CH627167A5 - - Google Patents
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Description
627 167
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Cyproheptadin-derivaten der Formel dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
:o oder pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze dieser
Verbindung,
wobei
R1 eine —SCF3 oder -S02CF3 Gruppe ist, und R2 eine
-ch2-<3 , -ch2-<3
\
, -ch„ -<>
ch.
oder -CH2CH2OH Gruppe bedeutet, und
R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen oder ein Fluoratom bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
(t)~ Mischung i
der N-Alkylierung unterwirft, indem man mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
>-ch -q,
behandelt, wobei in dieser Formel
Q ein Chloratom, ein Bromatom, ein Jodatom oder eine x'— s02°~ gruppe bedeutet, wobei X' in dieser Gruppe ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, 30 dass man erhaltene Verbindungen, die als Racemat vorliegen,
in die optisch aktiven Verbindungen auftrennt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende (—)-Verbindung herstellt.
8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, 35 dass man zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen von einem entsprechend optisch aktiven Ausgangsmaterial ausgeht.
9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel mit einem Alkylierungsmittel der Formel
R2—Br oder mit Ethylenoxid umsetzt und erhaltene Verbindungen ge- 45 gebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man erhaltene Verbindungen, die als Racemat vorliegen,
in die optisch aktiven Verbindungen auftrennt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
dass man die entsprechende (—)-Verbindung herstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen von einem entsprechend optisch aktiven Ausgangsmaterial ausgeht. dadurch gekennzeichnetj dass man eine Verbindung der For-
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 55 mgj
50
scf.
(-) -Isomer scf,
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(-)-Isomer
der N-Alkylierung unterwirft, indem man mit einer Verbindung der Formel
0—CH2-O,
behandelt, wobei in dieser Formel
Q ein Chloratom, ein Bromatom, ein Jodatom oder eine
X'-^^-SC^O- Gruppe bedeutet, wobei in dieser Gruppe
X' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Trifluormethylthio- oder trifluormethylsulfonylsubstituierte Cyproheptadinderivate, die diesen Substituenten in einem der Benzolringe tragen und die eine Hydroxyalkyl- oder eine Cy-cloalkyl-alkylgruppe am Piperidinstickstoff tragen, sind wirksame antipsychotische Mittel mit einer geringen Neigung zur Bewirkung extrapyramidaler Nebeneffekte, wie sie im Zusammenhang mit den meisten bisher bekannten Tranquilizern beobachtet wurden. Die Tranquilizeraktivität ist hauptsächlich beim optisch linksdrehenden Enantiomeren festzustellen, während die optisch rechtsdrehenden Enantiomeren anticholiner-gische Aktivität zeigen. Jedes der beiden Enantiomeren ist als Quelle für das andere nützlich, indem man eine Racemisierung ausführen kann.
Nach dem Stand der Technik wurde angenommen, dass in der Reihe der Dibenzocycloheptenverbindungen diejenigen Substanzen, welche eine Piperidinylidengruppierung in der 5-Stellung aufweisen, keine nachweisbare antipsychotische Wirkung zeigen. In jüngster Zeit hat sich jedoch herausgestellt, dass das 3-Cyanocyproheptadin und insbesonders das optisch linksdrehende Enantiomer davon eine antipsychotische Wirksamkeit aufweist.
Überraschenderweise hat es sich nun herausgestellt, dass die Trifluomethylthio- und die Trifluormethylsulfonylderivate von Cyproheptadin, welche eine Hydroxylalkyl- oder eine Cy-cloalkyl-alkyl-gruppe am Piperidinstickstoff tragen, ebenso wirksame antipsychotische Mittel sind, welche eine geringe Neigung zur Bewirkung extrapyrimidaler Seiteneffekte zeigen.
Die antipsychotische Aktivität wird vorzugsweise und vor allem beim optisch linksdrehenden Enantiomeren angetroffen, während die optisch rechtsdrehenden Enantiomeren zwar keine antipsychotische Aktivität zeigen, jedoch anticholiner-gisch wirksam sind. Jedes Enantiomer ist darüber hinaus als Quelle für das andere ausnutzbar, da ein Verfahren zur Racemisierung der einzelnen Isomeren besteht.
Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen zur Verfügung zu stellen, welche antipsychotische Mittel sind, die eine geringe Neigung zur Bewirkung extrapyramidaler Seiteneffekte zeigen, welche nach dem Stand der Technik bei den meisten bisher bekannten Tranquilizern beobachtet werden, und darüber hinaus ist es ebenfalls Ziel der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen zur Verfügung zu stellen, welche sich durch anticholinergische Aktivität auszeichnen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen Verbindungen können zur Behandlung von Psychosen verwendet werden, indem man die neuen antipsychotisch wirksamen Verbindungen oder pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, einem Patienten verabreicht. Die im erfin-dungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsprodukte sind ebenfalls neu.
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Die neuen Verbindungen, die erfindungsgemäss hergestellt werden, weisen die folgende Strukturformel auf:
oder pharmazeutisch annehmbarer Salze dieser Verbindung, wobei
R1 eine -SCF3 oder S02CF3 Gruppe ist, und
R2 eine
-CH2-< , "CH2~4,v ' "CH2
ch2
oder -CH2CH2OH Gruppe bedeutet, und
R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen oder ein Fluoratom bedeutet.
Bevorzugte neue Verbindungen sind solche, in denen der Substituent R3 Wasserstoff ist.
In weiteren bevorzugten neuen Verbindungen ist R3 Wasserstoff und R1 die -SCF3 Gruppe. Vor allem werden Verbindungen bevorzugt, in welchen R3 Wasserstoff, R1 die -SCF3
Gruppe in der 3-Stellung und R2 die —CH^
Gruppe sind.
Die neuen Verbindungen, die nach dem erfindungsgemäs-sen Verfahren hergestellt werden, sowie die bevorzugten Verbindungen existieren als (—) oder optisch linksdrehende Enan-tiomere und als (+) oder optisch rechtsdrehende Enantio-mere sowie als Mischungen der beiden Enantiomeren. Die vorliegende Erfindung betrifft dementsprechend auch die Herstellung der links- und rechtsdrehenden Enantiomeren und sämtliche Mischungen der beiden, einschliesslich der racemi-schen Mischungen.
Bevorzugt werden die (-) oder die optisch linksdrehenden Enantiomeren hergestellt.
Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der neuen Verbindungen, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, sind die Säureadditionssalze, die aus den neuen Verbindungen durch Einwirkung organischer oder anorganischer Säuren erhalten werden. Bevorzugt sind Hydro-chloride, Hydrobromide, Dihydrogenphosphate, Sulfate, Zitrate, Pamoesäuresalze, Pyruvate, Naphthylate, Isäthionate, Maleate, Fumarate oder ähnliche.
Diese Salze werden bevorzugt erhalten, indem man Lösungen äquimolarer Mengen der freien Basenverbindung und der erwünschten Säure in geeigneten Lösungsmitteln, wie z.B. Wasser, Alkoholen, Äther und Chloroform, miteinander vermischt und das Produkt isoliert, indem man abgeschiedene Salze sammelt oder das Lösungsmittel abdampft.
Die Einführung von Kernsubstituenten in die aromatischen Ringe der Cyproheptadinderivate und Analoga bewirkt nicht nur wesentliche Änderungen der biologischen Spektren dieser Verbindungen, sondern es wird auch eine optische Isomerie bewirkt. Optische Isomerie, die auf eingeschränkte intermolekulare Rotation zurückzuführen ist, ist als Atropisomerie bekannt. Die so erhaltenen Enantiomeren oder optischen Isomeren werden ebenso auch als Atropisomere bezeichnet (s. auch Ebnother et al., Helv. Chim. Acta, 48,1237—1249 (1965). Im
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Falle der Cyprohetpadinderivate und Analoga, die unsymmetrisch substituiert sind, wie z.B. die 3-substituierten Analoga und Derivate, stammt die Atropisomerie von der nichtbindenden Wechselwirkung zwischen den aromatischen Protonen in der 4- und 6-Stellung und den allylischen Protonen des Piperi-dinringes her. Diese nichtbindenden Wechselwirkungen verhindern das Umklappen des 7gliedrigen Ringes in den Cypro-heptadinderivaten und Analoga, wodurch Atropisomerie bewirkt wird. Im Falle dieser Cyproheptadinanaloga und Derivate ist die Aktivierungsenergie-Barriere gegenüber der Inversion (Umklappen) ausreichend hoch, so dass eine Isolation und Charakterisierung der Atropisomeren möglich ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel wobei in dieser Formel
R'und R3 wie oben definiert sind, einem Alkylierungsmit-tel der Formel R2—Br oder mit Ethylenoxid umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsge-mässen Verfahrens wird das sekundäre Amin des Ausgangs-5 materiales mit einem Uberschuss des Reagens R2Br in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. einem niederen Alkanol, und vorzugsweise Äthanol, in der Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z.B. ein basisches Harz, Pyridin, Chinolin oder ein festes Alkalimetallbicarbonat wie z.B. Natriumbicar-lo bonat, behandelt, und man erhitzt die Mischung vorzugsweise auf etwa 50 °C bis etwa Temperaturen, bei welchen Rückfluss eintritt, während einer Zeitspanne von etwa 12 bis etwa 48 Stunden.
Im Falle dass R2 -CH2CH2OH bedeutet, ist das bevorzugte, 15 anzuwendende Reagens Ethylenoxid. Die Reaktion kann ausgeführt werden, indem man das sekundäre Amin, das als Ausgangsmaterial dient, mit einem Überschuss von Ethylenoxid in einem niederen Alkanol, wie z.B. Methanol oder Ethanol, bei Temperaturen bis zu etwa -80 °C behandelt und die Reak-20 tionsmischung spontan auf Zimmertemperatur erwärmen lässt und diese Reaktionsmischung während etwa 10 bis etwa 24 Stunden bei Zimmertemperatur hält.
Die Ausgangsmaterialien, die zur Durchführung des erfin-dungsgemässen Verfahrens notwendig sind, sind entweder 25 nach dem Stand der Technik gut bekannt oder sie können leicht nach einem oder mehreren der in der Folge aufgeführten Verfahren erhalten werden. Einzelheiten der in diesen Formelschemata erläuterten chemischen Umwandlungen sind in den Beispielen angegeben.
Vas s erab Spaltung
1) CNBr
2) HCl
Die Verabreichung einer nach dem erfindungsgemässen Patienten kann oral, rektal, intravenös, intramuskulär oder Verfahren hergestellten Verbindung an einen psychotischen subkutan erfolgen. Dosierungen von etwa 0,1 bis etwa 20 mg
pro Kilogramm Körpergewicht und Tag, und vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa. 10 mg pro Kilogramm Körpergewicht und Tag, bezogen auf die aktive Komponente, sind im allgemeinen geeignet, und wenn dies bevorzugt ist, kann die Verbindung in Teildosen 2 bis 4-mal täglich verabreicht werden.
Es sei festgehalten, dass die genaue Einheitsdosierungs-form und die Dosierungshöhe von den Erfordernissen des behandelten Individuums abhängen und dementsprechend der Entscheidung des Therapeuten überlassen bleiben.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Verbindung als aktiven Wirkstoff enthalten, können im Falle der oralen Verabreichung irgendwelche üblichen Verabreichungsformen sein, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Plätzchen, wässrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln, Sirupe oder Elixiere. Für die intravenöse und intramuskuläre sowie subkutane Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen nach dem Stand der Technik bekannte Verabreichungsformen für sterile injizierbare Präparationen sein, wie z.B. sterile wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen. Die Menge des aktiven Wirkstoffes, der in der Einheitsdosierung der oben beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen bevorzugt anwesend ist, kann im Bereich von etwa 1 bis etwa 400 mg, und vorzugsweise im Bereich von etwa 5 bis etwa 250 mg, liegen.
Für anticholinergische Anwendungszwecke kann die Verbindung, und vorzugsweise eine optisch rechtsdrehende Form, in Kapseln, Tabletten, flüssigen Suspensionen oder Lösungen in Mengen von etwa 0,5 bis etwa 1000 mg pro Dosierung 2-bis 4mal täglich verabreicht werden.
Beispiel 1
Herstellung von (±)-l-Methylencyclopropyl-methyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin
Schritt A
Herstellung von 4-(3-TrifIuormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin Eine Lösung von 3,78 g l-Methyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cy-
clohepten-5 -yliden)piperidin in 35 ml Benzol wird tropfenweise während 45 Minuten unter Rühren zur einer Lösung von 1,3 g Cyanogenbromid in 35 ml Benzol zugegeben. Nachdem man bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt hatte, wird die Lösung zur Trockene eingeengt und mit Acetonitril abgedampft.
Zu dem öligen Rückstand werden 100 ml Essigsäure, 12 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 50 ml Wasser zugegeben. Diese Mischung wird während 16 Stunden unter Rück-fluss erhitzt. Die Mischung wird sodann im Vakuum zur Trok-kene eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und durch Zugabe von Natriumbicarbonatlösung basisch gestellt. Die wässrige Phase wird gut mit Chloroform extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trok-kene eingeengt, wodurch man 3,73 g 4-(3-Trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-
5-yliden)piperidin mit einem Schmelzpunkt von 151,5—154,5 °C erhält.
Schritt B
Herstellung von (±)-l-Methylencyclopropylmethyl-(±)-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yIiden)piperidin Eine Mischung aus 2 g des Produktes aus Schritt A, 0,5 g Natriumbicarbonat und 0,778 g (±)-Methylencyclopropylme-thylbromid in 60 ml absolutem Äthanol wird über Nacht unter
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Rückfluss erhitzt. Es wird eine zusätzliche Menge von 0,132 g des Bromides zugegeben, und man erhitzt unter Rückfluss während weiteren 6 Stunden, und nach dieser Zeit werden weitere
0.132 g des Bromides zugefügt, und man erhitzt unter Rück-
5 fluss über Nacht weiter. Die abgekühlte Mischung wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Chloroform. Die abgetrennte Wasserphase wird mit Chloroform nochmals extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit io Wasser gewaschen, über Magensiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Umkristallisieren des Rückstandes aus Acetonitril ergibt
(±)-l-Methylencyclopropylmethyl-(±)-4-(3-trifluorme-thylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-ls piperidin mit einem Schmelzpunkt von 86-89 °C.
Unter Anwendung der Verfahrensweise, die im wesentlichen die gleiche ist, die in Beispiel 1, Schritt B beschrieben wurde, jedoch unter Ersatz von (±)-Methylencyclopropylme-20 thylbromid, das dort angewandt wurde, durch eine äquimolare Menge von (-)-Methylencyclopropylmethylbromid wird (-)- l-Methylencyclopropylmethyl-(± )-4-(3-trifluormethyl-thio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin ^ mit einem Schmelzpunkt von 91—93 °C erhalten.
Unter Anwendung der im wesentlichen gleichen Verfahrensweise, wie sie in Beispiel 1, Schritt B beschrieben wurde, jedoch unter Ersatz von Methylencyclopropylbromid, das dort angewandt wurde, durch eine äquimolare Menge von Cyclo-30 propylmethylbromid, Cyclobutylmethylbromid und Äthylen-bromhydrin werden entsprechend
(±)-Cyclopropylmehtyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-
[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin (±)-l-Cyclobutylmethyl-4-(3-trifhiormethylthio-5H-diben-35 zo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin und
(± )- l-Hydroxyäthyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-
[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin jeweils erhalten.
