에서 제거하였다. 이것을 2번 더 반복 수행하였다. 마지막으로, 잔사를 다시 메탄올(80 mL) 중에서 슬러리화하고, 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 진공 중에서 증발시켜 황색 포말을 수득하였다. 물(50 mL)을 첨가한 후, 0.880 수성 암모니아(5 mL)를 첨가하여 백색 고체를 수득하였고, 상기 고체를 여과하여 소량의 tert-부틸메틸 에테르로 세척하고 진공 중에서 건조하여 백색 고체(3.02 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.28분, MS m/z = 548 [MH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 4.17-4.31 (m, 4H), 5.13 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.86-8.05 (m, 5H).
제조예 882
tert-부틸 3-{5-[2-(2-시아노-4-{[(2,4-다이메톡시벤질)(1,2,4-티아다이아졸-5-일)아미노]설포닐}페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}아제티딘-1-카복실레이트
Figure 112011062284693-pct00327
tert-부틸 3-{5-[2-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}아제티딘-1-카복실레이트(제조예 883, 2.20 g, 0.00574 mol), 탄산칼륨(1.60 g, 0.0116 mol) 및 3-시아노-N-(2,4-다이메톡시벤질)-4-플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드(제조예 68, 2.50 g, 0.00575 mol)를 50 mL 환저 플라스크에서 조합하고, 상기 플라스크를 얼음에서 냉각시켰다. 다이메틸설폭사이드(15 mL)를 첨가하고, 수 분 경과 후 얼음조를 제거하고, 반응액을 실온에서 질소 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(50 mL)로 희석하고 tert-부틸메틸에테르(100 mL)로 추출하고, 유기층을 물(30 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 용매를 진공 중에서 제거하여 백색 포말(4.76 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.90분, MS m/z = 698 [M-BocH] +
1H NMR (CDCl3): δ 1.45 (s, 9H), 3.52 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.28-4.48 (m, 4H), 4.92 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.13 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.21 (s, 1H).
제조예 883
tert-부틸 3-{5-[2-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}아제티딘-1-카복실레이트
Figure 112011062284693-pct00328
아세트산(6.6 mL)을 0℃에서 에탄올(66 mL) 중 조질 tert-부틸 3-하이드라지노아제티딘-1-카복실레이트(제조예 696, 5.7 g, 0.030 mol)의 교반된 용액에 적가하였다. 이어서, (2E)-3-(다이메틸아미노)-1-[2-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)페닐]프로프-2-엔-1-온(제조예 859, 6.4 g, 24.68 mmol)을 나누어 첨가하고 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고 포화된 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL)로 추출하였다. 모은 유기층을 물(100 mL), 포화된 염화나트륨 수용액(50 mL)으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 유기층을 진공 중에서 농축한 후, 조질 생성물을 헥산 중 20% v/v 에틸 아세테이트로 세척하여 백색 고체(7.4 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=3.52분, MS m/z = 384 [MH]+
1H NMR (CDCl3): δ 1.45 (s, 9H), 4.27-4.37 (m, 3H), 4.70 (brs, 1H), 4.79-4.83 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 9.64 (s, 1H).
HPLC 순도: 99.84%
제조예 884
5-플루오로-2-피리다진-4-일-4-(트라이플루오로메틸)페놀
Figure 112011062284693-pct00329
세슘 플루오라이드(570 mg, 3.8 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(220 mg, 0.19 mmol) 및 요오드화구리(I)(72 mg, 0.38 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(4 mL, 50 mmol) 중 5-플루오로-2-요오도-4-(트라이플루오로메틸)페놀(제조예 885, 579 mg, 1.89 mmol) 및 4-(트라이부틸스타닐)피리다진(770 mg, 2.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 플라스크의 측면을 N,N-다이메틸포름아미드(3 mL, 40 mmol)로 세척하였다. 상기 플라스크를 격벽으로 덮은 후 탈기시키고 아르곤으로 재충전시켰다(5회). 반응 혼합물을 45℃에서 가열하였다. 90분 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고 규조토를 통해 여과하였다. 고체를 추가 에틸 아세테이트로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물, 수성 염화리튬 및 염수로 연속 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 염화메틸렌에 용해시키고 규조토 상으로 농축하고 자동화된 플래쉬 크로마토그래피(24 g SiO2, 염화메틸렌 내지 9:1 염화메틸렌-메탄올)로 정제하여 황갈색 고체(305 mg, 62% 수율)로서 생성물을 수득하였다.
LC/MS Rt=1.57분, MS m/z = 259 [MH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 11.74 (s, 1H), 9.49 (m, 1H), 9.26 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 6.99 (d, 1H).
제조예 885
5-플루오로-2-요오도-4-(트라이플루오로메틸)페놀
Figure 112011062284693-pct00330
클로로포름(17.1 mL, 214 mmol) 중 요오드(0.874 g, 3.44 mmol)의 용액을 첨가 깔대기를 통해 클로로포름(3.4 mL, 43 mmol) 중 3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페놀(제조예 886, 620 mg, 3.4 mmol) 및 은 트라이플루오로아세테이트(0.760 g, 3.44 mmol)의 혼합물에 1.5시간 동안 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여액을 10% 수성 티오황산나트륨(w/v), 절반-포화된 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수로 연속 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 규조토 상으로 농축하였다. 잔사를 자동화된 플래쉬 크로마토그래피(24 g, SiO2, 헥산 내지 1:1 염화메틸렌-헥산 구배 용출)로 정제하였다. 초기 생성물 함유 분획은 일부 모노요오드화된 물질과 함께 다이요오드화된 물질을 주로 함유하였다(질량 기준으로). 남은 분획을 진공 중에서 농축하여 엷은 황색 오일(579 mg, 54% 수율)로서 생성물을 수득하였다. 상기 생성물은 휘발성으로 인해 진공 하에서 건조되지 않았다.
LC/MS Rt=1.79분, MS m/z = 305 [MH]-
1H NMR (d6-DMSO): δ 11.81 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 6.85 (d, 1H).
제조예 886
3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페놀
Figure 112011062284693-pct00331
물(7.8 mL, 430 mmol) 중 옥손(OXONE)?의 용액을 아세톤(7.8 mL, 110 mmol) 중 2-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(710 mg, 2.4 mmol)의 용액에 약 4분 동안 적가하였다. 옥손?의 첨가 과정 동안 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 15분 동안 격렬히 교반하고 첨가가 완결된 후 10% 나트륨 메타바이설파이트(w/v) 수용액(20 mL)으로 급랭시켰다. 수층을 염화메틸렌(3회)으로 추출하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하여 엷은 황색 오일을 수득하였다. 정제 없이 생성물을 요오드화 반응시켰고, 페놀로의 10% 전환이 추정되었다.
LC/MS Rt=1.65분, MS m/z = 179 [MH]-
제조예 887
4-{2-[3-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-4-클로로페녹시}-5-클로로-2-플루오로-N-(메톡시메틸)-N-피리미딘-4-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00332
포화된 염화암모늄 수용액(0.4 mL, 6 mmol) 및 철(328 mg, 5.87 mmol)을 에탄올(4 mL, 70 mmol) 중 5-클로로-4-(4-클로로-2-(3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페녹시)-2-플루오로-N-(메톡시메틸)-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드(80 mg, 0.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 20분 동안 가열한 후 여과하였다. 포화된 수성 중탄산나트륨을 pH 9에 도달될 때가지 첨가하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축하여 에탄올을 제거하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 모은 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔(헥산 내지 100% 에틸 아세테이트 구배) 상에서 정제하여 무색 오일(61 mg)을 수득하였다.
LCMS Rt=1.97분, MS m/z 623 [MH]+
제조예 888
2-피리다진-4-일-4-(트라이플루오로메톡시)페놀
Figure 112011062284693-pct00333
2-요오도-4-(트라이플루오로메톡시)페놀(제조예 226)을 사용하여 제조예 712의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS Rt=1.62분, MS m/z 257 [MH]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 7.09 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 9.26 (dd, 1H), 9.49 (dd, 1H), 10.64 (s, 1H).
제조예 889
N-(2,4-다이메톡시벤질)-2,4-다이플루오로-5-메틸-N-1,3,4-티아다이아졸-2-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00334
2,4-다이플루오로-5-메틸벤젠설포닐 클로라이드(제조예 890)를 사용하여 제조예 247의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
LCMS Rt=1.76분, MS m/z 464 [MNa]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.23 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.28 (d, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.83 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 8.80 (s, 1H)
제조예 890
2,4-다이플루오로-5-메틸벤젠설포닐 클로라이드
Figure 112011062284693-pct00335
클로로설폰산(5.2 mL, 0.078 mol)을 클로로form(75 mL, 0.94 mol) 중 2,4-다이플루오로톨루엔(4.00 g, 0.0312 mol)의 용액에 적가하였다. 반응액을 2시간 동안 교반하였다. 추가 클로로설폰산(3.1 mL, 0.047 mol)을 첨가하고, 18시간 동안 계속 교반하였다. 반응액을 증발시켜 오일을 수득하고 상기 오일을 얼음 상에 부었다. 혼합물을 에틸 에테르로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 활성화된 탄소로 처리하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 여액을 증발시켜 5.31 g의 엷은 갈색 오일을 수득하였다.
LCMS Rt=1.67분, MS m/z가 관찰되지 않음.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.34 (s, 3H), 7.02 (t, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.84 (t, 1H).
제조예 891
4-{2-[3-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-4-클로로페녹시}-5-클로로-2-플루오로-N-(메톡시메틸)-N-피리다진-3-일벤젠설폰아미드 및 4-{2-[3-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-4-클로로페녹시}-5-클로로-2-플루오로-N-[(3E)-2-(메톡시메틸)피리다진-3(2H)-일리덴]벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00336
5-클로로-4-{4-클로로-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]페녹시}-2-플루오로-N-(메톡시메틸)-N-피리다진-3-일벤젠설폰아미드 및 5-클로로-4-{4-클로로-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]페녹시}-2-플루오로-N-[(3E)-2-(메톡시메틸)피리다진-3(2H)-일리덴]벤젠설폰아미드(제조예 892)를 사용하여 제조예 887의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 이성질체의 혼합물이었다.
LCMS Rt=1.84분, MS m/z 623 [MH]+
제조예 892
5-클로로-4-{4-클로로-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]페녹시}-2-플루오로-N-(메톡시메틸)-N-피리다진-3-일벤젠설폰아미드 및 5-클로로-4-{4-클로로-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]페녹시}-2-플루오로-N-[(3E)-2-(메톡시메틸)피리다진-3(2H)-일리덴]벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00337
5-클로로-2,4-다이플루오로-N-(메톡시메틸)-N-피리다진-3-일벤젠설폰아미드, 5-클로로-2,4-다이플루오로-N-[(3E)-2-(메톡시메틸)피리다진-3(2H)-일리덴]벤젠설폰아미드(제조예 876) 및 4-클로로-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]페놀(제조예 894)을 사용하여 제조예 893의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이성질체의 혼합물이 존재하였다.
LCMS Rt=1.85분, MS m/z 653 [MH]+
제조예 893
5-클로로-4-{4-클로로-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]페녹시}-2-플루오로-N-(메톡시메틸)-N-피리미딘-4-일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00338
5-클로로-2,4-다이플루오로-N-(메톡시메틸)-N-피리미딘-4-일벤젠설폰아미드(제조예 895) 및 4-클로로-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]페놀(제조예 894)을 사용하여 제조예 872의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실리카 겔(헥산 내지 50%의 60% 에틸 아세테이트 구배) 상에서 정제하여 무색 오일(82 mg)을 수득하였다.
LCMS Rt=1.92분, MS m/z 653 [MH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 1.45-1.73 (m, 3H), 1.76-2.06 (m, 3H), 3.35 (3H, s), 3.63 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.52 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.80 (s, 1H).
제조예 894
4-클로로-2-[3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]페놀
Figure 112011062284693-pct00339
테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(5.0 g, 4.3 mmol)을 1,2-다이메톡시에탄(300 mL, 3000 mmol) 및 물(116 mL, 2.10E2 mmol) 중 2 M 탄산칼륨 중 (5-클로로-2-하이드록시페닐)보론산(16.10 g, 93.38 mmol) 및 4-브로모-3-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 또는 4-브로모-5-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸(제조예 869, 22.95 g, 83.12 mmol)에 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 3회 퍼징하고 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 추가 (5-클로로-2-하이드록시페닐)보론산(2.866 g, 16.62 mmol)을 반응액에 첨가하였다. 상기 반응액을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응액을 분별 깔대기에 붓고, 층을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄(250 mL)으로 2회 세척하였다. 모은 유기층을 염수로 세척한 후 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 활성화된 탄소로 처리하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 여액을 증발시켜 잔사를 수득하였다. 조질 생성물을 2회 분량으로 분리하고 각각을 컬럼 크로마토그래피(80 g 실리카 겔 컬럼, 헥산 내지 20% 에틸 아세테이트 구배 용출)로 정제하였다. 생성물 분획을 모아 증발시켜 정치 시 밀랍 고체를 형성하는 두꺼운 오일을 수득하였다. 상기 고체를 헥산으로 분쇄하고 여과하고 진공 건조한 후 황갈색 분말(17.71 g)을 수득하였다.
LCMS Rt=1.46분, MS m/z 322 [MH]-
1H NMR (d6-DMSO): δ 1.58-1.75 (m, 3H), 1.91-2.16 (m, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 5.55 (dd, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 10.06 (s, 1H).
