PL185132B1

PL185132B1 - Pochodne tropanowe, ich wytwarzanie i zastosowanie, oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number: PL185132B1
Application number: PL97328503A
Authority: PL
Inventors: Scheel-Krüger┴Jorgen; Moldt┴Peter; Wätjen┴Frank
Original assignee: Neurosearch As
Priority date: 1996-02-22
Filing date: 1997-02-21
Publication date: 2003-02-28
Also published as: HU228356B1; NO983877D0; TR199801641T2; CA2244773C; AU720358B2; BR9707636A; NZ330886A; DE69705608D1; SI0885220T1; SG99853A1; DE69705608T2; CA2244773A1; IL125146A0; WO1997030997A1; EP0885220A1; CN1077574C; HUP9901199A3; HUP9901199A2; PT885220E; NO318731B1

Abstract

1. Pochodne tropanowe zwiazki 2,3 -trans-di-podstawionego tropanu o wzorze ogólnym IA lub IB, I A I B w których R oznacza atom wodoru, metyl, etyl lub propyl; R3 oznacza grupe -CH2 -X-R', gdzie X oznacza atom tlenu lub siarki, R' oznacza metyl, etyl, propyl lub cyklopropylometyl; R4 oznacza fenyl, który moze byc podstawiony jeden raz lub wiecej razy podstawnikami wybranymi z grupy skladajacej sie z chlorowca, CF3 i CN, lub kazda ich mieszanina, albo ich sól farmaceutycznie dopuszczalna. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna obejmująca terapeutycznie skuteczną ilość związku jak którykolwiek powyżej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna, razem z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.

Wynalazek obejmuje również sposób wytwarzania związków o wzorze IA i IB, obejmujący etap (i) reakcji związku o wzorze 2

wzór 2 lub któregokolwiek z jego enancjomerów lub każdej ich mieszaniny, w którym R oznacza atom wodoru, metyl, etyl lub propyl, R⁴ oznacza fenyl, który może być podstawiony jeden raz lub więcej razy podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z chlorowca, CF₃ i CN, z alkoholanem o wzorze R'-Z-Na, w którym R' oznacza metyl, etyl, propyl lub cyklopropylometyl, Z oznacza atom tlenu lub siarki, do utworzenia związku o wzorze iA lub IB, albo

185 132 (ii) reakcję związku o wzorze 3 lub któregokolwiek z jego enancjomerów lub każdej ich mieszaniny, wzór 3 w którym R i R⁴ mają wyżej podane znaczenia, z wodorkiem sodu oraz związkiem o wzorze R'-SO₂, w którym R' ma wyżej podane znaczenia do utworzenia przedmiotowego związku o wzorze I, w którym X oznacza atom tlenu. ·

Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych obejmują sole addycyjne kwasów nieorganicznych i organicznych, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, fosforan, azotan, nadchloran, siarczan, cytrynian, mleczan, winian, maleinian, fumaran, migdalan, benzoesan, askorbinian, cynamonian, benzenosulfonian, metanosulfonian, stearynian, bursztynian, glutaminian, glikolan, tolueno-p-sulfonian, mrówczan, malonian, naftaleno-2-sulfonian, salicylan i octan. Takie sole tworzy się z użyciem procedur dobrze znanych w tej dziedzinie.

Inne kwasy, takie jak kwas szczawiowy, chociaż same nie są dopuszczalne farmaceutycznie, mogą być użyteczne w wytwarzaniu soli użytecznych jako produkty pośrednie otrzymywania związków według wynalazku oraz ich soli addycyjnych dopuszczalnych farmaceutycznie.

Chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod.

Alkil oznacza łańcuch prosty lub łańcuch rozgałęziony, zawierający jeden do sześciu atomów węgla, włączając lecz bez ograniczenia, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl i heksyl; przy czym zaleca się grupy metylową, etylową propylowąi izopropylową.

Cykloalkil oznacza alkil cykliczny, zawierający trzy do siedmiu atomów węgla, włączając lecz bez ograniczenia, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl.

Alkenyl oznacza grupę, zawierającą od dwóch do sześciu atomów węgla, obejmującą co najmniej jedno wiązanie podwójne, np. lecz bez ograniczenia, etenyl, 1,2- lub 2,3-propenyl, 1,2-,

2.3- lub 3,4-butenyl.

Alkinyl oznacza grupę, zawierającą od dwóch do sześciu atomów węgla, obejmującą co najmniej jedno wiązanie potrójne, np. lecz bez ograniczenia, etynyl, 2,3-propynyl, 2,3- lub

3.4- butynyl.

Cykloalkiloalkil oznacza cykloalkil jak wyżej oraz alkil jak wyżej, oznaczając np. cyklopropylometyl.

Grupa alkoksy oznacza O-alkil, gdzie alkil jest taki jak określono powyżej.

Grupa cykloalkoksy oznacza O-cykloalkil, gdzie cykloalkiljest takijak określono powyżej.

Grupa aminowa oznacza NH₂, NH-alkil lub N-(alkil)₂, gdzie alkil jest taki jak określono powyżej.

Heteroaryl oznacza 5- lub 6-członową heterocykliczną grupę monocykliczną. Taka grupa heteroarylowa obejmuje np. oksazol-2-il, oksazol-4-il, oksazol-5-il, izoksazol-3-il, izoksazol-4-il, izoksazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, izotiazol-3-il, izotiazol-4-il, izotiazol-5-il,

1.2.4- oksadiazol-3-il, 1,2,4-oksadiazol-5-il, 1,2,4-tiadiazol-3-il, 1,2,4-tiadiazol-5-il, 1,2,5-oksadiazol-3-il, 1,2,5-oksadiazol-4-il, 1,2,5-tiadiazol-3-il, 1,2,5-tiadiazol-4-il, 1-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 1-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pirydyl, 3-piiydyl, 4-pirydyl, 2-pirymidynyl, 4-pirymidynyl, 5-pirymidynyl, 3-pirydazynyl, 4-pirydazynyl, 2-pirazynyl i 3-pirazynyl, 1-pirazolil, 3-pirazolil oraz 4-pirazoliL

Aryl oznacza aromatyczny węglowodór, taki jak fenyl i naftyl.

Dalej, związki według tego wynalazku mogą istnieć w postaci niesolwatowanej jak również w postaci solwatowanej za pomocą farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalników takichjak woda, etanol i temu podobne. Ogólnie, dla celów tego wynalazku, postacie solwatowane uważa się za równoważne wobec postaci niesolwatowanych.

Specjaliści docenią że związki według niniejszego wynalazku zawierają kilka centrów chiralnych oraz że takie związki mogą istnieć w postaci izomerów (to jest enancjomerów). Wy8

185 132 nalazek obejmuje wszystkie takie izomery i wszystkie ich mieszaniny, włączając mieszaniny racemiczne.

Postacie racemiczne można rozdzielać na optyczne antypody, znanymi metodami, np. przez rozdzielenie ich diastereomerycznych soli optycznie czynnym kwasem, oraz uwolnienie optycznie czynnego związku aminowego przez traktowanie zasadą. Inna metoda rozdzielania racematów do antypod optycznych polega na chromatografowaniu na optycznie czynnej matriks. Związki racemiczne według niniejszego wynalazku można więc rozdzielić do ich optycznych antypod, np. przez krystalizację frakcyjnąnp. soli d- lub 1- (winiany, migdalany lub kamforosulfonian). Związki według niniejszego wynalazku można także rozdzielać przez tworzenie amidów diastereomerycznych przez reakcję związków według niniejszego wynalazku z optycznie czynnym aktywowanym kwasem karboksylowym, takimjak pochodzący od (+) lub (-) fenyloalaniny, (+) lub (-) fenyloglicyny, kwasu (+) lub (-) kamfanowego, albo przez tworzenie karbaminianów diastereomerycznych w reakcji związków według niniejszego wynalazku z optycznie czynnym chloromrówczanem, lub podobnym.

Można stosować dodatkowe metody rozdzielania izomerów optycznych, znane fachowcom, i będą one jasne dla przeciętnego pracownika. Takimi metodami są omawiane u J. Jacques,

A. Collet oraz S. Wilen w „Enantiomers, Racemates, and Resolution”, John Wiley and Sons, Nowy Jork (1981).

Związki optycznie czynne można także wytworzyć z optycznie czynnych materiałów wyjściowych.

Następuj ący schemat ilustruj e metody, którymi można wytworzyć związki według wynalazku:

CHj-O-R'

-R⁴ r-_n CHjOH

ΝβΗ,ϊΤ-δΟ,

N

Procesy w powyższym schemacie reakcji przeprowadza się w sposób konwencjonalny. Podstawnik Z w powyższym schemacie reakcji oznacza O lub S.

Materiały wyjściowe dla procesów opisanych w niniejszym zgłoszeniu patentowym są znane lub możnaje wytworzyć zgodnie ze znanymi procesami z materiałów dostępnych w handlu (patrz WO 95/28401).

Związek według wynalazku można przekształcać w inny związek według wynalazku, przy użyciu konwencjonalnych metod.

185 132

Produkty opisanych tu reakcji wyodrębnia się zwykłymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, krystalizacja, destylacja, chromatografia i temu podobne.

Związki według niniejszego wynalazku testowano pod względem ich zdolności do wiązania z przenośnikiem dopaminy, w następujących testach inhibicji in vitro ³H-WIN 35428.

Inhibicja in vitro wiązania ³H-WIN 35428

Miejsca przenośnika/wychwytu dopaminy na zakończeniach nerwowych przypuszczalnie działająw celu zakończenia sygnału neuronowego, przez usunięcie dopaminy ze szczeliny synaptycznej. Aktywność lub obecność integralnego białka przenośnikowego dopaminy można zmierzyć in vitro za pomocą oznaczeń wychwytu synaptosomalnego ³H-dopaminy lub wiązania błonowego, z użyciem ligandów ³H, o których wiadomo, że wiążą przenośnik.

Badania wiązania in vitro kokainy pokazały, że kokaina wiąże się z przenośnikiem dopaminy i hamuje wychwyt ³H-dopaminy. Donoszono o licznych ligandach kilku rodzajów strukturalnych, które wiążą się z miejscem wychwytu dopaminy, lecz nierozstrzygnięte pozostaje, czy ich miejsca wiązania są identyczne jak kokainowe miejsca wiązania. Strukturalny analog kokainy, ³H-WIN 35428, wiąże się selektywnie i z wysokim powinowactwem z kompleksem przenośnika dopaminy.

Preparat tkankowy: preparaty wykonuje się w temperaturze 0-4°C chyba, że wskazano inaczej. Ciało prążkowane od samców szczurów Wistar (150-200 g) homogenizuje się przez 5-10 sekund w l0 ml NaH₂PO4 (50 mM, pH 7,4), przy użyciu homogenizera Ultra-Turrax. Zawiesinę wiruje się przy 27000 x g przez 15 minut. Supernatant usuwa się, a grudkę zawiesza ponownie w 50 mM NaH2PO4 pH 7,4 (1000 ml na gram tkanki oryginalnej) i stosuj e do oznaczeń wiązania.

Oznaczenie: Równe ilości 0,5 ml dodaje się do 25 ml roztworu testowego i 25 ml ³H-WIN 35428 (1 nM, stężenie końcowe), miesza i inkubuje przez 60 minut w temperaturze 2°C. Określa się wiązanie niespecyficzne, przy użyciu kokainy (30 mM, stężenie końcowe). Po inkubacji próbki dodaje się do 5 ml buforu z lodem, wylewa przy ssaniu bezpośrednio na filtry z włókna szklanego Whatman gF/C i natychmiast przemywa 5 ml buforu z lodem. Określa się ilość radioaktywności na filtrach, przy użyciu konwencjonalnego cieczowego licznika scyntylacyjnego. Wiązanie specyficzne jest wiązaniem całkowitym minus wiązanie niespecyficzne.

Koniecznie trzeba otrzymać 25-75% inhibicji wiązania specyficznego przed obliczaniem IC₅₀. Wartość testową podaje się jako IC5₀ (stężenie (pM) substancji testowej, która hamuje w 50% wiązanie specyficzne ³H-WIN 35428).

Otrzymane wyniki testowanych związków według wynalazku podaje się w następującej tabeli 1:

Tabela 1

Testowany związek	IC50 μΜ in vitro
(1R,2R,3S)-2-metoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropan	0,015
(1R,2R,3S)-2-etoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)fropan	0,035

Wyniki testu przedstawione powyżej ukazują, że związki według wynalazku wiążą się z wysokim powinowactwem z kompleksem przenośnika dopaminy.

Związki według wynalazku testowano także pod względem ich zdolności do hamowania wtórnego wychwytu dopaminy (DA), noradrenaliny(NA) i serotoniny(5-HT) w synaptosomach.

Specyficzne miejsca przenośnika/wychwytu neurotransmitera na zakończeniach nerwowych przypuszczalnie działająw celu zakończenia sygnału neuronowego, przez usunięcie dopaminy, noradrenaliny i serotoniny ze szczeliny synaptycznej. Aktywność lub obecność integralnego białka przenośnikowego dopaminy można zmierzyć in vitro przez wychwyt synaptosomalny odpowiednio ³H-dopaminy, ³H-noradrenaliny i ³H-serotoniny.

Inhibicja in vitro wychwytu ³H-dopaminy (3H-DA) w synaptosomach prążkowia

185 132

Properety teeneowo: properety wyemojo --ę w tsmoerdtorzs 0-4°C, chybe, żo w-eeadno -necaoj. C-ełe orążeowdno o3 -emców -zczorów Wi-ter (150-200 g) homogoniaoj'o --ę praoa 5-10 -okond w 100 objętośc-ech 0,32 M -echeroay a lodom, zewiordjącoj 1 mM oerg-lidy, pray ożyc-o homogom/ore UltretTurrex. Aktywność ok-yd^iy monoemidowoj będz-o hdmowdne w oboraośc- odrgil-ny. Homogonet w-rojo --ę pray 1000 x g praoa 10 m-not. Uay-eeny -upornetddt wirujo --ę nd-tęonis pray 27000 x g praoz 50 m-not ΐ -uoornetdnt o-owe --ę. Grodkę (P2) aewio-ae --ę pow otlonowdnym (arównhwdżonym etmo-forą. o 96% 02:4% CO2 prasa co ndjmd-oj 30 m-not) boforas -neubecyjnym Krob-e-R-ngore (8000 ml ne grem tkenk- oryg-ddldoj) pray pH

7.2, aew-orejącym 122 mM NeCl, 0,16 EDTA, 4,8 mM KC1, 12,7 mM ^HPO^ 3,0 mM NeH₂PO4,1,2 Om MgSO4,1 mM CeC^, 10 mM gloeozę orea 1 mM kwe- d-eorb-dowy.

Oandcaon-o: Równo -lośc- 4,0 zdw-s--ny teegeowoj 3o3ąjo --ę 3o 100 pl roatworo to-towogo - 100 pl ³H-DA (1 nM, -tężon-o końcowo), m-o-ze - -dkobojo orasa 25 m-not w tsmpordturas 37°C. Okrośle --ę wychwyt nio-pocyf-cany, pray ożyc-o bonaotrop-ny (10 pM, -tężon-o końcowo). Po ineobecji próbk- wylowe --ę pray --dn-o bozoośrs3n-o ne filtry a włókne -aeldnogo Whetmen GF/C. Nd-tępnio f-ltry praomywe --ę tray reay 5 ml lodowetym 0,9% (c-ężer/objętość) roatworom NeCl. ilość red-oektywnośc- ne filtrech okrośle --ę a ożyc-om eonwoncjondlnogo c-ocaowogo l-canikd -cyntyldcyjnogo. Wychwyt -poc^yi-cany obl-cad --ę jeko różn-cę m-ędzy wychwytom cełkow-tym - wychwytom nio-pocyficanym.

Kon-ocag-s trzobe otrzymeć 25-75% w-ązdd-e -pscyficansgo przod obliczon-om IC₅₀.

Wertość to-tową oo3djo --ę jeko IC50 (-tężon-o (pM) -ob-tdncji to-towoj, które hemojo w 50% w-ązen-s -pocyf-cano ³H-DA).

Inh-b-cje in vitro wychwyto ³Htnore3rondl-ny (³H-NA) w -ygeoto-omdch hiookdmoo-e

Properety teeneows: propenety wykonujo --ę w tompordtorao 0-4°C, chybe, żo w-kdadgo igecasj. Hiooedmpo-y o3 -emców -aczurów W--tdr (150-200 g) homogoniaujo --ę praoa 5-10 -okond w 100 objętośc-ech 0,32 M -echeroay a lodom, adw-orejącsj 1 mM perg-l-ny, pray ożyc-o ^mogon-aore Ultre-Torrdx. Aktywność ok-ydeay monoemigowoj będa-o l^mowem w obscnośc- perg-lmy. Homogonet w-rojo --ę potom pray 1000 x g praoa 10 m-not. Uay-edgy -ooornetdnt w-rojo --ę nd-tępn-o pray 27000 x g praoa 50 m-not - -oporndtdnt o-owe --ę. Grodkę (P2) aew-o-ae --ę ponown-o w otlonhwddym (arówgowdżonym etmosferąo 96% O2:4% CO2 oraoa co ddjmn-oj 30 m-not) buforas -nkobecyjnym Krsb-etR-ngsrd (2000 ml ne grem teene- oryg-ndlnoj) przy pH

7.2, aew-orejącym 122 mM NeCl, 0,16 EDTA, 4,8 mM KC1, 12,7 mM Nd₂HPO4, 3,0 mM NeH₂PO4,1,2 Om MgSO4, 0,97 mM CeCM, 10 mM glokoaę orea 1 mM ewd- e-korb-nowy.

Oanecaon-o: Równo -lośc- 4,0 zdw-o--ny teeneowoj dhddjs --ę do 100 pl roatworo ts-towsgo - 100 pl ³H-NA (1 nM, -tężon-o końcowo), m-o-ae - -nkubojo praoa 90 m-not w tsmpordtorao 37°C. Okrośle --ę wychwyt n-o-oocyficany, pray ożyc-o doayorem-gy (1 pM, -tężon-o końcowo). Po -geobdcj- próbk- wylowe --ę pray --en-o bsaoośrsdn-o ne filtry a włókne -akledsgo Whetmdd GF/C. Ne-tępn-o f-ltry prasmywe --ę tray rday 5 ml lodowetym 0,9% (c-ężer/objętość) roatworom NeCl. Ilość red-oeetywdośc- ne filtrech okrośle --ę a nżyc-cm eonwsncjhnelgsgh c-sczhwst go l-can-ke -cyntylecyjnogo. Wychwyt -oscyficany obl-cae --ę jeko różn-cę m-ęday wychwytom cełkow-tym - wychwytom n-o-oocyficznym.

Kon-ocan-o trzobe otraymeć 25-75% -nh-b-cj- w-ąadn-e -pocyf-canogo przod obl-caod-om

IC50·

Wertość to-tową podej^ --ę jeko IC50 (-tężon-o (pM) -ob-tencj- to-towoj, które hemojo w 50% w-ąadg-s -pocyficzns ³H-NA).

Inh-b-cje in vitro wychwyto ³Hthydrok-ytryotdminy (3H-HT, -sroton-ne) w -yndpto-ot mech kory

ProodΓdty tkegeowo: properety wyeonojs --ę w tomporetorao 0-4°C, chybe, żo w-edzddo mecaoj. Kory móagows od -emców -acaorów W--tdr (150-200 g) homogon-zojo --ę oraoa 5-10 -seund w 100 objętośc-ech 0,32 M -echdroay z lodom, adw-srejącoj 1 mM perg-l-ny, pray ożyc-o homogon-aord Ultra-Torre^. Aktywność ok-yd^ monoem-nowoj będa-o hdmowdge w obscnośc- oerg-l-ny. Hhmogsnet w-rojo --ę potom przy 1000 x g praoa 10 m-not. Uzy-keny -opsrnetedt w-rojo --ę ne-tępn-o przy 27000 x g pr/oz 50 m-not - -opsrnetddt o-owe --ę. Grodkę (P2) zew-o-ze

185 132 naturalne lub syntetyczne gumy, żywice, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa lub inne dobrze znane środki zawieszające.

Obejmuje się także preparaty w postaci stałej, które w zamierzeniu przekształca się krótko przed użyciem, w preparaty w postaci płynnej do podawania doustnego. Takie postacie płynne obejmująroztwory, zawiesiny i emulsje. Preparaty te mogązawierać oprócz składnika aktywnego, środki barwiące, zapachowe, stabilizujące, buforujące, sztuczne i naturalne środki słodzące, rozpraszające, zagęszczające, rozpuszczające i inne.

Do podawania miejscowego na naskórek, związki według wynalazku można stosować jako maści, kremy lub lotiony, albo jako plastry penetrujące skórę. Maści i kremy mogąnp. występować z wodną lub olejową podstawą, i dodatkiem odpowiednich środków zagęszczających i/lub żelujących. Lotiony mogąwystępować z wodną lub olejowąpodstawąi generalnie będą zawierać także jeden lub więcej środków emulgujących, środków stabilizujących, środków rozpraszających, środków zawieszających, środków zagęszczających lub środków barwiących.

Preparaty odpowiednie do podawania miejscowego w ustach obejmują pastylki do ssania, zawierające składnik aktywny w smakowej podstawie, zazwyczaj sacharozę i akację lub tragakant; pastylki, zawierające składnik aktywny w podstawie obojętnej, takiej jak żelatyna i gliceryna lub sacharoza i akacja; oraz płukankę do ust, zawierającą składnik aktywny w odpowiednim płynnym nośniku.

Roztwory lub zawiesiny umieszcza się bezpośrednio w jamie nosowej środkami konwencjonalnymi, np. zakraplaczem, pipetą lub sprayem. Preparaty można zapewniać w postaci dawki pojedynczej lub wielokrotnej. W ostatnim wypadku zakraplacza lub pipety, można to uzyskać przez podawanie pacjentowi odpowiedniej, wcześniej ustalonej objętości roztworu lub zawiesiny. W wypadku sprayu, można to osiągnąć np. zapomocąodmierzającej pompki typu atomizer.

Podawanie do przewodu oddechowego można uzyskać za pomocą preparatu w aerozolu, w którym składnik aktywny przewiduje się w pojemniku pod ciśnieniem z odpowiednim gazem nośnym, takim jak chlorofluorowęgiel (CFC), np. dichlorofluorometan, trichlorofluorometan lub dichlorotetrafluoroetan, ditlenek węgla lub inny stosowny gaz. Aerozol może dogodnie zawierać także środek powierzchniowo czynny, taki jak lecytyna. Dawkę leku można kontrolować przez umieszczenie zaworu odmierzającego.

Alternatywnie składniki aktywne można przewidzieć w postaci suchego proszku, np. proszku, będącego mieszaniną związku w odpowiedniej podstawie proszkowej, takiej jak laktoza, skrobia, pochodne skrobi, takie jak hydroksypropylometyloceluloza i poliwinylopirolidon (PVP), Dogodnie nośnik proszkowy będzie tworzył żel wjamie nosowej. Kompozycja proszkowa może występować w postaci jednostki dawkowania np. kapsułek lub nabojów np. żelatynowych, albo pakietów pęcherzykowych, z których proszek można podawać za pomocą inhalatora.

W preparatach przeznaczonych do podawania do przewodu oddechowego, włączając preparaty donosowe, wielkość cząstek związku będzie generalnie mała, np. rzędu 5 mikronów lub mniej. Taką wielkość cząstek można uzyskać środkami znanymi w tej dziedzinie, np. przez mikronizację.

Jeśli trzeba, można korzystać z preparatów przystosowanych do powolnego uwalniania składnika aktywnego.

Preparaty farmaceutyczne występują korzystnie w postaciach dawkowania jednostkowego. W takiej postaci preparat dzieli się jeszcze na dawki jednostkowe, zawierające odpowiednie ilości składnika aktywnego. Postać dawkowaniajednostkowego może być preparatem opakowanym, przy czym opakowanie zawiera oddzielne ilości preparatu, takjak opakowane tabletki, kapsułki i proszki w fiolkach lub ampułkach. Postać dawki jednostkowej może być także samą kapsułką, tabletką, opłatkiem lub pastylką, albo może być odpowiednią liczbą każdej z nich w postaci opakowanej.

Kompozycjami zalecanymi są tabletki lub kapsułki do podawania doustnego i płyny do podawania dożylnego.

Związki według niniejszego wynalazku są użyteczne w leczeniu schorzeń lub chorób, odpowiadających na aktywność związków, hamującą wtórny wychwyt neurotransmiterów mono185 132 się ponownie w utlenowanym (zrównoważonym atmosferąo 96% 02:4% CO2 przez co najmniej 30 minut) buforze inkubacyjnym Krebsa-Ringera (1000 ml na gram tkanki oryginalnej) przy pH

7,2, zawierającym 122 mM NaCl, 0,16 EDTA, 4,8 mM KC1, 12,7 mM Na₂HPO4, 3,0 mM NaH2PO4, 1,2 mM MgSO4, 1 mM CaC^, 10 mM glukozę oraz 1 mM kwas askorbinowy.

Oznaczenie: Równe ilości 4,0 zawiesiny tkankowej dodaje się do 100 pl roztworu testowego i 100 pl ³H-HT (1 nM, stężenie końcowe), miesza i inkubuje przez 30 minut w temperaturze 37°C. Określa się wychwyt niespecyficzny, przy użyciu citalopramu (1 pM, stężenie końcowe). Po inkubacji próbki wylewa się przy ssaniu bezpośrednio na filtry z włókna szklanego Whatman GF/C. Następnie filtry przemywa się trzy razy 5 ml lodowatym 0,9% (ciężar/objętość) roztworem NaCl. Ilość radioaktywności na filtrach określa się z użyciem konwencjonalnego cieczowego licznika scyntylacyjnego. Wychwyt specyficzny oblicza się jako różnicę między wychwytem całkowitym i wychwytem niespecyficznym.

Koniecznie trzeba otrzymać 25-75% inhibicji wiązania specyficznego przed obliczeniem. IC₅₀.

Wartość testową podaje się jako IC₅₀ (stężenie (pM) substancji testowej, która hamuje w 50% wiązanie specyficzne ³H-HT).

Wyniki testu uzyskane przez testowane związki według wynalazku ukazano w poniższej tabeli:

Tabela 2

Związek testowany	Wychwyt DA IC50 (nM)	Wychwyt NA IC50 (nM)	Wychwyt 5-HT IC50 (nM)
(1R,2R,3S)-2-metoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)fropan	10	2	10
(1 R,2R,3 S)-2-etoksymetylo-3-(3, ^-^-li yik))tt^c^p^an	8	3,2	11
(1 R,2R,3 S)-2-fenylotiometylo-3-(3 ,4-dichloIO)fenylo)tropan	4,3	2,8	9,2

Wyniki przedstawione powyżej ukazują, że związki testowane skutecznie hamują wtórny wychwyt dopaminy, noradrenaliny i serotoniny w synaptosomach.

Kompozycje farmaceutyczne

Mimo, że do użytku w leczeniu, można podawać związek według wynalazku jako surową substancję chemiczną, korzystne jest dla niniejszego składnika aktywnego, aby występował w postaci preparatu farmaceutycznego.

Wynalazek dostarcza więc dodatkowo preparaty farmaceutyczne, zawierające związek według wynalazku lubjego sól farmaceutycznie dopuszczalną lub pochodną, razem zjednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników oraz, ewentualnie, innymi składnikami terapeutycznymi i/lub profilaktycznymi. Nośniki muszą być „dopuszczalne” w sensie zgodności z innymi składnikami preparatu, i nieszkodliwe dla pobierającego je.

Preparaty farmaceutyczne obejmujątakie, które są odpowiednie do podawania doustnego, doodbytniczego, donosowego, miejscowego (włączając policzkowe albo podjęzykowe), dopochwowe lub pozajelitowe (włączając domięśniowe, podskórne i dożylne), albo w postaci odpowiedniej do podawania przez inhalację lub wdmuchiwanie.

Związki według wynalazku, razem ze zwykłym adjuwantem, nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, można więc umieścić w postaci kompozycji farmaceutycznych i ich dawek jednostkowych, i w takiej postaci można je stosować jako ciała stałe, takie jak tabletki lub napełnione kapsułki, albo płyny, takiejak roztwory, zawiesiny, emulsje, eliksiry lub kapsułki napełnione tym samym, wszystkie do stosowania doustnego, w postaci czopków do podawania doodbytniczego; albo w postaci jałowych roztworów możliwych do wstrzyknięć do stosowania pozajelitowego (włączając podskórne). Takie kompozycje farmaceutyczne i ich postacie dawek jednostkowych mogą zawierać konwencjonalne składniki w konwencjonalnych proporcjach, z albo bez dodatkowych związków aktywnych lub czynników, i takie postacie dawek jednostkowych mogą zawierać każdą odpowiednią skuteczną ilość składnika aktywnego współmierną z zamierzoną

185 132 wielkościądawki dziennej, którąchce się stosować. Preparaty, zawierające dziesięć (10) miligramów składnika aktywnego lub szerzej 0,1 do stu (100) miligramów na tabletkę, są zatem odpowiednimi, reprezentatywnymi postaciami dawek jednostkowych.

Związki według niniejszego wynalazku można podawać w bardzo różnych postaciach dawkowania doustnego i pozajelitowego. Dla fachowca oczywiste będzie, że następujące postacie dawkowania mogą zawierać, jako składnik aktywny, albo związek według wynalazku, albo sól farmaceutycznie dopuszczalną związku według wynalazku.

Do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych ze związków według niniejszego wynalazku, nośniki farmaceutycznie dopuszczalne mogąbyć albo stałe albo płynne. Preparaty w postaci stałej obejmująproszki, tabletki, pigułki, kapsułki, opłatki, czopki i granulki możliwe do rozpraszania. Nośnikiem stałym może być jedna lub więcej substancji, które mogą także działać jak rozcieńczalniki, środki zapachowe, środki polepszające rozpuszczalność, środki poślizgowe, środki zawieszające, środki wiążące, konserwanty, środki zapobiegające rozpadaniu się tabletek lub materiał do otoczkowania.

W proszkach, nośnikiem jest dobrze rozdrobnione ciało stałe, w mieszaninie z dobrze rozdrobnionym składnikiem aktywnym.

W tabletkach, składnik aktywny miesza się w odpowiednich proporcjach z nośnikiem, posiadającym niezbędną zdolność wiązania i ścisło formuje w żądanym kształcie i wielkości.

Proszki i tabletki korzystnie zawierają od pięciu lub dziesięciu do około siedemdziesięciu procent składnika aktywnego. Odpowiednimi nośnikami są węglan magnezowy, stearynian magnezowy, talk, cukier, laktoza, pektyna, dekstryna, skrobia, żelatyna, tragakant, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, wosk niskotopliwy, masło kakaowe i temu podobne. Określenie „preparat” obejmuje w zamierzeniu preparat związku aktywnego z materiałem otaczającym jako nośnikiem, zapewniając kapsułkę, w której składnik aktywny z nośnikiem lub bez nośników, otoczony jest nośnikiem, będącym w ten sposób z nim związanym.

Podobnie obejmuje się opłatki i pastylki. Tabletki, proszki, kapsułki, pigułki, opłatki i pastylki można stosować w postaci stałej odpowiedniej do podawania doustnego.

Do wytworzenia czopków, miesza się najpierw niskotopliwy wosk, takijak mieszanina glicerydów kwasu tłuszczowego lub masło kakaowe i przez mieszanie rozprasza się w nim homogenicznie składnik aktywny. Stopioną homogeniczną mieszaninę wylewa się potem do form dogodnej wielkości, pozostawia do ochłodzenia i następnie do zestalenia.

Preparatami odpowiednimi do podawania dopochwowego mogą być pesaria, tampony, kremy, żele, pasty, pianki lub spraye, zawierające oprócz składnika aktywnego odpowiednie znane nośniki.

Preparaty w postaci płynów obejmująroztwory, zawiesiny i emulsje, np. wodę lub roztwory woda-glikol propylenowy. Przykładowo, płynne preparaty do wstrzyknięć pozajelitowych można ułożyć jako roztwory w wodnym roztworze glikolu polietylenowego.

Związki według niniejszego wynalazku można więc stosować do podawania pozaj elitowego (np. przez wstrzyknięcie, przykładowo wstrzyknięcie w bolusie lub ciągłąinfuzję) i mogąwystępować jako dawki jednostkowe w postaci ampułek, fabrycznie napełnionych strzykawek, infuzji o małej objętości lub w pojemnikach do wielokrotnego dawkowania z dodanym konserwantem. Kompozycje mogą także przybierać takie postacie jak zawiesiny, roztwory lub emulsje na podłożach olejowych lub wodnych, oraz mogą zawierać środki dodatkowe, takie jak zawieszające, stabilizujące i/lub rozpraszające. Alternatywnie, składnik aktywny może występować w postaci proszku, otrzymanego przez aseptyczną izolacjęjałowego ciała stałego lub przez liofilizację z roztworu, do utworzenia, przed użyciem, z odpowiednim nośnikiem np. jałową, wolną, od pirogenów wodą.

Roztwory wodne odpowiednie do stosowania doustnego można wytworzyć przez rozpuszczenie składnika aktywnego w wodzie i dodanie odpowiednich środków barwiących, zapachowych, stabilizujących i zagęszczających według potrzeby.

Zawiesiny wodne odpowiednie do stosowania doustnego można wykonać przez rozproszenie dobrze rozdrobnionego składnika aktywnego w wodzie z materiałem lepkim, takim jak

185 132 aminowych. Ta aktywność związków według wynalazku czyni je niezwykle użytecznymi w leczeniu parkinsonizmu, depresji, otyłości, snu napadowego, narkomanii, np. nadużywania kokainy, schorzeń zaburzeń uwagi związanych z nadpobudliwością, demencji starczej i zaburzeń pojmowania, jak również innych schorzeń wrażliwych na aktywność związków, hamującąwtórny wychwyt neurotransmiterów monoaminowych. Związki według tego wynalazku można więc podawać żywemu organizmowi zwierzęcemu, włączając człowieka, potrzebującemu leczenia, zahamowania lub pozbycia się wskazań towarzyszących, albo odpowiadających na aktywność aktywność hamującą wtórny wychwyt neurotransmiterów monoaminowych. Dotyczy to szczególnie parkinsonizmu, depresji, otyłości, snu napadowego, nadużywania kokainy, schorzeń zaburzeń uwagi związanych z nadpobudliwością, demencji starczej i zaburzeń pamięci związanych z wiekiem. Odpowiedni zakres dawkowania wynosi 0,1-500 miligramów dziennie, a zwłaszcza 10-70 miligramów dziennie, podawanych raz lub dwa razy dziennie, zwykle w zależności od dokładnego sposobu podawania, postaci podawania, wskazań, ku którym skierowane jest podawanie, podmiotu oraz ciężaru ciała podmiotu, oraz dodatkowych preferencji i doświadczenia prowadzącego lekarza lub weterynarza.

I.p. oznacza dootrzewnowo, co jest znanadrogąpodawania. P.o. oznacza przez usta, co jest znaną drogą podawania.

Następujące przykłady zilustrują dodatkowo wynalazek,jednakże nie sąone skonstruowane jako ograniczające.

Przykład 1

Ester (-)anhydroekgoninometylowy:

(1R,2R,3S)-2-Karbometoksy-3-benzoksytropan, chlorowodorek (100 g, 0,29 mola) ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w 1000 ml 1M kwasu chlorowodorowego przez 18 godzin i roztwór ochłodzono lodem. Przez filtrację zebrano kwas benzoesowy i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z etanolem, przefiltrowano i uzyskano (1R,2R,3S)-3-hydroksytropano-2-karboksylan, chlorowodorek jako biały krystaliczny związek, który bez dalszego oczyszczania wysuszono i ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w tlenochlorku fosforu (50 ml) przez 2 godziny. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i powoli dodawano metanol absolutny (150 ml), chłodząc lodem. Roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ochłodzono lodem i zalkalizowano przez dodanie roztworu wodorotlenku sodu (10M, około 100 ml) i ekstrahowano 5 razy eterem dietylowym. Połączoną fazę organicznąwysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując olej, który destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem (70-74°C, 1 mBar), uzyskując tytułowy związek w postaci czystego oleju.

Alternatywnie, ester (-)anhydroekgonino metylowy wytworzono następująco:

Dodano 103 g (równoważnik 3,05) sodu w 3,25 litra etanolu absolutnego, 3 litry etylooctanu (czystość HPLC) i 500 g chlorowodorku kokainy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 2,5 godziny. Dodano 150 ml kwasu octowego, o pH~8, po czym 1,5 litra toluenu. 2 litry rozpuszczalnika odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano następne 2 litry toluenu, i odparowano następne 2 litry rozpuszczalnika. Proces powtórzonojeszcze raz. Całkowita ilość dodanego toluenu wynosiła 5,5 litra i odparowano około 6 litrów rozpuszczalnika. Mieszaninę reakcyjnąprzefiltrowano i sole przemyło całkowitą ilością 1 litra toluenu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a 570 g pozostałości destylowano przy użyciu kolumny Vigreux o średnicy 15 cm. Etylobenzoesan destylowano pod ciśnieniem 12 mmHg, temperatura wrzenia 80-95°C i tytułowy związek destylowano bez kolum185 132 ny Vigreux pod ciśnieniem 0,2-0,4 mbara, temperatura wrzenia 56-80°C. Produkt był czystym, żółtym płynem.

Wydajność: 218 g (76%).

Przykład 2 (HR2S,3S)-2-Kwbometoksy-3-(4-fluorofenylo)tropan i (1R,2R,3S)-2-karbometoksy-3-(4fluorofenylo)tropan

Odczynnik Grignard wytworzono w trójszyjnej kolbie reakcyjnej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, chłodnicę intensywną i lejek wyrównujący ciśnienie, przy użyciu 4-bromofluorobenzenu (27,5 ml, 250 mmoli) oraz opiłków magnezu (6,3 g, 260 mmoli) w 250 ml stężonego eteru dietylowego. Roztwór odczynnika grignard ochłodzono do temperatury -20°C i dodawano roztwór estru metylowego (-)anhydroekgoniny (21,7 g, 120 mmoli) w 100 ml stężonego eteru dietylowego przez 1/2 godziny. Środowisko reakcyjne mieszano jedną godzinę w temperaturze -20°C i zobojętniono jednym z dwóch sposobów:

1) Mieszaninę reakcyjną zmieszano z 250 ml kruszonego lodu i fazę wodną zakwaszono przez dodanie około 100 ml, 4M kwasu chlorowodorowego. Fazę organiczną zobojętniono i fazę wodną przemyto 100 ml eteru dietylowego. Fazę wodną zalkalizowano dodając 25% roztwór wodorotlenku amonu, następnie nasycono chlorkiem sodu i na koniec ekstrahowano trzy razy eterem dietylowym. Połączonąfazę organicznąwysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując olej, który destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem (150-160°C, 2 mBary). Tą metodą uzyskano mieszaninę dwóch ste-reoizomerów (2S/2R-1/3), które oddzielono chromatografię kolumnową, przy użyciu mieszaniny eteru dietylowego i pentanu (1+1) + 1% trietyloaminy jako eluenta. Surowe produkty roztarto z pentanem, uzyskując (1R,2S,3S)-2-karbometoksy-3-(4-fiuorofenylo)tropan. białe kryształy o temperaturze topnienia 91-92°C i (1R,2R,3S)-:2-karbometoksy-3-(4(fluorofenylo)tropan, białe kryształy o temperaturze topnienia 65-66°C.

2) Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -78°C i przez 10 minut dodawano roztwór kwasu trifluorooctowego (20 ml, 250 mmoli) w 50 ml eteru dietylowego. Usunięto kąpiel chłodzącą i gdy temperatura osiągnęła 0°C, mieszaninę wymieszano z 700 ml wody. pH fazy wodnej doprowadzono do pH 1 przez dodanie stężonego kwasu chlorowodorowego, po czym opracowano fazę wodnąi oczyszczono tak samojak opisano powyżej. Tą metodąuzyskano mieszaninę dwóch stereoizomerów (2S/2R-2/1).

W podobny sposób wytworzono następujące związki:

(1 R,2R,3 S)-2-Karbometoksy-3 -benzylotropan i (1 R,2 S,3 S)-2-karbometoksy-3 -benzylotropan, metoda 2, jedynie (1 R,2S,3 S)-2-karbometoksy-3-benzylotropan uzyskano bez zanieczyszczenia innym izomerem, w postaci oleju, który krystalizuje po odstawieniu, temperatura topnienia 53-54°C. (1R.2R,3S)-2-Karbometoksy-3-benzylotropan uzyskano przez izomeryzację mieszaniny jak opisano w przykładzie 3.

(łR^R^S^-Karbometoksy^-^-chlorofenylo^ropan i (1R,2S.3S)-2-karbometoksy-3-(4-chlorofenylo)tropan, metoda 2. Nie rozdzielono dwóch izomerów, ale mieszaninę izomeryzowano jak opisano w przykładzie 3.

(1R,2R.3S)-2-Karbometoksy-3-(4-chlorofenylo)tropan, (1R,2S.3S)-2-karbometoksy-3-(4-chlorofenylo)tropan, (1S,2S,3R)-2-karbometoksy-3-(4-chlorofenylo)tropan i (1S,2R.3R)-2-karbometoksy-3-(4-ch-orofenylo)tΓopan. metoda 2. Nie rozdzielono

185 132 dwóch zbiorów par enancjomerów, ale mieszaninę izomeryzowano jak opisano w przykładzie 3.

(1R,2R,3S)-2-Karbometoksy-3-(4-metylofenyło)tropan i (1R,2S,3S)-2-karbometoksy-3-(4-metylofenylo)tropan, metoda 2. Nie rozdzielono dwóch izomerów, ale mieszaninę izomeryzowano jak opisano w przykładzie 3.

(1 R,2S,3 S)-2-Karbometoksy-3-22-nafitylo)tropan i (1 R,2R,3S)-2-karbometoksy-3-(2-naftylo)tropan, metoda 2. 15 Odczynnik Grignarda uzyskano przez dodanie mieszaniny jednego równoważnika 2-bromonaftalenu i 1,2-dibromoetanu w eterze dietylowym do ogrzewanej w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin zawiesiny dwóch równoważników magnezu. Oba produkty były białymi krystalicznymi związkami o temperaturze topnienia odpowiednio 79-80°C i temperaturze topnienia 86-87°C.

(1 R,2R,3S)-2-Karbometoksy-3-(1 -naftylo)tropan i (1R,2S,3S)-2-karbometoksy-3-(1-naftylo)tropan, chlorowodorek, metoda 2. Odczynnik Grignarda uzyskano przez dodanie mieszaniny jednego równoważnika 1-bromonaftalenu i 1,2-dibromoetanu w eterze dietylowym do ogrzewanej w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin zawiesiny dwóch równoważników magnezu. Tytułowe związki wyodrębniono, odpowiednio jako biały krystaliczny związek, o temperaturze topnienia 133-135°C i związek amofficzny.

(1 R,2S,3S)-2-Karbometoksy-3-(3,4-dichlorofenylo)tropan i (1R,2R,3S)-2-karbometoksy-3-(3,4-dichlorofenylo)tropan, metoda 2. Oba produkty były białymi krystalicznymi związkami o temperaturze topnienia odpowiednio 69-70°C i 61-63°C.

Mieszaninę racemiczną (1R,2R,3S)-2-karbometoksy-3-(3,4-dichlorofenylo)tropanu i jego enancjomeru (1S,2S,3R)-2-karbometoksy-3-(3,4-dichlorofenylo)tropanu, wytworzono przy użyciu estru metylowego (+-)-anhydroekgoninyjako materiału wyjściowego, metoda 2, następnie przez izomeryzację opisaną w przykładzie 3.

(1S,2S,3R)-2-Karbometoksy-3-(3,4-dichlorofenylo)tropan, wytworzono przy użyciu metody 2. Związku nie wyizolowano, ale izomeryzowano jak opisano w przykładzie 3.

(1R,2S,3S)-2-Karbometoksy-3-(4-fenyloaenylo)tropan i (1R,2R,3S)-2-karbometoksy-3 -^-fenylofienylo^opan, metoda 2. Oba produkty były białymi krystalicznymi związkami o temperaturze topnienia odpowiednio 130-132°C i 95-96°C.

(1 R,2S,3S)-2-Karbometoksy-3-(4-t-butylofenylo)tropan i (1 R,2R,3S)-2-karbometoksy-3-(4-t-buty lofenylo)tropan, metoda 2. Oba produkty były białymi krystalicznymi związkami o temperaturze topnienia odpowiednio 84-85°C i 83-84°Ć.

Przykład 3 (1R,2R,3S)-2-Karbometoksy-3-benzylotropan, chlorowodorek.

Do roztworu (1R,2S,3S)-2-karbometoksy-3-benzylotropanu (5,6 g, 20,5 mmola) w metanolu absolutnym (100 ml) dodano roztwór metanolami sodu w metanolu (2 M, 2 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym i przemyto wodą. Fazę wochią wysuszono i zatt^ono pod zmmejszonym ciimeTnem. Suuowy produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową przy użyciu mieszaniny eteru dietylowego i pentanu (1+1) + 1%> trietyloaminy jako eluenta, otrzymując (1R,2R,3S)-2-karbometoksy3-benzylotropan w postaci oleju. Rozpuszczając ten produkt w eterze dietylowym i potem dodając roztwór kwasu chlorowodorowego w eterze dietylowym, tytułowy związek wytrącono w postaci białych kryształów, temperatura topnienia 188-190°C.

185 132

Przykład 4 2-Karbometoksy-3 -tropanon

COOMe

Do zawiesiny wodorku sodu (3,2 g 80%, 107 mmoli, wstępnie przemyty w cykloheksanie) i dimetylowęglanu (9,13 ml, 108 mmoli) w stężonym cykloheksanie, ogrzewanej w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, dodawano przez 15 minut roztwór (+-)-3-tropanonu (6,9 g, 50 mmoli) w 50 ml stężonego cykloheksanu. Nie zaobserwowano wydzielania się wodoru, więc dodano 0,2 ml metanolu. Mieszaninę reakcyjnąmieszano przez noc w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin i potem ochłodzono do temperatury otoczenia, dodając ostrożnie 75 ml wody. Do fazy wodnej dodano 40 g chlorku amonu i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano 8 godzin chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne chlorku metylenu wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie surowy produkt poddano chromatografii kolumnowej, przy użyciu chlorku metylenu ze wzrastającą ilością (do 10%) metanolu jako eluenta. Frakcje, zawierające produkt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany olej poddano destylacji Kugelrohr (ciśnienie 1 mbar, temperatura 120°C), uzyskując tytułowy związek w postaci pomarańczowych kryształów, temperatura topnienia 104-107°C.

Przykład 5

2-Karbometoksy-3-hydroksytropan, chlorowodorek.

•N

COOMe

OH

Do roztworu 2-karbometoksy-3-tropanonu otrzymanego w przykładzie 4 (17 g, 85 mmoli) w 750 ml metanolu ochłodzonego do temperatury -35°C, dodano borowodorek sodu (17 g, 450 mmoli) i mieszaninę mieszano przez 4 godziny. Ochłodzony roztwór zobojętniono przez powolne dodawanie stężonego kwasu chlorowodorowego (40 ml) i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę (400 ml) i pH doprowadzono do 3 przez dodanie stężonego kwasu chlorowodorowego. Po trzykrotnym przemyciu fazy wodnej eterem dietylowym, doprowadzono pH do 11, dodając stężony wodorotlenek amonu i fazę wodną ekstrahowano trzy razy chlorkiem metylenu. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując olej, który rozpuszczono w etanolu i dodano stężony kwas chlorowodorowy, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Liofilizacja pozostałości dała tytułowy związek jako produkt amorficzny.

Amorficzne ciało stałe (1S)-karbometoksy-3-hydroksytropanu, wytworzono w podobny sposób, przy użyciu (1S)-2-karbometoksy-3-tropanonu jako materiału wyjściowego, otrzymanego przez rozdzielenie jak opisano w J. Med. Chem., 37, 2007 (1994), związku otrzymanego w przykładzie 4.

Przykład 6

Ester metylowy (1RS)-anhydroekgoniny

Ά COOMa COOMe

M - βΕ

OH

Mieszaninę 2-karbometoksy-3-hydroksytropanu, chlorowodorku otrzymanego w przykładzie 5 (0,5 g, 2,1 mmola) i chlorku tionylu (0,4 ml, 5,3 mmola) mieszano w temperaturze 60°C przez dwie godziny i otrzymano klarowny roztwór. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia, dodano kruszony lód i pH doprowadzono do 11, dodając stężony wodorotlenek amonu. Mieszaninę

185 132 ekstrahowano dwa razy chlorkiem metylenu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek w postaci oleju, który destylowano, ciśnienie 1 mbar, temperatura 70-85°C.

Ester metylowy (1S)-anhydroekgoniny, olej wytworzono w podobny sposób, przy użyciu jako materiału wyjściowego (1S)-karbometoksy-3-hydroksytropanu otrzymanego w przykładzie 5.

Przykład 7 (1R,2R,3S)-N-Normetylo-2-karbometoksy-3-(3,4-dichlorofenylo)tropan

CJ

Mieszaninę (1R,2R,3S)-2-karbometoksy-3-(3,4-dichlorofenylo)tropanu (8,7 g, 27 mmoli) i 2,2,2-trichloroetylu (14,6 ml, 1 (06 mmoli) w suchym toluenie (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano chlorek metylenu, który następnie przemyto wodą. Fazę organiczną wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 75% wodnym roztworze kwasu octowego (60 ml) i do mieszaniny reakcyjnej dodano pył cynkowy (8,7 g), następnie mieszano ją w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Dodano stężony wodorotlenek amonu (pH> 7), i mieszaninę ekstrahowano dwa razy eterem dietylowym. Połączoną fazę organiczną wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek w postaci oleju, którego używano bez dalszego oczyszczania.

Przykład 8 (1R,2R,3S)-N-Normetylo-N-(tert-butoksykarbonylo)-2-karbometoksy-3-(3,4-dichlorofenylo)tropan

U b —. Bocn_x J^COOMe

COOM·

ci α

W

Ci α

Roztwór (1R,2R,3S)-N-ncrmetylo-2-karbometoksy-3-(3,4-dichlorofenylc)tropanu (7 g,

22,3 mmola) i di-tert-butylodiwęglanu (7,7 ml, 33,6 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę. Reakcję zobojętniono przez dodanie lodu (100 ml) i mieszaninę ekstrahowano dwa razy eterem dietylowym, który wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek w postaci oleju, który użyto bez dalszego oczyszczania.

Przykład 9 (1R,2S,3S)-2-Hydroksymetylo-3-(4-fluorofenylo)tropan.

COOMe ch,oh

Do zawiesiny wodorku litowo-glinowego (0,8 g, 21 mmoli) w eterze dietylowym (30 ml), w temperaturze pokojowej dodano powoli roztwór (1R,2S,3S)-2-karbometoksy-3-(4-fluorofenylo)tropanu (5 g, 18 mmoli) w 100 ml eteru dietylowego. Reakcję zakończono po 10 minutach mieszania i zobojętniono przez dodanie 0,8 ml wody, 0,8 ml wodorotlenku sodu (15%) i 2 ml wody. Sole glinu usunięto przez filtrację i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostawiając olej. Tytułowy związek wytrącił się po roztarciu z pentanem, jako białe kryształy, o temperaturze topnienia 79-80°C.

185 132

W podobny sposób wytworzono następujące związki:

(1R,2R,3S)-2-Hydroksymetylo-3-(4-fluorofenylo)tropan, białe kryształy, temperatura topnienia 169-170°C.

(1 R,2R,3S)-2-Hydroksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropan, białe kryształy, temperatura topnienia 145-150°C.

(1 R,2R,3 S)-N-Noimetylo-N-(tert-butoksykarbonylo)-2-hydroksymetylo-3-(3,4-dichlorofenyło)tropan, olej.

(1R,2S,3S)-2-Hydroksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropan, białe kryształy, temperatura topnienia 83-89°C.

Mieszanina racemiczna (1R,2R,3S)-2-hydroksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo) tropanu i jego enancjomeru (1S,2S,3R)-2-hydroksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropanu, temperatura topnienia 186-187°C.

(1S,2S,3R)-2-Hydroksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropan, temperatura topnienia 179-184°C.

(lR,2R,3S)-2-Hydroksymetylo-3-(4-chlorofenylo)tropan, białe kryształy, temperatura topnienia 200-202°C.

Przykład 10

Tosylan (1R,2R,3S)-2-hydroksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropanu

Do zawiesiny (1R,2R,3S)-2-hydroksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropanu (15 g, 0,05 mola) w chlorku metylenu (250 ml), dodano trietyloaminę (8 ml) i chlorek tosylu (10,5 g, 0,06 mola). Reakcję mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Odparowano rozpuszczalnik i pozostałość rozpuszczono w eterze. Fazę eterową przemyto wodorotlenkiem sodu (1 N) i dwa razy wodą. Wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 21,1 g (93%) odpowiadającego tosylanu.

Alternatywnie, tosylan wytworzono następująco:

Do zimnej zawiesiny (temperatura 5°C) (1R,2R,3S)-2-hydroksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropanu (1,5 g, 5 mmoli) w pirydynie (5 ml) dodano chlorek tosylu (1,15 g, 6 mmoli). Środowisko reakcyjne mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano wodę (50 ml) o temperaturze < 10°C i mieszaninę mieszano przez 15 minut.

Dodano 4N NaOH (2,5 ml). Produkt wyodrębniono, przemyto wodąi wysuszono. Wydajność 2,12 g (93%).

Rekrystalizacja ze 100 ml heptanu dała 1,61 g 20 czystego tosylanu. Temperatura topnienia 124-125°C.

Przykład 11 (1 R,2R,3 S)-2-Metoksymetylo-3 -(3,4-dichlorofenylo)tropan.

Tosylan (1R,2R,3S)-2-hydroksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropanu (9,2 g, 0,02 mola) rozpuszczono w bezwodnym metanolu (100 ml). Dodano metanolan sodu w metanolu (15 ml 2N, 30 mmoli) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 96 godzin. Odparowano rozpuszczalnik i pozostałość rozpuszczono w eterze. Fazę eterową przemyto trzy razy wodą i wysuszono nad siarczanem magnezu. Odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 5,98 g (95%) tytułowego związku. Temperatura topnienia 73-76°C.

Cytrynian (1R,2R,3S)-2-metoksymetylo-3-(3,4-dichłorofenylo)tropanu wytworzono następująco:

Do roztworu (1 R,2R,3 S)-2-metoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropanu (16 g, 50 mmoli) w 96% etanolu (200 ml) dodano kwas cytrynowy (10,5 g, 55 mmoli). Mieszaninę ogrzewano do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór ochłodzono, osad odsączono i przemyto 2 x 25 ml etanolu. Wydajność 21,0 g (83%). Temperatura topnienia 159-150°C.

Siarczan (1R,2R,3S)-2-metoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropanu wytworzono następująco:

Do roztworu (1R,2R,3S)-2-metoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropanu (2,2 g, 7 mmoli) w izopropanolu (10 ml) dodano kwas siarkowy w izopropanolu (2 M, 3,6 ml). Siarczan

185 132 krystalizuje po ochłodzeniu i zaszczepieniu. Kryształy odfiltrowano, przemyto zimnym izopropanolem i wysuszono. Wydajność 1,61 g. Temperatura topnienia 171-172°C.

Następujące związki wytworzono analogicznie:

Fumaran (1R,2R,3S)-2-izopropoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropanu. Temperatura topnienia 154-155°C.

Siarczan (1 R,2R,3 S)-2-cyklopropylometyloksymetylo-3 -(3,4-dichlorofenylo)tropanu. Temperatura topnienia 66-75°C.

Cytrynian (1R,2R,3S)-2-metoksymetylo-3-(4-chlorofenylo)tropanu. Temperatura topnienia 165-166°C.

Cytrynian (lR,2R,3S)-2-etoksymetylo-3-(4-chlorofenylo)-tropanu. Temperatura topnienia 166-167°C.

Fumaran (1R,2R,3S)-N-normetylo-2-etoksymetylo-3-(4-chlorofenylo)tropanu. Temperatura topnienia 184-186°C.

Cytrynian (1 R,2R,3 S)-N-normetylo-2-metoksymetylo-3 -(4-chIorofenylo)tropanu. Temperatura topnienia 112-114°C.

Cytrynian (1R,2R,3S)-2-cyklopropylometyloksymetylo-3-(4-chlorofenylo)tropanu. Temperatura topnienia 155-157°C.

Fumaran (1R,2R,3S)-N-normetylo-2-cyklopropylometyloksymetylo-3-(4-chlorofenylo)tropanu. Temperatura topnienia 176-178°C.

Przykład 13 (1 R,2R,3 S)-2-etoksymetylo-3 -(3,4-dichlorofenylo)tropan.

Tosylan (1R,2R,3S)-2-hydroksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropanu (2,5 g, 5,5 mmola) rozpuszczono w bezwodnym etanolu (20 ml). Dodano etanolan sodu w etanolu (2,4 ml, 2,5 M, 6 mmoli) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 72 godziny. Odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano z wodą oraz eterem, ekstrahowano trzy razy eterem (3 x 50 ml) i wysuszono nad MgSO4. Odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 1,75 g tytułowego związku. Produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową na krzemionce przy użyciu mieszaniny EtOAc:Et₃N (99:1). Wydajność 1,24 g.

Sól fumaranową powyższego związku wytworzono następująco:

Do roztworu (1R,2R,3S)-2-etoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropanu (450 mg, 1,38 mmola) w eterze dodano kwas fumaranowy (160 mg, 1,38 mmola) zawieszony w MeOH i mieszaninę ogrzewano, aż do uzyskania klarownego roztworu. Odparowano rozpuszczalnik i pozostałość roztarto w eterze, zaszczepiono i mieszano przez noc. Osad odfiltrowano, przemyto eterem i wysuszono, uzyskując 370 mg soli fumaranowej. Temperatura topnienia 134-137°C.

Przykład 14 (1 R,2R,3 S)-2-Etoksymetylo-3 -(3,4-dichlorofenylo)tropan

Do (1R,2R,3S)-2-hydroksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropanu (26,9 g, 0,09 mola) w THF (200 ml) dodano 60% wodorek sodu w oleju (4,6 g, 0,12 mola) oraz siarczan etylu (15,7 ml, 0,12 mola) i ogrzewano do temperatury 30-40°C na łaźni olejowej przez 1/2 godziny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 30-40°C na łaźni olejowej przez 1 godzinę i wylano do wody (500 ml). Mieszaninę ekstrahowano dwa razy eterem metylowo-tert-butylowym, fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4 i odparowano, uzyskując 32,82 g tytułowego związku.

Cytrynian (1R,2R,3S)-2-etoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropanu wytworzono następująco:

Do roztworu (1R,2R,3S)-2-etoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropanu w 96% etanolu (275 ml) dodano kwas cytrynowy (19,2 g, 0,1 mola). Roztwór ogrzano do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin. Roztwór pozostawiono w temperaturze otoczenia na 3 godziny doprowadzając do krystalizacji. Mieszaninę pozostawiono w łaźni lodowej przez pól godziny, wykrystalizowany produkt odfiltrowano i przemyto 96% etanolem (50 ml i 25 ml). Krystaliczny produkt wysuszono. Wydajność 32,85 mg (70%). Temperatura topnienia 153- 155,5°C.

185 132

Przykład 15

Cytrynian (1 R,2R,3 S)-N-normetylo-2-metoksymetylo-3-(3,4-chlorofenylo)tropanu.

Do roztworu (1R,2R,3S)-2-metoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropanu (5,98 g, 19 mmoli) w dichlorcelarie t50ml) 0odanocaioromrrwcranchlorcetylo (t^,7un2,7 5 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez noc. Odparowano rozpuszczalnik i pozostałość ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w metanolu przez 30 minut. Odparowano rozpuszczalnik i pozostałość rozpuszczono w wodzie. Roztwór zalkalizowano wodnym roztworem amoniaku i ekstrahowano eterem. Fazę eterowąprzemyto wodą, wysuszono siarczanem magnezu i odparowano do sucha, otrzymując 5,4 g. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na krzemionce przy użyciu mieszaniny CH2Cl2/MeOH/NH₃ (wodny) (40 : 9 : 1). Uzyskano 2,64 g oczyszczonego materiału. Materiał ten rozpuszczono w etanolu (20 ml, 96%) i dodano kwas cytrynowy (1,7 g) w etanolu (20 ml, 96%). Pozostawiono w temperaturze 5°C, uzyskując 3,82 g (41%) krystalicznego ciała stałego, temperatura topnienia 118-120°C.

Cytrynian (1R,2R,3S)-N-normetylo-2-etoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropanu.

Dyroztwo:nj(1R,2R,3Se-2~etoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylor)fopanu(4,85 g, 14,8 mmola) w dichloroetanie (50 ml) dodano chtoromrówchan chloroetylu (2,4 ml, 22 mmole). Reakcję ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez noc. Odparowano rozpuszczalnik i pozostałość ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w metanolu (50 ml) przez 30 minut. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w wydhie. Roztwór zalkalihowano NH4OH i ekstrahowano eterem. Fazę eterowąprzemyto wodą, wysuszono z Mg2SO4 i odparowano, otrzymując 4,35 g surowego produktu.

Produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową na krzemionce (100 g), przy użyciu mieszaniny CHjCh/MeOH/NH^OH (40 : 9 : 1) jako eluenta. Otrzymano 2,49 g.

Sól fumaranową wytworzono przez rozpuszczenie produktu w etanolu i dodanie kwasu fumarowego w etanolu (0,25 M). Sól odfiltrowano, przemyto etanolem i wysuszono. Temperatura topnienia 220-222°C.

Przykład 16 (1 R,2R,3 Se-2-etylotiymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropan

Do zimnego (0°C) roztworu, etanotiolu (0,5 ml) w dimetyloformamidzie (30 ml) dodano wodorek sodu (60%, 0,27 g). Gdy skończyło się wydzielanie wodoru dodano (1R,2R,3S)-2-tosylometylo-3-(3,4-0icelorofenylo)tropan (2,0 g, 4,4 mmola) w dimetyloformamidzie (20 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 25 minut. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 100°C przez 5 dni. Środowisko reakcyjne ochłodzono do temperatury otoczenia i wyllao dd π56(Ζ3^^ο^ wodd (500 π5) i eteru (100 ml). Faay yrycloieiooo o faahwoyonąkstrraer wano jeszcze raz eterem (100 ml). Fazę eterową odparowano i pozostałość rozpuszczono w eterze (75 ml) i przemyto wodą (2 x 400 ml), wysuszono nad MgSO4 i odparowano do sucha. Wydajność: 1,4 g tytułowego związku. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny CHjC^/MeOH/NlH (wodny) (9:1) + 1% NH3 (wodny). Otrzymano 0,6 g tytułowego związku w postaci oleju.

Do zawiesiny (lR,2R,3S)-2-etylotiomrtylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropanu (0,3 g) w eterze (3-4 ml) dodano kwas fumaranowy (równoważnik 1,02) w ciepłym MeOH (4 ml). Roztwór zaszczepiono i pyzystawiooo przez noc w temperaturze otoczenia. Krystaliczny produkt wyizolowano przez filtrację. Kryształy zawieszono w eterze naftowym, mieszano przez 30 minut, wyodrębniono przez filtrację i wysuszono. Wydajność 0,38 g. Temperatura topnienia 69-71 °C.

185 132

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe lub IB,

1. Pochodne tropanowe związki 2,3-trans-di-podstawionego tropanu o wzorze ogólnym LA w których R oznacza atom wodoru, metyl, etyl lub propyl;

R³ oznacza grupę -CH2-X-R', gdzie X oznacza atom tlenu lub siarki, R' oznacza metyl, etyl, propyl lub cyklopropylometyl;

R⁴ oznacza fenyl, który może być podstawiony jeden raz lub więcej razy podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z chlorowca, CF3 i CN, lub każda ich mieszanina, albo ich sól farmaceutycznie dopuszczalna.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza atom wodoru lub metyl; R3 oznacza grupę -CH2-O-R', gdzie R' oznacza metyl, etyl, propyl lub cyklopropylometyl; i r4 oznacza fenyl, który może być podstawiony jeden raz lub więcej razy atomem chlorowca.
3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza atom wodoru lub metyl; R3 oznacza grupę - CH2-O-R', gdzie R' oznacza metyl lub etyl; R4 oznacza 3,4-dichlorofenyl.
4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że oznacza

2-metoksymetylo-3 -(3,4-dichlorofenylo)tropan,

2-izopropoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropan,

2-etoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropan,

2-cyklopropylometyloksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)-tropan,

2-metoksymetylo-3-(4-chlorofenylo)tropan,

N-normetylo-2-metoksymetylo-3-(4-chlorofenylo)tropan,

2-etoksymetylo-3-(4-chlorofenylo)tropan,

N-normetylo-2-metoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)-tropan,

N-normetylo-2-etoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropan,

N-normetylo-2-etoksymetylo-3-(4-chlorofenylo)tropan,

2-etylotiometylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropan,

2-cyklopropylometyloksymetylo-3-(4-chlorofenylo)tropan, lub

N-normetylo-2-cyklopropylometyloksymetylo-3-(4-chlorofenylo)tropan, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole.
5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że oznacza (1 R,2R,3S)-2-metoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)trOpan, (1 R,2R,3S)-2-izopropoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropan, (1R,2R,3 s)-2-etoksymety lo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropan, (1 R,2R,3S)-2-cyklopropylometyloksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo) tropan, (1 R,2R,3 S)-2-metoksymetylo-3-(4-chlorafenylo)tropan, (1R,2R,3S)-N-normetylo-2-metoksymetylo-3-(4-chlorofenylo)tropan, (1R,2R,3S)-2-etoksymetylo-3-(4-chlorofenylo)tropan, (1 .R,2R,3S)-N-normetylo-2-metoksymetylo-3-(ÓA-dichlorofenyloitropan, (lR,2R,3s)-N-normetylo-2-etoksymetylo-3-(3,4-dichloIΌfenylo)tIΌpan, (1 R,2R,3S)-N-normetylo-2-etoksymetylo-3 -(4-chlorofenylo)tropan, (1 R,2R,3S)-N-normetylo-2-cyklopropylometyloksymetylo-3 -(4-chlorofenylo)trOpan,

185 132 (1 R,2R,3S)-2-cyklopropylometyloksymetylo-3-(4-chlorofenylo)tropan, lub (1 R,2R,3 S)-2-etylotiometylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropan, albo ich farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole.
6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że oznacza (1 R,2R,3 S)-2-metoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tiOpan, (1R, 2R,3S)-2-etoksymetylo-3 -(3,4-dichlorofenylo)tropan, (1 R,2R,3S)-2-izopropoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropan, (1 R,2R,3 S)-N-normetylo-2-metoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo) tropan, lub (1 R,2R,3 S)-N-normetylo-2-etoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropan, albo ich farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole.
7. Kompozycja farmaceutyczna obejmująca terapeutycznie skuteczną ilość związku czynnego z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, znamienna tym, że jako związek czynny zawiera związek o wzorze ogólnym IA lub IB określony w zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna addycyjna sól.
8. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1, do produkcji leku do leczenia schorzenia lub choroby żywego organizmu zwierzęcego, włączając człowieka, do schorzeń takich jak parkinsonizm, depresja, otyłość, bulimia, sen napadowy, narkomania i/lub głód lękowy, głód kokainowy, głód nikotynowy, alkoholizm, zaburzeń uwagi związane z nadpobudliwością, choroba Gilles de la Tourettes, demencja, demencja starcza, demencja przedstarcza, demencja rzekoma, zespół Gansera, choroba Alzheimera, zaburzenia pojmowania, zaburzenia pamięci, zespół chronicznego zmęczenia, schorzenia natręctw obsesyjnych, panika, zespół powstrząsowy, fobia społeczna, lęki, zaburzenia jedzenia, zespół nabytego niedoboru odporności, kompleks demencyjny, ból, ból migrenowy, zespół przedmiesiączkowy, zespół późnej fazy lutealnej, przedwczesny wytrysk, zaburzenia wzwodu, jadłowstręt nerwowy, zaburzenia związane ze snem, autyzm, mutyzm lub nawyk wyrywania sobie włosów.
9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że obejmuje schorzenia takie jak parkinsonizm, demencja, choroba Alzheimera, demencja starcza, demencja przedstarcza, demencja rzekoma, narkomania i/lub głód lękowy, głód kokainowy.
10. Sposób wytwarzania związków określonych w zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienny tym, że obejmuje etap (i) reakcji związku o wzorze 2 lub któregokolwiek z jego enancjomerów lub każdej ich mieszaniny, w którym R oznacza atom wodoru, metyl, etyl lub propyl, R⁴ oznacza fenyl, który może być podstawionyjeden raz lub więcej razy podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z chlorowca, CF3 i CN, z alkoholanem o wzorze R'-Z-Na, w którym R' oznacza metyl, etyl, propyl lub cyklopropylometyl, Z oznacza atom tlenu lub siarki, do utworzenia związku o wzorze LA lub IB, albo (ii) reakcję związku o wzorze 3 lub któregokolwiek z jego enancjomerów lub każdej ich mieszaniny, w którym R i R4 mają wyżej podane znaczenia, z wodorkiem sodu oraz związkiem o wzorze R'-SO2, w którym R' ma wyżej podane znaczenia do utworzenia przedmiotowego związku o wzorze I, w którym X oznacza atom tlenu.

185 132

Niniejszy wynalazek odnosi się do nowych pochodnych tropanowych, będących wartościowymi neurotransmiterami monoaminowymi, tojest dopaminowymi, serotoninowymi i noradrenalinowymi, do inhibitorów wtórnego wychwytu, oraz do zastosowania nowych pochodnych tropanowych w leczeniu schorzeń lub chorób, odpowiadających na inhibicję wtórnego wychwytu neurotransmiterów monoaminowych, takichjak choroba Parkinsona, depresja, schorzenia natręctw obsesyjnych, panika, demencja, ubytki pamięci, niedobory uwagi związane z nadpobudliwością, otyłość, lęk, schorzenia związane z pobieraniem pokarmu oraz narkomania lub niewłaściwe stosowanie leków, włączając głód kokainowy.

Mózg składa się z wielu neuronów, komunikujących się między sobą dzięki mediatorom chemicznym. Każdy neuron wytwarza związki neurochemiczne albo neurotransmitery, które dziahyąw miejscach określanych jako receptory na błonie komórkowej neuronów. Jedna z grup neurotransmiterów, określanych jako neurotransmitery monoaminowe, obejmuje serotoninę, dopaminę i noradrenalinę.

Neurotransmitery monoaminowe uwalniane są do szczeliny synaptycznej między neuronami, w celu stymulacji aktywności receptora postsynaptycznego. Usunięcie (lub inaktywacja) neurotransmiterów monoaminowych następuje głównie przez mechanizm wtórnego wychwytu do zakończeń presynaptycznych. Dzięki inhibicji wtórnego wychwytu następuje wzmocnienie aktywności fizjologicznej neurotransmiterów monoaminowych.

Serotonergiczny układ nerwowy mózgu, jak się okazało, wpływa na rozmaite funkcje fizjologiczne, a związki, posiadające aktywność hamującą wtórny wychwyt serotoniny posiadają, jak się przypuszcza, zdolność leczenia u ssaków, włączaj ąc człowieka, różnych schorzeń związanych z tym układem nerwowym, np. schorzeń związanych z pobieraniem pokarmu, depresji, schorzeń natręctw obsesyjnych, paniki, alkoholizmu, bólu, ubytków pamięci i lęku. Wśród tych schorzeń są schorzenia związane z depresją, takie jak demencja rzekoma lub zespół Gansera, ból migrenowy, bulimia, otyłość, zespół przedmiesiączkowy lub zespół późnej fazy lutealnej, głód nikotynowy, panika, zespół powstrząsowy, utrata pamięci, demencja związana z wiekiem, zespół nabytego niedoboru odporności, kompleks demencyjny, zaburzenia pamięci związane z wiekiem, fobia społeczna, zaburzenia uwagi związane z nadpobudliwością, zespół chronicznego zmęczenia, przedwczesny wytrysk, zaburzenia wzwodujadłowstręt nerwowy, schorzenia związane ze snem, autyzm, mutyzm lub nawyk wyrywania sobie włosów.

Patofizjologia poważnych chorób psychicznychjest słabo rozumiana, i z poważnądepresją wiąże się kilka neurotransmiterów.

Mieszane inhibitory wychwytu wtórnego noradrenaliny i serotoniny, takie jak Imipramina i Amitryptylina, oraz inhibitory wtórnego wychwytu noradrenaliny, tak jak Dezypramina, Nortryptylina i Protryptylina, są aktualnie stosowanymi środkami farmaceutycznymi w terapii antydepresyjnej . Ponadto, kilka linii dowodów przedklinicznych i klinicznych wskazuje, że wzmocnienie neurotransmisji, w której pośredniczy serotonina może być podłożem skutku terapeutycznego większości wcześniej i obecnie stosowanych leków w terapii antydepresyjnej: Fluoksetyny, Citalopramu i Paroksetyny.

Paradoksalnie, obecnie stosowane inhibitory wtórnego wychwytu serotoniny hamuj ąprzenośnik serotoniny w ciągu minut, podczas gdy ich pełny skutek antydepresyjny widocznyjest dopiero po trzech do czterech tygodni leczenia, wskazując, że inhibicja wtórnego wychwytu jako taka nie jest odpowiedzialna za odpowiedź antydepresyjną, ale raczej, że dalsze zmiany adaptacyjne leżą u podłoża i/lub przyczyniają się do ich skutku terapeutycznego. Opóźniony początek skutku terapeutycznego uważa się za poważnąwadę obecnie stosowanych inhibitorów wtórnego wychwytu monoamin.

Silną aktywność hamującą wtórny wychwyt dopaminy wiąże się z ryzykiem niepożądanych efektów stymulacji centralnej. Z drugiej strony, wpływ aktywujący na mezolimbiczny układ dopaminowy uważa się za podłoże wspólnego mechanizmu obecnego leczenia antydepresyjnego, przez mechanizm, który wzmacnia endogeniczny układ nagrody. Związki o silnej aktywności hamowania wtórnego wychwytu połączone z dobrze zrównoważoną, umiarkowaną

185 132 aktywnościąhamowania wtórnego wychwytu dopaminy może zatem zapewnić środki o szybkim początku skutku terapeutycznego.

Związki według niniejszego wynalazku są także wartościowymi inhibitorami wtórnego wychwytu dopaminy i jako takie uważa się je za użyteczne w leczeniu parkinsonizmu, depresji, otyłości, snu napadowego, narkomanii lub niewłaściwego wykorzystania leków, włączając głód kokainowy, schorzeń niedoboru uwagi związanego z nadpobudliwością, choroby Gilles de la Tourettes oraz demencji starczej. Inhibitory wtórnego wychwytu dopaminy wzmacniają, pośrednio poprzez neurony dopaminowe, uwalnianie acetylocholiny i są przez to użyteczne w leczeniu ubytków pamięci, np. w chorobie Alzheimera, demencji wczesnostarczej, zaburzeń pamięci związanych z wiekiem, oraz zespołu chronicznego zmęczenia. Inhibitory wtórnego wychwytu noradrenaliny uważa się za użyteczne we wzmacnianiu uwagi, czujności, pobudzenia, czuwania, oraz w leczeniu depresji.

Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe pochodne tropanowe będące neurotransmiterami monoaminowymi i przez to użytecznych w leczeniu schorzeń takich jak choroba Parkinsona, depresja i związane z nią schorzenia, schorzenia natręctw obsesyjnych, panika, demencja, ubytki pamięci, zaburzenia uwagi związane z nadpobudliwością, otyłość, lęk, schorzenia związane z pobieraniem pokarmu, narkomania lub niewłaściwe wykorzystanie leków, włączając głód kokainowy.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest także sposób wytwarzania przedmiotowych związków, jak również kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe pochodne tropanowe według wynalazku.

Innym przedmiotem niniejszego wynalazkujest zastosowanie przedmiotowych związków do wytworzenia leku przeznaczonego do leczenia chorób lub schorzeń odpowiadających na hamowanie wtórnego wychwytu neurotransmiterów monoaminowych, do schorzeń takichjak parkinsonizm, depresja, otyłość, bulimia, sen napadowy, narkomania i/lub głód lękowy, głód kokainowy, głód nikotynowy, alkoholizm, zaburzeń uwagi związane z nadpobudliwością, choroba Gilles de la Tourettes, demencja, demencja starcza, demencja przedstarcza, demencja rzekoma, zespół Gansera, choroba Alzheimera, zaburzenia pojmowania, zaburzenia pamięci, zespół chronicznego zmęczenia, schorzenia natręctw obsesyjnych, panika, zespół powstrząsowy, fobia społeczna, lęki, zaburzenia jedzenia, zespół nabytego niedoboru odporności, kompleks demencyjny, ból, ból migrenowy, zespół przedmiesiączkowy, zespół późnej fazy lutealnej, przedwczesny wytrysk, zaburzenia wzwodu, jadłowstręt nerwowy, zaburzenia związane ze snem, autyzm, mutyzm lub nawyk wyrywania sobie włosów.

Wynalazek obejmuje związki pojedynczo lub w połączeniu o wzorze ogólnym IA lub IB:

wzór IB, w których R oznacza atom wodoru, metyl, etyl lub propyl;

R³ oznacza grupę -CH2-X-R', gdzie X oznacza atom tlenu lub siarki, R' oznacza metyl, etyl, propyl lub cyklopropylometyl;

R⁴ oznacza fenyl, który może być podstawiony jeden raz lub więcej razy podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z chlorowca, CF3 i CN, lub każda ich mieszanina, albo ich sól farmaceutycznie dopuszczalna.

Wynalazek obejmuje związki o wzorze I, którymi są:

2-metoksymetylo-3 -(3,4-dichlorofenylo)tropan,

2-izopropoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropan,

185 132

2-etoksymetylo-3 -(3,4-dichlorofenylo)tropan,

2-cyklopropylomelyloksymetylo-3-(3,4-dichlorofcnylo)-tropan,

2-metoksymetylo-3-(4-chlorofenylo)tropan,

N-normetylo-2-metoksymetylo-3-(4-chlorofenylo)tropan,

2-etoksymetylo-3-(4-chlorofenylo)tropan,

N-normetylo-2-metoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)-tropan,

N-normetylo-2-etoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropan,

N-normetylo-2-etoksymetylo-3-(4-chlorofenylo)tropan,

2-etylotiometylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropan,

2-cyklopropylometyloksymetylo-3-(4-chlorofenylo)tropan, lub

N-normetylo-2-cyklopropylometyloksymetylo-3 - (4-chlorofenylo)tropan, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole.

Związki wyżej określone stanowią:

(1 R,2R,3 S)-2-metoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropan, (1 R,2R,3S)-2-izopropoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropan, (1 R,2R,3 S)-2-etoksy metylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropan, (1R,2R,3S)-2-cyklopropylometyloksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo) tropan, (1 R,2R,3S)-2-metoksymetylo-3-(4-chlorofenylo)tropan, (1R,2R,3S)-N-normetylo-2-metoksymetylo-3-(4-chlorofenylo)tropan, (1R,2R,3S)-2-etoksymetylo-3-(4-chlorofenyIo)tropan, (1 R,2R,3S)-N-normetylo-2-metoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropan, (1R,2R,3S)-N-normetylo-2-etoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo) tropan, (1R,2R,3S)-N-normetylo-2-etoksymetylo-3-(4-chlorofenylo) tropan, (1 R,2R,3 S)-N-normetylo-2-cyklopropylometyloksymetylo-3-(4-chlorofenylo)tropan, (I R,2R,3S)-2-cykłopropylomety loksymetylo-3 -(4-chlorofenylo)tropan, lub (1 R,2R,3 s)-2-etylotiom ety 1 o-3-(3,4-dichlorofenylo)tropan, albo ich farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole.

Szczególnie korzystne są związki według wynalazku:

(1 R,2R,3 S)-2-metoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropan, (1R,2R,3S)-2-etoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropan, (1R,2R,3S)-2-izopropoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo) tropan, (1 R,2R,3S)-N-normetylo-2-metoksymetylo-3-(3,4-dichlorofenylo)tropan. lub (1 R,2R,3S)-N-normetylo-2-etoksymetylo-3-(3 ,4-dichlorofenylo)tropan, albo ich farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole.