DE1670616C3 - 14-Hydroxydihydronormorphinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
14-Hydroxydihydronormorphinverbindungen und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
- Publication number
- DE1670616C3 DE1670616C3 DE1670616A DEE0033046A DE1670616C3 DE 1670616 C3 DE1670616 C3 DE 1670616C3 DE 1670616 A DE1670616 A DE 1670616A DE E0033046 A DEE0033046 A DE E0033046A DE 1670616 C3 DE1670616 C3 DE 1670616C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compounds
- radical
- hydroxydihydronormorphine
- hydroxydihydronormorphinone
- morphine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
a) eine Morphin verbindung der Formel:
(H)
HO
worin Z für einen Rest = O
oder
oder
OH
steht, mit einer Verbindung der Formel:
Y-CH2X
Y-CH2X
worin der Rest Y die angegebene Bedeutung besitzt und der Res;t X für ein Halogenatom, den
Schwefelsäurerest oder einen Alkyl- oder Arylsulfonsäureresit steht, oder der Formel:
Y-CO-X
worin der Rest Y die angegebene Bedeutung besitzt und der Rest X für ein Halogenatom,
einen Alkohol- oder Säurerest steht, umsetzt; daß man, falls erforderlich,
b) das erhaltene Produkt mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid/Aluminiumchlorid
oder Diboran unter Reduktion einer am Stickstoffatom befindlichen CarbonvleruDoe in
eine Methlengruppe, einer in 6-Stellung befindlichen
Ketogruppe in eine 6-Hydroxylgruppe und hydrogenolytischer Abspaltung eines an
der OH-Gruppe in 3-Stellung befindlichen Restes YCO, worin Y die angegebenen
Bedeutung besitzt, umsetzt, und daß man gegebenenfalls
c) die erhaltene Normorphinverbindung in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft neue Normorphinderivate, die analgetische Wirksamkeit und gleichzeitig antinarkotische
Eigenschaften besitzen. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser
Norrhorphinderivate sowie Arzneimittelzubereitungen, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen mit
üblichen Trägerstoffen gemischt sind.
Seit Jahren bemüht man sich bereits um die Herstellung von neuen Morphinderivaten, die nicht
süchtig machen, analgetisch wirksam bleiben und vergleichsweise frei von Nebenwirkungen, wie Atmungsschwächung,
sind; diese Bemühungen bleiben aber zum größten Teil erfolglos.
In jüngerer Zeit hat man beobachtet, daß man durch geeignete Substituenten am Stickstoffatom und Abwandlung
des Morphingerüsts Verbindungen erhält, die nicht süchtig machen und antinarkotisch wirken.
Aus den Antinarkotika heben sich die durch die britische Patentschrift 9 39 287 bekanntgewordenen
N-Allyl- und N-Propargylderivate des 14-Hydroxydihydronormorphinons
dadurch heraus, daß sie wirkungsvolle Narkoseuinwandler sind, ohne gleichzeitig die
anderen Antinarkotika eigentümlichen Halluzinationswirkung und Atmungsschwächung aufzuweisen Tierversuche
zeigten aber, daß sie keinerlei analgetische Eigenschaften besitzen.
Aus »Journal of Med. Chemistry« 7 (1964), Seiten 127
bis 131, sind bestimmte N-Cyclopropylmethylmorphinan-
und -morphinderivate bekannt, die gute Morphinantagonisten
darstellen. Es wurde jedoch lediglich für das N-Cyclopropylmethylderivat des 3-Hydroxymorphinans
neben der morphinantagonistischen Wirksamkeit eine gute analgetische Wirksamkeit festgestellt.
Nunmehr wurde gefunden, daß geeignet substituierte 14-Hydroxydihydronormorphine Antinarkotika mit
brauchbarer analgetischer Wirkung sind.
Gegenstand der Erfindung sind somit 14-Hydroxydihydronormorphinverbindungen
der Formel:
HO
OH
worin der Rest Y für einen CvcIodtodvI- oder
Cyclobutylrest steht, sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
Die nicht süchtig machende Natur der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an narkoseabhängigen
Affen durch die negativ verlaufenden Testversuche nachgewiesen. Außerdem führten diese neuen Verbindungen
nicht zu den für süchtig machende Analgetika charakteristischen Erscheinungen, wie Erzeugung von
Narkose bei Ratten oder Erregung bei Mäusen (einschließlich des Schwanzphänomens nach Sträub).
In den nachstehend beschriebenen Vergleichsversuchen wurden die erfindungsgemäßen 14-Hydroxydihydronormorphinverbindungen
mit bekannten, auf entsprechenden Indikationsgebieten wirksamen Verbindungen verglichen.
1. Analgetische Aktivität
Die analgetische Aktivität der 14-Hydroxydihydronormorphinverbindungen
gemäß der Erfindung sowie der Vergleichsverbindungen Morphinsulfat und Pentazocin
wurde gemäß dem Phenylchinontest bei Mäusen nach subkutaner Injektion der einzelnen Verbindungen
bestimmt (vgl. USA.-Patentschrift 33 93 197 [2-30]).
Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
Analgetische Aktivität bei Mäusen (s. c.)
Verbindung
ED51,
(mg/kg)
(mg/kg)
Wirksamkeit
N-Cyclopropylmethyl-14-
hydroxydihydronormorphin-
HCl
N-Cyclobutylmethyl-14-
hydroxydihydronormorphin-
HCI
Pentazocin*)
Morphinsulfat
N-Propargyl-14-hydroxydi-
hydromorphinon
0,23 ±0,05 3,5
0,40 ±0,13 2,0
2,3 ±0,5
0,80 ±0,07
> 100
0,80 ±0,07
> 100
0,35
1.0
< 0,008
1.0
< 0,008
*) 1,2,3,4,5,6-1 lexahydro-6,1 l-dimethyl-3-(3-niethyl-but-2-en-yl)-2,6-methano-3-benza?o-cin-8-ol.
2. Narkotischer Antagonismus bei Mäusen nach
subkutaner Verabreichung
subkutaner Verabreichung
Der narkotische Antagonismus wurde dadurch bestimmt, inwieweit die Testverbindungen das Straubsche
Schwanzphänomen, welches ein klassisches Merkmal für Narkotika bildet, d. h. das Anheben oder
senkrechte Aufstellen des Schwanzes, zu verhindern vermögen. Das Straubsche Schwanzphänomen wurde in
jedem Fall dadurch hervorgerufen, daß den Versuchstieren 2 mg/kg Oxymorphonhydrochlorid subkutan injiziert
wurden. Wenn 15 Minuten vor der Narkotikumgabe ein wirksamer narkotischer Aiuagonist subkutan
injiziert wird, wird das Auftrete!ι des Straubschen
Schwanzphänomens verhindert (vgl. USA-Patentschrift 33 93 197: 5-1). Die mit den Normorphinverbindungen
gemäß der Erfindung sowie mit dem bekannten narkotischen Antagonisten Nalorphinhydrochlorid und
den Analgetikum Pentazocin erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt:
Antagonistische Aktivität gegenüber Narkotika bei Mäusen (s. c.)
Verbindung
EDsc (mg/kg)
Wirksamkeit
N-Cyclopropylmethyl-14- 0,11 ±0,02 2,9
hyüroxy-dihydronormorphin-
N-Cyclobutyl-M-hydroxy- 2,0±0,2 0,16
dihydronormorphin-HCI
Pentazocin 12 ±2 0,027
Nalorphin HCI**) 0,32±0,11 1,0
**) 17-AllyI-4,5-epoxy-norphin-7-en-3,6-diol.
3. Toxizität
Die Toxizität der Testverbindungen in Form der Dosis letalis bei 50% der Versuchstiere (LD50) wurde an
Mäusen nach subkutaner Injektion bestimmt. Die ermittelten Werte sind in Tabelle III zusammengestellt:
Akute Toxizität bei Mäusen (s. c.)
Verbindung
Toxizität
(mg/kg)
N-Cyclobutylmethyl-M-hydroxy-
>1800 <0,16 dihydronormorphin-HCI
N-Cyclopropylmethyl-H-hydroxy- 1700
<0,17
dihydronormorphin-HCI
Pentazocin 250 1,1
Morphinsuifat 282 1,0
Nalorphin HCl 780 0,36
Wie die Versuche zeigen, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen gleichzeitig hohe analgetische
und antinarkotische Wirksamkeit bei geringer Toxizität. Sie erscheinen den Vergleichssubstanzen insbesondere
als Analgetica überlegen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Morphinverbindung der Formel:
FIO
worin Z für einen Rest = O
oder
OH
steht, mit einer Verbindung der Formel:
Y-CH2X
worin der Rest Y die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Rest X für ein Halogenatom, den
Schwefelsäure- oder einen Alkyl- oder Arylsulfonsäurerest steht, oder der Formel:
Y-CO-X
worin der Rest Y die angegebene Bedeutung besitzt und -^er Rest X für ein Halogenatom, einen
Alkohol- oder Säurerest steht, umsetzt; daß man, falls erforderlich,
b) das erhaltene Produkt mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid/Aluminiumchlorid oder
Diboran unter Reduktion einer am Stickstc ifatom befindlichen Carbonylgruppe in eine Methylengruppe,
einer in 6-Stellung befindlichen Ketogruppe in eine Hydroylgruppe und hydrogenolytischer
Abspaltung eines an der OH-Gruppe in 3-Stellung befindlichen Restes YCO, worin Y die oben
angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, und daß man schließlich gegebenenfalls
c) die erhaltene Normorphinverbindung in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt.
Die Reduktion der 6-Keto- zur 6-Hydroxylgruppe führt
zu zwei epimeren Endprodukten, nämlich der Morphinverbindung, in der die CH-Gruppe axial zum Ring liegt,
und der Isomorphinverbindung, in der die CH-Gruppe äquatorial zum Ring liegt. Bei Verwendung der
genannten Reduktionsmittel entstehen jedoch überwiegend die erfindungsgemäßen Morphinverbindungen.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
A) N-Cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydro-
normorphinon
Methode a)
Man erhitzt eine Lösung von 14,4 g 14-Hydroxydihydronormorphinon
und 13,5 g CycloproDylmethylbromid in 550 ml Dimethylformamid eine Woche lang auf 70°C,
entfernt das Lösungsmittel bei Unterdruck und löst den Rückstand in Wasser auf. Die entstandene Lösung wird
mit Aktivkohle entfärbt und auf den pH-Wert 9 eingestellt. Das ausfallende Produkt wird gesammeil
und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so 10,0 g
Reinprodukt (Fp. 168° bis 1700C). Durch Behandeln der
Base mit überschüssiger 6 η-Salzsäure erhält man ihr Hydrochloridsalz, das nach Umkristallisieren aus
Methanol bei 274° bis 276"C schmilzt.
Methode b)
Man kocht ein Gemisch aus 28,7 g 14-Hydroxydihydronormorphinon,
31,1 g Äthylenglykol, 20,0 g Toluolsulfonsäure und 250 ml Benzol unter Umrühren 35
Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen gießt man die Benzolschicht ab und verdünnt die Glykolschicht mit
200 ml Wasser und 10 ml konzentriertem, wäßrigem Ammoniak. Das auskristallisierende Acetal wird gesammelt,
mit Methanol gewaschen und aus 1 : 1-Methanol-Chloroform umkristaüisiert. Man erhält so 23,8 g
Produkt (Schmelzpunkt 311 ° bis 313° C.)
Zu einer Mischung aus 15,0 g dieses Acetals in 200 ml Methylenchlorid und 64 g Triäthylamin gibt man im
Laufe von 25 Minuten eine Lösung von 16 g Cyclopropancarbonsäurechlond in 100 ml Methylenchlorid
zu und erhitzt die entstehende Mischung 5 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird
Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft und mit Wasser verdünnt. Das
sich abscheidende N.O-Dicyclopropylcarbonyl-Derivat
schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton bei 219° bis 220° C.
Dieses N.O-Dicyclopropylcarbonyl-Derivat läßt sich
auch durch Umsetzung mit dem Anhydrid oder dem Athylester der Cyclopropylcarbonsäure anstelle ihres
Chlorids herstellen.
Man verrührt eine 10-g-Probe des Cyclopropylcarbonyl-Derivats
in 300 ml Tetrahydrofuran 24 Stunden lang mit 3,0 g Lithiumaluminiumhydrid, erhitzt des entstehende
Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß, kühlt es ab und verdünnt es mit 31 ml Äthylacetat und anschließend mit
300 ml gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung. Nach Entfernung des anorganischen Materials dampft
man die Tetrahydrofuranschicht zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus Aceton-Benzol um. Das
so gewonnene cyclische Äthylenacetal des N-Cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinons
schmilzt bei 220° bis 22TC. Wenn man eine 2-g-Probe dieses
Acetals 2 Stunden auf dem Dampfbad mit 20 ml 1 η-Salzsäure erhitzt, liefert es unter Hydrolyse
N-Cyclopropylmethyl-M-hydroxydihydronormorphinon-hydrochlorid
(Schmelzpunkt 274° bis 276°C).
B) N-Cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphin
Zu 6,0 g N-CyclopropyImethyl-14-hydroxydihydronormorphinon
in 400 ml Äthanol gibt man portionsweise 0,7 g Natriumborhydrid, rührt das Gemisch 2 Stunden
um, engt es dann ein und setzt Wasser zu. Das so erhaltene kirstalline Produkt schmilzt nach Umkristallisieren
aus Methanol bei 217° bis 218°C.
A) N-Cyclobutylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinon
Methode a)
Man erhitzt eine Lösung von 14,4 g 14-Hydroxydihydronormorphinon
und 15 g Cyclobutylmethylbromid in 500 ml Dimethylformamid eine Woche lang auf 70°C,
entfernt das Lösungsmittel unter Unterdruck (50 his ,00 mm) bei unter 70" C und löst den Rückstand in
Wasser auf. Die entstehende Lösung klärt man mit Aktivkohle und stellt sie auf den pH-Wert 9 ein. Das
ausfallende N-Cyclobutylmcthyl-M-hydroxydihydronormorphinon
schmil.M nach Extraktion mit Chloro-
form und Umkristallisieren aus Äther bei 151° bis 152°C
und sein Hydrochloridsalz bei 256° bis 258° C.
Die gleiche Verbindung (Schmelzpunkt 151° bis 152°C) erhält man mit dem Cyclobutylmethyl-p-toluolsulfonat
(hergestellt aus Cydobutylmethanol und , p-Toluolsulfonylchlorid) anstelle des vorstehend benutzten
Cyclobutylmethylbromids.
Methode b)
Gemäß Beispiel IA1 Methode b) wandelt man das m
cyclische Äthylenacetal von 14-Hydroxydihydronormorphinon
mittels Cyclobutancarbonsäurechlorid in die Dicyclobutancarbonylverbindung und diese weiterhin
mit Lithiiimaluminiumhydrid in das cyclische Äthylenacetal
des N-Cyclobutylmethyl-H-hydroxydihydronor- r,
morphinons (Schmelzpunkt 167° bis 1680C) um. Nach
Hydrolyse dieses Acetals mittels verdünnter Salzsäure erhält man sein Hydrochlorid (Schmelzpunkt 257° bis
258° C), das mit dem gemäß Methode a) gewonnenen Hydrochlorid identisch ist.
Das vorerwähnte Acetal erhält man auch, wenn man anstelle des Lithiumaluminiumhydrids mit Kaliumborhydrid
in Gegenwart von Lithiumchlorid arbeitet.
B) N-Cyclobutylmethyl-K-hydroxydihydronormorphin >
> Methode a)
Einer Mischung aus 83,8 g 14-Hydroxydihydronormorphinon
und 83,8 g Cyclobutyicarbonylchlorid in 2000 ml Methylenchlorid gibt man 101 g Triäthylamin so
zu, kocht das entstehende Gemisch 7 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab, extrahiert mit Wasser, trocknet und
dampft zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in 650 ml Tetrahydran auf und gibt die entstehende Lösung
langsam einer Suspension von 38 g Lithiumaluminiumhydrid in 3000 ml Tetrahydrofuran zu. Das Gemisch
wird über Nacht gerührt, mittels Äthylacetat von überschüssigem Hydrid befreit und in üblicher Weise
aufgearbeitet, wodurch man 65,0 g Produkt erhält, das aus Methanol-Aceton umkristallisiert bei 230,5°C
schmilzt.
Methode b)
Man reduziert N-Cyclobutylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinon
analog Beispiel 5 mit Natriumbrohydrid in Äthanol und erhält ein Produkt, das mit dem
gemäß vorstehender Methode a) hergestellten identisch ist.
Methode c)
14-Hydroxydihydronormorphinon wird analog Beispiel 1 mit Natriumborhydrid zum entsprechenden
Morphin reduziert, das man mit Cyclobutylmethylbromid zum N-substituierten Produkt umsetzt, das mit dem
Produkt von Methode a) identisch ist und auch bei 230,50C schmilzt.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise die Additionssalze mit pharmazeutisch
verträglichen Säuren, wie Salz-, Schwefel- unc Zitronensäure, hergestellt werden.
Claims (2)
1. 14-Hydroxydihydronorniorphinverbindungen
der Formel:
HO
OH
worin der Rest Y für einen Cyclopropyl- oder Cyclobutylrest steht, sowie ihre pharmazeutischen
unbedenklichen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US52170866A | 1966-01-19 | 1966-01-19 | |
US677727A US3393197A (en) | 1966-01-19 | 1967-10-24 | Nu-substituted-14-hydroxydihydronormorphines |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1670616A1 DE1670616A1 (de) | 1970-09-10 |
DE1670616B2 DE1670616B2 (de) | 1977-11-10 |
DE1670616C3 true DE1670616C3 (de) | 1978-06-29 |
Family
ID=27060549
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1795707A Expired DE1795707C3 (de) | 1966-01-19 | 1966-12-19 | N-Cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinon sowie Verfahren zu seiner Herstellung |
DE1670616A Expired DE1670616C3 (de) | 1966-01-19 | 1966-12-19 | 14-Hydroxydihydronormorphinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1795707A Expired DE1795707C3 (de) | 1966-01-19 | 1966-12-19 | N-Cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinon sowie Verfahren zu seiner Herstellung |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3393197A (de) |
AT (1) | AT292206B (de) |
CH (1) | CH493522A (de) |
DE (2) | DE1795707C3 (de) |
DK (1) | DK115631B (de) |
ES (1) | ES334942A1 (de) |
FR (1) | FR6112M (de) |
GB (1) | GB1119270A (de) |
IL (1) | IL26896A (de) |
LU (1) | LU52650A1 (de) |
NL (2) | NL165744C (de) |
NO (1) | NO120368B (de) |
SE (1) | SE329402B (de) |
Families Citing this family (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3476757A (en) * | 1966-04-18 | 1969-11-04 | Syntex Corp | Tetrahydropyranyl and tetrahydrofuranyl ethers of benzomorphans and morphanans |
US4161597A (en) * | 1976-12-20 | 1979-07-17 | Research Corporation | N-alkyl-14-hydroxymorphinans and derivatives |
GB1593191A (en) * | 1977-03-23 | 1981-07-15 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Derivatives of morphine |
GB1587831A (en) * | 1977-03-23 | 1981-04-08 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Morphine derivatives |
US4218454A (en) * | 1977-07-08 | 1980-08-19 | Sri International | N-αMethylcyclopropylmethyl derivatives of normorphine and noroodeine, and analgesic compositions and methods employing the normorphine derivatives |
US4269843A (en) * | 1978-05-24 | 1981-05-26 | Sri International | N-Sec-alkyl analogs of norcodeine and normorphine and analgesic compositions and methods employing the normorphine derivatives |
US4272541A (en) * | 1978-06-02 | 1981-06-09 | Miles Laboratories, Inc. | 7,8 and 7-8 Substituted 4,5α-epoxymorphinan-6-one compounds, and methods of treating pain and drug dependence with them |
US4241065A (en) * | 1979-07-02 | 1980-12-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fluoro analogs of hydrocodone and oxycodone useful as analgesics, narcotic antagonists or both |
US4236008A (en) * | 1978-09-19 | 1980-11-25 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fluorination of precursors for fluorine analogs of hydrocodone and oxycodone |
US4237140A (en) * | 1979-05-18 | 1980-12-02 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen |
US4282215A (en) * | 1980-06-17 | 1981-08-04 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and acetylsalicylic acid, derivative or salt thereof |
US4366159A (en) * | 1981-09-08 | 1982-12-28 | Michael Richard Magruder | Nalbuphine-narcotic analgesic composition and method of producing analgesia |
US4404208A (en) * | 1982-06-30 | 1983-09-13 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and tiflamizole |
US4404211A (en) * | 1982-06-30 | 1983-09-13 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and flurbiprofen |
US4407805A (en) * | 1982-06-30 | 1983-10-04 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and zomepirac |
US4404209A (en) * | 1982-06-30 | 1983-09-13 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and sulindac |
US4407804A (en) * | 1982-06-30 | 1983-10-04 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and indomethacin |
US4404210A (en) * | 1982-06-30 | 1983-09-13 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and ibuprofen |
AU565634B2 (en) * | 1982-06-30 | 1987-09-24 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Synergistic compositions of nalbuphine and non-narcotic analgesic compounds |
US4402962A (en) * | 1982-06-30 | 1983-09-06 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and 4,5-bis(4-methoxyphenyl)-2-(trifluoromethylsulfonyl)-1H-imidazole |
US4477457A (en) * | 1982-10-28 | 1984-10-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Method for inducing anorexia using nalmetrene |
US4478840A (en) * | 1983-10-11 | 1984-10-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Appetite suppressing compositions and methods |
US4668685A (en) * | 1984-07-05 | 1987-05-26 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted benzoate ester prodrug derivatives of 3-hydroxymorphinans, which are analgesics or narcotic antagonists |
CA1280695C (en) * | 1985-04-29 | 1991-02-26 | Benigno M. Sulit, Jr. | Nalbuphine-local anesthetic analgesic composition and method of producing analgesia |
DE4132159A1 (de) * | 1991-09-27 | 1993-04-01 | Boehringer Ingelheim Kg | 14-hydroxy-n-(2-methoxyethyl)-7,8-dihydromorphin und -norisomorphin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
JP4040673B2 (ja) * | 1994-05-31 | 2008-01-30 | マリンクロッド・ケミカル・インコーポレイテッド | ベータ−エピマーが低レベルであるナルブフィンの製造 |
US6348216B1 (en) * | 1996-06-10 | 2002-02-19 | Knoll Pharmaceutical Company | Ibuprofen and narcotic analgesic compositions |
US6361794B1 (en) | 1996-06-12 | 2002-03-26 | Basf Corporation | Method of making ibuprofen and narcotic analgesic composition |
CA2446904A1 (en) | 2001-05-24 | 2003-04-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of drug esters through an inhalation route |
US7090830B2 (en) | 2001-05-24 | 2006-08-15 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Drug condensation aerosols and kits |
US20030051728A1 (en) | 2001-06-05 | 2003-03-20 | Lloyd Peter M. | Method and device for delivering a physiologically active compound |
US7458374B2 (en) | 2002-05-13 | 2008-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for vaporizing a compound |
US7585493B2 (en) | 2001-05-24 | 2009-09-08 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Thin-film drug delivery article and method of use |
US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
US7645442B2 (en) | 2001-05-24 | 2010-01-12 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Rapid-heating drug delivery article and method of use |
US8329216B2 (en) * | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
WO2003004030A1 (en) | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
ES2292775T3 (es) * | 2001-07-06 | 2008-03-16 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Formulaciones de liberacion prolongada de oximorfona. |
EP1429730A4 (de) * | 2001-09-26 | 2010-06-16 | Penwest Pharmaceuticals Compan | Opioid-formulierungen mit verringertem missbrauchspotenzial |
AU2002361742A1 (en) * | 2001-12-18 | 2003-06-30 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Parental analgesic formulations comprising fentanyl and a cannabinoid receptor agonist |
US20040105818A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Diuretic aerosols and methods of making and using them |
US7913688B2 (en) | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
WO2004104490A1 (en) | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Self-contained heating unit and drug-supply unit employing same |
WO2004108084A2 (en) * | 2003-06-04 | 2004-12-16 | Alkermes Controlled Therapeutics, Ii | Polymorphic forms of naltrexone |
US7540286B2 (en) | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols |
AU2004322756B2 (en) | 2004-08-12 | 2011-04-14 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages |
US20070093517A1 (en) * | 2005-10-24 | 2007-04-26 | Gary Newton | Local anesthetic compositions |
US20070212414A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Ethanol-resistant sustained release formulations |
NZ572252A (en) | 2006-04-21 | 2011-09-30 | Nektar Therapeutics | Stereoselective reduction of a morphinone |
ES2594867T3 (es) | 2007-03-09 | 2016-12-23 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Unidad de calentamiento para usar en un dispositivo de administración de fármaco |
PL2125824T3 (pl) * | 2007-03-23 | 2014-05-30 | SpecGx LLC | Ulepszony sposób wytwarzania oksymorfonu z oripawiny |
US8309727B2 (en) * | 2007-04-16 | 2012-11-13 | Mallinckrodt Llc | Opiate reduction utilizing catalytic hydrogen transfer reaction |
US20090124650A1 (en) * | 2007-06-21 | 2009-05-14 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol |
CA2709886C (en) | 2007-12-17 | 2016-10-25 | Mallinckrodt Inc. | Processes for the production of (+)-"nal" morphinan compounds |
WO2017046814A1 (en) * | 2015-09-14 | 2017-03-23 | Rusan Pharma Limited | A safe and environment friendly process for producing nalbuphine or its pharmaceutically acceptable salts thereof |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3320262A (en) * | 1964-09-22 | 1967-05-16 | Lewenstein | 14 hydroxy morphine and codeine carboxymethyloximes |
-
1966
- 1966-11-20 IL IL26896A patent/IL26896A/en unknown
- 1966-12-16 GB GB56530/66A patent/GB1119270A/en not_active Expired
- 1966-12-16 CH CH1803266A patent/CH493522A/de not_active IP Right Cessation
- 1966-12-19 DE DE1795707A patent/DE1795707C3/de not_active Expired
- 1966-12-19 DE DE1670616A patent/DE1670616C3/de not_active Expired
- 1966-12-20 LU LU52650D patent/LU52650A1/xx unknown
- 1966-12-22 SE SE17639/66A patent/SE329402B/xx unknown
- 1966-12-22 NL NL6618022.A patent/NL165744C/xx not_active IP Right Cessation
- 1966-12-23 NO NO166137A patent/NO120368B/no unknown
- 1966-12-23 AT AT1135867A patent/AT292206B/de not_active IP Right Cessation
- 1966-12-23 DK DK667766AA patent/DK115631B/da not_active IP Right Cessation
- 1966-12-26 ES ES334942A patent/ES334942A1/es not_active Expired
-
1967
- 1967-01-13 FR FR91097A patent/FR6112M/fr not_active Expired
- 1967-10-24 US US677727A patent/US3393197A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-05-24 NL NL7805652A patent/NL7805652A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL165744C (nl) | 1981-05-15 |
NL165744B (nl) | 1980-12-15 |
DE1670616A1 (de) | 1970-09-10 |
DE1795707C3 (de) | 1979-12-20 |
AT292206B (de) | 1971-08-25 |
DK115631B (da) | 1969-10-27 |
DE1795707B2 (de) | 1979-04-19 |
GB1119270A (en) | 1968-07-10 |
DE1670616B2 (de) | 1977-11-10 |
SE329402B (de) | 1970-10-12 |
CH493522A (de) | 1970-07-15 |
IL26896A (en) | 1970-11-30 |
NL7805652A (nl) | 1978-09-29 |
LU52650A1 (de) | 1967-02-20 |
ES334942A1 (es) | 1968-03-01 |
US3393197A (en) | 1968-07-16 |
NO120368B (de) | 1970-10-12 |
DE1795707A1 (de) | 1973-10-11 |
NL6618022A (de) | 1967-07-20 |
FR6112M (de) | 1968-06-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1670616C3 (de) | 14-Hydroxydihydronormorphinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2366106C2 (de) | 2-Amino-6,7-dimethoxy-4-(methoxysubstituierte-lÄ3»4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-chinazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2257715C2 (de) | N-substituierte 6-Methylen-6-desoxy-14-hydroxydihydronormorphinderivate | |
DE2458638C2 (de) | 4'-substituierte 2-Methyl-3-piperidinopropiophenonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmakologische Zubereitungen, welche diese enthalten | |
DE1200831B (de) | Verfahren zur Herstellung von Thioxanthenderivaten | |
DD143254A5 (de) | Verfahren zur herstellung von tetrahydroisochinolin-derivaten | |
DE3226921C2 (de) | Neue 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2103550C3 (de) | 2-Benzoylalkyl-6,7-benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
DE2748466A1 (de) | 4a-aryloctahydro-1h-2-pyrindine | |
DE1962442C3 (de) | 2-Benzoylalkylbenzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
DE2403786A1 (de) | Neue derivate der cumarine | |
DE1283841B (de) | Basisch substituierte AEther des AEthanolamins | |
DE1518311B1 (de) | N-(2-Diaethylaminoaethyl)-2-methoxy-3,4- bzw. 4,5-methylendioxybenzamid und deren pharmakologisch nicht giftige Saeureadditionssalze | |
DE2022899A1 (de) | N-substituierte 3-Alkoxy-14-acyloxydihydronormorphinonverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1470037C (de) | Oripavindenvate | |
DE1111209B (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen Phenylalkylolamins mit hustenreizstillenden Eigenschaften | |
AT269367B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen N-subtituierten 14-Hydroxydihydronormorphin-Verbindungen | |
DE2327193C3 (de) | N-(Diethylaminoethyl)-2-methoxy-5methylsulfonylbenzamid, seine Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE1235310B (de) | Verfahren zur Herstellung von Nopinsaeurederivaten | |
DE2824291A1 (de) | Neue benzylalkoholderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE1595870A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-(o-Methoxyphenoxy)-1,2-propandiolnicotinaten und deren Salzen | |
DE1545725C (de) | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Theophyllinderivaten | |
DE1445518C (de) | 1 (3 Chlorallyl) piperidine und Ver fahren zu deren Herstellung | |
DE1518311C (de) | N (2 Diathylaminoathyl) 2 methoxy 3,4 bzw 4,5 methylendioxybenzamid und deren pharmakologisch nicht giftige Saureadditions salze | |
DE1007332B (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Benzhydryltropylaminen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: E.I. DU PONT DE NEMOURS AND CO., 19898 WILMINGTON, |