DE2900644A1

DE2900644A1 - 8 beta -alkyl-substituierte morphian- 6-on verbindungen, verfahren zu deren herstellung, sowie deren verwendung als pharmazeutisches mittel

Info

Publication number: DE2900644A1
Application number: DE19792900644
Authority: DE
Inventors: Ind Elkhart; Michael Paul Kotick; David Lawrence Leland; Joseph Odo Polazzi; Robert Norman Schut
Original assignee: Miles Laboratories Inc
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1978-02-10
Filing date: 1979-01-09
Publication date: 1979-08-16
Also published as: IL56245A0; GB2014142A; FR2430420B1; FR2422640A1; FR2422640B1; AU4408979A; AU511617B2; FR2430420A1; DE2900644C2; US4230712A; IL56245A; JPS62907B2; GB2014142B; JPS54117481A; CA1093070A

Description

Die Erfindung betrifft neue 8.8-Alkyl-substituierte Morphinan-6-on-Verbindungen, die eine analgetische und narkotisch-antagonistische Wirkung aufweisen. Ausserdem betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der Verbindungen sowie deren Zwischenprodukte, sowie die pharmakologische Verwendung derselben.

Das bekannte narkotische Analgetikum Morphin weist folgendes basisches Ringsystem auf:

909833/05B8-

Wenn in diesem Ringsystem die Sauerstoffbrücke nicht vorliegt, so wird es als Morphinan-System bezeichnet, das die folgende
Strukturformel besitzt:

In dieser Formel ist die Numerierung der Kohlenstoffatome und
die Bezeichnung der Ringe angegeben. _v

Morphin und dessen Verwandte werden in erster Linie zur Schmerzlinderung (Analgetika) verwendet. Sie wirken narkotisch; die
meisten von ihnen weisen eine abhängigkeitsinduzierende Wirkung auf und führen zu anderen Nebeneffekten, wodurch sie keine idealen Analgetika darstellen (Erbrechen, Verstopfung, Schweissausbruch, Atmungsschwäche, Miosis). Somit besteht der Bedarf nach einer Verbindung mit dem geeigneten Profil von analgetischen
(Agonist) und narkotisch-antagonistischen Wirkungen als analgetisches Mittel zur Behandlung von mittleren bis starken Schmerzen , ohne Neigung zur Drogenabhängigkeit oder eines Drogenmissbrauchs.

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7,8-Didehydro-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-on, welches als Ausgangsmaterial für die hier beschriebenen analgetischnarkotischen Antagonisten verwendet wird, wird von Sawa und Maeda in Tetrahedron 20: (1964), Seite 2247 beschrieben und wird im folgenden als "SAWA" bezeichnet.

US-PS 3 654 280 (Y. Sawa et al, Anmelderin Shionogi & Co., Ltd., offengelegt am 4. April 1972; im folgenden als "SHIONOGI" bezeichnet) beschreibt die narkotisch-antagonistische Wirkung gewisser 17-Allyl-, 17-Dimethylallyl- oder 17-Cyclo-propylmethyl-substituierter 3-Hydroxy-morphinan-6-on-Verbindungen, die mit den von SAWA berichteten Verbindungen verwandt sind.

Morphinan-6-on-Verbindungen, die in der 8-Stellung mit einem Sauerstoffatom, wie in einer Hydroxylgruppe oder Äthergruppe, substituiert sind, wurden von TADA et al beschrieben (Tetr. Lett., 1805 (196O)). Seki (Chem. Pharm. Bull., 14 (1966), Seite 445) beschreibt eine Deoxytetrahydrocodein-Verbindung, die in der 8-Stellung mit einer Pyrrolidinylgruppe substituiert ist.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die zur Schmerzbehandlung geeignet sind, ohne zu einer Drogenabhängigkeit bzw. zu einem Drogenmissbrauch zu führen. Ausserdem ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen sowie deren Zwischenprodukte zur Verfügung zu stellen.

Die vorstehend genannte Aufgabe wird durch die folgenden Massnahmen gelö st:

(a) Eine Verbindung mit der Strukturformel (I)

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(D

worin:

ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, vorausgesetzt, dass R₁ nur dann Wasserstoff ist, wenn R₂ Cyclobutylmethyl bedeutet; eine Cyclopropylmethyl- oder Cyclobutylmethylgruppe darstellt;

eine Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe bedeutet, vorausgesetzt, dass R_ nur dann Äthyl oder n-Propyl

ist, wenn

ein Wasserstoffatom darstellt;

sowie deren pharmakologisch wirksamen Säureadditionssalze;

(b) ein pharmazeutisches Mittel zur Schmerzlinderung in einem Individuum, für welches eine derartige Therapie indiziert ist, wobei dieses Mittel eine therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung mit der vorstehend unter (a) gegebenen-Strukturformel umfasst;

(c) ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung mit der Strukturformel (I), worin R₁ Methyl darstellt, R₂ Cyclopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl bedeutet und R₃ Methyl, Äthyl oder n-Propyl darstellt, wobei dieses Verfahren durch die folgenden Schritte gekennzeichnet ist:

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- 13 -

29Ö06A4

Löschen des Reaktionsgemisches mit einer wässrigen Lösung einer Ammoniumverbindung unter Bildung eines 8-alkylierten Produktes,

Umsetzung des 8-alkylierten Produktes mit einem Cyanogenhalid unter Bildung eines 8-alkylierten 17-Cyano-Produktes,

Hydrolysieren des 8-alkylierten 17-Cyano-Produktes mit einer Mineralsäure unter Bildung eines 8-alkylierten 17-nor-Produktes,

Umsetzung des 8-alkylierten 17-nor-Produktes mit einer Alkylierungsverbindung aus der Gruppe Cyclopropylmethylbromid und Cyclobutylmethylbromid in Gegenwart eines Säureakzeptors unter Bildung der gewünschten 8~alkylierten N-substituierten Verbindung von (a);

(d) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der vorstehend unter (c) gegebenen Struktur, worin R-, Wasserstoff darstellt, wobei dieses Verfahren die O-Demethylierung der vorstehend unter (c) gegebenen Verbindung mit einem hydrolytischen Reagenz bei Rückflusstemperatur umfasst;

- 14 -

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Umsetzung von 7,8~Didehydro-3-methoxy-17-methyl- \

morphinan-6-on in einem halogenierten Kohlenwas- ;

serstoff oder einem aromatischen Kohlenwasser- \

stoff-Lqsungsmittel mit einem Lithium-diorgano- j kupfer-Reagenz der Gruppe Lithium-diäthyl-kupfer, Lithium-dimethyl-kupfer und/oder Lithium-di-n- - '

propyl-kupfer über eine konjugierte 1 ,4-Additions*- ;

reaktion, . ■

(e) Wichtige Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen mit der Struktur (I), wie sie vorstehend unter (a) angegeben wird, umfassen die Verbindungen mit der Strukturformel

worin R^ ein Wasserstoff-, Methyl-, Cyano- oder Cyclobutylmethylradikal darstellt und R₁- ein Methyl-, Äthyl- oder n-Propylradikal bedeutet, wobei R₅ nur dann Methyl ist, wenn R. Wasserstoff, Methyl oder Cyano darstellt.

Verbindungen der nachfolgend aufgeführten Formel (I) umfassen eine Stammklasse von Morphinan-6-on-Verbindungen mit der neuen Massnahme einer Alkylsubstituierung in der 8-Stellung.

(D

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In Formel (I) bedeutet

R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, wobei R. nur dann Wasserstoff ist, wenn R₂ eine Cyclobutylmethylgruppe darstellt;

R„ eine Cyclopropylmethyl- oder Cyclobutylmethylgruppe; und

R₃ eine Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe, wobei R^j nur dann Äthyl oder n-Propyl ist, wenn R₁ Wasserstoff darstellt.

In Formel (I) zeigt die keilförmige Linie (CS**-) Substituentengruppen, welche aus der Ebene des Papiers, wie dies darge-'·. stellt ist, hervortreten und eine ß-Orientierung anzeigen.

Die 8-substituierten Morphinan-6-on-Verbindungen der Formel (I) bilden pharmakologisch wirksame Säureadditionssalze mit organischen und anorganischen Säuren. Beispiele für Säureadditionssalze sind: Tartrat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Maleat und dergleichen. Das bevorzugte Salz stellt das Hydrochlorid dar.

Es wurde gefunden, dass die Einführung einer Niedrigalkylgruppe in die 8-Stellung verschieden substituierter 3-Methoxy-(hydroxy)-morphinan-6-on-Verbindungen in überraschender Weise eine narkotisch-antagonistische Wirkung verleiht, welche man bei den 8H-Verbindungen des gleichen Typs nicht kennt.

Die erfindungsgemässen Verbindungen eignen sich zur Schmerzlinderung bei einem Individuum, für das eine derartige Therapie indiziert ist. Die Bezeichnung "Individuum" bezieht sich auf Menschen oder ein Versuchstier, das als Modell für einen

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Menschen dient. Die wirksame Dosis kann von Individuum zu Indivi-duum variieren; sie wird auf einfache Weise, ohne dass dies zu viele Versuche erfordern würde, vom Fachmann bestimmt. Die Verbindungen (I) können durch jegliche der üblichen Methoden zur therapeutischen Verabreichung gegeben werden, wie z.B. intravenös, parenteral, bukkal, rektal oder oral. Dosisformen für die Verabreichung der Verbindungen (I) können nach bekannten Methoden der Pharmazeutik hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (I), worin R₂ Cyclopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl bedeutet und R^ Methyl, Äthyl oder n-Propyl darstellt, werden durch Reaktion eines ersten Ausgangsmaterials (II), T^-Didehydro-S-methoxy-IT-methylmorphinan-eon, einer bekannten Verbindung, die wie von SAWA beschrieben hergestellt wird,

(ID H

mit einem Lithium-diorgano-kupfer-Reagenz, wie Lithiumdimethyl-kupfer, Lithium-diäthyl-kupfer oder Lithium-di-npropyl-kupfer über ein 1,4-Additionsverfahren hergestellt. Die Verwendung von Lithium-diorgano-kupfer-Reagentien bei 1,4-Additionsverfahren wurde von Posner in Org. Reactions, 19 (1972), Seite 1, beschrieben. Posner gibt jedoch keine Lehre dahingehend, dass solche Reaktionen in irgendeinem Morphinan-System angewandt werden können.

- 17 -

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Das Lithium-diorgano-kupfer-Reagenz wird durch Zugabe einer Lösung, die etwa 2 Mol-Äquivalente Methyl-, Äthyl- oder n-Propyl-lithium enthält, zu einer gerührten Suspension, welche etwa 1 Mol-Äquivalent Kupferjodid enthält, in einem Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder dergleichen in einer feuchtigkeitsfreien Atmosphäre von Stickstoff oder Argon, hergestellt. Lithium-dimethyl-kupfer wird bei O C hergestellt. Lithium-diäthyl-kupfer und Lithium-di-n-propyl-kupfer werden bei -78°C hergestellt; man lässt dann deren Temperatur bis auf -4O°C ansteigen.

Eine Lösung von V^-Didehydro-S-methoxy-IV-methylmorphinan-6-on (II) in einem halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Dichloräthan und dergleichen, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, wird zugegeben und umgesetzt mit einer gerührten Suspension von Lithium-diorgano-kupfer-Reagenz, vorzugsweise in einer inerten, feuchtigkeitsfreien Atmosphäre. Wenn Lithium-dimethylkupfer als Reagenz verwendet wird, wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise während der Zeitdauer der Zugabe der Lösung der Verbindung (II) auf O⁰C gehalten und das Gemisch wird bis zu etwa 1 Stunde lang gerührt. Wenn Lithium-diäthyl-kupfer oder Lithium-di-n-propyl-kupfer als Reagenz verwendet werden, so wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise während der Zugabe der Lösung der Verbindung (II) und während der Reaktionsdauer von etwa 10 Minuten auf etwa -78°C bis -4O°C gehalten. Die molaren Verhältnisse der Verbindung (II) zu dem Lithiumdiorgano-kupfer-Reagenz liegen vorzugsweise im Bereich von etwa 1s1 bis 1:3. Die Verwendung von Benzol ist in dem vorliegenden Verfahren besonders vorteilhaft.

8 0 9 8 3 3 / 0 5 S S

Das Reaktionsgemisch, das vorzugsweise auf etwa O⁰C erwärmt wird, wird dann mit einer wässrigen Lösung einer Ammoniumverbindung, wie Ammoniumchlorid, Ammoniumhydroxid oder dergleichen, gelöscht, vorzugsweise im molaren Überschuss des in dem Reaktionsgemisch enthaltenen Kupfers. Das Gemisch wird bis zu 1 Stunde gerührt unter Bildung eines 8-alkylierten Produktes mit der Strukturformel (III)

(III)"

worin R^ eine Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe darstellt.

Die wässrige Phase des erhaltenen Gemisches wird abgetrennt und durch Zugabe einer starken Base, wie 50 %-iges Natriumoder Kaliumhydroxid, auf ungefähr pH 12 eingestellt. Dann wird die basische, wässrige Lösung mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Äther, Chloroform oder dergleichen, extrahiert. Der organische Extrakt wird dann gewaschen, getrocknet und zur Isolierung des Produktes mit der Strukturformel (III) eingedampft.

Das isolierte Produkt (III) wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Äther, Chloroform oder dergleichen, aufgelöst, wobei das Lösungsmittel vorzugsweise einen geeigneten Säureakzeptor, wie wasserfreies Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat oder dergleichen, enthält. Eine Lösung von Cyanogenhalid, wie Cyanogenbromid, Cyanogenchlorid oder

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909833/0555-

Cyanogenjodid, wird dann langsam unter Rühren zu dem Gemisch zugegeben. Die Suspension wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 2O°C bis Rückflusstemperatur des Lösungsmittels bis zu 2 Stunden lang gerührt, wobei ein 17-Cyano-Produkt mit der Strukturformel (IV) gebildet wird,

-CN ^(IV)

worin R₃ Methyl, Äthyl oder n-Propyl darstellt. Die Suspension wird vorzugsweise zu einer Temperatur abgekühlt, welche die Abtrennung von unlöslichem Material erleichtert; das unlösliche Material wird dann aus der Suspension durch Filtration oder Zentrifugation entfernt und das Lösungsmittel zur Isolierung des 17-Cyano-Produktes eingedampft.

Das 17-Cyano-Produkt (IV) wird dann hydrolysiert, indem es in einer Mineralsäure, vorzugsweise etwa 1 bis 6 N, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und dergleichen, vorzugsweise Salzsäure, suspendiert wird und vorzugsweise das Gemisch bis zu 8 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erwärmt wird unter Bildung eines 8-alkylierten 17-nor-Produktes mit der Strukturformel (V)

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909833/05BS

CH₃-O

worin R₃ Methyl, Äthyl oder n-Propyl bedeutet. Die Verbindung (V) wird aus dem Reaktionsgemisch als Hydrochlorid-Salz durch Eindamp'fen des Lösungsmittels isoliert.

Das 8-alkylierte 17-nor-Produkt (V) oder gegebenenfalls sein Hydrochlorid-Additionssalz, wird dann mit einem Alkylierungsmittel, wie Cyclopropylmethylbromid oder Cyclobutylmethylbromid, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Kalium- oder Natriumcarbonat oder -bicarbonat, umgesetzt. Die molaren Verhältnisse des 8-alkylierten 17-nor-Produktes (V) zum Alkylierungsmittel zum Säureakzeptor liegen vorzugsweise bei 1:1:2 bis 1:2:4. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Äthanol oder dergleichen, in einer inerten, feuchtigkeitsfreien Atmosphäre, wie Stickstoff oder Argon, bei einer Temperatur von etwa 50⁰C bis 110°C durchgeführt. Dimethylformamid ist das am meisten bevorzugte Lösungsmittel. Das Produkt mit der Struktur (I), worin R. Methyl ist und R₂ und R₃ die oben genannten Bedeutungen haben, wird dann nach bekannten Standardverfahren isoliert, wie z.B. durch Lösungsmittelextraktion oder Chromatografie.

Verbindungen mit der Struktur (I), worin R- Wasserstoff bedeutet, werden durch 0-Dimethylierung der Verbindung (I), worin R.. Methyl ist, unter Verwendung eines hydrolytischen Reagenzes,

909833/055 5- ~ ²¹

wie Pyridinhydrochlorid, Bromwasserstoffsäure oder dergleichen, hergestellt. Die Anmelderin bevorzugt die Verwendung von Bromwasserstoffsäure, vorzugsweise etwa 48 %-ig, bei Rückflusstemperatur während 10 bis 20 Minuten.

Falls ein Produkt mit besonders guter Wasserlöslichkeit gewünscht wird, können die organischen oder anorganischen Säureadditionssalze von (I) hergestellt werden. Beispiele pharmakologisch annehmbarer Säureadditionssalze sind Tartrat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Maleat oder dergleichen. Die Anmelderin bevorzugt das Hydrochloridsalz. Das Hydroehloridsalz wird vorzugsweise durch Auflösen der freien Base in einem organischen Lösungsmittel, wie Äther oder Äthylacetat, und Zugabe von gasförmigem Chlorwasserstoff hergestellt oder es wird durch Auflösen der freien Base in einem niederen Alkohol, Zugabe einer wässrigen Salzsäure und Eindampfen der Lösungsmittel bereitet. Die reinen Salze werden auf einfache Weise durch Kristallisation aus Lösungsmitteln, wie einem niederen Alkohol, einschliesslich Methanol, Äthanol oder Isopropanol oder dergleichen, durch Zugabe eines niederen Esters, wie Methylacetat, Äthylacetat, Isopropylacetat oder dergleichen, und anschliessender Entfernung des Alkohols durch Kochen, gewonnen.

Beispiel 1

Dieses Beispiel umfasst die Herstellung von Zwischenprodukten zur Titelverbindung.

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(I) Herstellung in Äther-Benzol

Es wurde bei O⁰C unter Argonatmosphäre eine Lithium-dimethylkupfer-Lösung hergestellt durch Zugabe von Methyllithium (0,159 Mol, 86 ml einer 1,84 M Lösung in Äther; erhältlich von Alfa Chem. Co.) zu einer Kupferjodid-Suspension (15,1 g, 0,0794 Mol) in wasserfreiem Äther. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise eine Lösung aus 7,8-Dihydro-3~methoxy-17-methylmorphinan-6-on (18,0 g, 0,064 Mol; hergestellt wie von SAWA beschrieben) in trockenem Benzol zugegeben und das erhaltene Gemisch 1 Stunde lang bei etwa 0⁰C gerührt. Dieses Gemisch wurde dann in eine gesättigte NH.Cl-Lösung (1 1) ge~

gössen und etwa 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde aus dem Gemisch abgetrennt und die wässrige Phase durch Zugabe einer 50 %-igen NaOH-Lösung auf etwa pH 12 eingestellt. Diese wässrige Phase wurde dann mit drei Portionen Chloroform extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter NH^Cl-Lösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Äthylacetat aufgelöst und das Lösungsmittel eingedampft, wobei ein kristalliner Rückstand erhalten wurde. Dieser kristalline Rückstand wurde nach Behandlung mit Aktivkohle aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 10,0 g TR 5068 mit einem Schmelzpunkt von.126 bis 127°C erhalten wurden. Aus der Mutterlauge wurden weitere 3,0 g des Produktes erhalten, so dass sich eine Gesamtausbeute von 6 8 % ergab. Durch Umkristallisieren aus Äthanol wurde reines TR ,5068, Schmelzpunkt 131 bis 132°c, erhalten.

Analyse: berechnet für ^cig^H25^NO2

Berechnet: C 76,22 H 8,42 N 4,68 Gefunden: 76,16 8,35 4,49

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Das Hydrochlorid von TR 5068 wurde durch Auflösen der freien Base in Äthanol, Zugabe eines Überschusses an konzentrierter HCl und Eindampfen des Gemisches zur Trockne erhalten. Der erhaltene Rückstand wurde durch azeotrope Mittel, zuerst mit Äthanol, dann mit 1:1 V/V Äthanol:Benzol und dann mit Benzol weiter getrocknet. Das getrocknete Produkt wurde aus Äthanol-Äthylacetat kristallisiert, wobei TR 5068-HCl mit einem Schmelzpunkt von 274 bis 276°C erhalten wurde.

Analyse: berechnet für C₁₉H₂₅NO₂-HCl

Berechnet: C 67,94 H 7,80 N 4,17 Cl 10,13 Gefunden: 68,35 7,83 4,01

(II) Herstellung in Äther-Methylenchlorid

Es wurde eine Lithium-dimethyl-kupfer-Lösung aus Methyllithium (0,131 Mol) und Kupferjodid (12,4 g, 0,066 Mol), wie in Beispiel 1A beschrieben, bei 0⁰C unter Argon hergestellt. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise eine Lösung aus 7,8-Didehydro-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-on (15,0 g, 0,053 Mol; hergestellt nach SAWA) in 150 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Reaktionsprodukt wurde weiter wie in Beispiel 1 behandelt. Der nach Eindampfen des Chloroformextraktes erhaltene Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert, wobei 9,70 g TR 5068 (61 % Ausbeute) erhalten wurden.

Ein heftig gerührtes Gemisch aus 8ß,17-Dimethyl-3-methoxymorphinan-6-on (freie Base; hergestellt in Teil A) in

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Chloroform (1,0 g/10 ml), welches 1,5 g fein gepulvertes trockenes K₃COo enthält, wurde langsam und tropfenweise mit einer Lösung aus Cyanogenbromid in Chloroform (1,2 Äquivalente; 1,0 g/20 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang heftig gerührt und dann weitere 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, filtriert, zur Trockene eingedampft und azeotrop mit Alkohol behandelt. Das kristalline Produkt (Schmelzpunkt 202 bis 2O5°C) wurde mit einer Ausbeute von 81 % erhalten und ohne weitere Reinigung weiter verwendet.

C. 3-MethoxY-8ß-methYlmorp_hinan~6 ~on-hy_drochlorid

Eine Suspension aus 1T-Cyano-S-methoxy-Sß-methylmorphinan-6-on (hergestellt in Teil B.) in 2 N HCl (1 g/30 ml) wurde 8 Stunden lang unter Rückfluss gehalten. Die sich ergebende Lösung wurde zur Trockene eingedampft, verschiedene Male mit Äthanol azeotrop behandelt, der kristalline Rückstand in Äthanol suspendiert und gesammelt. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Die Ausbeute des kristallinen Materials, das einen Schmelzpunkt von 204 bis 2O8°C aufwies, betrug 90 %.

Zu einer Suspension aus S-Methoxy-ßß-methylmorphinan-e-onhydrochlorid (hergestellt in Teil C.) in DMP (1 g/10 ml) wurden NaHCO₃ (2,2 Äquivalente ,/eg/) und Cyclopropylmethylbromid (1,2 eq) gegeben. Das Gemisch wurde in einer Argonatmosphäre bei, 100⁰C 16 Stunden lang erhitzt und dann abgekühlt.

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Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Hochvakuum unter Bildung eines Rückstandes eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst, mit konzentriertem NH.OH auf etwa pH 11 eingestellt und mit drei Portionen Benzol extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und bis zur Rückstandsbildung eingedampft. Dieser Rückstand wurde über Silikagel G chromatografiert, wobei 10:1 (V/v) chloroformrMethanol als Eluierungsmittel verwendet wurde. Reine chromatografische Fraktionen wurden vereinigt und das Produkt als freie Base in einer Ausbeute von 72 % kristallisiert (Schmelzpunkt 114 bis 115°C).

Analyse: für (	C	j ν	°2	H	8	,61	N	4	r.13
Berechnet:		77,	84		8	,33		4	,00
Gefunden:	77,	75

Beispiel 2

Eine Probe S-Methoxy-Sß-methylmorphinan-G-on-hydrochlorid (hergestellt in Beispiel 1C) wurde wie in Beispiel ID behandelt, mit der Ausnahme, dass Cyclobutylmethylbromid (1,5 eq) anstelle von Cyclopropylmethylbromid verwendet wurde. Das Produkt wurde in Beispiel 1D isoliert und zum Hydrochloridsalz umgesetzt; Ausbeute 34 %; Schmelzpunkt 217 bis 22O°C.

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Analyse: für ϋ,,Η.,ΝΟ,

Berechnet: C 70,84 H 8,27 N 3,59 Cl 9,50 Gefunden: 70,47 8,19 3,58 9,23

Beispiel 3

Eine Probe ^-Cyclobutylmethyl-S-methoxy-Sß-methyl-morphinan-6-on (hergestellt in Beispiel 2) und 48 %-iges wässriges HBr (jeweils 1,0 g/5 ml) wurden 20 Minuten lang in einem vorgeheizten Ölbad bei 140°C unter Rückfluss gehalten. Das Gemisch wurde in Eis abgekühlt und mit 30 ml Wasser verdünnt. Die wässrige Lösung wurde mit konzentriertem ΝΗ·0Η auf etwa pH 11 eingestellt. Das basische Gemisch wurde mit drei Portionen Chloroform extrahiert und der organische Extrakt wie in Beispiel 1D behandelt. Der Rückstand wurde wie in Beispiel 1D über Silikagel G chromatografiert und das Produkt als HCl-SaIz isoliert; Ausbeute 84 %; Schmelzpunkt 150°C (Zersetzung) unter Schaumbildung.

Analyse: fur C	^:22^f	70	NO₂-H	Cl	H	8	,04	N	3	,73	Cl	9	,43
Berechnet:	C	70	,29		7	,79		3	,57		9	,25
Gefunden:		,13

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Beispiel 4

Dieses Beispiel umfasst die Herstellung von Zwischenprodukten der Titelverbindung.

Äthyllithium wurde durch tropfenweise Zugabe von Äthylchlorid (3,1 ml, 42 mMol) in 20 ml Äther zu fein dispergiertem Lithium (86 mMol, 0,60 g) in 30 ml Äther von 0°C in einer Argonatmosphäre unter 20-minütigem Rühren hergestellt. Nach Abkühlen des Gemisches auf -78°C wurde die erhaltene Suspension unter Argondruck in eine Suspension aus CuI (4,00 g, 21 mMol) in 200 ml Äther, die bei etwa -78°C gerührt wurde, transferiert. Die Suspension wurde stehen gelassen, so dass sie sich auf etwa -40⁰C erwärmte. Diese Temperatur wurde 10 Minuten lang beibehalten. Dann wurde eine Lösung von 7,8-Didehydro-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-on (4,77 g, 16,8 mMol) in Benzol (50 ml) schnell, aber tropfenweise zu dieser Suspension zugegeben, während die Temperatur auf etwa -40 C gehalten wurde; es wurde 10 Minuten lang gerührt. Dann liess man das erhaltene Gemisch sich auf 0°C erwärmen. Dieses Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten NH.Cl-Lösung (300 ml) behandelt und das Produkt mit Chloroform, wie in Beispiel 1 beschrieben, extrahiert. Das Produkt TR 5174, 5,5 g, wurde als sirupartige Masse erhalten. Das Produkt wurde wie in Beispiel 1A beschrieben, zu seinem HCl-SaIz umgewandelt und aus Methanol-ÄtOAc kristallisiert, wobei 4,22 g (71 %) eines

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-28- 29Q0644

Stoffes mit einem Schmelzpunkt von 257 C (Zersetzung) erhalten wurden. Die Umkristallisierung aus dem gleichen Lösungsmittelpaar ergab reines TR 5174-HCl mit einem Schmelzpunkt

von 263 bis	265°C.	NO₂	•HC1	,07	N 4	,00
Analyse: für	^C2O^H27	,65	H 8	,02	3	,70
Berechnet:	C 68	,76	8
Gefunden:	68

Zu einer heftig gerührten Lösung von 8ß-Äthyl-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-on (hergestellt in Teil A) wurde Cyanogenbromid, wie in Beispiel 1B, gegeben. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 73 % erhalten und wies einen Schmelzpunkt von 141 bis 145°C auf.

Eine Probe 17-Cyano-8ß-äthyl-3-methylmorphinan-6-on.wurde wie in Beispiel 1C beschrieben mit 2 N HCl behandelt. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 72 % isoliert und wies einen Schmelzpunkt von 28O°C auf.

D. 17-CYclobutYimethYi-8ß-äthYl-3-methoxYmorp_hinan-D-

Eine Probe eß-Äthyl-S-methoxymorphinan-e-on-hydrochlorid, hergestellt in Teil C, wurde wie in Beispiel 2 behandelt. Die

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Ausbeute des HCl-Salzes betrug 77 %, der Schmelzpunkt 252

bis 254°C.	^C24^H	33	NO₂-HCl	8	,48	N 3	,47
Analyse: für	C	71	,35 H	8	,32	3	,25
Berechnet:		71	,08
Gefunden:

Eine Probe 17-Cyclobutylmethyl-8ß-äthyl-3-methoxy-morphinan-6-on, hergestellt in Teil D, wurde wie in Beispiel 3 beschrieben behandelt. Das Produkt wurde als HCl-SaIz in einer Ausbeute von 98 % erhalten; Schmelzpunkt 190⁰C (Zersetzung unter Schäumen).

Analyse: für C₂₃H₃₁NO₂-HCl-O,5 C₂H₅OH

Berechnet: C 69,86 H 8,53 N 3,40 Gefunden: 69,84 8,53 3,23

Beispiel 5

Herstellun2_von_27-Cvclobutylmethy1-3-hydroxy-Sß-n-grogyl-

Dieses Beispiel umfasst die Herstellung der Zwischenprodukte zur Titelverbindung.

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n~Propyllithiuin wurde aus Propylchlorid (42 mMol) und metallischem Lithium (86 mMol) hergestellt und CuI (21 mMol) in Äther bei -78°C (siehe Beispiel 4A) unter Bildung des Lithiumdi-n-propyl-kupfer-Reagenz zugegeben. Diese Verbindung wurde mit 7,8-Didehydro-3-methoxy-17-methylmorphinan~6-on (16,8 mMol) umgesetzt. Das Produkt (TR 5175) wurde wie in Beispiel 1A in sirupöser Form isoliert, das beim Stehen kristallisierte. Dieser Sirup wurde zum HCl-SaIz umgesetzt und aus Methanol-ÄtOAc umkristallisiert, wobei 4,28 g (70 %) TR 5175·HCl mit einem Schmelzpunkt von 234 bis 235°C erhalten wurden. Die Ümkristallisierung ergab reines TR 5175*HCl mit einem Schmelzpunkt von 235 bis 237°C.

Analyse: für C₀₁H₀₀NO₀-HCl

	C	69,	31	H	8,	31	N	3	,85
Berechnet:		69,	70		8,	42		3	,86
Gefunden:

Zu einer heftig gerührten Lösung von 3-Methoxy-17-rnethyl-8ß-n-propylmorphinan-6-on (hergestellt in Teil A) wurde wie in Beispiel 1B Cyanogenbromid zugegeben. Es wurde ein sirupartiges Produkt in 97 %-iger Ausbeute erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

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Eine Probe ^-Cyano-S-methoxy-öß-n-propylmorphinan-e-on wurde wie in Beispiel 1C beschrieben behandelt. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 57 % erhalten und wies einen Schmelzpunkt > 28O°C auf.

Eine Probe S-Methoxy-Sß-n-propylmorphinan-ö-on-hydrochlorid, hergestellt in Teil C, wurde wie in Beispiel 2 behandelt. Die Ausbeute des HCl-Salzes betrug 46 %, der Schmelzpunkt lag

bei 192 bis 1	93°C.	NO₂-HCl	8	/68	N 3	/35
Analyse: für	^C25^H35	,83 H	8	/39	3	,20
Berechnet:	C 71	/45
Gefunden:	71

Eine Probe 17-Cyclobutylmethyl-3-methoxy-8ß-n-propylmorphinan-6-on, hergestellt in Teil D, wurde wie in Beispiel 3 behandelt. Das Produkt wurde aus HCl-SaIz in einer Ausbeute von 99 % erhalten; Schmelzpunkt 210 bis 212°C.

Analyse: für (	'24	71	NO₂-HC	:i	H	8/	48	N	3	,47
Berechnet:	C	71	/35,		8/	38		3	,26
Gefunden:		,33

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Beispiel 6

I. TR 5148

Eine Probe von 2,0 g 7 , S-Didehydro-S-methoxy-^-rinethylmorphinan-6-on (hergestellt wie von SAWA et al in Tetrahedron 20: 2247 (1964) beschrieben) wurde in 300 ml 95 %-igem Ätha-

2
nol aufgelöst und bei 3,52 kg/cm (5O psi) 4 Stunden lang unter Verwendung von 150 mg eines 10 %-igen Pd/C-Katalysators hydriert. Die Lösung wurde filtriert und eingedampft, wobei ein kristalliner Rückstand erhalten wurde. Das Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 760 mg des Produktes erhalten wurden. Schmelzpunkt 187 bis 188,5°C (lit.: Schmelzpunkt 188 bis 189°C).

Analayse: für ^c-jq^H23^NO2

Berechnet: C 75,76 H 8,12 N 4,91 Gefunden 75,58 7,95 4,79

Eine Probe von 8,4 g 3-Methoxy-17-methylmorphinan-6-on (hergestellt wie in Teil 6A) in 85 ml Chloroform, welches 6,09 g trockenes K₂CO- enthielt, wurde mit 3,8 g Cyanogenbromid umgesetzt und das Produkt wie in Beispiel 1B beschrieben isoliert. Das Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert; Ausbeute 6,96 g (80 %); Schmelzpunkt 211 bis 214°C.

909833/055 5

C. 3-MethoxYmorp_hinan-6 -on-hydrochlorid

Eine Suspension von ^-Cyano-S-methoxymorphinan-e-on (6,9 g; hergestellt in Teil B) in 200 ml 2N HCl wurde 8 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die erhaltene Lösung wurde wie in Beispiel 1C behandelt, wobei 5,2 g eines kristallinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 20O⁰C erhalten wurden. Weitere 0,9 g wurden aus' der Mutterlauge erhalten. Gesamtausbeute: 6,1 g (85 %) .

Eine Probe S-Methoxymorphinan-e-on-hydrochlorid (3,5 g, 0,011 Mol; hergestellt in Teil C) wurde mit 2,56 g (0,017 Mol) Cyclobutylmethylbromid umgesetzt und das Produkt (2,4 g) wie in Beispiel 2 isoliert. Das Produkt wurde in das Hydrochlorid-Salz, wie in Beispiel 1A beschrieben, übergeführt und aus Methanol-Äthylacetat in einer Ausbeute von 1,4 g TR 5148 umkristallisiert; Schmelzpunkt 272 bis 274°C (Zersetzung) .

Analyse: fur C	1 j	I	70	NO₂-H	Cl	H	8	,04	N	3	/73	Cl	9	,43
Berechnet:	C	70	,29		7	,86		3	,66		9	,50
Gefunden:		,16

II. 17-Cyclobutylmethyl-3-hydroxymorphinan-6-on-hydrochlorid (TR 5153)

Eine Probe TR 5148 (1,0 g; hergestellt in Teil 1B) wurde mit

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- 34 - 290Q644

Bromwasserstoffsäure umgesetzt und das Produkt wie in Beispiel 3 isoliert. Es wurden 782 mg des Produktes erhalten. Nach. Umwandlung in das HCl-SaIz wurde das Produkt aus Methanol-Äthylacetat in einer Ausbeute von 420 mg TR 5153 kristallisiert; Schmelzpunkt 262-254°C (Zersetzung).

Analyse: fur C	Z .< I	*27^N	69	Cl	H	7	,80	N	3	,87	Cl	9	,80
Berechnet:	C	69,	41		7	,90		3	,91		9	,91
Gefunden:		69,

III. 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxyniorphinan-6--on--hydrochlorid (TR 5152)

Eine Probe S-Methoxymorphinan-ö-on-hydrochlorid (3,08 g, 10 mMol, hergestellt in Teil 1C) wurde mit Cyclopropylmethylbromid in Gegenwart von Natriumbicarbonat, wie in Beispiel 1D beschrieben, umgesetzt. Nach Chromatografie auf Silikagel G mit 20:1 V/V Chloroform:Methanol wurden 2,5 g des gewünschten Produktes in sirupöser Form isoliert. Das erhaltene Produkt wurde in-das Hydrochlorid-Salz übergeführt, wobei in einer Ausbeute von 2,1 g (58 %) TR 5152 mit einem Schmelzpunkt von 265 bis 267°C erhalten wurden.

Beispiel 7

Pharmakologische_Auswertung

Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden auf folgende biologische Aktivitäten untersucht:

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(A) analgetische Wirkungen auf Mäuse (Essigsäure-Zuckungstest) ;

(B) narkotisch-antagonistische Wirkung auf Ratten

(modifizierter Rattenschwanz-Bewegungstest).

Test A: Auswertung des Essigsäure-Zuckungstestes an Mäusen

Der analgetische Effekt der Testverbindungen wurde in Mäusen mit Hilfe des Essigsäure-Zuckungstestes, wie er von B.J.R. Whittle, Brit. J. Pharmacol., :2_2, (1964), Seite 246, beschrieben wird, untersucht.

Es wurden mindestens drei verschiedene Dosen der Droge behandelt, wobei pro Dosis fünf Mäuse eingesetzt wurden, um den EDj-Q-Wert zu bestimmen. Für diese Untersuchung wurden männliche Albino-Charles-River-Mäuse (18 bis 22 g) eingesetzt.

Den Kontrolltieren wurden 0,4 ml einer 0,5 %-igen Essigsäure-Lösung durch intraperitoneale Injektion verabreicht. Nach Minuten wurde die Gesamtzahl der Zuckungen (abdominales Strekken) während eines Intervalles von 20 Minuten gezählt.

Den behandelten Tieren wurde die zu untersuchende Verbindung durch subkutane Injektion verabreicht. Nach 5 Minuten wurden Ihnen 0,4 ml einer 0,5 %-igen Essigsäure-Lösung intraperitoneal injiziert. Sie wurden dann, wie dies für die Kontrolltiere angegeben ist, behandelt. Die Daten wurden nach folgender Formel berechnet:

Kontrolle _ behandelt

% inhibierung = (Anzahl Zuckungen) (Anzahl Zuckungen) _χ

Kontrolle (Anzahl Zuckungen)

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Die Daten wurden auf log-probit-Papier aufgetragen und die EDj-Q-Werte innerhalb 90 %-iger Konfidenzgrenzen mit Hilfe der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther., 96 (1949) ,- Seite 99) bestimmt.

Test B: Auswertung zur narkotisch-antagonistischen Wirkung

Die narkotisch-antagonistische Wirkung der Testverbindungen wurde mit Hilfe einer Modifikation des Rattenschwanz-Bewegungstestes nach Harris und Pierson (J. Pharmacol. Exp. Therap., 143 (1964), Seite 141) bestimmt.

Für diese Untersuchung wurden männliche Albino-Wistar-Ratten (100 bis 120 g) eingesetzt. Ein Rattenschwanz wurde dazu so plaziert, dass er eine Fotozelle bedeckte. Es erfolgte eine Wärmeeinwirkung mittels einer Lampe in einem Reflektor. Ein Zeitmesser war mit der Lampe und der Fotozelle so verbunden, dass dieser, wenn das Licht an war, in Betrieb war und dann, wenn die Fotozelle nicht bedeckt war, ausser betrieb war. Ein in einer Heizlampe eingebauter Rheostat diente dazu, die Lichtintensität, die auf den Schwanz der Ratte fiel, so einzustellen, dass die Kontrollreaktionszeit einer jeden Ratte 2 bis 4 Sekunden betrug. Tiere mit einer Kontrollreaktionszeit ausserhalb dieses Bereiches wurden nicht verwendet. Die Rheostat-Einstellung wurde nur dann vorgenommen, wenn ein signifikanter Anteil (mehr als 2 von jeweils 10 Ratten) der Reaktionszeiten ausserhalb des Bereiches von 2 bis 4 Sekunden lag. Es wurden jeweils Gruppen von 5 Ratten eingesetzt und die zwei Kontrollzeiten wurden 60 und 30 Minuten vor der subkutanen Injektion der Droge bestimmt. Die Abschaltzeit betrug 10 Sekunden; wenn die Ratte ihren Schwanz in 10 Sekunden nicht

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ruckartig bewegte, wurde das Tier von der Wärmequelle entfernt. >,

30 Minuten nach dem letzten Kontrollauf wurde die Testdroge verabreicht. Daran schloss sich nach 15 Minuten eine intraperitoneal verabreichte ED^-Dosis an Morphin. Die Tiere wurden 20 Minuten nach der Morphininjektion wieder getestet. Den Kontrolltieren wurde mir Vehikel und Morphin verabreicht. Die Daten wurden wie folgt berechnet:

st MirVima '"i -1^MRT* (behandelt) - MRT (Kontrolle)! χ 100 % Wirkung (W)-^ 10 - MRT (Kontrolle) ;

. _£w(Morphinkontrollen) - W(mit Droge behandelt) \ χ ^iS W (Morphinkontrolle)

* MRT ist als mittlere Reaktionszeit definiert

Die Daten wurden auf log-probit-Papier aufgetragen und die AD(-_O-Werte innerhalb der 95 %-igen Konfidenzgrenzen nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon bestimmt.

In Tabelle B sind die Ergebnisse der voranstehenden Versuche zusammengefasst, die mit erfinduhgsgemässen Verbindungen und ausgewählten Referenzverbindungen erzielt wurden.

-

909833/05B5

Tabelle

CD Ö ■ <ß OO

ö cn

Zusammenfassung biologischer Daten in;
Test A; Essigsäure-Zuckungstest an Mäusen (ED₅-);
Test B: narkotisch-antagonistische Wirkung

TR-Nr.	Beispiel-Nr. .	^R1	. R₂. .	. R₃...	. . Tes.t. A	. Tes.t B
5152	6III	CH₃	CPM	H	0,24	NA*
5119	1	CH₃	CPM	CH₃	0,24	1,45
5148	61	CH₃	CBM	H	0,22	NA**
5132	2	CH₃	CBM	CH₃	0,54	6,4
5153	611	H	CBM	H	0,017	NA**
5130	3	H	CBM	CH₃	0,11	1,05 '
5200.	4	H	CBM	^C2^H5	0,21	0,32
5204	5	H	CBM		0,43	3,10

* nicht aktiv (NA) bei 3 mg/kg
** nicht aktiv (NA) bei 10 mg/kg

CO I

CD O O

In Tabelle B bedeutet "CPM" Cyclopropylmethylradikal und
"CBM" ein Cyclobutylmethylradikal·

Die vorstehend aufgeführten biologischen Daten zeigen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen im Vergleich zu den Referenzverbindungen, das sind TR 5152, 5148 und 5153, in
überraschender Weise eine analgetische und narkotisch-antagonistische Wirkung besitzen.

9.Q9833/QSSS

Claims

HOFFMANN" · JKlTTJE & PARTNER 2900644

PATENTANWÄLTE

DR. ING. E. HOFFMANN (1930-197«) · Dl PI..-1 N G. W. EITLE · D R. RER. NAT. K. H O FFMAN N · Dl PI..-1 NG. W. LEH N

DIPL.-ING. K. I=DCHSLE . DR. RER. NAT. B. HANSEN
ARABELLASTRASSE 4 (STERN HAUS) · D-6000 MO N CH EN 81 · TELEFON (039) 911087 · TELEX 05-29619 (PATH E)

31 571 in/wa

MILES LABORATORIES INC., ELKHART₇ INDIANA / USA

8ß-Alky3 --substituierte Morphinan-6-on-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung als pharmazeutisches Mittel

PATENTANSPRÜCHE

Verbindung mit folgender Strukturformel

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2300644

worxn:

R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, vorausgesetzt, dass R₁ nur dann ein Wasserstoffatom ist, wenn R₂ Cyclobutylmethyl bedeutet;

R₂ eine Cyclopropylmethyl- oder Cyclobutylmethylgruppe darstellt;

R, eine Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe bedeutet, vorausgesetzt, dass R₃ nur dann Äthyl oder n-Propyl ist, wenn R₁ ein Wasserstoffatom darstellt;

und deren pharmakologisch wirksamen Säureadditionssalze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 1T-Cyclopropylmethyl-S-methoxy-Sß-methylmorphinan-6-on darstellt.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 1T-Cyclobutylmethyl-S-methoxy-eß-methylmorphinan-6-on darstellt.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie IT-Cyclobutylmethyl-S-hydroxy-Sß-methylmorphinan-6-on darstellt.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 1y-Cyclobutylmethyl-eß-äthyl-S-hydroxymorphinan-6-on darstellt.
6.. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekenn ζ e i ch net, dass sie ly-Cyclobutylmethyl-B-hydroxy-Sß-n-propylmorphinan-6-on darstellt.

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7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Strukturformel

worin:

1*2 eine Cyclopropylmethyl- oder Cyclobutylmethylgruppe darstellt,

R₃ eine Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe bedeutet,

gekennzeichnet durch die folgenden Schritte:

(a) Umsetzung der Verbindung 7,S-Didehydro-S-methoxy-'^-inethylmorphinan-e-on in einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel mit einem Lithium-diorgano-kupfer-Reagenz aus der Klasse der Verbindungen Lithium-dimethyl-kupfer, Lithium-diäthylkupfer oder Lithium-di-n-propyl-kupfer über eine konjugierte 1,4-Addition sreaktiori;

(b) Löschen des Reaktionsgemisches mit einer wässrigen Lösung einer Ammoniumverbindung unter Bildung eines 8-alkylierten Produktes, das isoliert wird und das die folgende Strukturformel aufweist:

909833/0566 - 4 -

worin R,- eine Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe bedeutet;

(c) Umsetzung des genannten 8-alkylierten Produktes mit einem Cyanogenhalid in einem organischen Lösungsmittel unter Bildung eines 8-alkylierten 17-Cyano-Produktes, das isoliert wird und das die folgende Strukturformel aufweist:

worin R₅ die oben genannten Bedeutungen hat;

(d) Hydrolysieren des genannten 8-alkylierten 17-Cyano-Produktes mit einer Mineralsäure unter Bildung eines 8-alkylierten 17-nor-Produktes, das isoliert wird und folgende Strukturformel aufweist: .

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2900844

worin. R₁. die oben angegebenen Bedeutungen hat;

(e) Umsetzung des 8-alkylierten 17-nor-Produktes mit einem Alkylierungsreagenz aus der Verbindungsklasse Cyclopropylmethylbromid oder Cyclobutylmethylbromid in Gegenwart eines Säureakzeptors in einem polaren organischen Lösungsmittel unter Bildung des gewünschten Produktes; und

Cf) Isolierung des genannten Produktes.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es folgende Schritte umfasst:

(a) Umsetzung der 7,8-Didehydro-3-methoxy-17-methyl~ morphinan-6-on-Verbindung mit einem Lithium-diorgano-kupfer-Reagenz im molaren Verhältnis von jeweils 1:1 bis 1:3 in einer inerten, feuchtigkeitsfreien Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa -40^C bis O^C;

(b) Löschen des Reaktionsgemisches mit einer wässrigen Ammoniumverbindung im molaren Überschuss des im Reaktionsgemisch vorliegenden Kupfers;

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(c) Umsetzung des 8-alkylierten Produktes mit dem Cyanogenhalid bei einer Temperatur von etwa 2O°C bis Rückflusstemperatur des Lösungsmittels für einen Zeitraum von bis zu 2 Stunden;

(d) Hydrolysieren des 8-alkylierten 17-Cyano-Produktes

mit einer verdünnten Mineralsäure aus der Gruppe Salz-, Schwefeloder Salpetersäure; und

(e) Umsetzung des 8-alkylierten 17-nor-Produktes mit dem Alkylierungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors in einem molaren Verhältnis von jeweils 1:1:2 bis 1:2:4 in einer inerten, feuchtigkeitsfreien Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 50 C bis 110 C in einem polaren organischen Lösungsmittel aus der Gruppe Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Äthanol.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das in (a) verwendete Lösungsmittel Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Dichloräthan, Toluol, Benzol oder Xylol darstellt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel Benzol ist.

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11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion von Schritt (c) in einem organischen Lösungsmittel der Gruppe Äther oder Chloroform, welches Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat als Säureakzeptor enthält, durchgeführt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die in Schritt (d) verwendete verdünnte Mineralsäure Salzsäure darstellt.
13. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das in Schritt (e) verwendete organische Lösungsmittel Dimethylformamid ist.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Strukturformel

H-O

worin:

R₂ eine CyclobutylmethyIgruppe darstellt; Rg eine Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe bedeutet;

dadurch gekennzeichnet, dass die O-Demethylierung der Verbindung von Anspruch 7 mit einem hydrolytischen

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Reagenz bei Rückflusstemperatur durchgeführt und das Produkt als Säureadditionssalz isoliert wird.
15. Verbindung mit der Strukturformel

worin:

R. ein Wasserstoff-, Methyl-, Cyano- oder Cyclobutylmethylradikal darstellt und

R₁. ein Methyl-, Äthyl- oder n-Propylradikal bedeutet, wobei R₅ nur dann Methyl ist, wenn R. ein Wasserstoff-, Methyl- oder Cyanoradikal darstellt.
16. Pharmazeutisches Mittel zur Schmerzbehandlung, dadurch g e kennzeichnet , dass es mindestens eines der in einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche genannten Mittel neben üblichen Hilfsstoffen enthält.

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