DE69020277T2

DE69020277T2 - (+)-Isomere von Endoetheno/Endoethano-epoxymorphinan-Derivaten als Mittel gegen Husten.

Info

Publication number: DE69020277T2
Application number: DE69020277T
Authority: DE
Inventors: John M Farah; Neile A Grayson; Kenner C Rice
Original assignee: National Institutes of Health NIH; GD Searle LLC
Current assignee: National Institutes of Health NIH; GD Searle LLC
Priority date: 1989-08-24
Filing date: 1990-08-24
Publication date: 1995-12-21
Anticipated expiration: 2010-08-25
Also published as: KR910004625A; EP0418591B1; CA2023858A1; KR0172596B1; ES2072946T3; IE903099A1; IE67526B1; ATE124046T1; JP3313361B2; PT95069A; EP0418591A3; GR3017445T3; JPH03163083A; CA2023858C; PT95069B; DK0418591T3; EP0418591A2; DE69020277D1

Description

Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft Hustenreiz-mildernde Mittel zum Stillen von Husten. Von besonderem Interesse ist eine Klasse von (+)-Enantiomeren von Epoxymorphinan-Derivaten, die Hustenreiz-stillende Wirkung besitzen, jedoch keine narkotischen Nebenwirkungen aufweisen.

Hintergrund der Erfindung

Husten ist eine Reflexwirkung, die ein Symptom von vielen Erkrankungen ist. Husten ist erwünscht und wesentlich zur Reinigung der Atemwege in zahlreichen klinischen Situationen. In vielen Fällen jedoch ist das Stillen von Husten angezeigt durch Behandlung mit Hustenreiz-mildernden Arzneimitteln, da ständiges Husten das Atemsystem reizen und den Patient schwächen kann. Ständiges Husten kann somit bestehende Erkrankungen verschlimmern und weitere Komplikationen verursachen.
Es gibt viele bekannte hustenstillende Mittel. Beispielsweise können gewisse Opiate, wie morphinartige Derivate, einschließlich insbesondere (-)-Codein, auf das zentrale Nervensystem wirken, um den Hustenreflex zu unterdrücken. Von Hustenstillen durch Opiate und durch Benzomorphinane, wie Dextromethorphan, wird angenommen, daß es innerhalb des zentralen Nervensystems zu vermitteln ist [N.B. Eddy et al, World Health Organization: Genf, Ch. 3, 127-156 (1970)]. Obgleich niemals speziell als die Stelle identifiziert, wo Hustenreiz-mildernde Mittel zentral aktiv arbeiten, erzeugen regulatorische Kerne im Rückenmark die afferenten Signale von tracheobronchialem Reiz, der die efferente Stimulation des Hustenreflexes zur Folge hat [H.L.Borison, Am.J.Physiol.,154, 55-62 (1948)].
Die Hustenreiz-mildernden Wirkungen wurden für verschiedene (+)-Isomere gewisser natürlicher Opiatderivate beschrieben, einschließlich (+)-Morphin, (+)-Dihydromorphin und (+)-Dihydrocodein [T. Takebe, IN: K. Gato (Ed.) Kitasato Institute, 115-122 (1964)] und außerdem für (+)-Codein [T.T. Chau et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 215, 668-672 (1980)]. Bei anderen (+)-Isomeren von natürlichen Opiaten, wie (+)-Thebain, (+ )-Oxymorphon und (+)-Morphinan-6-on, erwies es sich, daß sie signifikante Hustenreiz-mildernde Wirkung aufweisen [A. Brossi et al, "Proceedings of the 14th International Symposium on the Chemistry of Natural Products", IUPAC, Poznan, Polen, Abst., S. 27 (1984)]. Außerdem wurden (+)-Codein und (+)-Morphin untersucht in Bindungsstellen- Versuchen, von denen man glaubt, daß sie bestimmend für die Hustenreiz-mildernde Wirkung sind [T.T. Chau et al, NIDA Research Monograph 49, 77-84 (1983)]. Alicyclische Endoethenotetrahydrothebaincarboxylate mit Hustenreiz-stillender Wirkung werden in GB-A-1 178537 beschrieben.
Einige nicht natürliche [d.h. die (+)] Isomeren von Opiaten, die Hustenreiz-mildernde Wirkung aufweisen, haben ebenfalls gezeigt, daß sie keine narkotischen Nebenwirkungen haben, die typischerweise mit (-)-Opiat-Isomeren verbunden sind [T.Takebe Id., supra]. Beispielsweise ist das nicht natürliche Isomer von Morphin nicht an Opiatrezeptoren in vitro gebunden [Y.F.Jacquet et al, Science, 198, 844-845 (1977)], und folglich induziert (+)-Morphin weder Analgesie noch Atemwegsdepression [T.Takebe, Id. supra]. Gleichermaßen bindet sich (+)-Codein nicht an Opiat-Rezeptoren in vitro, und folglich ist (+)-Codein in vivo nicht analgetisch [T.T. Chau et al, J. Pharmacol. Ex. Therap., 215, 668-672 (1980)]. In Arzneimittel-Unterscheidungsparadigmen waren die (+)-Isomere von Morphin und Codein inaktiv als Opiate oder als Psychotomimetika [S.Herling et al, J. Pharmacol. Exp. Therap., 227, 723-731 (1983)].
(-)-Thebain-Derivate, die natürliche Opiate sind, sind dafür bekannt, andere pharmakologische CNS-Eigenschaften aufzuweisen. Beispielsweise beschreibt U.S. Patent Nr. 3,474,101 von K.W. Bentley eine Reihe von 6,4-Endoethenotetrahydrothebain-Derivate, einschließlich 6,14-Endoetheno-7-alpha-(2-hydroxy-3-methyl-2-butyl)tetrahydrooripavin [auch bekannt als (-)-Etorphin]. Von diesen Verbindungen, insbesondere (-)-Etorphin, wird behauptet, daß sie potente analgetische Eigenschaften aufweisen. Die Verbindung (-)-Etorphin wurde ausgiebig auf ihr pharmakologisches Profil untersucht. Es wurde gefunden beispielsweise, daß (-)-Etorphin, während es ein hochpotentes Analgetikum ist, auch schwere Atemwegsdepressionen induziert [G.F. Blane et al, Br.J.Pharmac. Chemother., 30, 11-22 (1967)]. Eine solche narkotische Nebenwirkung kann der stabilen stereoselektiven Bindung von (-)-Etorphin an Opiat-Rezeptoren zugeschrieben werden [E.J. Simon et al, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 70, 7, 1947-1949 (1973)]. Studien von (-)-Etorphin beim Menschen zeigen an, daß (-)-Etorphin eine morphinartige Droge ist mit einem hohen Mißbrauchspotential [D.R. Jasinski et al, Clin. Pharmacol. Ther., 17, 3, 267-272 (1975)]. Diese narkotischen Nebenwirkungseigenschaften machen (-)-Etorphin klinisch ungeeignet für jegliche menschliche therapeutische Verwendung.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG

Fig. 1 ist eine graphische Darstellung, die das Stillen von Husten bei Meerschweinchen durch orale Verabreichung der handelsüblichen Verbindung (-)-Codein und durch orale Verabreichung von (+)-Etorphin zeigt, das eine erfindungsgemäße Verbindung ist.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Das Stillen von Husten in einem Subjekt, das gegenüber Husten empfindlich ist oder Husten hat, kann erfolgen durch Verabreichung an ein solch es Subjekt einer Hustenreizmildernden Menge oder Husten-stillenden Menge eines Endoetheno/Endoethano-epoxymorphinanderivates der Formel I:
worin R¹ ausgewählt ist aus Hydrido, Hydroxy, Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarboxyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Arylthio, Alkylthio, Amino, Amido und Carbonyl; R² ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Alkoxyalkyl, Halogenacyl, Aryl und Aralkyl; R³ ausgewählt ist aus Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Alkenylalkyl, Alkoxy, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Alkylthio, Amino, Amido, Carboxyl und
worin jeweils R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl und Phenylalkyl; R&sup4; ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Cyano, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Alkenylalkyl, Alkoxyalkyl, Aryl, Aralkyl und Carboxyl; worin jeder der vorstehenden R¹, R², R³ und R&sup4; Substituenten mit einer substituierbaren Position substituiert sein kann mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und Aralkyl; und worin die gestrichelte Linie zwischen den Kohlenstoffatomen der 17- und 18-Position der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Brücke, die die Kohlenstoffatome der 6- und 14-Position verbindet, eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt; oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
Verbindungen der Formel I sind optisch aktive rechtsdrehende [(+)]-Enantiomere. Von diesen (+)-Isomeren (d.h. die "unnatürlichen" Isomeren) erwartet man, daß sie nicht-narkotische, Hustenreiz-mildernde Eigenschaften aufweisen, während man von den (-)-isomeren Gegenverbindungen erwarten würde, daß sie narkotische Eigenschaften aufweisen. Insoweit, als die Nomenklatur der (-)-Isomer-Verbindungen ziemlich gut etabliert ist, sollen die (+)-Isomer-Verbindungen der Erfindung mit Bezugnahme auf eine solche (-)-Isomer-Nomenklatur benannt werden. Somit ist die Verbindung 7alpha-(1-(R)-Hydroxy-1-methylbutyl)-6,14-endo-ethenotetrahydrooripavin ebenfalls bekannt als (-)-Etorphin. Eine erfindungsgemäße Verbindung, beispielsweise (+)- Etorphin kann als das (+)-Enantiomer von 7alpha-(1-(R)-Hydroxy-1-methylbutyl)- 6,14-endoethenotetrahydrooripavin bezeichnet werden.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen innerhalb der Formel I besteht aus solchen Verbindungen, worin R¹ ausgewählt ist aus Hydrido, Hydroxy, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarboxyl, Phenoxy und Phenylthio; R² ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Phenyl und Phenylalkyl; R³ ausgewählt ist aus Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Alkenylalkyl, Alkoxyalkyl und
worin jeweils R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl und Phenylalkyl; R&sup4; ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Cyano, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Alkenylalkyl, Alkoxyalkyl, Phenyl und Phenylalkyl; und worin jeder der vorstehenden R¹, R², R³ und R&sup4; Substituenten mit einer substituierbaren Position substituiert sein kann mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl und Phenylalkyl.
Eine bevorzugtere Klasse von Verbindungen innerhalb der Formel I, besteht aus solchen Verbindungen, worin R¹ ausgewählt ist aus Hydroxy, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxy, Alkylcarbonyl und Phenoxy; R² ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Phenyl und Phenylalkyl; R³ ausgewählt ist aus Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl und
worin jeweils R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl und Phenylalkyl; R&sup4; ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Hydroxyalkyl, Cyano, Cycloalkyl, Cycloal kylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Allyl, Alkoxyalkyl, Phenyl und Phenylalkyl; und worin jeder der vorstehenden R¹, R², R³ und R&sup4; Substituenten mit einer substituierbaren Position substituiert sein kann mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl und Phenylalkyl.
Eine sogar noch bevorzugtere Klasse von Verbindungen innerhalb der Formel I besteht aus solchen Verbindungen, worin R¹ ausgewählt ist aus Hydroxy, Alkylcarboxyl, Alkoxy und Phenoxy; R² ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl und Phenyl; R³ ausgewählt ist aus
worin jeweils R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl und Phenylalkyl; R&sup4; ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Cyano, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, AIIYL, Phenyl, Benzyl, Phenethyl und Phenpropyl; und worin jeder der vorstehenden R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; Substituenten mit einer substituierbaren Position substituiert sein kann mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Alkyl und Cycloalkyl.
Eine noch bevorzugtere Klasse von Verbindungen innerhalb der Formel I, besteht aus solchen Verbindungen, worin R¹ ausgewählt ist aus Hydroxy, Alkylcarboxyl, Alkoxy und Phenoxy; R² ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl und Phenyl; jeweils R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl und Cycloalkyl; und R&sup4; ausgewählt ist aus Hydrido, Cyano, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylcarbonyl und Allyl.
Eine höchst bevorzugte Klasse von Verbindungen innerhalb der Formel I, besteht aus solchen Verbindungen, worin R¹ ausgewählt ist aus Hydroxy, Methylcarboxyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy und Phenoxy; R² ausgewählt ist aus Hydrido, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Acetyl und Phenyl; worin jeweils R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl; und worin R&sup4; ausgewählt ist aus Hydrido, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Cyclopropyl, Methyl, Allyl und Cyclopropylcarbonyl.
Eine noch höher bevorzugte Klasse von Verbindungen innerhalb der Formel I, besteht aus solchen Verbindungen, worin jeweils R&sup5;, R&sup7; und R&sup8; ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert- Butyl, und worin R&sup6; Hydrido ist.
Eine sogar noch höher bevorzugte Klasse von Verbindungen innerhalb der Formel I, besteht aus solchen Verbindungen, worin R³ ausgewählt ist aus
Verbindungen dieser höchst bevorzugten Klasse können in zwei Unterklassen unterteilt werden in Abhängigkeit von der Gegenwart entweder einer Einfach- oder einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen der 17- und 18-Position der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Brücke, die die Kohlenstoffatome der 6- und 14-Position der Formel I verbindet.
Eine höchst bevorzugte erste Unterklasse von Verbindungen innerhalb der Formel I besteht aus solchen Verbindungen, worin diese Verbindung eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen der 17- und 18-Position der Kohlenstoff- Kohlenstoff- Brücke aufweist, die die Kohlenstoffatome der 6- und 14-Position verbindet. Spezifische Verbindungen innerhalb dieser ersten Unterklasse sind folgende:
(+)-Enantiomer von 7alpha-(1-(R)-Hydroxy-1-methylbutyl)-6,14- endo-ethenotetrahydrooripavin [(+)-Etorphin];
(+)-Enantiomer von 7alpha-(1-(R)-Hydroxy-1-methylbutyl)-6,14-endoethenotetrahydrothebain und
(+)-Enantiomer von 7alpha-Acetyl-6,14-endo-ethenotetrahydrothebain [(+)-Thevinon].
Eine zweite Unterklasse der höchst bevorzugten Verbindungen besteht aus solchen Verbindungen, worin diese Verbindung eine Einfachbindung zwischen den Kohlenstoffatomen der 17- und 18-Position der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Brücke aufweist, die die Kohlenstoffatome der 6- und 14-Position verbindet. Eine Gruppe von spezifischen Verbindungen innerhalb dieser zweiten Unterklasse besteht aus den folgenden.
(+)-Enantiomer von 7alpha-Acetyl-6,14-endo-ethanotetrahydrothebain, (+)-Enantiomer von 7alpha- (1-Hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydrothebain,
(+)-Enantiomer von N-Cyano-7alpha-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronorthebain, (+)-Enantiomer von 7alpha-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-6,14- endo-ethanotetrahydronororipavin, (+)-Enantiomer von N-Cyclopropylcarbonyl- 7alpha-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronororipavin und
(+)-Enantiomer von N-Cyclopropylmethyl-7alpha-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14- endo-ethanotetrahydronororipavin. Innerhalb dieser Gruppe ist das (+)-Enantiomer von N-Cyclo-propylmethyl-7alpha-(1-(R)-hydroxy-1-methylethyl)-6,14- endo-ethanotetrahydronororipavin [(+)-Diprenorphin] von höchstem Interesse.
Eine andere Gruppe von spezifischen Verbindungen innerhalb dieser zweiten Unterklasse besteht aus folgenden:
(+)-Enantiomer von 7alpha-(1-Hydroxy-1-tert-butyl-ethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydrothebain, (+)-Enantiomer von N-Cyano-7alpha-(1-hydroxy-1-tert-butyl-ethyl) 6,14-endo-ethanotetrahydronorthebain und (+)-Enantiomer von N-Cyclopropyl- methyl-7alpha-(1-hydroxy-1-tert-butyl-ethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronororipavin. Innerhalb dieser Gruppe ist das (+)-Enantiomer von N-Cyclopropyl-methyl-7alpha- (1-(R)-hydroxy-1-methyl-tert-butyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronororipavin [(+)- Buprenorphin] von höchstem Interesse.
Der Ausdruck "Hydrido bezeichnet ein einzelnes Wasserstoffatom (H). Diese Hydridogruppe kann angelagert sein beispielsweise an ein Sauerstoffatom unter Bildung einer Hydroxylgruppe oder als anderes Beispiel, zwei Hydridogruppen können angelagert sein an ein Kohlenstoffatom unter Bildung einer -CH&sub2;-Gruppe. Wo der Ausdruck "Alkyl" verwendet wird, entweder allein oder innerhalb anderer Ausdrücke, wie "Haloalkyl", "Aralkyl" und "Hydroxyalkyl", umfaßt der Ausdruck "Alkyl" lineare oder verzweigte Reste mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, außer, wenn etwas anderes speziell beschrieben wird. Bevorzugte Alkylreste sind "Niederalkyl"-Reste mit 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Cycloalkyl" umfaßt Reste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Der Ausdruck "Haloalkyl" umfaßt Reste, worin jeweils ein oder mehrere Kohlenstoffatome substituiert sind mit einer oder mehreren Halogruppen, vorzugsweise ausgewählt aus Brom, Chlor und Fluor. Insbesondere umfaßt durch den Ausdruck "Haloalkyl" sind Monohaloalkyl-, Dihaloalkyl- und Polyhaloalkylgruppen. Eine Monohaloalkylgruppe kann beispielsweise entweder ein Brom-, ein Chlor- oder ein Fluoratom innerhalb der Gruppe aufweisen. Dihaloalkyl und Polyhaloalkylgruppen können substituiert sein mit zwei oder mehreren der gleichen Halogruppen oder können eine Kombination von unterschiedlichen Halogruppen aufweisen. Beispiele für eine Dihaloalkylgruppe sind Dibrommethyl, Dichlormethyl und Bromchlormethyl. Beispiele für ein Polyhaloalkyl sind Trifluormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Perfluorethyl- und 2,2,3,3-Tetrafluorpropylgruppen. Der Ausdruck "Alkoxy" umfaßt lineare oder verzweigte oxyhaltige Reste mit einem Alkylteil von 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und Butoxy. Der Ausdruck "Alkylthio" umfaßt Reste mit linearen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, die an ein zweiwertiges Schwefelatom angelagert sind, wie eine Methylthiogruppe. Der Ausdruck "aryl" umfaßt aromtische Reste, wie Phenyl, Naphthyl und Biphenyl. Bevorzugte Arylgruppen sind solche, die aus einem, zwei oder drei Benzolringen bestehen. Der Ausdruck "Aralkyl umfa ßt arylsubstituierte Alkylreste wie Benzyl, Diphenylmethyl, Trimethylphenyl, Phenylethyl, Phenylbutyl und Diphenylethyl. Die Ausdrücke "Benzyl" und "Phenylmethyl" sind austauschbar. Die Ausdrücke "Aryloxy" und "Arylthio" bezeichnen Reste bzw. Arylgruppen mit einem Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch das der Rest an einen Kern gebunden ist, Beispiele davon sind Phenoxy und Phenylthio.
"Niederalkanoyl" ist ein Beispiel einer bevorzugten Unterklasse von Acyl. Der Ausdruck "Amido" bezeichnet einen Rest, bestehend aus einem Stickstoffatom, das an eine Carbonylgruppe angelagert ist, wobei dieser Rest weiter substituiert sein kann auf die hier beschriebene Weise. Der Amidorest kann an den Kern einer erfindungsgemäßen Verbindung angelagert sein durch den Carbonylrest oder das Stickstoffatom des Amidorestes. Der Ausdruck "Alkenylalkyl" bezeichnet einen Rest mit einer Doppelbindungsstelle zwischen zwei Kohlenstoffen, wobei dieser Rest aus nur zwei Kohlenstoffen besteht oder weiter substituiert sein kann mit Alkylgruppen, die gegebenenfalls weitere Doppelbindungen enthalten können. Bei jedem der vorstehend genannten Reste sind bevorzugte Reste solche, die etwa 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatome enthalten.
Innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindungen der hier beschriebenen Erfindung sind die pharmazeutisch verträglichen Salze solcher Verbindungen einschließlich Säureadditionssalze und Basenadditionssalze. Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Salze" umfaßt Salze, die üblicherweise zur Bildung von Alkalimetallsalzen und zur Bildung von Additionssalzen von freien Säuren oder freien Basen verwendet werden. Die Art der Salze ist nicht kritisch, vorausgesetzt, daß sie pharmazeutisch verträglich sind. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden aus einer anorganischen oder einer organischen Säure. Beispiele für solche anorganischen Säuren sind Salzsäure, Hydrobrom-, Hydroiod-, Salpeter-, Kohlen-, Schwefel- und Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren können ausgewählt werden aus aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen, carbocyclischen und Sulfonsäureklassen von organischen Säuren. Beispiele davon sind Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glycol-, Glucon-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Glucuron-, Malein-, Fumar-, Pyruvin-, Asparagin-, Glutamin-, Benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Phenylessig-, Mandel-, Embon(Pamoin)-, Methansulfon-, Ethansulfon-, 2- Hydroxyethansulfon-, Pantothen-, Benzolsulfon-, Toluolsulfon-, Sulfanil-, Mesyl-, Cyclohexylaminosulfon-, Stearin-, Algen-, β-Hydroxybutter-, Malon-, Galactar- und Galacturonsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze der Verbindungen umfassen Metallsalze, die hergestellt wurden aus Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink, oder organische Salze, hergestellt aus N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin) und Procain. Alle diese ze können hergestellt werden durch übliche Maßnahmen aus den entsprechenden hier beschriebenen Konjugaten durch Umsetzung beispielsweise der geeigneten Säuren oder Basen mit der Verbindung.

ALLGEMEINE SYNTHETISCHE VERFAHREN

Die folgenden allgemeinen Verfahren zeigen die Herstellung der Verbindungen innerhalb der Formel I. Stufe I
In Stufe I des allgemeinen Verfahrens wird ein Epoxymorphinan-(+)-Isomer (oder (+)-Thebain)-Ausgangsmaterial (a) umgewandelt in ein (+)-thevinon-artiges Zwischenprodukt (c). Die Umwandlung erfolgt durch Verwendung eines substituierten Vinylketons (b) mit einem Substituenten R&sup9;, der ein Vorläuferrest ist, der in den R³- Substituenten des in Stufe II gebildeten Endproduktes einzuschließen ist, wie in Formel I gezeigt. Typischerweise ist R&sup9; Hydrido oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, vorzugsweise Niederalkyl, wie Methyl oder Ethyl, oder Aralkyl, wie Benzyl oder Phenethyl. Die Substituenten R¹ bis R&sup4; sind wie folgt definiert: R¹ ist ausgewählt aus Hydrido, Hydroxy, Carboxyl, Alkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarboxyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Arylthio, Alkylthio, Amino, Amido und Carboxyl; R² ist ausgewählt aus Alkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Alkoxyalkyl, Haloacyl, Aryl und Aralkyl; R³ ist ausgewählt aus Alkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxy, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Alkylthio, Amino, Amido und Carboxyl; R&sup4; ist ausgewählt aus Hydrido, Alkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Cyano, Cycloalkyl, Cylcoalkylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Alkenylalkyl, Alkoxyalkyl, Aryl, Aralkyl und Carboxyl; worin jeder der vorstehenden R¹-, R²-, R³- und R&sup4;-Substituenten mit einer substituierbaren Position mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und Aralkyl und worin die gestrichelte Linie zwischen den Kohlenstoffatomen der 17- und 18-Position der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Brücke, die die Kohlenstoffatome der 6- und 14-Position des (+)-Thevinon-Zwischenproduktes (c) verbindet, eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt. Stufe II
In Stufe II des allgemeinen Verfahrens wird das (+)-thevinon-artige Zwischen produkt (c) umgewandelt in die (+)-thevinol-artige Verbindung (e). Die Umwandlung erfolgt durch Verwendung eines Grignard-Reagenzes (d), worin X ein Halogenid ist, typischerweise Bromid oder Iodid, und worin R¹&sup0; ein Vorläuferrest für die Einfügung in den R³-Substituenten des in Stufe II gebildeten Endproduktes ist, wie in Formel I gezeigt. Typischerweise ist R¹&sup0; eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, vorzugsweise Niederalkyl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec- Butyl oder tert-Butyl. Die Substituenten R¹ bis R&sup4; sind wie in Stufe I definiert. Verbindungen (c) und (e) von Stufe II fallen in den Rahmen der Formel I und würden erwarteterweise nicht-narkotische, Hustenreiz-mildernde Eigenschaften aufweisen. Produkte (e) von Stufe II können ebenfalls als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nicht-addiktiver, Hustenreiz-mildernder Verbindungen innerhalb des Rahmens der Formel I verwendet werden. Beispielsweise sind in den Verfahren der folgenden Beispiele I-XVI Methoden zur Herstellung einiger spezifischer Verbindungen innerhalb der Formel I beschrieben. Diese detaillierten Herstellungen fallen in den Rahmen der vorstehend beschriebenen allgemeinen synthetischen Verfahren und dienen zur Erläuterung, wobei alle einen Teil der Erfindung bilden. Diese Beispiele I-XVI dienen nur erläuternden Zwecken und sollen keine Restriktion des Rahmens der Erfindung bedeuten. Alle Teile sind Gewichtsteile, außer wenn etwas anderes angegeben ist. Detaillierte synthetische Verfahren

Beispiel I

Synthese von (+)-Thevinon (2)

(+)-Thebain (1) (10 g, 32 mMol, erhalten unter Verwendung von den im U.S. Patent Nr. 4,521,601 beschriebenen Methoden) wurde auf 100ºC erhitzt und unter einer inerten Atmosphäre mit frisch destilliertem Methylvinylketon (30 ml, 371 mMol) 1,5 Stunden lang erhitzt. Das überschüssige Methylvinylketon wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, gefolgt durch die Zugabe und Entfernung im Vakuum von 20 ml Methanol. Der Rückstand wurde in 15 ml siedendem Methanol gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Der dabei entstehende kristalline Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und aus Methanol umkristallisiert unter Bildung von 10,6 g (86%) eines farblosen, kristallinen Feststoffes, Schmelzpunkt (HCl-Salz) 259-260ºC; IR (Film) 1715 cm-¹; NMR übereinstimmend mit der gewünschten Struktur; MS m/z 382 (M+1). Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;NO&sub4; HCl: C 66,26; H 6,53; N 3,36. Gefunden: C 66,14; H 6,79; N 3,32.

Beispiel II

Synthese von (+)-19-Propylthevinol (3)

Magnesium (1,65 g, 75,9 mMol) wurde unter Rückfluß mit 11 ml wasserfreiem Diethylether unter einer inerten Atmosphäre erhitzt. Eine Lösung von 1-Brompropan (6,7 ml, 75,9 mMol) in 36 ml wasserfreiem Diethylether wurde tropfenweise binnen 1 Stunde dem gerührten Gemisch zugesetzt. Die dabei entstehende Suspension wurde unter Rückfluß 45 Minuten lang erhitzt. Dann wurde eine Lösung von (+)-Thevinon (2) (11 g, 28 mMol) in 28 ml wasserfreiem Benzol tropfenweise binnen 20 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß weitere 30 Minuten lang erhitzt. Dann wurde der Reaktionskolben in einem Eisbad auf 0ºC abgekühlt. Die gekühlte Lösung wurde vorsichtig zersetzt durch die Zugabe von 15 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung. Die obere (organische) Phase wurde durch Dekantieren entfernt und der rückständige weiße Gummi zweimal mit 25 ml Benzol trituriert. Die vereinigten organischen Schichten wurden einmal mit 15 ml Wasser rückgewaschen. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft unter Erzielung eines weißen Schaumes, der aus absolutem Ethanol umkristallisiert wurde, unter Bildung von 5,6 g (46%) eines farblosen, kristallinen Feststoffes, Schmelzpunkt 175-176ºC; IR und NMR übereinstimmend mit der gewünschten Struktur; MS m/z 426 (M+1), 408 (M+1 - H&sub2;O).
Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub5;NO&sub4; C&sub2;H&sub2;O&sub4;: C 65.23; H 7,23; N 2,72. Gefunden: C 65,12; H 7,29; N 2,75.

Beispiel III

Synthese von (+)-Etorphin (4)

Eine Lösung von Kaliumhydroxid (21,6 g, 385 mMol) in 57 ml Diethylenglykol wurde gerührt und auf 200ºC unter einer inerten Atmosphäre erhitzt. (+ )-19-Propylthevinol (3) (3 g, 7 mMol) wurde zugesetzt und das dabei entstehende Gemisch 17 Stunden lang erhitzt. Der Reaktionskolben wurde auf 25ºC gekühlt und der Inhalt des Kolbens in 540 ml Wasser gegossen. Eine gesättigte Lösung Ammoniumchlorid wurde zugesetzt, bis die Ausfällung vollständig erschien. Das Gemisch wurde auf 5ºC 1 Stunde lang gekühlt, dann der feste Niederschlag durch Filtration gesammelt und ausgiebig mit Wasser gewaschen, bis ein negativer Silbernitrat-Test für das Chloridion erzielt wurde. Der gesammelte Feststoff wurde in 120 ml Chloroform gelöst und mit 50 ml Wasser geschüttelt, dann wurde die dabei entstehende Emulsion durch Celit-Filterhilfe filtriert. Die organische und die wäßrige Schicht wurden getrennt und die Wasserschicht mit zusätzlichen 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformschichten wurden dann einmal zurückextrahiert mit 25 ml Wasser und das Chloroform im Vakuum entfernt unter Erzielung eines hellbraunen Feststoffes. Der Feststoff wurde aus einem Gemisch von 2-Ethoxyethanol und Wasser (2:1) umkristallisiert unter Erzielung von 1,6 g (56%) eines farblosen kristallinen Feststoffs, Schmelzpunkt 215,5-216,5ºC (HCl-Salz, 259-260ºC, Zersetzung); IR und NMR stimmten mit der gewünschten Struktur überein; alpha25 (CHCl&sub3;; c = 1,003) = (+) 170,9; MS, m/z 412 (M+1), 394 (M+1-H&sub2;O). Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub3;NO&sub4;HCl: C 67,03; H 7,65; N 3,13. Gefunden: C 66,77; H 7,68; N 3,11.

Beispiel IV

Synthese vom (+)-Enantiomer von 7alpha-acetyl-6,14-endoethanotetrahydrothebain [(+)-Dihydrothevinon 5]

Eine Lösung von (+)-Thevinon (2) (10,3 g, 27,0 mMol) in 300 ml Ethanol wurde auf einem Parr-Apparat mit 10 % Palladium-auf-Kohle (1,3 g) unter Stickstoff bei 58 psi und 50ºC 10 Stunden lang geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel vom Filtrat unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert unter Erzielung von 9,55 g (92%) eines farblosen kristallinen Feststoffs, Schmelzpunkt 136-138ºC; IR- und NMR-Daten stimmten mit der vorgeschlagenen Struktur überein; MS m/z = 384 (M+1).
Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;NO&sub4;: C 72,04; H 7,62; N 3,65. Gefunden: C 71,97; H 7,63; N 3,63.

Beispiel V

Synthese vom (+)-Enantiomer von 7alpha-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-6,14- endo-ethanotetrahydrothebain (6a).

Eine Lösung von (+)-Dihydrothevinon (5) (4,0 g, 10 mMol) in 270 ml wasserfreiem Benzol wurde langsam einer gerührten, unter Rückfluß gehaltenen Lösung von Methylmagnesiumiodid zugesetzt, die aus Magnesium (0,68 g, 28 mMol) und Methyliodid (1,7 ml, 28 mMol) in 40 ml wasserfreiem Ether hergestellt worden war. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 2 Stunden lang gerührt, dann wurde das gekühlte Gemisch heftig mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht dreimal mit 25 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt unter Erzielung eines weißen Schaumes, der aus wäßrigem Ethanol kristallisiert wurde unter Erzielung von 2,7 g (64%) eines farblosen, kristallinen Feststoffs, Schmelzpunkt 139-140ºC; IR- und NMR-Daten stimmten mit der vorgeschlagenen Struktur überein; MS m/z 400 (M + 1), 382 (M + 1- H&sub2;O). Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub3;NO&sub4;: C 72,15; H 8,33; N 3,51. Gefunden: C 71,98; H 8,42; N 3,44.

Beispiel VI

Synthese vom (+)-Enantiomer von N-Cyano-7alpha-(1-hydroxy-1-methylethyl)- 6,14-endo-ethanotetrahydronorthebain (7a).

Eine Lösung des (+)-Enantiomers von 7alpha-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo- ethanotetrahydrothebain (6a) (0,86 g 2,2 mMol) in 10 ml wasserfreiem, alkoholfreiem Chloroform wurde gerührt und unter Rückfluß mit Cyanogenbromid (0,32 g, 3,0 mMol) 48 Stunden lang erhitzt. Das Chloroform wurde verdampft unter Erzielung von 0,84 g (95%) der rohen Base als ein weißer Schaum. Der Schaum wurde pulverisiert und dann flott 0,5 Stunden in 10 ml N HCl gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, ausgiebig mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert unter Erzielung eines weißen, kristallinen Feststoffs, Schmelzpunkt 197-198ºC; IR übereinstimmend mit der gewünschten Verbindung; MS /m/z 410 (M).

Beispiel VII

Synthese vom (+)-Enantiomer von 7alpha-(1-Hydroxy-1-mehylethyl)-6,14-endo- ethanotetrahydronorthebain (8a).

Das (+)- Enantiomer von N-Cyano-7alpha-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydrothebain (7a) (2,52 g, 6,13 mMol) wurde erhitzt und bei 160-165ºC unter einer inerten Atmosphäre mit Kaliumhydroxid (3,66 g, 68,7 mMol) in 15 ml Ethylenglykol 2 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt, dann mit 20 ml Wasser verdünnt und dreimal mit 15 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden einmal mit 15 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt unter Erzielung von 2,19 g (93%) eines braunen Schaums; MS m/z 386 (M + 1), 368 (M + 1 - H&sub2;O). Dieses Material wurde in der nächsten Reaktion roh verwendet.

Beispiel VIII

Synthese vom (+)-Enantiomer von N-Cyclopropyl-carbonyl-7alpha-(1-hydroxy-1- methylethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronorthebain (9a)

Das (+)-Enantiomer der sekundären Base 7alpha-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-6,14- endo-ethanotetrahydronorthebain (8a) (0,39 g, 1 mMol) wird in 15 ml wasserfreiem Ether mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,39 g, 2,8 mMol) und Cyclopropancarbonylchlorid (0,10 g, 1 mMol) 6 Stunden lang gerührt. Wasser und verdünnte Salzsäure werden zugesetzt, dann wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die organische Schicht wird dann unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung des gewünschten Produktes.

Beispiel IX

Synthese vom (+)-Enantiomer von N-Cyclopropyl-methyl-7alpha-(1-hydroxy-1- methylethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronorthebain (10a)

Das (+)-Enantiomer des Amids N-Cyclopropylcarbonyl-7alpha-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronorthebain (9a) (0,43 g, 1 mMol) wird gerührt und unter Rückfluß mit Lithiumaluminiumhydrid (0,12 g, 5,6 mMol) in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 5 Stunden lang gerührt. Das überschüssige Hydrid wird dann durch Zugabe einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung zu dem gekühlten Gemisch zerstört und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Ether extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung der Base.

Beispiel X

Synthese vom (+)-Enantiomer von N-Cyclopropylmethyl-7alpha-(1-hydroxy-1- methylethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronorthebain [(10a), alternatives Verfahren].

Ein Gemisch des (+)-Isomers von 7alpha-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo- ethanotetrahydronorthebain (8a) (1,86 g, 4,83 mMol), Cyclopropylmethylbromid (0,45 ml, 4,6 mMol) und Natriumbicarbonat (1,24 g, 14,7 mMol) wurde bei 25ºC in 50 ml Dimethylformamid 48 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde filtriert und dann das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Benzol und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt unter Bildung der Base als ein brauner Schaum. Das Oxalatsalz (1,94 g, 76 %) wurde aus Aceton als farbloser Feststoff gewonnen, Schmelzpunkt (Oxalatsalz) 211-212ºC; MS m/z 440 (M + 1), 422 (M + 1 - H&sub2;O).

Beispiel Xl

Synthese vom (+)-Enantiomer von N-Cyclopropylmethyl-7alpha-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronororipavin [(+)-Diprenorphin 11a].

Ein Gemisch des (+)-Enantiomers von N-Cyclopropylmethyl-7alpha(1-hydroxy-1- methylethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronorthebain (10a) (0,83 g, 1,9 mMol) und Kaliumhydroxid (1,1 g, 20 mMol) in 10 ml Diethylenglykol wurde bei 220ºC erhitzt und unter inerter Atmosphäre 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit 15 ml Wasser verdünnt und dreimal mit 15 l Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden einmal mit 15 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem hellbraunen Schaum eingeengt. Das HCl-Salz (0,40 g, 38%) wurde aus Diethylether erhalten, Schmelzpunkt (HCl-Salz) > 260ºC; rein durch Gas- und Dünnschichtchromatographie (Chloroform: Methanol:Ammoniumhydroxid [(90:10:1]); MS m/z 426 (M + 1); Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub5;NO&sub4;Cl.

Beispiel XII

Synthese vom (+)-Enantiomer von 7alpha-(1-(R)-Hydroxy-1-tert-butyl-ethyl)-6,14- endo-ethanotetrahydrothebain (6b)

Eine handelsübliche Lösung von 2-Chlor-2-methylpropan in Ether (Aldrich, 2,0 M, 13 ml, 26 mMol) wurde im Vakuum bei 25ºC zu einem weißen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml wasserfreiem Benzol gelöst, das Lösungsmittel im Vakuum bei Umgebungstemperatur entfernt und dieses Verfahren zweimal wiederholt. Der Rückstand, ein wachsartiger Feststoff, wurde in 100 ml trockenem Benzol gelöst, unter inerter Atmosphäre gerührt und in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung des (+)-Enantiomers von 7alpha-Acetyl-6,14-endo-ethanotetrahydrothebain (5) (2,57 g, 6,70 mMol) in 40 ml trockenem Benzol wurde tropfenweise der gekühlten Lösung zugesetzt. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Eisbad entfernt und die Lösung 0,5 Stunden lang gerührt. Der Kolben wurde dann nochmal auf einem Eisbad gekühlt, 100 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung wurden tropfenweise zugesetzt, und die dabei entstehende Lösung wurde zweimal mit 50 ml Bezol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte wurden einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem weißen Schaum eingeengt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel 60 Silica; Tetrahydrofuran:Hexane:Ammoniumhydroxid [30:60:1]) gereinigt. Der dabei entstehende Feststoff wurde aus wäßrigem Ethanol umkristallisiert unter Erzielung von 1,86 g (62%) eines weißen kristallinen Feststoffs, Schmelzpunkt 184ºC; IR übereinstimmend mit der vorgeschlagenen Verbindung; MS m/z 442 (M+1), 424 (M+1 - H&sub2;O).

Beispiel XIII

Synthese vom (+)-Enantiomer von N-Cyano-7alpha-(1-(R)-hydroxy-1-tert-butyl- ethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronorthebain (7b).

Die Titelverbindung wurde synthetisiert gemäß der Methode für Verbindung 7a, wobei die Verbindung 6a durch das (+)-Enantiomer von 7alpha-(1-(R)-Hydroxy-1-tert-butyl- ethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydrothebain (6b) (0,30 g, 0,68 mMol) ersetzt wurde.

Beispiel XIV

Synthese vom (+)-Enantiomer von 7alpha-(1-(R)-Hydroxy-1-tert-butyl-ethyl)-6,14- endo-ethanotetrahydronorthebain (8b).

Die Titelverbindung wurde synthetisiert gemäß der Methode für Verbindung 8a, wobei 7a durch das (+)-Enantiomer von N-Cyano-7alpha-(1-(R)-hydroxy-1-tert-butyl- ethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronorthebain (7b) (2,53 g, 5,56 mMol) ersetzt wurde. Man erhielt einen hellbraunen Feststoff (2,41 g, 100%), rein durch Gas- und Dünnschichtchromatographie (Chloroform: Methanol:Ammoniumhydroxid [90:10:1); MS m/z 428 (M+1). Diese Verbindung wurde in der nächsten Reaktion roh verwendet.

Beispiel XV

Synthese vom (+)-Enantiomer von N-Cyclopropyl-carbonyl-7alpha-(1-(R)-hydroxy- 1-tert-butyl-ethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronorthebain (9b)

Die Titelverbindung wird synthetisiert gemäß der Methode für Verbindung (9a), wobei Verbindung 8a durch das (+)-Enantiomer von 7alpha-(1-Hydroxy-1-tert-butyl- ethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronorthebain (8b) (0,43 g, 1 mMol) ersetzt wird.

Beispiel XVI

Synthese vom (+)-Enantiomer von N-Cyclopropylmethyl-7alpha-(1-(R)-hydroxy-1- tert-butyl-ethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronorthebain

Die Titelverbindung wird synthetisiert gemäß der Methode für Verbindung (10a), wobei Verbindung 9a durch das (+)-Enantiomer von N-Cyclopropylcarbonyl-7alpha- (1-hydroxy-1-tert-butyl-ethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronorthebain (9b) (0,47 g, 1 mMol) ersetzt wird.

Beispiel XVII

Synthese vom (+)-Enantiomer von N-Cyclopropylmethyl-7alpha-(1-(R)-hydroxy-1- tert-butyl-ethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronorthebain (10b)

Die Titelverbindung wurde synthetisiert nach der Methode für 10a, wobei 8a durch das (+)-Enantiomer von 7alpha-(1-(R)-Hydroxy-1-tert-butyl-ethyl)-6,14- endo-ethanotetrahydronorthebain (8b) (0,69 g, 1,62 mMol) ersetzt wurde. Ein hellbraunes Pulver (0,70 g, 90%) wurde isoliert. Das Oxalatsalz wurde erhalten aus Ether, Schmelzpunkt (Oxalatsalz) 161-163ºC; rein durch Gas- und Dünnschichtchromatographie (Chloroform:Methanol:Ammoniumhydroxid [90:10:1]; MS m/z 482 (M+1).

Beispiel XVIII

Synthese vom (+)-Enantiomer von N-Cyclopropylmethyl-7alpha-(1-(R)-hydroxy-1- tert-butyl-ethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronororipavin [(+)-Buprenorphin 11b].

Die Titelverbindung wurde synthetisiert gemäß der Methode für Verbindung 11a, wobei 10a durch das (+)-Isomer von N-Cyclopropylmethyl-7alpha-(1-(R)-hydroxy-1- tert-butyl-ethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronorthebain (10b) (0,42 g, 0,87 mMol) ersetzt wurde. Man erhielt ein braunes Öl (0,40 g, 98%), das durch Chromatographie gereinigt wurde (Kieselgel 60 Silica; Tetrahydrofuran: Hexane:Ammoniumhydroxid [35:65:1]); HCl-Salz bildet sich aus Diethylether; Schmelzpunkt (freie Base) 210-211ºC; MS m/z 468 (M+1). Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub1;NO&sub4;: C 74,48; H 8,84; N 3,00. Gefunden: C 74,56; H 8,87; N 3,03.

BIOLOGISCHE BEWERTUNG

Erfindungsgemäße Verbindungen wurden bewertet auf ihre Hustenreiz-mildernden Eigenschaften und Opiateigenschaften durch in vitro und in vivo Versuche. Die Hustenreiz-mildernden Eigenschaften wurden bestimmt durch die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Hustenreaktion auf ein Reiz-Aerosol zu inhibieren, das an Meerschweinchen verabreicht wurde. Die Opiateigenschaften wurden erforscht durch die Bestimmung der Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die spezifische Opiatbindung in vitro zu inhibieren und durch die Fähigkeit von Tieren, zwischen bekannten Opiaten [wie (-)-Morphin] und erfindungsgemäßen Verbindungen zu unterscheiden.

Versuch für Hustenreiz-mildernde Wirkung

In diesen Studien wurden erwachsene Dunkin-Hartley-Meerschweinchen-Männchen (350-400 g), erhalten von David Hall Company (Berton-on-Trent, Stafordshire), gruppenweise untergebracht mit Nahrung und Wassser ad libitum. 18 Stunden vor dem Test wurde den Tieren die Nahrung entzogen, jedoch nicht das Wasser. Kochsalzlösungsvehikel oder Lösung von erfindungsgemäßen Verbindungen wurden subkutan verabreicht in einem Volumen von 2 ml/kg (außer 30 mg/kg Dosis von (+)-Etorphin bei 5 ml/kg, s.c.) oder p.o. durch künstliche Ernährungsrohre in einem Volumen von 10 ml/kg. 1 Stunde nach der Behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung oder dem Kochsalzvehikel wurden die Köpfe der Tiere in einer zylindrischen Glaskammer angeordnet (Länge = 15 cm, innerer Durchmesser = 9 cm) mit einem Gummikragenabschluß an der Öffnung. Die Meerschweinchen wurden dann 10 Minuten einem kontinuierlichen Aerosol von 7,5% wäßriger Zitronensäure ausgesetzt, das durch komprimierte Luft bei niedrigem Druck in einem Wright-Vernebler erzeugt worden war. Die Tiere reagierten mit Spasmen von 2-3 Hustenstößen pro Minute. Die Anzahl der ausgelösten Hustenstöße wurde in den ersten 5 Minuten der Behandlung und insgesamt 10 Minuten der Behandlung mit dem Zitronensäure-Aerosol gezählt. Die Anzahl der Hustenstöße in mit Arzneimittel behandelten Tieren wurde abgezogen von der Anzahl an Hustenstößen bei mit Kochsalzlösung behandelten Kontrolltieren für jede der 5- und 10-minütigen Behandlungen. Diese Zahl wurde geteilt durch die Gesamtzahl an Hustenstößen bei mit Kochsalzlösung behandelten Kontrolltieren in den jeweiligen Zeitabschnitten und multipliziert mit 100%, um die prozentuale Inhibierung von Hustenstößen zu bestimmen. Die Ergebnisse werden in Tabelle I wiedergegeben.
Die Daten in Tabelle I und erläutert für den 10-minütigen Test in Fig. 1 demonstrieren, daß (+)-Etorphin den Husten inhibierte, der durch Zitronensäure-Aerosol in den bewußten Meerschweinchen induziert worden war. Die Inhibierung war von der Dosis abhängig zwischen 2,76 und 27,6 mg/kg nach s.c.-Behandlung und schien bei der höchsten getesteten Dosis kein Plateau erreicht zu haben. Das narkotische Hustenreiz-mildernde Standardmittel, (-)-Codein, produzierte eine 46%ige Inhibierung des Hustens bei der 10 mg/kg Dosis s.c. und vergleichbare Inhibierung nach oraler Dosis von 10 mg/kg. Wie in der unteren Hälfte von Tabelle I angezeigt ist, war (+)- Etorphin potenter nach oraler Verabreichung, als nach s.c.-Behandlung. Durch die orale Route war (+)-Etorphin bei 2,76 mg/kg so wirksam wie (-)-Codein bei 10 mg/kg. Tabelle I Inhibierung von Husten bei Meerschweinchen % Inhibierung von Husten Gruppenbehandlung Dosis (mg freie Base/kg) (+)-Etorphin (-)-Codein Subkutane Verabreichung Orale Verabreichung
* p< 0,05 gegenüber Kontrollhusten
** p< 0,01 gegenüber Kontrollhusten
*** p< 0,001 gegenüber Kontrollhusten
Zusammenfassend erschien durch s.c.-Verabreichung (+)-Etorphin vergleichbar in der Potenz mit (-)-Codein. Bei p.o.-Verabreichung war (+)-Etorphin dreimal so potent wie (-)-Codein.

Opiat-Bindungsversuch

Sprague-Dawley-Rattenmännchen [COBS CD (SD) BR, Charles River Laboratories, Portage, MI] wurden durch zervikale Dislokation getötet, und ihre Gehirne minus dem Cerebellum wurden entfernt und in einen Becher getan, der 30 ml 5 mM TRIS-HCl-Puffer enthielt (ph 7,4 @ 4ºC). Die Gehirne wurden auf einem Papierhandtuch trockengetupft, gewogen und ihr Gesamtgewicht aufgezeichnet. Alle nachfolgenden Stufen wurden bei 0-4ºC durchgeführt. Die Gehirne wurden in einen Erlenmeyer-Kolben getan, dem 4 Volumen (4 x Gesamtgewicht) 5 mM TRIS-HCl-Puffer (pH 7,4 @ 0ºC) zugesetzt wurden. Die Gehirne wurden in 0,5 cm-Stücke geschnitten, in ein 55 ml Zerkleinerungsgefäß getan und homogenisiert (10 Schläge bei 800 bis 1000 UpM). Das Homogenat wurde in einen Kolben gegossen, und 26 Volumen (26 ml x Gesamtgewicht) 5 mM TRIS-HCl-Puffer (ph 7,4 @ 0ºC) wurden zugesetzt, wobei man ein Endvolumen des Puffers von 30 erhielt. Das Homogenat wurde dann in 50 ml Polyethylen(PE)-Zentrifugenröhrchen verteilt und bei 1000 x g 10 Minuten lang zentrifugiert. Die S&sub1;-Überstände wurden in frische 50ml PE-Zentrifugenröhrchen dekantiert und bei 30 000 x g 15 Minuten lang zentrifugiert. Die P&sub1;-Pellets wurden in 4 Volumen 5 mM TRIS-HCl-Puffer (pH 7,4 @ 0ºC) resuspendiert, auf 30 Volumen mit Puffer eingestellt, das Gesamtvolumen aufgezeichnet und eine aliquote Menge von 3,0 ml in ein 3,5 ml-Nunc-Cryorohr getan, um auf -20ºC tiefgekühlt zu werden. [Alle anschließenden Resuspensionen wurden auf diese Weise durchgeführt.] Die P&sub2;-Pellets wurden resuspendiert, und man ließ sie 30 Minuten lang bei 0ºC quellen, wonach eine 30 000 x g (15 Minuten) Zentrifugierung erfolgte. Die einmal gewaschenen P&sub2;-Pellets wurden dann resuspendiert, und man ließ sie weitere 30 Minuten bei 0ºC quellen und zentrifugierte 15 Minuten lang bei 30 000 x g. Die zweimal gewaschenen P&sub2;-Pellets wurden resuspendiert unter Verwendung von 50 mM TRIS-HCl-Puffer (pH 7,4 @ 35ºC) ohne Verdünnung auf 30 Volumen. Das Gesamtvolumen wurde aufgezeichnet und die resuspendierten Pellets in 3,5 ml Nunc- Rohre gegeben, die bei -70ºC gefroren wurden. Proteinkonzentrationen wurden bei allen Fraktionen bestimmt unter Verwendung des Mikro-Biuret-Proteinversuchs. Es wurde ein 50 mM TRIS-HCl-Puffer verwendet (pH 7,4 @ 37ºC), außer wenn etwas anderes angegeben wurde. Die Membranpräparate wurden bei Raumtemperatur aufgetaut und mit Puffer verdünnt auf eine Endkonzentration von 0,625 mg Protein/ml. Nach allen Zugaben betrug die Endmenge Protein in jedem Versuchsrohr 0,5 mg. (+)-Etorphin wurde in 100% Ethylalkohol solubilisiert unter Bildung einer 1,0 mM Lösung. Diese Vorratslösung wurde dann mit Puffer verdünnt unter Bildung von 2 Konzentrationen von 0,1 mM und 1,0 pM (10,0 pM + 100,0 nM Endkonzentration in den Versuchsrohren). Der Bindungsversuch wurde dreifach durchgeführt, wobei jedes Versuchsrohr 0,8 ml Membranhomogenat, 0,1 ml ³H-Ligand [1,0 nM ³H-D-Ser²-Leu-enkephalin-Thr (DSLET) für delta, 2nm ³H-[D-Ala², NMe-Phe&sup4;, Gly-ol-enkephalin] (DAMPGO) für p] und 0,1 ml (+)-Etorphin bei der gewünschten Konzentration enthielt. Jede Probe wurde 60 Minuten lang bei 37ºC inkubiert. Der Versuch wurde beendet durch Zugabe von 10,0 ml eiskaltem 50 mM TRIS-HCl-Puffer (pH 7,4 @ 4ºC) und schneller Filtration über Whatman GF/B-Glasfaserfilter unter Verwendung von Brandel-Cell-Harvester. Die Filter wurden bei 80ºC 30 Minuten lang getrocknet und in 20 ml Scintillationsröhrchen gegeben, denen 10 ml PCS (Amersham) zugesetzt wurden. Die Radioaktivität wurde bestimmt unter Verwendung eines Tracor Mark III Scintillationszählers bei einer Effizienz von etwa 40%. Die spezifische Bindung wurde bestimmt als die Differenz zwischen der Menge an gebundener Radioaktivitat in Abwesenheit und in Gegenwart von 10 uM Levorphanol. Die Versuche wurden bei 35ºC 60 Minuten lang durchgeführt. Die verwendeten Liganden für spezifische Opiatbindung waren DSLET bei 1nM für delta und DAMPGO bei 2 nM für u-Bindung. Die Ergebnisse sind in Tabelle II wiedergegeben. Tabelle II u- und delta-Opiat-Bindungs-Affinitäten von (-)-Morphin, D-Thr²-Leu-Enkephalin-Thr (DTLET) und (+)-Etorphin Verbindung Morphin (+)-Etorphin delta
* 31% Verdrängung bei 10 Millionen nM
Wie durch die Bindungsdaten in Tabelle II angezeigt wird, war (+)-Etorphin nicht in der Lage, die radioaktivmarkierten Liganden zu verdrängen, die spezifisch sind für die Opiatbindungsstellen, die mit narkotischen Eigenschaften der Opiate verbunden sind. Diese in vitro Daten zeigen an, daß (+)-Etorphin inaktiv ist als ein klassisches Opiatnarkotikum. Diese Erkenntnis wird weiter gestützt durch in vivo Ergebnisse, wo (+)-Etorphin im Gegensatz zu seinen (-)-Isomeren sich als total inaktiv erwies bei den Arzneimittel-Vergleichstests in Tieren, die auf (-)-Morphin geschult waren. Während (-)-Etorphin dosenabhängig auf eine allgemeine Formel mit dem Morphinstimulus zu bringen war und 100% Morphinhebelreaktion erzeugte, war (+)-Etorphin weder mit dem Morphinstimulus auf eine Formel zu bringen, noch besaß es irgendwelche merkliche Wirkung auf die Reaktionsgeschwindigkeit bis zu 30 mg/kg.

Vergleichender Stimulusversuch

12 Long-Evans-Rattenmännchen, deren Augen verhüllt waren, die zuvor geschult worden waren, 3,0 mg/kg s.c. (-)-Morphin von Wasservehikel in einem zweihebeligen nahrungsmittelverstärkten Arbeitstest zu unterscheiden, wurden 15 Minuten täglich (Montag bis Freitag) Versuchssitzungen unterworfen. Die Testtage waren programmiert für Dienstags und Freitags. Eine Ratte wurde an einem programmierten Testtag getestet, vorausgesetzt, sie zeigte > 80% korrekte Reaktionen und hatte den korrekten Hebel gewählt zur Vervollständigung des ursprünglich fixierten Verhältnisses während der unmittelbar vorangegangenen Vehikel- und Arzneimittel-Trainingssitzung. Wenn eine Ratte an einem programmierten Testtag nicht getestet werden konnte, weil sie das Kriterium nicht erfüllt hatte, wurde ihr anstelle dessen eine Trainingssitzung verabreicht. Andere allgemeine Trainings- und Testbedingungen wurden durchgeführt wie zuvor veröffentlicht [P.M. Beardsley et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 241, 159-165 (1987)]. Zur Bewertung jedes Test-Arzneimittels wurden vier Ratten verwendet. Jede Gruppe von vier Ratten wurde getestet mit dem (+)- und (-)- Isomer des gleichen Arzneimittels.
Die folgenden Dosen der Etorphin-lsomeren wurden getestet: 0,0003, 0,001, 0,003 und 0,01 mg/kg (-)-Etorphin; 0,1, 1,0, 10,0 und 20,0 mg/kg (+)-Etorphin. Außerdem wurden Wasservehikel und 3,0 mg/kg Trainingsdosis von (-)-Morphin getestet. Alle Injektionen wurden subkutan verabreicht 30 Minuten vor Beginn der Versuchssitzung.
Die beiden hauptabhängigen Variablen in diesem Verfahren sind die prozentuale Morphinhebelreaktion und die Gesamtreaktionsgeschwindigkeiten. Die prozentuale Morphinhebelreaktion wurde berechnet durch dividieren der Gesamtanzahl an Hebelreaktionen, die ausgestoßen wurden beim Morphinhebel durch die Gesamtanzahl an Hebelreaktionen, die bei beiden Hebeln ausgestoßen wurden, wobei dieser Quotient mit 100 multipliziert wurde. Normalerweise, wenn die Trainingsdosis von (-)-Morphin verabreicht worden ist, werden die Ratten, die auf die Unterscheidung von Morphin von Wasser geschult worden sind, fast ausschießlich an dem mit Morphin bezeichneten Hebel reagieren. D.h., daß die prozentuale Morphinhebelreaktion fast 100% ist. Im Gegensatz dazu, wenn Wasservehikel verabreicht worden ist, wird die Morphinhebelreaktion fast 0% sein. Wenn Test-Arzneimittel mehr als 50 % Morphinhebelreaktion verursachen, würde die Schlußfolgerung daraus sein, daß es subjektive Wirkungen hat, die ähnlich denjenigen von Morphin sind. Reaktionsgeschwindigkeiten werden für jede Ratte berechnet durch dividieren der Gesamtanzahl an ausgestoßenen Reaktionen an beiden Hebeln durch 900 Sekunden, der Dauer der Testsitzung. Die mittlere prozentuale Morphinhebelreaktion und mittlere Reaktionsgeschwindigkeiten werden berechnet durch mitteln der einzelnen Rattenwerte. Die Ergebnisse werden in Tabelle III wiedergegeben. Tabelle III Mittlere prozentuale Morphin-Hebel-Reaktion (S.E.M.) Wasser (-)-Morphin Etorphin
Die Daten in Tabelle III zeigen. daß (-)-Etorphin auf eine Formel gebracht werden kann mit dem Morphinstimulus (d.h. erzeugte Morphinhebelreaktion) auf eine dosenabhängige Weise. Bei 0,003 mg/kg wurde 100% Morphinhebelreaktion erzeugt. (-)-Etorphin unterdrückte ebenfalls die Reaktion auf eine dosenabhängige Weise. Bei 20 0,01 mg/kg wurde die Reaktion vollständig unterdrückt. Die Daten in Tabelle III zeigen außerdem, daß (+)-Etorphin keine Morphinhebelreaktion bis zu Dosen von 10 000-fach höher erzeugt als diejenigen, die 100% Morphinhebelreaktion durch das (-)-Isomer erzeugten. (+)-Etorphin besaß außerdem keine merklichen Wirkungen auf die Reaktionsgeschwindigkeiten bis zu 30 mg/kg, die höchste getestete Dosis.
Die Daten in den Tabellen I bis III zeigen an, daß (+)-Etorphin ein pharmakologisches Profil besitzt, das es als therapeutisches Hustenreiz-milderndes Mittel geeignet macht, ohne den narkotischen Schaden, wie Atemwegsdepression, Verstopfung und Sucht, die typischerweise mit Opiatverbindungen verbunden sind.

Zusammensetzungen der Erfindung

Ebenfalls von dieser Erfindung umfaßt ist eine Klasse von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I wie vorstehend beschrieben zusammen mit einem oder mehreren nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Adjuvantien (zusammengfaßt hier als "Träger"-Materialien bezeichnet) und gegebenenfalls andere Wirkstoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können verabreicht werden auf irgendeinem geeigneten Wege, vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die an eine solche Route angepaßt ist, und in einer Dosis, die für die beabsichtigte Behandlung wirksam ist. Therapeutisch wirksame Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die erforderlich sind, um die Hustenreflexwirkung zu verhindern oder zu unterdrücken, lassen sich leicht durch einen Fachmann ermitteln. Die Verbindungen oder Zusammensetzungen können beispielsweise intravaskulär, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder topisch verabreicht werden.
Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von beispielsweise einer Tablette, Kapsel, Suspension oder Flüssigkeit vorliegen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden vorzugsweise in Form von Dosierungs einheiten hergestellt, die eine bestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten. Beispiele für solche Dosierungseinheiten sind Tabletten oder Kapseln. Diese können vorzugsweise eine Menge an Wirkstoff enthalten von etwa 1 bis 250 mg, vorzugsweise von etwa 25 bis 150 mg. Eine geeignete tägliche Dosis für einen Menschen kann weitestgehend schwanken in Abhängigkeit von dem Zustand des Patienten und anderen Faktoren. Jedoch eine Dosis von etwa 0,1 bis 3000 mg/kg Körpergewicht, insbesondere von etwa 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht, kann geeignet sein.
Der Wirkstoff kann außerdem durch Injektion als eine Zusammensetzung verabreicht werden, worin beispielsweise Kochsalzlösung, Dextroselösungen oder Wasser als geeigneter Träger verwendet werden können. Eine geeignete tägliche Dosis beträgt von etwa 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht, injiziert pro Tag in Mehrfachdosen in Abhängigkeit von der zu behandelnden Erkrankung. Eine bevorzugte tägliche Dosis würde von etwa 1 20 bis 30 mg/kg Körpergewicht betragen. Verbindungen, die für eine wirksame Therapie angezeigt sind, werden vorzugsweise in einer täglichen Dosis im allgemeinen in einem Bereich von etwa 0,1 mg bis etwa 100 mg je Kilogramm Körpergewicht pro Tag verabreicht. Eine bevorzugtere Dosierung liegt im Bereich von etwa 1 mg bis etwa 100 mg je Kilogramm Körpergewicht. Am meisten bevorzugt ist eine Dosis in einem Bereich von etwa 1 bis etwa 50 mg je Kilogramm Körpergewicht pro Tag. Eine geeignete Dosis kann in mehrfachen Einzeldosen pro Tag verabreicht werden. Diese Einzeldosen können verabreicht werden in Dosierungseinheitsformen. Typischerweise kann eine Dosis oder Einzeldosis von etwa 1 mg bis etwa 100 mg des Wirkstoffs je Dosierungsseinheitsform enthalten. Eine bevorzugtere Dosierung enthält von etwa 2 mg bis etwa 50 mg des Wirkstoffs je Dosierungseinheitsform. Am meisten bevorzugt ist eine Dosierungsform, die von etwa 3 mg bis etwa 25 mg des Wirkstoffs je Dosierungseinheit enthält.
Der Dosierungsplan zum Stillen eines Hustens mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Zusammensetzungen wird ausgewählt gemäß einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich des Typs, des Alters, des Gewichtes, des Geschlechtes und dem medizinischen Zustand des Patienten, der Schwere des Hustens, der Verabreichungsroute und der jeweiligen verwendeten Verbindung und kann somit weitestgehend schwanken. Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemäßen Verbindungen gewöhnlich kombiniert mit einem oder mehreren Adjuvantien, die sich für die angezeigte Verabreichungsroute eignen. Wenn per os verabreicht wird, können die Verbindungen vermischt sein mit Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkansäuren, Cellulosealkylestern, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natriumund Calciumsalze von Phosphor- und Schwefelsäuren, Gelatine, Akaziengummi, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol und dann für eine bequeme Verabreichung tablettiert oder verkapselt werden. Derartige Kapseln oder Tabletten können eine kontrollierte Abgabeformulierung enthalten, wie sie gegeben sein kann in einer Dispersion von Wirkstoff in Hydroxypropylmethylcellulose. Formulierungen für die parenterale Verabreichung können in Form von wäßrigen oder nicht-wäßrigen isotonischen sterilen Injektionslösungen oder Suspensionen vorliegen. Diese Lösungen und Suspensionen können hergestellt worden sein aus sterilen Pulvern oder Granulaten, mit einem oder mehreren der Träger oder Verdünnungsmitteln, wie sie für die Verwendung in Formulierungen für orale Verabreichung genannt wurden. Diese Verbindungen können gelöst sein in Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid lösung en und/oder verschiedenen Pufferlösungen. Andere Adjuvantien oder Arten der Verabreichung sind gut und weitestgehend in der pharmazeutischen Technik bekannt. Geeignete Dosierungen in jedem gegebenen Fall hängen natürlich von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes ab, der Verabreichungsroute, einschließlich dem Gewicht des Patienten.
Repräsentative Träger, Verdünnungsmittel und Adjuvantien umfassen beispielsweise Wasser, Lactose, Gelatine, Stärken, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöle, Gummis, Polyalkylenglykole, Petroleumgelee usw. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zubereitet sein in fester Form, wie als Granulate, Pulver oder Suppositorien, oder in einer flüssigen Form, wie als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können üblichen pharmazeutischen Verfahren unterworfen sein, wie Sterilisation und/oder können übliche pharmazeutische Adjuvantien enthalten, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Puffer usw.
Obgleich diese Erfindung mit Bezug auf besondere Ausführungsformen beschrieben worden ist, sind die Einzelheiten dieser Ausführungsformen nicht als Begrenzung gedacht. Verschiedene Äquivalente, Veränderungen und Modifikationen können durchgeführt werden, ohne vom Wesen und dem Rahmen dieser Erfindung abzuweichen, und es versteht sich, daß derartige äquivalente Ausführungsformen Teil dieser Erfindung sind.

Claims

1. Eine Verbindung der Formel

worin R¹ ausgewählt ist aus Hydrido, Hydroxy, Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarboxyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Arylthio, Alkylthio, Amino, Amido und Carbonyl; R² ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Alkoxyalkyl, Halogenacyl, Aryl und Aralkyl; R³ ausgewählt ist aus Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Alkenylalkyl, Alkoxy, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Alkylthio, Amino, Amido, Carboxyl und

worin jeweils R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl und Phenylalkyl; R&sup4; ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Cyano, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Alkenylalkyl, Alkoxyalkyl, Aryl, Aralkyl und Carboxyl; worin jeder der vorstehenden R¹, R², R³ und R&sup4; Substituenten mit einer substituierbaren Position substituiert sein kann mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Alkyl,

Cycloalkyl, Aryl und Aralkyl; und worin die gestrichelte Linie zwischen den Kohlenstoffatomen der 17- und 18-Position der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Brücke, die die Kohlenstoffatome der 6- und 14-Position verbindet, eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ ausgewählt ist aus Hydrido, Hydroxy, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarboxyl, Phenoxy und Phenylthio; R² ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Phenyl und Phenylalkyl; R³ ausgewählt ist aus Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Alkenylalkyl, Alkoxyalkyl und

worin jeweils R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl und Phenylalkyl; R&sup4; ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Cyano, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Alkenylalkyl, Alkoxyalkyl, Phenyl und Phenylalkyl; und worin jeder der vorstehenden R¹, R², R³ und R&sup4; Substituenten mit einer substituierbaren Position substituiert sein kann mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl und Phenylalkyl.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ ausgewählt ist aus Hydroxy, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxy, Alkylcarbonyl und Phenoxy; R² ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Phenyl und Phenylalkyl; R³ ausgewählt ist aus Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl und

worin jeweils R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl und Phenylalkyl; R&sup4; ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Hydroxyalkyl, Cyano, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Allyl, Alkoxyalkyl, Phenyl und Phenylalkyl; und worin jeder der vorstehenden R¹, R², R³ und R&sup4; Substituenten mit einer substituierbaren Position substituiert sein kann mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl und Phenylalkyl.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ ausgewählt ist aus Hydroxy, Alkylcarboxyl, Alkoxy und Phenoxy; R² ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl und Phenyl; R³ ausgewählt ist aus

worin jeweils R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl und Phenylalkyl; R&sup4; ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Cyano, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylcarbonyl, Allyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl und Phenpropyl; und worin jeder der vorstehenden R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; Substituenten mit einer substituierbaren Position substituiert sein kann mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Alkyl und Cycloalkyl.

5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R¹ ausgewählt ist aus Hydroxy, Alkylcarboxyl, Alkoxy und Phenoxy; R² ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl und Phenyl; jeweils R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl und Cycloalkyl; und R&sup4; ausgewählt ist aus Hydrido, Cyano, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylcarbonyl und Allyl.

6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R¹ ausgewählt ist aus Hydroxy, Methylcarboxyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy und Phenoxy; R² ausgewählt ist aus Hydrido, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Acetyl und Phenyl; worin jeweils R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido, Methyl, Ethyl, n-Propyl, lsopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl; und worin R&sup4; ausgewählt ist aus Hydrido, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Cyclopropyl, Methyl, Allyl und Cyclopropylcarbonyl.

7. Verbindung nach Anspruch 6, worin jeweils R&sup5;, R&sup7; und R&sup8; ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert- Butyl, und worin R&sup6; Hydrido ist.

8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R³ ausgewählt ist aus

9. Verbindung nach Anspruch 8, worin diese Verbindung eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen der 17- und 18-Position der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Brücke aufweist, die die Kohlenstoffatome der 6- und 14-Position verbindet.

10. Verbindung nach Anspruch 9, nämlich (+)-Enantiomer von 7alpha-(1-(R)- Hydroxy-1-methylbutyl)-6,14-endo-ethenotetrahydrooripavin.

11. Verbindung nach Anspruch 9, nämlich (+)-Enantiomer von 7alpha-(1-(R)- Hydroxy-1-methylbutyl)-6,14-endo-ethenotetrahydrothebain.

12. Verbindung nach Anspruch 9, nämlich (+)-Enantiomer von 7alpha-Acetyl- 6,14-endo-ethenotetrahydrothebain.

13. Verbindung nach Anspruch 8, worin diese Verbindung eine Einfachbindung zwischen den Kohlenstoffatomen der 17- und 18-Position der Kohlenstoff-Kohlenstoff- Brücke aufweist, die die Kohlenstoffatome der 6- und 14-Position verbindet.

14. Verbindung nach Anspruch 13, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (+)-Enantiomer von 7alpha-Acetyl-6,14-endo-ethanotetrahydrothebain, (+)-Enantiomer von 7alpha-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydrothebain, (+)-Enantiomer von N-Cyano-7alpha-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronorthebain, (+)-Enantiomer von 7alpha-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-6,14- endo-ethanotetrahydronororipavin, (+)-Enantiomer von N-Cyclopropylcarbonyl-7alpha-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronororipavin und (+)-Enantiomer von N-Cyclopropylmethyl-7alpha-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14- endo-ethanotetrahydronororipavin.

15. Verbindung nach Anspruch 14, nämlich (+)-Enantiomer von N-Cyclopropylmethyl-7alpha-(1-(R)-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronororipavin.

16. Verbindung nach Anspruch 13 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (+)-Enantiomer von 7alpha-(1-Hydroxy-1-tert-butyl-ethyl) -6,14-endo-ethanotetrahydrothebain, (+)-Enantiomer von N-Cyano-7alpha-(1-hydroxy-1-tert-butyl-ethyl)6,14-endo-ethanotetrahydronorthebain und (+)-Enantiomer von N-Cyclopropylmethyl-7alpha-(1-hydroxy-1-tert-butyl-ethyl)-6,14-endo- ethanotetrahydronororipavin.

17. Verbindung nach Anspruch 16, nämlich (+)-Enantiomer von N-Cyclopropylmethyl-7alpha-(1-(R)-hydroxy-1-tert-butyl-ethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronororipavin.

18. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein im wesentlichen nicht opiates Epoxymorphinanderivat und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Exzipientien, wobei das nicht opiate Epoxymorphinanderivat bereitgestellt wird durch eine oder mehrere Verbindungen der Formel gemäß Anspruch 1.

19. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 18, worin das nicht opiate Epoxymorphinanderivat ausgewählt ist aus einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2-17.

20. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikamentes zum Stillen von Husten in einem Subjekt, das gegenüber Husten empfänglich ist oder darunter leidet.

21. Verwendung nach Anspruch 20, worin die Verbindung ausgewählt ist aus einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 17.