ES2297882T3 - Derivados de morfinano y usos medicos de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Derivado de morfinano de fórmula (I) (Ver fórmula) {en la que Y es un enlace simple o un doble enlace; R 1 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C5, alcanoiloxi C1-C5 o aralquiloxi C7-C13; R 2 es hidrógeno o alquilo C1-C5; R 3 y R 4 , independientemente, son hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C1-C5 o fenilo; A es -X(=O)-NR 6 - o -NR 6 -X(=O)-, en la que X es carbono o S=O, R 6 es hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C3-C7, alquinilo C3-C7, arilo C6-C12 o aralquilo C7-C13; B es un enlace de valencia, alquileno C1-C14 lineal o ramificado (donde dicho alquileno C1-C14 lineal o ramificado puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alcoxi C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, trifluorometilo, fenilo y fenoxi, y que de 1 a 3 grupos metileno en el mismo pueden estar sustituidos por un grupo carbonilo), hidrocarburo insaturado acíclico C2-C14 lineal o ramificado que contiene de 1 a 3 dobles enlaces y/o triples enlaces (donde dicho hidrocarburo insaturado acíclico C2-C14 lineal o ramificado puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alcoxi C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, trifluorometilo, fenilo y fenoxi, y que de 1 a 3 grupos metileno en el mismo pueden estar sustituidos por un grupo carbonilo), hidrocarburo insaturado o saturado C1-C14 lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 enlaces tioéter, enlaces éter y/o enlaces amino (donde de 1 a 3 grupos metileno en dicho hidrocarburo insaturado o saturado C1-C14 lineal o ramificado puede estar sustituido por un grupo carbonilo); R 5 es hidrógeno, ciano o un grupo orgánico que tiene el siguiente esqueleto: (Ver fórmula) (en el que Q es -NH-, -S- u -O-, T es -CH2-, -NH-, -S- u-O-, d es un número de 0 a 5, e y f independientemente son números no inferiores a 0, mientras que el total de e y f no es superior a 5) (en el que dicho grupo orgánico puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, hidroxilo, alcoxicarbonilo C1-C5, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, fenilo, fenoxi, y metilendioxi), donde, cuando A es -X-(=O)-NR 6 , -B-R 5 , R 6 y el nitrógeno al que -B-R 5 y R 6 están unidos, pueden formar cooperativamente un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, N-fenilpiperazina, indolina, tetrahidroquinolina y tetrahidroisoquinolina, o, cuando A es -NR 6 -X(= O)-, -B-R 5 y R 6 pueden formar cooperativamente alquileno C2-C6 o (Ver fórmula) (en la que a y b independientemente son números no inferiores a 0, siendo el total de a y b no superior a 4); con la condición de que, cuando A es -NH-C(=O)-, entonces B no es -CH=CH-, y cuando A es -NH-C(=O)-, entonces R 5 no es hidrógeno; y R 8 es cicloalquilalquilo C4-C7 o aralquilo C7-C13} o una sal del mismo por adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
Description
Derivados de morfinano y usos médicos de los
mismos.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención se refiere a derivados de
morfinano y compuestos novedosos que tienen capacidad para unirse a
receptores \varepsilon opioides que contienen a los mismos como
componentes eficaces, así como los usos médicos de los mismos.
Se han observado los receptores de opioides como
receptores relacionados con la acción analgésica en el nervio
central y éstos se clasifican en tres tipos \mu, \delta y
\kappa. La endorfina \beta que es uno de los péptidos opioides
endógenos que muestran una acción analgésica fuerte ha sido
considerada como un agonista no selectivo que tiene afinidades
tanto para los receptores \mu como \delta. Sin embargo, un
estudio detallado que utiliza antagonistas, cada uno de los cuales
es selectivo para cada tipo de los receptores opioides, ha revelado
que la endorfina \beta tiene un sitio adicional sobre el que
actúa, además de los tres tipos de receptores conocidos. Como sitio
de acción, el receptor de tipo \varepsilon ha atraído últimamente
la atención.
La morfina que tiene esqueleto de morfinano es
conocida como un fuerte analgésico para un tiempo largo y
actualmente es ampliamente utilizado. Sin embargo, este fármaco
tiene serios efectos secundarios que son clínicamente
problemáticos, tales como la adición, la depresión respiratoria y la
acción depresomotora del músculo liso (estreñimiento) y se ha
clarificado que estos efectos secundarios se muestran a través de
los receptores \mu. Debido a que el fármaco requiere un control
estricto, se desea un analgésico fuerte que actúe sobre el nervio
central que se pueda utilizar de forma segura.
Por otro lado, se ha descrito que la endorfina
\beta mencionada anteriormente no muestra tolerancia cruzada con
la morfina que es \mu-agonista. Los agonistas al
receptor \varepsilon se espera que sean analgésicos libres de los
efectos secundarios que tienen los \mu-agonistas y
se cree que son aplicables no sólo a un dolor, tal como dolor
post-operatorio o dolor por cáncer, sino también de
manera amplia a dolores generales, de manera que se cree que son
muy útiles. Además, dado que no tiene la tolerancia cruzada, se
espera que el fármaco sea eficaz para pacientes que tienen
tolerancia a un analgésico, tal como morfina.
Tal como queda claro del estudio mencionado
anteriormente de los receptores opioides, se sabe que los
antagonistas juegan papeles importantes en los estudios
farmacológicos de los receptores, y se espera que los antagonistas
al receptor \varepsilon sean herramientas importantes en el
estudio farmacológico de este receptor.
Se describen varios derivados de
epoxi-morfinanos en Analgesia, 1:
4-6, 1995, páginas 386-389; y
también Analgesia, 1: 4-6, 1995, páginas
647-650.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un compuesto que se une a un receptor \varepsilon
opioide, más específicamente, proporcionar un agonista o antagonista
de receptor \varepsilon opioide.
Los presentes inventores estudiaron intensamente
para descubrir que los derivados de morfinano representados por la
fórmula (I) son compuestos que tienen la capacidad de unirse a un
receptor \varepsilon opioide y tienen actividad de agonista o
actividad de antagonista de receptor \varepsilon, completando de
este modo la presente invención.
Es decir, la presente invención proporciona un
derivado de morfinano de fórmula (I):
{en la que Y es un enlace simple o
un doble enlace; R^{1} es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi
C_{1}-C_{5}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{5} o aralquiloxi
C_{7}-C_{13};
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{5};
R^{3} y R^{4}, independientemente, son
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo
C_{1}-C_{5} o fenilo;
A es
-X(=O)-NR^{6}- o
-NR^{6}-X(=O)-, en la que X es carbono
o S=O, R^{6} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{5}, alquenilo
C_{3}-C_{7}, alquinilo
C_{3}-C_{7}, arilo
C_{6}-C_{12} o aralquilo
C_{7}-C_{13};
B es un enlace de valencia, alquileno
C_{1}-C_{14} lineal o ramificado (donde dicho
alquileno C_{1}-C_{14} lineal o ramificado
puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del
grupo que consiste en alcoxi C_{1}-C_{5},
alcanoiloxi C_{1}-C_{5}, hidroxilo, flúor,
cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, trifluoro metilo, fenilo y
fenoxi, y que de 1 a 3 grupos metileno en el mismo pueden estar
sustituidos por un grupo carbonilo), hidrocarburo insaturado
acíclico C_{2}-C_{14} lineal o ramificado que
contiene de 1 a 3 dobles enlaces y/o triples enlaces (donde dicho
hidrocarburo insaturado acíclico C_{2}-C_{14}
lineal o ramificado puede estar sustituido con al menos un
sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alcoxi
C_{1}-C_{5}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{5}, hidroxilo, flúor, cloro, bromo,
yodo, amino, nitro, ciano, trifluorometilo, fenilo y fenoxi, y que
de 1 a 3 grupos metileno en el mismo pueden estar sustituidos por
un grupo carbonilo), hidrocarburo insaturado o saturado
C_{1}-C_{14} lineal o ramificado que contiene
de 1 a 5 enlaces tioéter, enlaces éter y/o enlaces amino (donde de 1
a 3 grupos metileno en dicho hidrocarburo insaturado o saturado
C_{1}-C_{14} lineal o ramificado puede estar
sustituido por un grupo carbonilo);
R^{5} es hidrógeno, ciano o un grupo orgánico
que tiene el siguiente esqueleto:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en el que Q es -NH-,
-S- u -O-, T es -CH_{2}-, -NH-,
-S- u -O-, d es un número de 0 a 5, e y f
independientemente son números no inferiores a 0, mientras que el
total de e y f no es superior a
5)
(en el que dicho grupo orgánico puede estar
sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que
consiste en alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{5}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{5}, hidroxilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{5}, flúor, cloro, bromo, yodo, amino,
nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, fenilo, fenoxi, y
metilendioxi), donde, cuando A es
-X-(=O)-NR^{6},
-B-R^{5}, R^{6} y el nitrógeno al que
-B-R^{5} y R^{6} están unidos,
pueden formar cooperativamente un anillo heterocíclico seleccionado
del grupo que consiste en morfolina, piperidina, pirrolidina,
piperazina, N-metilpiperazina,
N-fenilpiperazina, indolina, tetrahidroquinolina y
tetrahidroisoquinolina, o, cuando A es
-X(=O)-NR^{6}-,
-B-R^{5} y R^{6} pueden formar cooperativamente
alquileno C_{2}-C_{6} o
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que a y b independientemente
son números no inferiores a 0, siendo el total de a y b no superior
a 4), con la condición de que, cuando A es
-NH-C(=O)-, entonces B no es
-CH=CH-, y cuando A es
-NH-C(=O)-, entonces R^{5} no es
hidrógeno.
R^{8} es cicloalquilalquilo
C_{4}-C_{7} o aralquilo
C_{7}-C_{13}}
o una sal del mismo por adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona un
producto farmacéutico que tiene la capacidad de unirse a un
receptor \varepsilon opioide, más específicamente, un agonista o
antagonista de un receptor \varepsilon opioide, que comprende
como componente eficaz dicho derivado de morfinano o la sal del
mismo por adición de un ácido farmacéuticamente aceptable según la
presente invención.
Tal y como se ha mencionado anteriormente, los
derivados de morfinano según la presente invención se representan
por la fórmula (I) tal y como se defina en la reivindicación 1 que
se acompaña. En la fórmula (I), R^{1} puede ser preferiblemente
hidrógeno, hidroxilo, metoxi, etoxi, acetoxi, propioniloxi o
benciloxi, más preferiblemente, hidrógeno, hidroxilo, metoxi o
acetoxi.
R^{2} puede ser preferiblemente hidrógeno o
metilo.
R^{3} y R^{4} pueden ser idénticos o
diferentes, y pueden ser preferiblemente hidrógeno, cloro, bromo,
yodo, metilo, etilo o fenilo, más preferiblemente hidrógeno, metilo
o fenilo. "A" puede ser preferiblemente carbamoílo, acilamino
o sulfonilamino, más preferiblemente, carbamoílo o acilamino. B
puede ser preferiblemente un enlace de valencia,
-(CH_{2})_{n}- (n es un número de 0 a 6, de
aquí en adelante indicado como "n= 0-6"),
-(CH_{2})_{n}-CH=CH-(CH_{2})_{m}-
(n= 1-2, m= 0-2),
-(CH_{2})n-CH=CH-CH=CH-(CH_{2})_{m}-
(n y m son independientemente números de 0 a 2 (de aquí en adelante
indicado como "n,m= 0-2"),
-(CH_{2})n-C-C-(CH_{2})m-
(n,m= 0-2),
-(CH_{2})_{n}-C(=O)- (n=
1-4),
-(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-
(n= 1-3, m= 0-3),
-(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-
(n= 1-3, m= 0-3), o
-(CH_{2})_{n}-NH-(CH_{2})m-
(n= 1-3, m= 0-3), más
preferiblemente -(CH_{2})n- (n=
0-6),
-(CH_{2})_{n}-CH=CH- (n=
1-2),
-(CH_{2})_{n}-CH=CH-CH=CH-
(n= 0-2),
-(CH_{2})_{n}-C\equivC-(n=
0-2), -CH_{2}-C(-O)-,
-(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{m}-
(n\neq0, n+m= 1-3),
-(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-
(n\neq0, n+m= 1-3), o
-(CH_{2})_{n}-NH-(CH_{2})_{m}-
(n\neq0, n+m= 1-3). R^{5} puede ser
preferiblemente hidrógeno o un grupo orgánico que tiene el
siguiente esqueleto:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en el que Q es -NH-,
-S- u -O-, T es -CH_{2}-, -NH-,
-S- u -O-, d es un número de 0 a 5, e y f
independientemente son números no inferiores a 0, mientras que el
total de e y f no es superior a
5)
(en el que dicho grupo orgánico puede estar
sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que
consiste en alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{5}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{5}, hidroxilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{5}, flúor, cloro, bromo, yodo, amino,
nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, fenilo, fenoxi, y
metilendioxi). Los grupos orgánicos representados por las 10
fórmulas descritas anteriormente pueden estar unidos a B en un
átomo de carbono o un átomo de nitrógeno opcional. Entre los
ejemplos preferidos de R^{5} se incluyen hidrógeno, fenilo,
2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo,
4-fluorofenilo, 2-clorofenilo,
3-clorofenilo, 4-clorofenilo,
2-bromofenilo, 3-bromofenilo,
4-bromofenilo, 2-metilfenilo,
3-metilfenilo, 4-metilfenilo,
2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo,
4-metoxifenilo,
2-trifluorometilfenilo,
3-trifluorometilfenilo,
4-trifluorometilfenilo,
2-metoxicarbonilfenilo,
3-metoxicarbonilfenilo,
4-metoxicarbonilfenilo,
2-fenilfenilo, 3-fenilfenilo,
4-fenilfenilo, 2-fenoxifenilo,
3-fenoxifenilo, 4-fenoxifenilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 2-furilo,
3-furilo, 2-tienilo y
3-tienilo. Sin embargo, <no es necesario decir
que R^{5} no se limita a los mismos. R^{6} puede ser
preferiblemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5},
alilo, propargilo, fenilo, bencilo o fenetilo, más preferiblemente
hidrógeno, metilo o etilo. En los casos en los que A es
-X-(=O)-NR^{6}, también se prefiere que
-B-R^{5}, R^{6} y el nitrógeno al
que -B-R^{5} y R^{6} están unidos
forman cooperativamente N-fenilpiperazina, indolina,
tetrahidroquinolina o tetrahidroisoqui-
nolina.
nolina.
En cuanto a la combinación de A, B y R^{5},
aunque se pueden combinar cualquiera de los A, B y R^{5}
descritos anteriormente, en los casos en los que A es
-NH-(C=O)-, entonces B no es -CH=CH-. También
cuando A es -NH-(C=O)-, entonces R^{5} no es
hidrógeno.
R^{8} puede ser preferiblemente
ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, bencilo o fenetilo, más
preferiblemente, ciclopropilo o fenetilo.
Entre los ejemplos de las sales por adición de
ácido farmacéuticamente preferibles se incluyen sales inorgánicas
tales como sal de ácido clorhídrico, sal de ácido sulfúrico, sal de
ácido nítrico, sal de ácido bromhídrico, sal de ácido iodhídrico y
sal de ácido fosfórico; sales de ácidos carboxílicos orgánicos tales
como sal de ácido acético, sal de ácido láctico, sal de ácido
cítrico, sal de ácido oxálico, sal de ácido glutámico, sal de ácido
málico, sal de ácido tartárico, sal de ácido fumárico, sal de ácido
mandélico, sal de ácido maleico, sal de ácido benzoico y sal de
ácido ftálico; y sales de ácidos sulfónicos orgánicos tales como
sal de ácido metanosulfónico, sal de ácido etanosulfónico, sal de
ácido bencenosulfónico, sal de ácido
p-toluenosulfónico y sal de ácido canforsulfónico.
Entre éstos, son especialmente preferidas la sal de ácido
clorhídrico, sal de ácido bromhídrico, sal de ácido fosfórico, sal
de ácido tartárico y sal de ácido metanosulfónico, aunque las sales
por adición de un ácido farmacéuticamente aceptable no se limitan a
las mismas.
Entre los compuestos representados por la
fórmula (I), el compuesto 1 en el que Y es un doble enlace, R^{1}
es hidroxilo, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, A es
\alpha-X(=O)-NR^{6}-, X es
carbono, R^{6} es hidrógeno, B es
-(CH_{2})_{2}-, R^{5} es fenilo y R^{8} es
ciclopropilmetilo, representado por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se denomina
N-ciclopropilmetil-7\alpha-fenetilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronormorfida.
Entre los compuestos representados por la
fórmula (I), el compuesto 2 en el que Y es un doble enlace, R^{1}
es metoxi, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, A es
\alpha-X(=O)-NR^{6}-, X es
carbono, R^{6} es hidrógeno, B es
-(CH_{2})_{2}-, R^{5} es fenilo y R^{8} es
ciclopropilmetilo, representado por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se denomina
N-ciclopropilmetil-7\alpha-fenetilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronorcodida.
Entre los compuestos representados por la
fórmula (I), el compuesto 3 en el que Y es un enlace simple, R^{1}
es hidroxilo, R^{2} es metilo, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, A
es \alpha-NR^{6}-X(=O), X es
carbono, R^{6} es hidrógeno, B es
-(CH_{2})_{2}-, R^{5} es fenilo y R^{8} es
ciclopropilmetilo, representado por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se denomina
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(3-fenilpropionilamino)-6,14-endoetenotetrahidronororipavina.
Entre los compuestos representados por la
fórmula (I), el compuesto 4 en el que Y es un enlace simple, R^{1}
es metoxi, R^{2} es metilo, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, A es
\alpha-NR^{6}-X(=O), X es
carbono, R^{6} es hidrógeno, B es
-(CH_{2})_{2}-, R^{5} es fenilo y R^{8} es
ciclopropilmetilo, representado por la fórmula
se denomina
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(3-fenilpropionilamino)-6,14-endoetenotetrahidronortebaina.
Según estas nomenclaturas, ente los ejemplos
específicos de los compuestos según la presente invención se
incluyen
N-ciclopropilmetil-7\alpha-fenilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronormorfida,
N-ciclopropilmetil-7\beta-fenilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronormorfida,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-fenilcarbamoil-6,14-endoetanotetrahidronormorfida,
N-ciclopropilmetil-7\beta-fenilcarbamoil-6,14-endoetanotetrahidronormorfida,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-fenilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronorcodida,
N-ciclopropilmetil-7\beta-fenilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronorcodida,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-fenilcarbamoil-6,14-endoetanotetrahidronorcodida,
N-ciclopropilmetil-7\beta-fenilcarbamoil-6,14-endoetanotetrahidronorcodida,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-fenilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-fenilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-fenilcarbamoil-6,14-endoetanotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-fenilcarbamoil-6,14-endoetanotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-fenilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-fenilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-fenilcarbamoil-6,14-endoetanotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-fenilcarbamoil-6,14-endoetanotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-benzilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronormorfida,
N-ciclopropilmetil-7\beta-benzilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronormorfida,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-benzilcarbamoil-6,14-endoetanotetrahidronormorfida,
N-ciclopropilmetil-7\beta-benzilcarbamoil-6,14-endoetanotetrahidronormorfida,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-benzilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronorcodida,
N-ciclopropilmetil-7\beta-benzilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronorcodida,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-benzilcarbamoil-6,14-endoetanotetrahidronorcodida,
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N-ciclopropilmetil-7\beta-(N-alilmetilcarbamoil)-6,14-endoetanotetrahidronorcodida,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(N-alilmetilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(N-alilmetilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(N-alilmetilcarbamoil)-6,14-endoetanotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(N-alilmetilcarbamoil)-6,14-endoetanotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(N-alilmetilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(N-alilmetilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(N-alilmetilcarbamoil)-6,14-endoetanotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(N-alilmetilcarbamoil)-6,14-endoetanotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(N,N-(2,3-endopentametilen)carbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronormorfida,
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N-ciclopropilmetil-7\alpha-(N,N-(2,3-benzopentametilen)carbamoil)-6,14-endoetanotetrahidronormorfida,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(N,N-(2,3-benzopentametilen)carbamoil)-6,14-endoetanotetrahidronormorfida,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(N,N-(2,3-benzopentametilen)carbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronorcodida,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(N,N-(2,3-benzopentametilen)carbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronorcodida,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(N,N-(2,3-benzopentametilen)carbamoil)-6,14-endoetanotetrahidronorcodida,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(N,N-(2,3-benzopentametilen)carbamoil)-6,14-endoetanotetrahidronorcodida,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(N,N-(2,3-benzopentametilen)carbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(N,N-(2,3-benzopentametilen)carbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(N,N-(2,3-benzopentametilen)carbamoil)-6,14-endoetanotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(N,N-(2,3-benzopentametilen)carbamoil)-6,14-endoetanotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(N,N-(2,3-benzopentametilen)carbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(N,N-(2,3-benzopentametilen)carbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(N,N-(2,3-benzopentametilen)carbamoil)-6,14-endoetanotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(N,N-(2,3-benzopentametilen)carbamoil)-6,14-endoetanotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-benzoilamino-6,14-endoetenotetrahidronormorfida,
N-ciclopropilmetil-7\beta-benzoilamino-6,14-endoetenotetrahidronormorfida,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-benzoilamino-6,14-endoetanotetrahidronormorfida,
N-ciclopropilmetil-7\beta-benzoilamino-6,14-endoetanotetrahidronormorfida,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-benzoilamino-6,14-endoetenotetrahidronorcodida,
N-ciclopropilmetil-7\beta-benzoilamino-6,14-endoetenotetrahidronorcodida,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-benzoilamino-6,14-endoetanotetrahidronorcodida,
N-ciclopropilmetil-7\beta-benzoilamino-6,14-endoetanotetrahidronorcodida,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-benzoilamino-6,14-endoetenotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-benzoilamino-6,14-endoetenotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-benzoilamino-6,14-endoetanotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-benzoilamino-6,14-endoetanotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-benzoilamino-6,14-endoetenotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-benzoilamino-6,14-endoetenotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-benzoilamino-6,14-endoetanotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-benzoilamino-6,14-endoetanotetrahidronortebaina,
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N-ciclopropilmetil-7\beta-(3-fenilpropionilamino)-6,14-endoetenotetrahidronorcodida,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(3-fenilpropionilamino)-6,14-endoetanotetrahidronorcodida,
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N-ciclopropilmetil-7\alpha-(3-fenilpropionilamino)-6,14-endoetenotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(3-fenilpropionilamino)-6,14-endoetenotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(3-fenilpropionilamino)-6,14-endoetanotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(3-fenilpropionilamino)-6,14-endoetanotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(3-fenilpropionilamino)-6,14-endoetenotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(3-fenilpropionilamino)-6,14-endoetenotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(3-fenilpropionilamino)-6,14-endoetanotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(3-fenilpropionilamino)-6,14-endoetanotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(5-fenilvalerilamino)-6,14-endoetenotetrahidronormorfida,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(5-fenilvalerilamino)-6,14-endoetenotetrahidronormorfida,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(5-fenilvalerilamino)-6,14-endoetanotetrahidronormorfida,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(5-fenilvalerilamino)-6,14-endoetanotetrahidronormorfida,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(5-fenilvalerilamino)-6,14-endoetenotetrahidronorcodida,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(5-fenilvalerilamino)-6,14-endoetenotetrahidronorcodida,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(5-fenilvalerilamino)-6,14-endoetanotetrahidronorcodida,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(5-fenilvalerilamino)-6,14-endoetanotetrahidronorcodida,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(5-fenilvalerilamino)-6,14-endoetenotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(5-fenilvalerilamino)-6,14-endoetenotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(5-fenilvalerilamino)-6,14-endoetanotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(5-fenilvalerilamino)-6,14-endoetanotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(5-fenilvalerilamino)-6,14-endoetenotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(5-fenilvalerilamino)-6,14-endoetenotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(5-fenilvalerilamino)-6,14-endoetanotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(5-fenilvalerilamino)-6,14-endoetanotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(5-fenil-2,4-pentadienoilamino)-6,14-endoetenotetrahidronormorfida,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(5-fenil-2,4-pentadienoilamino)-6,14-endoetenotetrahidronormorfida,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(5-fenil-2,4-pentadienoilamino)-6,14-endoetanotetrahidronormorfida,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(5-fenil-2,9-pentadienoilamino)-6,14-endoetanotetrahidronormorfida,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(5-fenil-2,4-pentadienoilamino)-6,14-endoetenotetrahidronorcodida,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(5-fenil-2,4-pentadienoilamino)-6,14-endoetenotetrahidronorcodida,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(5-fenil-2,4-pentadienoilamino)-6,14-endoetanotetrahidronorcodida,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(5-fenil-2,4-pentadienoilamino)-6,14-endoetanotetrahidronorcodida,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(5-fenil-2,4-pentadienoilamino)-6,14-endoetenotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(5-fenil-2,4-pentadienoilamino)-6,14-endoetenotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(5-fenil-2,4-pentadienoilamino)-6,14-endoetanotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(5-fenil-2,4-pentadienoilamino)-6,14-endoetanotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(5-fenil-2,4-pentadienoilamino)-6,14-endoetenotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(5-fenil-2,4-pentadienoilamino)-6,14-endoetenotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(5-fenil-2,4-pentadienoilamino)-6,14-endoetanotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(5-fenil-2,4-pentadienoilamino)-6,14-endoetanotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(4-fenilbenzoilamino)-6,14-endoetenotetrahidronormorfida,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(4-fenilbenzoilamino)-6,14-endoetenotetrahidronormorfida,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(4-fenilbenzoilamino)-6,14-endoetanotetrahidronormorfida,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(4-fenilbenzoilamino)-6,14-endoetanotetrahidronormorfida,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(4-fenilbenzoilamino)-6,14-endoetenotetrahidronorcodida,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(4-fenilbenzoilamino)-6,14-endoetenotetrahidronorcodida,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(4-fenilbenzoilamino)-6,14-endoetanotetrahidronorcodida,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(4-fenilbenzoilamino)-6,14-endoetanotetrahidronorcodida,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(4-fenilbenzoilamino)-6,14-endoetenotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(4-fenilbenzoilamino)-6,14-endoetenotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(4-fenilbenzoilamino)-6,14-endoetanotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(4-fenilbenzoilamino)-6,14-endoetanotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(4-fenilbenzoilamino)-6,14-endoetenotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(4-fenilbenzoilamino)-6,14-endoetenotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(4-fenilbenzoilamino)-6,14-endoetanotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-(4-fenilbenzoilamino)-6,14-endoetanotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-benzilsulfonilamino-6,14-endoetenotetrahidronormorfida,
N-ciclopropilmetil-7\beta-benzilsulfonilamino-6,14-endoetenotetrahidronormorfida,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-benzilsulfonilamino-6,14-endoetanotetrahidronormorfida,
N-ciclopropilmetil-7\beta-benzilsulfonilamino-6,14-endoetanotetrahidronormorfida,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-benzilsulfonilamino-6,14-endoetenotetrahidronorcodida,
N-ciclopropilmetil-7\beta-benzilsulfonilamino-6,14-endoetenotetrahidronorcodida,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-benzilsulfonilamino-6,14-endoetanotetrahidronorcodida,
N-ciclopropilmetil-7\beta-benzilsulfonilamino-6,14-endoetanotetrahidronorcodida,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-benzilsulfonilamino-6,14-endoetenotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-benzilsulfonilamino-6,14-endoetenotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-benzilsulfonilamino-6,14-endoetanotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-benzilsulfonilamino-6,14-endoetanotetrahidronororipavina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-benzilsulfonilamino-6,14-endoetenotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-benzilsulfonilamino-6,14-endoetenotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-benzilsulfonilamino-6,14-endoetanotetrahidronortebaina,
N-ciclopropilmetil-7\beta-benzilsulfonilamino-6,14-endoetanotetrahidronortebaina,
N-fenetil-7\alpha-fenetilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronormorfida,
N-fenetil-7\beta-fenetilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronormorfida,
N-fenetil-7\alpha-fenetilcarbamoil-6,14-endoetanotetrahidronormorfida,
N-fenetil-7\beta-fenetilcarbamoil-6,14-endoetanotetrahidronormorfida,
N-fenetil-7\alpha-fenetilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronorcodida,
N-fenetil-7\beta-fenetilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronorcodida,
N-fenetil-7\alpha-fenetilcarbamoil-6,14-endoetanotetrahidronorcodida,
N-fenetil-7\beta-fenetilcarbamoil-6,14-endoetanotetrahidronorcodida,
N-fenetil-7\alpha-fenetilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronororipavina,
N-fenetil-7\beta-fenetilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronororipavina,
N-fenetil-7\alpha-fenetilcarbamoil-6,14-endoetanotetrahidronororipavina,
N-fenetil-7\beta-fenetilcarbamoil-6,14-endoetanotetrahidronororipavina,
N-fenetil-7\alpha-fenetilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina,
N-fenetil-7\beta-fenetilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina,
N-fenetil-7\alpha-fenetilcarbamoil-6,14-endoetanotetrahidronortebaina,
N-fenetil-7\beta-fenetilcarbamoil-6,14-endoetanotetrahidronortebaina,
N-fenetil-7\alpha-alilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronormorfida,
N-fenetil-7\beta-alilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronormorfida,
N-fenetil-7\alpha-alilcarbamoil-6,14-endoetanotetrahidronormorfida,
N-fenetil-7\beta-alilcarbamoil-6,14-endoetanotetrahidronormorfida,
N-fenetil-7\alpha-alilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronorcodida,
N-fenetil-7\beta-alilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronorcodida,
N-fenetil-7\alpha-alilcarbamoil-6,14-endoetanotetrahidronorcodida,
N-fenetil-7\beta-alilcarbamoil-6,14-endoetanotetrahidronorcodida,
N-fenetil-7\alpha-alilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronororipavina,
N-fenetil-7\beta-alilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronororipavina,
N-fenetil-7\alpha-alilcarbamoil-6,14-endoetanotetrahidronororipavina,
N-fenetil-7\beta-alilcarbamoil-6,14-endoetanotetrahidronororipavina,
N-fenetil-7\alpha-alilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina,
N-fenetil-7\beta-alilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina,
N-fenetil-7\alpha-alilcarbamoil-6,14-endoetanotetrahidronortebaina,
N-fenetil-7\beta-alilcarbamoil-6,14-endoetanotetrahidronortebaina,
N-fenetil-7\alpha-(N-metilfenetilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronormorfida,
N-fenetil-7\beta-(N-metilfenetilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronormorfida,
N-fenetil-7\alpha-(N-metilfenetilcarbamoil)-6,14-endoetanotetrahidronormorfida,
N-fenetil-7\beta-(N-metilfenetilcarbamoil)-6,14-endoetanotetrahidronormorfida,
N-fenetil-7\alpha-(N-metilfenetilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronorcodida,
N-fenetil-7\beta-(N-metilfenetilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronorcodida,
N-fenetil-7\alpha-(N-metilfenetilcarbamoil)-6,14-endoetanotetrahidronorcodida,
N-fenetil-7\beta-(N-metilfenetilcarbamoil)-6,14-endoetanotetrahidronorcodida,
N-fenetil-7\alpha-(N-metilfenetilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronororipavina,
N-fenetil-7\beta-(N-metilfenetilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronororipavina,
N-fenetil-7\alpha-(N-metilfenetilcarbamoil)-6,14-endoetanotetrahidronororipavina,
N-fenetil-7\beta-(N-metilfenetilcarbamoil)-6,14-endoetanotetrahidronororipavina,
N-fenetil-7\alpha-(N-metilfenetilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronortebaina,
N-fenetil-7\beta-(N-metilfenetilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronortebaina,
N-fenetil-7\alpha-(N-metilfenetilcarbamoil)-6,14-endoetanotetrahidronortebaina,
N-fenetil-7\beta-(N-metilfenetilcarbamoil)-6,14-endoetanotetrahidronortebaina,
N-fenetil-7\alpha-(N-alilmetilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronormorfida,
N-fenetil-7\beta-(N-alilmetilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronormorfida,
N-fenetil-7\alpha-(N-alilmetilcarbamoil)-6,14-endoetanotetrahidronormorfida,
N-fenetil-7\beta-(N-alilmetilcarbamoil)-6,14-endoetanotetrahidronormorfida,
N-fenetil-7\alpha-(N-alilmetilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronorcodida,
N-fenetil-7\beta-(N-alilmetilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronorcodida,
N-fenetil-7\alpha-(N-alilmetilcarbamoil)-6,14-endoetanotetrahidronorcodida,
N-fenetil-7\beta-(N-alilmetilcarbamoil)-6,14-endoetanotetrahidronorcodida,
N-fenetil-7\alpha-(N-alilmetilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronororipavina,
N-fenetil-7\beta-(N-alilmetilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronororipavina,
N-fenetil-7\alpha-(N-alilmetilcarbamoil)-6,14-endoetanotetrahidronororipavina,
N-fenetil-7\alpha-(N-alilmetilcarbamoil)-6,14-endoetanotetrahidronororipavina,
N-fenetil-7\alpha-(N-alilmetilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronortebaina,
N-fenetil-7\beta-(N-alilmetilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronortebaina,
N-fenetil-7\alpha-(N-alilmetilcarbamoil)-6,14-endoetanotetrahidronortebaina
y
N-fenetil-7\beta-(N-alilmetilcarbamoil)-6,14-endoetanotetrahidronortebaina,
aunque los compuestos según la presente invención no se limitan a
estos compuestos.
Los compuestos representados por la fórmula (I)
se pueden obtener concretamente mediante los siguientes
procedimientos.
Entre los compuestos representados por la
fórmula (I), aquellos en los que A es
-X(=O)-NR^{6}- (en el que X
y R^{6} representan lo mismo que se ha descrito anteriormente) se
pueden obtener concretamente mediante los siguientes
procedimientos.
En general, los compuestos representados por la
fórmula (Ia) (en la que B, R^{5}, R^{6} y R^{8} representan
lo mismo que se ha descrito anteriormente) se pueden preparar
mediante el procedimiento de Bentley et al. (J. Am. Chem.
Soc. 89, 3265 (1967), Publicación de Patente Japonesa (Kokai) No.
44-23085).
Un compuesto (Ia) también se puede obtener
llevando a cabo una reacción Diels-Alder de un
compuesto (II) con un compuesto (III). En este caso, el isómero
7\alpha y el isómero 7\beta se pueden separar y purificar
mediante columna cromatográfica. En los casos en los que se lleva a
cabo la reacción Diels-Alder, como disolvente de
reacción, se pueden utilizar disolventes de hidrocarburos
aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno o diclorobenceno,
así como disolventes éter tales como THF, éter, DME o dioxano, o
disolventes que contienen halógeno tales como dicloroetano. Entre
éstos, se prefieren los disolventes de hidrocarburos aromáticos,
especialmente xileno o diclorobenceno. En los casos en los que la
amida (III) que es un dienófilo se disuelve al calentarse, la amida
(III) se puede utilizar tanto como dienófilo como disolvente. Aunque
la reacción se puede llevar a cabo entre 50 y 300ºC,
preferiblemente de 100 a 200ºC, los resultados satisfactorios se
pueden obtener normalmente bajo las condiciones de reflujo de xileno
(aproximadamente 140º) o diclorobenceno (aproximadamente 180º).
Aunque el tiempo de reacción no está limitado y se puede seleccionar
de manera apropiada dependiendo de la temperatura de reacción, el
tiempo de reacción puede ser habitualmente de 5 horas a 10 días,
preferiblemente de 5 horas a 2 días. La amida (III) se puede
utilizar en una cantidad de 1 a 30 equivalentes, preferiblemente de
1 a 10 equivalentes, a menos que se utilice como disolvente de
reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
En general, tal y como se muestra en el Esquema
2, un compuesto (Ib) o un compuesto (Ic) se puede obtener mediante
la desmetilación selectiva del compuesto (Ia). Es decir, el
compuesto (Ib) se puede obtener mediante la desmetilación del
compuesto (Ia) con 2 a 10 veces por mol de tribromuro de boro. En
esta reacción, como disolvente de reacción, se pueden utilizar
preferiblemente disolventes que contienen halógeno tales como
cloroformo o diclorometano. La reacción se puede llevar a cabo
entre -80ºC y temperatura ambiente, y los resultados
satisfactorios se pueden obtener normalmente a 0ºC. El tiempo de
reacción no está limitado y se puede seleccionar de manera
apropiada dependiendo de la temperatura de reacción. Normalmente, el
tiempo de reacción puede ser de aproximadamente 5 minutos a 10
horas, preferiblemente de aproximadamente 5 minutos a 3 horas. En
lugar de tribromuro de boro, se pueden utilizar el complejo
tribromuro de boro dimetilsulfuro,
9-bromo-9-borabiciclo[3.3.0]nonato(9-Br-BBN)
o bromuro de dimetilboro. En este caso, la reacción se puede llevar
a cabo a una temperatura entre temperatura ambiente y 100ºC.
Además, en este caso, el tiempo de reacción no está limitado y se
puede seleccionar de manera apropiada dependiendo de la temperatura
de reacción. Normalmente, el tiempo de reacción puede estar entre
aproximadamente 10 minutos y 50 horas, preferiblemente entre
aproximadamente 1 hora y 10 horas. Por otro lado, el compuesto (Ic)
se puede obtener mediante la desmetilación del compuesto (Ia) con un
alquilmercaptano tal como etanotiol, propanotiol o butanotiol en
presencia de ácido Lewis en exceso tal como complejo trifluoruro de
boro dietil éter. El ácido de Lewis se puede utilizar en una
cantidad de 3 a 50 equivalentes, preferiblemente de 3 a 20
equivalentes, y el alquilmercaptano se puede utilizar en una
cantidad de 10 a 100 equivalentes, preferiblemente de 10 a 30
equivalentes. Como disolvente de reacción, se pueden utilizar
preferiblemente los disolventes que contienen halógeno tales como
cloroformo o diclorometano. La reacción se puede llevar a cabo a
una temperatura entre temperatura ambiente y 100ºC, y los resultados
satisfactorios se pueden obtener normalmente a temperatura
ambiente. El tiempo de reacción no está limitado y se puede
seleccionar de manera apropiada dependiendo de la temperatura de
reacción. Normalmente, el tiempo de reacción puede estar entre
aproximadamente 12 horas y 20 días, preferiblemente entre
aproximadamente 1 día y 10 días.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos representados por la
fórmula (I), aquellos en los que A es
-NR^{6}-X(=O)- (en el que X
y R^{6} representan lo mismo que se ha descrito anteriormente) se
pueden obtener concretamente mediante los siguientes
procedimientos.
En general, tal y como se muestra en el esquema
3, un compuesto (IVb) obtenido (en el que R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{5}, alquenilo
C_{3}-C_{7} o aralquilo
C_{7}-C_{13}) se puede obtener mediante la
condensación del compuesto (IVa) obtenido mediante el método de
Bentley et al., (J. Chem. Soc. (C), 2235 (1969)) y un
cloruro de ácido (V) (en el que R^{7} es alquilo
C_{2}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{12} o aralquilo
C_{7}-C_{12}) en presencia de una base, tal como
trietilamina y, a continuación, la reducción del producto
resultante con un agente reductor, tal como hidruro de litio y
aluminio. En la reacción de condensación, como disolvente, se
pueden utilizar disolventes que contienen halógeno tales como
cloroformo o diclorometano; disolventes de éter tales como éter,
THF, DME o dioxano; piridina; o agua, así como mezclas de los
mismos. Entre éstos, se prefieren el cloroformo o el disolvente
mixto THF-agua. Como base, se pueden utilizar
aminas terciarias tales como trietilamina o diisopropiletilamina;
bases orgánicas tales como piridina, dimetilaminopiridina o
imidazol; y bases inorgánicas tales como carbonato potásico,
carbonato sódico, hidrógeno carbonato sódico, hidróxido sódico o
hidróxido potásico. Entre éstas, se pueden utilizar preferiblemente
trietilamina, carbonato potásico, carbonato sódico o hidrógeno
carbonato sódico en una cantidad de 1 a 20 equivalentes,
preferiblemente de 1 a 5 equivalentes. El cloruro de ácido (V) se
puede utilizar preferiblemente en una cantidad de 1 a 20
equivalentes, más preferiblemente de 1 a 5 equivalentes. La reacción
se puede llevar a cabo entre -80ºC y 100ºC y los
resultados preferibles se pueden obtener entre aproximadamente 0ºC y
temperatura ambiente. El tiempo de reacción no está limitado y se
puede seleccionar de manera apropiada dependiendo de la temperatura
de reacción. Normalmente, el tiempo de reacción puede ser de
aproximadamente 5 minutos a 30 horas, preferiblemente de
aproximadamente 5 minutos a 10 horas.
En la reacción de reducción, se utilizan
preferiblemente disolventes de éter, tales como éter, THF, DME.
Como agente reductor, se pueden utilizar hidruro de litio y
aluminio, hidruro de diisobutil aluminio, borano o similares. La
cantidad de agente reductor puede ser preferiblemente de 1 a 30
equivalentes, más preferiblemente de 1 a 10 equivalentes. La
reacción se puede llevar a cabo entre -80ºC y 100ºC, y
los resultados preferibles se pueden obtener entre 0ºC y
temperatura ambiente. El tiempo de reacción no está limitado y se
puede seleccionar de manera apropiada dependiendo de la temperatura
de reacción. Normalmente, el tiempo de reacción puede ser de
aproximadamente 0,5 horas a 30 horas, preferiblemente de
aproximadamente 0,5 horas a 10 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación, el compuesto (Id) se puede
obtener mediante la condensación del compuesto (IVb) con un cloruro
de ácido (VI) (en el que B y R^{5} representan lo mismo que se ha
descrito anteriormente), tal y como se muestra en el esquema 4.
Como disolvente de reacción, se pueden utilizar disolventes que
contienen halógeno tales como cloroformo o diclorometano;
disolventes de éter tales como éter, THF, DME o dioxano; piridina,
o agua, así como mezclas de los mismos. Entre éstos, se prefieren el
cloroformo o el disolvente mixto THF-agua. Como
base, se pueden utilizar aminas terciarias tales como trietilamina o
diisopropiletilamina; bases orgánicas tales como piridina,
dimetilaminopiridina e imidazol; y bases inorgánicas tales como
carbonato potásico, carbonato sódico, hidrógeno carbonato sódico,
hidróxido sódico o hidróxido potásico. Entre éstas, se pueden
utilizar preferiblemente trietilamina, carbonato potásico,
carbonato sódico o hidrógeno carbonato sódico en una cantidad de 1
a 20 equivalentes, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes. El cloruro
de ácido (VI) se puede utilizar preferiblemente en una cantidad de
1 a 20 equivalentes, más preferiblemente de 1 a 5 equivalentes. La
reacción se puede llevar a cabo entre -80ºC y 100ºC y
los resultados preferibles se pueden obtener entre aproximadamente
0ºC y temperatura ambiente. El tiempo de reacción no está limitado y
se puede seleccionar de manera apropiada dependiendo de la
temperatura de reacción. Normalmente, el tiempo de reacción puede
ser de aproximadamente 5 minutos a 30 horas, preferiblemente de
aproximadamente 5 minutos a 10 horas. En este caso, mediante la
utilización de cloruro de sulfonilo en lugar de cloruro de ácido
(VI), se puede obtener el compuesto
7\alpha-sulfonilamino.
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Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede obtener un compuesto (Ie) mediante la
condensación de un compuesto (IVc) con el cloruro de ácido (VI) y
la hidrólisis del producto con una base tal como carbonato potásico,
tal y como se muestra en el esquema 5. La reacción de condensación
se puede llevar a cabo de la misma manera que la reacción mostrada
en el esquema 4. En los casos en los que el reactivo tiene un grupo
hidroxilo fenólico como compuesto (IVc), si la reacción de
condensación se lleva a cabo de la misma manera que la reacción
mostrada en el esquema 4, el grupo hidroxilo fenólico también puede
reaccionar, de manera que el producto deseado (Ie) se puede obtener
mediante la hidrólisis del producto de reacción mediante tratamiento
álcali. Como disolvente de reacción utilizado para el tratamiento
álcali se pueden utilizar agua; disolventes de alcohol tales como
metanol o etanol; o disolventes de éter tales como éter, THF, DME o
dioxano; así como mezclas de los mismos. Si no se consigue la
solubilidad deseada, se puede añadir de manera apropiada un
disolvente que contiene halógeno tal como cloroformo o
diclorometano. Como base, se pueden utilizar bases inorgánicas tales
como carbonato potásico, carbonato sódico, hidrogenocarbonato
sódico, hidróxido sódico o hidróxido potásico. Normalmente, se
pueden utilizar carbonato potásico o hidróxido sódico en una
cantidad de 1 a 20 equivalentes, preferiblemente de 1 a 10
equivalentes. La reacción se puede llevar a cabo entre
-80ºC y 100ºC y los resultados preferibles se pueden
obtener entre aproximadamente 0ºC y 50ºC. El tiempo de reacción no
está limitado y se puede seleccionar de manera apropiada
dependiendo de la temperatura de reacción. Normalmente, el tiempo de
reacción puede ser de aproximadamente 10 minutos a 10 horas,
preferiblemente de aproximadamente 10 minutos a 3 horas. Antes del
tratamiento álcali, no es necesaria la purificación del producto de
condensación.
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Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
En general, tal y como se muestra en el Esquema
6, un compuesto (If) o un compuesto (Ig) se pueden obtener
selectivamente mediante la desmetilación del compuesto (Id). Es
decir, el compuesto (If) se puede obtener mediante la desmetilación
del compuesto (Id) con 2 a 10 veces por mol de tribromuro de boro.
En esta reacción, como disolvente de reacción, se pueden utilizar
preferiblemente disolventes que contienen halógeno tales como
cloroformo o diclorometano. La reacción se puede llevar a cabo entre
-80ºC y temperatura ambiente, y los resultados
satisfactorios se pueden obtener normalmente a 0ºC. El tiempo de
reacción no está limitado y se puede seleccionar de manera
apropiada dependiendo de la temperatura de reacción. Normalmente, el
tiempo de reacción puede ser de aproximadamente 5 minutos a 10
horas, preferiblemente de aproximadamente 5 minutos a 3 horas. En
lugar de tribromuro de boro, se pueden utilizar el complejo
tribromuro de boro dimetilsulfuro,
9-bromo-9-borabiciclo[3.3.0]nonato(9-Br-BBN)
o bromuro de dimetilboro. En este caso, la reacción se puede llevar
a cabo a una temperatura entre temperatura ambiente y 100ºC. Además,
en este caso, el tiempo de reacción no está limitado y se puede
seleccionar de manera apropiada dependiendo de la temperatura de
reacción. Normalmente, el tiempo de reacción puede estar entre
aproximadamente 10 minutos y 50 horas, preferiblemente entre
aproximadamente 1 hora y 10 horas. Por otro lado, el compuesto (Ig)
se puede obtener mediante la desmetilación del compuesto (Id) con
un exceso de alquilmercaptano tal como etanotiol, propanotiol o
butanotiol en presencia de ácido Lewis en exceso tal como complejo
trifluoruro de boro dietil éter. El ácido de Lewis se puede utilizar
en una cantidad de 3 a 50 equivalentes, preferiblemente de 3 a 20
equivalentes, y el alquilmercaptano se puede utilizar en una
cantidad de 10 a 100 equivalentes, preferiblemente de 10 a 30
equivalentes. Como disolvente de reacción, se pueden utilizar
preferiblemente los disolventes que contienen halógeno tales como
cloroformo o diclorometano. La reacción se puede llevar a cabo a
una temperatura entre temperatura ambiente y 100ºC, y los
resultados satisfactorios se pueden obtener normalmente a
temperatura ambiente. El tiempo de reacción no está limitado y se
puede seleccionar de manera apropiada dependiendo de la temperatura
de reacción. Normalmente, el tiempo de reacción puede estar entre
aproximadamente 12 horas y 20 días, preferiblemente entre
aproximadamente 1 día y 10 días. Mediante la reacción de
desmetilación con tribromuro de boro, el compuesto (Ie) se puede
obtener frecuentemente como un producto secundario además del
compuesto (If). En dicho caso, ambos compuestos (If) y (Ie) se
pueden obtener mediante columna cromatográfica.
\newpage
Esquema
6
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\vskip1.000000\baselineskip
En general, tal y como se muestra en el esquema
7, un compuesto (Ii) se puede obtener mediante hidrogenación de un
compuesto (Ih). Como disolvente de reacción, se pueden utilizar
disolventes de alcohol tales como metanol o etanol; disolventes de
éter tales como éter, THF, DMF o dioxano; disolventes de
hidrocarburos aromáticos tales como benceno o tolueno. Entre éstos,
se prefieren los disolventes de alcoholes, especialmente metanol y
etanol. Entre los ejemplos del ácido a utilizar se incluyen ácidos
inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico o ácido fosfórico; ácidos sulfónicos orgánicos, tales como
ácido metanosulfónico o ácido p-toluenosulfónico; o
ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácido benzoico, ácido
acético o ácido oxálico. Entre éstos, se prefieren el ácido
clorhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido metanosulfónico o el
ácido acético. Como catalizador metálico, se puede utilizar
cualquiera de los catalizadores utilizados generalmente para las
reacciones de hidrogenación, incluyendo catalizadores de paladio,
tales como hidróxido de paladio o paladio-carbono;
catalizadores de platino, tales como óxido de platino o hidróxido de
platino; o catalizadores de níquel, tales como níquel Raney. Entre
éstos se pueden utilizar preferiblemente
paladio-carbono u óxido de platino. La reacción se
puede llevar a cabo entre -30ºC y 100ºC, preferiblemente
entre -10ºC y 50ºC a una presión de gas hidrógeno de 1 a
100 atm, preferiblemente de 1 a 30 atm. Normalmente, los resultados
preferibles se pueden obtener a temperatura ambiente a presión
normal. El tiempo de reacción no está limitado y se puede
seleccionar de manera apropiada dependiendo de la temperatura de
reacción. Normalmente, el tiempo de reacción puede estar entre
aproximadamente 1 hora y 10 días, preferiblemente entre
aproximadamente 12 horas y 5 días.
\newpage
Esquema
7
Se ha descubierto que los compuestos
representados por la fórmula (I) según la presente invención tienen
actividades agonistas o antagonistas como compuestos que tienen
capacidad para unirse a un receptor \varepsilon opioide como
resultado de ensayos tanto in vitro como in vivo. Los
agonistas de un receptor \varepsilon opioide son útiles como
analgésicos y pueden ser aplicables no sólo para el dolor tal como
dolor post-operatorio o dolor por cáncer, sino
también de manera amplia a dolores generales. Los antagonistas de un
receptor \varepsilon opioide se pueden utilizar como herramientas
importantes en los estudios farmacológicos de este receptor.
En los casos en los que el compuesto según la
presente invención se utiliza clínicamente, se puede administrar la
base libre o la propia sal. Alternativamente, el compuesto se puede
mezclar de manera apropiada con un excipiente tal como un
estabilizador, agente tampón, diluyente, agente isotónico o
antiséptico. Entre los ejemplos de formas de dosificación se
incluyen inyección; preparaciones orales, tales como comprimido,
cápsulas, gránulos, polvos o jarabe; preparaciones rectales, tales
como supositorios; o preparaciones tópicas, tales como ungüentos,
cremas o parches. En los casos en los que el compuesto según la
presente invención se utilice como un fármaco, puede contener el
componente eficaz descrito anteriormente preferiblemente en una
cantidad de un 0,00001 a un 50% en peso, más preferiblemente de un
0,001 a un 10% en peso. La dosificación se puede seleccionar de
manera apropiada dependiendo del síntoma, la edad, el peso corporal
y el procedimiento de administración. En el caso de la inyección,
el componente eficaz se puede administrar en una cantidad de 0,01
\mug a 1 g por día, y en el caso de la preparación oral, el
componente eficaz se puede administrar en una cantidad de 0,1
\mug a 10 g por día. El fármaco se puede administrar en una vez o
varias veces al día.
Aunque la presente invención se describirá a
continuación mediante ejemplos específicos de la misma, la presente
invención no se limita a los mismos. A menos que se especifique lo
contrario, las reacciones se llevaron a cabo en atmósfera de
nitrógeno. Las propiedades físicas de los compuestos se muestran a
continuación. Los ejemplos 30, 48 y 49 sólo se incluyen por
referencia; los compuestos 39, 57 y 58 no ilustran la invención de
la reivindicación 1 que se acompaña.
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Ejemplo
1
A 2,30 g de
N-ciclopropilmetilnortebaina, se añadieron 9,38 g de
acrilamida y la mezcla resultante se calentó hasta 100ºC durante 12
horas. A esta mezcla, se añadieron 10 ml de etanol y 100 ml de agua,
y la mezcla resultante se extrajo 3 veces con 50 ml cada uno de
acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron
con 50 ml de solución saturada de cloruro sódico. La mezcla
resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró. El producto crudo obtenido se purificó mediante columna
de cromatografía en gel de sílice para obtener 2,50 g de compuesto
del título con un rendimiento del 91%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
1
En 20 ml de acrilato de etilo, se disolvieron
6,66 g de N-ciclopropilmetilnortebaina y la mezcla
se calentó hasta reflujo durante 15 horas. Después de enfriar hasta
temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se recristalizó a
partir de una solución de acetato de etilo para obtener 5,88 g del
compuesto del título como cristales de prismas transparentes
incoloros con un rendimiento del 69%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
2
Se repitió el mismo proceso que en el Ejemplo de
Referencia 1 a excepción de que se utilizó
3-O-bencil-N-ciclopropilmetilnorolipabina
en lugar de
3-O-bencil-N-ciclopropilmetil-7\alpha-etoxicarbonil-6,14-endoetenotetrahidronoolipabina
7 (96%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
3
En 30 ml de ácido clorhídrico 6N, se disolvió
2,02 g de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-etoxicarbonil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
6 y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 7 horas. Después de
enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se colocó en un baño
de hielo y se añadieron 20 ml de agua fría para precipitar los
cristales. Los cristales crudos obtenidos por filtración se
recristalizaron a partir de una solución de metanol para obtener
1,56 g del compuesto del título con un rendimiento del 76%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
En 10 ml de tolueno, se disolvieron 410 mg de
N-ciclopropilmetilnortebaina y se añadieron 266 g de
N-fenilacrilamida, seguido de el calentamiento de
la mezcla hasta reflujo durante 100 horas. Después de enfriar hasta
temperatura ambiente, se añadieron 30 ml de agua y se separaron las
fases, seguido de la extracción dos veces con 20 ml cada vez de
acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron
sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de la concentración de
la mezcla. El producto crudo obtenido se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 410 mg del
compuesto del título como polvo amorfo incoloro con un rendimiento
del 70%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
En 10 ml de diclorometano, se disolvieron 265 g
de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-fenilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
9, y se añadieron gota a gota 3,2 ml de una solución de tribromuro
de boro 1,0 M en diclorometano a la vez que se enfriaba la mezcla
en un baño de hielo. Después de finalizar el goteo, se extrajo el
baño de hielo y se agitó la mezcla. Una hora más tarde, la mezcla
se colocó de nuevo en un baño de hielo y se añadieron 50 ml de
amoniaco acuoso al 6%, seguido de fuerte agitación de la mezcla a
temperatura ambiente. Después de confirmar que no se observa
materia suspendida, se separaron las fases de la mezcla y se extrajo
dos veces con 30 ml cada vez de cloroformo. Las fases orgánicas se
combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido
por la concentración del producto resultante. Los cristales crudos
obtenidos se recristalizaron a partir de una solución de
cloroformo/metanol para obtener 159 mg de base libre del compuesto
del título como cristales blancos de tipo algodón con un
rendimiento del 47%. La base libre del compuesto del título se
suspendió en metanol y se añadió ácido metanosulfónico a la vez que
se enfriaba la mezcla en un baño de hielo para formar una sal. Se
añadió acetato de etilo a la solución y la sal se precipitó para
obtener 135 mg de sal del ácido metanosulfónico del compuesto del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
En 10 ml de diclorometano, se suspendieron 300
mg de sal de clorhidrato de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-carboxil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
8 y se añadieron a la misma 0,2 ml de cloruro de oxalilo, seguido
del calentamiento de la mezcla hasta reflujo durante 2 horas.
Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla resultante
se concentró y el disolvente restante y el cloruro de oxalilo se
evaporaron mediante la utilización de una bomba de vacío para
preparar
N-ciclopropilmetil-7\alpha-clorocarbonil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina.
A una solución que contenía 291 mg de bencilamina en 5 ml de
cloroformo, se añadieron 0,18 ml de trietilamina y se añadió una
solución que contenía la
N-ciclopropilmetil-7\alpha-clorocarbonil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
preparada en 5 ml de cloroformo mientras que se enfriaba la mezcla
en un baño de hielo. Después de extraer el baño de hielo, la mezcla
se agitó durante 1 hora y se añadieron 50 ml de hidrogenocarbonato
sódico acuoso saturado, seguido de la separación de las fases. La
mezcla resultante se extrajo dos veces con 20 ml cada vez de
cloroformo y se combinaron las fases orgánicas. El producto
resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró, seguido de la purificación del producto crudo obtenido
mediante cromatografía de gel de sílice para obtener 307 mg del
compuesto del título como polvo blanco amorfo con un rendimiento del
92%.
\newpage
Ejemplo
5-10
Se repitió el mismo procedimiento que en el
ejemplo 4 a excepción de que se utilizaron fenetilamina, alilamina,
3-fenilpropilamina,
N-alilmetilamina,
N-metilfenetilamina y propargilamina,
respectivamente, en lugar de bencilamina para obtener
N-ciclopropilmetil-7\alpha-fenetilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
12 (100%),
N-ciclopropilmetil-7\alpha-alilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
13 (79%),
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(3-fenilpropilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
14 (100%),
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(N-alilmetil-carbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
15 (100%),
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(N-metilfenetilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
16 (100%) y
N-ciclopropilmetil-7\alpha-propargilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
17 (100%), respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Se repitió el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 3 a excepción de que la
N-ciclopropilmetil-7\alpha-bencilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
11 en lugar de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-fenilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
9, y que se utilizó cromatografía en columna de gel de sílice para
la purificación en lugar de la cristalización para obtener la sal
del ácido metanosulfónico de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-bencilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronormorfida
(49%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12-17
Se repitió el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 11 a excepción de que se utilizaron
N-ciclopropilmetil-7\alpha-fenetilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
12,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-alilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
13,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(3-fenilpropilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
14,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(N-alilmetil-carbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
15,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(N-metilfenetilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
16 y
N-ciclopropilmetil-7\alpha-propargilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
17, respectivamente, en lugar de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-bencilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
11, para obtener sal de ácido metanosulfónico de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-fenetilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronormorfida
1 (69%), sal de ácido metanosulfónico de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-alilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronormorfida
19 (66%), sal de ácido metanosulfónico de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(3-fenilpropilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronormorfida
20 (58%), sal de ácido metanosulfónico de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(N-alilmetilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronormorfida
21 (61%), sal de ácido metanosulfónico de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(N-metilfenetilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronormorfida
22 (76%) y sal de ácido metanosulfónico de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-propargilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronormorfida
23 (56%), respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Se sintetizó
N-ciclopropilmetil-7\alpha-decilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2 a excepción de que se
utilizó N-decilacrilamida en lugar de
N-fenilacrilamida y que se utilizó xileno en lugar
de tolueno, con un tiempo de 24 horas. Sin aislar el producto
obtenido, se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 11 a
excepción de que se utilizó
N-ciclopropilmetil-7\alpha-decilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
purificado de la forma cruda en lugar de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-bencilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
11 para obtener la sal de ácido metanosulfónico de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-decilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronormorfida
24 (37%).
Se repitió el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 18 a excepción de que se utilizaron
N-(4-fenilbutil)acrilamida,
N-(10-fenildecil)acrilamida y
N-fenetilacrilamida, respectivamente, en lugar de
N-decilacrilamida para obtener la sal de ácido
metanosulfónico de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(4-fenilbutilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronormorfida
25 (39%), sal de ácido metanosulfónico de
N-ciclopropilmetil-7\beta-(4-fenilbutilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronormorfida
26 (5%), sal de ácido metanosulfónico de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(10-fenildecilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronormorfida
27 (21%) y sal de ácido metanosulfónico de
N-ciclopropilmetil-7\beta-fenetilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronormorfida
28 (3%), respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
En 30 ml de xileno, se disolvieron 825 mg de
3-O-bencil-N-ciclopropilmetilnorolipabina
y se añadieron a la misma 563 mg de
N-fenilacrilamida, seguido del calentamiento de la
mezcla hasta reflujo durante 20 horas. Después de enfriar hasta
temperatura ambiente, se añadieron 50 ml de agua y se separaron las
fases. El producto resultante se extrajo 3 veces con 30 ml cada vez
de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron
sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de la concentración del
producto resultante. El producto crudo obtenido se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice, y se disolvieron
507 mg del producto obtenido purificado de la forma cruda en 14 ml
de ácido acético y 7,5 ml de ácido clorhídrico concentrado, seguido
del calentamiento de la mezcla obtenida a 80ºC. Cuatro horas más
tarde, se detuvo el calentamiento y la mezcla se enfrió hasta
temperatura ambiente, seguido de la evaporación del disolvente a
presión reducida. Al producto resultante, se añadieron 50 ml de
amoniaco acuoso al 14% y la mezcla se extrajo 3 veces con 30 ml
cada vez de dietil éter. Las fases orgánicas se combinaron y se
secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de la
concentración del producto resultante. El producto crudo obtenido se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener 244 mg de la base libre del compuesto del título con un
rendimiento del 52% para las dos etapas y, a continuación, 238 mg
de la sal de ácido metanosulfónico del compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
En 30 ml de xileno, se disolvieron 825 mg de
3-O-bencil-N-ciclopropilmetilnorolipabina
y se añadieron a la misma 563 mg de
N-fenilacrilamida, seguido del calentamiento de la
mezcla hasta reflujo durante 20 horas. Después de enfriar hasta
temperatura ambiente, se añadieron 50 ml de agua y se separaron las
fases. El producto resultante se extrajo 3 veces con 30 ml cada vez
de acetato de etilo y se combinaron las fases orgánicas. El
producto resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró. El producto crudo obtenido se purificó del crudo
mediante cromatografía en columna de gel de sílice, y se disolvieron
495 mg del producto obtenido crudo en metanol, seguido de la
adición de 0,2 ml de ácido metanosulfónico. Al producto resultante
se añadieron 100 mg carbono-paladio al 10% (húmedo
al 50%) y la atmósfera se sustituyó por hidrógeno, seguido de la
agitación del producto resultante a temperatura ambiente durante 4
horas. A continuación la mezcla se filtró a través de celite y se
concentró el filtrado, seguido de la disolución del producto en una
pequeña cantidad de metanol. Al producto resultante, se añadieron
50 ml de hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado y la mezcla se
extrajo 3 veces con 30 ml cada vez de acetato de etilo. Las fases
orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio
anhidro, seguido de la concentración del producto resultante. El
producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice para obtener 180 mg de la base libre del
compuesto del título con un rendimiento del 39% para las dos etapas
y, a continuación, 160 mg de la sal de ácido metanosulfónico del
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
En 10 ml de 2-etoxietanol, se
disolvieron 870 mg de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-etoxicarbonil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
6 y se añadieron a la misma 10 ml de monohidrato de hidracina,
seguido del calentamiento de la mezcla hasta reflujo durante 30
horas. Después de dejar que la mezcla se enfríe, se añadieron 100 ml
de agua y la mezcla se extrajo 3 veces con 50 ml cada vez de
acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron
sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de la concentración del
producto resultante. El producto crudo obtenido se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 763
mg de compuesto del título como un polvo amorfo incoloro con un
rendimiento del 91%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
Se repitió el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 25 a excepción de que se utilizó
3-O-bencil-N-ciclopropilmetil-7\alpha-etoxicarbonil-6,14-endoetenotetrahidronorolipabina
7 en lugar de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-etoxicarbonil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
6 para obtener
3-O-bencil-N-ciclopropilmetil-7\alpha-hidracinocarbonil-6,14-endoetenotetrahidronorolipabina
32 (81%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
En 10 ml de ácido clorhídrico 6N, se disolvieron
752 mg de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-hidracinocarbonil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
31 y se añadieron a la misma 15 ml de dietil éter, seguido de la
adición lenta gota a gota de 200 mg de nitrito sódico acuoso con
agitación vigorosa a la vez que se enfriaba la mezcla en un baño de
hielo. Treinta minutos más tarde, se añadió hidrógeno carbonato
sódico y el producto resultante se extrajo dos veces con 30 ml cada
vez de dietil éter. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron
sobre sulfato de magnesio anhidro. Al producto resultante, se
añadieron 5 ml de alcohol bencílico y se evaporó el dietil éter,
seguido del calentamiento de la solución de alcohol bencílico
restante hasta reflujo durante 1 hora. Después de enfriar hasta
temperatura ambiente, se añadieron 30 ml de agua y la mezcla se
extrajo 3 veces con 30 ml cada vez de acetato de etilo. Las fases
orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio
anhidro, seguido de la concentración del producto resultante. El
producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice y el producto obtenido se suspendió en
metanol. A continuación, el producto se convirtió en una sal con
ácido clorhídrico/metanol a la vez que enfriaba la mezcla en un baño
de hielo para obtener 696 mg de sal de clorhidrato del compuesto
del título como un polvo amorfo amarillo con un rendimiento del
72%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
Se repitió el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 27 a excepción de que se utilizó
3-O-bencil-N-ciclopropilmetil-7\alpha-hidrocinocarbonil-6,14-endoetenotetrahidronorolipabina
32 en lugar de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-hidracinocarbonil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
31 para obtener
3-O-bencil-N-ciclopropilmetil-7\alpha-benciloxicarbonilamino-6,14-endoetenotetrahidronorolipabina
34 (89%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
4
En 15 ml de ácido acético y 7,5 ml de ácido
clorhídrico concentrado, se disolvieron 300 mg de sal de
clorhidrato de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-benciloxicarbonilamino-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
33 y la mezcla se calentó a 80ºC durante 1 hora. Después de enfriar
hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se añadieron a
la misma 50 ml de amoniaco acuoso al 14%, seguido de la extracción
de la mezcla 3 veces con 30 ml cada vez de acetato de etilo. Las
fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio
anhidro, seguido de la concentración del producto resultante. El
producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice para obtener 171 mg del compuesto del
título con un rendimiento del 82%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de referencia
5-6
Se repitió el mismo procedimiento que en el
Ejemplo de referencia 4 a excepción de que se utilizó
3-O-bencil-N-ciclopropilmetil-7\alpha-benciloxicarbonilamino-6,14-endoetenotetrahidronorolipabina
34 en lugar de la sal de clorhidrato de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-benciloxicarbonilamino-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
33 para obtener
N-ciclopropilmetil-7\alpha-amino-6,14-endoetenotetrahidronorolipabina
36 (73%) y
N-ciclopropilmetil-7\beta-amino-6,14-endoetenotetrahidronorolipabina
37 (11%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
En 10 ml de diclorometano, se suspendieron 148
mg de sal de clorhidrato de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-amino-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
35 y se añadieron a la misma 0,08 ml de trietilamina, seguido de la
adición a la mezcla de 0,046 ml de cloruro de benzoilo a la vez que
se enfriaba la mezcla en un baño de hielo. Después de agitar la
mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadieron 30 ml de
agua y se separaron las fases. El producto resultante se extrajo
dos veces con 10 ml cada vez de diclorometano. Las fases orgánicas
se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro,
seguido de la concentración del producto resultante. El producto
crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener cuantitativamente 187 mg del compuesto del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
(Referencia)
Se repitió el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 29 a excepción de que se utilizó cloruro de cinamoilo en
lugar de cloruro de benzoílo para obtener
N-ciclopropilmetil-7\alpha-cinamoilamino-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
39 (96%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
En 10 ml de diclorometano, se suspendieron 180
mg de ácido 5-fenilvalérico y se añadieron gota a
gota 0,26 ml de cloruro de oxalilo a la vez que se enfriaba la
mezcla en un baño de hielo. Después de agitar la mezcla a
temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se concentró y el
disolvente restante y el cloruro de oxalilo se evaporaron mediante
la utilización de una bomba de vacío para preparar cloruro de
5-fenilvalerilo. En 10 ml de diclorometano, se
suspendieron 190 mg de sal de clorhidrato de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-amino-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
35 y se añadieron a la misma 0,4 ml de trietilamina, seguido de la
adición de 10 ml de una solución en diclorometano del cloruro de
5-fenilvalerilo preparado a la vez que se enfriaba
la mezcla en un baño de hielo. Después de agitar la mezcla a
temperatura ambiente durante 1 hora, se añadieron 50 ml de agua y
se separaron las fases. El producto resultante se extrajo dos veces
con 30 ml cada vez de acetato de etilo. Las fases orgánicas se
combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el
producto resultante se concentró. El producto crudo obtenido se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener 154 mg del compuesto del título con un rendimiento del
58%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32-34
Se repitió el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 31 a excepción de que se utilizaron ácido
4-fenilbenzoico, ácido
5-fenil-2,4-pentadienoico
y ácido 3-fenilpropiónico, respectivamente, en lugar
de ácido 5-fenilvalérico para obtener
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(4-fenilbenzoilamino)-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
41 (88%),
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(5-fenil-2,4-pentadienoilamino)-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
42 (94%) y
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(3-fenilpropionilamino)-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
43 (84%), respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
35-40
Se repitió el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 11 a excepción de que se utilizaron
N-ciclopropilmetil-7\alpha-benzoilamino-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
38,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(5-fenilvalerilamino)-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
40,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(4-fenilbenzoilamino)-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
41,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(5-fenil-2,4-pentadienoilamino)-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
42 y
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(3-fenilpropionilamino)-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
43, respectivamente, en lugar de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-bencilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
11 para obtener la sal de ácido metanosulfónico de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-benzoilamino-6,14-endoetenotetrahidronormorfida
44 (82%), sal de ácido metanosulfónico de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(5-fenilvalerilamino)-6,14-endoetenotetrahidronormorfida
45 (61%), sal de ácido metanosulfónico de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(4-fenilbenzoilamino)-6,14-endoetenotetrahidronormorfida
46 (33%), sal de ácido metanosulfónico de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(5-fenil-2,4-pentadienoilamino)-6,14-endoetenotetrahidronormorfida
47 (33%), sal de ácido metanosulfónico de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(3-fenilpropionilamino)-6,14-endoetenotetrahidronormorfida
48 (50%) y
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(3-fenilpropionilamino)-6,14-endoetenotetrahidronormorfida
49 (23%), respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
7
En 5 ml de diclorometano, se suspendieron 0,42 g
de ácido
5-fenil-2,4-pentadienoico.
Mientras se enfriaba la suspensión en un baño de hielo, se
añadieron gota a gota 0,6 ml de cloruro de oxalilo y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, seguido de la
concentración de la mezcla. El disolvente restante y el cloruro de
oxalilo se evaporaron mediante la utilización de una bomba de vacío
para preparar cloruro de
5-fenil-2,4-pentadienoílo.
En 10 ml de diclorometano, se suspendieron 206 mg de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-amino-6,14-endoetenotetrahidronorolipabina
36 y se añadieron a la misma 0,4 ml de trietilamina, seguido de la
adición de 5 ml de una solución en diclorometano del cloruro de
5-fenil-2,4-pentadienoílo
preparado. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente
durante 1 hora, se añadieron 50 ml de hidrógeno carbonato sódico
acuoso saturado y se separaron las fases. El producto resultante se
extrajo dos veces con 30 ml cada vez de acetato de etilo. Las fases
orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio
anhidro, seguido de la concentración del producto resultante. El
producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice para obtener 332 mg del compuesto del
título con un rendimiento del 89%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
En un disolvente mixto de 5 ml de cloroformo y
10 ml de metanol, se disolvieron 327 mg de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(5-fenil-2,4-pentadienoilamino)-3-O-(5-fenil-2,4-pentadienoil)-6,14-endoetenotetrahidronorolipabina
50 y se añadieron a la misma 83 mg de carbonato potásico, seguido de
la agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas.
A la mezcla, se añadieron 30 ml de hidrógeno carbonato sódico acuoso
saturado y se separaron las fases. El producto resultante se
extrajo dos veces con 20 ml cada vez de acetato de etilo. Las fases
orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio
anhidro, seguido de la concentración del producto resultante. El
producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice para obtener 239 mg de la base libre del
compuesto del título con un rendimiento del 94% y 206 mg de sal de
ácido metanosulfónico del compuesto del
título.
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
Se repitió el mismo procedimiento que en el
Ejemplo de referencia 7 a excepción de que se utilizó ácido
5-fenilvalérico en lugar de ácido
5-fenil-2,4-pentadienoico
y que se utilizó
N-ciclopropilmetil-7\beta-amino-6,14-endoetenotetrahidronorolipabina
37 en lugar de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-amino-6,14-endoetenotetrahidronorolipabina
36 para obtener
N-ciclopropilmetil-7\beta-(5-fenilvalerilamino)-3-O-(5-fenilvaleril)-6,14-endoetenotetrahidronorolipabina.
Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 41 a excepción
de que el producto obtenido de esta manera se utilizó sin aislarse
en lugar de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(5-fenil-2,4-pentadienoilamino)-3-O-(5-fenil-2,4-pentadienoil)-6,14-endoetenotetrahidronorolipabina
50 para obtener
N-ciclopropilmetil-7\beta-(5-fenilvalerilamino)-6,14-endoetenotetrahidronorolipabina
52 (79%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
Se repitió el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 42 a excepción de que se utilizó
N-ciclopropilmetil-7\alpha-amino-6,14-endoetenotetrahidronorolipabina
36 en lugar de
N-ciclopropilmetil-7\beta-amino-6,14-endoetenotetrahidronorolipabina
37 para obtener
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(5-fenilvalerilamino)-6,14-endoetenotetrahidronorolipabina
53 (87%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
En 30 ml de metanol, se suspendieron 343 mg de
la sal del ácido metanosulfónico de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-fenilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronormorfida
10 y se añadieron a la misma 0,1 ml de ácido metanosulfónico. Al
producto resultante, se añadieron 58 mg de
paladio-carbono al 10% (húmedo al 50%) y la
atmósfera se sustituyó por hidrógeno, seguido de la agitación del
producto resultante a temperatura ambiente durante 24 horas. A
continuación, la mezcla se filtró a través de celite y se concentró
el filtrado. El producto crudo obtenido se purificó mediante
cromatografía en columna Sephadex. La sal de ácido metanosulfónico
se convirtió en la sal de ácido fosfórico para obtener 203 mg de la
sal de ácido fosfórico del compuesto del título con un rendimiento
del 46%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
45-47
Se repitió el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 44 a excepción de que se utilizaron
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(3-fenilpropionilamino)-6,14-endoetenotetrahidronormorfida
49,
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(3-fenilpropionilamino)-6,14-endoetenotetrahidronormorfida
48 y
N-ciclopropilmetil-7\alpha-fenetilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronormorfida
1, respectivamente, en lugar de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-fenilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronormorfida
10 y que la conversión de la sal no se llevó a cabo, para obtener
la sal de ácido metanosulfónico de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(3-fenilpropionilamino)-6,14-endoetenotetrahidronormorfida
55 (84%), sal de ácido metanosulfónico de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(3-fenilpropionilamino)-6,14-endoetenotetrahidronorolipabina
3 (74%) y sal de ácido metanosulfónico de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-fenetilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronorolipabina
56 (51%), respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
(Referencia)
En 5 ml de diclorometano, se disolvieron 323 mg
de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-cinamoilamino-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
39 y se añadieron a la misma 1 ml de propanotiol y 0,8 ml de
complejo de trifluoruro de boro y dietil éter, seguido de la
agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 7 días. A la
mezcla se añadieron 30 ml de agua y la mezcla se extrajo 3 veces
con 20 ml cada una de acetato de etilo. El producto resultante se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y, a continuación, se
concentró. El producto crudo obtenido se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 169 mg del
compuesto del título con un rendimiento del 54%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
(Referencia)
Se repitió el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 11 a excepción de que se utilizó
N-ciclopropilmetil-7\alpha-cinamoilamino-6,14-endoetenotetrahidronorcordida
57 en lugar de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-bencilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
11 para obtener la sal de ácido metanosulfónico de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-cinamoilamino-6,14-endoetenotetrahidronormorfida
58 (62%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
Se repitió el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 44 a excepción de que se utilizó
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(N-metilfenetilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronormorfida
22 en lugar de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-fenilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronormorfida
10 y que la conversión de la sal no se llevó a cabo, para obtener
la sal de ácido metanosulfónico de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-(N-metilfenetilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronormorfida
59 (53%).
\newpage
Ejemplo de referencia
8
Se repitió el mismo procedimiento que en el
Ejemplo de referencia 1 a excepción de que se utilizó
N-fenetilnortebaina en lugar de
N-ciclopropilmetilnortebaina para obtener
N-fenetil-7\alpha-etoxicarbonil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
60 (64%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
9
Se repitió el mismo procedimiento que en el
Ejemplo de referencia 3 a excepción de que se utilizó
N-fenetil-7\alpha-etoxicarbonil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
60 en lugar de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-etoxicarbonil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
6 para obtener la sal de clorhidrato de
N-fenetil-7\alpha-carbonil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
61 (65%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 51 y
52
Se repitió el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 4 a excepción de que se utilizó la sal de clorhidrato de
N-fenetil-7\alpha-carbonil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
61 en lugar de la sal de clorhidrato de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-carboxil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
8 y que se utilizaron alilamina y
N-metilfenetilamina, respectivamente, en lugar de
bencilamina para obtener
N-fenetil-7\alpha-alilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
62 (83%) y
N-fenetil-7\alpha-(N-metilfenetilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
63 (89%), respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 53 y
54
Se repitió el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 11 a excepción de que se utilizaron
N-fenetil-7\alpha-alilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
62 y
N-fenetil-7\alpha-(N-metilfenetilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
63, respectivamente, en lugar de
N-ciclopropilmetil-7\alpha-bencilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronortebaina
11 para obtener la sal de ácido metanosulfónico de
N-fenetil-7\alpha-alilcarbamoil-6,14-endoetenotetrahidronormorfida
64 (76%) y
N-fenetil-7\alpha-(N-metilfenetilcarbamoil)-6,14-endoetenotetrahidronormorfida
65 (60%), respectivamente.
Las propiedades físicas de los compuestos
obtenidos en los ejemplos 1-54 y los ejemplos de
referencia 1-9 se muestran resumidas en las
tablas.
Los compuestos 39, 57 y 68 no ilustran la
invención se la reivindicación 1 que se acompaña.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Ejemplo
55
Las muestras de los vasos deferentes aislados de
ratas son muestras en las que la endorfina \beta actúa
específicamente y se ha descrito que tienen receptores \varepsilon
opioides en la misma (Wuster et al., Neurosci. Lett., 15,
193 (1979); Life Sci., 27, 163 (1980); Schulz et al., J.
Pharmacol. Exp. Ther., 216, 604 (1981)). Por lo tanto, mediante la
utilización de preparaciones de conductos deferentes aislados de
ratas, se puede evaluar la acción de un compuesto de prueba en
receptores \varepsilon opioides.
En este experimento se utilizaron ratas macho
SD. En tubos Magnus rellenos con solución de Ringer (NaCl 154 mM;
KCl 5,66 mM; CaCl_{2} 2,54 mM; glucosa 2,77 mM; NaHCO_{3} 5,95
mM; tirosina 0,0018 mM) mantenidos a 37ºC y gaseados con un 5% de
dióxido de carbono y un 95% de oxígeno, se suspendieron las
preparaciones de conductos deferentes extraídos de ratas
sacrificadas por eutanasia mediante sangrado con anestesia o después
del entumecimiento de la cabeza hasta la muerte. Se administró
estimulación eléctrica a través de electrodos de platino en forma
de anillo situados por encima y por debajo de la muestra a
100-150 mA, 0,2 Hz durante 0,5 mS. La contracción
del tejido se registró en un polígrafo utilizando un transductor
isométrico. La actividad agonista se muestra en términos del grado
de inhibición de la contracción y la concentración del compuesto
añadido en el momento en que el efecto inhibidor del compuesto en la
muestra inducida por la estimulación eléctrica alcanzó su valor
"plateau" después de la adición acumulada de un compuesto de
prueba. La actividad antagonista se muestra en términos del valor
Ke calculada según la siguiente ecuación:
Ke = [Concentración de antagonista
añadido]/(DR-1)
donde DR representa la proporción
de dosis obtenida por el ensayo en línea paralelo entre la curva
dosis-respuesta obtenida mediante la adición
acumulada de endorfina \beta sobre 15 minutos después de la
adición de un compuesto de prueba seguido de una estabilización de
la respuesta de la contracción, y la curva
dosis-respuesta obtenida mediante la adición de
sólo endorfina \beta. Los resultados se muestran en las Tablas 1 y
2
siguientes.
Ejemplo
56
En el experimento, se utilizaron ratones ddy de
5 semanas de vida. A los ratones se les administró
intraperitonealmente una solución de ácido acético al 0,6% en una
dosis de 0,1 ml/10 g de peso corporal. La actividad analgésica se
evalúa en base al número de contorsiones abdominales
("writhing") ocurridos durante un periodo de tiempo de 10
minutos que empieza desde 10 minutos después de la administración.
El compuesto de prueba se administró subcutáneamente a través de la
espalda del ratón 15 minutos antes de la administración de ácido
acético. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
Ejemplo
57
En el experimento, se utilizaron ratones ddy de
5 semanas de vida. Cada ratón se colocó en una placa caliente. La
actividad analgésica se evaluó en base al periodo de tiempo desde la
colocación del ratón en la placa caliente hasta el tiempo en el que
el ratón inició una reacción de escape (lamiendo las extremidades o
saltando). Para evitar daño en el tejido, el tiempo de corte se
estableció en 30 segundos. El compuesto de prueba se administró
subcutáneamente por la espalda del ratón 30 minutos antes de medir
la acción analgésica. como resultado, la ED_{50} de la actividad
analgésica de la sal de ácido metanosulfónico del compuesto 1 fue
2,64 mg/kg de peso corporal.
Las actividades in vitro e in vivo
revelaron que los compuestos según la presente invención tienen
actividades agonistas o antagonistas como compuestos que tienen
capacidad para unirse a receptores \varepsilon opioides. Los
agonistas de receptores \varepsilon opioides se pueden utilizar
como analgésicos y los antagonistas de receptores \varepsilon
opioides se pueden utilizar como herramientas importantes para los
estudios farmacológicos de este receptor.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante se muestra únicamente para conveniencia del lector. No
forma parte del documento de Patente Europea. Aunque se ha tenido
una gran precaución a la hora de recopilar las referencias, no se
pueden excluir errores u omisiones y la Oficina Europea de Patentes
declina cualquier responsabilidad al respecto.
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Claims (9)
1. Derivado de morfinano de fórmula (I)
{en la que Y es un enlace simple o
un doble enlace; R^{1} es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi
C_{1}-C_{5}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{5} o aralquiloxi
C_{7}-C_{13};
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{5};
R^{3} y R^{4}, independientemente, son
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo
C_{1}-C_{5} o fenilo;
A es
-X(=O)-NR^{6}- o
-NR^{6}-X(=O)-, en la que X es carbono
o S=O, R^{6} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{5}, alquenilo
C_{3}-C_{7}, alquinilo
C_{3}-C_{7}, arilo
C_{6}-C_{12} o aralquilo
C_{7}-C_{13};
B es un enlace de valencia, alquileno
C_{1}-C_{14} lineal o ramificado (donde dicho
alquileno C_{1}-C_{14} lineal o ramificado
puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del
grupo que consiste en alcoxi C_{1}-C_{5},
alcanoiloxi C_{1}-C_{5}, hidroxilo, flúor,
cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, trifluorometilo, fenilo y
fenoxi, y que de 1 a 3 grupos metileno en el mismo pueden estar
sustituidos por un grupo carbonilo), hidrocarburo insaturado
acíclico C_{2}-C_{14} lineal o ramificado que
contiene de 1 a 3 dobles enlaces y/o triples enlaces (donde dicho
hidrocarburo insaturado acíclico C_{2}-C_{14}
lineal o ramificado puede estar sustituido con al menos un
sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alcoxi
C_{1}-C_{5}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{5}, hidroxilo, flúor, cloro, bromo,
yodo, amino, nitro, ciano, trifluorometilo, fenilo y fenoxi, y que
de 1 a 3 grupos metileno en el mismo pueden estar sustituidos por
un grupo carbonilo), hidrocarburo insaturado o saturado
C_{1}-C_{14} lineal o ramificado que contiene
de 1 a 5 enlaces tioéter, enlaces éter y/o enlaces amino (donde de 1
a 3 grupos metileno en dicho hidrocarburo insaturado o saturado
C_{1}-C_{14} lineal o ramificado puede estar
sustituido por un grupo carbonilo);
R^{5} es hidrógeno, ciano o un grupo orgánico
que tiene el siguiente esqueleto:
(en el que Q es -NH-,
-S- u -O-, T es -CH_{2}-, -NH-,
-S- u-O-, d es un número de 0 a 5, e y f
independientemente son números no inferiores a 0, mientras que el
total de e y f no es superior a
5)
(en el que dicho grupo orgánico puede estar
sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que
consiste en alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{5}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{5}, hidroxilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{5}, flúor, cloro, bromo, yodo, amino,
nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, fenilo, fenoxi, y
metilendioxi),
donde, cuando A es
-X-(=O)-NR^{6},
-B-R^{5}, R^{6} y el nitrógeno al que
-B-R^{5} y R^{6} están unidos,
pueden formar cooperativamente un anillo heterocíclico seleccionado
del grupo que consiste en morfolina, piperidina, pirrolidina,
piperazina, N-metilpiperazina,
N-fenilpiperazina, indolina, tetrahidroquinolina y
tetrahidroisoquinolina, o, cuando A es
-NR^{6}-X(=O)-,
-B-R^{5} y R^{6} pueden formar cooperativamente
alquileno C_{2}-C_{6} o
(en la que a y b independientemente
son números no inferiores a 0, siendo el total de a y b no superior
a 4); con la condición de que, cuando A es
-NH-C(=O)-, entonces B no es
-CH=CH-, y cuando A es
-NH-C(=O)-, entonces R^{5} no es
hidrógeno; y R^{8} es cicloalquilalquilo
C_{4}-C_{7} o aralquilo
C_{7}-C_{13}} o una sal del mismo por adición
de un ácido farmacéuticamente
aceptable.
2. Derivado de morfinano o la sal del mismo por
adición de un ácido farmacéuticamente aceptable según la
reivindicación 1, en los que dicha A es
-C(=O)-NR^{6} y R^{6} es tal y como
se ha definido en la reivindicación 1.
3. Derivado de morfinano o la sal del mismo por
adición de un ácido farmacéuticamente aceptable según la
reivindicación 2, en los que dicho R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{5}, alquenilo
C_{3}-C_{7}, alquinilo
C_{3}-C_{7}, arilo
C_{6}-C_{12} o aralquilo
C_{7}-C_{13}.
4. Derivado de morfinano o la sal del mismo por
adición de un ácido farmacéuticamente aceptable según la
reivindicación 1, en los que dicha A es
-NR^{6}-C(=O)- y R^{6} es
tal y como se ha definido en la reivindicación 1.
5. Derivado de morfinano o la sal del mismo por
adición de un ácido farmacéuticamente aceptable según cualquiera de
las reivindicaciones 1-4, en los que dicho R^{8}
es ciclopropilmetilo.
6. Composición farmacéutica que comprende como
componente eficaz dicho derivado de morfinano o la sal del mismo
por adición de un ácido farmacéuticamente aceptable según cualquiera
de las reivindicaciones 1-5.
7. Derivado de morfinano o la sal del mismo por
adición de un ácido farmacéuticamente aceptable según cualquiera de
las reivindicaciones 1-5, para uso como
analgésico.
8. Derivado de morfinano o la sal del mismo por
adición de un ácido farmacéuticamente aceptable según cualquiera de
las reivindicaciones 1-5, para uso como agonista de
receptores \varepsilon opioides.
9. Uso de un derivado de morfinano o la sal del
mismo por adición de un ácido farmacéuticamente aceptable según
cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
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