DE2113866C3 - (+-)-12-Oxo-2,3,5,6,12,13,13a,13boctahydro-1H-indolo[3,2,1-d,e]pyrido[3,2,1-i,j][1,5]naphthyridin, dessen Enantiomere und Salze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimitel - Google Patents

(+-)-12-Oxo-2,3,5,6,12,13,13a,13boctahydro-1H-indolo[3,2,1-d,e]pyrido[3,2,1-i,j][1,5]naphthyridin, dessen Enantiomere und Salze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimitel

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DE2113866C3 DE2113866A DE2113866A DE2113866C3 DE 2113866 C3 DE2113866 C3 DE 2113866C3 DE 2113866 A DE2113866 A DE 2113866A DE 2113866 A DE2113866 A DE 2113866A DE 2113866 C3 DE2113866 C3 DE 2113866C3
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Description

Br° (II)
C-CH2
CH3-O
hydriert und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in die Enantiomeren spaltet und/oder die erhaltenen Verbindungen in ein Addiiionssalz mit einer nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säure überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Indolderivat der Formel II in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von Platin in Methanol, in dem Chlorwasserstoffgas gelöst wurde, hydriert.
4. Therapeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Kreislaufstörungen, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirksubstanz und einen therapeutisch verträglichen Träger.
Die Erfindung betrifft (±)-12-Oxo-2,3,5,6,12,-13,13a,l Sb-oclahydro-1 H-indolo[3,2,1 -d,e]pyrido[3,2,1 i,j][l,5]naphthyridin, dessen Enantiomere und die Additionssalze dieser Verbindungen mit nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säuren, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie eine therapeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Kreislaufstörungen, die diese Verbindungen als Wirksubstanz enthält.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen gefäßregulierende Eigenschaften, insbesondere im Cerebralbereich, aufgrund derer sie interessante therapeutische Wirkstoffe darstellen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man das Indolderivat der nachstehenden Formel II
C-CH,
CII3-O
hydriert und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in die Enantiomeren spaltet und/oder die erhaltenen Verbindungen in ein Additionssalz mit einer nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säure überführt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens hydriert man das Indolderivai der Formel II in einer Wasserstoffatmosphäre ir Gegenwart von Platin in Methanoi, in dem Chlorwasserstoff gas gelöst wurde.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin eine therapeutische Zusammensetzung zur Behandlung von
so Kreislaufstörungen, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirksubstanz und einen therapeutisch verträglichen Träger enthält.
Die Erfindung sei im folgenden näher anhand der Zeichnungen erläutert. In den Zeichnungen zeigt Fig. 1 das IR-Absorptionsspektrum (Absorption als Funktion der Wellenlänge) der erfindungsgemäßen Verbindung (Produkt A des Beispiels) und
Fig. 2 anhand von Kurven gewisse physiologische Wirkungen dieser Verbindung.
w Es ist überraschend, daß die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren durchgeführte Hydrierung zu einer Cyclisierung der Verbindung der Formel II führt, da zu erwarten war, daß der Pyridinkern des Pyridiniumsalzes der Formel II ohne Cyclisierung zu dem Piperidinium hydriert werden würde.
Die erfindungsgemäße Hydrierreaktion wird vorteilhafterweise bei normaler Temperatur und normalem Druck durch Rühren in einer Wasserstoffatmosphäre bewirkt. Das als Reaktionsmedium bevorzugte Methanol, in dem Chlorwasserstoffgas gelöst wurde, erhält man dadurch, daß man entweder Chlorwasserstoffgas in reinem Methanol löst oder eine gegebene Menge mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Methanol mit reinem Methanol vermischt.
Die Konzentration des Pyridiniumsalzes der Formel II in dem Methanolmedium beträgt im allgemeinen 1 bis 20 Gew.-% und vorzugsweise 8 bis 12 Gew.-%.
Vorzugsweise reinigt man das Produkt der Hydrierung chromatographisch.
Zur Herstellung der Additionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen wendet man übliche Verfahrensweisen an und benutzt als nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Säuren beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure.
Zur Herstellung des als Ausgangsmaterial eingesetzten Pyridiniumsalzes der Formel II behandelt man in einer ersten Stufe Tryptophol mit Phosphortribromid nach der Verfahrensweise von I loshino und Shimodaira
(Ann. 520 [1953] 19), eine Reaktion, die nach dem folgenden Reaktionsschema verläuft:
worauf man in einer zweiten Stufe das erhaltene Tryptophylb.-omid bei einerTemperatur von etwa 80°C unter Stickstoff und gegebenenfalls in Gegenwart von Methanol mit Methylhomonicotinat nach der Verfah
CO2CH3
rensweise von E. Wenkert et al. (Journal of Organic Chemistry 33 [1968] 747) umsetzt, welche Umsetzung nach dem folgenden Reaktionsschema abläuft:
Br
und das gewünschte Pyridiniumsalz der Formel II ergibt, das in wasserfreiem Äther gewaschen und dann aus einer Methanol/Äther-Mischung umkristallisiert wird.
Das folgende Beispiel dient der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel
Herstellung von
(±)-12-0x0-2,3,5,6,12,13,13a,l 3b-octahydro-
lH-indoIo[ 3,2,1-d,e]pyrido[3,2,I-i,j]
[l,5]naphthyridin (im folgenden als Produkt A
bezeichnet)
Zur Herstellung des als Ausgangsmaterial für die Hydrierung benötigten Pyridiniumsalzes der Formel Il setzt man bei 80°C und unter einer Stickstoffatmosphäre eine Mischung aus 3,5 g Methylhomonicotinat und 2,6 g Tryptophylbromid 25 Stunden um, wäscht den erhaltenen Festkörper mit wasserfreiem Äther und kristallisiert ihn aus einer Methanol/Äther-Mischung um. Der Schmelzpunkt des Pyridiniumsalzes beträgt 165 bis 166° C.
Man löst dann IO g des in dieser Weise erhaltenen Pyridiniumsalzes in 250 ml absolutem Methanol, das 25% mit Chlorwasserstoffgas gesättigtes Methanol enthält. Diese Lösung wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck unter einer Wasserstoffatmosphäre 20 Stunden in Gegenwart von Platin als Katalysator gerührt, worauf man den Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abzieht. Man nimmt den Rückstand in 500 ml Wasser auf, filtriert die Lösung gegebenenfalls, stellt mit Natriumcarbonat alkalisch und extrahiert mehrfach mit Chloroform. Man isoliert ein öliges, heterogenes Produkt mit einer Ausbeute von etwa 50%, das man chromatographisch über neutralem Aluminiumoxid unter Verwendung von Benzol oder einer Benzol/Cyclohexan-Mischiing als Elulionsmittel reinigt.
Man erhält das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 7%, bezogen auf das als Ausgangsmaterial eingesetzte Pyridiniumsalz. Die Verbindung besitzt die folgenden physikalischen Kenndaten:
F= 146°C(Aceton/Hexan)
IR-Spektrum(NujoI):
siehe das in der Fig. 1 gezeigte Spektrum, Peaks bei 5,92 und 6,10 .um (in der Figur sind auch die Vergleichs-Peaks bei 6,24 und 9,72 μΐη angegeben).
UV-Spektrum (Alkohol):
A = 243nm (log. ε = 4,25); 266 (3,97); 294 (3,59); 302 (3,59).
Massenspektrum: M 4 =266.
Analyse:
Berechnet: C 76,66, H 6,81, N 10,52%,
gefunden: C 76,45, H 6,65, N 10,70%.
Es hat sich gezeigt, daß das in dieser Weise 4(1 hergestellte Produkt A das trans-Isomere ist.
Das racemische Produkt A wird unter Verwendung von rechtsdrehender Di-p-toluylweinsäure
[cc] = +145° (CHCl)3 als aktive Säure in folgender Weise in die optischen Antipoden aufgespalten:
Man überführt 1 g der aufzuspaltenden racemischen Base mit 1,4 g Di-p-toluylweinsäure in 120 ml Methano! in das entsprechende Salz und läßt auskristallisieren. Man überführt die Salze in die freien Basen, indem man das Salz in Wasser löst, mit einer 2%igen Nalriumcarbonatlösung alkalisch stellt und die Base mit Chloroform extrahiert. Durch aufeinanderfolgende Kristallisation aus Methanol bis zu einem konstanten [ix] -Wert isoliert man:
(+)-12-0x0-2,3,5,6,12,13,13a, 13b-octahydro-1 H-indolo[3,2,l -d,e]pyrido[3,2,l -i j] [1,5]naphthydridin,
[«]■, = + 150° (CHCl1).
Aus den Mutterlaugen isoliert man den Antipoden (-)-12-0x0-2,3,5,6,12,13,13a, 13b-octahydro-1 H-indolo-[3,2,1-d,e]pyrido[3,2,l-i,j][l,5]-naphthydridin,
[«], =-155° (CHCI)).
Pharmakologische Untersuchungen
Bei den folgenden pharmakologischen Untersuchungen wurde das erfindungsgemäße Produkt A der Vergleichssubstanz Vincamin gegenübergestellt, das die seit langem anerkannte Vergleichsverbindung auf dem Gebiet der Gehirngefäß-Düatatoren darstellt.
I. Akute Toxizität
Die akute Toxizitäl wird an Mäusen bei intravenöser Verabreichung untersucht. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle 1
Untersuchte Verbindung
Toxizität DL50 (mg/kg)
Produkt A
Vincamin
78(74,4-81,7) 75 (70,5-79.7) lll.Cardiotoxizität
Die Cardioloxizität der Vergleichssubstanz Vincamin ist bekannt und hindert deren Anwendung.
r> Man verabreicht belaubten, künstlich beatmeten Meerschweinchen mit einem Gewicht von 280 g die zu untersuchenden Verbindungen durch Perfusion über die Oberschenkelvene in Form einer 1%igen Lösung, wobei man diese Lösung in einer Menge von 0,2 ml/min zuführt.
Anschließend bestimmt man die minimale letale Dosis. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III zusammengestellt.
r> Tabelle III
II. Anti-hypoxische Wirkung
a) Wirkung auf die durch einen Unterdruck verursachte Cerebral-Hypoxie
1. Am Meerschweinchen
Man bestimmt die Überlebensdauer von männlichen Meerschweinchen mit einem Gewicht von 350 + 2 g, die man einer Unterdruck-Hypoxie (213 mbar) unterworfen hat. Dabei verabreicht man die zu untersuchenden Verbindungen 10 Minuten vor der Untersuchung auf intravenösem Wege. Dabei zeigt sich, daß die Vergleichssubstanz Vincamin selbst bei einer Dosis von 10 mg/kg inaktiv ist, während die erfindungsgemäße Verbindung bereits bei einer Dosis von 2,5 mg/kg zu einer Verlängerung der Überlebensdauer führt. 2. An Mäusen
Man wendet die gleiche experimentelle Methode auf Mäuse an und bestimmt die DA50.il h.die Dosis, die man 20 Minuten vor der Untersuchung auf intraperitonealem Wege und 30 Minuten vor der Untersuchung auf oralem Wege verabreichen muß. um die Überlebensdauer von 50% der Tiere zu verdoppeln. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 11 zusammengestellt.
Tabelle 11
Untersuchte Verbindung
Minimale letale Dosis
(mg/kg i.v.)
Untersuchte
Verhindurm
DAsu (mg/kg)
intraperiloncale
Verabreichung
orale Verabreichung
Produkt A 15.0(12.1-18.6) 41.0(30.1-55,8) Vincamin 20.5(15.0 28.1! 210.0(161.5 273.0
b) Wirkung gegen die Cerebral-Hypoxie. die durch eine abgeschlossene Atmosphäre verursacht wird
Man bringt männliche Mäuse mit einem Gewicht von 19±lg in ein geschlossenes Glasgefäß mit einem Volumen von 100 ml ein. Man mißt wiederum die Überlebensdauer, wobei man die zu untersuchenden mi Verbindungen auf intraperitonealem Wege 20 Minuten vor der Untersuchung verabreicht.
Hierbei zeigt sich, daß zur Erzielung der gleichen Schutzwirkung, die man durch die intraperitoneale Verabreichung von 20 mg/kg Vincamin erreicht, die hS erfindungsgemäße Verbindung lediglich in einer Dosis von 5 mg/kg auf intraperitonealem Wege gegeben w erden muß.
2(1 Produkt A
Vincamin
280,0+44,2
117,5 + 24,4
IV. Wirkung auf das Zentralnervensystem
Die Vergleichssubstanz Vincamin wirkt als Stimulans auf das Zentralnervensystem.
Im Gegensatz dazu hat die untersuchte erfindungsgemäße Verbindung eine depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem. Insbesondere vermindert sie, wenn sie in einer Dosis von 300 mg/kg auf oralem Wege an Mäuse verabreicht wird, die spontane Motilität. Diese Wirkung manifestiert sich in einer besseren Durchblutung des Gehirns.
V. Wirkung auf die Cerebralzirkulation
Zum Nachweis dieser Wirkung bestimmt man den Cerebraldurchsatz beim Hund und führt eine rheocncephalographische Untersuchung durch.
c) Bestimmung des C erebraldurchsatzes beim Hund
Man arbeitet nach der Verfahrensweise von M. Dupont. H. Eyraud, O. Albert und M. C. Levy-Appert-Collin (Annales de l'Universite et de 1'A.R.E.R.S., T. 7 [1969] 120 bis 124).
Nach dieser Verfahrensweise bestimmt man gleichzeitig insbesondere
die Veränderung des Durchsatzes der Wirbeianerie (Arteria vertebralis. Hauptblutzuführung zum Hirn) mit Hilfe eines elektromagnetischen Meßfühlers und
den inneren Oberkiefervenendruck (was die Verän-UCl uflgcü ucr
i cüfutZirKiiiüuOn SiCutuäf
Man beobachtet, daß das erfindungsgemäße Produkt A bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 10 mg/kg den Cerebraldurchsatz dauerhaft (30 Minuten) in beträchtlicher Weise und reproduzierbar erhöht. Die Kurve I. die in der F i g. 2 der beigefügten Zeichnung dargestellt ist zeigt die Veränderung des Durchsatzes in Prozent in Abhängigkeit von der Zeit in Minuten.
d) Rheo-encephalographische Untersuchung
Nach dieser Verfahrens-weise analysiert man die Änderungen der elektrischen Impedanz, die mit Blulflußänderungen verbunden sind. Insbesondere erlaubt dieses Verfahren die A.nalyse der arteriovenösen Kapillarzirkulation. Bei der Durchführung dieser Untersuchung wurde den Hinweisen von Dardenne und KoIl.
(Revue Medicale de Toulouse [1969] 63 bis 82) Rechnung getragen.
Die Untersuchung läßt erkennen, daß die auf intravenösem Wege in einer Dosis von 2 und 5 mg/kg verabreichte erfindungsgemäße Verbindung (Produkt A) am Hund eine beträchtliche, sehr dauerhafte (60 Minuten) Verminderung der cerebralen Kapillarresistenz verursacht.
VI. Wirkung auf das periphere vasomotorische System
Man bestimmt den Schenkelarteriendurchsatz beim Hund mit Hilfe von elektromagnetischen Meßfühlern.
Die erfindungsgemäße Verbindung (Produkt A) bewirkt bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 2,5 bis 5 mg/kg eine beträchtliche und dauerhafte (15 bis 20 Minuten) Steigerung des Schenkelarteriendurchsatzes, der als Kurve II in der Fig. 2 der Zeichnung dargestellt ist.
VII. Wirkung auf die Atmung
Die Atmungsbewegungen werden durch eine Impedanz-Pneumographie am Hund untersucht. Bei Dosierungen von 5 und 10 mg/kg ergibt die erfindungsgemäße Verbindung eine Reizung mit einer dauerhaften Beschleunigung des Atemrhythmus.
VIII. Wirkung auf den Arteriendruck
Eine intravenöse Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung (Produkt A) in einer Dosis von 10 mg/kg am Hund führt zu einer schnellen und vergänglichen Hypotension, die von einer variablen hypertensiven Phase gefolgt wird.
Tabelle IV
IX. Spasmolytische, sympatholytische und ganglioplegische Wirkung auf isolierte Organe
a) Wirkung auf das Rattenileum
Das Produkt A übt bei einer Dosis von 0,25 bis 50 μg/ml eine kontrahierende Wirkung und bei einer Dosis von 100 μg/ml eine relaxierende Wirkung aus. Es wirkt ferner in Dosierungen von 25 bis 50 μg/ml als Antagonist gegen die Wirkung von Bariumchlorid, ίο Acetylchinolin und Serotonin.
b) Wirkung auf die Rattensamenblase
Bei einer Dosis von 50 μg/ml führt das erfindungsgemäße Produkt A zu einer antagonistischen Wirkung in bezug auf Adrenalin.
c) Wirkung auf das Meerschweinchenileum
Das erfindungsgemäße Produkt A verursacht bei einer Dosierung von 0,5 μg/ml eine kontrahierende Wirkung, in einer Dosis von 100 μg/ml eine relaxierende Wirkung und wirkt bei einer Dosis von 5 μg/ml als Antagonist gegen die Wirkung von Nicotin und bei einer Dosis von 25 μg/ml als Antagonist gegen die Wirkung von Histamin.
Aus den obigen Untersuchungsergebnissen geht hervor, daß das Produkt A bei deutlich kontrahierenden Dosierungen spasmolytische, antiserotonische, sympatholytische, ganglioplegische und antihistaminische Wirkungen ausübt.
jo Das große therapeutische Interesse der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt sich aus der folgenden Tabelle IV, in der die verschiedenen genannten Wirkungen des Produkts A den entsprechenden Wirkungen von zwei Vergleichsprodukten, nämlich
J5 Eburnamonin und Vincamin, gegenübergestellt wird.
Vincamin
2,5-S mg Eburnamonin
1 -2,5 mg
Produkt A
5-10 mg
DL50 (mg/kg) [i.v. Maus]
Cerebraldurchsatz
Cerebrale Kapillarresistenz
Femoraldurchsatz
N. V.: -^ = Steigerung
= Verminderung
96,50 deutlich nicht konstant wenig dauerhaft
deutlich dauerhaft
1 mittel
nicht konstant dauerhaft
\ beträchtlich \ schnell i vergänglich 13,50
mittel
nicht konstant
wenig dauerhaft
schwach
wenig dauerhaft
/schwach
nicht konstant
wenig dauerhaft
\ schwach
bis y gering
90
/beträchtlich
/ konstant
/ dauerhaft
\ beträchtlich
V sehr dauerhaft
T beträchtlich
/ dauerhaft
\ schnell
dann / variabel
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit als Arzneimittel zur Behandlung von Kreislaufstörungen, insbesondere im Cerebralbereich, verwendet werden.
Die erfindungsgemäße therapeutische Zusammensetzung kann auf oralem, parenteralem oder rektalem Wege verabreicht werden, wobei jede Einheitsdosis 1 bis 10 mg, vorzugsweise 5 bis 10 mg, der Wirksubstanz enthält Die tägliche Dosis liegt im allgemeinen im Bereich von 2 bis 3 Einheitsdosierungen.
Im folgenden werden einige Beispiele für pharmazeutische Formen der erfindungsgemäßen therapeutischen Zusammensetzung gegeben:
Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5 mg für die orale Verabreichung:
Produkt A 1 kg
Lactose 16 kg
Maisstärke 2,400 kg
Talkum 0,400 kg
Magnesiumstearat 0,200 ke
Man vermischt das Produkt A mit der Lactose und der Stärke, tränkt, granuliert, trocknet bei 450C, siebt und gibt Talkum und Magnesiumstearat hinzu.
Dosierung: 2 bis 5 Tabellen/Tag.
Injizierbare Lösung, die pro Einheit 10 mg der Wirksubstanz enthält:
Hydrochlorid des Produkts A 0,5 g
für Injektionszwecke geeignetes
Wasser ad 100 ml.
Man löst die Wirksubstanz, filtriert über ein sterilisierendes Filter, verteilt in Ampullen mit einem Fassungsvermögen von 2 ml und sterilisiert während >/2 Stunde im Autoklaven bei einer Temperatur von 105° C.
Dosierung: 1 Ampulle/Tag i. m. oder i. v.
Suppositorien mit einem Wirksubstanzgehalt von 20 mg für die rektale Verabreichung:
Produkt A 20 mg
Halbsynthetische Glyceride 1 kg
Man vermischt das Produkt A mit einer geringen Menge des bei 50° C geschmolzenen Bindemittels, vereinigt die Mischung mit dem Rest des geschmolzenen Bindemittels und gießt die Mischung in geeignete Formen zur Bildung von Suppositorien mit einem Gewicht von 1 g, die man abkühlt.
Dosierung: 1 Suppositorium/Tag.
Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    L (±)-12-Oxo-2,3,5,6,12,13,13a, 13b-octahydrolH-indolo[3,2,l-d,e]pyridoI3,2,l-ij"][l,5]naphthyridin der Formel I
    dessen Enantionmere und die Additionssalze dieser Verbindungen mit nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das fridolderivat der Formel 11
DE2113866A 1970-03-26 1971-03-23 (+-)-12-Oxo-2,3,5,6,12,13,13a,13boctahydro-1H-indolo[3,2,1-d,e]pyrido[3,2,1-i,j][1,5]naphthyridin, dessen Enantiomere und Salze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimitel Expired DE2113866C3 (de)

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