EA020553B1 - 7-([1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-α]ПИРИДИН-6-ИЛ)-4-(3,4-ДИХЛОРФЕНИЛ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ И ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ - Google Patents

7-([1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-α]ПИРИДИН-6-ИЛ)-4-(3,4-ДИХЛОРФЕНИЛ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ И ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ Download PDF

Info

Publication number
EA020553B1
EA020553B1 EA201171393A EA201171393A EA020553B1 EA 020553 B1 EA020553 B1 EA 020553B1 EA 201171393 A EA201171393 A EA 201171393A EA 201171393 A EA201171393 A EA 201171393A EA 020553 B1 EA020553 B1 EA 020553B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
stereoisomer
disorder
pharmaceutically acceptable
disorders
Prior art date
Application number
EA201171393A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201171393A1 (ru
Inventor
Шуан Лю
Брюс Ф. Молино
Кассоум Накро
Original Assignee
Олбани Молекьюлар Рисерч, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43069018&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020553(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Олбани Молекьюлар Рисерч, Инк. filed Critical Олбани Молекьюлар Рисерч, Инк.
Publication of EA201171393A1 publication Critical patent/EA201171393A1/ru
Publication of EA020553B1 publication Critical patent/EA020553B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

Изобретение относится к новым [1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридинил-6-ил замещенным производным тетрагидроизохинолинов формулы (I)где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации; или их фармацевтически приемлемой соли или сольвату и фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его соли либо сольвата для лечения различных неврологических и психических расстройств. Изобретение также относится к способу лечения расстройства, которое вызвано или зависит от снижения доступности норадреналина, дофамина или серотонина, к способам ингибирования обратного захвата синаптических норадреналина, серотонина или дофамина у пациента, к способу подавления у людей тяги к курению и к способу подавления желания людей к употреблению алкоголя, включающим введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его соли либо сольвата.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и способам лечения различных неврологических и психических расстройств. В частности, предлагаемое изобретение относится к таким соединениям, композициям и способам, где соединения являются новыми [1,2,4]триазоло[1,5а]пиридинил-6-ил-замещенными производными тетрагидроизохинолина. В настоящем изобретении описаны также способы получения данных соединений.
Уровень техники
Ингибиторы обратного захвата моноаминов повышают внеклеточные уровни серотонина (5-НТ), норадреналина (НА) и/или дофамина (ДА) в мозге посредством связывания с одним или более транспортерами, ответственными за обратный захват, называемыми транспортером серотонина (СЕРТ), транспортером норадреналина (НАТ) и транспортером дофамина (ДАТ), посредством этого блокируя обратный захват нейротрансмиттера(ов) от синаптической щели. Ингибиторы обратного захвата моноаминов являются признанным классом лекарств, которые зарекомендовали себя в качестве эффективного средства лечения расстройств ЦНС, особенно большого депрессивного расстройства (БДР).
После внедрения трициклических антидепрессантов (ТЦА) более 50 лет назад ингибиторы обратного захвата моноаминов со значительно улучшенными показателями безопасности в значительной степени усовершенствовали лечение депрессии.
Несмотря на то что ТЦА являются очень эффективными антидепрессантами, сердечно-сосудистые, антихолинергические и седативные побочные действия являются обычными вследствие взаимодействия ТЦА с мускариновым, гистаминовым и адренергическим рецепторами. Революционное внедрение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) в 1980-х годах позволило большему количеству пациентов вылечиться благодаря улучшенным показателям безопасности. За последние десятилетия ингибиторы, которые селективно блокируют обратный захват НА или ДА, или два из трех нейротрансмиттеров одновременно, стали доступными для лечения расстройств ЦНС, включая депрессию, страх, обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), синдром гиперактивности с дефицитом внимания (СГДВ), боль и непроизвольное мочеиспускание. Два недавних репрезентативных обзора (Ьш апй Мойпо, Аппиа1 РероПк ίη Мейюта1 СЬеш151гу, 42:13 (2007); \Уа11ег, Эгид Иеу. Кек., 65:97 (2005)) по ингибиторам обратного захвата моноаминов резюмировали историю и новейшие разработки в области ингибиторов обратного захвата моноаминов.
В настоящее время основные усилия в области ингибиторов обратного захвата моноаминов сосредоточены на увеличении эффективности антидепрессанта, поскольку 30-40% пациентов не реагируют на лечение существующими антидепрессантами. Дополнительной основной целью является усиление начала действия. Существующие антидепрессанты обычно требуют 2-6-недельного применения до того, как наблюдается эффективность применяемого лечения. Клинические испытания, исследующие стратегии усиления, в которых ингибитор обратного захвата ДА или двойной ингибитор обратного захвата НА/ДА сочетается с СИОЗС, привели к повышению эффективности лечения только СИОЗС, не поддающихся лечению депрессивных пациентов (Ра1каг е! а1., 1. С1т. РкусйорЬагшасоЦ 26:653 (2006); ΖίκοοΚ е! а1., Βίο1. РкусЫай, 59:203 (2006)). Улучшенные результаты клинических исследований, таких как эти, служат оправданием значительного сосредоточения на развитии ингибиторов, которые одновременно блокируют обратный захват 5-НТ, НА и ДА. Из-за сохраняющейся потребности в улучшенных лекарственных средствах для лечения депрессии и возможностей для новых клинических показаний, усилия, направленные на открытие новых ингибиторов обратного захвата моноаминов, не ослабевают.
Известно, что метилфенидат, в настоящее время использующийся для лечения синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, является селективным для ингибирования ДАТ. Кроме того, в патенте США № 5444070 представлена информация о селективных ингибиторах обратного захвата дофамина в качестве средства лечения болезни Паркинсона, привыкания или злоупотребления наркотиками, включая кокаин и амфетамины.
Также представлена информация о селективных ингибиторах обратного захвата норадреналина (ИОЗН). В патенте США № 6352986 описаны способы лечения синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (СГДВ), аддиктивных расстройств и расстройств, связанных с употреблением психоактивного вещества с ребоксетином. Кроме того, в настоящее время продается атомоксетин (Страттера®) в качестве селективного ингибитора обратного захвата НАТ для СГДВ.
Использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) показало эффективность лечения депрессивных расстройств. Сертралин, циталопрам, эсциталопрам, пароксетин, флуоксетин и флувоксамин являются хорошо известными примерами использования СИОЗС для лечения расстройств, таких как депрессия, обсессивно-компульсивное расстройство и приступы паники. Существуют некоторые известные проблемы с классом СИОЗС при лечении, включая медленное начало действия, нежелательные побочные эффекты, а также наличие значительной группы населения, которая не реаги- 1 020553 рует на терапию СИОЗС. Последнее клиническое испытание новых СИОЗС было сосредоточено на лечении преждевременной эякуляции (ПЭ) путем использования задержки эякуляции побочными эффектами СИОЗС. Хотя СИОЗС были прописаны не по прямому назначению для лечения этого состояния, СИОЗС с быстрым началом действия и быстрым клиренсом может быть предпочтительным для лечения ПЭ при необходимости. Дапоксетин (ЬУ210448, 6), СИОЗС, структурно родственный с флуоксетином с более коротким периодом полувыведения, как сообщается, при клинических исследованиях являлся эффективным и обычно хорошо переносимым лечением для мужчин, страдающих ПЭ в умеренной и тяжелой форме (РегеЕ Рогши1ату, 40:227 (2005); Ргуог е! а1., Ьапсе!, 368:929 (2006)).
Селективные ингибиторы обратного захвата ДАТ, НАТ и СЕРТ могут также совместно вводиться друг с другом или с другими лекарственными препаратами. В патенте США № 5532244 представлена информация об использовании ингибиторов обратного захвата серотонина в сочетании с антагонистом серотонина 1А для лечения обсессивно-компульсивного расстройства, депрессии и ожирения. В патенте США № 6121261 представлена информация об использовании ингибитора обратного захвата серотонина или норадреналина в сочетании с антагонистом рецептора нейрокинина-1 для лечения СГДВ. В патенте США № 4843071 представлена информация об использовании ингибитора обратного захвата норадреналина в сочетании с предшественником норадреналина при лечении ожирения, наркомании или нарколепсии. В патенте США № 6596741 представлена информация об использовании ингибитора НА, ДА или 5НТ с любым антагонистом рецептора нейрокинина-1 или антагонистом серотонина-1А для лечения самых разнообразных состояний.
Также преимущественным является использование соединений, которые ингибируют одни или несколько нейротрансмиттеров одновременно. В Европейском патенте ЕР № 273658 приводится информация о преимуществах антидепрессанта двойного ингибитора обратного захвата НАТ и СЕРТ дулоксетина. В патенте США № 4535186 приводится информация о венлафаксине, как об ингибиторе обратного захвата и НА, и 5-НТ для лечения депрессивных расстройств. В патенте США № 6635675 представлена информация об использовании двойного ингибитора обратного захвата НА и 5-НТ милнаципрана для лечения синдрома хронической усталости и синдрома фибромиалгии. Кроме того, в патенте США № 6136083 также представлена информация о двойных ингибиторах обратного захвата НА и 5-НТ для лечения депрессии. В нем также подтверждается, что соединения, которые ингибируют обратный захват НА, ДА и 5-НТ в различных соотношениях, конкретно не упоминающиеся здесь, также будут полезными.
После признания первого препарата ИОЗСН, венлафаксин стал одним из первоочередных средств курса лечения депрессии и тревожного расстройства. Активный метаболит, десвенлафаксин, находится также в стадии клинических испытаний для лечения тяжелых депрессивных расстройств. Доклинические исследования также показывают, что десвенлафаксин может быть эффективным в ослаблении вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой (например, приливы и ночная потливость) (ЗогЬега, е! а1., Эгидк о£ РиШте., 31:304 (2006), А1Ьег1а//к I. Вг. Мепораике Зос., 12:7 (2006)). Десвенлафаксин, как сообщается, находится в стадии клинических испытаний для лечения фибромиалгии и нейропатической боли, а также вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой.
Наряду с лечением тяжелого депрессивного расстройства, дулоксетин был одобрен в качестве первого средства для лечения тяжелой диабетической невропатии в США. Он также использовался для лечения стрессового недержания мочи у женщин в Европе. В 2007 г. дулоксетин был одобрен для лечения генерализованного тревожного расстройства в США. Совсем недавно он был одобрен Управлением по контролю над продуктами и лекарствами для лечения фибромиалгии.
Милнаципран в настоящее время доступен для использования в качестве антидепрессанта в нескольких странах за пределами США. Он также находится в стадии клинического исследования для оценки его потенциальной роли в лечении синдрома фибромиалгии.
После более десяти лет использования бупропион считается безопасным и эффективным антидепрессантом, пригодным для использования в качестве первоочередного лечения. Кроме того, он одобрен в качестве средства для лечения курения и сезонного аффективного расстройства. Он также предписан для применения не по прямому назначению для лечения сексуальной дисфункции стимулированием СИОЗС. Бупропион часто относят к атипичным антидепрессантам. Он имеет намного меньшее сходство с транспортерами моноаминов по сравнению с другими ингибиторами обратного захвата моноаминов. Механизм действия бупропиона все еще не определен, но может быть связан с ингибированием транспортеров обратного захвата дофамина и норадреналина в результате действия активных метаболитов. По последнему отчету клинического испытания бупропион пролонгированного действия (ХЬ) имел значительно лучший профиль сексуальной переносимости, чем у эсциталопрама с такой же степенью ремиссии и общей суммой баллов по Госпитальной шкале тревоги и депрессии (ГШТД) у пациентов с тяжелым депрессивным расстройством (С1ау!оп е! а1., I. С1ш. РкусЫайу, 67:736 (2006)).
Лечение заболеваний путем ингибирования обратного захвата всех трех моноаминов либо посредством комбинированной терапии, или тройных ингибиторов, также может иметь клинические результаты. Тройные ингибиторы считаются новым поколением антидепрессантов (Ыапд апб КтсйеНоп, Рпшату РкусЫайу, 15(4):50 (2008)). Обоснование для включения улучшенного компонента дофамина в антиде- 2 020553 прессантную терапию включает в себя полученные опытным путем недостатки дофаминергической функции, успех комбинированной терапии с антагонистами дофамина и традиционными антидепрессантами, а также повышенную чувствительность к дофаминовым рецепторам вследствие продолжительного применения антидепрессантов (§ко1тск е! а1., Ьйе 8с1спсс5. 73:3175-3179 (2003)). Было показано, что комбинированная терапия СИОЗС с ингибитором обратного захвата норадреналина и дофамина является более эффективной при лечении пациентов с резистентностью к лечению депрессии (Баш е! а1., 1. СПп. РкусЫаЬу, 65 (3):337-340 (2004)). Клинические исследования с использованием сочетания бупропиона и СИОЗС или ИОЗСН показали улучшение эффективности при лечении ТДР у пациентов, резистентных к монотерапии СИОЗС, ИОЗСН или бупропионом (218оок е! а1., ΒίοΙ. РкусЫа!., 59:203 (2006); Рарко81а8, ОергеДоп апй Лпх1е1у, 23:178-181 (2006); Тг1уеЙ1 е! а1., Мете Еп§1. 1. Мей., 354:1243 (2006)). Другие исследования с использованием метилфенидата как с немедленным высвобождением, так и продленным высвобождением активного вещества, показали его эффективность как усилителя препарата при резистентности к лечению депрессии (Ра1каг е! а1., 1. СПп. РкусЬорЬагтасок, 26:653 (2006), Мазапй е! а1., Оерге88юп апй Лпх1е1у, 7:89 (1998)). Кроме того, сочетание бупропиона §К с СИОЗС или ингибиторами обратного захвата норадреналина и дофамина позволило определить его меньшее участие в вызывании сексуальной дисфункции, чем при монотерапии (Кеппейу е! а1., 1. С1ш. РкусЫайу, 63 (3):181-186 (2002)). Таким образом, ингибирующая активность в отношении обратного захвата ДА, дополнительно к обратному захвату НА и 5-НТ, как ожидается, обеспечит более быстрое развитие начала эффекта антидепрессанта, чем другие смешанные ингибиторы, которые являются более селективными для НАТ и СЕРТ, чем для ДАТ. В международных публикациях РСТ \УО 03/101453 и \УО 97/30997 представлена информация о классе соединений, которые активны в отношении всех трех транспортеров моноаминов. В международной публикации РСТ \УО 03/049736 представлена информация о классе 4-замещенных пиперидинов, каждый из которых отображает подобную активность в отношении транспортеров ДА, НА и 5-НТ. В качестве тройных ингибиторов трех транспортеров моноаминов описываются также бицикло[2.2.1]гептаны (А.хГогй е! а1., Вюогд. Мей. СЬет. Ье!!., 13:3277-3280 (2003)) и азабицикло[3.1.0]гексаны (§ко1тск е! а1., Еиг. 1. РЬагт., 461:99-104 (2003)). Показано, что 1-(3,4-дихлорфенил)-3азабицикло[3.1.0]гексан является эффективным при лечении депрессии в клинических испытаниях (Веег е! а1., 1. С1ш. РЬагтасо1., 44:1360-1367 (2004)). Широко использующийся в настоящее время препарат против ожирения сибутрамин, как полагают, работает посредством ингибирования всех трех транспортеров ДАТ, СЕРТ и НАТ (Куап, РЬагтасо1Ьегару о! ОЬекЬу, 245-266 (2004)).
Последние одобренные лекарственные препараты с ИОЗСН для лечения фибромиалгии и диабетической невропатии подтвердили полезность этого класса лекарственных препаратов при лечении нейропатической боли. Другие значительные неизученные области, в которых все еще используется данный класс лекарственных препаратов, включают сексуальную дисфункцию, такую как преждевременная эякуляция, синдром раздраженного кишечника, ожирение, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, синдром беспокойных ног, токсикоманию и наркоманию.
По-прежнему существует большая потребность в соединениях, которые блокируют обратный захват норадреналина, дофамина и серотонина и являются средством лечения различных неврологических и психических расстройств.
Настоящее изобретение направлено на достижение данной цели.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
где атом углерода, обозначенный *, находится в К- или §-конфигурации;
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, к фармацевтической композиции, для лечения расстройства, которое вызвано или зависит от снижения доступности норадреналина, дофамина или серотонина, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения расстройства, которое вызвано или зависит от снижения доступности норадреналина, дофамина или серотонина, включающим введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата, где расстройство выбирают из группы, состоящей из синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (СГДВ), когнитивного расстройства,
- 3 020553 тревожных расстройств, генерализованного тревожного расстройства (ГТР), панического расстройства, биполярного расстройства или маниакальной депрессии или маниакально-депрессивного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), острого стрессового расстройства, социальной фобии, простых фобий, предменструального дисфорического расстройства (ПДР), социального тревожного расстройства (СТР), тяжелого депрессивного расстройства (ТДР), послеродовой депрессии, дистимии, депрессии, связанной с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, или психотических расстройств, надъядерного паралича, расстройств питания, ожирения, нервной анорексии, булимии, компульсивного обжорства, сахарного диабета, ишемической болезни, боли, расстройств, связанных со злоупотреблением психоактивными веществами, химической зависимости, никотиновой зависимости, кокаиновой зависимости, амфетаминной зависимости, алкоголизма, синдрома Леш-Найхена, нейродегенеративных заболеваний, болезни Паркинсона, синдрома поздней фазы лютеинизации или нарколепсии, психиатрических симптомов, гневливости, потери чувствительности, нарушений движений, экстрапирамидного синдрома, тиковых расстройств, синдрома беспокойных ног (СБН), поздней дискинезии, надъядерного паралича, расстройства питания, связанного со сном, синдрома ночного питания (СНП), стрессового недержания мочи (СНМ), мигрени, невропатической боли, диабетической невропатии, люмбаго, синдрома фибромиалгии (СФ), боли при остеоартрите, боли при артрите, синдрома хронической усталости (СХУ), сексуальной дисфункции, преждевременной эякуляции, мужской импотенции, терморегуляторных расстройств (например, приливы, связанные с менопаузой) и синдрома раздраженного кишечника (СРК). Изобретение также относится к способу ингибирования обратного захвата синаптического норадреналина у пациента, к способу ингибирования обратного захвата синаптического серотонина у пациента и к способу ингибирования обратного захвата синаптического дофамина у пациента, включающим введение пациенту терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение является (+)-стереоизомером или (-)-стереоизомером или (8)(+)-стереоизомером или (К)(-)стереоизомером.
Изобретение также относится к способу подавления у людей тяги к курению и к способу подавления у людей тяги к алкоголю, включающим введение человеку терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли. При этом соединение является (+)-стереоизомером или (-)-стереоизомером или (8)(+)-стереоизомером или (К)(-)стереоизомером.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлены диаграммы экспериментальной и смоделированной порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) (СиКа λ=1,54178 А при Т=комнатная температура) формы §А-1.
На фиг. 2 представлена диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы
8Ά-1.
На фиг. 3 представлены результаты термогравиметрического анализа (ТГА) формы §А-1. Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
где атом углерода, обозначенный *, находится в К- или §-конфигурации; или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвату.
Во всем описании сущности изобретения следующие термины должны пониматься в следующих значениях, если не указано иное.
Термин соединения изобретения и аналогичные термины включают соединения общей формулы (I), описанной выше, где термин включает выражение фармацевтически приемлемые соли и сольваты, например гидраты, если это допускается контекстом. Подобным образом, ссылка на промежуточные продукты, заявленные самостоятельно или нет, означает использование их солей и сольватов, если это допускается контекстом. Во избежание сомнений, отдельные предложения, если это допускается контекстом, иногда выделяются в тексте, но эти предложения являются исключительно иллюстративными, и данное действие не предназначено для исключения других предложений, если это допускается контекстом.
Термин фармацевтически приемлемые соли означает относительно нетоксичные, неорганические и органические кислотно-аддитивные соли и основно-аддитивные соли соединений настоящего изобре- 4 020553 тения. Эти соли могут быть получены ίη δίΐιι в условиях окончательного выделения в чистом виде и при очистке соединений. В частности, кислотно-аддитивные соли могут быть получены отдельной реакцией очищенного соединения в форме свободного основания с соответствующей органической или неорганической кислотой и выделением образовавшейся соли. Типичные кислотно-аддитивные соли включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, фосфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобионат, сульфаматы, малонаты, салицилаты, пропионаты, метилен-бис-Ъ-гидроксинафтоаты, гентизаты, изетионаты, ди-п-толуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и хинатлаурилсульфонаты и т.п. (см., например, Вегде е1 а1., РЬагтасеиЬса1 8аЙ8, 1. РЬагт. δει. 66:1-9 (1977) и РеттдЮпН РЬагтасеийса1 δ^ιη^5. 171Ь ей., Маск РиЪЬкЬшд Сотрапу, Истон, штат Пенсильвания, 1985, с. 1418, которые включены в настоящее изобретение путем ссылки в полном объеме). Основно-аддитивные соли также могут быть получены отдельной реакцией очищенного соединения в его кислотной форме с соответствующим органическим или неорганическим основанием и выделением образовавшейся соли. Основно-аддитивные соли включают фармацевтически приемлемые соли металлов и аминов. Соответствующие соли металлов включают соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния и алюминия. Предпочтительными являются соли натрия и калия. Соответствующие неорганические основно-аддитивные соли получают из оснований металлов, к которым относятся, например, гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид алюминия, гидроксид лития, гидроксид магния и гидроксид цинка. Соответствующие основно-аддитивные соли аминов получают из аминов, которые имеют достаточную основность для образования стабильной соли, и преимущественно к ним относятся те амины, которые часто применяются в медицинской химии из-за их низкой токсичности и возможности применения в медицине, такие как аммиак, этилендиамин, Ν-метилглюкамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, Ν-бензилфенэтиламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан, гидроксид тетраметиламмония, триэтиламин, дибензиламин, эфенамин, дегидроабиэтиламин, Ν-этилпиперидин, бензиламин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, основные аминокислоты, например лизин и аргинин, дициклогексиламин и т.п.
Термин практически чистая относится к химической чистоте и чистоте формы. Например, практически чистая форма δΑ-1 (или форма Ν-2) содержит по меньшей мере около 95 мас.%, предпочтительно по меньшей мере около 98 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере около 99 мас.% формы δΑ-1 и менее 5 мас.%, предпочтительно менее 2 мас.% и более предпочтительно менее 1 мас.% других соединений, имеющих отличную от δ-энантиомера формулы (I) химическую структуру. Кроме того, практически чистая форма δΑ-1 (или форма Ν-2) содержит по меньшей мере около 95 мас.%, предпочтительно по меньшей мере около 98 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере около 99 мас.% формы δΑ-1 и менее 5 мас.%, предпочтительно менее 2 мас.% и более предпочтительно менее 1 мас.% любой другой кристаллической формы δ-энантиомера формулы (I). Это означает, что форма δΑ-1 (или форма Ν-2) преимущественно содержит менее 5 мас.% других соединений и менее 5 мас.% любой другой формы (также упоминается как гомогенность фаз).
Термин терапевтически эффективные количества подразумевает описание количества соединений настоящего изобретения, эффективно повышающего уровень серотонина, норадреналина, дофамина в синапсе, и тем самым производящего желаемый терапевтический эффект. Такое количество обычно варьируется в соответствии с рядом факторов, известных специалистам в данной области, дающих описание, приводимое в настоящем документе для разъяснения и принятия во внимание. Они включают, не ограничиваясь: индивидуального пациента, а также его возраст, вес, рост, общее физическое состояние и историю болезни, в частности, используемое соединение, а также носитель, в котором оно находится, и способы приема, выбранные для него; характер и тяжесть состояния пациента, подлежащего лечению.
Термин лекарственный препарат означает препарат, содержащий соединение формулы (I), и хотя бы один компонент, содержащий фармацевтически приемлемые носители, разбавители, вспомогательные лекарственные вещества, субстанции или наполнители, такие как консерванты, наполнители, вещества для улучшения распадаемости таблеток, смачивающие вещества, эмульгаторы, суспендирующие вещества, подсластители, вкусовые добавки, ароматизирующие вещества, антибактериальные вещества, противогрибковые средства, смазывающие вещества и распределяющие вещества, в зависимости от способа введения и лекарственной формы. Примеры суспендирующих веществ включают этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтилен сорбит и эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих веществ. Предотвращение действия микроорганизмов может быть обеспечено различными антибактериальными и противогрибковыми веществами, например парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой и т.п. Может быть также желательно включать изотонические агенты, например сахара, хлорид натрия и др. Пролонгированное всасывание инъецируемой лекарственной формы может быть достигнуто посредством веществ, замедляющих всасывание, например моностеарата алюминия и желатина. Примерами применяемых носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей являются вода, этанол, полиолы, их со- 5 020553 ответствующие смеси, растительные масла (например, оливковое масло) и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция и дикальцийфосфат. Примерами веществ для улучшения распадаемости таблеток являются крахмал, альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты. Примерами смазочных веществ являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли.
Термин фармацевтически приемлемый означает, что препарат в полном объеме по результатам тщательной медицинской оценки является пригодным для использования в контакте с клетками человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергических реакций и т.п. и обладает целесообразным соотношением польза/риск.
Термин фармацевтически приемлемые лекарственные формы подразумевает лекарственные формы соединения изобретения и включает, к примеру, таблетки, драже, порошки, эликсиры, сиропы, жидкие средства, в том числе суспензии, спреи, летучие таблетки, пастилки, эмульсии, растворы, гранулы, капсулы и суппозитории, а также жидкие препараты для инъекций, включая липосомальные препараты. Методики и композиции, как правило, можно найти в издании Кетш§1оп'8 РЬагтасеийса1 Заепсек, Маек РиЫЫипд Со., Истон, штат Пенсильвания, последнее издание.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) является (+)-стереоизомером.
В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения соединение формулы (I) является (-)-стереоизомером.
Другим более предпочтительным вариантом настоящего изобретения является соединение формулы (I), в котором атом углерода, обозначенный *, находится в К-конфигурации.
Другим более предпочтительным вариантом настоящего изобретения является соединение формулы (I), в котором атом углерода, обозначенный *, находится в ^-конфигурации.
В другом более предпочтительном варианте настоящего изобретения соединение формулы (I) является (З)(+)-стереоизомером.
В еще одном предпочтительном варианте настоящего изобретения соединение формулы (I) является (К)(-)-стереоизомером.
Другой предпочтительный вариант настоящего изобретения является смесью стереоизомерных соединений формулы (I), где атом углерода, обозначенный *, находится в З- или К-конфигурации.
Отдельные энантиомеры, любые смеси энантиомеров, включая рацемические смеси, или диастереомеры (отдельно или в смеси) соединений настоящего изобретения также являются частью изобретения.
Настоящее изобретение также включает активные метаболиты представленных соединений.
Настоящее изобретение также включает соединения формулы (I), в которых один или более атомов, например С или Н, замещены соответствующими радиоактивными изотопами этого атома (например, С замещен С14 и Н замещен 3Н), или стабильным изотопом этого атома (например, С замещен 13С или Н замещен 2Н). Такие соединения имеют множество потенциальных областей применения, например, в качестве стандартов и реагентов при определении способностей потенциального лекарственного препарата связываться с белками нейротрансмиттерами. Кроме того, в случае стабильных изотопов, такие соединения могут иметь потенциал для благоприятного изменения биологических свойств, например фармакологических и/или фармакокинетических свойств, соединений формулы (I). Специалистам в данной области известны детали, касающиеся выбора подходящих центров внедрения радиоактивных изотопов в соединения.
Другой аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме 7-([1,2,4]триазоло[1,5а]пиридинил-6-ил)-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, в частности, форме ЗА-1 или форме N-2, описанных в данном документе. С целью разъяснения, рацемат свободного основания рац-7([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил-6-ил)-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина представлен формулой (I). Формы ЗА-1 и N-2 являются особыми кристаллическими формами З-энантиомера формулы (I) ((З)-7-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил-6-ил)-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин), описанного в данном документе.
Таким образом, один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к форме ЗА1. Один из аспектов этого варианта осуществления настоящего изобретения относится к форме ЗА-1, характеризующейся следующими параметрами элементарной ячейки:
Размеры ячейки: а=11,0668(9) А 6=7,3750(6) А с=15,3927(14) А альфа=90° бета=100,594(7)° гамма=90°
Группа симметрии кристаллической решетки: моноклинная, Р21
- 6 020553
Объем: 1234,90(18) А3
Ζ, Расчетное значение плотности: 2, 1,363 мг/м3
Другой аспект данного варианта осуществления настоящего изобретения относится к форме 8Л-1, характеризующейся дробными атомными координатами внутри элементарной ячейки, перечисленными в табл. 6, атомные координаты.
Еще один аспект данного варианта осуществления настоящего изобретения относится к форме 8Л-1 с характерными пиками на диаграммах порошковой рентгеновской дифракции при значениях тета 5,8±0,1, 8,1±0,1, 9,1±0,1, 10,8±0,1, 11,7±0,1, 13,0±0,1, 13,3±0,1, 14,5±0,1, 15,1±0,1, 15,4±0,1, 16,2±0,1 и 16,8±0,1, при температуре от «20 до «25°С, основанными на высоком качестве диаграммы, полученной при помощи дифрактометра (СиКа) с вращающейся капиллярной трубкой, откалиброванного по 20 значениям Национальным институтом стандартов и технологий (НИСТ), или посредством другого пригодного стандарта.
Другой аспект данного варианта осуществления настоящего изобретения относится к форме 8Л-1, характеризующейся эндотермой расплава с разложением с началом процесса обычно при температуре около 85°С.
Еще один аспект данного варианта осуществления настоящего изобретения относится к практически чистой форме 8Л-1.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к форме N-2. Один из аспектов данного варианта осуществления настоящего изобретения относится к форме N-2, характеризующейся следующими параметрами элементарной ячейки:
Размеры ячейки: а=7,1183(2) А 6=21,2160(7) А с=26,3602(9) А альфа=90° бета=90° гамма=90°
Группа симметрии кристаллической решетки: орторомбическая, Р212121
Объем: 3981,0(2) А3
Ζ, Расчетное значение плотности: 8, 1,441 мг/м3
Другой аспект данного варианта осуществления настоящего изобретения относится к форме N-2, характеризующейся дробными атомными координатами внутри элементарной ячейки, перечисленными в табл. 8, атомные координаты.
Еще один аспект данного варианта осуществления настоящего изобретения относится к форме N-2 с характерными пиками на диаграммах порошковой рентгеновской дифракции при значениях тета 8,3±0,1, 8,9±0,1, 10,9±0,1, 14,2±0,1, 14,7±0,1, 16,7±0,1, 17,3±0,1, 18,0±0,1, 18,4±0,1, 18,8±0,1, 20,2±0,1, и 21,9±0,1, при температуре от «20 до «25°С, основанными на высоком качестве диаграммы, полученной при помощи дифрактометра (СиКа) с вращающейся капиллярной трубкой, откалиброванного по 20 значениям Национальным институтом стандартов и технологий (НИСТ), или посредством другого пригодного стандарта.
Другой аспект данного варианта осуществления настоящего изобретения относится к форме N-2, характеризующейся эндотермой расплава с разложением, с началом процесса обычно при температуре около 250°С.
Еще один аспект данного варианта осуществления настоящего изобретения относится к практически чистой форме N-2.
Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или кристаллической формы, описанных в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения расстройства, которое возникает или зависит от сокращения наличия серотонина, норадреналина или дофамина. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), кристаллической формы соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Способ настоящего изобретения является эффективным для лечения пациентов, страдающих от различных неврологических и психических расстройств, включающих, не ограничиваясь: синдром гиперактивности с дефицитом внимания (СГДВ), когнитивное расстройство, тревожные расстройства, генерализованное тревожное расстройство (ГТР), паническое расстройство, биполярное расстройство или маниакальную депрессию или маниакально-депрессивное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), острые стрессовые расстройства, социальную фобию, простые фобии, предменструальное дисфорическое расстройство (ПДР), социальное тревожное расстройство (СТР), тяжелое депрессивное расстройство (ТДР), послеродовую депрессию, дистимию, депрессию, связанную с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, или психотические
- 7 020553 расстройства, надъядерный паралич, расстройства питания, ожирение, нервную анорексию, булимию, компульсивное обжорство, сахарный диабет, ишемическую болезнь, боль, расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, химическую зависимость, никотиновую зависимость, кокаиновую зависимость, амфетаминную зависимость, алкоголизм, синдром Леш-Найхена, нейродегенеративные заболевания, болезнь Паркинсона, синдром поздней фазы лютеинизации или нарколепсию, психиатрические симптомы, гневливость, потерю чувствительности, нарушение движений, экстрапирамидный синдром, тиковые расстройства, синдром беспокойных ног (СБН), позднюю дискинезию, надъядерный паралич, расстройство питания, связанное со сном, синдром ночного питания (СНП), стрессовое недержание мочи (СНМ), мигрень, невропатическую боль, диабетическую невропатию, люмбаго, синдром фибромиалгии (СФ), боль при остеоартрите, боль при артрите, синдром хронической усталости (СХУ), сексуальную дисфункцию, преждевременную эякуляцию, мужскую импотенцию, терморегуляторные расстройства (например, приливы, связанные с менопаузой) и синдром раздраженного кишечника (СРК).
Соединения/кристаллические формы, представленные в настоящем документе, особенно полезны при лечении этих и других расстройств, обусловленных, по крайней мере частично, их способностью избирательно связываться с белками-транспортерами определенных нейрохимических веществ в большей степени, чем с белками-транспортерами других нейрохимических веществ.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ ингибирования у пациента синаптического обратного захвата норадреналина, при необходимости. Способ включает введение терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения формулы (I) или кристаллической формы, как описано выше.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ ингибирования у пациента синаптического обратного захвата серотонина, при необходимости. Способ включает введение терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения формулы (I) или кристаллической формы, как описано выше.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ ингибирования у пациента синаптического обратного захвата дофамина, при необходимости. Способ включает введение терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения формулы (I) или кристаллической формы, как описано выше.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является терапевтический способ, описанный выше, в котором используется (+)-стереоизомер соединения формулы (I).
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является терапевтический способ, описанный выше, в котором используется (-)-стереоизомер соединения формулы (I).
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к лечению у пациентов расстройства, относящегося к вышеуказанным осуществлениям изобретения, при необходимости. Способ включает ингибирование обратного захвата норадреналина, дофамина и серотонина посредством введения терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения формулы (I) или кристаллической формы, как описано выше, который действует как ингибитор тройного действия обратного захвата норадреналина, дофамина и серотонина.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу ингибирования обратного захвата серотонина у млекопитающих. Способ включает введение млекопитающим, нуждающимся в повышении нейротрансмиссии серотонина, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или кристаллической формы, как описано выше.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу ингибирования обратного захвата дофамина у млекопитающих. Способ включает введение млекопитающим, нуждающимся в повышении нейротрансмиссии дофамина, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или кристаллической формы, как описано выше.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу ингибирования обратного захвата норадреналина у млекопитающих. Способ включает введение млекопитающим, нуждающимся в повышении нейротрансмиссии норадреналина, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или кристаллической формы, как описано выше.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу подавления тяги человека к курению. Способ включает введение человеку в случае необходимости определенной эффективной дозы соединения формулы (I) или кристаллической формы, как описано выше, для подавления тяги к курению.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу подавления алкогольной зависимости человека. Способ включает введение человеку в случае необходимости определенной эффективной дозы соединения формулы (I) или кристаллической формы, как описано выше, для подавления алкогольной зависимости.
Соединения согласно изобретению, например исходные вещества, промежуточные соединения или продукты, получают, как описано в данной публикации, или при применении или усовершенствовании известных способов, под которыми подразумевают способы, применяемые ранее или описанные в лите- 8 020553 ратуре.
Соединения, применимые согласно изобретению, могут быть получены применением или усовершенствованием известных способов, под которыми подразумевают способы, применяемые ранее или описанные в литературе, например способы, описанные в работе Ьагоек СотргейепкКе Огдаше ТгапкГогтаОопк, \УПеу-УСН риЬ11кЬегк, Нью-Йорк (1989), которые включены в настоящее изобретение путем ссылки в полном объеме.
Соединение формулы I, включающее группу, содержащую один или более атомов азота в кольце, может быть преобразовано в аналогичное соединение, в котором один или более входящих в кольцо атомов азота группы окисляют до оксида азота, преимущественно при взаимодействии с перкислотой, например перуксусной кислотой в уксусной кислоте или мета-хлорпероксибензойной кислотой в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре примерно от комнатной до температуры дефлегмирования, преимущественно при повышенной температуре.
В реакциях, описанных ниже, может быть необходима защита реакционноспособных функциональных групп, например гидрокси-, амино-, имино-, тио- или карбоксигрупп, в случае, когда они необходимы в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Традиционные защитные группы могут быть использованы в соответствии со стандартной методикой (например, \Уи1к е! а1., РгоЮсЦуе Сгоирк ίη Огдаше СНепикЦу (4'1' Εάίίίοη), \УПеу (2006), и МсОт1е, Рго1есОуе Сгоирк ίη Огдаше Сйет181гу, Р1епит Ргекк (1973), которые включены в настоящее изобретение путем ссылки в полном объеме).
Новые тетрагидроизохинолиновые ингибиторы обратного захвата формулы I настоящего изобретения могут быть получены по схеме синтеза, изображенной на схеме 1.
Схема 1
фсрм/Лс (I)
1-(3-Метоксифенил)-Х-метилметанамин реагирует с 3,4-дихлорофенацил бромидом в присутствии триэтиламина, с получением 1-(3,4-дихлорфенил)-2-((3-метоксибензил)(метил)амино)этанона. Восстановление кетона боргидридом натрия дает 1-(3,4-дихлорфенил)-2-((3-метоксибензил)(метил)амино)этанол, который подвергается кислотно-опосредованной циклизации до 4-(3,4-дихлорфенил)-7-метокси2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. Данные рацемические производные тетрагидроизохинолина могут быть разделены посредством хиральной ВЭЖХ или сверхкритической жидкостной хроматографии (СФХ) для получения отдельных энантиомеров. Кроме того, хиральное разделение может быть достигнуто путем перекристаллизации с использованием хиральных кислот, таких как ди-п-толуоил-Э-винная кислота или ди-п-толуоил-Ь-винная кислота.
4-(3,4-Дихлорфенил)-7-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин превращается в соответствующий фенол при обработке 48% НВг при дефлегмировании. Полученный фенол затем превращается в
- 9 020553 соответствующий трифлат, который далее преобразуется в соответствующее производное пинаколового эфира борной кислоты 4-(3,4-дихлорфенил)-2-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин. Результатом деметилирования с использованием 1-хлорэтил хлорформиата с последующей защитой трет-бутоксикарбонилом является трет-бутил 4-(3,4-дихлорфенил)-7-(4,4,5,5тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-тетрагидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат. Реакция данного защищенного трет-бутоксикарбонилом тетрагидроизохинолина с 6-бром-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридином в соответствии с условиями реакции перекрестного связывания Сузуки дает трет-бутил 7([1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин-6-ил)-4-(3,4-дихлорфенил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат, с которого затем снимается защита посредством трифторуксусной кислоты для получения 7([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина или соединения формулы (I).
Альтернативный синтетический способ получения соединений формулы (I) данного изобретения отображен на схеме 2.
Схема 2
По реакции связывания Сузуки из 3-формилфенилборной кислоты и 6-бром-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридина получают 3-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)бензальдегид. Данный альдегид подвергают восстановительному аминированию для получения 2-(3-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил)бензиламино)-1-(3,4-дихлорфенил)этанола, который затем подвергают непосредственной циклизации действием серной кислоты для получения 7-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-4-(3,4-дихлорфенил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.
Синтетический способ получения солей Ь-винной кислоты настоящего изобретения отображен на схеме 3.
Схема 3
Соединения формулы (I) могут быть получены в энантиомерно обогащенной (К) и (§) форме по- 10 020553 средством кристаллизации с хиральными солями, что также известно специалистам данной области, или, альтернативно, могут быть выделены при помощи хиральной ВЭЖХ с использованием хиральных колонок, имеющихся в продаже.
Следует иметь в виду, что соединения настоящего изобретения могут содержать асимметричные центры. Эти асимметричные центры могут независимо находиться в К- или δ-конфигурации, и такие соединения способны вращать плоскость поляризации света в поляриметре. Если соединение вращает упомянутую плоскость поляризации света в направлении против часовой стрелки, то соединение называют (-)-стереоизомером. Если соединение вращает упомянутую плоскость поляризации света в направлении по часовой стрелке, соединение называется (+)-стереоизомером. Для специалистов в данной области очевидно, что некоторые соединения, применимые в соответствии с изобретением, могут также проявлять геометрическую изомерию. Следует понимать, что настоящее изобретение включает в себя отдельные геометрические изомеры и стереоизомеры и их смеси, включая рацемические смеси вышеупомянутых соединений формулы (I). Такие изомеры могут быть выделены из их смесей применением или усовершенствованием известных способов, например методом хроматографии и методом перекристаллизации, или их отдельно получают из соответствующих изомеров их промежуточных прод\Мтвк.нные радиоактивным изотопом соединения настоящего изобретения синтезируются способами, хорошо известными специалистам в данной области, например, из исходных веществ, включив в них один или несколько радиоизотопов. Соединения настоящего изобретения, где синтетически введен стабильный радиоизотоп, такой как углерод-14, тритий, йод-121, или другой радиоизотоп, являются полезным диагностическим средством для определения областей мозга или центральной нервной системы, которые могут находиться под влиянием расстройств, при которых задействованы транспортеры норадреналина, дофамина или серотонина и механизм их обратного захвата.
Кристаллические формы могут быть получены различными способами, включая, например, кристаллизацию или перекристаллизацию из соответствующего растворителя, сублимацию, кристаллизацию из расплава, получение твердого состояния из другой фазы, кристаллизацию из сверхкритической среды и струйным распылением. Методы кристаллизации или перекристаллизации кристаллических форм из растворителей включают, например, испарение растворителя, уменьшение температуры растворителя, затравливание кристалла пересыщенного растворителя молекулы и/или соли, сушки растворителя при температуре ниже 0°, а также добавление антирастворителей (контр-растворителей) к растворителю. Высокопроизводительные методы кристаллизации могут применяться для получения кристаллических форм, включая полиморфы. Кристаллы лекарственных препаратов, в том числе полиморфы, способы получения, а также характеристика кристаллов лекарственных препаратов представлены в работе Вгуп с1 а1., δο1ίά-δΙ;·ιΚ СНстМгу οί Этидк, 2'1 Εάίίίοη, ЗЗС1, Западный Лафайет, штат Индиана (1999), которая включена в настоящее изобретение путем ссылки в полном объеме.
Для способов кристаллизации, которые используют растворитель, выбор растворителя или растворителей, как правило, зависит от одного или нескольких факторов, таких как растворимость соединения, способ кристаллизации и давление паров растворителя, или от возможности получения практически чистой кристаллической формы. Могут использоваться сочетания растворителей, например, соединение может повышать растворимость в первом растворителе для получения раствора, за которым следует добавление антирастворителя для уменьшения растворимости соединения в растворе и формирования кристаллов. Антирастворителем является растворитель, в котором соединение имеет низкую растворимость.
В одном из способов получения кристаллов соединение суспендируется и/или перемешивается в соответствующем растворителе для получения суспензии, которая может быть нагрета для ускорения полного или частичного растворения. Термин суспензия, используемый здесь, означает насыщенный раствор соединения, который может также содержать дополнительное количество соединений для получения гетерогенной смеси соединения и растворителя при заданной температуре.
Затравочные кристаллы могут быть добавлены к любой кристаллизационной смеси для ускорения кристаллизации. Затравка раствора кристаллами может быть использована для контроля роста отдельных полиморф или для контроля гранулометрического состава кристаллического продукта и/или получения практически чистой кристаллической формы. Соответственно, расчет необходимого количества затравочных кристаллов зависит от размера доступных затравочных кристаллов и желаемого среднего размера частиц продукта, как описано, например, в работе МиШп с1 а1., Ргодтаттей Соойпд οί Ва1сН Сту§1а1П/СГ5. Сйетюа1 Епдшеегшд Заепсе, 26:369-377 (1971), которая включена в настоящее изобретение путем ссылки в полном объеме. Как правило, затравочные кристаллы небольшого размера необходимы для контроля эффективности роста кристаллов партии. Затравочные кристаллы небольшого размера могут быть получены путем просеивания, перемалывания, или измельчения крупных кристаллов, или путем микрокристаллизации растворов. Следует проявлять осторожность, чтобы перемалывание или измельчение кристаллов не привело к изменениям в кристалличности заданной кристаллической формы (например, изменения в гидрате или другом полиморфе).
Охлажденная кристаллизационная смесь может быть отфильтрована в вакууме, и отделенные твердые вещества могут быть промыты соответствующим растворителем, таким как холодный растворитель перекристаллизации, и высушен при помощи продувки сжатым азотом для получения заданной кристал- 11 020553 лической формы. Отделенные твердые вещества могут быть определены при помощи соответствующего спектроскопического или аналитического метода, такого как ядерный магнитный резонанс твердого вещества, рентгеновская порошковая дифрактометрия и т.п., для гарантированного образования предпочтительной кристаллической формы продукта. Конечную кристаллическую форму обычно получают в количестве более чем 70 мас.% отделенного продукта, преимущественно более 90 мас.% отделенного продукта от веса первоначально используемого соединения в процессе кристаллизации. При необходимости продукт может быть перемолот или просеян через ячеечное сито для разбивания комьев продукта.
Кристаллические формы могут быть получены, например, непосредственно из реакционной среды процесса для получения соединения формулы (I). Это может быть достигнуто, например, за счет использования на окончательной стадии процесса растворителя или смеси растворителей, из которых может выкристаллизоваться форма 8Ά-1 или форма N-2. Альтернативно, кристаллические формы могут быть получены посредством дистилляции или способа добавки растворителя. К соответствующим растворителям для достижения данных целей относятся, например, неполярные и полярные растворители, в том числе протонные полярные растворители, такие как спирты, и апротонные полярные растворители, такие как кетоны, детали и выбор которых известны специалистам данной области.
Наличие более одного полиморфа в образце может быть определено методами, такими как порошковая рентгеновская дифракция (ПРД) или спектроскопия ядерного магнитного резонанса твердого тела (СЯМР). Например, наличие дополнительных пиков на диаграмме экспериментально измеренной ПРД, по сравнению с моделируемой диаграммой ПРД, может указывать на наличие более одного полиморфа в образце. Смоделированная ПРД может быть вычислена из рентгенометрических данных монокристалла (см. §тйЬ, Α ΡΟΚΤΚΑΝ Ргодгат Тог Са1си1айпд Х-Кау Ро\\йег ЭТТгасйоп Райетв, йа\угепсе РаФаОоп ЬаЬогаЮгу. Ливермор, Калифорния, иСКЬ-7196 (апрель, 1963), которая включена в настоящее изобретение путем ссылки в полном объеме. С одной стороны, форма 8Α-1 или форма Ν-2 имеет фазу гомогенности, занимающую менее 5%, предпочтительно менее 2% и более предпочтительно менее 1% от общей площади пика на диаграмме экспериментально измеренной ПРД, возникающей из дополнительных пиков, которые отсутствуют на моделируемой картине ПРД.
Преимущественно способы кристаллизации предусматривают получение продукта, содержащего практически чистую форму 8Α-1 или форму Ν-2. Кристаллизованное вещество преимущественно содержит по меньшей мере 95% по массе формы δΑ-1/формы Ν-1, исходя из общего веса соединения формулы (I). Остаточный материал может содержать другую форму(ы) соединения и/или примеси, образовавшиеся в результате реакции, и/или примеси процесса, возникающие в ходе получения соединения. Наличие примесей, образующихся в результате реакции и/или примесей, процесса может быть определено аналитическими методами, известными в данной области, такими как, например, хроматография, спектроскопия ядерного магнитного резонанса, масс-спектрометрия или инфракрасная спектроскопия.
Форма 8Α-1 и форма Ν-1 может быть охарактеризована при помощи различных способов, которые хорошо известны специалистам в данной области. Примеры способов определения характеристик включают, не ограничиваясь, рентгеновскую дифракцию монокристалла, порошковую рентгеновскую дифракцию (ПРД), смоделированные порошковые рентгенограммы (работа Υίη е1 а1., Лтепсап РЬагтасеиОса1 Ре\ае\у, 6(2):80 (2003), которая включена в настоящее изобретение путем ссылки в полном объеме), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), ЯМР твердого состояния 13С (работа Еаг1 е1 а1., ΐ. Мадп. Кевоп., 48:35-54 (1982), которая включена в настоящее изобретение путем ссылки в полном объеме), КР-спектроскопию, инфракрасную спектроскопию, изотермы поглощения влаги, термогравиметрический анализ (ТГА), и высокотемпературные методы.
Формы могут быть охарактеризованы и распознаны посредством рентгеновской дифракции монокристалла, которая основана на измерениях элементарной ячейки монокристалла формы 8Α-1 или формы Ν-2. Подробное описание элементарных ячеек приводится в работе 5>ЮЩ е1 а1., Х-Кау 81гис1иге Эе1егпипаЦоп: Α Ргасйса1 Ошйе, МастШап Со., Нью-Йорк (1968), глава 3, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки в полном объеме. Кроме того, уникальное расположение атомов в пространстве внутри кристаллической решетки может быть охарактеризовано в соответствии с зафиксированными относительными атомными координатами. Еще одним способом, характеризующим кристаллические структуры, является анализ порошковой рентгеновской дифракции, в котором кривая дифракции сравнивается с моделируемой кривой, представляющей чистый порошковый материал, оба испытания проводят при одинаковой аналитической температуре, и измерения формы характеризуемого объекта составляют серию из 20 значений.
Для специалистов данной области необходимо принимать во внимание, что диаграмма рентгеновской дифракции может быть получена при измерении ошибки, которая зависит от используемых условий измерений. В частности, общеизвестно, что интенсивность диаграммы рентгеновской дифракции может колебаться в зависимости от используемых условий измерений. Следует также понимать, что относительная интенсивность может меняться в зависимости от условий эксперимента, и, соответственно, точный порядок интенсивности не должен приниматься во внимание. Кроме того, погрешность измерения угла дифракции для общепринятой картины рентгеновской дифракции составляет, как правило, около 5% или меньше, и такая степень погрешности измерений должна приниматься во внимание в области
- 12 020553 вышеупомянутых углов дифракции. Следовательно, должно быть понятно, что кристаллические формы настоящего открытия не ограничиваются кристаллическими формами, которые представляют диаграммы рентгеновской дифракции, полностью идентичные диаграммам рентгеновской дифракции, изображенным на представленных в данном документе фигурах. Любая кристаллическая форма, которая создает диаграмму рентгеновской дифракции и термограмму ДСК, в основном идентичные тем, которые отображены в представленных в данном документе фигурах, входит в сферу применения настоящего изобретения. Возможность установления вещественной идентичности диаграмм рентгеновской дифракции находится в пределах компетенции специалиста в данной области.
Настоящее изобретение позволяет получить препараты, содержащие вышеописанные соединения/кристаллические формы, включая, в частности, лекарственные препараты, содержащие терапевтически эффективное количество соединений/кристаллических форм и фармацевтически приемлемых носителей.
Дополнительной целью изобретения является предоставление набора, имеющего множество действующих веществ (с носителем или без него), которые совместно могут быть эффективно использованы для реализации нового комбинированного лечения при помощи настоящего изобретения.
Другой целью изобретения является предоставление нового лекарственного препарата, который является эффективным в монотерапии, для использования в комплексной лечебной терапии, поскольку он включает в себя множество активных веществ, которые могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением.
Настоящее изобретение также представляет наборы или отдельные упаковки, объединяющие два или более активных вещества, используемых при лечении заболевания. Набор представляет (отдельно или в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем) соединения формулы (I) или кристаллическую форму, как описано в данном документе, и дополнительное активное вещество (отдельно или в сочетании с разбавителем или носителем), выделенное из антагониста серотониновых рецепторов 1А, селективного антагониста рецепторов нейрокинина-1 и предшественника норадреналина.
На практике соединения/кристаллические формы настоящего изобретения обычно применяются парентерально, внутривенно, подкожно, внутримышечно, интраперитонеально, назально, внутрибрюшинно, ректально или перорально.
Продукция в соответствии с данным изобретением может быть представлена путем лицензирования области применения наиболее подходящим образом, а также изобретение относится к лекарственным препаратам, содержащим хотя бы один продукт настоящего изобретения, который пригоден для использования в медицине или в ветеринарии. Эти препараты могут быть приготовлены в соответствии с общепринятыми способами с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ или наполнителей. К вспомогательным лекарственным веществам относятся, в частности, разбавители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители. Препараты могут быть представлены в виде таблеток, драже, гранул, порошков, водных растворов или суспензий, растворов для инъекций, эликсиров или сиропов, и могут содержать одно или несколько веществ, выбранных из группы, включающей подсластители, ароматизаторы, красители или стабилизаторы с целью получения фармацевтически приемлемых препаратов.
Выбор среды и содержание активного вещества в этой среде обычно определяется в соответствии с растворимостью и химическими свойствами продукта, индивидуальным способом применения и соблюдения мер предосторожности в фармацевтической практике. Например, вспомогательные вещества, такие как лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальцийфосфат, и вещества для улучшения распадаемости таблеток, такие как крахмал, альгиновые кислоты и некоторые комплексные силикаты в сочетании со смазывающими веществами, такими как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, могут быть использованы для получения таблеток. Для получения капсул преимущественным является применение лактозы и высокомолекулярных полиэтиленгликолей. При использовании водных суспензий они могут содержать эмульгаторы или вещества, которые способствуют суспендированию. Также могут быть использованы такие разбавители, как сахароза, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин и хлороформ или их смеси.
Для парентерального введения продуктов настоящего изобретения используются эмульсии, суспензии или растворы в растительном масле, например кунжутном масле, арахисовом масле или оливковом масле, или водно-органические растворы, такие как растворы в воде и пропиленгликоле, готовые к употреблению органические эфиры, такие как этилолеат, а также стерильные водные растворы фармацевтически приемлемых солей. Растворы солей продуктов настоящего изобретения являются наиболее применимыми при внутримышечном или подкожном введении. Водные растворы, также содержащие растворы солей в дистиллированной воде, могут использоваться для внутривенного введения при условии, что уровень их рН является соответственно отрегулированным, что они обладают буферными свойствами и они являются изотоническими с достаточным количеством глюкозы или хлористого натрия, что они стерилизуются нагреванием, облучением или микрофильтрацией.
Соответствующие композиции, содержащие соединения/кристаллические формы настоящего изобретения, могут быть получены традиционными способами. Например, соединения/кристаллические
- 13 020553 формы настоящего изобретения могут быть растворены или суспендированы в соответствующем носителе для использования в аэрозольном аппарате, или в аэрозоле суспензии, или в аэрозоле раствора, или могут быть абсорбированы или адсорбированы на соответствующем твердом носителе для использования в порошковом ингаляторе.
Твердые композиции для ректального введения включают суппозитории, полученные в соответствии с известными способами и содержащие по меньшей мере одно соединение формулы ©/кристаллическую форму.
Процент активного вещества в композициях настоящего изобретения может варьироваться, при этом он должен составлять такое соотношение, которое позволит получить соответствующую дозировку. Очевидно, что несколько видов лекарственных форм могут быть введены примерно в одно время. Доза введения должна определяться врачом и зависит от желаемого терапевтического эффекта, способов применения, длительности лечения и состояния пациента. Для взрослых доза должна составлять, как правило, от 0,01 до 100 мг/кг массы тела, преимущественно от 0,01 до 10 мг/кг массы тела в сутки при ингаляции, примерно от 0,01 до 100 мг/кг массы тела, преимущественно от 0,1 до 70 мг/кг массы тела, особенно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела в день при приеме внутрь перорально; от 0,01 до 50 мг/кг массы тела, преимущественно от 0,01 до 10 мг/кг массы тела в день при внутривенном введении. В каждом конкретном случае, дозы определяются в соответствии с индивидуальными факторами для каждого пациента, подлежащего лечению, такими как возраст, вес, общее состояние здоровья, и другими характеристиками, которые могут влиять на эффективность лекарственного препарата.
Продукты настоящего изобретения могут применяться столько, сколько это будет необходимо для получения желаемого терапевтического эффекта. Некоторые пациенты могут быстро реагировать на более высокие или более низкие дозы, и для них наиболее приемлемыми будут более слабые поддерживающие дозы. Другие пациенты могут нуждаться в долгосрочном лечении с применением от 1 до 4 доз в день, в соответствии с физиологическими потребностями каждого конкретного пациента. Как правило, активный продукт может применяться перорально от 1 до 4 раз в день. Само собой разумеется, что для некоторых пациентов необходимо назначать не более одной или двух доз в день.
Настоящее изобретение предоставляет соединения, которые ингибируют синаптический обратный захват норадреналина, дофамина и серотонина, а следовательно, как полагают, являются полезными при лечении расстройств, полученных в результате или зависящих от сокращения наличия серотонина, норадреналина или дофамина. Хотя соединения формулы (I) ингибируют синаптический обратный захват норадреналина, дофамина и серотонина, в каждом конкретном соединении эти ингибирующие эффекты могут проявляться в одинаковых или совершенно разных концентрациях или дозах. В результате, соединения формулы (I) являются полезными в лечении таких расстройств с применением доз, при которых синаптический обратный захват норадреналина может быть существенно ингибирован, но, при которых синаптический обратный захват серотонина или дофамина не может быть существенно ингибирован, или наоборот. Также, соединения формулы (I) являются полезными при лечении таких расстройств с применением доз, при которых синаптический обратный захват дофамина может быть существенно ингибирован, но при которых обратный синаптический захват норадреналина или серотонина не может быть существенно ингибирован, или наоборот. И наоборот, соединения формулы (I) являются полезными при лечении таких расстройств с применением доз, при которых синаптический обратный захват серотонина может быть существенно ингибирован, но при которых синаптический обратный захват норадреналина или дофамина не может быть существенно ингибирован, или наоборот. Соединения формулы (I) могут также быть полезными при лечении таких расстройств с применением доз, при которых синаптический обратный захват норадреналина, дофамина и серотонина может быть существенно ингибирован.
Концентрации или дозы, при которых испытуемое соединение ингибирует синаптический обратный захват норадреналина, дофамина и серотонина, легко определяются с помощью стандартного анализа и способов, хорошо известных и высоко ценимых любым специалистом в данной области. Например, степень ингибирования при определенной дозе у крыс может быть определена методом Оий1су. 1. РЬатшасо1 Ехр Тйет, 217:834-840 (1981), который включен в данное изобретение путем ссылки в полном объеме.
Терапевтически эффективной ингибирующей дозой является доза, которая является эффективной при значительном ингибировании синаптического обратного захвата норадреналина, синаптического обратного захвата дофамина, или синаптического обратного захвата серотонина, или ингибировании синаптического обратного захвата двух или более обратных захватов норадреналина, дофамина и серотонина. Терапевтически эффективная ингибирующая доза может быть без труда определена специалистом в данной области с помощью общепринятых способов определения диапазона доз и аналогичных результатов, полученными в системах испытаний, описанных выше.
Соединения настоящего изобретения обеспечивают чрезвычайно благоприятный терапевтический индекс по сравнению с другими соединениями, имеющимися для лечения сходных расстройств. Не намереваясь ограничиваться теорией, предполагается, что это, по меньшей мере, частично является следствием того, что некоторые соединения обладают более высокими связывающими способностями по отношению к одному или двум нейротрансмиттерам, например селективность по отношению к белкутранспортеру серотонина (СЕРТ) по сравнению с транспортерами для других нейрохимических ве- 14 020553 ществ, например, белка-транспортера дофамина (ДАТ) и белка-транспортера норадреналина (НАТ).
Связывающие способности демонстрируют рядом способов, хорошо известных специалистам в данной области, включая, не ограничиваясь, способы, описанные ниже в разделе примеров. Коротко, например, содержащие белок экстракты из клеток, например, клеток НЕК293Е, экспрессирующих белкипереносчики, инкубируют с радиоактивно меченными лигандами белков. Связывание радиоактивных лигандов с белками обратимо в присутствии других лигандов белков, например соединений настоящего изобретения; указанная обратимость, как описано ниже, обеспечивает средства для измерения связывающей способности соединений с белками (1С50 или Κι). Более высокое значение 1С50/К1 для соединения является показателем того, что соединение имеет меньшую связывающую способность по отношению к белку, чем соединение с меньшей 1С50/К1; наоборот, меньшие значения 1С50/К1 являются показателем более высоких связывающих способностей.
Соответственно, различие в избирательности соединений по отношению к белкам показано более низким значением 1С50/К1 по отношению к белку, к которому соединение является более избирательным, и более высоким значением 1С50/К1 по отношению к белку, к которому соединение менее избирательно. Таким образом, чем больше отношение значений К1 соединения по отношению к белку А по сравнению с белком В, тем выше избирательность соединений по отношению к последнему по сравнению с первым (первый имеет более высокое значение 1С50/Кц а последний более низкое значение 1С50/К по отношению к данному соединению).
Соединения (триактивные ингибиторы обратного захвата транспортеров) настоящего изобретения обладают высокой связывающей способностью по отношению к каждому из переносчиков биогенных аминов НАТ, ДАТ или СЕРТ. Например, соединения настоящего изобретения обладают потенциальными значениями 1С50/К1 связывающей способности менее 200 нМ для НАТ, ДАТ и СЕРТ.
В естественных условиях связывающие способности соединений с тремя белками-транспортерами СЕРТ, ДАТ и НАТ демонстрируются с помощью хорошо известных специалистам в данной области способов, включая, не ограничиваясь, описанные ниже в разделе Примеры.
Таким образом, разница в селективности соединения в естественных условиях для белка определяется по более высокому значению процента заполнения (или процентом ингибирования лиганда [3Н], используемого в разделе Примеры) в белке-транспортере, для которого соединение является более селективным, а также более низким процентом заполнения (или процентом ингибирования лиганда [3Н], используемого в разделе Примеры) для белка, для которого соединение менее селективно.
Соединения настоящего изобретения при введении фармацевтически допустимой дозы следующими способами, включающими, не ограничиваясь, пероральный, внутривенный, подкожный, внутрибрюшинный и внутримышечный, имеют статистически важное значение(я) процента заполнения для одного, двух или всех транспортеров биогенных аминов НАТ, ДАТ или СЕРТ.
Соединения настоящего изобретения при введении фармацевтически допустимой дозы следующими способами, включающими, не ограничиваясь, пероральный, внутривенный, подкожный, внутрибрюшинный и внутримышечный, имеют значения заполнения от 10-100% для одного, двух или всех транспортеров биогенных аминов НАТ, ДАТ или СЕРТ. В предпочтительном варианте изобретения соединения настоящего изобретения имеют значение(я) заполнения от 40-100% хотя бы в одном из транспортеров биогенных аминов НАТ, ДАТ или СЕРТ.
Примеры
Пример 1. Получение 7-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолина Ь-тартрата.
Стадия А. К раствору 3-метоксибензальдегида (180 г, 1,32 моль) в метаноле (1 л) добавили 40% водный раствор метиламина (113 мл, 1,31 моль) с последующим перемешиванием в течение 1 ч при температуре 0°С. Боргидрид натрия (75 г, 1,98 моль) добавили порциями при температуре 0°С и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Раствор концентрировали до меньшего объема, затем разбавили водой (200 мл) и полученный раствор экстрагировали с метиленхлоридом (3x500 мл). Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного Ν-метилбензиламина (220 г, количественно) в виде прозрачного маслянистого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
'Н ЯМР (СБС13, 500 МГц) δ 7,23 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,92-6,88 (м, 2Н), 6,81-6,78(м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,07 (ушир.с, 1Н).
Стадия В. К раствору вышеприведенного амина (6,2 г, 41,00 ммоль), полученного на стадии А, в метиленхлориде (100 мл) добавили 3,4-дихлорфенацил бромид (10,0 г, 37,3 ммоль) и перемешивали полученную смесь при температуре 0°С в течение 1 ч, а затем добавили триэтиламин (5,20 мл, 37,31 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь разбавили водой (100 мл), затем водную фазу экстрагировали с дополнительным количеством метиленхлорида (3x75 мл). Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали для получения 1(3,4-дихлорфенил)-2-((3-метоксибензил)(метил)амино)этанола (15,08 г) в виде маслянистого вещества
- 15 020553 светло-желтого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
' Н ЯМР (500 МГц, СЭС1;) δ 8,08 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1=8,5 Гц; 2,0 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,82 (дд, 1=8,0 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,66 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 2,33 (с, 3Н).
Стадия С. К раствору кетона (~37 ммоль), полученного на стадии В, в метаноле (150 мл) порциями добавили боргидрид натрия (2,11 г, 55,79 ммоль) при температуре 0°С. Реакционную смесь сначала перемешивали в течение 2 ч, затем разбавили водой (100 мл) и экстрагировали с метиленхлоридом (3x300 мл). Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали до сухости при пониженном давлении для получения неочищенного спирта (14,14 г) в виде маслянистого вещества светло-желтого цвета, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
'Н ЯМР (500 МГц, СЭС1;) δ 7,45 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,16 (дд, 1=8,0 Гц; 2,0 Гц, 1Н), 6,90-6,81 (м, 3Н), 4,70-4,65 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,70 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 3,50 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 2,54-2,49 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н).
Стадия Ό. К раствору спирта (~37 ммоль), полученного на стадии С, в метиленхлориде (200 мл) добавили концентрированную серную кислоту (12 мл, 235 моль) и перемешивали смесь при температуре 0°С в течение 28 ч. Реакцию завершили добавлением 6н. раствора ЫаОН до достижения рН ~9. Водную фазу экстрагировали с дополнительным количеством метиленхлорида (3х). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором (3х), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили с помощью флэш-хроматографии (от 1:1:1: до 1:1:2 дихлорметан/гексан/этилацетат) и получили 4-(3,4-дихлорфенил)-7-метокси-2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин (7,0 г, 59% за 3 стадии) в виде светло-желтого маслянистого вещества.
'Н ЯМР (500 МГц, СЭСЪ) δ 7,33 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 1=8,5 Гц; 2,0 Гц, 1Н), 6,76 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,66 (дд, 1=8,5 Гц; 3,0 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 4,16-4,11 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,67-3,59 (м, 2Н), 2,92 (дд, 1=11,5 Гц; 5,5 Гц, 1Н), 2,55 (дд, 1=11,5 Гц; 7,0 Гц, 1Н), 2,39 (с, 3Н).
Также выделили нежелательный 5-метоксиизомер (1,20 г, 10% за 3 стадии).
Стадия Е. Рацемический 4-(3,4-дихлорфенил)-7-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (7,0 г), полученный на вышеуказанной стадии Ό, разложили с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СЫга1рак ΛΌ, используя в качестве элюента 80:20:0,1 гептан/2-пропанол/диэтиламин), для получения (+)-энантиомера ([α]25Ό +31,9° (с 0,49/ метанол)) (3,68 г) в виде бесцветного маслянистого вещества и (-)-энантиомера (3,99 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.
Стадия Р. Раствор (+)-4-(3,4-дихлорфенил)-7-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (3,68 г, 11,42 ммоль) в смеси уксусной кислоты (20 мл) и 48% водного раствора бромисто-водородной кислоты (50 мл) дефлегмировали в течение 8 ч. Ледяную реакционную смесь подщелачивали концентрированным водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до достижения рН около 8-9 и экстрагировали с дихлорметаном (3х). Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали в вакууме для получения неочищенного спирта (2,6 г) в виде желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (500 МГц, СЭСЪ) δ 7,32 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,01 (дд, 1=8,0 Гц; 2,0 Гц, 1Н), 6,65 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,54 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,49 (ушир.с, 1Н), 4,15-4,10 (м, 1Н), 3,60 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 3,56 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 2,96 (дд, 1=11,5 Гц; 5,7 Гц, 1Н), 2,52 (дд, 1=11,5 Гц, 8,0 Гц, 1Н), 2,39 (с, 3Н).
Стадия С. К раствору фенола из вышеописанной стадии Р (2,1 г, 6,81 ммоль) и пиридина (0,72 мл, 8,85 ммоль) в дихлорметане (60 мл) добавили ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1,37 мл, 8,14 ммоль) при температуре -78°С. Реакционную смесь нагрели до 0°С и помешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и экстрагировали с дихлорметаном (3х). Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали для получения неочищенного трифлата в виде желтого маслянистого вещества.
'Н ЯМР (500 МГц, СЭС1;) δ 7,36 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,03-6,98 (м, 3Н), 6,94 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,19-4,15 (м, 1Н), 3,68 (с, 2Н), 2,96 (дд, 1=11,7 Гц; 5,5 Гц, 1Н), 2,60 (дд, 1=11,7 Гц, 7,5 Гц, 1Н), 2,42 (с, 3Н).
Стадия Н. Смесь трифлата, полученная на стадии С, описанной выше, (~6,8 ммоль) бис(пинаколато)дибора (2,07 г, 8,15 ммоль) и ацетата калия (2,05 г, 20,8 ммоль) в диметилсульфоксиде (35 мл) дегазировали аргоном. К данной смеси добавили дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(11) (0,40 г, 0,55 ммоль). Полученную смесь дегазировали аргоном, а затем нагревали при температуре 85°С в течение 2 ч. Холодную реакционную смесь разбавили этилацетатом (150 мл). Полученный раствор промыли водой (2х40 мл), насыщенным солевым раствором (1х40 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (элюент, 1:1:1 к 1:1:2 дихлорметан/гексаны/этилацетат) получили желаемый боронатный эфир (2,6 г, 91% после 2 стадий) в виде желтого твердого вещества.
11 ЯМР (500 МГц, СЭСЪ) δ 7,55 (с, 1Н), 7,52 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,01 (дд, 1=8,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,23 (т, 1=6,5 Гц, 1Н), 3,71 (д, 1=15,0 Гц, 1Н),
- 16 020553
3,67 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 2,98 (дд, 1=11,4 Гц, 5,3 Гц, 1Н), 2,56 (дд, 1=11,4 Гц, 7,5 Гц, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 1,33 (с, 12Н).
Стадия I. К раствору боронатного эфира (2,6 г, 6,22 ммоль), полученного на стадии Р, и протонной губки (2,6 г, 12,1 ммоль) в дихлорэтане (80 мл) при температуре 0°С добавили 1-хлорэтил хлорформиат (2,4 мл, 22,1 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 15 мин, затем дефлегмировали в течение 40 мин и концентрировали в вакууме. Остаток отфильтровали через тонкий слой силикагеля (элюент, 1:1:1 дихлорметан/гексаны/этилацетат) и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток разбавили метанолом (160 мл), нагревали до дефлегмирования в течение 1 ч и концентрировали в вакууме для получения 4-(3,4-дихлорфенил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолина в виде коричневой пены.
Стадия 1. Раствор продукта, полученного на стадии I, (~6,2 ммоль), (Вос)2О (3,60 г, 16,4 ммоль), триэтиламина (1,5 мл, 10,7 ммоль) и ДМАП (0,26 г, 2,20 ммоль) в дихлорметане (120 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакцию остановили путем добавления воды (50 мл), затем водную фазу экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (2x100 мл). Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (элюент, от 47,5:47,5:5 до 1:1:1 дихлорметан/гексаны/этилацетат) получили трет-бутоксикарбонил-защищенный тетрагидроизохинолин (1,82 г, 58% после 3 стадий) в виде белой пены.
'Н ЯМР (500 МГц, СОСЪ) δ 7,65 (с, 1Н), 7,58 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 6,95 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 6,97-6,93 и 6,83-6,78 (м, 1Н), 5,01-4,95 и 4,48-4,43 (м, 1Н), 4,56-4,52 (м, 1Н), 3,95 (с, 1Н), 3,83-3,44 (м, 2Н), 1,43 и 1,26 (2с, 9Н), 1,33 (с, 12Н).
Стадия К. В сухую колбу поместили боронатный эфир (0,8 г, 1,59 ммоль), полученный на стадии 1, 6-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (0,35 г, 1,78 ммоль), карбонат цезия (0,97 г, 2,98 ммоль) и аддукт дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) и дихлорметана (87 мг, 0,12 ммоль). Колбу продули аргоном, затем добавили ДМФА (20 мл) и воду (4 мл) с последующей короткой обработкой ультразвуком. Реакционную смесь нагрели до 80°С в течение 1 ч. Холодную реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и экстрагировали водный слой дихлорметаном (3x60 мл). Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (элюент, от 1:1:1 до 1:1:2 дихлорметан/гексаны/этилацетат) получили трет-бутоксикарбонил-защищенный 7([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (0,86 г, количественно) в виде белой пены; ([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин (0,86 г, количественный) в виде белой пены.
Стадия Ь. Раствор трет-бутоксикарбонил-защищенного 7-([1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-4(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,85 г, 1,72 ммоль) и концентрированной соляной кислоты (4,0 мл) в этаноле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха в вакууме. Остаток растворили в смеси дихлорметана (14 мл) и ТФУК (10 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме. Концентрированный раствор, полученный таким образом, разбавили дихлорметаном и обработали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до рН 8-9. Водную фазу экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (3х) и высушили органические фазы над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали в вакууме до получения 7-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-4-(3,4дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,59 г, 87%) в виде белой пены.
Стадия М. К раствору продукта (0,59 г, 1,49 ммоль), полученного на стадии В, в этаноле добавили Ь-винную кислоту (0,22 г, 1,49 ммоль). Суспензию отфильтровали. Осадок на фильтре промыли этанолом и высушили, получив 7-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолина Ь-тартрат (0,49 г, 59%, ПФК ВЭЖХ >99%) в виде белого твердого вещества. ([α]25ϋ +9,0° (с, 0,11, метанол)).
ΊI ЯМР (500 МГц, С1+О1)) δ 9,09 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,02 (дд, 1=9,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,64-7,61 (м, 1Н), 7,55 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 1=8,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,65-4,57 (м, 2Н), 4,52 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 3,79 (дд, 1=12,5 Гц, 6,0 Гц, 1Н), 3,44 (т, 1=12,5 Гц, 1Н).
Ε8I МС т/ζ 395 [М+Н]+.
Аналогично рассчитано для С21Н16С12Ы4-С4Н6О6-0,5Н2О: С, 54,16; Н, 4,18; Ν, 10,11. Обнаружено: С, 54,07; Н 3,92; Ν, 9,97.
Ь-тартрат (-)-7-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолина получили, используя (-)-4-(3,4-дихлорфенил)-7-метокси-2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин, выполняя те же стадии, описанные для синтеза (+)-7-([1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина Ь-тартрата ([а]24с -6,0° (с 0,10, метанол)).
- 17 020553
Пример 2. Альтернативный синтез примера 1.
Стадия А. К раствору трифлата, полученного на стадии С в примере 1, и бис-(пинаколато)дибора (6,6 г, 25,9 ммоль) в диметилсульфоксиде (200 мл) добавили ацетат калия (6,4 г, 64,8 ммоль). Раствор дегазировали аргоном в течение 5 мин, а затем к нему добавили дихлор [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(11) (1,6 г, 2,2 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 5 мин, нагревали при 80°С в течение 1 ч, а затем охладили до комнатной температуры. К этому раствору добавили 6-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (4,8 г, 23,8 ммоль) и водный раствор карбоната цезия (21,1 г, 64,8 ммоль в 87 мл воды). Полученный раствор дегазировали аргоном, а затем к нему добавили дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(11) (0,8 г, 1,1 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном и нагревали при 80°С в течение 1 ч. В процессе реакции образовалось темное густое маслянистое вещество. Темный отстоявшийся слой раствора слили, разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (3х), затем высушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Оставшееся маслянистое вещество растворили в дихлорметане, полученный раствор промыли водой, высушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Объединенный неочищенный продукт очистили колоночной флэш-хроматографией (от 100% этилацетата до 92:7,2:0,8 этилацетат/метанол/гидроксид аммония), чтобы получить 7-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-4-(3,4-дихлорфенил)-2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин (7,7 г, 87%, ПФК ВЭЖХ 97,6%) в виде коричневой пены.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 8,77 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,82 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,39-7,32 (м, 4Н), 7,09 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,26 (т, 1=6,5 Гц, 1Н), 3,75 (явный с, 2Н), 3,01 (дд, 1=11,5 Гц, 5,5 Гц, 1Н), 2,64 (дд, 1=11,5, 6,5 Гц, 1Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия В. К раствору 7-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-4-(3,4-дихлорофенил)-2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолина (7,2 г, 17,6 ммоль), полученному на вышеуказанной стадии А, в 1,2-дихлорэтане (180 мл) при 0°С добавили протонную губку (3,8 г, 17,6 ммоль), с последующим добавлением 1-хлорэтил хлорформиата (2,3 мл, 21,1 ммоль). После добавления реакционный раствор перемешивали при температуре 0°С в течение 20 мин и комнатной температуре в течение 14 ч. К реакционной смеси добавили дополнительное количество 1-хлорэтил хлорформиата (0,5 мл, 4,6 ммоль). Реакционный раствор перемешивали еще 3 ч и затем охладили до 0°С, промыли водным раствором соляной кислоты (1н.). Во время промывки кислотой образовался осадок. Органический экстракт отделили, высушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (от дихлорметана до 95:4,5:0,5 дихлорметан/метанол/гидроксид аммония) для получения двух партий частично очищенных промежуточных продуктов карбаматов, которые растворили в метаноле и дефлегмировали в течение 1 ч. Реакционные растворы концентрировали в вакууме и полученный неочищенный продукт очистили сочетанием колоночной флэш-хроматографии (от этилацетата до 88:10,2:0,8 зтилацетат/метанол/гидроксид аммония) и препаративной тонкослойной хроматографии (этилацетат/метанол/гидроксид аммония 90:9:1) для получения желаемого дез-метилтетрагидроизохинолина (3,8 г, 54%, ПФК ВЭЖХ 98,7%), в виде светло-розовой пены.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 8,78-8,77 (м, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,83 (дд, 1=9,5 Гц, 1,0 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=9,0 Гц, 1,5 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,36-7,26 (м, 3Н), 7,05-7,00 (м, 2Н), 4,24 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 4,17 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 4,13-4,11 (м, 1Н), 3,44 (дд, 1=12,5 Гц, 5,0 Гц, 1Н), 3,11 (дд, 1=13,0 Гц, 6,0 Гц, 1Н).
Стадия С. К раствору дез-метилтетрагидроизохинолина (3,75 г, 9,48 ммоль), полученному на стадии В, которая описана выше, в этаноле (80 мл) добавили активированный уголь (3,0 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Уголь удалили фильтрацией, а полученный фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное маслянистое вещество растворили в этаноле (60 мл) и добавили раствор Ь-винной кислоты (1,44 г, 9,5 ммоль) в этаноле (20 мл). После этого сразу образовался белый осадок. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и отфильтровали. Осадок на фильтре перемешивали в горячем этаноле (70°С) в течение 3 ч и отфильтровали. Осадок на фильтре высушили в вакууме при температуре 50-60°С в течение 40 ч для получения Ь-тартрата (+)-7([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (3,7 г, 73%, ПФК ВЭЖХ 99,4% при 250 нм) в виде грязно-белого твердого вещества ([а]23с +16,8° (с, 0,13, метанол)).
Ή ЯМР (500 МГц, СЭ3ОЭ) δ 9,09 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,02 (дд, 1=9,0 Гц; 2,0 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,64-7,61 (м, 1Н), 7,55 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 1=8,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,65-4,57 (м, 2Н), 4,52 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 3,79 (дд, 1=12,5 Гц; 6,0 Гц, 1Н), 3,44 (т, 1=12,5 Гц, 1Н).
Ε8Ι МС т/ζ 395 [М+Н]+.
Аналогично рассчитано для С21Н16С12Ы4-С4Н6О6-0,5Н2О: С, 54,16; Н, 4,18; Ν, 10,11. Обнаружено: С, 53,96; Н 3,98; Ν, 9,94.
- 18 020553
Пример 3. Альтернативный синтез примера 1 (гидрохлорид).
Стадия А. В 1-л круглодонную колбу поместили 2-амино-5-бромпиридин (100 г, 578 ммоль), ДМФА-ДМА (101 мл, 751 ммоль) и 2-пропанол (200 мл). Смесь нагревали до дефлегмирования в течение 3 ч для получения прозрачного темного раствора. Затем его охладили до 50°С и добавили гидроксиламина гидрохлорид (52,2 г, 751 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре 50°С для получения желтой суспензии. Осадок собрали фильтрацией. Черный фильтрат концентрировали и перемешивали остаток в этаноле (20 мл) в течение 20 мин. Твердое вещество собрали фильтрацией. Объединенные твердые вещества высушили в печи для получения Ы-(5-бромпиридин-2-ил)-№гидроксиформимидамида в виде твердого вещества песчаного цвета (94 г, выход 75%).
Стадия В. Ы-(5-бромпиридин-2-ил)-№-гидроксиформимидамид растворили в ТГФ (1 л). К раствору при температуре 10°С медленно добавили трифторуксусную кислоту (106 мл, 751 ммоль), поддерживая температуру реакции ниже 20°С. После окончания добавления смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. После того как реакция была завершена, ее погасили водным раствором Ыа2СО3 до достижения рН>7. Органический растворитель удалили при пониженном давлении и затем продукт экстрагировали ДХМ (4x300 мл). Объединенные органические слои высушили над Ыа28О4 и концентрировали досуха. Остаток перемешивали в этиловом эфире (100 мл) и фильтрацией собрали продукт 6-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин в виде грязно-белого твердого вещества (50 г, выход 58%).
Стадия С. К смеси 3-формилфенилбороновой кислоты (21,41 г, 143 ммоль), 6-бром[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (28,27 г, 143 ммоль) в ДМСО (600 мл) и воде (50 мл) добавили Рб(брр£)С12 (5,83 г, 7,14 ммоль) и С§2СО3 (116 г, 357 ммоль). После добавления температура реакции достигла 45°С. ВЭЖХ показала, что исходные материалы были израсходованы в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавили водой (400 мл). Черный осадок собрали фильтрованием и растворили в ДХМ (300 мл), затем промыли насыщенным солевым раствором (200 мл). Водный слой обратно экстрагировали ДХМ (100 мл). Объединенные органические слои отфильтровали через целитовую подушку и концентрировали фильтрат для получения смеси черных твердых веществ. Продукт перекристаллизовали в метаноле для получения 3-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)бензальдегида (27,4 г, 123 ммоль, выход 8 6%) в виде бледно-серого твердого вещества: т//=224.0 [М+1].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 7,74 (т, 1=7,68 Гц, 1Н), 7,91-8,02 (м, 2Н), 8,11 (дд, 1=9,19 Гц, 1,89 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=7,81 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 10,11 (с, 1Н).
Стадия Ό. Смесь а-бром-3,4'-дихлорацетофенона (26,7 г, 100 ммоль), гексаметилентетрамина (ГМТА) (13,97 г, 100 ммоль) и Ыа! (0,5 г) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ВЭЖХ анализ указал на расход исходных материалов. Промежуточное аммониевое соединение собрали фильтрацией в виде белого твердого вещества, промыли ацетоном и высушили (36 г, выход 89%).
К раствору промежуточного соединения (36 г, 88 ммоль) в ΕΐΟΗ (500 мл) добавляют 12н. раствор НС1 (75 мл, 0,9 моль). Смесь перемешивали при 76°С в течение ночи, а затем охладили до комнатной температуры. Продукт 2-амино-1-(3,4-дихлорфенил)этанона гидрохлорид получили в виде кристаллического твердого вещества путем фильтрации (20,2 г, выход 95%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 4,62 (с, 2Н), 7,79-7,94 (м, 1Н), 7,98 (дд, 1=8,56 Гц, 2,01 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 8,48 (с, 3Н).
Стадия Е. К раствору 2-амино-1-(3,4-дихлорфенил)этанона гидрохлорида (50 г, 208 ммоль) в метаноле (200 мл) медленно добавили боргидрид натрия (7,86 г, 208 ммоль) при температуре 0°С. ВЭЖХ указала на 100% превращение через 10 мин. К предыдущему раствору одной частью добавили раствор 3([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)бензальдегида (46,4 г, 208 ммоль) в ДХМ/МеОН (180 мл/50 мл) при комнатной температуре. Перемешанный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавили боргидрид натрия (7,86 г, 208 ммоль). ВЭЖХ указала на 100% превращение через 10 мин. Большую часть растворителя удалили и остаточный продукт растворили в ДХМ/ЫН4ОН (4н.) (1 л/1 л). Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Ыа28О4 и концентрировали до ~250 мл. Раствор продукта 2-(3-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)бензиламино)-1-(3,4дихлорфенил)этанола в ДХМ использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (площадь ВЭЖХ 92%): т/2=413,1 [М+1].
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ м.д. 2,72 (дд, 1=12,21 Гц, 8,69 Гц, 1Н), 2,96 (дд, 1=12,34 Гц, 3,53 Гц, 1Н), 3,85-3,98 (м, 2Н), 4,69 (дд, 1=8,56 Гц, 3,53 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 1=8,31 Гц, 1,76 Гц, 1Н), 7,34-7,42 (т, 2Н), 7,43-7,56 (м, 4Н), 7,72-7,88 (м, 2Н), 8,36 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н).
Стадия Р. Раствор концентрированной серной кислоты (500 г, 5,0 моль) охладили на ледяной бане в 3-л круглодонной колбе до 0°С. В колбу по каплям добавили раствор 2-(3-([1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)бензиламино)-1-(3,4-дихлорфенил) этанола (79 г, 0,191 моль) в ДХМ (250 мл). Добавление закончили через 30 мин, в течение которых температуру реакции поддерживали в диапазоне 10-20°С. ДХМ в это время выдували азотом. Испарение ДХМ помогало снизить температуру реакции. Смесевой раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ВЭЖХ указала на отсутствие исходного материала. Соотношения площадей 7-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-4-(3,4-дихлорфенил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 5-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4- 19 020553 тетрагидроизохинолина по ВЭЖХ составило 75:25. Реакционную смесь охладили до 0°С. В раствор медленно добавили изопропанол (2 л), поддерживая температуру <0°С. Твердое вещество (желаемый изомер чистотой 92%) получили фильтрацией. Твердое вещество растворили в АсОЕ! (1л) и довели рН до 10 при помощи МН4ОН. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промыли водой, высушили над Ыа2БО4 и концентрировали. Остаток растворили в этаноле (250 мл), а затем добавили 1,1 экв. метансульфоновой кислоты (20,20 г, 0,21 моль), и перемешивали раствор в течение ночи. Полученный осадок соли метансульфоновой кислоты (98% чистоты) отфильтровали. Его растворили в воде и довели рН до 10 при помощи МН4ОН, затем дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и высушили над Ыа2БО4. После удаления растворителя получили 7-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин в аморфном состоянии (40,8 г, выход 54%: ιη/ζ=395,0 [М+1].
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ м.д. 3,05 (дд, 1=12,00, 8,00 Гц, 1Н), 3,40 (дд, 1=12,00 Гц, 4,00 Гц, 1Н), 4,05-4,25 (м, 3Н), 6,96 (т, 2Н), 7,25-7,35 (м, 4Н), 7,70-7,80 (м, 2Н), 8,32 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н).
Стадия С. К раствору 7-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолина (25,2 г, 63,8 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавили ди-трет-бутилдикарбонат (13,91 г, 63,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавили этилацетат (500 мл). Раствор промыли насыщенным солевым раствором и водой. Органический слой высушили над Ыа2БО4. После удаления растворителя получили твердый рац-трет-бутил 7([1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)-4-(3,4-дихлорфенил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (30,6 г, 61,8 ммоль, выход 97%) путем перекристаллизации из МеОН; ιη/ζ=495,1 [М+1].
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ м.д. 1,30 (с, 9Н), 3,60-4,15 (м, 3Н), 4,40-5,10 (м, 2Н), 6,84-7,05 (м, 2Н), 7,13 (д, 1=1,51 Гц, 1Н), 7,35 (т, 3Н), 7,78 (дд, 1=8,31, 1,77 Гц, 2Н), 8,31 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н).
Стадия Н. В результате хирального разделения высокоэффективной жидкостной хроматографией при сверхвысоких температурах на колонке СЫга1рак АБ-Н (3x25 см, 5 мкм; элюент: СО2/(МеОН/ТЭА=100/0,2 (об./об.))=75/25; 220 нм) получили (+)-трет-бутил 7-([1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-4-(3,4-дихлорфенил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (э.и. 99,7%).
Стадия I. К раствору (+)-энантиомера, полученного на стадии Н, (32,41 г, 65,43 ммоль) в ДХМ (150 мл) добавили раствор хлороводорода-этанола (2,5н., 250 мл) и 500 мл Е(ОН. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. После удаления растворителя остаток дефлегмировали в 1000 мл АсОЕ! в течение 1 ч. Продукт (+)-7-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолина гидрохлорид (27,4 г, выход 97%) получили после фильтрации и сушки.
η/ζ=395,1 [М+1].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ м.д. 3,70 (т, 2Н), 4,40-4,65 (м, 3Н), 6,90 (д, 7,80 Гц, 1Н), 7,35 (дд, 1=7,8 Гц, 2 Гц, 1Н), 7,68 (м, 4Н), 8,58 (с, 1Н), 9,38 (с, 1Н), 9,8 (ушир.с, 2Н).
Пример 4. Анализ первичного связывания.
Получение мембран.
Рекомбинантные клетки НЕК-293, экспрессирующиеся белками ПСЕРТ, ПДАТ или ПНАТ, собрали из колб Т-175 следующим образом. Среду удалили из колб и промыли клетки ССРХ без Са и без Мд. Затем клетки инкубировали в течение 5-10 мин в 10 мМ буфере Трис-С1, рН 7,5, 5 мМ ЭДТК до тех пор, пока клетки не поднялись в сочетании с отмериванием пипеткой и выскабливанием, по мере необходимости. Клеточную суспензию собрали в колбы для центрифуги и гомогенизировали в течение 30 с при помощи гомогенизатора Ро1у1гоп. Суспензию центрифугировали в течение 30 мин при 32000хд, 4°С. Надосадочную жидкость слили, повторно суспендировали гранулы и гомогенизировали в 50 мМ буфере Трис-С1, рН 7,5, 1 мМ ЭДТК в течение 10 с. Суспензию снова центрифугировали в течение 30 мин при 32000хд, 4°С. Надосадочную жидкость слили и повторно суспендировали гранулы в 50 мМ Трис-С1, рН 7,5, 1 мМ ЭДТК и быстро гомогенизировали. Выполнили анализ Брэдфорда (Вю-Каф, и получили мембраны разбавлением до концентрации 2 мг/мл 50 мМ буфером Трис-С1, рН 7,5, 1 мМ ЭДТК. Приготовили аликвоты, а затем их заморозили и хранили при температуре -80°С.
Анализ связывания радиолигандов СЕРТ.
Соединения растворили в 100% ДМСО в концентрации, в 100 раз превышающей максимальную концентрацию для анализа, серийно разбавили в соотношении 1:3 в 100% ДМСО и разлили по 1,0 мкл/лунку каждого раствора в 384-луночный полипропиленовый планшет Ыипс с круглым дном. 100% ингибирование определили при помощи добавления в каждую лунку 0,4 мкл/лунку 1 мМ раствора флуоксетина, растворенного в ДМСО. 20 мкл/лунку 2х полученной мембраны (15 мкг/мл в 50 мМ Трис-С1, рН 7,5, 120 мМ ЫаС1, 5 мМ КС1) и 20 мкл/лунку 2х раствора радиолиганда (520 пМ [1251]КТ1-55 в 50 мМ Трис-С1, рН 7,5, 120 мМ ЫаС1, 5 мМ КС1) и инкубирования реакции в течение 1 ч при комнатной температуре. Содержание анализируемого планшета затем переместили на пластину фильтра СГ МППроге Ми1НксгеепНТЗ, которую предварительно обработали 0,5% РЕ1 по меньшей мере в течение 1 ч. Фильтровали на пластине под вакуумом и промыли 7 раз по 100 мкл/лунку раствором 50 мМ Трис-С1, рН 7,5, 120 мМ ЫаС1, 5 мМ КС1, охлажденным до 4°С. Фильтрацию и промывание завершили менее чем за 90 с. Пластины высушили на воздухе в течение ночи, добавили 12 мкл/лунку сцинтилляционной текучей сре- 20 020553 ды Мюго8ст!, и подсчитали пластины в Тгйих.
Анализ связывания радиолигандов ДАТ.
Соединения растворили в 100% ДМСО в концентрации, в 100 раз превышающей максимальную концентрацию для анализа, серийно разбавили в соотношении 1:3 в 100% ДМСО и разлили по 0,4 мкл/лунку каждого раствора в 384-луночный полипропиленовый планшет Ыипс с круглым дном. 100% ингибирование определили при помощи добавления в каждую лунку 0,4 мкл/лунку 1 мМ раствора ОВК12935, растворенного в ДМСО. 20 мкл/лунку 2х полученной мембраны (12,5 мкг/мл в 30 мМ буфера фосфата натрия, рН 7,9 при 4°С) и 20 мкл/лунку 2х раствора радиолиганда (250 пМ [1251]КТ1-55 в 30 мМ буфера фосфата натрия, рН 7,9 при температуре 4°С) и инкубирования реакции в течение 1 ч при комнатной температуре. Содержание анализируемого планшета затем переместили на пластину фильтра ОР Мййроге Ми1!18сгеепНТЗ, которую предварительно обработали 0,5% РЕ1 по меньшей мере в течение 1 ч. Фильтровали на пластине под вакуумом и промыли 7 раз по 100 мкл/лунку раствором 50 мМ Трис-С1, рН 7,5, 120 мМ ЫаС1, 5 мМ КС1, охлажденным до 4°С. Фильтрацию и промывание завершили менее чем за 90 с. Пластины высушили на воздухе в течение ночи, добавили 12 мкл/лунку сцинтилляционной текучей среды Мюго8ст!, и подсчитали пластины в Тгйих.
Анализ связывания радиолигандов НАТ.
Соединения растворили в 100% ДМСО в концентрации, в 100 раз превышающей максимальную концентрацию для анализа, серийно разбавили в соотношении 1:3 в 100% ДМСО и разлили по 0,4 мкл/лунку каждого раствора в 384-луночный полипропиленовый планшет из Мипс с круглым дном. 100% ингибирование определили при помощи добавления в каждую лунку 1,0 мкл/лунку 10 мМ раствора дезипрамина, растворенного в ДМСО. В каждую лунку добавили 50 мкл/лунку 2х полученную мембрану (0,4 мг/мл в 50 мМ Трис-С1, рН 7,5, 120 мМ ЫаС1, 5 мМ КС1) и 50 мкл/лунку 2х раствора радиолиганда (4 нМ [3Н]низоксетина в 50 мМ Трис-С1, рН 7,5, 120 мМ ЫаС1, 5 мМ КС1) и инкубировали реакцию в течение 1 ч при комнатной температуре. Содержание анализируемого планшета затем переместили на пластину фильтра ОР Мййроге Ми1Й8сгеепНТЗ, которую предварительно обработали 0,5% РЕ1 по меньшей мере в течение 1 ч. Фильтровали на пластине под вакуумом и промыли 7 раз по 100 мкл/лунку раствором 50 мМ Трис-С1, рН 7,5, 120 мМ ЫаС1, 5 мМ КС1, охлажденным до 4°С. Фильтрацию и промывание завершили менее чем за 90 с. Пластины высушили на воздухе в течение ночи, добавили 12 мкл/лунку сцинтилляционной текучей среды Мюго8сш! и подсчитали пластины в Тгйих.
Анализ данных.
Исходные данные привели к проценту ингибирования, используя контрольные лунки, устанавливающие 0% (только ДМСО) и 100% (селективный ингибитор) ингибирования, которые выполнялись на каждом планшете. Каждый планшет обрабатывали три раза, и кривая концентрации, полученная таким образом, стала соответствовать использованию четырехпараметрового уравнения доза - ответная реакция, ¥=Нижняя+(Верхняя-Нижняя)/(1+10Л((Ьод1С5о-Х)-Наклон)) с целью определения значения 1С50 для каждого соединения. Концентрация радиолиганда, выбранная для каждого анализа, соответствует концентрации Кй, определенной посредством анализа насыщения связывания для каждого анализа.
Пример 5. Анализ заполнения.
Общий порядок отбора тканей головного мозга и оценки заполнения транспортера можно кратко описать следующим образом. Мышей убивают при помощи асфиксии в СО2, крыс путем обезглавливания и собак путем внутривенного введения эвтаназийного раствора. У мышей и крыс, после извлечения мозга из черепа, ткани переднего мозга (удаление ствола мозга и мозжечка) используют для оценки заполнения СЕРТ, НАТ и ДАТ. У собак стриатум разрезают для заполнения ДАТ, а оставшиеся ткани переднего мозга (без стриатума, ствола мозга и мозжечка) используют для оценки заполнения СЕРТ и НАТ. Ткани мозга замораживают в охлажденном изопентане и хранят при температуре -80°С до гомогенизации.
Ткани мозга размораживают и затем гомогенизируют, используя гомогенизатор Ро1у!гоп (Кшетайса). Аликвоты образцов немедленно замораживают и хранят при температуре 80°С. Содержание белка измеряют для каждого образца с помощью набора белковых спектров Кумасси (Р1егсе).
В день связывания вне организма для оценки заполнения, замороженные аликвоты образцов размораживают и гомогенизируют иглой, и 100 мкг ткани инкубируют для связывания СЕРТ, НАТ и ДАТ в соответствии с условиями анализа, приведенными в табл. 1. После инкубации реакции прекращают добавлением ледяного буфера и быстрой фильтрацией через клеточный коллектор Брандела, используя фильтры РРХЬК-196. Фильтры дважды промывают ледяным инкубационным буфером, компостируют в чистый планшет перед добавлением 200 мкл сцинтилляционной жидкости на лунку. Радиолиганд измеряют с помощью счетчика жидкостной сцинтилляции \Уа11ас МюгоЬе1а.
- 21 020553
Таблица 1
Условия анализа связывания вне организма для заполнения транспортерами серотонина, норадреналина и дофамина
Транспортер Радиолиганд Неспецифический препарат (мкМ) Буфер (нМ) Время инкубации и температура
СЕРТ 2 нМ [’НЩиталопрам Флуоксетин, 10 Трис, 50 14аС1, 120 КС1,5 10 минут при 4°С
ДАТ 0,1 нМ [1251]КТ1-55 (+ 0,5 мкМ циталопрам) ОВК.-12935, 10 Натри йфосфатный буфер, 30 10 минут при 4°С
НАТ 5 нМ рН]- Низоксетин Ребоксетин, 10 Трис, 50 МаС|, 300 КС1, 5 20 минут при 4°С
Специфическое связывание рассчитывают путем вычитания значения неспецифического связывания от общего связывания каждого образца. Процент заполнения рассчитывают как (1 - специфическое связывание в применяемом лекарственном препарате/специфическое связывание в применяемом переносчике) х 100%. Для оценки заполнения ЕС5о в естественных условиях (общая концентрация плазмы соединения, дающая 50% заполнения) значения заполнения единиц опыта по сравнению с концентрациями плазмы устанавливают на модели одной области связывания с использованием криволинейной регрессии в соответствии со следующим уравнением:
% Заполнения=Етах-С/(ЕС50+С), где Етах является максимальным специфическим связыванием;
С является концентрацией препарата и
ЕС50 является общей плазменной концентрацией, необходимой для заполнения 50% области связывания.
Криволинейная регрессия проводилась с использованием призмы СгарЬРай версии 3,00 (СгарЬРай δοΠ\γ;·ιΐΌ, Сан-Диего, штат Калифорния).
Результаты приведены в табл. 2.
Таблица 2
Значения 1С50 и заполнения
Пример 1С50 СЕРТ (нМ) 1С50 ДАТ (нМ) 1С50 НАТ (нМ) Заполне- ние СЕРТ, % Заполнение ДАТ, % Заполнение НАТ, % Доза мг/кг Момент времени (час)
1(+> энантиомер 1,8 30,8 26,0 75 26 11 1 3
10- энантиомер 4,2 104,6 4,8 41 30 33 1 3
Пример 6. Анализы поведения в естественных условиях.
Для всех тестов.
Со всеми животными обходились в соответствии с руководством Комитета по животным Компании Бристол-Майерс Сквибб и руководством по содержанию и использованию лабораторных животных, Институт ресурсов лабораторных животных, 1996 года, которые включены в настоящее изобретение путем ссылки в полном объеме. Протоколы исследований одобрены Комитетом по институциональному уходу за животными и их использованию Компании Бристол-Майерс Сквибб.
Анализ подвешиванием мышиного хвоста.
Самцов швейцарских мышей ХУеЪШег помещали по 3-4 особи в клетку в помещения с поддерживаемой постоянной температурой (21-23°С) и влажностью (50±10%) на 12-часовой цикл дня и ночи. Животные имели неограниченный доступ к воде и пище на протяжении исследования. В день исследования их доставили в комнату для исследования и дали акклиматизироваться в течение 1 ч. В начале исследования хвост прикрепляется к куску ленты, который затем прикрепляется к крюку на потолке шумопоглощающей клетки. Неподвижность автоматически записывалась при помощи программного обеспечения Мей Л55ос1а1е5. Соединения вводились через строго фиксированные интервалы подготовки к лечению до начала эксперимента.
Минимальной эффективной дозой примера 1-(+)-энантиомера в изучении подвешивания мышиного хвоста была доза 10 мг/кг.
Анализ принудительного плавания крыс.
Самцов крыс 8рга§ие Оа\\1еу размещали попарно в помещения с поддерживаемой постоянной температурой (21-23°С) и влажностью (50±10%) на 12-часовой цикл дня и ночи. Животные получали неограниченный доступ к воде и пище на протяжении исследования. Животных обрабатывали в течение 2
- 22 020553 мин ежедневно за два дня до начала эксперимента. В первый день исследования крыс помещали в резервуар для плавания (пирексный цилиндр 46 см высотой х21 см в диаметре, наполненный 30 см воды в диапазоне температур от 24-26°С) на 15 мин (процедура предварительного плавания). В конце 15минутного сеанса крыс сушили и помещали в свою родную клетку. Соединения вводились три раза в последующие 24 ч (23,5, 5 и 1 ч), до второго теста плавания. Этот тест плавания длился 5 мин и поведение животных записывалось на видеопленку и оценивалось активное поведение (неподвижность, плавание, лазание). В конце каждого 5-секундного периода в течение 5-минутной процедуры тестирования поведение крыс оценивалось, как одно из следующих действий: неподвижность (крыса продолжала плавать в воде без борьбы и делала только те движения, которые необходимы для того, чтобы держать голову над водой), плавание (крыса делала активные плавательные движения больше, чем нужно, чтобы просто сохранить свою голову над водой, например передвигалась по кругу в резервуаре), или лазание (крыса делала активные движения передними лапами в и вне воды, как правило, направленными против стенки резервуара). Соединения определяли лишь путем заранее определенных кодов, и экспериментатор оставался в неведении в течение всего эксперимента (в том числе, в то время, когда шла запись видеокассеты).
Двигательная активность крыс и мышей.
Животных размещают в соответствии с условиями, описанными выше для двух видов. Прибор для испытания состоит из камер из оргстекла, оснащенных мониторами активности П1§18сап (ОтпПеск Е1ес1готс8, Колумбус, штат Огайо), которые обнаруживают прерывания восьми фотоэлементов. Горизонтальная активность записывается в 5-минутных гистограммах для всех 60 мин и выражается в виде общего преодоленного расстояния (в см). Соединения вводятся через строго фиксированные интервалы подготовки к лечению до начала эксперимента.
Пример 7. Получение монокристаллов Ь-тартрата (З)-7-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-4-(3,4дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (соли Ь-винной кислоты).
В колбе растворили соль Ь-винной кислоты (З)-7-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-4-(3,4дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в метаноле (8 мл) при нагревании. Затем к вышеуказанному прозрачному раствору добавили дистиллированную воду (2 мл). Полученный раствор накрыли и оставили при комнатной температуре. Игольчатые кристаллы Ь-тартрата (З)-7-([1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина получили после медленного испарения на воздухе в течение нескольких дней.
Пример 8. Получение монокристаллов моногидрата моноизопропанолата моногидрохлорида (З)-7([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (соль НС1; форма ЗА-1).
В колбе растворили соль моно-НС1 (З)-7-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-4-(3,4-дихлорфенил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (20 мг) в изопропаноле (10 мл) при нагревании. К вышеуказанному прозрачному раствору затем добавили дистиллированную воду (2 мл). Полученный раствор накрыли и оставили при комнатной температуре. Длинные игольчатые кристаллы соли моно-НС1 моноизопропанолата моногидрата (З)-7-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолина получили после медленного испарения на воздухе в течение нескольких дней. Игольчатые кристаллы отделили от маточного раствора фильтрованием и влажный осадок высушили в печи в течение 16 ч при температуре 45°С и давлении 100 мм рт. ст.
Пример 9. Получение монокристаллов моногидрохлорида (З)-7-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил)-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (соль НС1; форма N-2).
В колбе растворили соль моно-НС1 (З)-7-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-4-(3,4-дихлорфенил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (20 мг) в метаноле (8 мл) при нагревании. Затем к вышеуказанному прозрачному раствору добавили дистиллированную воду (2 мл). Полученный раствор накрыли и оставили при комнатной температуре. Длинные игольчатые кристаллы соли моно-НС1 (З)-7-([1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина получили после медленного испарения на воздухе в течение нескольких дней.
Пример 10. Анализ монокристаллов методом рентгенокристаллографии.
Данные кристаллов Ь-тартрата (соли Ь-винной кислоты) (З)-7-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил)-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и моногидрохлорида (З)-7-([1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (соль НС1; форма N-2) регистрировали на дифрактометре ЗМАРТ ССЭ, оснащенном графитовым монохроматическим излучением Си Κα (λ=1,54178 А) при температуре 225К и при комнатной температуре соответственно. Данные кристаллов моногидрохлорида моноизопропанолата моногидрата (З)-7-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-4-(3,4дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (соль НС1; форма ЗА-1) регистрировали на дифрактометре Х8-Арех11, оснащенном графитовым монохроматическим излучением Си Κα (λ=1,54178 А) при комнатной температуре (ΑΡΕΧ-ΙΙ 1.0-28, Программное обеспечение регистрации данных для устройств ССЭ фирмы Вгикег. Вгикег АХЗ 1пс, Мэдисон, штат Висконсин, США. ЗАШТ РЬИЗ, программное обеспечение для обработки устройств ВгикегССЭ, Вгикег АХЗ 1пс, Мэдисон, штат Висконсин, США). Оконча- 23 020553 тельные параметры элементарной ячейки были определены с использованием полного набора данных.
Все структуры были получены прямыми методами и уточнены методами наименьших квадратов полной матрицы, с помощью пакета программного обеспечения ЗНЕЬХТЬ (ЗкеИпск, О.М. 1997, ЗНЕЬХТЬ. Программы определения структуры. Версия 5.10, Вгикег АХЗ, Мэдисон, штат Висконсин, США). Функция, минимизированная при уточнении, - Е^(|Р0|-|РС|)2 К определяется как Е||Р0|-|РС||/Е|Р0|, в то время как К^=[Е№(|Р0|-|РС|)2/Е№|Р0|2]1/2, где ν - это соответствующая весовая функция, основанная на погрешностях экспериментально измеренных интенсивностей. Разницу карт Фурье изучали на всех этапах уточнения. В форме Ь-тартрата один из атомов хлора в боковой цепи фенилового кольца является нерегулируемым по двум позициям на 50% заполнения каждого из них. Молекулы винной кислоты являются также нерегулируемыми, так как не могут быть хорошо смоделированы. Количество молекул метанола не может быть определено из-за нерегулируемости. Все атомы, не являющиеся атомами водорода, уточняли при помощи параметров анизотропной тепловой деформации. Атомы водорода, связанные водородной связью, располагали в окончательной разнице карт Фурье, в то время как позиции других атомов водорода рассчитывали по идеализированной геометрии стандартных длин связей и углов. Их выделяли изотропными факторами температуры и включали в состав фактора расчетов с фиксированными параметрами.
Данные кристалла формы Ь-тартрата приведены в табл. 3, дробные координаты атомов перечислены в табл. 4. Данные кристалла формы ЗА-1 приведены в табл. 5, дробные координаты атомов перечислены в табл. 6. Данные кристалла формы N-2 приведены в табл. 7, дробные координаты атомов перечислены в табл. 8. Любой из специалистов в этой области должен иметь в виду, что возможны небольшие изменения в координатах, и они обсуждаются в рамках настоящего изобретения.
- 24 020553
Таблица 3
Данные кристалла формы Ь-тартрата
Эмпирическая формула
Молекулярная масса
Температура
Длина волны
Кристаллическая система, группа симметрии кристаллической решетки
Размеры элементарной ячейки
Объем
Ζ, Расчетная плотность
Коэффициент абсорбции
Р (ООО)
Диапазон Тета для регистрации данных
Лимитирующие индексы
Зарегистрированная рефлексия/уникальная
Метод уточнения
Данные/ограничения/параметры Критерии соответствия по Гл2 Заключительные К индексы [1>2сигма (I)]
К индексы (все данные)
Параметры абсолютной структуры Коэффициент экстинкции Наибольшая разница пика и спада
С40 Н40 С12 N8 08 831,70 225 (1) К 1,54178 А
Ромбическая, С2223 а=7,6264 (10) А альфа = град.
Ь=38,942 (5) А бета = град.
с=24,449 (3) А гамма = град.
7261,1(16) А3 8, 1,522 мг/м3 2,195 мм’1 3472 от 2,27 до 66,20 град. -8<=Н<=8, -45<=к<=42, -22<=1<=28
24815/6156
ΙΡ(ίη(;)=0,1027]
МНК полной матрицы по Рл2
6156/2/323
2,340
Е1=0,2345, нЕ2=0,4418
К1=0,3127, мЕ2=0,4595 0,00(11)
0,0075(9)
0,991 и -0,773 е. А-3
- 25 020553
Таблица 4
Атомные координаты формы Ь-тартрата.
Координаты атомов (χ 104) и эквивалентные изотропные параметры смещения(А2х103) для формы Ь-тартрата. и (экв.) определяется как одна треть следа ортогонализованного тензора Иу
X У Ζ и (экв.)
С1(1) 8174(9) 94(1) 4057(2) 171(2)
С1(2·) 5256(12) -323(2) 4561(3) 137(3)
С1(2) 11696(16) -83(2) 4303(4) 201(6)
С(1) 8480(30) -296(3) 4374(6) 109(5)
С(2) 10110(40) -377(4) 4452(8) 149(8)
С(3) 10610(20) -698(5) 4682(7) 136(6)
С(4) 9280(20) -919(2) 4902(4) 78(3)
С(5) 7540(20) -803(3) 4839(5) 107(4)
С(6) 7210(20) -477(3) 4556(5) 109(5)
С(7) 9651(19) -1252(2) 5194(5) 97(4)
С(8) 8790(20) -1532(3) 4886(5) 122(5)
С(9) 7840(20) -1835(2) 5751(6) 111(5)
СДО) 8275(16) -1504(3) 6055(6) 87(3)
С(11) 9041(16) -1238(2) 5781(5) 83(3)
С(12) 9409(14) -941(2) 6125(5) 71(3)
СДЗ) 8887(15) -937(3) 6658(6) 82(3)
С(14) 8050(16) -1194(3) 6915(5) 75(3)
СД5) 7808(18) -1500(2) 6586(6) 90(4)
СД6) 7563(15) -1182(2) 7472(6) 79(3)
СД7) 6993(17) -875(4) 7699(6) 96(4)
С(18) 6487(18) -1113(4) 8577(8) 100(4)
СД9) 7058(19) -1442(5) 8390(5) 112(5)
С(20) 7492(19) -1472(3) 7861(7) 118(5)
С(21) 5610(30) -748(9) 8994(6) 194(13)
С(22) 7820(20) -2663(4) 4481(6) 124(4)
0(3) 10030(30) -2275(4) 4338(6) 225(7)
0(23) 9000(20) -2557(4) 4090(6) 119(4)
0(2) 7170(20) -2487(3) 4903(5) 170(4)
0(1) 7230(20) -2972(3) 4484(5) 186(5)
N(1) 8830(20) -1870(2) 5245(6) 138(5)
N(2) 6491(14) -849(3) 8247(6) 109(4)
N(3) 5890(20) -1046(4) 9099(9) 150(7)
N(4) 5882(18) -566(3) 8552(6) 119(4)
0(8) -840(20) 53(4) 2431(8) 235(7)
0(1 IV) 9327(17) -3528(3) 4909(5) 175(4)
С(74) 450(50) -1233(9) 3340(13) 272(14)
0(9) -2350(140) -964(16) 3320(30) 630(40)
014) 7600(60) -2153(9) 3690(14) 400(15)
0(6) 10620(40) -2645(6) 3106(9) 291(9)
С(72) -2920(80) -1321(14) 3380(20) 400(30)
0(7) -160(50) -761(8) 3131(12) 351(13)
С(70) -300(120) -361(12) 2710(20) 420(30)
С(25) 9840(80) -2305(16) 3320(20) 440(30)
0(5) 8080(40) -2558(7) 2969(9) 312(11)
С(24) 8360(40) -2552(8) 3522(10) 241(11)
Н(ЗА) 11778 -764 . 4690 164
Н(5А) 6612 -931 4976 128
Н(7А) 10920 -1291 5191 116
Н(8А) 9408 -1570 4544 146
Н(8В) 7592 -1469 4803 146
Н(9А) 8097 -2030 5986 133
Н(9В) 6598 -1839 5669 133
НД2А) 10003 -753 5980 85
НДЗА) 9130 -740 6861 99
НД5А) 7325 -1695 6744 108
НД7А) 6943 -680 7479 115
НД9А) 7126 -1628 8627 134
Н(20А) 7766 -1689 7730 142
Н(21А) 5111 -624 9280 233
НДА) 8376 -2045 5049 166
Н(1В) 9947 -1923 5325 166
- 26 020553
Таблица 5
Данные кристалла соли НС1: форма 8Л-1
Эмпирическая формула
Молекулярная масса
Температура
Длина волны
Кристаллическая система, группа симметрии кристаллической решетки Размеры элементарной ячейки
Объем
Ζ, Расчетная плотность Коэффициент абсорбции Г(ООО)
Диапазон Тета для регистрации
С24 Н26 С13 N4 02 508,84 298(2} К 1,54178 А Моноклинная, Ρ2χ а-11,0668(9)А альфа =
0 град.
Ь=7,3750(6)А бета=100,594 (7) град. с=15,3927 (14)А гамма = 90 град.
1234,90(18) А3 2, 1,363 мг/м3 3,595 мм'1 530 от 4,06 до 61,98 град.
данных
Лимитирующие индексы
Зарегистрированная рефлексия/уникальная
Завершенность к тета = 51,98 Метод уточнения
Данные/ограничения/параметры Критерии соответствия по А'2 Заключительные К индексы [1>2сигма (I) ]
К индексы (все данные)
Параметры абсолютной структуры Наибольшая разница пика и спада
-12<=Ъ<=12, -7<=к<=6, -17<=1<=15
3911/2687 [К(1пб)=0,0253]
89, 5%
МНК полной матрицы по р-2
2687/1/306
1,035
Е1=0,0382, нР2=0,0994
К1=0,0423, мК2=0,1027 0,02 (2)
0,270 и -0,201 е. А'3
- 27 020553
Таблица 6
Атомные координаты соли НС1: форма δΑ-1.
Координаты атомов (х 104) и эквивалентные изотропные параметры смещения (А2х103) для формы δΑ-1. и (экв.) определяется как одна треть следа ортогонализованного тензора Иу
X У Ζ и (зкв)
С1 12265(1) 6142(1) 1683(1) 49(1)
С1(1) 7875(1) 12955(2) 4765(1) 82(1)
С1(2> 8143(1) 9869(2) 6212(1) 87(1)
N(1) 2603(2) 8917(4) -585(2) 34(1)
N(2) 10328(2) 9284(4) 1422(2) 39(1)
С(3) 7992(3) 8350(5) 1854(2) 31(1)
С(4) 6974(3) 8951(5) 360(2) 32(1)
N(5) 1421(3) 9376(5) -494(2) 47(1)
С(6) 5842(3) 8414(5) 549(2) 32(1)
С(7) 4724(3) 8458(5) -145(2) 32(1)
С(8) 8036(3) 8902(5) 998(2) 31(1)
С(9) 3613(3) 8927(5) 63(2) 36(1)
С(10) 9143(3) 8296(5) 2564(2) 35(1)
N(11) 1476(3) 8685(5) -1929(2) 51(1)
С(12) 5807(3) 7820(6) 1405(2) 37(1)
С(13) 8878(3) 8695(5) 3475(2) 37(1)
С(14) 6859(3) 7787(6) 2035(2) 38(1)
С(15) 4772(3) 8039(5) -1033(2) 41(1)
С(16) 10107(3) 9607(5) 2333(2) 38(1)
С(17) 2614(3) 8532(5) -1448(3) 39(1)
С(18) 9221(3) 9458(6) 715(2) 42(1)
С(19) 8304(4) 10787(6) 4526(3) 47(1)
С(20) 8550(3) 10430(5) 3699(3) 42(1)
С(21) 3747(4) 8064(6) -1674(2) 46(1)
С(22) 821(3) 9193(6) -1314(3) 50(1)
С(23) 8957(4) 7332(6) 4108(3) 48(1)
С(24) 8714(4) 7701(7) 4937(3) 55(1)
С(25) 8399(4) 9426(8) 5162(3) 58(1)
ο\νι 12197(4) 11835(6) 1559(3) 63(1)
0(01) 13401(5) 9513(6) 2783(4) 138(2)
С(01) 14893(7) 7959(17) 3801(5) 166(5)
С(02) 14430(8) 9598(14) 3370(6) 139(3)
С(03) 14517(9) 11360(20) 3818(8) 221(8)
Н(2А) 10639 8162 1397 46
Н(2В) 10900 10076 1311 46
Н(4А) 7017 9351 -207 38
Н(9А) 3554 9248 638 43
Н(10А) 9484 7068 2573 42
Н(12А) 5066 7445 1549 44
- 28 020553
Н(14А) 6817 7377 2600 46
Н(15А) 5524 7738 -1183 49
Н(16А) 9829 10844 2381 45
Н(16В) 10871 9453 2750 45
Н(18А) 9335 8717 216 50
Н(18В) 9148 10709 518 50
Н(20А) 8495 11359 3285 50
Н(21А) 3795 7776 -2255 55
Н(22А) -20 9407 -1461 60
Н(23А) 9175 6163 3970 58
Н(24А) 8763 6773 5351 66
Η\νι 12650(50) 11440(80) 1990(40) 67(19)
ΗΨ2 12190(50) 12930(110) 1710(40) 90(20)
Н(ОГО) 13362 8533 2528 207
Н(01А) 14782 6981 3382 249
Н(01В) 14456 7696 4270 249
Н(01С) 15752 8098 4041 249
Н(02А) 15024 9777 2977 167
Н(ОЗА) 14198 12289 3401 331
Н(ОЗВ) 15361 11617 4062 331
Н(ОЗС) 14047 11331 4284 331
- 29 020553
Таблица 7
Данные кристалла соли НС1: форма Ν-2
Эмпирическая формула
Молекулярная масса
Температура
Длина волны
Кристаллическая система, группа симметрии кристаллической решетки Размеры элементарной ячейки
Объем
Ζ, Расчетная плотность Коэффициент абсорбции Г (ООО)
Размер кристалла
Диапазон Тета для регистрации
С21 Н17 С13 N4
431,74
298(2) К
1,54178 А
Орторомбическая, Ρ2χ2ι2ι а=7,1183(2) А альфа = град.
Ь=21,2160(7) А бета = град.
с=26,3602(9) А гамма = 90 град.
3981,0(2) А3 8, 1,441 мг/м3 4,283 мм’1 1776
0,16x0,07x0,06 мм от 2,67 до 44,53 град.
данных
Лимитирующие индексы —6<=Ъ<=5, -19<=к<=18, -
23<=1<=23
Зарегистрированная
рефлексия/уникальная 9626/2985 [Ε(ίηΐ)=0,0700]
Завершенность к тета = 44,53 95,3¾
Данные/ограничения/параметры 2985/0/505
Критерии соответствия по Гл2 1,031
Заключительные К индексы
[1>2сигма (I)] Е1=0,0580, иК2=0,1446
Е индексы (все данные) Е1=0,0780, иЕ2=0,1669
Параметры абсолютной структуры 0,10(4)
Наибольшая разница пика и спада 0,260 и -0 , 278 е. А3
Таблица 8
Атомные координаты соли НС1: форма Ν-2.
Координаты атомов (χ 104) и эквивалентные изотропные параметры смещения (А2х 103) для формы Ν-2. и(экв.) определяется как одна треть следа ортогонализованного тензора Иу
X У 2 и (экв)
С1(1) 4498(5) 2054(2) 5726(1) 84(1)
С1(2) 8606(6) 2604(2) 5897(1) 98(1)
С1(3) 13423(5) 8143(1) 1794(1) 75(1)
С1(4) 9097(4) 8448(1) 1988(1) 73(1)
С1(5) -2074(4) 5119(1) 4228(1) 71(1)
С1(6) 3031(4) 5078(1) 2983(1) 66(1)
N(1) 2223(11) 4893(4) 4125(3) 52(2)
N(2) 61(15) 7409(6) 6214(5) 64(3)
N(3) -573(13) 7985(6) 6078(5) 65(3)
N(4) -306(16) 7936(6) 6927(5) 75(4)
N(5) 7228(10) 5382(4) 3091(3) 47(2)
N(6) 9780(14) 2724(5) 1073(5) 56(3)
N(7) 10462(14) 2158(6) 1235(4) 62(3)
N(8) 10074(16) 2166(6) 367(4) 70(3)
С(1) 3750(20) 3157(6) 5294(4) 67(4)
С(2) 5220(20) 2801(5) 5526(4) 62(4)
С(3) 6990(20) 3065(8) 5577(5) 75(4)
С{4) 7330(20) 3646(7) 5390(5) 75(5)
С(5) 5980(20) 3987(6) 5149(5) 67(4)
С(6) 4180(20) 3750(6) 5092(4) 57(4)
С(7) 2634(17) 4168(5) 4848(4) 53(3)
С(8) 3267(15) 4321(5) 4307(4) 54(3)
С(9) 2762(18) 5465(5) 4424(5) 63(4)
С(10) 2298(13) 5348(6) 4977(5) 44(3)
С(11) 2294(14) 4749(5) 5175(5) 42(3)
С(12) 1796(17) 4667(5) 5682(5) 57(3)
С(13) 1424(16) 5177(6) 5975(5) 57(3)
С(14) 1510(15) 5791(5) 5785(5) 45(3)
С(15) 1928(14) 5865(5) 5284(5) 44(3)
С(16) 1095(14) 6353(6) 6107(5) 44(3)
С(17) 466(16) 6920(7) 5908(5) 52(3)
С(18) -747(19) 8258(7) 6533(8) 79(5)
С(19) 230(20) 7382(8) 6719(8) 79(4)
С(20) 856(16) 6812(7) 6955(5) 61(3)
С(21) 1241(15) 6307(6) 6639(6) 58(4)
С(31) 11260(20) 6456(5) 2095(5) 68(4)
С(32) 12471(16) 6939(6) 1978(4) 63(4)
С(33) 11878(19) 7564(6) 1953(4) 6ЦЗ)
С(34> 9939(18) 7684(5) 2033(4) 55(3)
СГ354 8744(171 7205(5) 216214) 51(3)
- 31 020553
С(36) 9370(18) 6600(5) 2199(4) 52(3)
С(37) 8002(17) 6074(5) 2356(4) 49(3)
С(38) 8399(14) 5938(5) 2920(4) 51(3)
С(39) 7870(18) 4792(5) 2834(5) 60(4)
С(40) 8081(17) 4873(6) 2263(5) 53(3)
С(41) 8178(17) 5465(5) 2060(5) 52(3)
С(42) 8419(18) 5507(5) 1536(6) 66(4)
С(43) 8611(16) 4964(7) 1238(4) 59(3)
С(44) 8532(16) 4370(6) 1459(5) 54(3)
С(45) 8220(17) 4337(5) 1978(5) 57(3)
С(46) 8796(17) 3796(6) 1143(5) 54(3)
С(47) 9454(16) 3252(7) 1367(5) 56(3)
С(48) 10601(16) 1851(6) 794(7) 67(4)
С(49) 9511(17) 2725(6) 563(7) 55(4)
С(50) 8909(16) 3292(7) 321(5) 62(4)
С(51) 8534(16) 3805(6) 614(6) 53(3)
Н(1А) 2481 4958 3795 62
Н(1С) 979 4827 4155 62
Н(5А) 7327 5336 3429 56
Н(5С) 6012 5453 3016 56
Н(1В) 2535 2999 5277 81
Н(4В) 8526 3818 5427 90
Н(5В) 6262 4384 5021 80
Н(7В) 1466 3924 4831 63
Н(8В) 4609 4401 4302 65
Н(8С) 3009 3966 4086 65
Н(9А) 2075 5829 4301 76
Н(9В) 4095 5547 4386 76
Н(12А) 1718 4264 5818 68
Н(13А) 1102 5116 6313 69
Н(15А) 1967 6267 5145 52
Н(17А) 322 6962 5559 62
Н(18А) -1175 8671 6562 94
Н(20А) 998 6783 7305 73
Н(21А) 1607 5926 6783 70
Н(31А) 11679 6042 2104 81
Н(32А) 13726 6845 1914 76
Н(35А) 7486 7294 2226 62
Н(37А) 6713 6232 2322 59
Н(38А) 9722 5846 2967 61
Н(38В) 8090 6306 3123 61
Н(39А) 6970 4458 2901 71
Н(39В) 9067 4664 2976 71
Н(42А) 8454 5901 1382 79
Н(43А) 8793 5002 890 71
Н(45А) 8104 3945 2133 69
Н(47А) 9678 3241 1714 67
Н(48А) 11041 1439 779 80
Н(50А) 8777 3311 -30 74
Н(51А) 8094 4171 460 63
Пример 11. Порошковая рентгеновская дифракция для форм 8Л-1 и N-2.
Данные порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) были получены с использованием прибора Вгикег С2 ΟΆΌΌδ. Использовали излучение Си Ка (40 кВ, 40 мА). Расстояние образец-детектор составило 15 см. Порошковые образцы разместили в герметичных стеклянных капиллярах диаметром 1 мм или менее; во время регистрации данных капилляры вращались. Данные регистрировались для диапазона 3<20<35° с длительностью обработки образца не менее 1000 с. Итоговые двумерные дифракционные линии объединили для получения стандартной одномерной ПРД. Результаты диаграммы ПРД и смоделированной диаграммы, рассчитанной из данных монокристалла для формы 8Л-1, показаны на фиг. 1.
В табл. 9 перечислены характерные пики ПРД, которые описывают форму 8Л-1 (моногидрохлорид моноизопропанолата моногидрата (8)-7-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-4-(3,4-дихлорфенил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолина) и форму N-2 (моногидрохлорид (8)-7-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил)-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина). В частности, в табл. 9 показано расположение характерных пиков дифракции (градусы 20±0,1) при комнатной температуре, основанные на высококачественных диаграммах, зарегистрированных при помощи дифрактометра (СиКа) с вращающимся капилляром, откалиброванным по 20 значениям НИСТ или другими соответствующими стандартами.
- 32 020553
Таблица 9
Пример 12. Дифференциальная сканирующая калориметрия для формы δΑ-1.
Эксперименты дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) были проведены на калориметре модели 01000 или 2920 ТА 1п51гитеп15™. Образец (около 2-6 мг) взвесили на насаженной герметичной алюминиевой кювете, аккуратно записали до сотой миллиграмма и передали на ДСК. Прибор продули азотом со скоростью 50 мл/мин. Данные зарегистрировали при комнатной температуре и 300°С при скорости нагревания 10°С/мин. Диаграмму сделали с направленными вниз эндотермическими пиками. Результаты представлены на фиг. 2.
Пример 13. Термогравиметрический анализ формы δ А-1.
Результаты представлены на фиг. 3.
Хотя предпочтительные варианты были изображены и подробно описаны в настоящем документе, для специалистов в соответствующей области будет очевидно, что различные модификации, дополнения, замены и подобное могут быть сделаны без отступления от сущности изобретения и поэтому считаются существующими в рамках изобретения, как определено в формуле изобретения, которая представлена ниже.

Claims (41)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где атом углерода, обозначенный *, находится в К- или δ-конфигурации; или его фармацевтически приемлемая соль либо сольват.
  2. 2. Соединение по п.1, которое является (+)-стереоизомером.
  3. 3. Соединение по п.1, которое является (-)-стереоизомером.
  4. 4. Соединение по п.1, которое находится в δ-конфигурации.
  5. 5. Соединение по п.1, которое находится в К-конфигурации.
  6. 6. Соединение по п.1, которое является ^)(+)-стереоизомером.
  7. 7. Соединение по п.1, которое является (К)(-)-стереоизомером.
  8. 8. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства, которое вызвано или зависит от снижения доступности норадреналина, дофамина или серотонина, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по п.1.
  9. 9. Способ лечения расстройства, которое вызвано или зависит от снижения доступности норадреналина, дофамина или серотонина, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  10. 10. Способ по п.9, где расстройство выбирают из группы, состоящей из синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (СГДВ), когнитивного расстройства, тревожных расстройств, генерализованного тревожного расстройства (ГТР), панического расстройства, биполярного расстройства или маниакальной депрессии или маниакально-депрессивного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства
    - 33 020553 (ОКР), посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), острого стрессового расстройства, социальной фобии, простых фобий, предменструального дисфорического расстройства (ПДР), социального тревожного расстройства (СТР), тяжелого депрессивного расстройства (ТДР), послеродовой депрессии, дистимии, депрессии, связанной с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, или психотических расстройств, надъядерного паралича, расстройств питания, ожирения, нервной анорексии, булимии, компульсивного обжорства, сахарного диабета, ишемической болезни, боли, расстройств, связанных со злоупотреблением психоактивными веществами, химической зависимости, никотиновой зависимости, кокаиновой зависимости, амфетаминной зависимости, алкоголизма, синдрома Леш-Найхена, нейродегенеративных заболеваний, болезни Паркинсона, синдрома поздней фазы лютеинизации или нарколепсии, психиатрических симптомов, гневливости, потери чувствительности, нарушений движений, экстрапирамидного синдрома, тиковых расстройств, синдрома беспокойных ног (СБН), поздней дискинезии, надъядерного паралича, расстройства питания, связанного со сном, синдрома ночного питания (СНП), стрессового недержания мочи (СНМ), мигрени, невропатической боли, диабетической невропатии, люмбаго, синдрома фибромиалгии (СФ), боли при остеоартрите, боли при артрите, синдрома хронической усталости (СХУ), сексуальной дисфункции, преждевременной эякуляции, мужской импотенции, терморегуляторных расстройств (например, приливы, связанные с менопаузой) и синдрома раздраженного кишечника (СРК).
  11. 11. Способ по п.9, где соединение является (+)-стереоизомером.
  12. 12. Способ по п.9, где соединение является (-)-стереоизомером.
  13. 13. Способ по п.9, где соединение находится в §-конфигурации.
  14. 14. Способ по п.9, где соединение находится в К-конфигурации.
  15. 15. Способ по п.9, где соединение является (8)(+)-стереоизомером.
  16. 16. Способ по п.9, где соединение является (К)(-)-стереоизомером.
  17. 17. Способ ингибирования обратного захвата синаптического норадреналина у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  18. 18. Способ по п.17, где соединение является (+)-стереоизомером.
  19. 19. Способ по п.17, где соединение является (-)-стереоизомером.
  20. 20. Способ по п.17, где соединение является (8)(+)-стереоизомером.
  21. 21. Способ по п.17, где соединение является (К)(-)-стереоизомером.
  22. 22. Способ ингибирования обратного захвата синаптического серотонина у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  23. 23. Способ по п.22, в котором соединение является (+)-стереоизомером.
  24. 24. Способ по п.22, где соединение является (-)-стереоизомером.
  25. 25. Способ по п.22, где соединение является (8)(+)-стереоизомером.
  26. 26. Способ по п.22, где соединение является (К)(-)-стереоизомером.
  27. 27. Способ ингибирования обратного захвата синаптического дофамина у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  28. 28. Способ по п.27, где соединение является (+)-стереоизомером.
  29. 29. Способ по п.27, где соединение является (-)-стереоизомером.
  30. 30. Способ по п.27, где соединение является (8)(+)-стереоизомером.
  31. 31. Способ по п.27, где соединение является (К)(-)-стереоизомером.
  32. 32. Способ подавления у людей тяги к курению, включающий введение человеку, нуждающемуся в таком подавлении, эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  33. 33. Способ по п.32, где соединение является (+)-стереоизомером.
  34. 34. Способ по п.32, где соединение является (-)-стереоизомером.
  35. 35. Способ по п.32, где соединение является (8)(+)-стереоизомером.
  36. 36. Способ по п.32, где соединение является (К)(-)-стереоизомером.
  37. 37. Способ подавления у людей тяги к употреблению алкоголя, включающий введение человеку, нуждающемуся в таком подавлении, эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  38. 38. Способ по п.37, где соединение является (+)-стереоизомером.
  39. 39. Способ по п.37, где соединение является (-)-стереоизомером.
  40. 40. Способ по п.37, где соединение является (8)(+)-стереоизомером.
  41. 41. Способ по п.37, где соединение является (К)(-)-стереоизомером.
EA201171393A 2009-05-12 2010-05-11 7-([1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-α]ПИРИДИН-6-ИЛ)-4-(3,4-ДИХЛОРФЕНИЛ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ И ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ EA020553B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17747409P 2009-05-12 2009-05-12
PCT/US2010/034379 WO2010132442A1 (en) 2009-05-12 2010-05-11 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201171393A1 EA201171393A1 (ru) 2012-05-30
EA020553B1 true EA020553B1 (ru) 2014-12-30

Family

ID=43069018

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201171393A EA020553B1 (ru) 2009-05-12 2010-05-11 7-([1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-α]ПИРИДИН-6-ИЛ)-4-(3,4-ДИХЛОРФЕНИЛ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ И ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8802696B2 (ru)
EP (1) EP2429296B1 (ru)
JP (1) JP5764553B2 (ru)
KR (1) KR101830447B1 (ru)
CN (1) CN102595902B (ru)
AU (1) AU2010247763B2 (ru)
CA (1) CA2760837C (ru)
CL (1) CL2011002810A1 (ru)
CO (1) CO6470786A2 (ru)
DK (1) DK2429296T3 (ru)
EA (1) EA020553B1 (ru)
ES (1) ES2662072T3 (ru)
IL (1) IL216049A (ru)
MX (1) MX2011011907A (ru)
NZ (1) NZ596104A (ru)
PE (1) PE20120373A1 (ru)
SG (1) SG175420A1 (ru)
WO (1) WO2010132442A1 (ru)
ZA (1) ZA201107909B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA200701232B (en) 2004-07-15 2008-08-27 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
CA2760837C (en) 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
WO2010132437A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
JP5739415B2 (ja) * 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
US9045468B2 (en) 2010-08-17 2015-06-02 Albany Molecular Research, Inc. 2,5-methano- and 2,5-ethano-tetrahydrobenzazepine derivatives and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
KR102280552B1 (ko) * 2013-12-25 2021-07-26 가부시키가이샤 후지모토 코포레이션 주의 결여·다동성 장애의 예방 및 치료제

Family Cites Families (299)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3155670A (en) 1962-06-22 1964-11-03 Res Lab Dr C Janssen N V 1-oxo-2, 4, 8, triaza-spiro (4, 5) decanes
US3155669A (en) 1962-06-22 1964-11-03 Res Lab Dr C Janssen N V 2, 4, 8-triaza-spiro (4, 5) dec-2-enes
US3947456A (en) 1970-01-06 1976-03-30 Hoffman-La Roche Inc. Substituted 4-phenyl isoquinolines
CH538477A (de) 1970-01-06 1973-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Isochinolin-Derivaten
US3666763A (en) 1970-01-06 1972-05-30 Hoffmann La Roche 4-phenyl isoquinolines and process for preparing same
GB1504424A (en) 1975-08-09 1978-03-22 Beecham Group Ltd Isoquinoline-derived aminoethers
US4340600A (en) 1980-05-22 1982-07-20 Smithkline Corporation Renal dilating methods and compositions using 4-(3,4-dihydroxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
US4535186A (en) 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
DE3333994A1 (de) 1983-09-21 1985-04-04 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyridoindolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4843071A (en) 1986-12-05 1989-06-27 Serotonin Industries Of Charleston Method and composition for treating obesity, drug abuse, and narcolepsy
KR880007433A (ko) 1986-12-22 1988-08-27 메리 앤 터커 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민
ZA885824B (en) 1987-08-14 1989-04-26 Merrell Dow Pharma Novel antidepressants
EP0360390A1 (en) 1988-07-25 1990-03-28 Glaxo Group Limited Spirolactam derivatives
WO1990005525A1 (en) 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
US4902710A (en) 1988-12-14 1990-02-20 Eli Lilly And Company Serotonin and norepinephrine uptake inhibitors
US5114976A (en) 1989-01-06 1992-05-19 Norden Michael J Method for treating certain psychiatric disorders and certain psychiatric symptoms
GB8909209D0 (en) 1989-04-22 1989-06-07 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
EP0380223A1 (en) 1989-01-17 1990-08-01 Konica Corporation Colour filter and process for producing the same
BG49761A1 (en) 1989-04-24 1992-02-14 Vissh Khim T I 4- (4'- chalophenyl)- 2- methyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisohinolines and method for its preparation
US5164372A (en) 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
AU6368090A (en) 1989-10-03 1991-04-11 Warner-Lambert Company Substituted carboxytetrahydroisoquinolines and derivatives thereof having pharmaceutical activity
IE903957A1 (en) 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
FR2654725B1 (fr) 1989-11-23 1992-02-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2654726B1 (fr) 1989-11-23 1992-02-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolone et leur preparation.
GB8929070D0 (en) 1989-12-22 1990-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
WO1991009844A1 (en) 1990-01-04 1991-07-11 Pfizer Inc. Substance p antagonists
US5232929A (en) 1990-11-28 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
WO1991012266A1 (en) 1990-02-15 1991-08-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compound
US5447947A (en) 1990-02-26 1995-09-05 Arc 1 Compositions and methods of treatment of sympathetically maintained pain
ATE113947T1 (de) 1990-06-01 1994-11-15 Pfizer 3-amino-2-arylchinuclidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
DE69106365T2 (de) 1990-07-23 1995-05-04 Pfizer Chinuclidinderivate.
DK0550635T3 (da) 1990-09-28 1995-09-04 Pfizer Cykliske forbindelser med kondeserede ringe, som er analoger til nitrogenholdige ikke-aromatiske het erocykliske forbindelser
GB9023116D0 (en) 1990-10-24 1990-12-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE69114117T2 (de) 1990-12-21 1996-03-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Neue Verwendung von Peptidderivat.
WO1992012151A1 (en) 1991-01-10 1992-07-23 Pfizer Inc. N-alkyl quinuclidinium salts as substance p antagonists
ATE154354T1 (de) 1991-02-11 1997-06-15 Merck Sharp & Dohme Azabicyclische verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre therapeutische verwendung
ATE115581T1 (de) 1991-03-01 1994-12-15 Pfizer 1-azabicyclo(3.2.2>nonan-3-aminderivate.
WO1992017449A1 (en) 1991-03-26 1992-10-15 Pfizer Inc. Stereoselective preparation of substituted piperidines
FR2677361A1 (fr) 1991-06-04 1992-12-11 Adir Nouveaux peptides et pseudopeptides, derives de tachykinines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2676055B1 (fr) 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676053B1 (fr) 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676446B1 (fr) 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives du thiopyranopyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2676442B1 (fr) 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2676443B1 (fr) 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation.
FR2676447B1 (fr) 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives du thiopyranopyrrole et leur preparation.
US5292726A (en) 1991-05-22 1994-03-08 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazines
DE9290057U1 (de) 1991-05-22 1994-01-05 Pfizer Substituierte 3-Aminochinuclidine
KR100214905B1 (ko) 1991-05-31 1999-08-02 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 퀴누클리딘 유도체
GB9113219D0 (en) 1991-06-19 1991-08-07 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compound,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
ES2092113T3 (es) 1991-06-20 1996-11-16 Pfizer Derivados fluoroalcoxibencilamino de heterociclos que contienen nitrogeno.
TW202432B (ru) 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer
US5288730A (en) 1991-06-24 1994-02-22 Merck Sharp & Dohme Limited Azabicyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
US5472978A (en) 1991-07-05 1995-12-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
IE72090B1 (en) 1991-07-05 1997-03-12 Merck Sharp & Dohme Aromatic compounds pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
EP0536817A1 (en) 1991-07-05 1993-04-14 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Azabicyclic compounds as tachykinin antagonists
US5495047A (en) 1991-07-10 1996-02-27 Merck, Sharp & Dohme (Ltd.) Fused tricyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
JPH06509090A (ja) 1991-07-10 1994-10-13 メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド 芳香族化合物、それらを含む組成物、及び治療におけるそれらの使用
MY110227A (en) 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
EP0600952B1 (en) 1991-08-20 1996-04-17 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Azacyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2149767T5 (es) 1991-09-20 2005-06-16 Glaxo Group Limited Nuevo uso medico para antagonistas de taquiquininas.
CA2118704C (en) 1991-09-26 1997-01-21 John A. Lowe, Iii Fused tricyclic nitrogen containing heterocycles as substance p receptor antagonists
WO1993009116A1 (en) 1991-11-07 1993-05-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Quinuclidine compound and medicinal use thereof
CA2324959C (en) 1991-11-12 2002-11-12 Pfizer Limited Phthalimido compounds as intermediates for producing substance p receptor antagonists
EP0545478A1 (en) 1991-12-03 1993-06-09 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Heterocyclic compounds as tachykinin antagonists
GB9200535D0 (en) 1992-01-10 1992-02-26 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
GB9201179D0 (en) 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5241065A (en) 1992-02-25 1993-08-31 Schering Corporation 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines having anti-psychotic activity
US5328927A (en) 1992-03-03 1994-07-12 Merck Sharpe & Dohme, Ltd. Hetercyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
JP2656702B2 (ja) 1992-03-23 1997-09-24 ファイザー製薬株式会社 ペプチド性キヌクリジン
FR2689888B1 (fr) 1992-04-10 1994-06-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO1993021181A1 (en) 1992-04-15 1993-10-28 Merck Sharp & Dohme Limited Azacyclic compounds
GB2266529A (en) 1992-05-01 1993-11-03 Merck Sharp & Dohme Tetrahydroisoquinoline derivatives
CA2134964C (en) 1992-05-18 1997-12-30 Manoj C. Desai Bridged aza-bicyclic derivatives as substance p antagonists
GB9211193D0 (en) 1992-05-27 1992-07-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IL106142A (en) 1992-06-29 1997-03-18 Merck & Co Inc Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5637699A (en) 1992-06-29 1997-06-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
US5612336A (en) 1992-07-13 1997-03-18 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Heterocyclic amide derivatives as tachykinin antagonists
WO1994002595A1 (en) 1992-07-17 1994-02-03 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for treatment of animal diseases
GB2268931A (en) 1992-07-22 1994-01-26 Merck Sharp & Dohme Azabicyclic tachykinin-receptor antagonists
US5561130A (en) 1992-07-28 1996-10-01 Merck Sharp & Dohme Limited Azacyclic compounds
GB2269170A (en) 1992-07-29 1994-02-02 Merck Sharp & Dohme Azatricyclic tachykinin antagonists
WO1994003429A1 (en) 1992-07-31 1994-02-17 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amines as tachykinin receptor antagonists
CA2141051A1 (en) 1992-08-04 1994-02-17 Terry J. Rosen Substituted nitrogen-containing heterocycles
GB9216911D0 (en) 1992-08-10 1992-09-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
PT655055E (pt) 1992-08-13 2001-03-30 Warner Lambert Co Antagonistas de taquiquinina
US5212185A (en) 1992-08-14 1993-05-18 G. D. Searle & Co. Piperidinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
DK0655996T3 (da) 1992-08-19 2001-12-27 Pfizer Substituerede benzylamino-nitrogenholdige, ikke-aromatiske, heterocykliske forbindelser
US5387595A (en) 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
US5482967A (en) 1992-09-04 1996-01-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
US5563161A (en) 1992-09-10 1996-10-08 Merck Sharp & Dohme Ltd. Alcohols and ethers with aromatic substituents as tachykinin-antagonists
GB9220286D0 (en) 1992-09-25 1992-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB2271566A (en) 1992-10-14 1994-04-20 Merck & Co Inc HIV integrase inhibitors
JP2656699B2 (ja) 1992-10-21 1997-09-24 ファイザー製薬株式会社 置換ベンジルアミノキヌクリジン
GB9222262D0 (en) 1992-10-23 1992-12-09 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9222486D0 (en) 1992-10-26 1992-12-09 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2656700B2 (ja) 1992-10-28 1997-09-24 ファイザー製薬株式会社 置換キヌクリジン誘導体
AU678409B2 (en) 1992-10-28 1997-05-29 Merck Sharp & Dohme Limited 4-arylmethyloxymethyl piperidines as tachykinin antagonists
WO1994010167A1 (en) 1992-10-30 1994-05-11 Merck Sharp & Dohme Limited Tachykinin antagonists
EP0668863B1 (en) 1992-11-12 1997-01-08 Pfizer Inc. Quinuclidine derivative as substance p antagonist
US5261188A (en) 1992-11-23 1993-11-16 The Standard Products Company Belt weatherstrip with bulb
JPH06153997A (ja) 1992-11-27 1994-06-03 Canon Inc 検出信号増幅による標的核酸の検出方法
CA2150123C (en) 1992-12-10 2004-12-07 Harry R. Howard Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles
AU682838B2 (en) 1992-12-14 1997-10-23 Merck Sharp & Dohme Limited 4-aminomethyl/thiomethyl/sulfonylmethyl-4-phenylpiperidines as tachykinin receptor antagonists
GB9226581D0 (en) 1992-12-21 1993-02-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DK154192D0 (da) 1992-12-23 1992-12-23 Neurosearch As Heterocycliske forbindelser
GB9300051D0 (en) 1993-01-04 1993-03-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP0610793A1 (en) 1993-02-08 1994-08-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetracyclic morpholine derivatives and their use or analgesics
US5633266A (en) 1993-02-18 1997-05-27 Merck Sharp & Dohme Ltd. Azacyclic compounds compositions containing them and their use as tachykinin antagonists
AU6140694A (en) 1993-02-22 1994-09-14 Merck Sharp & Dohme Limited Aromatic compounds, compositions containing them and their use in therapy
US5688806A (en) 1993-03-04 1997-11-18 Pfizer Inc. Spiroazacyclic derivatives as substance P antagonists
US5656642A (en) 1993-04-07 1997-08-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient
US5496833A (en) 1993-04-13 1996-03-05 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine tachykinin receptor antagonists
CA2160462C (en) 1993-05-06 1998-12-15 Timothy P. Burkholder Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines useful as tachykinin antagonists
IL109646A0 (en) 1993-05-19 1994-08-26 Pfizer Heteroatom substituted alkyl benzylamino-quinuclidines
CA2163995A1 (en) 1993-06-07 1994-12-22 Malcolm Maccoss Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
EP0634402A1 (en) 1993-07-14 1995-01-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Isochinolinone derivatives, their production and use
DK0708771T3 (da) 1993-07-15 1999-06-21 Pfizer Benzyloxyquinuclidiner som substans P antagonister
GB9315808D0 (en) 1993-07-30 1993-09-15 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TW365603B (en) 1993-07-30 1999-08-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Novel perhydroisoindole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them
GB9317987D0 (en) 1993-08-26 1993-10-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK0719253T3 (da) 1993-09-17 2004-07-26 Pfizer 3-amino-5-carboxy-substituerede piperidiner og 3-amino-4-carboxy-substituerede pyrrolidiner som tachykininantagonister
WO1995007908A1 (en) 1993-09-17 1995-03-23 Pfizer Inc. Heteroarylamino and heteroarylsulfonamido substituted 3-benzylaminomethyl piperidines and related compounds
IL111002A (en) 1993-09-22 1998-09-24 Glaxo Group Ltd History of piperidine, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
AU7947594A (en) 1993-10-27 1995-05-22 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amides as tachykinin antagonists
US6403577B1 (en) 1993-11-17 2002-06-11 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
IT1271462B (it) 1993-12-03 1997-05-28 Menarini Farma Ind Antagonisti delle tachichinine,procedimento per la loro preparazione e loro impiego in formulazioni farmaceutiche.
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2176130A1 (en) 1993-12-21 1995-06-29 Thomas Alan Crowell Non-peptide tachykinin receptor antagonists
EP0737194B1 (en) 1993-12-29 1999-03-03 Pfizer Inc. Diazabicyclic neurokinin antagonists
SK283070B6 (sk) 1993-12-29 2003-02-04 Merck Sharp & Dohme Limited Substituované morfolínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
ATE170174T1 (de) 1994-01-13 1998-09-15 Merck Sharp & Dohme Gem-bissubstituierte azazyclische tachykinin- antagonisten
EP0741704A1 (en) 1994-01-28 1996-11-13 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Aralkylamino substituted azacyclic therapeutic agents
GB9402688D0 (en) 1994-02-11 1994-04-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5610165A (en) 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
FR2718136B1 (fr) 1994-03-29 1996-06-21 Sanofi Sa Composés aromatiques aminés, procédé pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5610145A (en) 1994-04-15 1997-03-11 Warner-Lambert Company Tachykinin antagonists
US5607939A (en) 1994-04-28 1997-03-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
EP0694535A1 (en) 1994-04-29 1996-01-31 Eli Lilly And Company Non-peptidyl tachykinin receptor antagonists
JPH10500944A (ja) 1994-05-05 1998-01-27 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド モルホリン誘導体及びタキキニンのアンタゴニストとしてのそれらの使用
EP0804463A1 (de) 1994-05-07 1997-11-05 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin (tachykinin)-antagonisten
PT764163E (pt) 1994-06-06 2002-03-28 Warner Lambert Co Antagonistas do receptor de taquiquinina (nk1)
CA2150992A1 (en) 1994-06-10 1995-12-11 Philip Arthur Hipskind Cyclohexyl tachykinin receptor antagonists
CA2134038C (en) 1994-06-16 1997-06-03 David Taiwai Wong Potentiation of drug response
BR9508375A (pt) 1994-07-12 1997-10-28 Lilly Co Eli Antagonista de receptor de taquicinina heterociclica
NZ290422A (en) 1994-07-20 1999-02-25 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Pyridyl or pyrimidinyl substituted thiopyridine derivatives and medicaments
CA2154116A1 (en) 1994-07-22 1996-01-23 Philip Arthur Hipskind 1-aryl-2-acetamidopentanone derivatives for use as tachykinin receptor antagonists
GB9415996D0 (en) 1994-08-08 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9415997D0 (en) 1994-08-08 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TW432061B (en) 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
DK0777659T3 (da) 1994-08-15 2001-09-03 Merck Sharp & Dohme Morpholinderivater og deres anvendelse som terapeutiske midler
MX9701305A (es) 1994-08-25 1998-05-31 Merrell Pharma Inc Piperidinas sustituidas novedosas utiles para el tratamiento de enfermedades alergicas.
ES2107118T3 (es) 1994-08-29 1997-11-16 Akzo Nobel Nv Procedimiento para la preparacion de diesteres cuaternarios.
GB9417956D0 (en) 1994-09-02 1994-10-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9418545D0 (en) 1994-09-15 1994-11-02 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5457107A (en) 1994-09-16 1995-10-10 Merck & Co., Inc. Polymorphic form of a tachykinin receptor antagonist
JPH10506399A (ja) 1994-09-30 1998-06-23 ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト １−アシル−４−マリファチルアミノピペリジン化合物
TW397825B (en) 1994-10-14 2000-07-11 Novartis Ag Aroyl-piperidine derivatives
FR2725986B1 (fr) 1994-10-21 1996-11-29 Adir Nouveaux derives de piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE69534213T2 (de) 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
GB9421709D0 (en) 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
CA2162786A1 (en) 1994-11-22 1996-05-23 Philip Arthur Hipskind Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
FR2727411B1 (fr) 1994-11-30 1997-01-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
IL116323A0 (en) 1994-12-13 1996-03-31 Sandoz Ag Tachykinin antagonists their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9426103D0 (en) 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6020346A (en) 1995-01-12 2000-02-01 Glaxo Wellcome Inc. Piperidine derivatives having tachykinin antagonist activity
FR2729951B1 (fr) 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
GB9505491D0 (en) 1995-03-18 1995-05-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9505492D0 (en) 1995-03-18 1995-05-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5554641A (en) 1995-03-20 1996-09-10 Horwell; David C. Nonpeptides as tachykinin antagonists
GB9505692D0 (en) 1995-03-21 1995-05-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE242243T1 (de) 1995-03-24 2003-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zyklische verbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung als tachykininrezeptorantagonisten
US5565568A (en) 1995-04-06 1996-10-15 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamides as tachykinin receptor antagonists
KR100414321B1 (ko) 1995-04-13 2004-02-18 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 타치키닌수용체길항활성을갖는신규한치환된피페라진유도체
AU706021B2 (en) 1995-05-25 1999-06-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
US5654316A (en) 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
DE19520964A1 (de) 1995-06-08 1996-12-12 Inst Neue Mat Gemein Gmbh Beschichtete anorganische Pigmente, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US5817832A (en) 1995-06-22 1998-10-06 Ciba Specialty Chemicals Corporation Blue diketopyrrolopyrrole pigments
GB9513121D0 (en) 1995-06-28 1995-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9513118D0 (en) 1995-06-28 1995-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9513117D0 (en) 1995-06-28 1995-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE199552T1 (de) 1995-07-07 2001-03-15 Pfizer Substituierte benzolaktamverbindungen als substanz-p-antagonisten
TW340842B (en) 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
JP2002534955A (ja) 1995-10-18 2002-10-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド シクロペンチルタキキニン受容体アンタゴニスト
DE19541283A1 (de) 1995-11-06 1997-05-07 Boehringer Ingelheim Kg Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
GB9523244D0 (en) 1995-11-14 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1997019084A1 (en) 1995-11-23 1997-05-29 Merck Sharp & Dohme Limited Spiro-piperidine derivatives and their use as tachykinin antagonists
GB9524157D0 (en) 1995-11-25 1996-01-24 Pfizer Ltd Therapeutic agents
HU224225B1 (hu) 1995-12-01 2005-06-28 Sankyo Co. Ltd. Tachikinin receptor antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
GB9525296D0 (en) 1995-12-11 1996-02-07 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
US6025355A (en) 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
PL185132B1 (pl) 1996-02-22 2003-02-28 Neurosearch As Pochodne tropanowe, ich wytwarzanie i zastosowanie, oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
JP2000510153A (ja) 1996-06-21 2000-08-08 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド スピロ―ピペリジン誘導体及び該誘導体の治療薬としての使用
DE19638484A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19638486A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
WO1998035939A1 (fr) 1997-02-18 1998-08-20 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Derives de diamide malonique et utilisation de ces derniers
WO1999018073A1 (en) 1997-10-07 1999-04-15 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Azetidinone derivatives for the treatment of hcmv infections
WO1999018071A1 (en) 1997-10-07 1999-04-15 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Azetidinone derivatives for the treatment of hcmv infections
US7041702B1 (en) 1997-10-21 2006-05-09 Scion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6121261A (en) 1997-11-19 2000-09-19 Merck & Co., Inc. Method for treating attention deficit disorder
US6943159B1 (en) 1998-02-18 2005-09-13 Neurosearch A/S Compounds and their use as positive AMPA receptor modulators
US6043253A (en) 1998-03-03 2000-03-28 Merck & Co., Inc. Fused piperidine substituted arylsulfonamides as β3-agonists
PT1069900E (pt) 1998-04-09 2005-10-31 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novos tratamentos para disturbios nervosos
AU5907399A (en) 1998-09-04 2000-03-27 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for making 2,4-dihydroxyphenyl and 2-hydroxy-4-alkoxyphenyl substituted triazine compounds
JP2000186110A (ja) 1998-12-21 2000-07-04 Ube Ind Ltd エチレン共重合体の製造方法
US6664293B2 (en) 1999-02-26 2003-12-16 Fujiwawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amide compounds for the potentiation of cholinergic activity
US6586447B1 (en) 1999-04-01 2003-07-01 Pfizer Inc 3,3-disubstituted-oxindole derivatives useful as anticancer agents
JP2001026580A (ja) 1999-05-10 2001-01-30 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性１−アリール−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン類の製造法
US6562836B1 (en) 1999-05-24 2003-05-13 Queen's University Of Kingston Methods and compounds for inhibiting amyloid deposits
US6642228B1 (en) 1999-06-24 2003-11-04 Toray Industries, Inc. α1b-adrenergic receptor antagonists
AU5994900A (en) 1999-07-09 2001-01-30 Isis Innovation Limited Compounds for inhibiting diseases and preparing cells for transplantation
US6340681B1 (en) 1999-07-16 2002-01-22 Pfizer Inc 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists
US6410736B1 (en) 1999-11-29 2002-06-25 Pfizer Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
ATE387429T1 (de) 1999-11-03 2008-03-15 Amr Technology Inc Arly- und heteroaryl-substituierte tetrahydroisoquinoline und ihre verwendung als hemmer der wiederaufnahme von norepinephrin, dopamin und serotonin
KR100878855B1 (ko) 1999-11-03 2009-01-15 에이엠알 테크놀로지, 인크. 4-페닐-치환 테트라히드로이소퀴놀린, 및 노르에피네프린과 도파민과 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 이의 용도
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
AU2001262150A1 (en) 2000-03-23 2001-10-03 Mitsubishi Pharma Corporation 2-(nitrogen-heterocyclic)pyrimidone derivatives
JP2003533513A (ja) 2000-05-15 2003-11-11 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド Ｍｍｐおよびｔｎｆ阻害活性を有するヒドロキサム酸およびカルボン酸誘導体
BR0112350A (pt) 2000-07-11 2003-06-24 Albany Molecular Res Inc Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar um animal afligido por um distúrbio neurológico ou psicológico
WO2002046164A1 (en) 2000-12-07 2002-06-13 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
US6506772B1 (en) 2000-12-15 2003-01-14 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted [1,2,4]triazolo[1,5a]pyridine derivatives with activity as adenosine receptor ligands
US6900220B2 (en) 2001-01-02 2005-05-31 Syntex (U.S.A.) Llc Quinazolone derivatives as alpha 1A/B adrenergic receptor antagonists
JP2002281203A (ja) 2001-03-19 2002-09-27 Canon Inc 蓋付き電子機器
US6635675B2 (en) 2001-11-05 2003-10-21 Cypress Bioscience, Inc. Method of treating chronic fatigue syndrome
US6911453B2 (en) 2001-12-05 2005-06-28 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium, process for their preparation, their use as a medicament, and medicament containing them
US6974803B2 (en) 2001-12-06 2005-12-13 Pfizer Inc Pharmaceutical combination
WO2003049736A1 (en) 2001-12-11 2003-06-19 Sepracor, Inc. 4-substituted piperidines, and methods of use thereof
US6703405B2 (en) 2001-12-22 2004-03-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium salts, process for their preparation, their use as a medicament, and medicament containing them
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
US20050261298A1 (en) 2002-01-18 2005-11-24 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an Edg-7 receptor
EP1676844A1 (en) 2004-12-28 2006-07-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 5-HT7 receptor antagonists
AU2003230665B2 (en) 2002-03-13 2010-02-18 University Of Tennessee Research Foundation Substituted tetrahydroisoquinoline compounds, methods of making, and their use
DK1513529T3 (da) 2002-05-30 2012-03-26 Neurosearch As Tredobbelte monoamin-genoptagelsesinhibitorer til behandling af kronisk smerte
BR0313727A (pt) 2002-08-13 2005-07-12 Warner Lambert Co Derivados de isoquinolina como inibidores de metaloproteinase da matriz
AU2003249531A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Azaisoquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
CA2499523C (en) 2002-09-20 2011-04-19 Medisyn Technologies, Inc. Therapeutic agents and corresponding treatments
EP2156830A1 (en) 2002-10-16 2010-02-24 Isis Innovation Limited Modulators of asparaginyl hydoxylase activity of FIH
GB0224557D0 (en) 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2003283646A1 (en) 2002-12-02 2004-06-23 Pharmacia & Upjohn Company Llc The use of aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines in the treatment of chronic and neuropathic pain, migraine headaches, and urge, stress and mixed urinary incontinence
BR0316919A (pt) 2002-12-02 2005-10-18 Pharmacia & Upjohn Co Llc Utilização de tetraidroisoquinolinas 4-fenil-substituìdas no tratamento da dor, cefaléias da enxaqueca e incontinência urinária
DE10303254B3 (de) 2003-01-28 2004-09-23 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz 3,3-Dimethyl-8-oxoisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung
WO2004069162A2 (en) 2003-01-31 2004-08-19 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7241775B2 (en) 2003-03-24 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Composition, process of making, and medical use of substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolines
WO2004096774A1 (en) 2003-05-01 2004-11-11 Glaxo Group Limited Acyl isoindoline derivatives and acyl isoquinoline derivatives as anti-viral agents
US7459460B2 (en) 2003-05-28 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Trisubstituted heteroaromatic compounds as calcium sensing receptor modulators
CA2529510A1 (en) 2003-07-01 2005-01-13 President And Fellows Of Harvard College Compositions for manipulating the lifespan and stress response of cells and organisms
WO2005014534A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
SG133603A1 (en) 2003-09-17 2007-07-30 Us Gov Health & Human Serv Thalidomide analogs as tnf-alpha modulators
US7491794B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
JP2007008816A (ja) 2003-10-15 2007-01-18 Ube Ind Ltd 新規イソキノリン誘導体
ES2299906T3 (es) 2003-11-25 2008-06-01 Eli Lilly And Company Moduladores de receptores activados por proliferadores de peroxisomas.
EP1708689A2 (en) 2003-12-29 2006-10-11 The President and Fellows of Harvard College Compositions for treating or preventing obesity and insulin resistance disorders
CA2556413A1 (en) 2004-02-18 2005-09-09 Pfizer Products Inc. Tetrahydroisoquinolinyl derivatives of quinazoline and isoquinoline
CN1942186B (zh) 2004-03-09 2010-10-06 国家卫生研究院 吡咯烷化合物
BRPI0509467A (pt) 2004-03-30 2007-09-11 Intermune Inc compostos macrocìclicos como inibidores de replicação viral
ES2604197T3 (es) 2004-06-01 2017-03-03 University Of Virginia Patent Foundation Inhibidores dobles de molécula pequeña de cáncer y angiogénesis
US20060014705A1 (en) 2004-06-30 2006-01-19 Howitz Konrad T Compositions and methods for selectively activating human sirtuins
ZA200701232B (en) * 2004-07-15 2008-08-27 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US20090054358A1 (en) 2004-07-19 2009-02-26 The John Hopkins University Flt3 inhibitors for immune suppression
US7211584B2 (en) 2004-08-18 2007-05-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 5-HT7 receptor ligands
US7211585B2 (en) 2004-08-18 2007-05-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 5-HT7 receptor antagonists
DE102004046492A1 (de) 2004-09-23 2006-03-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
US20060111394A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US20060111393A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F 4-Phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US20060111385A1 (en) 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
DE602005026169D1 (de) * 2004-12-17 2011-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydroisochinolinverbindungen zur behandlung von zns-erkrankungen
US20070060589A1 (en) 2004-12-21 2007-03-15 Purandare Ashok V Inhibitors of protein arginine methyl transferases
CA2595486A1 (en) 2005-01-20 2006-07-27 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Use of sirtuin-activating compounds for treating flushing and drug induced weight gain
JP2008530174A (ja) 2005-02-15 2008-08-07 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ３，４−ジヒドロ−１ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸５−アミノピリジン−２−イルエステル
US20060229265A1 (en) 2005-03-30 2006-10-12 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamide riboside and analogues thereof
DE102005025625A1 (de) 2005-06-01 2006-12-07 Friedrich-Schiller-Universität Jena Neue hochaffine Dopaminantagonisten zur Behandlung der Schizophrenie und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7956050B2 (en) 2005-07-15 2011-06-07 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US7425633B2 (en) 2005-08-26 2008-09-16 National Health Research Institutes Pyrrolidine compounds
EP1924546A1 (en) 2005-09-14 2008-05-28 Amgen, Inc Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
JP2009510073A (ja) 2005-09-27 2009-03-12 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト カルボキシアミン化合物およびその使用方法
CA2623879C (en) 2005-10-26 2014-03-25 Laboratoires Serono S.A. Sulfonamide derivatives and use thereof for the modulation of metalloproteinases
AU2006311101A1 (en) 2005-11-11 2007-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Carbocyclic fused cyclic amines as inhibitors of the coagulation factor Xa
US8232399B2 (en) 2006-03-02 2012-07-31 Chao-Jun Li Chiral ligands, their preparation and uses thereof in asymmetric reactions
CN101410389A (zh) 2006-03-29 2009-04-15 诺瓦提斯公司 有机化合物
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
EP2061763B1 (en) 2006-08-07 2016-03-16 Janssen Pharmaceutica NV Process for the preparation of substituted-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivates
CN101563085A (zh) 2006-08-23 2009-10-21 威朗国际制药公司 作为钾通道调节剂的4-(n-氮杂环烷基)酰苯胺的衍生物
DE102006046922B3 (de) 2006-09-27 2007-11-15 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Biofilm-hemmende Wirkung sowie anti-infektive Aktivität N,C-verknüpfter Arylisochinoline, deren pharmazeutischen Zusammensetzung und deren Verwendung
US20090099158A1 (en) 2007-03-01 2009-04-16 Grice Cheryl A Tetrahydroisoquinoline compounds as modulators of the histamine h3 receptor
EP2146720A4 (en) 2007-05-10 2012-01-18 Amr Technology Inc ARYLOXY- AND HETEROARYLOXY-SUBSTITUTED TETRAHYDROBENZAZEPINE AND THEIR USE FOR THE RECOURSE-INHIBITION OF NOREPINEPHRIN, DOPAMINE AND SEROTONINE
US7846930B2 (en) 2007-05-18 2010-12-07 Janssen Pharmaceutica Nv Diaryl-substituted tetrahydroisoquinolines as histamine H3 receptor and serotonin transporter modulators
US20090069374A1 (en) 2007-06-06 2009-03-12 Phil Skolnick Novel 1-Heteroaryl-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexanes, Methods For Their Preparation And Their Use As Medicaments
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
JP5595389B2 (ja) 2008-06-20 2014-09-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド トリアゾロピリジンｊａｋ阻害剤化合物と方法
TWI453207B (zh) 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基***并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
TWI396689B (zh) 2008-11-14 2013-05-21 Amgen Inc 作為磷酸二酯酶１０抑制劑之吡衍生物
CA2760837C (en) 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
JP5739415B2 (ja) 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
WO2010132437A1 (en) * 2009-05-12 2010-11-18 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
US9045468B2 (en) 2010-08-17 2015-06-02 Albany Molecular Research, Inc. 2,5-methano- and 2,5-ethano-tetrahydrobenzazepine derivatives and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201107909B (en) 2013-01-30
AU2010247763B2 (en) 2015-12-24
NZ596104A (en) 2014-01-31
EP2429296A1 (en) 2012-03-21
PE20120373A1 (es) 2012-05-17
DK2429296T3 (en) 2018-03-12
EA201171393A1 (ru) 2012-05-30
US8802696B2 (en) 2014-08-12
KR101830447B1 (ko) 2018-02-20
WO2010132442A1 (en) 2010-11-18
JP5764553B2 (ja) 2015-08-19
CN102595902B (zh) 2015-04-29
EP2429296A4 (en) 2013-01-09
CA2760837C (en) 2018-04-03
AU2010247763A1 (en) 2011-12-01
CO6470786A2 (es) 2012-06-29
MX2011011907A (es) 2012-01-20
CN102595902A (zh) 2012-07-18
CL2011002810A1 (es) 2012-03-23
IL216049A (en) 2014-09-30
US20100292243A1 (en) 2010-11-18
SG175420A1 (en) 2011-12-29
JP2012526825A (ja) 2012-11-01
KR20120023071A (ko) 2012-03-12
CA2760837A1 (en) 2010-11-18
ES2662072T3 (es) 2018-04-05
EP2429296B1 (en) 2017-12-27
WO2010132442A8 (en) 2012-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9173879B2 (en) Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a ]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
EA020553B1 (ru) 7-([1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-α]ПИРИДИН-6-ИЛ)-4-(3,4-ДИХЛОРФЕНИЛ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ И ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ
EP2280955B1 (en) Crystalline form of 6-ý(4s)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl¨pyridazin-3-amine
AU2017208119B2 (en) 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepine dopamine D3 ligands
US11642336B2 (en) 5-HT2A agonists for use in treatment of depression
SK3512002A3 (en) Thienoisoxazolyl- and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists
KR20170129906A (ko) 유기 화합물
US9156812B2 (en) Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
BR112015009243B1 (pt) Composto de amina cíclico fluorosubstituído, método para preparar um composto de amina cíclico fluorosubstituído, composição farmacêutica, inibidor de acetilcolinesterase e uso do composto de amina cíclico fluorosubstituído
Kristensen et al. 5-HT2A Agonists for Use in Treatment of Depression
CZ2002896A3 (cs) Thienoisoxazolyl-fenoxyethyl- a propylderiváty a jejich pouľití jako antagonistů D4
JPH08502293A (ja) 認識疾患の治療に有用な３，３−ジ置換された三環式および四環式インドリン−２−オン

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU