DE69014903T2 - Disubstituierte piperidine und pyrrolidine als anticholinergische mittel. - Google Patents

Disubstituierte piperidine und pyrrolidine als anticholinergische mittel.

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Description

  • Die Erfindung betrifft bestimmte disubstituierte Piperidin- und Pyrrolidinderivate als selektive Muscarinrezeptorantagonisten.
  • GB-780 027 offebart unter aderen Verbindungen, 3- (Benzhydryloxy)- und 3-(Xanthyloxy)-N-aralkylpiperidine als uteruswirksame Hypophysenhinterlappenhormonmittel, die bei therapeutischer Dosierung ohne antispasmodische Wirksamkeit angewendet wurden. Keine N-Phenethyl-substituierten Beispiele wurden synthetisiert oder beispielhaft in der Beschreibung angegeben.
  • US-2 974 146 stellt N-Aralkyl-3-piperidylbenzhydrylether bereit, die sedative Wirkung aufweisen und die einschläfernde Wirkung von Barbituraten verlängern, wobei nur die entsprechenden quaternären Ammoniumsalze als gastrointestinale antispasmodische Wirkung aufweisend angeführt sind. Obwohl N-Phenethyl-3-piperidylbenzhydrylether als "spezifische Verbindung, bereitgestellt durch die Erfindung" aufgeführt wird, werden keine präparativen Einzelheiten oder pharmakologischen Daten dargelegt und es ist klar, daß die Verbindung tatsächlich niemals hergestellt wurde.
  • US-A-4 632 925 beschreibt N-substituierte Diphenylpiperidine, die insulinsenkende Wirkung aufweisen. DE-A-2037446 bzw. GB-A-1142030 offenbaren ähnliche Verbindungen als Antihistaminika und die Synthese von Zwischenprodukten.
  • Es wurde nun unerwartet gefunden, daß die substituierten Piperidin- und Pyrrolidinderivate, die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt werden, Muskarinrezeptorantagonisten sind, die selektiv für Muskarinstellen der Glattmuskulator über die Herzmuskarinstellen wirken und die keine deutliche antihistaminische Wirkung aufweisen. Somit sind die Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit geändertem Bewegungsverhalten und/oder Tonus der Glattmuskulatur verbunden sind, geeignet, was beispielsweise in den Därmen, der Luftröhre und der Blase auftritt.
  • Solche Erkrankungen schließen reizbares Darmsyndrom, Divertikelerkrankung, Harninkontinenz, Speiseröhrenachalasie und chronische obstruktive Erkrankungen der Luftwege ein.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung werden bereitgestellt Verbindungen der Formel (I):
  • und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils eine Phenylgruppe bedeuten, die unsubstituiert oder durch mindestens eine Gruppe, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Halogen substituiert ist,
  • die Strichlinie eine gegebenenfalls vorliegende Doppelbindung darstellt und X > COH-, > SiOH- oder > CH- bedeutet, wenn die Doppelbindung nicht vorliegt oder > C= bedeutet, wenn die Doppelbindung vorliegt, X an das
  • Kohlenstoffatom von A gebunden ist,
  • A
  • bedeutet, wenn die Doppelbindung nicht vorliegt
  • oder A
  • bedeutet, wenn die Doppelbindung vorliegt.
  • n 1 bis 3 ist,
  • m 1 oder 2 ist,
  • p 0 oder 1 ist,
  • q 0 oder 1 ist
  • R³
  • ist oder Het bedeutet,
  • R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;- C&sub4;-Alkoxy oder (CH&sub2;)rOH bedeuten, worin r 0, 1 oder 2 ist oder R&sup4; und R&sup5; zusammen eine -Y-(CH&sub2;)s-Z-Gruppe bilden, worin Y und Z unabhängig voneinander -O- oder -CH&sub2;- bedeuten und s 1, 2 oder 3 darstellt und Het Thienyl, Pyridyl oder Pyrazinyl bedeutet, mit den Maßgaben, daß wenn q 0 ist oder A
  • bedeutet,
  • dann n 2 oder 3 ist und daß, wenn A
  • bedeutet, R³ dann nicht Het ist.
  • In den vorstehenden Definitionen schließt "Thienyl" 2- und 3-Thienyl und Pyridyl schließt 2-, 3- und 4-Pyridyl ein. "Halogen" bedeutet F, Cl, Br oder I. Alkyl- und Alkoxygruppen mit 3 oder mehr Kohlenstoffatomen können gerad- oder verzweigtkettig sein. Die bevorzugten Alkyl- oder Alkoxygruppen sind Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy.
  • R¹ und R² können unsubstituiertes Phenyl sein. X ist vorzugsweise > C(OH)-. Bevorzugte Beispiele von R³ sind Pyridyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, Tolyl, Methoxyphenyl und Hydroxymethylphenyl.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung ist 3-(Diphenylhydroxymethyl)-1-(3,4-methylendioxyphenethyl)piperidin.
  • Die Verbindungen der Formel (I) enthalten mindestens ein asymmetrisches Zentrum und werden deshalb als ein Enantiomerenpaar oder ein Diastereomerenpaar von Enantiomeren existieren. Solche Enantiomeren- oder Diastereomerenpaare von Enantiomeren können durch physikalische Verfahren, beispielsweise durch fraktionierte Umkristallisation, Chromatographie oder HPLC eines racemischen Gemisches der Verbindung der Formel (I) oder eines geeigneten Salzes oder Derivats davon getrennt werden. Bevorzugter werden die einzelnen Enantiomere der Verbindungen der Formel (I), die ein asymmetrisches Zentrum enthalten, aus optisch reinen Zwischenprodukten hergestellt.
  • Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen Säureadditionssalze, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder Hydrogenphosphat-, Acetat-, Besylat-, Citrat-, Fumarat-, Gluconat-, Lactat-, Maleat-, Mesylat-, Succinat- und Tartratsalze ein. Für eine umfassende Zusammenstellung der pharmazeutisch verträglichen Salze, siehe beispielsweise The Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 66, Nr. 1, Januar 1977, Seiten 1-19. Diese Salze können üblicherweise hergestellt werden, beispielsweise durch Mischen einer Lösung der freien Base und der Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, und Wiedergewinnen des Säureadditionssalzes entweder als ein Niederschlag oder durch Verdampfen der Lösung.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auf zahlreichen Wegen hergestellt werden, einschließlich den nachstehenden:
    • Weg A
  • Dieser kann wie nachstehend beschrieben werden: Verbindung I
  • R¹, R², A, X, n und R³ sind wie in Formel (I) definiert und Q ist eine Abgangsgruppe, beispielsweise Br, Cl, I, C&sub1;-C&sub4;-Alkansulfonyloxy (beispielsweise Methansulfonyloxy), Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy (beispielsweise p-Toluolsulfonyloxy) oder Trifluormethansulfonyloxy. Vorzugsweise ist Q Cl, Br, I oder Methansulfonyloxy. Das in Formel (II) dargestellte Wasserstoffatom ist an das Stickstoffatom von A gebunden.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Triethylamin oder Pyridin, und in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, bis zur Rückflußtemperatur ausgeführt. Reaktionstemperaturen von 60-120ºC sind im allgemeinen erwünscht und es ist sehr zweckmäßig, die Reaktion unter Rückfluß auszuführen. Jod ist allgemein die am besten geeignete Abgangsgruppe, aber da die Ausgangsmaterialien (III) allgemein üblicher aus Chloriden und Bromiden erhältlich sind, wird die Reaktion geeigneterweise häufig unter Verwendung der Verbindung (III) als ein Chlorid oder Bromid ausgeführt, jedoch in Gegenwart eines Jodids, wie Natrium- oder Kaliumjodid. Bei dem bevorzugten Verfahren werden die Verbindungen (II) und (III), wobei (III) in Bromid- oder Chloridform vorliegt, zusammen in Acetonitril in Gegenwart von Natriumcarbonat und Natriumjodid unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt (I) kann isoliert und in üblicher Weise gereinigt werden.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) können durch übliche Verfahren, wie jene in den nachstehend beschriebenen Herstellungen, erhalten werden. Die Ausgangsmaterialien der Formel (III) sind im allgemeinen bekannte Verbindungen, die durch übliche Verfahren hergestellt werden können.
  • Die Herstellung der neuen Ausgangsmaterialien der Formel (III), die in den Beispielen verwendeten werden, werden in dem nachstehenden Abschnitt Herstellungen beschrieben.
    • Weg B
  • Dieser Weg wird zur Herstellung von Verbindungen verwendet, worin n 2 ist und R³ 2- oder 4-Pyridyl oder Pyrazinyl darstellt oder kann wie nachstehend beschrieben werden:
  • R¹, R², A und X sind wie für Formel (I) definiert. Es ist klar, daß die Vinylgruppe an die 2- oder 4-Stellung des Pyridinringes gebunden sein muß.
  • Die Reaktion wird typischerweise unter Erhitzen auf bis zu 160ºC, vorzugsweise 80º bis 140ºC, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise 1-Butanol, ausgeführt. Die Verwendung eines basischen (vorzugsweise einer starken Base, die in einem organischen Lösungsmittel löslich ist, wie N-Benzyltrimethylammoniumhydroxid ["Triton B"-Warenzeichen]) oder sauren (vorzugsweise einer C&sub1;-C&sub4;-Alkansäure) Katalysators ist von Nutzen. Bei dem bevorzugten Verfahren werden die Reaktanten in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie "Triton B", unter Rückfluß erhitzt.
    • Weg C
  • Dieser Weg kann verwendet werden, wenn R¹ und R² Phenyl sind und X > C(OH)- darstellt und kann wie nachstehend erläutert werden: RO-CO-A-(CH&sub2;)nR³ T Überschuß an PhLi Verbindungen (I)
  • worin R eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe wie Ethyl, bedeutet. In diesem Verfahren wird ein Carboxylat des geeigneten Piperidin- oder Pyrrolidinderivats mit einem Überschuß an Phenyllithium reagieren lassen, um die RO-CO-Gruppe in eine Ph&sub2;C(OH)-Gruppe umzuwandeln. Die Reaktion kann durch Zugabe des Phenyllithiums zu dem Carboxylat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diethylether, bei niederer Temperatur, Erwärmenlassen des Gemisches auf Raumtemperatur, Stoppen des verbliebenen Phenyllithiums mit Wasser und Extrahieren der gewünschten Verbindung der Formel (I) mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel ausgeführt werden. Die Carboxylatausgangsverbindungen können, wie in den nachstehenden Herstellungen beschrieben, hergestellt werden.
  • Die Selektivität der Verbindungen als Muscarinrezeptorantagonisten kann, wie nachstehend, gemessen werden.
  • Männliche Meerschweinchen werden getötet und das Ileum, die Luftröhre, die Blase und die rechte Vorhofkammer werden entfernt und in physiologischer Kochsalzlösung unter einer Ruhespannung von 1 g bei 32ºC, belüftet mit 95 % O&sub2; und 5 % CO&sub2;, suspendiert. Kontraktionen des Ileums, der Blase und der Luftröhre werden unter Verwendung eines isotonischen (Ileum) oder isometrischen Wandlers (Blase und Luftröhre) aufgezeichnet. Die Kontraktionsfrequenz und der spontane Schlag der rechten Vorhofkammer werden von isometrisch aufgezeichneten Kontraktionen erstellt.
  • Die Dosis-Wirkungs-Kurven zu entweder Acetylcholin (Ileum) oder Carbachol (Luftröhre, Blase und rechte Vorhofkammer) werden unter Anwendung einer 1- bis 5-minütigen Kontaktzeit für jede Dosis des Agonisten bestimmt bis die maximale Reaktion erreicht wurde. Das Organbad wird abgelassen und mit physiologischer Kochsalzlösung, die die geringste Dosis der Testverbindung enthält, aufgefüllt. Die Testverbindung wird mit dem Gewebe für 20 Minuten ins Gleichgewicht gebracht und die Agonist-Dosis-Wirkungs-Kurve wird wiederholt, bis die maximale Reaktion erhalten wird. Das Organbad wird abgelassen und erneut mit physiologischer Kochsalzlösung aufgefüllt, die die zweite Konzentration der Testverbindung enthält, und das vorstehende Verfahren wird wiederholt. Typischerweise werden vier Konzentrationen der Testverbindung an jedem Gewebe bewertet.
  • Die Konzentration der Testverbindung, die eine Verdopplung der Konzentration des Agonisten erfordert, um die ursprüngliche Reaktion herzustellen, wird bestimmt (pA&sub2;-Wert - Arunlakshana und Schild (1959), Brit. J. Pharmacol., 14, 48-58). Unter Verwendung der vorstehend genannten analytischen Verfahren wird die Gewebsselektivität für Muskarin-Rezeptor-Antagonisten bestimmt.
  • Die Aktivität gegen von Agonisten induzierte Brochokonstriktion oder Darm- oder Blasenkontraktibilität im Vergleich mit Änderungen der Herzfrequenz wird am anästhesierten Hund bestimmt. Die orale Wirkung wird unter Bewußtsein am Hund unter Bestimmung von Verbindungswirkungen, beispielsweise der Herzfrequenz, des Pupillendurchmessers und der Darmbewegung, bewertet.
  • Die Verbindungsaffinität für andere cholinergische Stellen wird an der Maus nach intravenöser oder intraperitonealer Verabreichung bewertet. Die Dosis, die eine Verdopplung der Pupillengröße hervorruft, sowie die Dosis, die die Speichelausschüttung und Tremorreaktionen auf intravenös verabreichtes Oxotremorin um 50 % herruft, wird somit bestimmt.
  • Für die Verabreichung am Menschen bei der Heil- oder prophylaktischen Behandlung von Erkrankungen, die mit Bewegungsveränderungen und/oder Tonus der glatten Muskulatur, wie reizbarem Darmsyndrom, Divertikelerkrankung, Harninkontinenz, Speiseröhrenachalasie und chronisch obstruktiven Luftwegserkrankungen verbunden sind, liegen orale Dosierungen der Verbindungen im allgemeinen im Bereich von 3,5 bis 350 mg täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg). Somit enthalten für einen typischen erwachsenen Patienten zur Verabreichung als Einfach- oder Mehrfachdosierung, ein oder mehrere Male täglich einzelne Tabletten oder Kapseln typischerweise 1 bis 250 mg Wirkstoff in einem geeigneten pharmazeutisch verträglichen Vehikulum oder Trägermittel. Dosierungen für intravenöse Verabreichungen liegen je nach Erfordernis typischerweise im Bereich von 0,35 bis 35 mg pro Einzeldosierung. In der Praxis wird der Arzt die tatsächliche Dosierung bestimmen, die für einen individuellen Patienten am besten geeignet ist und diese wird gemäß dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten schwanken. Die vorstehenden Dosierungen sind beispielhaft für den durchschnittlich auftretenden Fall; es kann aber natürlich einzelne Fälle geben, bei denen höhere oder geringere Dosierbereiche von Vorteil sind, und diese sind innerhalb des Schutzbereiches der Erfindung.
  • Bei der Verwendung für den Menschen können die Verbindungen der Formel (I) einzeln verabreicht werden, werden jedoch im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger, ausgewählt hinsichtlich des vorgesehenen Verabreichungsweges und üblicher pharmazeutischer Praxis, verabreicht. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, die solche Exzipienten, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln oder Ovules, entweder allein oder im Gemisch mit Exzipienten, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aroma- oder Färbemittel enthalten, verabreicht werden. Sie können parenteral injiziert werden, beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subcutan. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässerigen Lösung verwendet, die andere Stoffe enthalten kann, beispielsweise genügend Salze oder Glucose, um die Lösung zum Blut isotonisch zu machen.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Arzneimittel bereitgestellt, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungs- oder Trägermittel.
  • Die Erfindung schließt ebenfalls eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ein zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung von reizbarem Darmsyndrom, Divertikelerkrankungen, Harninkontinenz, Speiseröhrenachalasie und chronisch obstruktive Luftwegserkrankungen.
  • Die Erfindung schließt weiterhin die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, verbunden mit veränderter Beweglichkeit und/oder Tonus der Glattmuskulatur, wie reizbarem Darmsyndrom, Divertikelerkrankungen, Harninkontinenz, Speiseröhrenachalasie und chronisch obstruktive Luftwegserkrankungen, ein.
  • Die nachstehenden Beispiele, in denen alle Temperaturen in ºC angegeben sind, erläutern die Erfindung:
    • Beispiel 1 1-[(2-(2,3-Dihydro-5-benzofuranyl)ethyl]-3-(diphenylhydroxymethyl)piperidin
  • Ein Gemisch von 3-(Diphenylhydroxymethyl)piperidin (135 mg, 0,50 mMol) (zur Herstellung, siehe J. Org. Chem., 4084, 26, 1961), 5-(2-Bromethyl)-2,3-dihydrobenzofuran (115 mg, 0,50 mMol), Natriumcarbonat (0,50 g) und Natriumjodid (50 mg) in Acetonitril (20 ml) wurde unter Rückfluß für 16 Stunden erhitzt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an SiO&sub2; (6 g) unter Verwendung von Dichlormethan plus 0-20 % Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft unter Erhalt der Titelverbindung (110 mg) als ein farbloses Öl, das als Hemihydrat charakterisiert wurde.
    • Analyse %:
  • Gefunden: C, 79,7; H, 7,5; N, 3,1;
  • C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;NO&sub2; 0,5H&sub2;O erfordert: C, 79,6; H, 7,6; N, 3,3.
    • Beispiele 2-9
  • Die Verbindungen der Tabelle 1 wurden durch das Verfahren von Beispiel 1 durch Umsetzung des geeigneten Piperidinderivats mit dem geeigneten Alkylierungsmittel Q(CH&sub2;)nR³ hergestellt und wurden in der gezeigten Form erhalten. Die Ausgangsmaterialien für Beispiele 4 und 5 wurden jeweils als die Hydrochloridsalze verwendet. Tabelle 1 Analyse % (Theoretische Werte in Klammern) Beispiel Nr. Form charakterisiert Hemihydrat Fp. 95-96ºC Hydrat, Gummi Gummi Analyse % (Theoretische Werte in Klammern) Beispiel Nr. Form charakterisiert Hemihydrat, Fp. 175-178ºC Hydrat, Fp. 108-112ºC 0,25 Hydrat, Gummi 0,67 Hydrat, Schaum
    • Beispiel 10 3-(Diphenylhydroxymethy)-1-[2-(2-pyridyl)ethyl]piperidin
  • Ein Gemisch von 3-(Diphenylhydroxymethyl)piperidin (267 mg, 1,0 mMol), 2-Vinylpyridin (0,32 g, 3,0 mMol) und Triton B (3 Tropfen) in 1-Butanol (10 ml) wurden unter Rückfluß für 18 Stunden erhitzt, mit Wasser und Essigsäureethylester verdünnt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal in Toluol aufgenommen und eingedampft und er wurde dann durch Chromatographie an SiO&sub2; unter Verwendung von Dichlormethan plus 0-5% Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und verdampft unter Erhalt der Titelverbindung (80 mg) als ein hellbraunes Öl, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß es 0,25 Äquivalente Wasser enthält.
    • Analyse %:
  • Gefunden: C, 79,7; H, 7,4; N, 7,4;
  • C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub2;O 0,25H&sub2;O erfordert: C, 79,7; H, 7,6; N, 7,4.
    • Beispiel 11 1-[2-3-Dihydro-5-benzofuranyl)ethyl]-4-(2,2-diphenyl-2-hydroxyethyl)piperidin
  • Eine 1,9 M Lösung von Phenyllithium (1,0 ml, 1,9 mMol) wurde tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zu einer gerührten Lösung von Ethyl-1-[2-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)ethyl)piperidin-4-acetat (130 mg, 0,40 mMol) in Ether (10 ml) unter Kühlen in einem Aceton/CO&sub2;-Bad gegeben. Das Gemisch wurde bei -70ºC für 1 Stunde gerührt, sich auf Raumtemperatur erwärmen lassen und für 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde vorsichtig mit Wasser gestoppt und in Essigsäureethylester extrahiert. Der Essigsäureethylesterextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an SiO&sub2; unter Verwendung von Dichlormethan plus 0-5 % Methanol als Elutionsmittel gestoppt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und verdampft unter Erhalt der Titelverbindung (100 mg) als einen farblosen Schaum, der als ein Hemihydrat charakterisiert wurde.
    • Analyse %:
  • Gefunden: C, 79,7; H, 7,7; N, 3,5;
  • C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub3;NO&sub2; 0,5H&sub2;O erfordert: C, 79,8; H, 7,8; N, 3,2.
    • Beispiel 12 4-(2,2-Diphenyl-2-hydroxy)ethyl-1-(3,4-methylendioxybenzyl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 11 durch Umsetzen von Phenyllithium mit Ethyl-1- (3,4-methylendioxybenzyl)piperidin-4-acetat hergestellt. Die Titelverbindung wurde als ein farbloser Feststoff erhalten, Fp. 142-145ºC, was anzeigte, daß 0,25 Äquivalente Wasser enthalten waren.
    • Analyse %:
  • Gefunden: C, 77,2; H, 7,1; N, 3,2;
  • C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;NO&sub3; 0,25H&sub2;O erfordert: C, 77,2; H, 7,0; N, 3,3.
    • Beispiel 13 3-(Diphenylhydroxymethyl)-1-(4-methoxyphenethyl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 11 durch Umsetzen von Phenyllithium mit Ethyl-1-(4- methoxyphenethyl)-piperidin-3-carboxylat hergestellt. Die Titelverbindung wurde als ein farbloses Öl erhalten.
    • Analyse %:
  • Gefunden: C, 80,3; H, 7,7; N, 3,5;
  • C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub1;NO&sub2; erfordert: C, 80,8; H, 7,8; N, 3,5.
    • Beispiel 14 3-(2,2-Diphenyl-1-ethenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenethyl)piperidinhydrochlorid
  • Eine Lösung von 3-(2,2-Diphenyl-2-hydroxyethyl)-1- (3,4-methylendioxyphenethyl)piperidinhydrat (162 mg) (Beispiel 3) in 2M Salzsäure (4,5 ml) wurde bei 100ºC für 30 Minuten erhitzt und verdampft unter Erhalt der Titelverbindung als einen farblosen Schaum (165 mg, 98 %), welche als Hydrat charakterisiert wurde.
    • Analyse %:
  • Gefunden: C, 72,4; H, 6,7; N, 3,0;
  • C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;NO&sub2; HCl H&sub2;O erfordert: C, 72,2; H, 6,9; N, 3,0.
    • Beispiel 15 3-(2,2-Diphenylethyl)-1-(3,4-methylendioxyphenethyl)piperidin
  • Eine Lösung von 3-(2,2-Diphenyl-1-ethenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenethyl)piperidinhydrochlorid (135 mg) (Beispiel 14) in EtOH (20 ml) wurde bei 40ºC unter Wasserstoffatmosphäre von 45 psi in Gegenwart von 10 % Palladium-auf-Holzkohle gerührt. Das Gemisch wurde abfiltriert und das Filtrat verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und 2M wässeriger Natriumhydroxidlösung verteilt und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan plus 2,5 % Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und verdampft unter Erhalt der Titelverbindung als ein farbloses Öl (60 mg, 50 %), welche als ein Hemihydrat charakterisiert wurde.
    • Analyse %:
  • Gefunden: C, 79,7; H, 7,4; N, 3,2;
  • C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;NO&sub2; 0,5 H&sub2;O erfordert: C, 79,6; H, 7,6; N, 3,3.
    • Herstellung 1 3-Diphenylmethylenpiperidinhydrochlorid
  • Ein Gemisch von 3-(Diphenylhydroxymethyl)piperidin (801 mg, 3,0 mMol) und 2M Salzsäure (12 ml) wurde bei 100ºC für 2 Stunden gerührt und verdampft. Der Rückstand wurde mit Toluol verrieben und aus Methanol umkristallisiert unter Erhalt der Titelverbindung (730 mg) als einen farblosen Feststoff, Fp. 236-237ºC.
    • Analyse %:
  • Gefunden: C, 75,3; H, 7,1; N, 4,6;
  • C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N HCl erfordert: C, 75,6; H, 7,0; N, 4,9.
    • Herstellung 2 3-Diphenylmethylpiperidinhydrochlorid
  • Eine Lösung von 3-Diphenylmethylenpiperidinhydrochlorid (200 mg, 0,7 mMol) in Ethanol (40 ml) wurde unter einer Atmosphäre Wasserstoff bei 40ºC in Gegenwart von 10 % Palladium-auf-Holzkohle (20 mg) für 24 Stunden gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt unter Erhalt der Titelverbindung (200 mg) als ein blaßbraunes Gummi, welche durch ihr ¹H-NMR-Spektrum charakterisiert wurde.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) δ= 8,7-9,1 (1H, breit s), 7,0-7,45 (10H, m), 2,4-3,8 (4H, m), 1,4-1,8 (4H, m) und 1,0-1,25 (2H, m).
    • Herstellung 3 Ethyl-1-(3,4-methylendioxybenzyl)piperidin-4-acetat
  • Ein Gemisch von Ethylpiperidin-4-acetat (0,34 g, 2,0 mMol), 3,4-Methylendioxybenzylchlorid (0,34 g, 2,0 mMol), Natriumcarbonat (1,0 g) und Natriumjodid (0,10 g) in Acetonitril (30 ml) wurde für 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an SiO&sub2; unter Verwendung von Dichlormethan plus 0-20% Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und verdampft unter Erhalt der Titelverbindung (0,52 g) als ein farbloses Öl, welche durch ih ¹H- NMR-Spektrum charakterisiert wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ= 6,87 (1H, s), 6,77 (2H, s), 5,97 (2H, s), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 3,41 (2H, s), 2,94 (2H, d, J=8Hz), 2,23 (2H, d, J=6Hz), 1,6-2,05 (5H, m), 1,2-1,45 (2H, m) und 1,25 (3H, t, J=7Hz).
    • Herstellung 4 Ethyl-1-[2-(2,3-dihydro-5-benzofura-nyl)ethyl]piperidin-4-acetat
  • Diese Verbindung wurde wie in Herstellung 3 beschrieben hergestellt, jedoch unter Verwendung von 5-(2-Bromethyl)- 2,3-dihydrobenzofuran anstelle von 3,4-Methylendioxybenzylchlorid. Die Titelverbindung wurde als ein farbloses Öl erhalten, welche durch ihr ¹H-NMR-Spektrum charakterisiert wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ= 7,08 (1H, s), 6,95 (1H, d, J=8Hz), 6,74 (2H, d, J=8Hz), 4,58 (2H, t, J=7Hz), 4,16 (2H, q, J=7Hz), 3,21 (2H, t, J=7Hz), 3,03 (2H, d, J=8Hz), 2,5-2,8 (4H, m), 2,23 (2H, d, J=4Hz), 2,04 (2H, dt, J=8 und 1,5 Hz), 1,6-1,95 (2H, m), 1,3-1,5 (2H, m) und 1,25 (3H, t, J=7Hz).
    • Herstellung 5 3,4-Methylendioxphenethylalkohol
  • 3,4-Methylendioxyphenylessigsäure (18,0 g) wurde portionsweise innerhalb 30 Minuten zu einer gerührten, Eis-gekühlten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (4,0 g) in Ether (400 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für zwei Stunden gerührt, durch vorsichtige Zugabe von gesättigter wässeriger Ammoniumchloridlösung gestoppt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 10 %-iger wässeriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft unter Erhalt der Titelverbindung als ein schwachgelbes Öl (15,01 g, 90 %), welche durch ihr ¹H-NMR- Spektrum charakterisiert wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ= 6,69-6,83 (3H, m), 5,98 (2H, s), 3,82 (2H, dt, J=7 und 6Hz), 2,81 (2H, t, J= 7Hz) und 1,44 (1H, t, J=6Hz, austauschbar mit D&sub2;O).
    • Herstellung 6 3,4-Methylendioxyphenethylbromid
  • Eine Lösung von Phosphortribromid (8,1 g) in Tetrachlorkohlenstoff (50 ml) wurde tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von 3,4-Methylendioxyphenethylalkohol (15,0 g) (siehe Herstellung 5) in Tetrachlorkohlenstoff (200 ml) gegeben und das Gemisch wurde für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, nacheinander mit Wasser (zweimal), 5M wässeriger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (100 g) unter Verwendung von Tetrachlorkohlenstoff als Elutionsmittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt unter Erhalt der Titelverbindung als ein schwachgelbes Öl (8,3 g, 40 %), welche durch ihr ¹H-NMR-Spektrum charakterisiert wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ= 6,80 (1H, d, J=8Hz), 6,75 (1H, s), 6,71 (1H, d, J=8Hz), 6,00 (2H, s), 3,56 (2H, t, J=7Hz) und 3,13 (2H, t, J=7Hz).
    • Herstellung 7 5-(2-Hydroxyethyl)-2,3-dihydrobenzofuran
  • Eine Lösung von (2,3-Dihydro-5-benzofuranyl)essigsäure (4,9 g - siehe EP-A-132130) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,57 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) bei 0ºC zugegeben. Das Gemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen lassen und für 1 Stunde gerührt. Wasser (1,5 ml) wurde vorsichtig tropfenweise zugegeben, gefolgt von 10 %-iger wässeriger Natriumhydroxidlösung (1,5 ml) und Wasser (4,5 ml). Das Gemisch wurde filtriert und die anorganischen Salze wurden mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Filtrat und die Waschlaugen wurden vereinigt und verdampft unter Erhalt der Titelverbindung als ein Öl (3,3 g), welche durch ihr ¹H-NMR- Spektrum charakterisiert wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ= 7,10 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,75 (m, 1H), 4,65-4,55 (m, 2H), 3,90-3,75 (m, 2H), 3,30-3,15 (m, 2H), 2,90-2,80 (m, 2H) und 1,85-1,75 (brs, 1H).
    • Herstellung 8 5-(2-Bromethyl)-2,3-dihydrobenzofuran
  • Phosphortribromid (0,37 g) wurde zu einer Lösung von 5-(2-Hydroxyethyl)-2,3-dihydrobenzofuran (0,612 g) (Herstellung 7) in Tetrachlorkohlenstoff (3 ml) gegeben und das Gemisch unter Rückfluß für 3 Stunden erhitzt und zwischen 10 %- iger wässeriger Natriumcarbonatlösung (20 ml) und Dichlormethan (20 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft unter Erhalt der Titelverbindung (0,584 g) als ein Öl, welches nach dem Stehen kristallisierte, Fp. 60-62ºC und durch das ¹H-NMR-Spektrum charakterisiert wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ= 7,10 (s, 1H), 7,00-6,95 (d, 1H), 6,80-6,70 (d, 1H), 4,65-4,55 (t, 2H), 3,60-3,50 (t, 2H), 3,25-3,15 (t, 2H) und 3,15-3,10 (t, 2H).
    • Herstellung 9 Ethyl-1-(4-methoxyphenethyl)piperidin-3-carboxylat
  • Diese Verbindung wurde, wie in Herstellung 3 beschrieben, unter Verwendung von Piperidin-3-carboxylat und 4- Methoxyphenethylbromid als Reagenzien hergestellt. Die Titelverbindung wurde als ein farbloses Öl erhalten.
    • Analyse %:
  • Gefunden: C, 69,2; H, 8,3; N, 4,8;
  • C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub5;NO&sub3; erfordert: C, 70,1; H, 8,6; N, 4,8.
  • Die nachstehenden Verbindungen können durch Verfahren, beschrieben in den betreffenden Publikationen, nachstehend angegeben, hergestellt werden:
  • 3-(Diphenylhydroxymethyl)piperidin Journal of Organic Chemistry, 4084, 26, (1961).
  • 3-(2,2-Diphenyl-2-hydroxy)ethylpiperidin Britische Patentanmeldung 765853.
  • Ethylpiperidin-4-acetat Journal of American Chemical Society, 6249, 75, (1953).

Claims (9)

1. Verbindung der Formel (I):
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils eine Phenylgruppe bedeuten, die unsubstituiert oder durch mindestens eine Gruppe, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Halogen, substituiert ist, die Strichlinie eine gegebenenfalls vorliegende Doppelbindung darstellt und X > COH-, > SiOH- oder > CH- bedeutet, wenn die Doppelbindung nicht vorliegt oder > C= bedeutet, wenn die Doppelbindung vorliegt, X an das Kohlenstoffatom von A gebunden ist,
A
bedeutet, wenn die Doppelbindung nicht vorliegt
oder A
bedeutet, wenn die Doppelbindung vorliegt.
n 1 bis 3 ist,
in 1 oder 2 ist,
p 0 oder 1 ist,
q 0 oder 1 ist
R³
ist oder Het bedeutet,
R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder (CH&sub2;)rOH bedeuten, worin r 0, 1 oder 2 ist oder R&sup4; und R&sup5; zusammen eine -Y-(CH&sub2;)s-Z-Gruppe bilden, worin Y und Z unabhängig voneinander -O- oder -CH&sub2;- bedeuten und s 1, 2 oder 3 darstellt und Het Thienyl, Pyridyl oder Pyrazinyl bedeutet, mit den Maßgaben, daß wenn q 0 ist oder A
ist,
dann n 2 oder 3 ist und daß, wenn A
bedeutet, R³ dann nicht Het ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ und R² beide unsubstituiertes Phenyl bedeuten.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei X > C(OH)- bedeutet.
4. Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, wobei R³ Pyridyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Tolyl, Methoxyphenyl, Hydroxymethylphenyl oder
bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R³ 3,4-Methylendioxyphenyl bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-(Diphenylhydroxymethyl)-1-(3,4-methylendioxyphenethyl)piperidin.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungs- oder Trägermittel.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-6 zur Verwendung als Arzneimittel.
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung der Behandlung von Erkrankungen, verbunden mit verändertem Bewegungsverhalten und/oder Tonus der Glattmuskulatur.
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