제조예 895
5-클로로-2,4-다이플루오로-N-(메톡시메틸)-N-피리미딘-4-일벤젠설폰아미드 및 5-클로로-2,4-다이플루오로-N-[(4E)-3-(메톡시메틸)피리미딘-4(3H)-일리덴]벤젠설폰아미드 및 5-클로로-2,4-다이플루오로-N-[(4E)-1-(메톡시메틸)피리미딘-4(1H)-일리덴]벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00340
클로로메틸 메틸 에테르(0.26 mL, 2.9 mmol)를 -78℃에서 염화메틸렌(20 mL, 300 mmol) 중 5-클로로-2,4-다이플루오로-N-피리미딘-4-일벤젠설폰아미드(제조예 723, 0.80 g, 2.6 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.68 mL, 3.9 mmol)에 첨가하였다. -78℃ 내지 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1 N NaOH, 물 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔(헥산 내지 100% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 3종의 이성질체를 수득하였다.
이성질체 A: 467 mg
LCMS Rt=1.66분, MS m/z 350 [MH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 3.38 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.88 (t, 1H), 8.27 (t, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.81 (s, 1H).
이성질체 B: 187 mg
LCMS Rt=1.50, MS m/z 350 [MH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 3.33 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.89 (s, 1H).
이성질체 C: 132 mg
LCMS Rt=1.12분, MS m/z 350 [MH]+
1H NMR (d6-DMSO): δ 3.28 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 8.01 (t, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.69 (d, 1H).
제조예 896
4-(5-트라이플루오로-2-메톡시페닐)피리다진
Figure 112011062284693-pct00341
방법 1
4-브로모피리다진 하이드로브로마이드(제조예 898) 및 적절한 보론산, 즉 (5-트라이플루오로-2-메톡시페닐)보론산을 사용하여 하기 제조예 897의 방법과 유사한 방법을 이용하여 4-(5-트라이플루오로-2-메톡시페닐)피리다진을 제조하였다. ISCOTM(헵탄 중 0-80% 에틸 아세테이트의 구배를 이용함, 12 g SiO2)을 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.46분, MS m/z 255 [MH]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.90 (s, 3H), 7.70 (m, 1H), 7.85 (m, 3H), 9.30 (m, 1H), 9.45 (s, 1H)
방법 2
4-(5-트라이플루오로-2-메톡시페닐)피리다진은 하기 절차에 따라 제조될 수도 있다: 아세트산칼륨(517 mg, 5.28 mmol)을 아세트산 무수물(1 mL) 및 아세트산(2 mL)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 용해될 때가지 교반하였다. 이어서, 빙조를 이용하여 용액을 0℃로 냉각시키고, 브롬(68 ㎕, 1.32 mmol)에 이어서 브로모푸란(194 mg, 1.32 mmol)을 첨가하였다. 반응액은 엷은 황색으로 변하였고 반응액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 실온으로 가온하였다. 반응액을 진공 중에서 농축하고 톨루엔(2회, 5 mL)으로 공비시켰다. 생성된 고체를 1,4-다이옥산(5 mL) 중에서 슬러리화하고 하이드라진 수화물(320 ㎕, 6.60 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 탄산세슘(860 mg, 2.64 mmol), (5-트라이플루오로-2-메톡시페닐)보론산(290 mg, 1.32 mmol) 및 팔라듐 테트라키스트라이페닐포스핀(152 mg, 0.132 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 질소 하에서 70℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응액을 냉각시키고 진공 중에서 농축하여 조질 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.46분, MS m/z 255 [MH]+
제조예 897
4-[2-(벤질옥시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐]피리다진
Figure 112011062284693-pct00342
([2-(벤질옥시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐]보론산(3.72 g, 0.0126 mol) 및 탄산세슘(8.9 g, 0.0273 mol)을 1,4-다이옥산(40.0 mL) 및 물(20.0 mL)에 현탁시켰다. 반응액을 2회 탈기시킨 후 질소 하에서 80℃로 가열하였다. 이어서, 4-브로모피리다진 하이드로브로마이드(상기 제조예 참조, 2.52 g, 0.0105 mol) 및 팔라듐 테트라키스트라이페닐포스핀(0.62 g, 0.000537 mol)을 반응액에 첨가하고 반응액을 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 진공 중에서 20.0 mL로 농축하고 에틸 아세테이트(70.0 mL)와 포화된 수성 염수(50.0 mL)에 분배시켰다. 2개의 층을 아보셀TM 상에서 여과하여 꽤 검은 고체를 제거하였다. 이어서, 유기층을 더 포화된 수성 염수(2회, 50.0 mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 진공 중에서 농축하고 ISCOTM(헵탄 중 0-50% 에틸 아세테이트의 구배를 이용함, 80 g SiO2)을 이용하여 정제하여 엷은 주황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.67분, MS m/z 331 [MH]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.25 (s, 2H), 7.35-7.45 (m, 5H), 7.50 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.90 (t, 1H), 9.25 (d, 1H), 9.45 (s, 1H)
제조예 898
4-브로모피리다진 하이드로브로마이드
Figure 112011062284693-pct00343
3-브로모푸란(5.0 g, 0.034 mol) 및 아세트산칼륨(9.2 g, 0.0937 mol)을 아세트산(30.0 mL)에 현탁시켰다. 이어서, 아세트산(10.0 mL) 중 브롬(1.75 mL, 0.0342 mol)을 적가하고 반응액을 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 에탄올(50.0 mL)에 용해시키고, 하이드라진 수화물(5.0 mL, 0.103 mol)을 용액에 적가하고, 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸 아세테이트(100.0 mL)로 희석하고 포화된 염수 수용액(100.0 ml)으로 세척하였다. 유기층을 모아 포화된 염수 수용액(100.0 ml)으로 1회 더 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트(50.0 mL)로 추출하고, 유기층을 모은 후 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 생성된 잔사를 1,4-다이옥산(25 mL)에 용해시키고 아세트산(5 mL) 중 브롬화수소산을 적가하였다. 생성된 갈색 고체를 여과한 후 아세톤(25 ml)에 현탁시키고 초음파처리 배쓰 내에서 초음파처리하고 최종적으로 다시 여과하였다. 표제 화합물을 갈색 고체(5.95 g, 73% 수율)로서 단리하였다.
LCMS Rt=0.75분, MS m/z 159 [M79BrH]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.10 (m, 1H), 7.80-8.80 (br s, 1H), 9.10 (d, 1H), 9.45 (s, 1H)
제조예 899
2-(3-푸릴)-4-(트라이플루오로메틸)페닐 아세테이트
Figure 112011062284693-pct00344
2-요오도-4-(트라이플루오로메틸)페놀(9.9 g, 0.0344 mol)을 2-메틸 테트라하이드로푸란(100 mL)에 용해시킨 후, 아세트산칼륨(11.8 g, 0.12 mol) 및 3-푸릴보론산(5.0 g, 0.0447 mol)을 첨가하고, 반응액을 3회 탈기시킨 후 비스(트라이-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(1.0 g, 0.00196 mol)을 첨가하고 반응액을 3회 더 탈기시켰다. 이어서, 반응액을 질소 하에서 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응액을 냉각시키고 에틸 아세테이트(50 mL)와 물(50 mL)에 분배시키고, 유기층을 분리하고 진공 중에서 건조하여 갈색 오일을 수득하였다. 이것을 tert-부틸메틸 에테르(50 mL)에 용해시키고, 트라이에틸아민(7.2 mL, 0.051 mol)에 이어서 아세트산 무수물(4.7 mL, 0.051 mol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응액을 에틸 아세테이트(30 mL)와 물(30 mL)에 분배시킨 후, 유기층을 진공 중에서 건조하여 정치 시 결정화되는 갈색 오일을 수득하였다. 이것을 헵탄으로 분쇄하여 엷은 갈색 고체(8.04 g, 86.6%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.70분, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.34(s, 3H), 6.67(s, 1H) 7.26(m, 1H) 7.51 (s, 1H), 7.57(d, 1H), 7.76(m 2H)
제조예 900
5- 클로로 -N-(2,4- 다이메톡시벤질 )-2- 플루오로 -4-[2- 피리다진 -4-일-4-( 트라이플루오로메틸 ) 페녹시 ]-N-1,3,4- 티아다이아졸 -2- 일벤젠설폰아미드
Figure 112011062284693-pct00345
5-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2,4-다이플루오로-N-1,3,4-티아다이아졸-2-일벤젠설폰아미드(제조예 247, 378.0 g, 0.761 mol)를 다이메틸설폭사이드(1.9 L)에 용해시켰다. 탄산칼륨(117.8 g, 0.8524 mol)을 첨가하고 교반하여 현탁액을 수득하였고, 이 현탁액에 2-피리다진-4-일-4-(트라이플루오로메틸)페놀(제조예 712, 182.8 g, 0.761 mol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2.7 L)와 수산화나트륨 수용액(1 M, 2.5 L)에 분배시켰다. 유기층을 물(2회, 2 L)에 이어서 포화된 염화나트륨 수용액(250 mL)으로 세척하였다. 용액을 진공 중에서 농축하여 조질 표제 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트/헵탄(3:1)으로 용출하는 실리카 겔(2 kg) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 가장 깨끗한 분획을 모으고 용매를 진공 중에서 제거하여 어우둔 적색 포말(440 g)로서 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질을 진공 중에서 45℃에서 48시간 동안 건조하여 적색 고체(400 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS Rt=1.81분, MS m/z 682 [MH]+ 및 704 [M+Na]+
1H NMR (d6-DMSO): δ3.65 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 6.41-6.45 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.88-7.99 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.86 (d, 1H), 9.51 (m, 1H).
Nav1.7(또는 SCN9A) 채널을 차단하는 화학식 I의 화합물의 능력을 하기 분석을 이용하여 측정하였다.
세포주 구축 및 유지
인간 배아 신장(HEK) 세포를 표준 기법을 이용하여 리포펙타민 시약(인비트로겐)을 사용하여 hSCN9A 구축물로 형질감염시켰다. hSCN9A 구축물을 안정하게 발현하는 세포를 G-418(400 ㎍/ml)에 대한 세포의 내성으로 확인하였다. 전장-세포 전압-클램프 기법을 이용하여 발현에 대해 클론을 스크리닝하였다.
세포 배양
hSCN9A로 안정하게 형질감염된 HEK 세포를 10% CO2의 습한 대기 하에서 37℃의 항온처리기 내에서 10% 열-불활성화된 태아 소 혈청 및 400 ㎍/ml G-418로 보충된 DMEM 배지에서 유지하였다. HTS의 경우, 세포를 트립신처리로 플라스크로부터 수거하고 적절한 다중-웰 플레이트(전형적으로 96 또는 384 웰/플레이트)에 재플레이팅하여, 플레이팅한지 24시간 이내에 전면생장이 달성되게 하였다. 전기생리학적 연구의 경우, 세포를 짧은 트립신처리로 배양 플라스크로부터 제거하고 유리 커버 슬립 상에 저밀도로 재플레이팅하였다. 세포는 전형적으로 플레이팅으로부터 24 내지 72시간 이내에 전기생리학적 실험에 사용되었다.
전기생리학적 기록
hSCN9A를 발현하는 HEK 세포를 함유하는 커버 슬립을 도립된 현미경의 재물대 상의 배쓰 내에 넣고 하기 조성의 세포외 용액을 (약 1 ml/분의 속도로) 관주하였다: 138 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 5.4 mM KCl, 1 mM MgCl2, 10 mM 글루코스 및 10 mM HEPES(NaOH로 pH 7.4로 조절함) 및 1 내지 2 메가옴의 저항. 세포외 용액 및 세포내 용액의 삼투압은 각각 300 mOsm/kg 및 295 mOsm/kg이었다. 모든 기록은 AXOPATCH 200B 증폭기 및 PCLAMP 소프트웨어(액손 인스트루먼츠, 미국 캘리포니아주 버링검 소재)를 이용하여 실온에서 수행하였다.
HEK 세포 내에서의 hSCN9A 전류를 패치-클램프 기법의 전장-세포 입체구조를 이용하여 측정하였다(Hamill et al., 1981). 비보상된 직렬 저항은 전형적으로 2 내지 5 메가옴이었고, 통상적으로 85% 초과의 직렬 저항 보상이 달성되었다. 그 결과, 전압 오차는 무시할만한 수준이었고, 보정을 가하지 않았다. 전류 기록은 20 내지 50 KHz에서 수득되었고 5 내지 10 KHz에서 여과되었다.
hSCN9A로 안정하게 형질감염된 HEK 세포를 호프만 조영 광학 장치 하에서 관찰하고 대조군 또는 화합물 함유 세포외 용액을 방출하는 유동 파이프의 배열 정면에 배치하였다. 모든 화합물을 다이메틸 설폭사이드에 용해시켜 10 mM 저장 용액을 제조한 후, 상기 저장 용액을 세포외 용액으로 희석하여 원하는 최종 농도를 달성하였다. 다이메틸 설폭사이드의 최종 농도(<0.3% 다이메틸 설폭사이드)는 hSCN9A 나트륨 전류에 대한 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 확인되었다.
불활성화의 전압-의존성은 음성 유지 전위로부터의 일련의 탈분극화 예비펄스(10 mV씩 8초 간격으로 증가함)를 인가하여 측정하였다. 그 다음, 전압을 즉시 0 mV로 설정하여 나트륨 전류의 크기를 측정하였다. 0 mV에서 유도된 전류를 예비펄스 전위의 함수로서 작도하여 채널의 50%가 불활성화되는 전압(불활성화의 중간점 또는 V1/2)을 추정하였다. 실험적으로 측정된 V1/2로의 8초 컨디셔닝 예비펄스 후 hSCN9A 나트륨 채널을 20 msec 전압 단계를 이용하여 0 mV로 활성화시켜 상기 채널을 억제하는 화합물의 능력을 시험하였다. 화합물의 효과(억제율%)를 시험 화합물의 사용 전 및 후의 전류 크기의 차이로 측정하였다. 비교의 용이함을 위해, "추정된 IC-50" 값을 하기 수학식 1에 의해 단일점 전기생리학적 데이터로부터 계산하였다:
[수학식 1]
시험된 농도(μM) X (100 - 억제율% / 억제율%)
20% 미만의 억제 값 및 80% 초과의 억제 값을 계산으로부터 배제하였다.
일부 경우, 전기생리학적 분석을 패취엑스프레스(PatchXpress) 7000 하드웨어 및 관련 소프트웨어(몰레큘라 디바이시스 코포레이션)를 이용하여 수행하였다. 모든 분석 완충제 및 용액은 전술한 통상의 전장-세포 전압 클램프 실험에서 사용된 것과 동일하였다. hSCN9A 세포를 전술한 바와 같이 50 내지 80% 전면생장률까지 생장시키고 트립신처리로 수거하였다. 트립신처리된 세포를 세척하고 세포외 완충제에 1x106개 세포/ml의 농도로 재현탁시켰다. 패치엑스프레스의 탑재 액체 취급 기구를 이용하여 세포를 분배하고 시험 화합물을 도포하였다. 불활성화의 전압 중간점의 측정은 통상의 전장-세포 기록에 대해 기재된 바와 같다. 이어서, 세포를 실험적으로 측정된 V1/2로 전압-클램핑하고, 전류를 20 msec 전압 단계를 이용하여 0 mV로 활성화시켰다.
전기생리학적 분석도 이온워크스 쿠아트로(Ionworks Quattro) 자동화된 전기생리학적 플랫폼(몰레큘라 디바이시스 코포레이션)을 이용하여 수행하였다. 세포내 용액 및 세포외 용액은 전술된 바와 같되, 다음과 같은 변경이 가해졌다: 막에 구멍을 내어 전기가 세포에 통하도록 도록 100 ㎍/ml 앰포테리신을 세포내 용액에 첨가하였다. hSCN9A 세포를 생장시키고 패치엑스프레스에 대해 기재된 바와 같이 수거하고 세포를 세포외 용액에 3-4x106개 세포/ml의 농도로 재현탁시켰다. 이온워크스 쿠아트로의 탑재 액체 취급 기구를 이용하여 세포를 분배하고 시험 화합물을 도포하였다. 이어서, 나트륨 채널을 완전히 불활성화시키는 전압 단계, 차단되지 않은 나트륨 채널에 대한 불활성화로부터 부분적인 회복을 허용하는 짧은 과다탈분극화된 회수 기간, 및 시험 화합물에 의한 억제 수준을 평가하기 위한 시험 탈분극화된 전압 단계로 구성된 전압 프로토콜을 적용하였다. 화합물의 효과를 화합물 첨가 전 스캔과 화합물 첨가 후 스캔 사이의 전류 크기 차이를 기준으로 측정하였다.
Nav1.5(또는 SCN5A) 채널을 차단하는 화학식 I의 화합물의 능력은 SCN9A 유전자를 SCN5A 유전자로 치환시키는 점을 제외하고 전술한 바와 같은 분석과 유사한 분석을 이용하여 측정할 수도 있다. 다른 모든 조건은 동일한 세포주 및 동일한 세포 생장 조건을 포함하여 모두 동일하다. 평가된 IC50은 Nav1.5에 대한 절반 불활성화에서 측정하였다. 이 결과를 Nav1.7 채널에서의 EIC50 값과 비교하여 Nav1.7 대 Nav1.5에 대한 주어진 화합물의 선별성을 측정할 수 있다.
실시예의 화합물들은 패치엑스프레스 플랫폼을 이용하여 전술한 분석에서 시험되었고 하기 표 1에 기재된 EIC50 값을 나타내는 것으로 확인되었다:
[표 1]
Figure 112011062284693-pct00346
Figure 112011062284693-pct00347
Figure 112011062284693-pct00348
실시예의 추가 화합물도 전술한 바와 같이 시험되었고 하기 표 2에 기재된 EIC50 값을 나타내는 것으로 확인되었다:
[표 2]
Figure 112011062284693-pct00349
Figure 112011062284693-pct00350
Figure 112011062284693-pct00351
Figure 112011062284693-pct00352
Figure 112011062284693-pct00353
실시예의 추가 화합물도 전술한 바와 같이 시험되었고 하기 표 3에 기재된 EIC50 값을 나타내는 것으로 확인되었다:
[표 3]
Figure 112011062284693-pct00354
Figure 112011062284693-pct00355
Figure 112011062284693-pct00356

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    화학식 I
    Figure 112013070727472-pct00357

    상기 식에서,
    Z는 Het2이고, Het2는 고리 탄소 원자 상에서 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-S-, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬 및 다이[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고/되거나, Het2는 고리 질소 원자 상에서 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환되되, Z는 테트라졸릴이 아니고;
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH, CR1 또는 N이되, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 2개 이하가 N이고;
    R1은 할로, 시아노, 아미노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)H, -C(O)(C1-C4)알킬 및 -C(O)N(R2)2로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬이거나; 질소가 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬 및 하이드록시(C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2개의 R2 기로 치환되는 경우, 이들 2개의 R2 기는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있고, 이 고리가 형성되는 경우 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 할로알킬로 치환되거나 비치환될 수 있고;
    B는 페닐 또는 Het2이고, B가 Het2인 경우, B는 고리 탄소 원자에서 옥시 결합기에 결합되고, 이때 B는 고리 탄소 원자 상에서 할로, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 시아노(C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 다이[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬, 트라이플루오로메틸티오, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되고/되거나, Het2는 고리 질소 원자 상에서 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 다이[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2 및 S(O)2N(R2)2로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    X는 부재하거나, -O-, 메틸렌, 에틸렌, 메틸렌-O- 또는 -O-메틸렌이고;
    C는 (C3-C8)사이클로알킬, Het1, 페닐 또는 Het2이고, 이들은 고리 탄소 원자 상에서 할로, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, N(R2)2, (R2)2N(C1-C4)알킬, 트라이플루오로메틸티오, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알콕시, (C3-C8)사이클로알킬아미노, (C3-C8)사이클로알킬아미노(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬아미노, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알콕시 및 D로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 치환되거나 비치환되고/되거나, Het2는 고리 질소 원자 상에서 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 다이[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)R2, -C(O)OR2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2 및 D로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    D는 페닐, 벤질, (C3-C8)사이클로알킬 또는 Het1이고, 이들은 탄소 원자 상에서 할로, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 다이[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬, 트라이플루오로메틸티오, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2 및 S(O)2N(R2)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 치환되거나 비치환되고;
    Het1은 -NR3-, -O-, -C(O)- 및 -S(O)p-로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 구성원을 포함하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기이고;
    R3은
    Figure 112013070727472-pct00358
    을 제공하기 위한 X 또는 C에의 결합점이거나,
    R3은 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)(C1-C4)알킬, -C(O)O(C1-C4)알킬, -CH2-C(O)O(C1-C4)알킬, -CH2-C(O)-N((C1-C4)알킬)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2 및 (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    Het2는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 기이되,
    화학식 I의 화합물은 하기 화합물이 아니다:
    Figure 112013070727472-pct00359
  2. 제1항에 있어서,
    Z가 이속사졸릴이 아닌, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체.
  3. 제1항에 있어서,
    Z가 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 1-티아-3,4-다이아졸릴, 1-티아-2,4-다이아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로 구성된 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체.
  4. 제1항에 있어서,
    Y1이 CR1이고, Y2, Y3 및 Y4가 각각 CH이거나; Y1 및 Y3이 CR1이고, Y2 및 Y4가 CH인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체.
  5. 제1항에 있어서,
    R1이 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 -C(O)NH2로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체.
  6. 제1항에 있어서,
    B가 페닐인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체.
  7. 제1항에 있어서,
    B가 비치환되거나, 고리 탄소 원자 상에서 할로, 할로(C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체.
  8. 제1항에 있어서,
    C 고리가 X에 결합되거나 X가 부재하는 경우 B에 직접 결합되는 원자 상에서 추가로 치환되지 않되, 상기 원자가 화학적으로 가능한 경우 수소로 치환될 수 있는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체.
  9. 제1항에 있어서,
    C가 피라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 아제티디닐, 피페리디닐 및 테트라하이드로피라닐로 구성된 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체.
  10. 제1항에 있어서,
    X가 부재하는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체.
  11. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 Ib로 표시되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체:
    화학식 Ib
    Figure 112013070727472-pct00360

    상기 식에서,
    Ra는 할로, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 시아노(C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 다이[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬, 트라이플루오로메틸티오, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    Z, Y1, Y2, Y3, Y4, X 및 C는 제1항에 정의된 바와 같다.
  12. 제1항에 있어서,
    4-[2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-플루오로페녹시]-N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-3-시아노벤젠설폰아미드;
    5-클로로-4-(4-클로로-2-피페리딘-4-일페녹시)-2-플루오로-N-1,3-티아졸-4-일벤젠설폰아미드;
    4-[4-클로로-2-(1H-피라졸-4-일)페녹시]-3-시아노-N-1,3-티아졸-2-일벤젠설폰아미드;
    3-시아노-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(트라이플루오로메톡시)페녹시]-N-1,3-티아졸-2-일벤젠설폰아미드;
    4-(2-아제티딘-3-일-4-클로로페녹시)-5-클로로-N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-2-플루오로벤젠설폰아미드;
    N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-3-시아노-4-[4-플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)페녹시]벤젠설폰아미드;
    N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-3-시아노-4-[4-클로로-2-(1H-피라졸-4-일)페녹시]벤젠설폰아미드;
    4-[2-(2-아미노피리딘-4-일)-4-클로로페녹시]-2,5-다이플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드;
    4-[2-(5-아미노-1H-피라졸-4-일)-4-클로로페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-1,3-티아졸-4-일벤젠설폰아미드;
    2,5-다이플루오로-4-[2-(1H-피라졸-5-일)-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드;
    2,5-다이플루오로-4-[2-(1H-피라졸-4-일)-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드;
    4-(4-클로로-2-(1H-피라졸-4-일)페녹시)-3-시아노-N-(1,2,4-티아다이아졸-5-일)벤젠설폰아미드;
    4-[2-(5-아미노-1H-피라졸-4-일)-4-클로로페녹시]-3-시아노-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드;
    3-시아노-4-[2-(1H-피라졸-5-일)-4-(트라이플루오로메톡시)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드;
    4-[2-(5-아미노-1H-피라졸-4-일)-4-클로로페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드;
    3-시아노-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(트라이플루오로메톡시)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드;
    5-클로로-4-(4-클로로-2-피페리딘-4-일페녹시)-2-플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드;
    3-시아노-4-[2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드;
    4-{2-[2-(아미노메틸)피리딘-4-일]-4-클로로페녹시}-5-클로로-2-플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드;
    3-시아노-4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-[2-피페리딘-4-일-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]벤젠설폰아미드;
    4-[2-(1-아제티딘-3-일-1H-피라졸-5-일)-4-클로로페녹시]-2,5-다이플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드;
    3-시아노-4-[2-피리다진-4-일-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드;
    4-[2-(5-아미노-1H-피라졸-4-일)-4-클로로페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-1,3,4-티아다이아졸-2-일벤젠설폰아미드;
    4-[4-클로로-5-플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)페녹시]-3-시아노-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드;
    2,5-다이플루오로-4-[2-피리다진-4-일-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-4-{4-플루오로-2-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-5-일]페녹시}-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-4-{4-플루오로-2-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-5-일]페녹시}-N-1,3-티아졸-4-일벤젠설폰아미드;
    4-[2-(1-아제티딘-3-일-1H-피라졸-5-일)-4-플루오로페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-1,3-티아졸-4-일벤젠설폰아미드;
    4-[2-(1-아제티딘-3-일-1H-피라졸-5-일)-4-클로로페녹시]-3-시아노-N-1,3-티아졸-4-일벤젠설폰아미드;
    4-[2-(1-아제티딘-3-일-1H-피라졸-5-일)-4-플루오로페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드;
    4-{4-클로로-2-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-5-일]페녹시}-2,5-다이플루오로-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드;
    4-[2-(2-아미노피리딘-4-일)-4-클로로페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-피리미딘-4-일벤젠설폰아미드;
    5-클로로-4-[4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시]-2-플루오로-N-피리미딘-4-일벤젠설폰아미드;
    4-[2-(2-아미노피리딘-4-일)-4-클로로페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-1,3,4-티아다이아졸-2-일벤젠설폰아미드;
    3-시아노-4-[2-피리다진-4-일-4-(트라이플루오로메톡시)페녹시]-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드;
    4-{4-클로로-2-[2-(다이메틸아미노)피리딘-4-일]페녹시}-3-시아노-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드;
    2,5-다이플루오로-4-{2-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-5-일]-4-(트라이플루오로메틸)페녹시}-N-1,3-티아졸-4-일벤젠설폰아미드;
    4-{4-클로로-2-[1-(1-에틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-5-일]페녹시}-3-시아노-N-1,3-티아졸-4-일벤젠설폰아미드;
    4-{4-클로로-2-[2-(사이클로부틸옥시)피리딘-4-일]페녹시}-3-시아노-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드;
    4-{4-클로로-2-[2-(다이메틸아미노)피리딘-4-일]페녹시}-3-시아노-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-4-[2-피리다진-4-일-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,3,4-티아다이아졸-2-일벤젠설폰아미드;
    4-[2-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-1,3,4-티아다이아졸-2-일벤젠설폰아미드;
    4-[2-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-1,3-티아졸-4-일벤젠설폰아미드;
    4-[4-클로로-2-(2-피페라진-1-일피리미딘-4-일)페녹시]-3-시아노-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드;
    4-[2-(2-아미노피리딘-4-일)-4-클로로페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-피리다진-3-일벤젠설폰아미드;
    4-{2-[2-(아제티딘-1-일메틸)피리딘-4-일]-4-클로로페녹시}-2,5-다이플루오로-N-1,3-티아졸-4-일벤젠설폰아미드;
    3-시아노-4-{2-[1-(1-에틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-5-일]-4-(트라이플루오로메틸)페녹시}-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일벤젠설폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-4-[5-플루오로-2-피리다진-4-일-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,3,4-티아다이아졸-2-일벤젠설폰아미드;
    3-시아노-4-[5-플루오로-2-피리다진-4-일-4-(트라이플루오로메틸)페녹시]-N-1,2,4-티오다이아졸-5-일벤젠설폰아미드;
    4-[2-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)-4-클로로페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-피리미딘-4-일벤젠설폰아미드;
    2-플루오로-5-메틸-4-[2-피리다진-4-일-4-(트라이플루오로메톡시)페녹시]-N-1,3,4-티아다이아졸-2-일벤젠설폰아미드;
    4-[2-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)-4-클로로페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-피리미딘-3-일벤젠설폰아미드; 및
    4-[2-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)-4-클로로페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-피리미딘-2-일벤젠설폰아미드
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체; 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 통증의 치료를 위한, 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 약학 조성물.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체의 유효량을 통증의 치료가 필요한 인간을 제외한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 제외한 포유동물에서 통증을 치료하는 방법.
  19. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체:
    화학식 I
    Figure 112013070727472-pct00365

    상기 식에서,
    Z는 Het2이고, Het2는 고리 탄소 원자 상에서 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 및 다이(C1-C4)알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고/되거나, Het2는 고리 질소 원자 상에서 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환되되, Z는 테트라졸릴이 아니고;
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH, CR1 또는 N이되, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 2개 이하가 N이고, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 2개 이하가 CR1이고;
    R1은 할로, 시아노, 아미노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬 및 -C(O)N(R2)2로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R2는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나; 2개의 R2 기는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있고;
    B는 페닐 또는 Het2이고, B는 고리 탄소 원자 상에서 할로, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노, 트라이플루오로메틸티오, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)OR2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)-N(R2)2, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고/되거나, Het2는 고리 질소 원자 상에서 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬 및 다이[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    X는 부재하거나, -O-, 메틸렌, 에틸렌, 메틸렌-O- 또는 -O-메틸렌이고;
    C는 (C3-C8)사이클로알킬, Het1, 페닐 또는 Het2이고, 이들은 고리 탄소 원자 상에서 할로, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노, 트라이플루오로메틸티오, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)-N(R2)2, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬 및 D로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 각각 치환되거나 비치환되고/되거나, Het2는 고리 질소 원자 상에서 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -CH2-C(O)OR2, -CH2-C(O)-N(R2)2 및 D로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    D는 페닐 또는 벤질이고, 이들은 할로, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노, 트라이플루오로메틸티오, 하이드록시(C1-C4)알킬, 알콕시(C1-C4)알킬 및 -CH2-C(O)-N(R2)2로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 치환되거나 비치환되고;
    Het1은 -NR3-, -O-, -C(O)- 및 -S(O)p-로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 구성원을 포함하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기이고;
    R3은 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -CH2-C(O)OR2, -CH2-C(O)-N(R2)2 또는 D이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    Het2는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 기이되,
    화학식 I의 화합물은 하기 화합물이 아니다:
    Figure 112013070727472-pct00366
  20. 삭제
  21. 통증의 치료에 사용되는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체:
    화학식 I
    Figure 112011062284693-pct00368

    상기 식에서,
    Z는 Het2이고, Het2는 고리 탄소 원자 상에서 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 및 다이(C1-C4)알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고/되거나, Het2는 고리 질소 원자 상에서 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환되되, Z는 테트라졸릴이 아니고;
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH, CR1 또는 N이되, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 2개 이하가 N이고, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 2개 이하가 CR1이고;
    R1은 할로, 시아노, 아미노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬 및 -C(O)N(R2)2로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R2는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나; 2개의 R2 기는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있고;
    B는 페닐 또는 Het2이고, B는 고리 탄소 원자 상에서 할로, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노, 트라이플루오로메틸티오, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)OR2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)-N(R2)2, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되고/되거나, Het2는 고리 질소 원자 상에서 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬 및 다이[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    X는 부재하거나, -O-, 메틸렌, 에틸렌, 메틸렌-O- 또는 -O-메틸렌이고;
    C는 (C3-C8)사이클로알킬, Het1, 페닐 또는 Het2이고, 이들은 고리 탄소 원자 상에서 할로, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노, 트라이플루오로메틸티오, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)-N(R2)2, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬 및 D로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 치환되거나 비치환되고/되거나, Het2는 고리 질소 원자 상에서 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -CH2-C(O)OR2, -CH2-C(O)-N(R2)2 및 D로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    D는 페닐 또는 벤질이고, 이들은 할로, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노, 트라이플루오로메틸티오, 하이드록시(C1-C4)알킬, 알콕시(C1-C4)알킬 및 -CH2-C(O)-N(R2)2로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 치환되거나 비치환되고;
    Het1은 -NR3-, -O-, -C(O)- 및 -S(O)p-로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 구성원을 포함하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기이고;
    R3은 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -CH2-C(O)OR2, -CH2-C(O)-N(R2)2 또는 D이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    Het2는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 기이다.
  22. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    화학식 I
    Figure 112013070727472-pct00369

    상기 식에서,
    Z는 Het2이고, Het2는 고리 탄소 원자 상에서 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-S-, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬 및 다이[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고/되거나, Het2는 고리 질소 원자 상에서 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환되되, Z는 테트라졸릴이 아니고;
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH, CR1 또는 N이되, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 2개 이하가 N이고;
    R1은 할로, 시아노, 아미노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬 및 -C(O)N(R2)2로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬이거나; 질소가 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬 및 하이드록시(C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2개의 R2 기로 치환되는 경우, 이들 2개의 R2 기는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있고;
    B는 페닐 또는 Het2이고, B가 Het2인 경우, B는 탄소 원자에서 알콕시 결합기에 결합되고, 이때 B는 고리 탄소 원자 상에서 할로, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 시아노(C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 다이[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬, 트라이플루오로메틸티오, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되고/되거나, Het2는 고리 질소 원자 상에서 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 다이[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, S(O)2R2 및 S(O)2N(R2)2로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    X는 부재하거나, -O-, 메틸렌, 에틸렌, 메틸렌-O- 또는 -O-메틸렌이고;
    C는 (C3-C8)사이클로알킬, Het1, 페닐 또는 Het2이고, 이들은 고리 탄소 원자 상에서 할로, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, (R2)2아미노, (R2)2아미노(C1-C4)알킬, 트라이플루오로메틸티오, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알콕시, (C3-C8)사이클로알킬아미노, (C3-C8)사이클로알킬아미노(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬아미노, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알콕시 및 D로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 치환되거나 비치환되고/되거나, Het2는 고리 질소 원자 상에서 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 다이[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)R2, -C(O)OR2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2 및 D로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    D는 페닐, 벤질, (C3-C8)사이클로알킬 또는 Het1이고, 이들은 탄소 원자 상에서 할로, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 다이[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬, 트라이플루오로메틸티오, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2 및 S(O)2N(R2)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 치환되거나 비치환되고;
    Het1은 -NR3-, -O-, -C(O)- 및 -S(O)p-로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 구성원을 포함하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기이고;
    R3은 X 또는 C에의 결합점이거나, 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)(C1-C4)알킬, -C(O)O(C1-C4)알킬, -CH2-C(O)O(C1-C4)알킬, -CH2-C(O)-N((C1-C4)알킬)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2 및 (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    Het2는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 기이되,
    화학식 I의 화합물은 하기 화합물이 아니다:
    Figure 112013070727472-pct00370
  23. 약제로서 사용되는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    화학식 I
    Figure 112013070727472-pct00371

    상기 식에서,
    Z는 Het2이고, Het2는 고리 탄소 원자 상에서 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-S-, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬 및 다이[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고/되거나, Het2는 고리 질소 원자 상에서 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환되되, Z는 테트라졸릴이 아니고;
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH, CR1 또는 N이되, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 2개 이하가 N이고;
    R1은 할로, 시아노, 아미노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬 및 -C(O)N(R2)2로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬이거나; 질소가 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬 및 하이드록시(C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2개의 R2 기로 치환되는 경우, 이들 2개의 R2 기는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있고;
    B는 페닐 또는 Het2이고, B가 Het2인 경우, B는 탄소 원자에서 알콕시 결합기에 결합되고, 이때 B는 고리 탄소 원자 상에서 할로, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 시아노(C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 다이[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬, 트라이플루오로메틸티오, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되고/되거나, Het2는 고리 질소 원자 상에서 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 다이[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, S(O)2R2 및 S(O)2N(R2)2로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    X는 부재하거나, -O-, 메틸렌, 에틸렌, 메틸렌-O- 또는 -O-메틸렌이고;
    C는 (C3-C8)사이클로알킬, Het1, 페닐 또는 Het2이고, 이들은 고리 탄소 원자 상에서 할로, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, (R2)2아미노, (R2)2아미노(C1-C4)알킬, 트라이플루오로메틸티오, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알콕시, (C3-C8)사이클로알킬아미노, (C3-C8)사이클로알킬아미노(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬아미노, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알콕시 및 D로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 치환되거나 비치환되고/되거나, Het2는 고리 질소 원자 상에서 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 다이[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)R2, -C(O)OR2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2 및 D로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    D는 페닐, 벤질, (C3-C8)사이클로알킬 또는 Het1이고, 이들은 탄소 원자 상에서 할로, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 다이[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬, 트라이플루오로메틸티오, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2 및 S(O)2N(R2)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 치환되거나 비치환되고;
    Het1은 -NR3-, -O-, -C(O)- 및 -S(O)p-로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 구성원을 포함하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기이고;
    R3은 X 또는 C에의 결합점이거나, 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)(C1-C4)알킬, -C(O)O(C1-C4)알킬, -CH2-C(O)O(C1-C4)알킬, -CH2-C(O)-N((C1-C4)알킬)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2 및 (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    Het2는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 기이다.
  24. 통증의 치료에 사용되는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    화학식 I
    Figure 112013070727472-pct00372

    상기 식에서,
    Z는 Het2이고, Het2는 고리 탄소 원자 상에서 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-S-, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬 및 다이[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고/되거나, Het2는 고리 질소 원자 상에서 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환되되, Z는 테트라졸릴이 아니고;
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH, CR1 또는 N이되, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 2개 이하가 N이고;
    R1은 할로, 시아노, 아미노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬 및 -C(O)N(R2)2로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬이거나; 질소가 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬 및 하이드록시(C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2개의 R2 기로 치환되는 경우, 이들 2개의 R2 기는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있고;
    B는 페닐 또는 Het2이고, B가 Het2인 경우, B는 탄소 원자에서 알콕시 결합기에 결합되고, 이때 B는 고리 탄소 원자 상에서 할로, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 시아노(C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 다이[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬, 트라이플루오로메틸티오, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되고/되거나, Het2는 고리 질소 원자 상에서 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 다이[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, S(O)2R2 및 S(O)2N(R2)2로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    X는 부재하거나, -O-, 메틸렌, 에틸렌, 메틸렌-O- 또는 -O-메틸렌이고;
    C는 (C3-C8)사이클로알킬, Het1, 페닐 또는 Het2이고, 이들은 고리 탄소 원자 상에서 할로, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, (R2)2아미노, (R2)2아미노(C1-C4)알킬, 트라이플루오로메틸티오, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알콕시, (C3-C8)사이클로알킬아미노, (C3-C8)사이클로알킬아미노(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬아미노, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C4)알콕시 및 D로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 치환되거나 비치환되고/되거나, Het2는 고리 질소 원자 상에서 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 다이[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)R2, -C(O)OR2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2 및 D로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    D는 페닐, 벤질, (C3-C8)사이클로알킬 또는 Het1이고, 이들은 탄소 원자 상에서 할로, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 다이[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬, 트라이플루오로메틸티오, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2 및 S(O)2N(R2)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 치환되거나 비치환되고;
    Het1은 -NR3-, -O-, -C(O)- 및 -S(O)p-로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 구성원을 포함하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기이고;
    R3은 X 또는 C에의 결합점이거나, 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)(C1-C4)알킬, -C(O)O(C1-C4)알킬, -CH2-C(O)O(C1-C4)알킬, -CH2-C(O)-N((C1-C4)알킬)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2 및 (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    Het2는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 기이다.
  25. 4-[2-(5-아미노-1H-피라졸-4-일)-4-클로로페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-1,3-티아졸-4-일벤젠설폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체.
  26. 4-[2-(2-아미노피리딘-4-일)-4-클로로페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-피리다진-3-일벤젠설폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체.
  27. 4-[2-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)-4-클로로페녹시]-5-클로로-2-플루오로-N-피리미딘-2-일벤젠설폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 호변이성질체.
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