40 Beispiel 2
Herstellung von (±)-l-Methylencyclopropyl-methyl-4-(3-trifluormethylsulfonyl-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin
45 Unter Anwendung der im wesentlichen gleichen Verfahrensweise, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde, jedoch unter Ersatz der 3-Trifluormethylthioverbindung, die im Schritt A dieses Beispiels angewandt wurde, durch eine äquimolare Menge der entsprechenden 3-Trifluormethylsulfonylverbin-50 dung, wird (±)-4-(3-Trifluormethylsulfonyl-5H-dibenzo[a,d]
cyclohepten-5-yliden)piperidin mit einem Schmelzpunkt von 189,5-192,5 °C erhalten, welches bei Behandlung mit (—)-Methylencyclopropylmethylbro-55 mid, Cyclopropylmethylbromid, Cyclobutylmethylbromid oder Äthylenbromhydrin gemäss der Verfahrensweise nach Beispiel
1, Schritt B, entsprechend
(-) -1 -Methylencyclopropylmethyl-( ± )-4- (3 -trifluormethyl-sülfonyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)pipe-60 ridin,
Schmelzpunkt 132-141 °C; (±)-l-Cyclopropylmethyl-4-(3-trifluormethylsulfonyl-5H-
dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin; (±)-l-Cyclobutylmethyl-4-(3-trifluormethylsulfonyl-5H-di-65 benzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin, und
(± )- l-Hydroxyäthyl-4-(3-trifluormethyIsulfonyl-5H-diben-
zo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin,
jeweils ergibt.
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Beispiel 3
Herstellung von (±)-l-Hydroxyäthyl-4-(3-trifluormethylsulfonyl-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yliden)piperidin Eine Lösung von 0,244 g Äthylenoxid in 30 ml Methanol bei der Temperatur von Trockeneis wird zu einer eiskalten Lösung von 2,25 g
6-(3-TrifIuormethylsulfonyl-5H-dibenzo-[a,d]cyclohep-
ten-5-yliden)piperidin in 15 ml Chloroform und 75 ml Methanol zugefügt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Eine weitere Menge (0,25 g) Äthylenoxid wird in gleicher Weise wie vorher zugegeben, und die Mischung wird wiederum über Nacht gerührt. Sodann wird die Mischung zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird im Vakuum mehrmals mit Acetonitril abgedampft. Das Produkt wird mehrmals aus Äcetoni-tril umkristallisiert, wodurch man
(±)-l-Hydroxyäthyl-4-(3-trifluormethylsulfonyl-5H-diben-
zo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin mit einem Schmelzpunkt von 141—144° C erhält.
Unter Anwendung der im wesentlichen gleichen Verfahrensweise, wie dies in Beispiel 3 beschrieben ist, jedoch unter Ersatz der Trifluormethylsulfonylverbindung, die dort angewandt wurde, durch eine äquimolare Menge der entsprechenden Trifluormethylthioverbindung, wird (±)-l-Hydroxyäthyl-4-(3-trifluormethyIthio-5H-dibenzo-
[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin mit einem Schmelzpunkt von 116-118 °C und einer bei 127 °C klar werdenden Schmelze erhalten.
Beispiel 4
Herstellung von (+) und (-)-l-Hydroxyäthyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5 -yliden)piperidin
Schritt A
Herstellung von (±)-4-(3-Jod-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yliden)piperidin Unter Anwendung der Verfahrensweise gemäss Beispiel 1 Schritt A, jedoch unter Ersatz von (±)-l-Methyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]-
cyclohepten-5 -yliden)piperidin,
das dort angewandt wurde, durch eine äquimolare Menge (±)-l-Cyclopropylmethyl-4-(3-jod-5H-dibenzo[a,dj-
cyclohepten-5 -yliden)piperidin wird (±)-4-(3-Jod-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-
piperidin erhalten.
Schritt B
Herstellung von (±)-l-Hydroxyäthyl-4-(3-jod-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin Indem man im wesentlichen die Verfahrensweise anwendet, wie sie im Beispiel 3 beschrieben ist, jedoch unter Ersatz von
(±)-4-(3-Trifluormethylsulfonyl-5H-dibenzo[a,d]-
cyclohepten-5 -yliden)piperidin,
das dort angewandt wurde, durch eine äquimolare Menge (±)-4-(3-Jod-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-
piperidin, erhält man (±)-l-Hydroxyäthyl-4-(3-Jod-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5-yliden)piperidin.
Schritt C
Herstellung von (+) und (—)-l-Hydroxyäthyl-4-(3-jod-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-
piperidin
Eine äquimolare Menge des Racemates aus Schritt B dieses Beispieles wird
(+) und (-)-l-Hydroxyäthyl-4-(3-jod-5H-dibenzo[a,d|-
cyclohepten-5-yliden)-piperidin unter Anwendung bekannter Methoden erhalten.
Schritt D
Herstellung von (+) und (—)-l-Hydroxyäthyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5-yüden)piperidin Unter Anwendung bekannter Methoden werden aus äqui-molaren Mengen von
(+) und (—)-l-Hydroxyäthyl-4-(3-jod-5H-dibenzo[a,d]-
cyclohepten-5-yliden)-piperidin wird jeweils (+)-l-Hydroxyäthyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-
[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin erhalten.
Beispiel 5
Herstellung von (±)-l-Methylencyclopropyl-methyl-(+) und (—)-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin
Schritt A
Herstellung von (±)-l-Methylencyclopropyl-methyl-(±)-4-(3-jod-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5-yliden)piperidin Indem man im wesentlichen der in Beispiel 1, Schritt B angegebenen Verfahrensweise folgt, jedoch unter Ersatz von 4-(3-TrifIuormethyIthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-
5-yliden)-piperidin,
das dort angewandt wurde, durch eine äquimolare Menge von (±)-4-(3-Jod-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yli-
den)piperidin wird (±)-l-Methylencyclopropylmethyl-(±)-4-(3-jod-5H-di-
benzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin erhalten.
Schritt B
Herstellung von (±)-l-Methylencyclopropylmethyl-(+) und (—)-4-(3-jod-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5 -yliden)piperidin Unter Anwendung bekannter Methoden zur Auftrennung in die optischen Isomeren erhält man aus einer äquimolaren Menge des Racemates aus Schritt A dieses Beispieles (±)-l-Methylencyclopropylmethyl-(+) und (—)-4-(3-jod-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)pi-peridin.
Schritt C
Herstellung von (±)-l-Methylencyclopropyl-methyl-(+) und (-)-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin Unter Anwendung bekannter Methoden werden aus äquimolaren Mengen von (±)-l-Methylencyclopropylmethyl-(+) und
(-)-4-(3-jod-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)pi-
peridin jeweils entsprechend
(±)-l-Methylencyclopropylmethyl-(+)-4-(3-trifhiorme-thylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)pi-peridin und
(±)-l-MethyIencyclopropylmethyl-(—)-4-(3-trifIuormethyl-thio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperi-din erhalten.
Die Herstellung der optisch linksdrehenden Verbindung besteht in der Auftrennung der racemischen Mischungen oder Salze durch fraktionierte oder bevorzugte Kristallisation, die auch als kinetisch kontrollierte Auftrennung in die optischen Isomeren bekannt ist. Die Verfahrensweise besteht darin, dass man eine übersättigte Lösung einer racemischen Mischung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril im Falle
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der freien Base, herstellt und diese Lösung mit etwas optisch linksdrehendem Enantiomer animpft und das optisch linksdrehende Produkt sammelt, welches auskristallisiert.
Den Mutterlaugen wird eine ausreichende Menge racemi-scher Verbindung zugefügt, so dass man gesättigte Lösungen bei erhöhter Temperatur erhält, und schliesslich kühlt man ab, impft mit etwas rechtsdrehendem Isomer an und sammelt das rechtsdrehende Isomer, das sich abscheidet. Wiederholung dieses Verfahrens stellt optisch links- und optisch rechtsdrehende Isomere aus dem racemischen Ausgangsmaterial zur Verfügung.
Alternativerweise kann die Auftrennung in die optischen Antipoden dadurch erreicht werden, dass man die fraktionierte Kristallisation auf diastereomere Salze anwendet und schliesslich die optisch aktiven freien Basen aus dem Salz freisetzt. Das Racemat wird mit einer stöchiometrischen Menge eines D-Isomeren einer optisch aktiven Säure, wie z.B. Di(p-tolyl)-weinsäure, Maleinsäure oder Weinsäure, in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem niedrigen Alkohol, Benzol, Acetonitril, Ni-tromethan oder ähnlichem, behandelt, und das Diastereomere, das kristallisiert, wird isoliert, umkristallisiert, bis eine konstante optische Drehung erhalten wird, und schliesslich wird das (-)-Isomere der freien Base hergestellt, indem man mit einer Base behandelt.
Beispiel 6
37,3 g (±)-4-(3-Trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5-yliden)piperidin und 18,1 g Cyclopropylmethylchlo-rid werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst und zu dieser Lösung werden 1,5 g Tetrabutylammoniumchlorid in 100 ml lOprozentiger Natriumhydroxidlösung zugefügt. Die 2phasige Mischung wird bei etwa 35 bis etwa 40 °C während etwa 3 Stunden gerührt. Die Mischung wird abkühlen gelassen und die Schichten werden getrennt. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende öl kristallisiert aus Acetonitril, wodurch man (±)-l-Cyclopropylmethyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-di-
benzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin erhält.
Beispiel 7
Eine Lösung von 10 g (+)-l-Cyclopropylmehtyl-4-(3-tri-fluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5 -yliden)piperidin in 50 ml wasserfreiem Toluol wird unter Rückfluss erhitzt, bis die Probe keine optische Aktivität mehr zeigt (dies tritt etwa nach 20 Stunden ein). Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert, wodurch man
(±)-l-Cyclopropylmethyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-diben-
zo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin erhält.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von optisch linksdrehenden Isomeren bzw. die Herstellung von (-)-l-Cyclopropylmethyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-di-benzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin.
Beispiel 8
Unter Anwendung der beschriebenen Verfahrensweisen, jedoch unter Ersatz der racemischen Mischung, die dort als Ausgangsmaterial eingesetzt worden war, durch äquimolare Mengen der entsprechenden optisch linksdrehenden Isomeren, d.h. durch Einsatz von
(-)-4-(3-Trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohep-
ten-5-yliden)piperidin,
wird entsprechend
(-)-l-Cyclopropylmethyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-
[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin erhalten.
Das benötigte Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung aus 7,6 g (-)-l-Methyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin 5 in 60 ml Benzol wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 2,7 g Cyanogenbromid in 50 ml Benzol zugegeben. Nachdem man bei Raumtemperatur gerührt hat, wird die Lösung im Vakuum zur Trockene eingeengt.
Der ölige Rückstand wird in einer Mischung aus 100 ml io Essigsäure und 50 ml 2normaler Chlorwasserstoffsäure gelöst und die Mischung wird auf 50 °C während mehreren Stunden erhitzt. Die Mischung wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und durch Zugabe von Natriumbicarbonatlösung basisch gestellt. Die orga-15 nische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch man (_)-4-(3-Trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohep-
ten-5-yliden)piperidin erhält.
20 Beispiel 9
100 g
(±)-l-CyclopropyImentyhl-4-(3-trifluormethylthio-5H-di-
benzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin werden in 1000 ml Acetonitril bei erhöhter Temperatur gelöst. 25 Die Lösung wird auf 25 °C abgekühlt und mit 5,0 g des
(—)-Isomeren angeimpft und während 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge kaltem Acetonitril gewaschen und getrocknet. Die Kristalle, die so 30 erhalten werden, sind optisch reines
(~)-l-Cyclopropylmethyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-di-benzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin.
Nach der Abtrennung des optisch linksdrehenden (-^-Isomeren wird Racemat des Piperidinderivates zur Mutterlauge 35 zugesetzt. Die Mengen der Zugaben werden derart gewählt, dass im wesentlichen die gleichen Verhältnisse vorliegen wie bei der vorhergehenden Auftrennung, jedoch mit der Ausnahme, dass das vorherrschende Enantiomorphe das (+)-Iso-mere ist. Diese übersättigte Lösung wird mit dem (+)-Isome-40 ren (5 g) bei 25 °C angeimpft und während 30 Minuten gerührt. Trocknen der abgeschiedenen Kristalle ergibt das optisch rechtsdrehende Isomer.
Unter Wiederholung der hier angegebenen Verfahrensweise werden nacheinander das (-)- und das (+)-Isomere er-45 halten.
Die kinetisch kontrollierte Auftrennung in die optischen Antipoden kann auch an racemischen Salzen, wie z.B. dem Hydrochlorid, oder aromatischen Sulfonaten in einem geeignet ausgewählten Lösungsmittel ausgeführt werden.
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Beispiel 10 Zu einer Lösung von 42,7 g (±)-l-Cyclopropylmethyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-diben-zo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin 55 in 250 ml Äthanol werden 15,1 g D-Weinsäure (das synthetische Produkt) in 80 ml Äthanol zugegeben. Die Lösung wird im Vakuum auf 150 ml eingeengt. Das kristalline Salz, das sich beim Kühlen bildet, wird abfiltriert, mit kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Das Salz wird aus Äthanol umkristalli-60 siert, bis das Produkt eine konstante optische Drehung zeigt. Dieses Material wird in einer kleinen Menge Wasser suspendiert und wird mit 5prozentiger Natriumhydroxidlösung behandelt. Die freie Base, die sich abscheidet, wird in Chloroform extrahiert, gewaschen und über Magnesiumsulfat ge-65 trocknet. Nach Abfiltrieren wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und man erhält
(-)- l-Cyclopropylmethyl-4- (3-trifluormethylthio-5H-di-benzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin.
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Beispiel 11 Zu einer Lösung von 3,00 g (0,00702 Mol) (±)-l-Cyclopropylmethyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-di-
benzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin in 30 ml Benzol gab man eine Aufschlämmung von 1,36 g (0,003509 Mol) Di-p-toluoyl-d-weinsäure in 10 ml Benzol. Die Mischung wurde solange unter Erwärmen gerührt, bis man eine homogene Lösung erhielt. Man liess die Lösung 2 Tage lang offen (an Luft) stehen. Dabei bildete sich ein Niederschlag, den man durch Filtration entfernte. Dieser Niederschlag wurde mit Benzol gewaschen, gesammelt und getrocknet und man erhielt 0,88 g weisses kristallines Material. Ein Teil dieses Materials, nämlich 0,20 g, wurde in die freie Base zu-rückverwandelt, indem man Natriumbicarbonat sowie eine Ätherextraktion verwendete. Durch Verdampfen des Äthers erhielt man ein Produkt, das man aus 5 ml Acetonitril umkristallisierte. Es wies die folgenden Eigenschaften auf: (a)589 = -59,4°, (a)578 = -64°, (a)546 = -77°, (a)438 = -199° (C. 0,50 CHCI3).
Durch Erwärmen von 25,45 g (0,0595 Mol) (—)-l-Cyclopropylmethyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-diben-
zo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin,
11,85 ml 5,03 m wässriger Isäthionsäure und 400 ml Äthanol s erhielt man das Isäthionatsalz. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und dann zusammen mit Wasser verdampft. Man trennte das kristalline Produkt durch Filtration ab, es wurde mit Wasser gewaschen und bei 100 °C (0,1 mm/P2Os) 20 Stunden lang getrocknet, wobei man 31,00 g des gewünschten Is-10 äthionat-Salzes, das einen Schmelzpunkt von 182,5—184 °C hatte, erhielt. (a)s89 = -58,4°, (a)S78 = -61,8°, (a)540 = -74,5°, (a)436 = -186° (C- 66,145 mg/10 ml CHC13).
Analyse berechnet für C25H24F3NS -€2^045: C 58,57; H 5,46; N 2,53; F 10,30; S 11,58.
15 Gefunden: C 58,53; 58,83; 58,66; H 5,64, 5,63, 5,66; N 2,35, 2,40, 2,34; F 10,05; S 11,27.
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |