JPH06509090A - 芳香族化合物、それらを含む組成物、及び治療におけるそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 芳香族化合物、それらを含む組成物、及び治療におけるそれらの使用 本発明は、タキキニン受容体拮抗剤として有用な、ある種の芳香族化合物に関す る。

クキキニン類は哺乳動物の組織全体に広く分布し、中枢神経系内にも末梢神経系 及び循環系中にも認められる一群の天然ペプチドである。３つの知られている哺 乳動物タキキニンの構造は次の通りである： Ｐ物［ ＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌ　ｎ−Ｇ　１　ｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇ 　１　ｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅ　ｔ−ＮＵ　。

ユニ一ロキニンＡ： Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−＾ｓｐ−３ｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｔ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ− Ｍｅｔ−ＮＨ。

ユニ一ロキニンＢ： ＾ｓｐ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓ−＾ｓｐ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ− Ｍｅｔ−ＮＪＰ物質は、疼痛感の神経伝達［０ｔｓｕｋａ等、−Ｒｏｌｅ　ｏｆ 　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ　ａｓ　ａ　５ｅｎｓｏｒｙ　Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅ ｒ　ｉｎ　５ｐｉｎａｌ　Ｃｏｒｄ　ａｎｄ　Ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ　Ｇａｎ ｇｌｉａ　”　［１９８２年度神経系におけるＰ物質、Ｃ１ｂａ財団シンポジウ ム９１．１３〜３４　（Ｐｉｔｍａｎ発行））と０ｔｓｕｋａ及びＹａｎａｇｉ ｓａｗａ、”Ｄｏｅｓ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ　Ａｃｔ　ａｓ　ａ　Ｐａ１ｎ 　Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ　７”　ＴＩＰＳ　（１９８７年１２月）８　５０６ 〜５１０　］　、特に片頭痛［８，Ｅ、　Ｂ、　Ｓａｎｄｂｅｒｇら、ＪｏＭｅ ｄ　Ｃｈｅｗ、　（１９８２）２５、１００９］及び関節炎［Ｌｅｖｉｎｅら、 ５ｃｉｅｎｃｅ（１９８４）　２２６５４７〜５４９］における疼痛の伝達にと りわけかかわりがあると信じられている。これらのペプチドは胃腸（Ｇｌ）障害 及び炎症性腸疾患のようなＧｌ管の疾患にも関連するとされている［　Ｍａｎｔ ｙｈら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９８８）　２５　（３）８１７〜３７及 びり、Ｒｅｇｏｌｉ　Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｃ１ｕｓｔｅｒ　Ｈｅａｄａｃｈｅ ”　（Ｓｔｃｕｔｅｒｉら編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｐｕ ｂｌｉｓｈｅｒｓ、アムステルダム（１９８７年）発行）８５ページ］。Ｐ物質 が関与し得る関節炎に対する神経原性機序があるという仮説も立てられている［ Ｋｉｄｄら“Ａ　Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ　Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｆｏｒ　Ｓｙｍ ＩＩｌｅｔｒｉｃａｌ　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ”　［Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ、　１ ９８９年１１月１１日）及びＧｒＱｎｂｌａｄ　ら　”Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄ ｅｓ　ｉｎ　Ｓｙｎｏｖｉｕｍ　ｏｆ　Ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈＲｈｅｕｍ ａｔｏｉｄ　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ａｎｄ　０ｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ”　 ［Ｊ、　Ｒｈｅｕｉａｔｏｌ、　（１９８８）１５（１２）　１８０７〜１０） ］。従って、Ｐ物質は慢性関節リウマチ及び変形性関節症のような疾患の炎症性 応答に関与すると信じられている［　０’　Ｂｙｒｎｅら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ 　ａｎｄ　Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９０）３３．１０２３〜８　］　ａタキ キニン拮抗剤が有用であると考えられる他の疾患領域はアレルギー性状態［Ｈａ ｍｅｌｅｔ　ら、Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　 （１９８８）６６１３６１−７１　、免疫調節［Ｌｏｔｚら、５ｃｉｅｎｃｅ（ １９８８）　２４１１２１８〜２１及びＫｉｍｂａｌｌ　ら、Ｊ、Ｉ＋ａａ＋ｕ ｎｏ１．　（１９８８）　１４１（１０）　３５６４〜９］、血管拡張、気管支 痙彎、内臓の反射調節又は神経細胞調節［Ｍａｎｔｙｈら、ＰＮＡＳ（１９８８ ）８５３２３５〜９　］であって、多分、アルツハイマー型老年痴呆、アルツハ イマー病及びダウン症候群において、β−アミロイド媒介神経変性変化［Ｙａｎ ｋｎｅｒら、５ｃｉｅｎｃｅ（１９９０）　２５０　、２７９〜８２］を阻止又 は遅滞することによる。Ｐ物質は多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症のような 脱髄疾患［Ｊ、　Ｌｕｂｅｒ−Ｎａｒｏｄら、Ｃ，１，Ｎ、　Ｐ、第十へ回会議 、１９９２年６月２８日〜７月２日に提示されたポスター、印刷中］及び膀胱排 尿反射亢進のような膀胱機能の障害［Ｌａｎｃｅｔ、１９９２年５月１６日号、 １２３９］にも関与する。

その上更に、タキキニンは次の障害にも影響することが示唆されている。即ち、 うつ病、気分変調、慢性閉塞性気道疾患、ウルシかぶれのような過敏性障害、狭 心症及びレノ−病のような血管痙撃疾患、強皮症及び好酸球性肝蛭病のような線 維症及び膠原病、扁平症候群のような反射***感神経性異栄養症、アルコール中 毒症のような嗜癖障害、ストレス関連身体障害、神経障害、神経痛、全身性エリ テマトーシスのような免疫増強又は抑制に関連する障害［欧州特許出願第０４３ ６３３４号］、結膜炎、春季カタル等のような眼病、並びに接触皮膚炎、アトピ ー性皮膚炎、じんま疹及び他の湿疹様皮膚炎のような皮膚疾患［欧州特許第０３ ９４９８９号］である。

代謝不安定性のために、ペプチド誘導体は治療薬としての効用は限界があるよう である。非ペプチドタキキニン受容体拮抗剤が追求されるのはこの理由による。

要約するに、本発明は有力な非ベブチドタキキニン受容体拮抗剤の一種類を提供 する。非ペプチド性であるが故に、本発明化合物は代謝不安定性のような、前記 した公知のペプチド性タキキニン受容体拮抗剤の短所にわずられされない。

欧州特許出願第０１９４４６４号は、式（Ａ）：（Ａ） 〔式中、Ｒ１は、低級アルキル、アリール低級アルキル、又は任意に置換された フェニルであり；Ｒ２は特にフェニルであり； Ｒ３は特にＨ又は低級アルキルであり；Ｒは特にアリール低級アルキルであり； ｎは特に１である〕 の化合物を開示している。

上記化合物は、抗痙撃性を有すると言われている。

***特許出願筒２８５１４３５号は、式（Ｂ）（Ｂ） 〔式中、ＲはＨ又はＣＨ３であり： Ｒ１は特に、任意に置換されたフェニル基で置換された低級アルキル基である〕 の化合物を開示している。

上記化合物は、その炭水化物代謝に及ぼす作用によって、心臓疾患、肥満及び糖 尿病に有効であると言われている。

カナダ特許出願第２．０２９．３３８号は、式（Ｃ）：（Ｃ） 〔式中、Ａｒは任意に置換されたフェニル、１−もしり１マ２−ナフチル、又は ５員もしくは６員ヘテロア１ノールであり　。

ｍは特にゼロであり： 又は ｎは特に１であり、 Ｗは特にＨ又はＣｌ−２゜アルキルであり：Ｚは特にＲ−ＣＨ２（ここでＲは特 １こ任意に置換されたフェニルである）である〕 の化合物を開示している。

上記化合物は、血中コレステロールレベルを低下させることに有効なＡＣＡＴ阻 害物質であると言われている。

オランダ特許出願第８００３６０１号は、式（Ｄ）：〔式中、Ｒ１はＣ１−１゜ アルキルであり；Ｒ２及びＲ３はＨ又はＣ１−１゜アルキルであり：Ｒ４は特に 任意に置換されたフェニルであり：Ｒ５は特に任意に置換されたフェニルであり 。

ｎは特にゼロであり； ｍは特に１であり； ｐは特に１であり； ｑは特にゼロである〕 を開示している。

上記化合物は、抗鎮痙、麻酔及び鎮痛活性を有すると言われている。

欧州特許出願第０３８４０８８号は、胃腸障害の治療に使用されるアヘン剤レセ プターリガンドとして（＋）２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ−１−（３，４，５− ）リメトキシフェニル）メチルオキシ）−２−フェニルブタンを開示している。

本発明は、式（１）の化合物又はその塩もしくはプロトラングを提供する・ 〔式中、Ｑは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、 又は任意に置換されたナフチルであり： Ｘ及びＹはそれぞれがＨ，ＣＩ−ＳアルキルもしくはＣ２−６アルケニルを表わ すか、又はＸ及びＹが一緒になって基＝０を形成し： ＺはＯ又はＳを表わし。

Ｒ１は、Ｈ−場合によってはヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲ”、Ｃ０ＯＲ”、ＣＯ Ｎ　Ｒ”Ｒｈ、　ＣＯＣｌ−４アルキルＮＲ”Ｒ１′、Ｃ０ＮＲ″Ｃ１−４アル キルＣ０ＮＲ″Ｒｂ又はＮＲ″Ｒ１′〔ここでＲｏ及びＲｂはそれぞれ独立に、 Ｉ］、Ｃ１ｌアルキル、場合によってはＣｌ−１１アルキル、Ｃｌ−１１アルコ キシ、ハロもしくはトリフルオロメチルの１つ以上で置換されたフェニル、又は 、場合によってはフェニル環がＣＩ−Ｓアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ又 はトリフルオロメチルの１つ以上で置換されたフェニル（ＣＩ−４アルキル）で ある〕で置換されたＣｌ−６アルキル；　（場合によってはフェニル環がＣ５ｌ アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ又はトリフルオロメチルの１つ以上で置換 された）フェニル（ＣＩ４アルキル）；Ｃ２−６７／Ｉｚキレン；　ＣＯＲ”； 　Ｃ０ＯＲ”：　Ｃ０ＮＨＲ”；ＣＯＣ＋−Ｓアルキルハロ；ＣＯＣ，−、アル キルＮＲ’Ｒｈ、又はＣ０ＮＲ″Ｃ１−６アルキルＣ０ＮＲ″Ｒｂ（ここでＲ’ 及びＲ″′は前記定義の通りである〕を表わし；Ｒ２は、ヒドロキシ、シアノ、 ＣＯＲ”、Ｃ０ＯＲ”、ＣＯＮ　Ｒ’Ｒｂ、　ＣＯＣＩ−４アルキルＮＲ”Ｒｂ 、Ｃ０ＮＲ”Ｃ，−４アルキルＣ０ＮＲ’Ｒｈ又はＮＲ’ＲｂにこでＲｏ及びＲ ’は前記定義の通りである〕で置換されたＣ１−６アルキル；（場合によっては フェニル環がＣ１−６アルキル、Ｃｌ−６アルコキシ、ハロ又はトリフルオロメ チルの１つ以上で置換された）フェニル（ＣＩ−４アルキル）；Ｃ２−６アルキ レン；ＣＯＲ”、Ｃ０ＯＲ“；　Ｃ０ＮＨＲ”；　ＣＯＣ＋−ｇアルキルハロ： ＣＯＣ＋−ｓアルキルＮＲ″Ｒｂ：又はＣ０ＮＲ’Ｃ，−、アルキルＣ０ＮＲ″ ＲｂにこでＲｏ及びＲｈは前記定義の通りである〕を表わすか： 或いは、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、オキソで任意に置換されたＭ（ＣＨ□） 、〔ここでｐは４又は５であって、１つのメチレン基は場合によっては酸素原子 又は基ＮＲｘ（ここでＲ８はＨ又はＣＩ。アルキルである）で置換されていてよ い〕を形成し： Ｒ３はＨ又はＣ１−６アルキルを表わし：Ｒ４は１（、ｃ＋−Ｓアルキル、又は （場合によってはＣＩ−６アルキル、Ｃ２−、アルケニル、Ｃ２−６アルキニル 、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、ＳＲ’、５ ＯＲｅ、５ｏ２Ｒ’、ＯＲ’、ＮＲｃＲ’、ＮＲｅＣ０Ｒｄ、ＮＲｅＣ０Ｒｄ、 ＣＯＯＲｅ又はＣ０ＮＲ’Ｒ’　（ここでＲｅ及びＲ’はそれぞれ独立に、Ｈｌ Ｃｌ−６アルキル、フェニル又はトリフルオロメチルを表わす〕の１つ以上で置 換された）フェニルを表わし： Ｒ５は、場合によってはフェニル環が０１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、 Ｃ２−８アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチル シリル、５ＲｃＳＳＯＲｅ１Ｓ　０２Ｒｃ、　ＯＲｃ、　Ｎ　ＲｅＲ’、ＮＲｅ Ｃ０Ｒｄ、ＮＲｅＣＯＯＲ６、Ｃ００Ｒｃ又はＣ０ＮＲｃＲ’　（ここでＲ’及 びＲ’は前記定義の通りである〕の１つ以上で置換されていてもよい（ＣＨ２） 、フェニル〔ここでｑは０，１．２又は３である〕を表わす〕。

前記の式のいずれに関しても引用されるアルキル、アルケニル及びアルキニル基 は、直鎖、分枝若しくは環式の基、又はその組合せを表わし得る。例えば、適当 なアルキル基にはメチル、エチル、ｎ−又はイソ−プロピル、ｎ−１ｓｅｃ−、 イソ−又はｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル 又はシクロヘキシル及びシクロプロピルメチルのようなシクロアルキル−アルキ ル基が挙げられ、適当なアルケニル基にはビニル及びアリルが挙げられ、適当な アルキニル基にはプロパルギルが挙げられる。

本書の用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード、特にクロロ及び フルオロを包含する。

Ｑが、任意に置換されたフェニル、ヘテロアリール、又はナフチルを表わす場合 、適当な置換基としては、Ｃｌ−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃトロアル キニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、ＳＲ ’、ＳＯＲ”、５ｏ２Ｒ’、ＯＲｅ、ＮＲ’Ｒ’、ＮＲｅＣＯＲ’、ＮＲ’Ｃ０ ＯＲ’、Ｃ０ＯＲ’又はＣ０ＮＲ″Ｒ″〔ここでＲｏ及びＲ’は上記定義の通り である〕、例えばＣ１−６アルキル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、 ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＳＣＨ３，５ＯＣＨ３，５Ｏ２Ｃ Ｈ３、ＯＲｂ、ＮＲｂＲ’、ＮＲｂＣＯＲ’、ＮＲ”Ｃ０ＯＲ’、ＣＯＯＲｂ又 はＣ０ＮＲｂＲ’（ここでＲ’及びＲｂは前記定義の通りである〕を挙げること ができる。１つ以上の置換基が存在しく４、各々が任意の使用可能な環位に位置 することができる。

基Ｑに適当なものとしては、フェニル、インドリル、ナフチル、チオフェニル、 フラニル、ピリジル、イミダゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサシリ ル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル及びベンズイミダゾリルを挙げること ができる。

好ましくは、Ｑは任意に置換されたフェニル、インドリル、フラニル、チオフェ ニル又はナフチルであり、より好ましくはＱは、任意に置換されたフェニルであ る。

Ｘ及びＹはそれぞれＨを表わすのが好ましい。

ＺはＯを表わすのが好ましい。

本発明の化合物の１つのサブグループにおいては、Ｒ１は、Ｈ；場合によっては ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲ”、Ｃ０ＯＲ’、Ｃ０ＮＲ″Ｒｈ、　ＣＯＣｌ−４ アルキルＮＲ″Ｒゝ、Ｃ０ＮＲ″Ｃ１−４アルキルＣ０ＮＲ″Ｒｂ又はＮＲ″Ｒ １′〔ここでＲ８及びＲｂはそれぞれ前記定義の通りである〕で置換されたＣｌ −６アルキル；　（場合によってはフェニル環がＣＩ−Ｉｔアルキル、ＣＩ、ア ルコキシ、ハロ又はトリフルオロメチルの１つ以上で置換された）フェニル（Ｃ Ｉ−４アルキル）：Ｃｘ−ｍフルキＬ’：／　；　ＣＯＲ”：　Ｃ０ＯＲ”：　 Ｃ０ＮＨＲ”：　ＣＯＣｌ−４アルキルＮＲ”Ｒｂ、又はＣＯＮ　Ｒ”　Ｃ＋　 −４アルキルＣ０ＮＲ″Ｒ″〔ここでＲｏ及びＲｂは前記定義の通りである〕を 表わし、Ｒ２は、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲ”５ＣＯＯＲ’、Ｃ０ＮＲ”Ｒｂ 、ＣＯＣｌ−４フルキルＮＲ”Ｒｂ、Ｃ０ＮＲ″Ｃ１−４アルキルＣ０ＮＲ”Ｒ ｂ又はＮＲ″Ｒｂ〔ここでＲ１及びＲｈはそれぞれ前記定義の通りである〕で置 換されたＣ１−６アルキル；　（場合によってはフェニル環がＣｌ−６フルキル 、Ｃ３−６アルコキシ、ハロ又はトリフルオロメチルの１つ以上で置換された） フェニル（ＣＩ−４アルキル）：Ｃ２−６アルキレン；　ＣＯＲ”：　Ｃ０ＯＲ ”；　Ｃ０ＮＨＲ”；　ＣＯＣｌ−、アルキルＮ　Ｒ’Ｒｂ：又はＣ０ＮＲ″Ｃ １−４アルキルＣ０ＮＲ’Ｒｂ［ここでＲｏ及びＲｂは前記定義の通りである〕 を表わすか、或いは　Ｒ１及びＲ２が一緒になって、オキソで任意に置換された 鎮（ＣＨ２）、［ここでｐは４又は５であって、１つのメチレン基は場合によっ ては酸素原子又は基ＮＲ”（ここでＲｘは水素又はＣｌ−８アルキルである）で 置換されていてもよい〕を形成している。

別のザブグループをなす本発明の化合物においては、Ｒ１は、Ｈ，ＣＩ−６アル キル、フェニル（ＣＩ−４アルキル）、ＣＯＲ１６、Ｃ００Ｒ＋’又はＣ０ＮＨ ＲＩ６［ここでＲ１６はＣ，−、アルキル又はフェニルである〕を表わし、Ｒ２ は、フェニル（ＣＩ−４アルキル）、ＣＯＲ１８、Ｃ０ＯＲ”又はＣ０Ｎ１（Ｒ １６（ここでＲ＋６は前記定義の通りである〕を表わす。

基Ｒ２に適当なものとしては、例えばシアノ、ヒドロキシ、Ｎ　Ｈ２、Ｃ０２Ｃ ＋−ａアルキル、ＣＯＲゝ、Ｃ０ＮＲ’Ｒｂ。

Ｃ０ＮＲ’ＣＨ２Ｃ０ＮＲ”Ｒｂ、特にＣ０ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、Ｃ０Ｎ（Ｃ Ｉ５）ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ３）又はＣ０Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＮ　（ＣＨ３ ）２、ＣＯＣ、−、アルキルＮＲ″Ｒｂ１特にＣ０ＣＨ２ＮＲ″Ｒ５、例えばＣ ０ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルケニル、特にアリル及びホルミル、並びに（ＣＨ ２）４、（ＣＨ２）５及び（ＣＨ２）２０　（ＣＨｚ）ｚのごとき鎖を挙げるこ とができる。

Ｒ１に適当なものとしては、Ｒ２に対して上述したもの、特にｌ］及びＣ１−６ アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル及びシクロプロピルメチルを挙げる ことができる。

本発明の化合物の好ましいグループにおいては、Ｒ１はＨ又はメチルを表わし、 Ｒ２は、ヒドロキシ、シアノ、ＣＨＯＳＣＯ２（ＣＩ−６アルキル）、Ｃ０ＮＲ ’Ｒｂ及びＮＲ″Ｒｂから選択される基によって置換されたＣｌ−２アルキルを 表わす。Ｒ１がＨを表わし、Ｒ２がＣＨｓ　ＣＯＮ　Ｈｔを表わすのはより好ま しい。

Ｒ３に適当なものとしてはＨ及びメチルを挙げることができるが、好ましいのは Ｈである。

Ｒ４はＨであるのが好ましい。

Ｒ５は、（ＣＨ２）、フェニル〔ここでｑは０．１又は２であり、フェニル基は 置換されている〕を表わすのが適当である。適当なフェニル置換基としては、メ チル、メトキシ、ニトロ、シアノ、ハロ及びトリフルオロメチルを挙げることが できる。好ましくはＲ５は置換フェニル基を表わし、より好ましくはＲ５は３， ５−ジメチルフェニル又は３，５−ビストリフルオロメチルフェニルを表わす。

好ましいサブグループをなす本発明の化合物は、式（Ｉ〔式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ ３及びＺは上記式（１）で定義した通りであり。

Ｒ２０及びＲ２１はそれぞれ独立に、Ｈ、ＣＩ−ａアルキル、Ｃ２−６アルケニ ル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメ チルシリル、５Ｒｅ１ＳＯＲ’、５ｏ２Ｒ’、ＯＲｅ、ＮＲ’Ｒ’、ＮＲ’ＣＯ Ｒ’、ＮＲｃＣＯＯＲ’、Ｃ０ＯＲ’又はＣ０ＮＲ”Ｒ’（ここでＲｅ及びＲ６ は前記定義の通りである〕を表わし：各Ｒｚｓは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ！−６ アルケニル、Ｃ！−６アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル 、トリメチルシリル、ＳＲ’、５ＯＲｅ、５Ｏ２Ｒ’、ＯＲ’、ＮＲｃＲ’、Ｎ Ｒ’ＣＯＲ’、ＮＲｃＣＯＯＲ’５ＣＯＯＲｃ又はＣ０ＮＲｅＲｄ〔ここでＲ’ 及びＲ’は前記定義の通りである〕、好ましくはハロ、例えばクロロを表わし； ｎは０．１．２又は３、好ましくは０を表わす〕の化合物並びにその塩及びプロ ドラッグによって示される。

特に好ましいのは、Ｒ”及びＲ２１がＨ以外のものであって、且つ３位及び５位 に位置している式（Ｉａ）の化合物である。Ｒ”及びＲ”はそれぞれメチルを表 わすのが好ましく、トリフルオロメチルを表わすのであればより好ましい。

医薬に使用するには、式（１）の化合物の塩は無毒性の製薬上許容し得る塩でな ければならない。しかしながら、他の塩が本発明の化合物又はそれらの無毒性の 製薬上許容し得る塩の製造に有用であり得る。本発明化合物の適当な製薬上許容 し得る塩には、酸付加塩を包含し、それらは例えば本発明の化合物の溶液を製薬 上許容し得る酸、例えば塩酸、ンユウ酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、 マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又は燐酸の溶液と混合す ることにより形成し得る。アミン基の塩も、アミノ窒素原子がアルキル、アルケ ニル、アルキニル又はアラルキル部分のような適当な有機基を保有する第四級ア ンモニウム塩を包含し得る。このように、例えばＲ１とＲ２の両方とも水素以外 である場合、それらが結合している窒素原子が更に置換されて第四級アンモニウ ム塩となることがあり得る。更にその上、本発明化合物が酸性部分を保有する場 合、その適当な製薬上許容し得る塩は、例えばナトリウム塩又はカリウム塩のよ うなアルカリ金属塩、及び例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩のようなアル カリ土類金属塩等の金属塩を包含し得る。

本発明はその範囲内に、上記式（１）の化合物のプロドラッグを含む。一般に、 かかるプロドラッグは、要求される式（＋）の化合物にｉｎ　ｖｉｖｏで容易に 変換し得る式（１）の化合物の機能性誘導体である。適当なプロドラッグ誘導体 を選択及び製造する慣用方法は、例えば”Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇ ｓ”　、　Ｈ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載さ れている。

本発明の化合物は鏡像異性体としてもジアステレオ異性体としても存在し得る。

かかる全ての異性体及びその混合物が本発明の範囲に含まれることを理解された い。

本発明は製薬上許容し得る担体と一緒に本発明化合物を１種以上含む医薬組成物 をも提供する。好ましくはこれらの組成物は経口、非経口又は直腸の投与用に、 錠剤、火剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌注射液又は車側のような単位剤形 にする。錠剤のような固体組成物を製造するには、主要有効成分を医薬担体、例 えばトウモロコシデンプン、乳糖、蔗糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸 、ステアリン酸マグネシウム、燐酸二カルシウム又はゴム質、及び他の医薬希釈 剤、例えば水のような慣用の錠剤化成分と混合して、本発明化合物又はその無毒 性の製薬上許容し得る塩の均一混合物を含有する固体の予備配合組成物を形成す る。これらの予備配合組成物を均一と称する場合、それは、その組成物が錠剤、 火剤及びカプセル剤のような等しく有効な単位剤形に容易に細分し得るように、 組成物中にわたって有効成分が均等に分散されることを意味する。次いてこの固 体予備配合組成物を０．１〜約５００ｍｇの本発明の有効成分を含有する前記の 型の単位剤形に細分する。新規組成物の錠剤又は火剤は剤皮をつけるか、さもな ければ調剤して作用の持続する利点をもたらす剤形を提供することができる。例 えば、錠剤又は火剤は内部薬剤成分と外部薬剤成分から成り、後者は前者を覆う 外被の形にすることができる。２つの成分は腸溶層により分離することができ、 その層が胃の中で崩壊に抵抗する役に立ち、内部成分をそのまま十−指腸まで通 すか又は放出が遅延されることができるようにする。種々の材料をこのような腸 溶層又は腸溶剤皮に使用することができ、そのような材料には多くの高分子酸及 び高分子酸とシェラツク、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料の 混合物が挙げられる。

本発明の新規組成物を経口又は注射による投与のため混和し得る液体剤形には、 水溶液、適当に着香したシロップ剤、水性又は油性懸濁剤および綿実油、胡麻油 、椰子油又は落花生油のような食用油を含む着香乳剤と共にエリキシル剤及び同 様な医薬ビヒクルが挙げられる。水性懸濁剤に適当な分散剤又は懸濁化剤にはト ラガカント、アカシアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセ ルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンの ような合成及び天然ゴム質が挙げられる。

本発明は更に、式（１）の化合物を製薬上許容し得る担体又は賦形剤と混合する ことからなる、式（１）の化合物を含む医薬組成物の製造方法をも提供する。

式（１）の化合物は、タキキニン、特にＰ物質の作用の過剰による広範な臨床状 態の治療に価値がある。これらには不安、抑うつ、精神病及び精神***病のよう な中枢神経系の障害、アルツハイマー型老年痴呆、アルツハイマー病及びダウン 病疾群を含む痴呆のような神経変性障害、ＭＳ及びＡＬＳのような脱髄症患並び に末梢神経障害、例えば糖尿病性及び化学療法誘発神経障害並びに庖疹後及び他 の神経痛のような他の精神病理的障害、慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、気管 支＊＊及び喘息のような呼吸疾患、炎症性腸疾患、乾癖、結合組織炎、変形性関 節症及び慢性関節リューマチのような炎症性疾患、湿疹及び鼻炎のようなアレル ギー、ウルシかぶれのような過敏性障害、結膜炎、春季カタル等のような眼病、 接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋麻疹及び他の湿疹様皮膚炎のような皮膚疾患 、アルコール中毒症のような嗜癖障害、ストレス関連身体障害、扁平症候群のよ うな反射***感神経性異栄養症、気分変調障害、移植組織の拒絶のような有害免 疫反応及び全身性エリテマトーシスのような免疫増強又は抑制に関連する障害、 胃腸（Ｇｉ）障害及び内臓の神経組織制御と関連する障害のようなＧｌ管の疾患 例えば潰瘍性大腸炎、クローン病及び失禁、膀胱排尿反射亢進のような膀胱機能 の障害、強皮症及び好酸球性肝蛭病のような線維症及び膠原病、狭心症、片頭痛 及びレノ−病のような血管拡張及び血管痙撃による血流障害、並びに、例えば前 記状態、のいずれか、特に片頭痛の疼痛の伝達に起因又は関連する疼痛又は侵害 受容を挙げ得る。

式（＋）の化合物は、疼痛若しくは侵害受容及び／又は炎症並びにそれと関連す る障害、例えば糖尿病性神経障害と化学療法誘発神経障害のような神経障害、庖 疹後及び他の神経痛、喘息、変性関節症、慢性関節リウマチ及び特に片頭痛の治 療に特に有用である。

本発明は更に、治療に使用するために式（１）の化合物を提供する。

有害物質又は他の刺激物質に生理的に応答して放出されたタキキニンの作用に関 連する状態の治療には、適当な薬用量は１日当り約０００１〜５０＋ｇｇ／ｋｇ １好ましくは１日当り約０．００５〜１０ｍｇ／　ｋｇ、特に１日当り約０．０ ０５−５　ｍｇ／　ｋｇである。化合物は１日１〜４回、好ましくは１日１回の 方式で投与し得る。

別の態様によれば、本発明は、過剰なタキキニンの存在を特徴とする状態を患う 又は該状態に感受性のヒト又は動物被検体の治療方法であって、かかる治療が必 要なヒト又は動物被検体に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくはプロ ドラッグを投与することからなる方法を提供する。

本発明は更に、過剰なタキキニンの存在を特徴とする状態の治療のための医薬の 製造における、式（１）の化合物又はその塩もしくはプロドラッグの使用を提供 する。

１つの一般方法（ａ）においては、本発明の化合物は、〔式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２ 、Ｒ３、Ｘ、Ｙ及びＺは式（Ｉ）で定義した通りである〕 の化合物を、式Ｈａ　ｌ　ＣＨＲ’Ｒ５（ここでＲ４及びＲ５は式（１）で定義 した通りであり、Ｈａｌはブロモ、クロロ又はヨードのごときハロである〕と、 塩基の存在下に反応させることにより製造し得る。

上記反応は適当な有機溶剤、例えばテトラヒドロフランのようなエーテル中で実 施するのが便宜的である。

上記反応に使用するのに適した塩基としては、アルカリ又はアルカリ土類金属水 素化物、例えば水素化ナトリウムを挙げることができる。

別の方法（ｂ）によれば、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３がＨであるた通りてあり、ＷはＮ 　ＯＨを表わす〕の中間体を還元することにより製造し得る。

上記還元に使用するのに適した還元剤には、ボラン、例えば炭素、ニッケル上に 支持され得るパラジウムのごとき貴金属触媒のような適当な触媒の存在下の接触 水素化、アルコール（例えばエタノール）中のアルカリ金属（例えばナトリウム ）又はナトリウムアマルガムを使用する溶解金属還元が含まれる。

好ましい還元剤はボランである。ボラン還元は、常温より高い温度、例えば約１ ０５〜１１０℃で実施するのが好ましい。

式（１）の化合物は他の式（１）の化合物から製造することもできる。例えば、 Ｒ１がＨを表わす式（１）の化合物を任意に置換されたアルキル化剤又はアシル 化剤と反応させ、Ｒ１が任意に置換されたアルキル又はアシル基を表わす式（１ ）の化合物を生成することができる。適当な方法は当業者には容易に明らかであ ろう。

これとは逆に、Ｒ１が例えばアシル又はベンジル基を表わす式（１）の化合物を 例えば加水分解又は接触水素化することにより、Ｒ１がＨを表わす式（１）の化 合物に変換することができる。適当な試薬及び条件は添付の実施例に記載するが 、有機化学分野の当業者には容易に明らかであろう。

ＺがＯであり、Ｘ及びＹが一緒になって基＝Ｏそ表わす式（Ｉｔ）の化合物は市 販されてもいるし、例えば式（ＩＶ）ｐｈ 〔式中、Ｑ及びＲ３は上記定義の通りであり、ｐｈはフェニルを表わす〕 の中間体を加水分解することにより製造し得る。

上記反応は、濃塩酸中に式（ＩＶ）の化合物を含む溶液を還流加熱することによ り行なうのが便宜的である。

ＺがＯであり、Ｘ及びＹが二〇である式（ＩＩ）の化合物は、文献明記の慣用の アミノ酸製造方法によって製造し得、に記載されている。

ＺがＳである式（ｎ）の化合物は、ＺがＯである式（ＩＩ）の対応化合物を適当 な溶剤、例えばピリジン中でＩ、ａｗｅｓｓｏｎ試薬即ち三硫化リンを用い、周 囲温度又はそれより高い温度で、適当には選択した溶剤の還流温度で処理するこ とにより製造し得る。

Ｘ及びＹが１１を表わす式（ｎ）の化合物は、Ｘ及びＹが一緒になって二〇を表 わす式（ｎ）の化合物を還元することにより製造し得る。

適当な還元剤としては、金属水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウムを挙 げることができる。反応は、適当な有機溶剤、例えばテトラヒドロフランのごと きエーテル中で、適当には昇温下に、例えば溶剤の還流温度で行うのが便宜的で ある。

式（ｒＶ）の中間体は、式（Ｖ）。

ｐｈ （Ｖ） 〔式中、Ｒ３は式（Ｉ）で定義した通りである〕の化合物を式Ｑ−Ｈａｔ（式中 、Ｈａｌはブロモ、クロロ又はヨードといったハロである〕の化合物と塩基の存 在下で反応させることにより製造し得る。

上記反応に使用するのに適した塩基としては金属水酸化物、例えば水酸化ナトリ ウムを挙げることができる。また上記反応は、水と適当な有機溶剤、例えばトル エンのごとき炭化水素との混合液中で、相間移動触媒、例えばペンジルトリメチ ルアンモニウムクロリドの存在下に実施するのが便宜的である。

式（Ｖ）の化合物は市販されているが、当業者には容易に明らかな方法によって 製造することもできる。

式Ｑ−Ｈａｌの化合物も市販されているが、当業者には容易に明らかな慣用方法 によって製造することもできる。

式（■＾）の化合物は、ＷがＯを表わす式（ＩＩ［）の化合物（ＩＩＩＢ）をヒ ドロキシルアミン又はその適当な誘導体と反応させることにより製造し得る。

上記反応は、例えばメタノール水溶液のような水性有機溶剤中で実施するのが便 宜的である。反応混合液は、適当な塩、例えばクエン酸ナトリウムを加えること により約ｐＨ４に緩衝するのが好ましい。

式（Ｉ［ＩＢ）の化合物は、式（ＶＩ）　：（■１） 〔式中、Ｘ５ＹＳＺ、、Ｒ４及びＲｓは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒｓｏ はアルキル基を表わす］の化合物を式Ｑ−ＣＯＩ−（ａ！（式中、Ｈａｌはクロ ロ又はブロモといったハロを表わし、Ｑは前記定義の通りである）製造し得る。

造し得る。

式（Ｉ［Ｉ）の中間体は新規の化合物であり、本発明の別の態様を構成するもの である。

上述の本発明化合物の製造方法によって立体異性体の混合物が生じた場合、これ らの異性体は、所望であれば、分取りロマトグラフィーのごとき慣用方法によっ て適当に分割し得る。

本発明の新規化合物はラセミ形で製造し得、又は個別の鏡像異性体をエナンチオ 特異的合成又は分割のいずれかにより製造し得る。新規化合物は、例えば（−） −ジーｐ−トルオイルーｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−１ −１ｍ石酸のような光学活性酸との塩形成によるジアステレオマ一対の形成に続 く分別結晶及び遊離塩基の再生のような標準的方法により、それらの成分鏡像異 性体に分割し得る。新規化合物はジアステレオマーエステル又はアミドの形成に 続くクロマトグラフ分離とキラル助剤の除去によっても分割し得る。

前記合成連鎖のいずれの際にも、関係分子に感受性又は反応性があるときには、 これらの基を保護することが必要９９１年に記載されているような、慣用の保護 基を使用して達成し得る。保護基は当業界で知られている方法を使用して適宜な 後続の段階で除去し得る。

以Ｆの実施例により本発明の化合物の製造について説明する。

説明１：１−（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）ａ）ジクロロメタン 溶液（３０ｍｌ）中でＬ−２−フェニルグリシツール（５ｇ）とジーｔ−プチル ジカルボネート（９，４ｇ）とを室温で３時間撹拌した。生成した沈殿ｂ）Ｎ− ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−２−フェニルグリシツール（２ｇ、（ａ）項）を ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１，０ｍ　ｌ　）との 混合物に溶解した。窒素下で撹拌しながら室温で１０分間かけてこれに水素化ナ トリウム（８０％）を加えた。更に１５分後に３．５−ジメチルベンジルブロマ イドを加え、反応物を４時間撹拌した。この溶液に水（１０２ｍｌ）を加え、生 成物をエチルアセテート中に抽出した。有機相を水で２度洗浄し、脱水した（Ｍ 　ｇ　Ｓ　０４）。溶媒を真空除去し、残留物を、シリカゲルを含み、１００％ 石油エーテル（沸点６０〜７０°Ｃ）及び５％エチルアセテート／９５％石油エ ーテル（沸点６０〜８０℃）を溶離剤とするカラムクロマドグラフィーにかけて 、１−（３，５−ジメチルフエニ℃）を得た。’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　Ｃ ＤＣ１ｓ）δ７．３８−７．２２　（５Ｈ，ｍ）、６．９０　（ＩＨ，ｓ）。

６．８３　（２Ｈ，ｓ）、５．２８　（ＩＨ，ｂｓ）、４．８４　（ＩＨ，ｂｓ ）、４．４６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ、、、＝１１゜６、Ｊ＝９．７４Ｈｚ及び４．３ ９Ｈｚ）、３．６０　（ＩＨ，ｍ）、２．２８　（６Ｈ，ｓ）、１．４０　（９ Ｈ，ｓ）。

ｍ／　ｚ　（ＣＥ　’）　３５６　（Ｍ＋Ｈ）　、測定値：Ｃ，７４゜３７；Ｈ ，ｓ、０３；Ｎ、３．９７゜Ｃ２□Ｈ、、Ｎ　Ｏ３はＣ１７４，３３；Ｈ，ｓ、 ２２；Ｎ、３．９４％を必要とする。

ｃ）１−　（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ（２Ｓ）−２−ｔ−ブト キシカルボニルアミノ−２−フェニルエタン（０，２ｇ；　（ｂ）項）を１０分 間でトリフルオロ酢酸に溶解し、次いで蒸発乾固した。残留物をメタノールに溶 解した溶液に蓚酸（７０ｍｇ）を加えた。溶媒を真空除去し、ジエチルエーテル ／石油エーテル（沸点６０〜８０℃）から残留物を再結晶化して、１−（３，５ −ジウムー２−フェニルエタンシュウ酸塩０．１１４ｇ　（１３５〜１３７℃） を得た。’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、　ＤＭＳＯ）６７．５１−７． ３８　（５Ｈ，ｍ）、６．９０（３Ｈ，ｓ）、４．５２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７ ．３７Ｈｚ及び５．０Ｈｚ）、４．４８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、３． ７６−３．６６　（２Ｈ，ｍ）、２．２４　（６Ｈ，ｓ）。測定値：Ｃ，６５， ０７；Ｈ，６，６１；Ｎ、４．００゜Ｃｌ７８２１ＮＯ・１．ＩＣｚＨ２０４は Ｃ，６５，０７；Ｈ。

６．６０；Ｎ、ａ、９５％を必要とする。

説明１ｂに記載の方法と同様の方法で、２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ −Ｌ−２−フェニルグリシツール（説明１ａ、Ｉｇ）を３，５−ビス（トリフル オロメチル）ベンジルブロマイドでアルキル化して、表題化合物［融点５２〜５ ３℃、ｍ／　ｅ　（ＣＩ　”）　＝４６４　（Ｍ＋Ｈ）　。

（ＣＩ−）＝４６２　（Ｍ−Ｈ）］を得た。測定値：Ｃ１５６、９９；Ｈ，４， ６７；Ｎ、３．　０５゜Ｃ２２Ｈ２２Ｆ　、ＮＯ３はＣ，５７，０２；Ｈ，５， ００；Ｎ、３．０２％を必要とする。

Ｌ−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）− ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｌ−２−フェニルグリシツール（実施例１ ）を説明ＩＣに記載の方法と同様の方法で脱保護して、表題化合物（融点８４〜 ９０℃）を得た。’ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨｄ４．　３６０ＭＨｚ）δ７．９７　（ ２Ｈ，ｓ）、７．８９（ＩＨ，ｓ）、７．４７−７．４１　（５Ｈ，ｍ）、４． ８（２＋（、ＡＢ　Ｊ、、、＝１２．７Ｈｚ）、４．６１　（ＩＨ。

ｔ、Ｊ＝５．９３Ｈｚ）、３．９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．２７Ｈｚ）　。ｍ／ｅ 　（ＣＭ）＝３６４゜測定値：Ｃ，４８゜４６：Ｈ，３，７５；Ｎ、２．９４゜ ＣＩ７Ｈ１５Ｆ　６Ｎ　Ｏ・１、４　（Ｃ２１−（２０４）はＣ，４８，６０； Ｈ，３，６７：Ｎ、２．８６％を必要とする。

キシ）−（２Ｓ）　−２−（（（カルボメトキシ）メチル）アミノ）−２−フェ ニルエタン １−（（３，５−ツメチルフェニル）メチルオキシ）−（２Ｓ）−２−ｔ−ブト キシカルボニルアミノ−２−フェニルエタン（１，９ｇ、説明１ｂ）をトリフル オロ酢酸で処理した。１０分後溶媒を真空除去し、残留物をジクロロメタンと２ 　Ｍ　−Ｎ　ａ　ＯＨとの間に分配させた。有機相を水で洗浄し、脱水しくＭｇ ５Ｏ４）、真空蒸発させた。残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し た溶液にメチルブロモアセテート（０，５１ｍ１）とトリエチルアミン（０，５ ６ｇ）とを加え、溶液を還流するため１６時間加熱した。エチルアセテートと水 とを加え、有機相を水及び飽和ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶 媒を真空除去して得た残留物を、シリカゲルを含み、エチルアセテート／石油エ ーテル（沸点６０〜８０℃、１：１）を溶離剤とするクロマトグラフィーにかけ て、表題化合物１．６ｇを油状物として得た。測定値：Ｃ，７３，１３；Ｈ，７ ，７５：Ｎ、４．３２゜Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ３はＣ，７３゜３７；Ｈ，７，７０； Ｎ、４．２８％を必要とする。

ル）アンモニウム）−１−（（３，５−ジメチルフェニル）実施例２の生成物（ ０，８ｇ）を、アンモニアで飽和させたメタノール（２０ｍｌ）に０℃で溶解し た。溶液を密閉フラスコ内に＋５℃で４日間貯蔵した後に、溶液を蒸発乾固し、 シリカゲルを含み、エチルアセテートを溶離剤とするクロマトグラフィーにかけ た。生成物と蓚酸とをメタノールに溶解した溶液を蒸発乾固し、温ジエチルエー テルから残留物を結晶化して、ｌ化合物（融点＝８６〜８９℃）を得た。測定値 ：Ｃ，６０，１０；Ｈ，６，３５；Ｎ。

６．６４゜ＣＩ９８２４Ｎ　２０２・　（Ｃ２Ｈ２０４）　１．　ｓはＣ，６０ ゜４１　：Ｈ，６，２４；Ｎ、６．５２％を必要とする。

実施例２に記載の手順と同様の手順を用いて、（２Ｓ）＝２−アミノ−２−フェ ニル−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −２−フェニルエタン（説明２）から１化合物（融点：９５〜９７℃）を製造し た。測定値：Ｃ，４９，３３；Ｈ，ａ、８２；Ｎ、２．６１゜Ｃ２゜Ｈｌ。Ｆ、 Ｎｏ、・　（ＣｔＨｚＯ＜）＋、ｚはＣ，４９，５１；Ｈ，３，９７；Ｎ、２． ５８％を必要と実施例３に記載の手順と同様の手順を用いて、実施例４の生成物 から表題化合物（融点：１４７〜１５１℃）を製造した。測定値：Ｃ，４９，３ ５；Ｈ，４，０７；Ｎ、５゜４７゜ＣｌｏＨ＋５ＦｓＮ２０２・ＣｚＨ２０ｉは Ｃ，４９，４２；Ｈ，３，９５：Ｎ、５．４９％を必要とする。

ａ）水酸化カリウム（２７，０ｇ）とリチウムクロライド（６，７５ｇ）とトリ エチルベンジルアンモニウムクロライド（１，８４ｇ）とをジクロロメタン（４ ０ｍｌ）及び３３％アンモニア水溶液（４５ｍｌ）に溶解し、アンモニアガスを この溶液に０℃で５分間通してバブリングした。

温度を０℃に維持しながら、ｐ−クロロベンズアルデヒド（１，１，２ｇ）とク ロロホルム（１０，２ｍ１）とをジクロロメタン（４０ｍ　ｌ　）に溶解した溶 液を１時間で加え、この混合物にアンモニアを通気しながら、０℃で６時間、室 温で更に１８時間撹拌した。水（１２０ｍｌ）とジクロロメタン（４０ｍｌ）と を加え、水性相を更にジクロロメタンで抽出し、真空濃縮し、濾過し、濃塩酸で ｐ　Ｈ６〜７に調整した。０℃に冷やすと沈殿物が生成し、これを濾過ｂ）水素 化アルミニウムリチウム（１，２ｇ）をテトラ流下で更に６時間加熱した。溶液 を室温に冷まし、１０％水酸化ナトリウム溶液（１，９２ｍ１）、次いで水（２ ゜４ｍ１）を滴下した。ジーｔ−プチルジカルポネート（７゜０ｇ）と４−ジメ チルアミノピリジン（９６ｍｇ）とをジクロロメタン（３８ｍｌ）に溶解した溶 液を加え、得られた混合物を還流下で６時間加熱し、次いで室温に冷まし、無水 硫酸ナトリウムのパッドで濾過した。得られた粗混合Ｃ）実施例２ｂ及び２ｃの 各々に記載の方法と同様の方法で、生成物（（ｂ）項、１．０ｇ）を３．５−ビ ス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイドでアルキル化し、次いでトリフル オロ酢酸で脱保護して、表題化合物を得た。

測定値：Ｃ，４５，１９；Ｈ，３，２７；Ｎ、２．６１゜Ｃｌ７Ｈ１４ＣＩ　Ｆ ６ＮＯ−Ｃ２ＨｘＯ４・Ｈ２ＯはＣ，４５，１２；Ｈ，３，５９；Ｎ、２．７８ ％を必要とする。

ｍ−クロロベンズアルデヒドを出発材料として使用し、実施例６に記載の方法と 同様の方法で表題化合物を製造した。測定値：Ｃ，４６，６０；Ｈ，３，３７； Ｎ、２．８９゜Ｃ１□Ｈ１４ｃ　Ｉ　Ｆ　ａＮ　Ｏ−Ｃ２ＨｚＯａはＣ，４６， ２８；Ｈ，３，３１：Ｎ、２．８７％を必要とする。

実施例８・２−アンモニウム−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ ェニル）メチルオキシ’）　−２−（２ａ）水素化ナトリウム（８０％油中懸濁 液、２．０３ｇ）を石油エーテルで２度洗浄し、この固体にテトラヒドロフラン （５０ｍｌ）とジメチルホルムアミド（３ｍｌ）とを加え、次いで３．５−ビス （トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（１５ｇ）をテトラヒドロフラン（ ５０ｍｌ）に溶解した溶液をゆっくりと加えた。起泡がおさまった後に（３０分 後）、トリーｎ−ブチルスズメチレンヨーダイト（２５，２ｇ）の溶液を加えた 。溶液を２時間還流加熱し、室温に冷まし、石油エーテル：沸点６０〜８０℃（ ５００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）とを注意しながら加えて、反応停止させた。有 機相を水で洗浄し、脱水した（ＭｇＳ０４）。溶媒を真空除去した後に、残留物 を減圧下（ｂｐ。

８＝　１４０°Ｃ）で蒸留して、トリーローブチル−（（３゜５−ビス（トリフ ルオロメチル）フェニル）メチルオキシメチル）スズを得た。’ＨＮＭＲ（３６ ０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ７．７８　（ＩＨ，ｓ、アリール４ＣＨ）、７゜ｂ） ２−クロロベンゾイルクロライド（１，２７ｍ１）と、トリーｎ−ブチル−（（ ３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシメチル）スズ（（ ａ）項、６．２ｇ）と、ベンジルクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジ ウム（ｎ）（８０ｍｇ）とをクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解し、この溶液を７ ０℃で３６時間加熱した。

冷却してジエチルエーテルと弗化カリウム飽和水溶液とを加え、この溶液をＨｙ ｆｌｏのパッドで濾過した。有機相を水で洗浄し、脱水しくＭｇ５０４）、減圧 して残留物を得、これをシリカゲルを含むクロマトグラフィーで精製し’ＨＮＭ Ｒ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　ｓ）δ７．７９（３Ｈ，ｂｓ、ビス（ＣＦｓ）ア リールＣＨ２，４，６）、７゜５４−７．２６　（４Ｈ，ｍ、アリール）、４． ７５　（２Ｈ。

ｓ）、４．７６　（２Ｈ，ｓ）。

ｃ）（ｂ）項の生成物（１，０５ｇ）と、酢酸ナトリウム（１，０６ｇ）と、塩 酸ヒドロキシルアミンとをメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、この溶液を２４時 間撹拌した。

水を加え、この混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、脱 水しくＭｇ５０４）、減圧して、２°−クロロ−２−（（３，５−ビス（トリフ ルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）アセトフェノンオキシムを得た。

ｄ）（ｃ）項の生成物のテトラヒドロフラン溶液にボラン溶液（１０ｍｌ、テト ラヒドロフラン中ＬＭ）を加え、この混合物を還流下で４８時間加熱した。５Ｎ 塩酸を加え、還流を２時間継続した。冷却してジエチルエーテルを加え、溶液を ２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を脱水しくＭｇ５Ｏ４）、減圧 して残留物を得、これをメタノールに溶解し、１０％パラジウム−炭触媒を用い ５０ｐｓｉの水素ガスで２時間処理した。この混合物を濾過し、減圧して、残留 物を５Ｎ塩酸とジエチルエーテルとの間に分配させた。エーテル相を水酸化カリ ウム水溶液で洗浄し、脱水した（ＭｇＳ０４）。蓚酸（１５０ｍｇ）を加え、溶 液を２４時間放置して、表題化合物を沈殿物として採取した（２００ｍｇ）Ｏ測 定値：Ｃ，４６，８１：Ｈ，３，６３；Ｎ、２．６４％。Ｃ１□Ｈｌ　４　ＣＩ 　Ｆ　ｓ　Ｎ　Ｏ（ＣＯＯＨ）　２はＣ１４６，２８；Ｈ，３，３１：Ｎ、２． ８７％を必要とする。

実施例９．１−アンモニウム−２−（（ビス（トリフルオＡ）Ｎ−ｔ−ブトキシ カルボニル（α−フェニル）グリシジ（４０ｇ）とトリエチルアミン（１１０ｍ ｌ）とをジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）に溶解した冷却（−３０℃）溶液 に、溶液温度が一２０℃以下に維持されるような速度でイソ−ブチルクロロホル メート（３４，４ｍ１）を加えた。１５分間撹拌した後に、Ｎ、Ｏ−ジメチル塩 酸ヒドロキシルアミン（５２ｇ）とＣＨｔＣｌｇ（８００ｍｌ）とを溶液に加え た。溶液を室温で１６時間撹拌した。エチルアセテートを加え、溶液を１０％ク エン酸水溶液、水（３度）及びＮ　ａ　ＨＣＯｓ飽和溶液で洗浄し、脱水した（ 　Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）。溶媒を真空除去し、得られた固体をヘキｂ）（ａ）項の 生成物（１，０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）冷却（０℃）溶液にメチ ルマグネシウムブロマイド（６，８ｍ　ｌ　）をゆっくりと加えた。溶液を室温 で２時間撹拌した後に、１０％クエン酸水溶液とエチルアセテートとを加え、有 機相を更に水で（２度）洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ＜）。溶媒を真空除去し、 残留物をエタノールに溶解した溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０，１３ｇ）を ２時間で加えた。溶媒を真空除去し、残留物をＣＨＩＣｌｔに溶解した溶液を水 で（３度）洗浄し、脱水しジアステレオマー混合物として得た。

Ｃ）説明１ｂに記載の方法と同様の方法で（ｂ）項の生成物を３．５−ビス（ト リフルオロメチル）ベンジルプロ１の）ジアステレオマー混合物として得た。こ の材料（０゜５６ｇ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）に１０分間で溶解し、次 いで真空蒸発させた。残留物をＣＨＩＣｌｍに溶解した溶液を２Ｎ−ＮａＯＨ， 水（２度）及び飽和ブラインで洗浄し、脱水した（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）。溶媒を 真空除去した後に、蓚酸（０，８４ｇ）を加えて残留物を結晶化し、次いでジエ チルエーテル／石油エーテルから再結晶化して、表題化合物（融点二６０〜６２ ℃）を得た。測定値：Ｃ２５０，１７；Ｈ，４，２０：Ｎ、２．８４゜Ｃ＋ｓＨ ＋ｔＦｓＮ　Ｏ−Ｃ２Ｈｔｏ　４・０．５　（ＨｔＯ）はＣ，５０，４３；Ｈ。

４．２３：Ｎ、２．９４％を必要とする。

Ｌ−２−アミノ−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチル オキシ−２−フェニルエタン（１゜５ｇ、説明２、遊離塩基）と、ブロモアセト ニトリル（０゜５ｇ）と、トリエチルアミン（０，４ｇ）とをテトラヒドロフラ ン（１０ｍｌ）に溶解した溶液を還流下で６時間加熱した。室温に冷まし、真空 蒸発させた後に、残留物をエチルアセテートに溶解した溶液を水（３度）及び飽 和ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空除去し、残留物をシ リカゲルクロマトグラフィーで精製して（２０〜３０％エチルアセテート／石油 エーテル（沸点６０〜８０℃）で溶離する）、表題化合物を結晶質固体として得 た。測定値：Ｃ，５６，９１；Ｈ，４，２１、Ｎ、６゜９７　ｏＣ＋ｅＨ＋ｓＦ 　６Ｎ　２０はＣ，５６，７２；Ｈ，４，０１；Ｎ、６．９６％を必要とする。

実施例１．１：Ｌ−１−（（ビス（トリフルオロメチル）フ工Ｌ−２−アミノ− １−（（ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−フェニル エタン（説明２、遊離塩基、１．２ｇ）を、（無水酢酸０．５ｇとギ酸０゜１９ ｍ１とを８０℃に１５分間加熱して製造した）アセチルホルミルオキシドで室温 にて１６時間処理した。溶液を蒸発乾固して油状物を得、これを放置して結晶化 した。この固体をエチルアセテート／石油エーテルから再結晶化して、Ｉ、−１ ，−（（ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ’）−２−Ｎ−ホ ルムアミド−２−フェニルエタンとＬ−１−（（ビス（トリフルオロメチル）フ ェニル）メチルオキシ）−２−Ｎ−アセトアミド−２−フェニルエタンとの（約 ６．１の）混合物（融点９６〜９９℃）を得た。測定値：Ｃ，５５，５０：Ｈ， ４，０７：Ｎ、ａ、４９゜Ｃ＋ｓ）Ｔ　＋ｓＮ　０２Ｆ　６はＣ，５５，２５； Ｈ，３，８６；Ｎ、３．５８％を必要とする。ｍ／ｅ　（ＣＩ”）３９２（Ｍ＋ Ｈ）、（ＣＩ−）＝３９０　（Ｍ−Ｈ）　。

以下の実施例により本発明の医薬組成物について説明する。

式（１）の化合物　１．０　２．０　２５．０微晶質セルロース　２０．０　２ ０．０　２０．０調製食品用トウモロコシデンプン　２０．０　２０．０　２０ ．０乳糖　５８．５　５７．５　３４．５ ステアリン酸マグネシウム　０．５　０．５　０．５式（１）の化合物　２６． ０　５０．０　１００．０微晶質セルロース　８０．０　ｇｏ、０　８０．０調 製食品用トウモロコシデンプン　８０．０　８０．０　８０．０乳糖　２１３． ５　１ｇ９．５　１３９．５ステアリン酸マグネシウム　０．５　０．５　０． ５式（Ｉ）の化合物、セルロース、乳糖及び１部のトウモロコシデンプンを１０ ％トウモロコシデンプンペーストと混合して顆粒化する。得られる顆粒化物を線 通し、乾燥して残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムと練 合する。次いで得られる顆粒化物を１錠当り１．０ｍｇ。

２．０部ｇ、２５．０ｍｇ、２６．０ｍｇ、　５０．０纏ｇ及び１００ｍｇの活 性化合物を含有する錠剤に圧縮する。

式（Ｉ）の化合物　１〜１００ｍｇ クエン酸−水和物　０．７５１ｇ 燐酸ナトリウム　４．５＋、＋ｇ 塩化ナトリウム　９層ｇ 注射液用水　１＋１まで 燐酸ナトリウム、クエン酸−水和物及び塩化ナトリウムを１部の水に溶解する。

式（１）の化合物を溶液に溶解又は墾濁して、体積を調整する。

式（１）の化合物　１〜ｌｏｇ 乳化性ろう　３０ｇ 流動パラフィン　２０ｇ 白色ワセリン　１００ｇまで 白色ワセリンを融解するまで加熱する。流動パラフィンと乳化性ろうを混和して 溶解するまで撹拌する。式（１）の化合物を添加して、分散するまで撹拌を続け る。次いで混合物を冷却して固体とする。

クローン化ヒトニューロキニン−１−受容体（ＮＫ　Ｉ　Ｒ）を一時的にＣＯ８ で発現するため、ヒトＮＫＩＲに対するｃＤＮＡを、５ａｃＩＩ部位にアンピシ リン耐性遺伝子（ＢＬＵＥＳＣＲＩＰＴ　ＳＫ”（商標、５ＴＲＡＴＡＧＥＮＥ 、Ｌａ　Ｊｏｌｌａ、カリホルニア州、米国）由来のヌクレオチド１９７３〜２ ９６４）を挿入することによりｐＣＤＭ８（Ｉ　ＮＶ　Ｉ　ＴＲ０ＧＥＮ）から 誘導される発現ベクターであるｐＣＤＭ９にクローン化した。１千万ｃｏｓ細胞 への２０μｇのプラスミドＤＮＡのトランスフェクションを、■ＢＩ　ＧＥＮＥ ＺＡＰＰＥＲ（商標、ＩＢＩＳＮｅｗ　Ｈａｖｅｎ、コネチカット州、米国）を 使用し、２６０■及び９５０μＦで８００μｌのトランスフェクション緩衝液（ １３５ｍ　ＭＮａＣＩ、１．２ｍＭ　ＣａＣ１，，１，２ｍ　Ｍ　Ｍ　ｇ　ＣＩ 　！、２．４ｍＭ　Ｋ２ＨＰＯ，，０，６ｍＭ　ＫＨｚＰＯ４，１０ｍ　Ｍグル コース、１０ｍＭ　Ｎ−２−ヒドロキシエチル−ピペラジン−Ｎ’　−２−エタ ンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）　、ｐＨ７，４）中でエレクトロポレーションによ り行った。細胞は１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／Ｉ＋＋１ ペニシリン／ストレプトマイシン及び９０％ＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯｌＧｒａ ｎｄ　ｌ５ｌａｎｄ、ニューヨーク州、米国）の中で、結合試験の前に３日間３ ７℃で５％ＣＯ□に保温培養した。

クローン化ヒトＮＫＩＲを発現する安定な細胞系を樹立するため、ｃＤＮＡをベ クターｐＲｃｃＭＶ　（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）にサブクローン化した。ＣＨＯ 細胞への２０μｇのプラスミドＤＮＡのトランスフェクションを、ＩＢＩＧＥＮ ＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢ　Ｉ）を使用し、３００Ｖ及び９５０μＦで、０．６２５ １１１ｇ／　ｍｌのニンン***ＤＮＡを用いて補足した８００μｍのトランスフ ェクション緩衝液中のエレクトロポレーションにより行った。トランスフェクシ ョンを受けた細胞をコロニーが見えるようになるまで、３７℃で５％Ｃ０２の下 にＣＨＯ培地［１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／■ｌペニシリン／ストレプトマ イシン、２ｍＭグルタミン、１１５００ヒボキサンチン／チミジン（ＡＴｃｃ） 、９０％　ＩＭＤＭ培地（ＪＲＨＢＩＯ３ＣＩＥＮＣＥＳＳＬｅｎｅｘａ、カン サス州、米国）　、０．７ｍｇ／ｗｌＧ４１８　（Ｇ　Ｉ　Ｂ　ＣＯ）　］中で 行った。それぞれのコロニーを分離して増殖した。最高数のヒトＮＫＩＲを有す るセル・クローンを、薬物選択のような後の使用のために選択した。

ｃ、ｃｏｓまたはＣＨＯを使用する検定手順ＣＯ８又はＣＨＯ細胞のいずれかに 発現されるヒトＮＫＩＲの結合試験は、ヒトＮＫＩＲとの結合に関して未標識の Ｐ物質又は他のリガンドのどれとでも競合する放射性標識リガンドとＬテ１７） ＋２’　Ｉ　−Ｐ物質（”ｌ−３Ｐ、ＤＵＰＯＮＴ製、Ｂｏｓｔｏｎ、マサチュ ーセッツ州）の使用に基づく。ＣＯ８又はＣＨＯの単層細胞培養を非酵素溶液（ ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ　ＭＥＤＩＡ、Ｌａｖｅｌｌｅｔｔｅ、ニューシャーシー州 ）により解離して、適宜の体積の結合緩衝液（５０ｍＭトリスｐＨ７，５，５ｍ Ｍ　ＭｎＣｌ２．１５０ｍＭ　ＮａＣ１，０，０４ＩＩｇＺ１１バシトラシン、 ０．００４＋ａｇ／ｍｌｏイベブチン、０．２ｍｇ／　ｍｌ　Ｂ　Ｓ　Ａ　、　 ０．　Ｏｌｍ　Ｍホスホラミトン）に再懸濁し、２００μｌの細胞懸濁液が１０ ．０００ｃｐ−の特異的＋２５１　ＳＰ結合（およそ５０．０００〜２００．０ ００細胞）を生じるようにした。結合試験では、２０μｌの１．５〜２．５ｎＭ の＋２５Ｉ５ｐ及び２０μｍの非標識Ｐ物質又は他の供試化合物を含有する試験 管に２００μｌの細胞を添加した。試験管をゆっくり振とうしながら４℃又は室 温で１時間保温培養した。結合放射性物質は０．１％のポリエチレンイミンを用 いて前もって湿らしたＧＦ／Ｃフィルター（ＢＲＡＮＤＥＬ、Ｇａｉ　ｔｈｅｒ ｓｂｕｒｇ、メリーランド州）により非結合放射性物質から分離した。フィルタ ーは３ｍｌの洗浄緩衝液（５０ｍＭ）リスｐｌ−（７，５，５ｍＭ　ＭｎＣ１， ，１５０ｍＭＮａｃ＋）を用いて３回洗浄し、その放射能をガンマ線計数管によ り測定した。

ＮＫＩＲによるホスホリパーゼＣの活性化は、ＩＦ５の分解産品であるイノシト ールモノ燐酸の蓄積を定量することによりヒトＮＫＩＲを発現するＣＨＯ細胞中 で測定し得る。Ｃ）（０細胞をウェルごとに２５０．０００細胞にして１２−ウ ェルプレートに接種した。ＣＨＯ培地中で４日間保温培養した後、終夜保温培養 によりウェルごとに１ｍｌ培地中で５μＣｉの３Ｈ−ｍｙｏイノシトールを用い て細胞を負荷した。

細胞外放射性物質を燐酸緩衝塩溶液を用いて洗浄して除去する。供試化合物を有 しても有しないでも１０ｍ　Ｍの最終濃度にＬｉＣ１をウェルに添加し、保温培 養を３７℃で１５分間続ける。Ｐ物質を０．３ｎＭの最終濃度でウェルに添加し て、ヒトＮＫＩＲを活性化する。３７℃で３０分の保温培養の後、培地を除去し て０．１ＮＨＣＩを添加した。それぞれのウェルを４℃で音波処理して、ＣＨＣ ｌ３／メタノール（１：１）を用いて抽出した。水性相を１ｍｌＤｏｗｅｘ　Ａ ＧＩ×８イオン交換カラムに入れる。カラムを０．１Ｎギ酸と、続いて０．０２ ５Ｍギ酸アンモニウム１０．１Ｎギ酸により洗浄する。イノシトール−燐酸を０ ，２Ｍギ酸アンモニウム１０．１Ｎギ酸を用いて溶出し、β線計数管により定量 する。

式（１）の化合物について表１のデータを得た。

口 Ｐ物質の拮抗作用の結果 補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成６年１月６日 １、特許出願の表示　ｐｃＴ／ＧＢ　９２１０１２４１゜２、発明の名称　芳香 族化合物、それらを含む組成物、及び治療におけるそれらの使用 ３、特許出願人 住　所　イギリス国、ハートフォードシャー・イー・エヌ・１１・９　・ビー・ ニー、ホップストン、ハートフォード・ロード（番地なし） 名　称　メルク　シャープ　エンド　ドーム　リミテッド４、代　理　人　東京 都新宿区新宿１丁目１番１４号　山田ビル５、補正書の提出年月日　１９９３年 ８月３１日６、添附書類の目録 或いは、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、オキソで任意に置換された鎖（ＣＨ，） 、［ここでｐは４又は５であって、１つのメチレン基は場合によっては酸素原子 又は基ＮＲｘ（ここでＲ”はＩ］又はＣＩ−６アルキルである）で置換されてい てよい］を形成し： Ｒ３は■１又はＣｌ−６アルキルを表わし；Ｒ４は［１、Ｃｌ−６アルキル、又 は（場合によってはＣＩ−Ｓアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−８アルキニ ル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、ＳＲ’、 ＳＯＲ’、５Ｏ２Ｒ’、ＯＲ’、ＮＲｃＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲｂＣ０ＯＲ ’、Ｃ００Ｒｃ又はＣ０ＮＲｃＲ’ｌ：、：、こでＲｏ及びＲ′はそれぞれ独立 に、ＨｓＣｌ−６アルキル、フェニル又はトリフルオロメチルを表わす〕の１つ 以上で置換された）フェニルを表わし： Ｒ′は、場合によってはフェニル環がＣ０−、アルキル、Ｃ２−８アルケニル、 Ｃ２−６アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチル シリル、ＳＲｅ、５ＯＲｅ。

５Ｏ２Ｒ’、ＯＲ’、ＮＲｃＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲｃＣＯＯＲｄ、ＣＯＯ Ｒｅ叉はＣ０ＮＲ’Ｒ’　［、ｍこでＲ’及びＲｄは前記定義の通りである〕の １つ以上で置換されていてもよい（ＣＨ２）−フェニル〔ここでｑは０．１．２ 又は３である〕を表わす〕 が、但し下記の化合物は除外する： Ｎ　−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｄ　−４−ヒドロキシフェニル グリジンベンジルエステル、１−アセトアミド−２−ベンジルチオ−１−フェニ ルエタン、１−（（シアノメチル）アミノ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニ ルエタン、及びα−（アセチル−メチルアミノ）−α−メチル−５−フルオロ− ２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジン酢酸フェニルメ チルエステル。

前記の式のいずれに関しても引用されるアルキル、アルケニル及びアルキニル基 は、直鎖、分枝若しくは環式の基、又はその組合せを表わし得る。例えば、適当 なアルキル基にはメチル、エチル、ｎ−又はイソ−プロピル、ｎ−１Ｓｅｃ−、 イソ−又はｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル 又はシクロヘキシル及びシクロプロピルメチルのようなシクロアルキル−アルキ ル基が挙げられ、適当なアルケニル基にはビニル及びアリルが挙げられ、適当な アルキニル基にはプロパルギルが挙げられる。

本書の用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード、特にクロロ及び フルオロを包含する。

Ｑが、任意に置換されたフェニル、ヘテロアリール、又はナフチルを表わす場合 、適当な置換基としては、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ア ルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、Ｓ Ｒｃ、５ＯＲｃ、、５Ｏ２Ｒ’５ＯＲｃ、ＮＲ’Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＲ’％ＮＲ’ Ｃ０ＯＲ’、Ｃ０ＯＲ’又はＣ０ＮＲｃＲ’［ここでＲｏ及びＲ６は−に記定義 の通りである〕、例えばＣｌ−６アルキル、Ｃ２６アルケニル、Ｃ２−６アルキ ニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｓ　ＣＨ３、ｓ　ｏ　ｃ　 ｉ４．．５Ｏ２ＣＩ］３、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｅ、ＮＲ”ＣＯＲ’、ＮＲｂＣ０Ｏ Ｒ’、ＣＯＯＲ１′又はＣ０ＮＲｂＲｅ〔ここでＲｂ及びＲ′′は前記定義の通 りである〕を挙げることができる。１つ以上の置換基が存在し得、各々が任意の 使用可能な環位に位置することができる。

基Ｑに適当なものとしては、フェニル、インドリル、ナフチル、チオフェニル、 フラニル、ピリジル、イミダゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサシリ ル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル及びベンズイミダゾリルを挙げること ができる。

好ましくは、Ｑは任意に置換されたフェニル、インドリル、フラニル、チオフェ ニル又はナフチルであり、より好ましくはＱは、任意に置換されたフェニルであ る。

Ｘ及びＹはそれぞれ■（を表わすのが好ましい。

ＺはＯを表わすのが好ましい。

本発明の化合物の１つのサブグループにおいては、Ｒ１は、１（：場合によって はヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲ”、Ｃ０ＯＲ”、Ｃ０ＮＲ’Ｒｈ、ＣＯＣｌ−４ ７／ｌ／キルＮＲ”Ｒ’、ＣＯＮ　Ｒ’　ＣＩ−４７）’ｖ　キルＣＯＮ　Ｒ” 　Ｒｂ又はＮＲ”Ｒ’［、：こでＲｏ及びＲＩ′はそれぞれ前記定義の通りであ る〕で置換されたＣ１−６アルキル：　（場合によってはフェニル環がＣＩ−Ｓ アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ又はトリフルオロメチルの１つ以上で置換 された）フェニル（ＣＩ−４アルキル）：Ｃ２−６フルキレン；　ＣＯＲ’；　 Ｃ０ＯＲ”；　Ｃ０ＮＨＲ”；　ＣＯＣｌ−４アルキルＮＲ″Ｒｈ：又はＣ０Ｎ Ｒ″Ｃｌ−４アルキルＣ０ＮＲ’Ｒｂｌ：ここでＲ”及びＲ１′は前記定義の通 りである〕を表わし　Ｒ２は、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲ″、ＣＯＯＲ１、Ｃ ＯＮ　Ｒ”Ｒｈ、　ＣＯＣＩ−４フルキルＮＲ”Ｒｂ５ＣＯＮＲ″Ｃ１−４アル キルＣ０ＮＲ’Ｒ’又はＮＲ″Ｒｂ［ここでＲ。

及びＲｈはそれぞれ前記定義の通りである〕で置換されたＣ１−６アルキル；　 （場合によってはフェニル環がＣｌ−６アルキル、Ｃｌ−８アルコキシ、ハロ又 はトリフルオロメチルの１つ以上で置換された）フェニル（Ｃト４アルキル）； Ｃｚ−ｓアルキレン；　ＣＯＲ”；　Ｃ０ＯＲ’；　Ｃ０ＮＨＲ”、ＣＯＣ。

−４アルキルＮＲ”Ｒｂ、又はＣ０ＮＲ”Ｃｌ−４７／ｌ／キルＣ０ＮＲ’Ｒ″ ′〔ここでＲｏ及びＲｂは前記定義の通りである〕を表わすか、或いは、Ｒ＋及 びＲ２が一緒になって、オキソで任意に置換された鎮（ＣＨ２）、［ここでｐは ４又は５であって、１つのメチレン基は場合によっては酸素原子又は基ＮＲ”（ ここでＲｘは水素又はＣ１−６アルキルである）で置換されていてもよい〕を形 成している。

別のサブグループをなす本発明の化合物においては、Ｒ１は、ＨｌＣＩ−６アル キル、フェニル（ＣＩ−４アルキル）、ＣＱ　ＲＩ　８、Ｃ００Ｒ１６又はＣ０ ＮＨＲ”（ここでＲ菫６はＣ，−、アルキル又はフェニルである〕を表わし　Ｒ ２は、フェニル（ＣＩ−４アルキル）　、ＣＯＲ”、ＣＯＯＲ１６又はＣ０Ｎ１ （ＲＩ８（ここでＲ１８は前記定義の通りである〕を表わす。

基Ｒ２に適当なものとしては、例えばシアノ、ヒドロキシ、Ｎ　Ｈ２、Ｃ０２Ｃ Ｉ−６アルキル、ＣＯＲ”、Ｃ０ＮＲ”Ｒ１′、Ｃ０ＮＲ″ＣＨ２Ｃ０ＮＲ″Ｒ ″′、特＋：Ｃ０ＮＨＣＨｉＣＯＮＨ２、Ｃ０Ｎ（ＣＨｓ）ＣＨｚＣＯＮＨ（Ｃ Ｈｓ）又１；ＩＣ０Ｎ（ＣＨｓ）ＣＨｚＣＯＮ（ＣＨ３）ｚ、ＣＯＣ，−，７／ Ｌ４ルＮＲ”Ｒ’。

特にＣ０ＣＨ，ＮＲ″ＲＩ′、例えばＣＯＣＨ２Ｎ　Ｈ２、Ｃ１−６アルケニル 、特にアリル及びホルミル、並びに（ＣＨＩ）４、（ＣＨｚ）ｓ及び（ＣＨ２） ２０　（ＣＨ２）２のごとき鎖を挙げることができる。

Ｒ１に適当なものとしては、Ｒ１に対して上述したもの、特にＨ及びＣｌ−６ア ルキル、例えばメチル、エチル、プロピル及びシクロプロピルメチルを挙げるこ とができる。

本発明の化合物の好ましいグループにおいては、Ｒ１はＩ］又はメチルを表わし 、Ｒ１は、ヒドロキシ、シアノ、ＣＨＯ，Ｃ０２（ＣＩ−６アルキル）、Ｃ０Ｎ Ｒ″Ｒ１′及びＮ　Ｒ’Ｒｂから選択される基によって置換されたＣ１−２アル キルを表わす。Ｒ１がＨを表わし、Ｒ２がＣＨ２ＣＯＮ　Ｈ２を表わすのはより 好ましい。

Ｒ３に適当なものとしてはＩ］及びメチルを挙げることができるが、好ましいの はＩ（である。

Ｒ４はＨであるのが好ましい。

Ｒ５は、（ＣＨ２）、フェニル〔ここでｑは０．１又は２であり、フェニル基は 置換されている〕を表わすのが適当である。適当なフェニル置換基としては、メ チル、メトキノ、ニトロ、シアノ、ハロ及びトリフルオロメチルを挙げることが できる。好ましくはＲ５は置換フェニル基を表わし、より好ましくはＲ５は３， ５−ジメチルフェニル又は３．５−ビストリフルオロメチルフェニルを表わす。

好ましいサブグループをなす本発明の化合物は、式（■〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ ３及びＺは上記式（１）で定義した通りであり： ■＜２０及びＲ２１はそれぞれ独立に、Ｈ，Ｃ，−、アルキル、Ｃ２−６アルケ ニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリ メチルシリル、ＳＲ’、ＳＯＲ’、５Ｏ２Ｒ’、０ＲｃＳＮＲｅＲ’、ＮＲｅＣ ＯＲ’、ＮＲ’Ｃ０ＯＲ’、Ｃ０ＯＲ’又はＣ０ＮＲ’Ｒ’（ここでＲｏ及びＲ ６は前記定義の通りである〕を表わし；各Ｒ２３は、Ｃ１１アルキル、Ｃ２−６ アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル 、トリメチルシリル、ＳＲｅ、５ＯＲｅＳＳｏ、Ｒｅ、ＯＲ’、ＮＲｅＲ’、Ｎ ＲｅＣＯＲ’、ＮＲ”Ｃ０ＯＲ’、Ｃ０ＯＲ’又はＣ０ＮＲｃＲ’［ここでＲｏ 及びＲ６は前記定義の通りである〕、好ましくはハロ、例えばクロロを表わし； ｎは０、■、２又は３、好ましくは０を表わす〕の化合物並びにその塩及びプロ ドラッグによって示される。

特に好ましいのは、Ｒ２＋１及びＲ２１がＨ以外のものであって、且つ３位及び ５位に位置している式（Ｉａ）の化合物である。Ｒ”及びＲ”はそれぞれメチル を表わすのが好ましく、トリフルオロメチルを表わすのであればより好ましい。

医薬に使用するには、式（１）の化合物の塩は無毒性の製薬上許容し得る塩でな ければならない。しかしながら、他の塩が本発明の化合物又はそれらの無毒性の 製薬上許容し得る塩の製造に有用であり得る。本発明化合物の適当な製薬上許容 し得る塩には、酸付加塩を包含し、それらは例えば本発明の化合物の溶液を製薬 上許容し得る酸、例えば塩酸、シュウ酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、 マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又は燐酸の溶液と混合す ることにより形成し得る。アミン基の塩も、アミノ窒素原子がアルキル、アルケ ニル、アルキニル又はアラルキル部分のような適当な有機基を保有する第四級ア ンモニウム塩を包含し得る。このように、例えばＲ哀とＲ２の両方とも水素以外 である場合、それらが結合している窒素原子が更に置換されて第四級アンモニウ ム塩となることがあり得る。更にその上、本発明化合物が酸性部分を保有する場 合、その適当な製薬上許容し得る塩は、例えばナトリウム塩又はカリウム塩のよ うなアルカリ金属塩、及び例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩のようなアル カリ土類金属塩等の金属塩を包含し得る。

本発明はその範囲内に、上記式（１）の化合物のプロドラッグを含む。一般に、 かかるプロドラッグは、要求される式（１）の化合物にｉｎ　ｖｉｖｏで容易に 変換し得る式（１）の化合物の機能性誘導体である。適当なプロドラ・ソゲ誘導 体を選択及び製造する慣用方法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕ ｇｓ”　、　Ｈ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、　１９８５に記 載されている。

本発明の化合物は鏡像異性体としてもジアステレオ異性体としても存在し得る。

かかる全ての異性体及びその混合物が本発明の範囲に含まれることを理解された い。

本発明は製薬上許容し得る担体と一緒に本発明化合物を１種以上含む医薬組成物 をも提供する。好ましくはこれらの組成物は経口、非経口又は直腸の投与用に、 錠剤、火剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌注射液又は坐剤のような単位剤形 にする。錠剤のような固体組成物を製造するには、主要有効成分を医薬担体、例 えばトウモロコシデンプン、乳糖、蔗糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸 、ステアリン酸マグネシウム、燐酸二カルシウム又はゴム質、及び他の医薬希釈 剤、例えば水のような慣用の錠剤化成分と混合して、本発明化合物又はその無毒 性の製薬上許容し得る塩の均一混合物を含有する固体の予備配合組成物を形成す る。これらの予備配合組成物を均一と称する場合、それは、その組成物が錠剤、 火剤及びカプセル剤のような等しく有効な単位剤形に容易に細分し得るように、 組成物中にわたって有効成分が均等に分散されることを意味する。次いでこの固 体予備配合組成物を０．１〜約５００ｍｇの本発明の有効成分を含有する前記の 型の単位剤形に細分する。新規組成物の錠剤又は火剤は剤皮をつけるか、さもな ければ調剤して作用の持続する利点をもたらす剤形を提供することができる。例 えば、錠剤又は火剤は内部薬剤成分と外部薬剤成分から成り、後者は前者を覆う 外被の形にすることができる。２つの成分は腸溶層により分離することができ、 その層が胃の中で崩壊に抵抗する役に立ち、内部成分をそのまま十二指腸まで通 すか又は放出が遅延されることができるようにする。種々の材料をこのような腸 溶層又は腸溶剤皮に使用することができ、そのような材料には多くの高分子酸及 び高分子酸とシェラツク、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料の 混合物が挙げられる。

本発明の新規組成物を経口又は注射による投与のため混和し得る液体剤形には、 原溶液、適当に若番したシロ・ツブ削、水性又は油性呼濁剤および綿実油、胡麻 油、椰子油又は落花生油のような食用油を含む若番乳剤と共にエリキシル剤及び 同様な医薬ビヒクルが挙げられる。水性懸濁剤に適当な分散剤又は懸濁化剤には トラガカント、アカシアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチル セルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチン のような合成及び天然ゴム質が挙げられる。

本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を製薬上許容し得る担体又は賦形剤と混合する ことからなる、式（Ｔ）の化合物を含む医薬組成物の製造方法をも提供する。

式（Ｉ）の化合物は、タキキニン、特にＰ物質の作用の過剰による広範な臨床状 態の治療に価値がある。これらには不安、抑うつ、精神病及び精神***病のよう な中枢神経系の障害、アルツハイマー型老年痴呆、アルツハイマー病及びダウン 症候群を含む痴呆のような神経変性障害、ＭＳ及びＡｌ−５のような脱髄症患並 びに末梢神経障害、例えば糖尿病性及び化学療法誘発神経障害並びに庖疹後及び 他の神経痛のような他の精神病理的障害、慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、気 管支痙撃及び喘息のような呼吸疾患、炎症性腸疾患、乾癖、結合組織炎、変形性 関節症及び慢性関節リューマチのような炎症性疾患、湿疹及び鼻炎のようなアレ ルギー、ウルシかぶれのような過敏性障害、結膜炎、春季カタル等のような眼病 、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋麻疹及び他の湿疹様皮膚炎のような皮膚疾 患、アルコール中毒症のような嗜癖障害、ストレス関連身体障害、扁平症候群の ような反射***感神経性異栄養症、気分変調障害、移植組織の拒絶のような有害 免疫反応及び全身性エリテマトーシスのような免疫増強又は抑制に関連する障害 、胃腸（Ｇｌ）障害及び内臓の神経組織制御と関連する障害のようなＧｌ管の疾 患例えば潰瘍性大腸炎、クローン病及び失禁、膀胱排尿反射亢進のような膀胱機 能の障害、強皮症及び好酸球性肝蛭病のような線維症及び膠原病、狭心症、片頭 痛及びレノ−病のような血管拡張及び血管痙牽による血流障害、並びに、例えば 前記状態、のいずれか、特に片頭痛の疼痛の伝達に起因又は関連する疼痛又は侵 害受容を挙げ得る。

式（１）の化合物は、疼痛若しくは侵害受容及び／又は炎症並びにそれと関連す る障害、例えば糖尿病性神経障害と化学療法誘発神経障害のような神経障害、庖 疹後及び他の神経痛、喘息、変性関節症、慢性関節リウマチ及び特に片頭痛の治 療に特に有用である。

本発明は更に、治療に使用するために、式（１）の化合物又はＮ　−（ｔｅｒｔ −ブチルオキシカルボニル）−Ｄ−４−ヒドロキシフェニルグリシンベンジルエ ステル、１−アセトアミド−２−ベンジルチオ−１−フェニルエタン、１−（（ シアノメチル）アミノ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエタンもしくはα −（アセチル−メチルアミノ）−α−メチル−５−フルオロ−２，４−ジオキソ −３，４−ジヒドロ−１（２）り一ピリミジン酢酸フェニルメチルエステルを提 供する。

有害物質又は他の刺激物質に生理的に応答して放出されたタキキニンの作用に関 連する状態の治療には、適当な薬用量は１日当り約０．００１〜５０−ｇ／　ｋ ｇ、好ましくは１日当り約０．００５〜１０ｍｇ／　ｋｇ、特に１日当り約０． ００５〜５　ｍｇ／　ｋｇである。化合物は１日１〜４回、好ましくは１日１回 の方式で投与し得る。

別の態様によれば、本発明は、過剰なタキキニンの存在を特徴とする状態を患う 又は該状態に感受性のヒト又は動物被検体の治療方法であって、かかる治療が必 要なヒト又は動物被検体に、有効量の式（１）の化合物又はｐＪ　−（ｔｅｒｔ −ブチルオキシカルボニル）−Ｄ−４−ヒドロキシフェニルグリシンベンジルエ ステル、１−アセトアミド−２−ベンジルチオ−１−フェニルエタン、１−（（ シアノメチル）アミン）−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエタン、もしくは α−（アセチル−メチルアミノ）−α−メチル−５−フルオロ−２，４−ジオキ ソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジン酢酸フェニルメチルエステル、 又はこれらの塩もしくはプロドラッグを投与することからなる方法を提供する。

本発明は更に、過剰なタキキニンの存在を特徴とする状態の治療のための医薬の 製造における、式（１）の化合物又はＮ　−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ ル）−Ｄ−４−ヒドロキシフェニルグリジンベンジルエステル、１−アセトアミ ド−２−ベンジルチオ−１−フェニルエタン、１−（（シアノメチル）アミノ） −２−ベンジルオキシ−１−フェニルエタン、もしくはα−（アセチル−メチル アミノ）−α−メチル−５−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ− １（２Ｈ）−ピリミジン酢酸フェニルメチルエステル、又はこれらの塩もしくは プロドラッグの使用を提供する。

１つの一般方法（ａ）においては、本発明の化合物は、〔式中、Ｑ、Ｒ１，Ｒ２ 、Ｒ３、ＸＳＹ及びＺは式（１）で定義した通りである〕 の化合物を、式Ｈａ　ｌ　ＣＨＲ’Ｒ’　（ここでＲ４及びＲ８は式（ｉ）で定 義した通りであり、Ｈａｌはブロモ、クロロ又はヨードのごときハロである〕と 、塩基の存在下に反応させることにより製造し得る。

上記反応は適当な有機溶剤、例えばテトラヒドロフランのようなエーテル中で実 施するのが便宜的である。

上記反応に使用するのに適した塩基としては、アルカリ又はアルカリ土類金属水 素化物、例えば水素化ナトリウムを挙げることができる。

別の方法（ｂ）によれば、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３がＨである〔式中、Ｑ、Ｘ、Ｙ、 Ｚ、Ｒ４及びＲｓは式（Ｉ）”Ｃ定義した通りであり、ＷはＮ　ＯＨを表わす〕 の中間体を還元を含む処理によって製造し得る。

上記還元に使用するのに適した還元剤には、ポラン、例えば炭素、ニッケル上に 支持され得るパラジウムのごとき貴金属触媒のような適当な触媒の存在下の接触 水素化、アルコール（例えばエタノール）中のアルカリ金属（例えばナトリウム ）又はナトリウムアマルガムを使用する溶解金属還元が含まれる。

好ましい還元剤はポランである。ボラン還元は、常温より高い温度、例えば約１ ０５〜１１０℃で実施するのが好ましい。

式（Ｉ）の化合物は他の式（Ｉ）の化合物から製造することもできる。例えば、 Ｒ１がＨを表わす式（１）の化合物を任意に置換されたアルキル化剤又はアシル 化剤と反応させ、Ｒ１が任意に置換されたアルキル又はアシル基を表わす式（１ ）の化合物を生成することができる。適当な方法は当業者には容易に明らかであ ろう。

これとは逆に、Ｒ１が例えばアシル又はベンジル基を表わす式（＋）の化合物を 例えば加水分解又は接触水素化することにより、Ｒ１が１１を表わす式（１）の 化合物に変換することができる。適当な試薬及び条件は添付の実施例に記載する が、有機化学分野の当業者には容易に明らかであろう。

ＺがＯであり、Ｘ及びＹが一緒になって基；０を表わす式（ＴＩ）の化合物は市 販されてもいるし、例えば式（ＴＶ）Ｐｈ 〔式中、Ｑ及びＲ３は上記定義の通りであり、Ｐｈはフェニルを表わす〕 の中間体を加水分解することにより製造し得る。

上記反応は、濃塩酸中に式（ＩＶ）の化合物を含む溶液を還流加熱することによ り行なうのが便宜的である。

ＺがＯであり、Ｘ及びＹが一〇である式（ｎ）の化合物は、文献明記の慣用のア ミノ酸製造方法によって製造し得、に記載されている。

ＺがＳである式（ｎ）の化合物は、Ｚが０である式（ｎ）の対応化合物を適当な 溶剤、例えばピリジン中でＬａｗｅｓｓｏｎ試薬即ち三硫化リンを用い、周囲温 度又はそれより高い温度で、適当には選択した溶剤の還流温度で処理することに より製造し得る。

Ｘ及びＹがＨを表わす式（ｎ）の化合物は、Ｘ及びＹが一緒になって二〇を表わ す式（ｎ）の化合物を還元することにより製造し得る。

適当な還元剤としては、金属水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウムを挙 げることができる。反応は、適当な有機溶剤、例えばテトラヒドロフランのごと きエーテル中で、適当には昇温下に、例えば溶剤の還流温度で行うのが便宜的で ある。

式（ＩＶ）の中間体は、式（Ｖ）： Ｐｈ （Ｖ） 〔式中、Ｒ３は式（Ｉ）で定義した通りである〕の化合物を式Ｑ−ＨａｔＣ式中 、Ｈａｌはブロモ、クロロ又はヨードといったハロである〕の化合物と塩基の存 在下で反応させることにより製造し得る。

上記反応に使用するのに適した塩基としては金属水酸化物、例えば水酸化ナトリ ウムを挙げることができる。また上記反応は、水と適当な有機溶剤、例えばトル エンのごとき炭化水素との混合液中で、相間移動触媒、例えばベンジルトリメチ ルアンモニウムクロリドの存在下に実施するのが便宜的である。

式（Ｖ）の化合物は市販されているが、当業者には容易に明らかな方法によって 製造することもできる。

式Ｑ−Ｈａｌの化合物も市販されているが、当業者には容易に明らかな慣用方法 によって製造することもできる。

式（ｍＡ）の化合物は、ＷがＯを表わす式（ｍ）の化合物（ｍ　Ｂ）をヒドロキ シルアミン又はその適当な誘導体と反応させることにより製造し得る。

上記反応は、例えばメタノール水溶液のような水性有機溶剤中で実施するのが便 宜的である。反応混合液は、適当な塩、例えばクエン酸ナトリウムを加えること により約ｐＨ４に緩衝するのが好ましい。

式（ＩＩ［Ｂ）の化合物は、式（ＶＩ）　：（ｙｌ） 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ’及びＲ５は式（１）で定義した通りであり、Ｒｓｏは アルキル基を表わす］の化合物を式Ｑ−ＣＯＨａｌＣ式中、Ｈａｌはクロロ又は ブロモといったハロを表わし、Ｑは前記定義の通りである〕製造し得る。

造し得る。

式（Ｉ［Ｉ）の中間体は新規の化合物であり、本発明の別の態様を構成するもの である。

」二連の本発明化合物の製造方法によって立体異性体の混合物が生じた場合、こ れらの異性体は、所望であれば、分取りロマトグラフィーのごとき慣用方法によ って適当に分割し得る。

本発明の新規化合物はラセミ形で製造し得、又は個別の鏡像異性体をエナンチオ 特異的合成又は分割のいずれかにより製造し得る。新規化合物は、例えば（−） −ジーｐ　−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル− ｐ−酒石酸のような光学活性酸との塩形成によるジアステレオマ一対の形成に続 く分別結晶及び遊離塩基の再生のような標準的方法により、それらの成分鏡像異 性体に分割し得る。新規化合物はジアステレオマーエステル又はアミドの形成に 続（クロマトグラフ分離とキラル助剤の除去によっても分割し得る。

前記合成連鎖のいずれの際にも、関係分子に感受性又は反応性があるときには、 これらの基を保護することが必要９９１年に記載されているような、慣用の保護 基を使用して達成し得る。保護基は当業界で知られている方法を使用して適宜な 後続の段階で除去し得る。

以下の実施例１．２．３．４．５．１０及び１１により本発明の化合物の製造に ついて説明する。

実施例２の生成物（０，８ｇ）を、アンモニアで飽和させたメタノール（２０ｍ 　ｌ　）に０℃で溶解した。溶液を密閉フラスコ内に＋５℃で４日間貯蔵した後 に、溶液を蒸発乾固し、シリカゲルを含み、エチルアセテートを溶離剤とするク ロマトグラフィーにかけた。生成物と蓚酸とをメタノールに溶解した溶液を蒸発 乾固し、温ジエチルエーテルから残留物を結晶化して、表題化合物（融点：８６ 〜８９℃）を得た。測定値：Ｃ，６０，１０；Ｈ，６，３５；Ｎ。

６．６４゜ＣＩ９Ｈ２４Ｎ　２０２・　（Ｃ２Ｈ２０４）　１．　ｓはＣ，６０ ゜＝１１．；Ｈ，６，２４；Ｎ、６．５２％を必要とする。

実施例４　：　（２Ｓ）　−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）メチルオキシ’）−２−（（（カルボメトキシ）メチル）アンモニウム） −２−フェニルエタンシュウ酸塩 実施例２に記載の手順と同様の手順を用いて、（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェ ニル−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ） −２−フェニルエタン（説明２）から表題化合物（融点：９５〜９７℃）を製造 した。測定値二Ｃ，４９，３３；Ｈ，３，８２；Ｎ、２．６１゜Ｃ２ｏＨ＋ｏＦ ｓＮＯｓ・　（Ｃ２Ｈ２０４）１．２はＣ，４９，５１；Ｈ，３，９７；Ｎ、２ ．５８％を必要とする。

実施例５　：　（２Ｓ）−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ ル）メチルオキシ）−２−（（（カルボキンアミド）メチル）アンモニウム）− ２−フェニルエタンシュウ酸塩 実施例３に記載の手順と同様の手順を用いて、実施例４の生成物から表題化合物 （融点：１４７〜１５１℃）を製造した。測定１１：ｃ、４９．３５；Ｈ，４， ０７；Ｎ、５゜４７゜Ｃ＋ｏＨ＋ａＦ　６Ｎ　２０２・Ｃ、Ｈ，０４はＣ，４９ ，４２；Ｈ，３，９５；Ｎ、５．４９％を必要とする。

Ｒ”は、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲ’、Ｃ０ＯＲ”、Ｃ０ＮＲ”Ｒｂ、、ｃｏ ｃ、−，７／ｌ、４／１ｚＮＲ”Ｒ”、Ｃ０ＮＲ″Ｃ，−４アルキルＣ０ＮＲ” Ｒｈ又はＮＲ’Ｒｂ（ここでＲｏ及びＲ１′は前記定義の通りである〕で置換さ れたＣｌ−６アルキル；（場合によってはフェニル環がＣｌ−６アルキル、Ｃｌ −６アルコキン、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で置換された）フェニ ル（Ｃ１−４アルキル）　；　Ｃ２−、アルキレン；ＣＯＲ”、Ｃ０ＯＲ”；　 Ｃ０ＮＨＲ″：ｃｏｅ＋−ｓアルキルハロ；ＣＯＣ、−，７／ｌ／キルＮＲ”Ｒ ｈ＋又はＣＯＮ　Ｒ”　Ｃｒ　−ｓアルキルＣ０ＮＲ″Ｒ′′〔ここでＲｏ及び Ｒｈは前記定義の通りである〕を表わすか： 或いは、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、オキソで任意に置換された鎖（ＣＨ２） 、［ここでｐは４又は５であって、１つのメチレン基は場合によっては酸素原子 又は基ＮＲ”（ここでＲｘは■］又はＣ０−、アルキルである）で置換されてい てよい〕を形成し。

Ｒ３は［Ｉ又はＣｌ−６アルキルを表わし；Ｒ４はＩ（、Ｃ１−６アルキル、又 は（場合によってはＣ１−６アルキル、Ｃ２，アルケニル、Ｃ２−６アルキニル 、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、ＳＲ’、５ ＯＲｃ、５Ｏ２Ｒｃ、ＯＲｃ、ＮＲｅＲ’、Ｎ　Ｒ’ＣＯＲ’、ＮＲ’Ｃ０ＯＲ ’、Ｃ０ＯＲ’又はＣ０ＮＲｃＲ’　［こ、ｍでＲｃ及びＲ６はそれぞれ独立に 、Ｈ，、ＣＩ−ａアルキル、フェニル又はトリフルオロメチルを表わす］の１つ 以上で置換された）フェニルを表わし： Ｒｏは、場合によってはフェニル環がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、 Ｃ２−、アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチル シリル、ＳＲ’、５ＯＲｃ。

５ｏ２Ｒｅ１０Ｒ”、ＮＲｅＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、Ｎ　Ｒ’Ｃ００Ｒ’、ＣＯ ＯＲｅ又はＣ０ＮＲ’Ｒ’　に、：、でＲ″′及びＲ６は前記定義の通りである 〕の１つ以上で置換されていてもよい（ＣＨ２）。フェニル〔ここでｑは０．１ ．２又は３である〕を表わす〕 の化合物又はその塩もしくはプロドラッグ、但し下記の化合物は除く： Ｎ　−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｄ−４−ヒドロキシフェニルグ リシンペンシルエステル、１−アセトアミド−２−ベンジルチオ−１−フェニル エタン、１−（（シアノメチル）アミノ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニル エタン、及びα−（アセチル−メチルアミノ）−α−メチル−５−フルオロ−２ ，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジン酢酸フェニルメチ ルエステル。

２、Ｒ’が、１１；場合によってはヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲ”、Ｃ０ＯＲ” 、Ｃ０ＮＲ″Ｒｂ５ＣＯＣ＋−４アルキルＮＲ”Ｒｏ、Ｃ０ＮＲ’Ｃｌ−４７／ Ｌ／キルＣ０ＮＲ′Ｒｂ又はＮＲ”ＲｈしここでＲｏ及びＲ“はそれぞれ前記定 義の通りである〕で置換されたＣト８アルキル；　（場合によってはフェニル環 が０１−、アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ 以上で置換された）フェニル（Ｃト４アルキル）＋Ｃ２１アルキレン：　ＣＯＲ ”、Ｃ０ＯＲ”；　Ｃ０ＮＨＲ”　；　ＣＯＣｌ−４７ル＊ルＮ　Ｒ”Ｒｂ：　 又ハＣＯＮＲ’ＣＩ−４フルキルＣ０ＮＲ″Ｒｂ〔ここでＲｏ及びＲｂは前記定 義の通りである〕を表わし　Ｒ２が、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲ”、Ｃ０ＯＲ “、ＣＯＮ　Ｒ”Ｒｂ、　ＣＯＣｌ−４アルキルＮＲ″Ｒｂ、ＣＯＮ　Ｒ’Ｃ＋ −４フルキルＣ０ＮＲ”Ｒ１′又はＮＲ’Ｒ’［ここでＲ“及びＲｂはそれぞれ 前記定義の通りである〕で置換されたＣ１−６アルキル；　（場合によってはフ ェニル環がＣｌ−６アルキル、Ｃｌ−６アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチ ルの１つ以上で置換された）フェニル（ＣＩ−４アルキル）：Ｃ２−、アルキレ ン；　ＣＯＲ”、Ｃ０ＯＲ”；　Ｃ０ＮＨＲ“：ＣＯＣ＋−＜アルキルＮＲ″Ｒ ｂ　、又はＣ０ＮＲ“Ｃ１−４アルキルＣ０ＮＲ″Ｒ”［ここでＲｏ及びＲ１は 前記定義の通りである〕を表わすか、或いは、ＲＩ及びＲ２が一緒になって、オ キソで任意に置換された鎖（ＣＨｇ）−（ここでｐは４又は５であって、１つの メチレン基は場合によっては酸素原子又は基ＮＲｘ（ここでＲＸは水素又はＣｌ −１１アルキルである）で置換されていてもよい〕を形成する 請求項１に記載の化合物。

３、ＲＩが、ＨＳＣ，−６アルキル、フェニル（ＣＩ−４アルキル）、Ｃ０ＲＩ ６、Ｃ００Ｒ”又はＣ０ＮＨＲ”［ここでＲＩ６はＣｌ−６アルキル又はフェニ ルである〕を表わし、Ｒ２が、フェニル（Ｃし４アルキル）　、ＣＯＲ”、ＣＯ ＯＲ”又はＣ０ＮＨＲ”（ここでＲＩ′は前記定義の通りである〕を表わす請求 項１又は２に記載の化合物。

４、Ｒ１がＨ又はメチルであり、Ｒ２が、ヒドロキシ、シアノ、ＣＨＯＳＣＯ２ （ＣＩ−６アルキル）、Ｃ０ＮＲ”Ｒ”及びＮＲ″Ｒ１から構成される装置換さ れたＣｉ！アルキルである請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。

５、Ｑが未置換又は置換フェニルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が置換フェニル である請求項１から４のいずれか−項に記載の化合物。

６．Ｘ及びＹがいずれもＨを表わし、ＺがＯを表わす請求項１から５のいずれか 一項に記載の化合物。

７、Ｌ−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルエタン： １−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ’）−２（Ｓ−（（（カルボ メトキシ）メチル）アミノ）−２−フェニルエタン。

（２Ｓ）−２−（（（カルボキサミド）メチル）アンモニウム）１−（（３，５ −ジメチルフェニル）メチルオキシ）−２−フェニルエタン： （２Ｓ）−２−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキ シ）−２−（（（カルボメトキシ）メチル）アンモニウム）−２−フェニルエタ ン。

（２３）−２−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキ シ）−２−（（（カルボキサミド）メチル）アンモニウム）−２−フェニルエタ ン； Ｌ−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルアミノ）− ２−（（シアノメチル）アミノ）−２−フェニルエタン； Ｌ−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）− ２−Ｎ−ホルムアミド−２−フェニルエタン １　並びにこれらの塩及びプロドラッグから選択される請求項１に記載の化合物 。

）　８．治療に使用するための請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、 又はＮ　−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｄ−４−ヒドロキシフェニ ルグリシンベンジルニス）　チル、１−アセトアミド−２−ベンジルチオ−１− フェニエ　ルエタン、１−（（シアノメチル）アミノ）−２−ベンジルオキシ− １−フェニルエタン、もしくはα−（アセチル−メチルアミノ）〜α−メチルー ５−フルオロー２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジン 酢酸フェニルメチルエステル。

９、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、 （ａ）式（■）： 〔式中、Ｑ、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ及びＺは前記式（Ｔ）で定義した通りで ある〕 の化合物を、式Ｈａ　Ｉ　ＣＨＲ’Ｒ’　（ここでＲ４及びＲ５は前記式（１） で定義した通りであり、Ｈａｌはハロである〕と、塩基の存在下に反応させるか 、又は（ｂ）式（ＤＩ） （Ｒ１） 〔式中、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４及びＲ５は前記式（Ｉ）で定義した通りであり、 ＷはＮｏＨを表わす〕の化合物を還元する ことからなり、必要又は所望によっては、このように製造した式（１）の化合物 を別の式（１）の化合物又はその塩もしくはプロドラッグに変換する方法。

１０、式１） 〔式中、Ｑ、Ｘ、ＹＳＺ、Ｒ４及びＲ５は前記式（１）で定義した通りであり、 ＷはＮＯＨを表わす〕の中間体。

１１、請求項１がら７のいずれが一項に記載の化合物、又はＮ　−（ｔｅｒｔ− ブチルオキシカルボニル）−Ｄ−４−ヒドロキシフェニルグリシンベンジルエス テル、１−アセトアミド−２−ベンジルチオ−１−フェニルエタン、１−（（シ アノメチル）アミノ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエタン、もしくはα −（アセチル−メチルアミノ）−α−メチル−５−フルオロ−２，４−ジオキソ −３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジン酢酸フェニルメチルエステルと、 製薬上許容し得る担体とを含む医薬組成物。

国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４０　 ＡＡＨ７４３１−４Ｃ３１／４１５　Ａ　Ｂ　Ｂ ＡＢＥ　７４３１−４Ｃ ３１／６９５　ＡＣＤ　８３１４−４ＣＣ０７Ｃ２３７／２２ ＣＯ７Ｄ　２０９１０４　９２８４−４Ｃ２３３／６４　１０５　９３６０−４ Ｃ２３５１０４７６０２−４Ｃ ２５７１０４７４３３−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、ＣＡ、ＪＰ 、ＵＳ Ｉ （７２）発明者　ウィリアムス、ブライアン・ジョンイギリス国、エセックス・ シー・エム・６・２・ニス・イー、グレート・ダンモー、ゴツトフリー・ウェイ ・７３

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｑは、任意に置換されたフェ ニル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたナフチルであり ； Ｘ及びＹはそれぞれがＨ、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ２−６アルケニルを表わ すか、又はＸ及びＹが一緒になって基＝Ｏを形成し； ＺはＯ又はＳを表わし； Ｒ１は、Ｈ；場合によってはヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲａ、ＣＯＯＲａ、ＣＯ ＮＲａＲｂ、ＣＯＣ１−４アルキルＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＣ１−４アルキルＣ ＯＮＲａＲｂ又はＮＲａＲｂ〔ここでＲａ及びＲｂはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１ −６アルキル、場合によってはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロも しくはトリフルオロメチルの１つ以上で置換されたフェニル、又は、場合によっ てはフェニル環がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ又はトリフルオ ロメチルの１つ以上で置換されたフェニル（Ｃ１−４アルキル）である〕で置換 されたＣ１−６アルキル；（場合によってはフェニル環がＣ１−６アルキル、Ｃ １−６アルコキシ、ハロ又はトリフルオロメチルの１つ以上で置換された）フェ ニル（Ｃ１−４アルキル）；Ｃ２−６アルキレン；ＣＯＲａ；ＣＯＯＲａ；ＣＯ ＮＨＲａ；ＣＯＣ１−６アルキルハロ；ＣＯＣ１−６アルキルＮＲａＲｂ；又は ＣＯＮＲａＣ１−６アルキルＣＯＮＲａＲｂ〔ここでＲａ及びＲｂは前記定義の 通りである〕を表わし；Ｒ２は、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲａ、ＣＯＯＲａ、 ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＣ１−４アルキルＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＣ１−４アルキ ルＣＯＮＲａＲｂ又はＮＲａＲｂ〔ここでＲａ及びＲｂは前記定義の通りである 〕で置換されたＣ１−６アルキル；（場合によってはフェニル環がＣ１−６アル キル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で置換され た）フェニル（Ｃ１−４アルキル）；Ｃ２−６アルキレン；ＣＯＲａ；ＣＯＯＲ ａ；ＣＯＮＨＲａ；ＣＯＣ１−６アルキルハロ；ＣＯＣ１−６アルキルＮＲａＲ ｂ；又はＣＯＮＲａＣ１−６アルキルＣＯＮＲａＲｂ〔ここでＲａ及びＲｂは前 記定義の通りである〕を表わすか； 或いは、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、オキソで任意に置換された鎖（ＣＨ２） ｐ〔ここでｐは４又は５であって、１つのメチレン基は場合によっては酸素原子 又は基ＮＲｘ（ここでＲｘはＨ又はＣ１−６アルキルである）で置換されていて よい〕を形成し； Ｒ３はＨ又はＣ１−６アルキルを表わし；Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、又は（ 場合によってはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、 ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、ＳＲｃ、ＳＯ Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、ＯＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣＯＯＲｄ、 ＣＯＯＲｃ又はＣＯＮＲｃＲｄ〔ここでＲｃ及びＲｄはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ １−６アルキル、フェニル又はトリフルオロメチルを表わす〕の１つ以上で置換 された）フェニルを表わし； Ｒ５は、場合によってはフェニル環がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、 Ｃ２−６アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチル シリル、ＳＲｃ、ＳＯＲｃ、ＳＯ２Ｒｃ、ＯＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ 、ＮＲｃＣＯＯＲｄ、ＣＯＯＲｃ又はＣＯＮＲｃＲｄ〔ここでＲｃ及びＲｄは前 記定義の通りである〕の１つ以上で置換されていてもよい（ＣＨ２）ｑフェニル 〔ここでｑは０、１、２又は３である〕を表わす〕 の化合物又はその塩もしくはプロドラッグ。
2. ２．Ｒ１が、Ｈ；場合によってはヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲａ、ＣＯＯＲａ、 ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＣ１−４アルキルＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＣ１−４アルキ ルＣＯＮＲａＲｂ又はＮＲａＲｂ〔ここでＲａ及びＲｂはそれぞれ前記定義の通 りである〕で置換されたＣ１−６アルキル；（場合によってはフェニル環がＣ１ −６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で 置換された）フェニル（Ｃ１−４アルキル）；Ｃ２−６アルキレン；ＣＯＲａ； ＣＯＯＲａ；ＣＯＮＨＲａ：ＣＯＣ１−４アルキルＮＲａＲｂ；又はＣＯＮＲａ Ｃ１−４アルキルＣＯＮＲａＲｂ〔ここでＲａ及びＲｂは前記定義の通りである 〕を表わし、Ｒ２が、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲａ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲａ Ｒｂ、ＣＯＣ１−４アルキルＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＣ１−４アルキルＣＯＮＲ ａＲｂ又はＮＲａＲｂ〔ここでＲａ及びＲｂはそれぞれ前記定義の通りである〕 で置換されたＣ１−６アルキル；（場合によってはフェニル環がＣ１−６アルキ ル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で置換された ）フェニル（Ｃ１−４アルキル）；Ｃ２−６アルキレン；ＣＯＲａ；ＣＯＯＲａ ；ＣＯＮＨＲａ；ＣＯＣ１−４アルキルＮＲａＲｂ；又はＣＯＮＲａＣ１−４ア ルキルＣＯＮＲａＲｂ〔ここでＲａ及びＲｂは前記定義の通りである〕を表わす か、或いは、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、オキソで任意に置換された鎖（ＣＨ ２）ｐ〔ここでｐは４又は５であって、１つのメチレン基は場合によっては酸素 原子又は基ＮＲｘ（ここでＲｘは水素又はＣ１−６アルキルである）で置換され ていてもよい〕を形成する 請求項１に記載の化合物。
3. ３．Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＲ１ ６、Ｃ００Ｒ１６又はＣＯＮＨＲ１６〔ここでＲ１６はＣ１−６アルキル又はフ ェニルである〕を表わし、Ｒ２が、フェニル（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＲ１６ 、ＣＯＯＲ１６又はＣＯＮＨＲ１６〔ここでＲ１６は前記定義の通りである〕を 表わす請求項１又は２に記載の化合物。
4. ４．Ｒ１がＨ又はメチルであり、Ｒ２が、ヒドロキシ、シアノ、ＣＨＯ、ＣＯ２ （Ｃ１−６アルキル）、ＣＯＮＲａＲｂ及びＮＲａＲｂから選択される基で置換 されたＣ１−２アルキルである請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
5. ５．Ｑが未置換又は置換フェニルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が置換フェニル である請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
6. ６．Ｘ及びＹがいずれもＨを表わし、ＺがＯを表わす請求項１から５のいずれか 一項に記載の化合物。
7. ７．Ｌ−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルエタン； １−（（３，５−ジメチルフェニル）メチルオキシ）−２（Ｓ）−（（（カルボ メトキシ）メチル）アミノ）−２−フェニルエタン； （２Ｓ）−２−（（（カルボキサミド）メチル）アンモニウム）１−（（３，５ −ジメチルフェニル）メチルオキシ）−２−フェニルエタン； （２Ｓ）−２−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキ シ）−２−（（（カルボメトキシ）メチル）アンモニウム）−２−フェニルエタ ン； （２Ｓ）−２−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキ シ）−２−（（（カルボキサミド）メチル）アンモニウム）−２−フェニルエタ ン； Ｌ−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）− ２−（（シアノメチル）アミノ）−２−フェニルエタン； Ｌ−１−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）− ２−Ｎ−ホルムアミド−２−フェニルエタン 並びにこれらの塩及びプロドラッグから選択される請求項１に記載の化合物。
8. ８．治療に使用するための請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
9. ９．請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、 （ａ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ 、Ｙ及びＺは前記式（Ｉ）で定義した通りである〕 の化合物を、式ＨａｌＣＨＲ４Ｒ５〔ここでＲ４及びＲ５は前記式（Ｉ）で定義 した通りであり、Ｈａｌはハロである〕と、塩基の存在下に反応させるか；又は （ｂ）式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４及 びＲ５は前記式（Ｉ）で定義した通りであり、ＷはＮＯＨを表わす〕の化合物を 還元する ことからなり、必要又は所望によっては、このように製造した式（Ｉ）の化合物 を別の式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくはプロドラッグに変換する方法。
10. １０．式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４及 びＲ５は前記式（Ｉ）で定義した通りであり、ＷはＮＯＨを表わす〕の中間体。
11. １１．請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物と製薬上許容し得る担体と を含む医薬組成物。