DE2615623A1 - Neue derivate des eckige klammer auf 9h eckige klammer zu -pyrido eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu indols und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
Neue derivate des eckige klammer auf 9h eckige klammer zu -pyrido eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu indols und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungenInfo
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Description
Dr. F. Zumstein sen. - D". E. Afsmann - Dr. P. Koenigsberger
Dipl.-Phys. R. Holzbauer - D-pl.-Jng. F. KHngseiser: - Dr. F. Zumstein jun.
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8 MÜNCHEN 2,
97/n
Cas 16 75 D
ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Neue Derivate des [9H]-Pyrido[3,4-b]indols und ihre Salze, Verfahren zu ihrer.Herstellung
und pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft neue Derivate des [9HJ-Pyrido[3,4-b]-indols
sowie deren Additionssalze mit Säuren, wobei diese
Derivate der allgemeinen Formel I
entsprechen, worin R- und R-, die gleich oder verschieden
sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Hydroxylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder einen Benzyloxyrest darsteilen, wobei R~ nicht ein
Hydroxylrest sein kann, wenn R„ ein Halogenatom, einen Alkoxyrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyloxyrest
darstellt.
6098Λ3/1183
In der allgemeinen Formel I und im folgenden bedeutet der Ausdruck "Halogenatom" beispielsweise ein Fluor-, Chlor- oder
Bromatom, der Ausdruck "Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen" beispielsweise einen Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, But^
oxy-, sek.-Butoxy- oder tert.-Butoxy-Rest.
Die Additionssalze mit den Säuren können beispielsweise die Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
Bensteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren, wie Methansulf
onsäure, und Arylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, sein.
Unter den erfindungsgemäßen Derivaten seien insbesondere genannt die Derivate der allgemeinen Formel I sowie deren Additionssalze
mit den Säuren, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der genannten Formel I R^ und Rp, die gleich oder verschieden
sein können, ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, einen Hydroxylrest, einen Methoxyrest oder einen Benzyloxyrest
darstellen, wobei R_ nicht einen Hydroxylrest darstellen kann, wenn R. ein Chloratom, einen Methoxyrest oder einen
Benzyloxyrest darstellt.
Unter den erfindungsgemäßen Derivaten seien ganz besonders genannt:
l-(5'-Methoxy-3'-indolylmethyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indol
und sein Hydrochlorid,
l-(5 «-Methoxy-3'-indolylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido-[3,4-b]indol
und sein Hydrochlorid,
6-Hydroxy-l-(3'-indolylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido-[3,4-bjindol
und sein Fumarat,
6-Chlor-l-(3·-indolylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido-[3,4-b]indol
und
6 0 984 3/1183
l-(5'-Hydroxy-3'-indolylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indol
und sein Hydrochlorid.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel I, worin
R^ die bereits angegebene Bedeutung hat und R2 ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyloxyrest darstellt, sowie deren
Additionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Tryptamin der Formel II
II
worin R1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einem
Derivat der 3-Indolbrenztraubensäure der Formel III
III
COOH
worin R'- ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkoxyrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyloxyrest darstellt, umsetzt, um ein Derivat der Formel IV
IV
und R1- die vorstehend angegebene Bezu
erhalten, worin
deutung haben, daß man danach diese letztere Verbindung de
BO 9843/1183
carboxyliertj um ein Derivat der allgemeinen Formel I zu erhalten,
worin R1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und
R? ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyloxyrest darstellt, und daß man gegebenenfalls das genannte Derivat mit einer Mineralsäure oder organischen Säure umsetzt, um das Salz zu
bilden.
R? ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyloxyrest darstellt, und daß man gegebenenfalls das genannte Derivat mit einer Mineralsäure oder organischen Säure umsetzt, um das Salz zu
bilden.
Das vorstehend beschriebene Verfahren zur Herstellung der Derivate
der Formel I ist gemäß bevorzugten Ausführungsformen
durch folgendes charakterisiert:
durch folgendes charakterisiert:
a) Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel III erfolgt in einem wäßrigen oder wasserfreien
Milieu, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Alkanols mit niedrigem Molekulargewicht, wie Butanol, bei einer Temperatur
zwischen 50 C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung während einer Reaktionszeit von 48 Stunden bis zu
7 Tagen.
b) Die Decarboxylierung der Verbindung der Formel IV erfolgt
mit Hilfe einer starken Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, durch Erhitzen während einiger Stunden.
mit Hilfe einer starken Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, durch Erhitzen während einiger Stunden.
Falls es erwünscht ist, eine Verbindung der Formel I herzustellen,
worin R^ einen Hydroxylrest darstellt, verwendet man
als Ausgangsprodukt mit Vorteil eine Verbindung der Formel II, worin R^ einen Hydroxylrest darstellt, in Form des Komplexes
mit Kreatininsulfat.
mit Kreatininsulfat.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Derivate der vorstehenden Formel I, worin R^ ein Wasserstoffatom
oder einen Benzyloxyrest darstellt, wenn R? einen Benzyloxyrest
darstellt, oder R^ ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxylrest
darstellt, wenn R- einen Hydroxylrest darstellt,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Tryptamin der Formel II'
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Tryptamin der Formel II'
609843/1183
2 6 1 R 6 2 3
R1
II'
worin R1^ ein Wasserstoffatom oder einen Benzyloxyrest darstellt,
mit einer Verbindung der Formel V
V1. >
COO-AIk
worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt,
umsetzt, um eine Verbindung der Formel VI
O-CH.
zu erhalten, worin R'.. und Alk die vorstehend angegebene Bedeutung
haben, daß man anschließend diese letztere Verbindung hydrolysiert und decarboxylxert, um ein Derivat der Formel I·
O-CH
B fi -\ fi 4 3 / 1 18 3
zu erhalten, worin R1. ein Wasserstoffatom oder einen Benzyloxyrest
darstellt, und daß man
entweder das so erhaltene genannte Derivat der Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen Benzyloxyrest darstellt
und R2 einen Benzyloxyrest darstellt, isoliert und
gegebenenfalls in die Salzform überführt
oder das Derivat der Formel I' einer Hydrogenolyse unterwirft, um ein Derivat der Formel I zu erhalten, worin R ein Wasserstoff atom oder einen Hydroxylrest darstellt und Rp einen Hydroxylrest
darstellt, welches man isoliert und gegebenenfalls in die Salzform überführt.
Das vorstehend beschriebene Verfahren zur Herstellung der Derivate
der Formel I ist gemäß bevorzugten Ausführungsformen durch folgendes charakterisiert:
a) Die Reaktion des Tryptamins der Formel II1 mit der Verbindung
der Formel V erfolgt in Gegenwart eines Alkanols mit niedrigem Molekulargewicht, wie Äthanol, bei einer Temperatur
zwischen 50 C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung während 48 Stunden bis zu 7 Tagen.
b) Die Decarboxylierung der Verbindung der Formel VI erfolgt mit Hilfe eines Alkalihydroxyds, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd,
in Gegenwart eines Alkanols mit niedrigem Molekulargewicht, wie Äthanol, bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung
.
c) Die Hydrogenolyse des Derivats der Formel I1 erfolgt mit
Hilfe von gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Platin oder Palladium.
Falls es erwünscht ist, eine Verbindung der Formel I herzustellen,
worin R^ einen Benzyloxyrest darstellt, verwendet man vorzugsweise
das letztere Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel I.
3/1183
Die Derivate der Formel I weisen einen basischen Charakter
auf. Man kann mit Vorteil die Addisionssalze der Derivate der Formel I dadurch herstellen, daß man in im wesentlichen
stöchiometrisehen Anteilen eine Mineralsäure oder organische
Säure mit dem genannten Derivat der Formel I umsetzt. Die Salze können hergestellt werden, ohne die entsprechenden Basen
zu isolieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen sehr interessante
pharmakologische Eigenschaften auf. Sie besitzen insbesondere
bemerkenswerte Tranquilizer-Eigenschaften. Bestimmte Verbindungen
weisen im übrigen antagonistische Eigenschaften in bezug auf Serotonin und antagonistische Eigenschaften zur
Plättchenaggregation, die durch Kollagen hervorgerufen wird, auf. Diese Eigenschaften werden nachstehend im experimentellen
Teil veranschaulicht.
Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der Derivate
des [9H]-Pyrido[3,4-b]indols und ihrer Additions salze mit
pharmazeutisch verträglichen bzw. annehmbaren Säuren als Arzneimittel.
Diese Arzneimittel finden Verwendung beispielsweise bei der Behandlung von Angstzuständen, der Übererregbarkeit, der psychomotorischen
Bewegung, der Reizbarkeit, von Schlafstörungen, von echten Migränen und von scheinbaren vasomotorischen Kopfschmerzen.
Die übliche Dosis, die mit der verwendeten Verbindung, dem Patienten
und der Erkrankung variiert, kann beispielsweise beim Erwachsenen, oral verabreicht, pro Tag 5 mg bis 100 mg betragen.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens ein vorgenanntes Derivat
oder eines seiner Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren enthalten.
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Als Arzneimittel können Derivate der Formel I und deren Additionssalze
mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren in pharmazeutische Zusammensetzungen eingearbeitet werden, die für
die Verabreichung über den Verdauungstrakt oder für die parenterale Verabreichung bestimmt sind.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise
fest oder flüssig sein und in den pharmazeutischen Formen, wie sie üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden, vorliegen,
wie beispielsweise die einfachen Tabletten oder Dragees, die Gelkügelchen, die Granulate, die Suppositorien und die injizierbaren
Lösungen. Sie werden nach den üblichen Methoden hergestellt. Der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe können in Excipienten
eingearbeitet werden, die üblicherweise bei diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie Talkum,
Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, die wäßrigen oder nicht-wäßrigen Vehikel bzw. Träger, die Fette
tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, die paraffinischen
Derivate, die Glykole, die verschiedenen Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und die Konservierungsmittel.
Die Verbindungen der Formel III, worin R1- ein Halogenatom
oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
können, falls sie nicht bekannt sind, hergestellt werden, indem man ein Indol-3-carboxaldehyd der Formel VII
VII
worin Rp die vorstehende Bedeutung hat, mit Hydantoin kondensiert,
um eine Verbindung der Formel VIII
60 9 843/1183
-S-
261^623
VIII
zu erhalten, welche man einer alkalischen Hydrolyse unterwirft, um eine Verbindung der Formel III zu erhalten, worin
R'p ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
darstellt·
Die Verbindungen der Formel V, worin Alk einen Alkylrest mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, können nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man· den Methylester der 5-Benzyloxy-3-indol-essigsäure
der Formel IX
CH2-O
COO-CH-
mit einem Alkyloxalat kondensiert, um eine Verbindung der Formel
X
0 = C-COO-AIk
zu erhalten, worin Alk die bereits angegebene Bedeutung hat, und man anschließend die Verbindung der Formel X hydrolysiert
und decarboxyliert, um eine Verbindung der Formel V zu erhalten, worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
bedeutet.
Ί/1183
Die Verbindung der Formel III, worin R'~ einen Benzyloxyrest
darstellt, kann als Sekundärprodukt bei der Herstellung der Verbindungen der Formel V isoliert werden.
Falls es erwünscht ist, eine Verbindung der Formel I herzustellen,
worin R- einen Benzyloxyrest darstellt, verwendet man vorzugsweise dieses letztere Verfahren zur Herstellung
der Derivate der Formel I.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt es, neue industrielle Verbindungen herzustellen, die insbesondere für die Herstellung
der Derivate der Formel I wertvoll sind, nämlich die 5-Chlor-3-indol-brenztraubensäure und die Verbindungen der
Formel VIII
VIII
worin R"~ ein Halogenatom, einen Hydroxylrest oder einen AIkoxyrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
Hydrochlorid des 1-(5r-Methoxy-3'-indoly!methyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-[9h]-pyrido[3,4-b]indols
Unter einer Stickstoffatoraosphäre werden 2,74 g 5-Methoxytryptamin
und 14,4 cm In-Chlorwasserstoffsäure in 70 cm
n-Butanol eingebracht, und man gibt 3r7 g 5-Methoxy-3-indolbrenztraubensäure
hinzu.
Man erhitzt unter Rühren 48 Stunden bei 95 C, gibt 7 cm konzentrierte
Chlorwasserstoffsäure hinzu, rührt 5 Stunden bei 95 C und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man sammelt 7 g
3/1183
des Rohprodukts, das man durch Chromatpgraphie über Siliciumdioxydgel
bzw. Siliciumdioxyd reinigt. Nach der Eluierung mit
einer Chloroform/Methanol-Mischung (8/2) erhält man 2,7 g des Produkts, das man in 10 cm Äthylacetat kristallisiert.
Nach dem Absaugen sammelt man 2 g des Produkts, das man in
3 3
40 cm Methanol löst, wonach filtriert wird und 40 cm Äthylacetat zugegeben werden und auf 30 cm konzentriert wird. Nach
dem Absaugen erhält man 1,55 g des Hydrochlorids des l-(5'-Methoxy-3'-indolylmethyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido-[3,4-b]indols
in Form eines weißen kristallisierten Produkts. F = 225 bis 23O°C.
Analyse: C22H23N3O2-HCl = 397,89
Berechnet: -C 66,41 H 6,08 N 10,56 Cl 8,91 %
Gefunden: 66,1 6,1 10,3 8,9 %
Gefunden: 66,1 6,1 10,3 8,9 %
l-(5'-Methoxy-3'-indolylmethyl)-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indol
Unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt man
10 g 5-Methoxy-3-indol-brenztraubensäure, 14,7 g Serotonin-Kreatinin-sulfat,
150 cm n-Butanol und 150 cm Wasser 5 Tage bei 100°C, gibt 30 cm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure
hinzu, rührt 5 Stunden bei 100°C und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man sammelt 27 g des Rohprodukts, welches man durch
Chromatographie über Siliciumdioxydgel reinigt. Nach dem EIuieren mit einer Chloroform/Methanol-Mischung (7/3) erhält man 6 g des Produkts, welches man in 160 cm Wasser von 80 C löst. Man filtriert ab, kühlt ab und neutralisiert durch Zugabe von Natriumbicarbonat. Man läßt 15 Stunden stehen und saugt ab.
Man erhält 3,9 g l-(5f-Methoxy-3•-indolyl-methyl)-6-hydroxyl,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indol, das man aus Methanol umkristallisiert. Man erhält ein gelbes kristallines Produkt. F « 170°C.
Chromatographie über Siliciumdioxydgel reinigt. Nach dem EIuieren mit einer Chloroform/Methanol-Mischung (7/3) erhält man 6 g des Produkts, welches man in 160 cm Wasser von 80 C löst. Man filtriert ab, kühlt ab und neutralisiert durch Zugabe von Natriumbicarbonat. Man läßt 15 Stunden stehen und saugt ab.
Man erhält 3,9 g l-(5f-Methoxy-3•-indolyl-methyl)-6-hydroxyl,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indol, das man aus Methanol umkristallisiert. Man erhält ein gelbes kristallines Produkt. F « 170°C.
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Analyse: C21H21N3O3 = 347,40
Berechnet: C 72,60 H 6,09 N 12,10 %
Gefunden: 72,6 6,0 12,1 %
Gefunden: 72,6 6,0 12,1 %
Hydrochloric! des 1-(3'-Indolyl-methyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b jindols
Man löst unter einer Stickstoffatmosphäre 14,3 g 5-Methoxy-
3 3
tryptamin in 75 cm In-Chlorwasserstoffsäure, 100 cm Wasser
und 75 cm n-Butanol auf und gibt 15,3 g 3-Indol-brenztraubensäure
hinzu. Man erhitzt unter Rühren 54 Stunden auf 100°C und gibt 25 cm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzu. Man
rührt 2 l/2 Stunden bei 100°C und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 32 g eines Rohprodukts, welches man durch
Chromatographie über Siliciumdioxydgel reinigt. Nach dem Elu—
leren mit einer Chloroform/Methanol-Mischung (7/3) erhält man
10 g des Produkts, das man in 30 cm Äthylacetat kristallisiert.
Nach dem Absaugen isoliert man 8,8 g des Produkts, welches man
3 3
in 140 cm Methanol löst, wonach filtriert wird und 150 cm Äthylacetat zugegeben werden und konzentriert wird. Nach dem
Absaugen erhält man 7,8 g des Hydrochlorids des 1-(3'-Indolylmethyl
)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido-3,4-b]indols
in Form eines gelben kristallinen Produkts. F - 250 C.
Analyse: C21H21N3O-HCl = 367,87
Berechnet: C 68,56 H 6,03 N 11,42 Cl 9,64 % Gefunden: 68,3 6,1 11,7 9,8 %
Hydrochlorid des l-(5'-Chlor-3'-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indols
Man löst unter einer Stickstoffatmosphäre 9,5 g 5-Chlor-3-indolbrenztraubensäure
und 7,8 g Tryptamin-hydrochlorid in 50 cm
3
n—Butanol und 50 cm Wasser auf.
n—Butanol und 50 cm Wasser auf.
609843/1 183
Man rührt 55 Stunden bei 100°C, gibt 10 cm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzu und rührt weitere 4 Stunden bei
1OO°C. Man destilliert im Vakuum zur Trockne, kristallisiert
das erhaltene Produt in 50 cm Isopropanol und saugt ab. Man erhält 4 g des Produkts. F = 27OC-.
Man chromatographiert die Mutterlaugen über Siliciumdioxydgel
unter Eluierung mit einer Chloroform/Methanol-Mischung (7/3). Man sammelt 3 g des Produkts, welches man in Isopropanol kristallisiert.
Man erhält 2,2 g des Produkts (F = 27O°C), denen man die vorstehend erhaltenen 4 g hinzugibt, löst das Ganze in
600 cm Methanol unter Rückfluß auf, filtriert und konzentriert
3 3
auf 100 cm . Man gibt 300 cm Methylenchlorid hinzu und konzentriert
auf 100 cm . Nach dem Absaugen erhält man 4,2 g des Hydrochlorids des l-(5'-Chlor-3'-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indols
in Form eines kristallisierten farblosen Produkts. F ~ 27O°C.
Analyse: C20H18ClN3-HCl = 372,28
Berechnet: C 64,52 H 5,14 Cl 19,05 N 11,29 % Gefunden: 64,5 5,4 19,1 11,2 %
Die S-Chlor-S-indol-brenztraubensäure kann wie folgt hergestellt
werden:
In einem Bad von 135°C und unter Stickstoff rührt man 30 Minu-
3 ten 23,8 g 5-Chlor-3-formylindol, 13,2 g Hydantoin und 25 cm
3 3
Piperidin. Man gibt 50 cm Wasser und 25 cm Essigsäure hinzu. Man läßt abkühlen und saugt ab. Man erhält 30,8 g des Produkts,
welches man so, wie es ist, in der folgenden Stufe einsetzt.
Man rührt 5 Stunden unter Rückfluß und unter Stickstoff 30,8 g des vorstehend hergestellten Produkts in 700 cm Natronlauge
mit 20 g NaOH pro 100 cm . Man kühlt ab, extrahiert mit Äther, säuert die wäßrige Phase mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
an und extrahiert den gebildeten Niederschlag mit Äthylacetat. Man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert
im Vakuum zur Trockne. Man erhält 8,7 g 5-Chlor-3-
609843/1183
indo!-brenztraubensäure in Form eines kristallisierten gelben
Produkts. F * 180°C.
Hydrochlorid des l-(5'-Methoxy-3'-indoIyI-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indols
8,6 g Tryptamin-hydrochlorid und 10,2 g 5-Methoxy-3-indolbrenztraubensäure
werden unter Rühren und unter einer Stickstof f atmosphäre 64 Stunden in 370 cm Wasser auf 100 C erhitzt.
3
Man gibt 37 cm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzu. Man erhitzt erneut 5 Stunden bei 100 C, destilliert im Vakuum zur Trockne und erhält 21 g des Rohprodukts, welches man durch Chromatogrpahie über Siliciumdioxydgel reinigt. Man erluiert mit einer Chloroform/Methanol-Mischung (7 3) und erhält 5,8 g des Produkts, welches man aus Isopropanol kristallisiert. Nach dem Absaugen erhält man 3,2 g l-(5'-Methoxy-3'-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indol-hydrochlorid, das man nacheinander aus Isorpopanol, einer Methanol/Äthylacetat-Mischung (5θ/5θ) und anschließend erneut aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält ein farbloses kristallines Produkt. F = 27O°C.
Man gibt 37 cm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzu. Man erhitzt erneut 5 Stunden bei 100 C, destilliert im Vakuum zur Trockne und erhält 21 g des Rohprodukts, welches man durch Chromatogrpahie über Siliciumdioxydgel reinigt. Man erluiert mit einer Chloroform/Methanol-Mischung (7 3) und erhält 5,8 g des Produkts, welches man aus Isopropanol kristallisiert. Nach dem Absaugen erhält man 3,2 g l-(5'-Methoxy-3'-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indol-hydrochlorid, das man nacheinander aus Isorpopanol, einer Methanol/Äthylacetat-Mischung (5θ/5θ) und anschließend erneut aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält ein farbloses kristallines Produkt. F = 27O°C.
Analyse: C21H21N3O-HCl = 367,87
Berechnet: C 68,56 H 6,O3 N 11,42 Cl 9,64 % Gefunden: 68,8 6,1 11,1 9,6 %
Fumarat des 6-Hydroxy-l-(3'-indolyl-methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indoIs
15 g 3-Indol-brenztraubensäure, 24 g Kreatininsulfat des 5-Hydroxytryptamins,
150 cm Wasser und 150 cm Butanol werden 68 Stunden bei 90°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt.
Man gibt 30 cm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzu und rührt 5 Stunden bei 100°C. Man destilliert im Vakuum zur
Trockne und erhält 42 g des Rohprodukts, welches man durch Chromatographie über Siliciumdioxydgel reinigt. Man eluiert
609843/Ί 183
mit einer Chloroform/Methanol-Mischung (7/3) und erhält 12 g des Produkts, welches man in 1 1 Wasser unter Rückfluß auflöst«
Man filtriert, kühlt ab und macht durch Zugabe von Natriumbicarbonat
alkalisch. Man extrahiert den gebildeten Niederschlag mit Äthylacetat, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und
destilliert im Vakuum zur Trockne.
Man erhält 7 g 6-Hydroxy-l-(3 ·-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indol
in Form eines braunen Öls.
Man .löst 7 g 6-Hydroxy-l-(3·-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro~[9H]-pyrido[3,4-b]indol
in 50 cm Isopropanol auf und gibt tropfenweise 2,56 g Fumarsäure, gelöst in einem Minimum
an Methanol, hinzu.
Man saugt ab und erhält 7 g des Produkts, welches man aus Methanol
umkristallisiert. Man erhält 3,5 g des Fumarats des 6-Hydroxy-l-(3'-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9h]-pyrido[3,4-blindols
in Form eines kristallinen farblosen Produkts. F ^ 27O°C.
Analyse; C20H19N3O-C4H4O4 = 433,45
Berechnet: C 66,50 H 5,35 N 9,70 %
Gefunden: 66,3 5,4 9,6%
Gefunden: 66,3 5,4 9,6%
6-Chlor-l-(3'-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido-[3,4-b]indol
Unter einer Stickstoffatm.osphäre werden 10 g 5-Chlortryptaminhydrochlorid
in 200 cm Wasser gelöst, wonach innerhalb von 4 Tagen 13 g 3-Indol-brenztraubensäure zugegeben werden (4 g
zu Beginn, 2 g nach 8 Stunden, 2 g nach 24 Stunden, 2 g nach 2 Tagen, 2 g nach 3 Tagen und 1 g nach 4 Tagen).
Man rührt 6 Stunden bei 100°C, gibt 20 cm konzentrierte Chlorwasserstoff
säure hinzu und rührt erneut 5 Stunden bei 110°C.
B C) 984 3/1183
Man destilliert im Vakuum zur Trockne und erhält 26 g des Roh produkts, welches man durch Chromatographie über Siliciumdioxydgel
reinigt. Man eluiert mit einer Chloroform/Methanol-Mischung
(7/3) und erhält 10 g eines Produkts, welches man erneut durch Chromatographie unter denselben Bedingungen reinigt.
Man kristallisiert das erhaltene Produkt in Äthylacetat und erhält 2,3 g des Hydrochlorids des 6-Chlor-l-(3'-indolylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indols.
Man kristallisiert das Hydrochlorid aus Isopropanol um. F = 255°C.
Man löst 2,6 g 6-Chlor-l-(3'-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indol—hydrochlorid
in 400 cm Wasser von 80 C auf, kühlt ab, filtriert und macht durch Zugabe einer Natriumbicarbonatlösung alkalisch. Man saugt ab und
trocknet im Vakuum. Man erhält 2 g 6-Chlor-l-(3'-indolylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indol
in Form eines kristallinen farblosen Produkts. F = 120°C.
Analyse: C30H18ClN3 = 335,82
Berechnet: C 71,53 H 5,40 N 12,51 Cl 10,56 % Gefunden: 71,4 5,6 12,7 10,9 %
Hydrochlorid des 1-(5'-Benzyloxy-3'-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indols:
hydro-l-[9H]-pyrido[3,4-b]indol-carbonsäureäthylester
233 mg 5-Benzyloxy-3-indox-brenztraubensäureäthylester und
333 mg Tryptamin-hydroChlorid werden in 23 cm absolutem Äthanol
5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Man destilliert im Vakuum zur Trockne.
Man chromatographiert das erhaltene Rohprodukt über Siliciumdioxydgel.
Man eluiert mit einer Chloroform/Methanol-Mischung (9/1) und erhält 320 mg des amorphen Produkts mit dem Rf-Wert
609843/ 1183
von 0,65. Man kristallisiert das erhaltene Produkt in einer Mindestmenge Äther, saugt ab und wäscht mit Isopropyläther.
Man kristallisiert das Produkt aus Isopropyläther um und erhält 225 mg l-(5'-Benzyloxy-3•-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro—l-[
9H]-pyrido[3,4-b]indol-carbonsäureäthylester in Form
eines kristallinen hellgelben Produkts. F = 120 bis 125°C (langsames F um 75 bis 80°C).
Analyse: c 3o H29N3°3 = 479,56
Berechnet: C 75,13 H 6,10 N 8,76 % Gefunden: 75,2 6,4 8,9 %
Stufe B: Hydrochlorid des l-(5'-Benzyloxy-3'-indolyl-methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indols
4,8 g 1-(5'-Benzyloxy-3'-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-[9H]-pyrido[3,4-b]indol-carbonsäureäthylester
werden 45 Minuten unter Rückfluß in 150 cm Äthanol und 20 cm In-Natronlauge
gerührt. Man gibt 5 cm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure
hinzu. Man setzt den Rückfluß weitere 5 Stunden fort und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 5,1 g des kristallinen
Rohprodukts, welches man in Isopropyläther wieder aufnimmt und absaugt.
Man erhält 3,5 g des Hydrochlorids des 1-(5'-Benzyloxy-3'-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indols
in Form eines beigefarbenen kristallinen Produkts vom F = bis 280°C.
Analyse: C27H25N3O^Cl = 443,96
Berechnet: C 73,04 H 5,90 N 9,46 Cl 7,99 % Gefunden: 73,0 5,9 9,4 8,1%
Der S-Benzyloxy-S-indol-brenztraubensäureäthylester kann wie
folgt hergestellt werden:
0 9 8 4 3/1183
Stufe A: S-Benzyloxy-g-methoxycarbonyl^—indol-brenztraubensäureäthylester
3
Man führt 2,55 g Natrium in 80 cm absoluten Äthanols ein. Man rührt bei Raumtemperatur bis zum Verschwinden des Natriums und gibt anschließend auf einmal 16,1 g Äthyloxalat hinzu. Man rührt 5 Minuten bei Raumtemperatur und gibt danach in 15 Minuten die aus 29,5 g des Methylesters der 5-Benzyloxy-3-indolessigsäure in 150 cm wasserfreien Äthers gebildete Lösung hinzu. Man rührt weitere 3 Stunden bai Raumtemperatur, gießt suf 600 cm Wasser, extrahiert die neutrale Fraktion mit Äther, säuert die Mutterlaugen mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert mit Methylenchlorid.
Man führt 2,55 g Natrium in 80 cm absoluten Äthanols ein. Man rührt bei Raumtemperatur bis zum Verschwinden des Natriums und gibt anschließend auf einmal 16,1 g Äthyloxalat hinzu. Man rührt 5 Minuten bei Raumtemperatur und gibt danach in 15 Minuten die aus 29,5 g des Methylesters der 5-Benzyloxy-3-indolessigsäure in 150 cm wasserfreien Äthers gebildete Lösung hinzu. Man rührt weitere 3 Stunden bai Raumtemperatur, gießt suf 600 cm Wasser, extrahiert die neutrale Fraktion mit Äther, säuert die Mutterlaugen mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert mit Methylenchlorid.
Man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert
im Vakuum zur Trockne. Man erhält 33,2 g 5-Benzyloxy-a-methoxycarbonyl-3-indol-brenztraubensäureäthylester
in Form eines braunen Öls." Man verwendet die Verbindung als solche in der folgenden Stufe.
Man löst 14,8 g 5—Benzyloxy— oc-methoxycarbonyl—3-indol-brenz-
3 3
traubensaureathylester in 75 cm Essigsäure und 7,5 cm Wasser
Man rührt 4 Stunden und 15 Minuten unter Rückfluß. Man destilliert
im Vakuum zur Trockne, nimmt das Produkt in Benzol auf, saugt ab und erhält 3,1 g 5-Benzyloxy-3-indol-brenztraubensäureäthylester
in Form eines beigefarbenen Produkts, welches man aus Äther umkristallisiert. F = 169 bis 170°C.
Die Dünnschichtchromatographie des Reaktionsprodukts (vor der Umkristallisation aus Äther) zeigt die Anwesenheit der 5-Benzyloxy-3-indol-brenztraubensäure
(Rf = 0,15) neben dem 5-Benzyloxy-3-indol-brenztraubensäureäthylester
(Rf = 0,70).
6 0 9 8 4 3/1183
Hydrochloric? des l-(5 '-Hydroxy-3 '-indolyl-methyl )-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indols
Man suspendiert 4,6 g des Hydrochlorids des l-(5'-Benzyloxy-
(erhalten in Beispiel 8) in 460 cm absoluten Äthanols und gibt 2,3 g 10%-iges Palladium auf Kohlenstoff hinzu.
Man hydriert unter Rühren während 5 Stunden (absorbiertes Wasserstoff-Volumen: 200 cm ). Man filtriert, spült mit Äthanol
und anschließend mit Methanol. Man destilliert im Vakuum zur Trockne und erhält 3,7 g des Rohprodukts, welches man aus
Äthylacetat kristallisiert.
Nach dem Absaugen erhält 3,4 g Hydrochlorid des 1—(5·—Hydroxy-3'-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indols,
welches man aus Methanol umkristallisiert. Man erhält ein hellbeigefarbenes kristallisiertes Produkt vom F = 28O°C.
Analyse; C20H19N3O-HCl = 353,84
Berechnet: C 67,88 H 5,70 N 11,87 Cl 10,O2 % Gefunden: 67,8 5,7 11,6 10,2 %
Hydrochlorid des 1-(5'-Benzyloxy-3'-indolyl-methyl)-6-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indols
Stufe A: l-(5'-Benzyloxy-3'-indolyl-methyl)-6-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-[9H]-pyrido[3,4-b]indol-carbonsäureäthylester
Man löst 10 g 5-Benzyloxy—tryptamin in 200 cm Isopropanol bei
20 C und gibt eine gesättigte Chlorwasserstoffsäurelösung in
Äthylacetat bis zu einem p„-Wert von 1 bis 2 hinzu.
6 0 9843/1183
-20- 2 6 i ^ 6 ? 3
Man saugt ab, wäscht mit Äthylacetat und trocknet im Vakuum.
Man erhält 11,3 g S-Benzyloxy-tryptamin-hydrochlorid. F =
25O°C.
Man führt 9 g 5-Benzyloxy-3-indol-brenzraubensäureäthylester
und 9 g 5-Benzyloxy-tryptamin-hydrochlorid in 250 cm absoluten
Äthanols ein.
Man rührt 3 Tage am Rückfluß und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 17 g des Rohprodukts, welches man über
Siliciumdioxydgel chromatographiert. Man eluiert mit einer Chloroform/Methanol-Mischung (9/l) und erhält 12 g des Rohprodukts,
welches man nach Behandlung mit Aktivkohle in Äther kristallisiert. Man erhält 10,3 g l-(5'-Benzyloxy-3'-indolylmethyl
)-6-benzyloxy-l, 2, 3 ,4-tetrahydro-l-[ 9H]-pyrido[ 3, 4-b]-indol-carbonsäureäthylester
in Form eines beigefarbenen Produkts vom F = 125°C.
Analyse: C37H35N3°4 = 585,67
Berechnet: C 75,87 H 6,02 N 7,18 % Gefunden: 75,8 5,8 6,8 %
Stufe B: Hydrochlorid des l-(5'-Benzyloxy-3'-indolyl-methyl)-6-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]-
indoIs
Man suspendiert 10,3 g l-(5'-Benzyloxy-3'-indolyl-methyl)-6-benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-[9H]-pyrido[3,4-b]indol-carbon-
3 -- 3
säureäthylester in 103 cm Äthanol und 34 cm In-NaOH.
Man rührt 30 Minuten unter Rückfluß und gibt anschließend auf einmal 9,7 cm konzentrierte Chlorv-'asserstoff säure hinzu. Man
erhitzt weitere 6 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt ab, saugt ab, wäscht mit Wasser und anschließend mit Äthanol.
Man erhält 8,3 g des Rohprodukts, welches man in 2 1 Methanol unter Rückfluß auflöst, gibt 1 1 Wasser hinzu, filtriert und
fiO9343/1183
261 ^ 6 ? 3
konzentriert auf etwa 400 cm . Man läßt über Nacht stehen,
saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 6,9 g des Hydrochlorids des l-(5'-Benzyloxy-3'-indolylinethyl
)-6-benzyloxy-l, 2, 3 ,4-tetrahydro-[ 9H]-pyrido[ 3 , 4-b] indols
in Form eines hellgelben kristallisierten Produkts. F = 252 bis 254°C.
Analyse: C34H31N3O2-HCl = 550,08
Berechnet: C 74,23 H 5,86 N 7,64 Cl 6,45 % Gefunden: 74,1 5,9 7,4 6,3 %
Beispiel 11
Hydrochlorid des l-(5'-Hydroxy—3'-indolyl-methyl)-6-hydroxyl,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indols
Man wäscht 1,5 g 10%-iges Palladium auf Kohlenstoff mit 3 χ
3 3
20 cm 0,5n-Chlorwasserstoffsäure und dann mit 4 χ 50 cm
Wasser und schließlich mit 4 χ 50 cm Methanol.
Man gibt anschließend 3OO cm wasserfreies Methanol und dann 3 g des Hydrochlorids des l-(5'—Benzyloxy-3'-indolyl-methyl)-6-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indols
hinzu.
Man hydriert unter Rühren (Absorption von 260 cm Wasserstoff in 1 Stunde).
Man filtriert die Mischung in einem Kolben mit einer Spur Butylhydroxyanisol, spült mit Methanol und destilliert im
Vakuum zur Trockne.
Man erhält 2 g des Hydrochlorids des l-(5'-Hydroxy-3'-indolylmethyl)-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indols
in Form eines rosafarbenen Pulvers. F - 25O°C. Man bewahrt das erhaltene Produkt unter Inertgas auf.
1 183
- 22 - 2 6 1 S 6 ? 3
Man stellt Tabletten her, die der folgenden Formulierung entsprechen:
l-(5'-Methoxy-3·-indolyl-methyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indolhydrochlorid
............ 5 mg
Excipient, quantum satis für eine fertige Tablette von 100 mg (Excipient: Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat)
Man stellt Tabletten her, die der folgenden Formulierung entsprechen:
l_(5'_Methoxy-3·-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indol-hydrochlorid
.... 5 mg Excipient, quantum satis für eine fertige Tablette von 100 mg (Excipient: Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat)
Man stellt Tabletten her, die der folgenden Formulierung entsprechen:
l-(5'-Hydroxy-3'-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indol-hydrochlorid
. . » . 5 mg Excipient, quantum satis für eine fertige Tablette von 100 mg
(Excipient: Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat)
6 Π q 8 4 3 / 1 1 8 3
-23- 2 61 S 6;- 3
A. Untersuchung der Tranquilizer-Eigenschaften
1.) Antagonismus bezüglich der Toxizität der Arnphetaminqruppe
Der Antagonismus bezüglich der Toxizität der Amphetainingruppe
wird an Gruppen von 10 gruppierten männlichen Mäusen untersucht.
Eine Dosis von 15 mg/kg Dexamphetaminsulfat wird intraperitoneal
injiziert, 1 Stunde nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung auf demselben
Wege.
Die Mortalität pro Gruppe wird 4 Stunden nach der Dexamphetaminsulf
at- Injektion global gezählt.
Man bestimmt die wirksame Dosis 50 (DE1--.), d.h. die
Dosis, die die Mortalität der Tiere um 50 % verringert.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle
I angegeben.
I Verbindung • des Beispiels
( 6
( 7
( 9
DE,- in mg/kg )
35 ) )
20 ) )
50 )
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen insbesondere, daß die Verbindungen der Beispiele 6 und 7 einen wesentlichen
Antagonismus bezüglich der Toxizität der Amphetamingruppe ausüben.
B(J 9 8 A 'M 1 1 8 3
2.} Potenzierunq der Schlafzeit
Die Ptenzierung der Schlafzeit wurde mit Hilfe des Tests mit Amytal (5-Äthyl-5-isoamyl-barbitursäure) bestimmt.
Dieser Test wird an Gruppen von weiblichen Mäusen von 18 bis 22 g, die während des ganzen Versuchs bei 25 C gehalten
werden, durchgeführt. Die untersuchte Verbindung wird intraperitoneal in verschiedenen Dosen 1 Stunde vor der
intravenösen Injektion von 80 mg/kg Amytal verabreicht. Man bestimmt die Schlafzeit, die die Zeit ist, während der
der Aufriehtungsreflex der Maus negativ ist. Man bestimmt
die minimale Dosis, die die Schlafzeit signifikant verlängert.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II angegeben.
Verbindung des Beispiels
1 2 4 5 6 7
DE50 in mg/kg
10 50 50 50 20 10
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen insbesondere, daß die Verbindungen der Beispiele 1 und 7 eine sehr wesentliche
neurosedative Aktivität aufweisen.
609843/1183
-25- 261S623
3.) Antagonismus gegenüber Reserpin-Riqidität
Der Antagonismus der Verbindungen gegenüber der Reserpin-Rigidität
(I. Jurna, "Arch.Phartnak.Exp.Path.", 1968, 260,
80-88) wird an der Ratte untersucht.
Der Test besteht darin, daß man mit Hilfe von Elektroden die auf den Muskeln der Vorderloge (löge anterieure)
einer der Hinterpfoten des Tieres angebracht sind, das Elektromyogramm (E.M.G.) aufnimmt, welches durch
einen dorsalen Pfotenschlag hervorgerufen wird.
Man verabreicht intravenös eine Dosis von 10 mg/kg Reserpin.
Anschließend verabreicht man 30 Minuten später, wenn der Muskelhypertonus maximal ist, die zu untersuchende
Verbindung auf demselben Wege in einer Dosis von 20 mg/kg.
Die erhaltenen elektromyographischen Reaktionen vor und
nach der Behandlung werden hinsichtlich der Intensität und Dauer verglichen.
Die am Elektromyogramm beobachtete Inhibierung stellt ein Maß für den Antagonismus der untersuchten Verbindung
gegenüber der durch Reserpin hervorgerufenen Rigidität
dar. Sie wird mit einer ansteigenden Anzahl der Zeichen + ausgedrückt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III angegeben.
R0 9843/1183
.26- 2615673
* Verbindung » ι4ββ Ro-i em" αϊ
des Beispiels
Antagonismus gegenüber der durch .
Reserpin hervorgerufenen Rigidität '
( 1
( 3
( 5
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen insbesondere, daß die Verbindungen
der Beispiele 1 und 5 bei einer Dosis von 20 rag/kg sehr wirksam sindo
B. Untersuchung der Anti-Serotonin-Aktivität
Das Serotonin ruft die Kontraktion einer bestimmten Anzahl
von glatten Fasern hervor, und insbesondere derjenigen des Meerschweinchen-Ileums.
Die Anti-Serotonin-Aktivität wird in vitro am isolierten Meerschweinchen-Ileum
untersucht, das in eine oxygenierte Tyrode-Flüssigkeit von 37°C eingetaucht ist.
Man mißt die Aktivität eines Antagonisten durch die Konzentration
des letzteren, die nach einer Kontaktzeit von 1 Minute um etwa 50 % die Kontraktion eines Fragments des Ileums, wenn
man dem Bad eine Standard-Serotonin-Dosis zugegeben hat, verringert.
Die erreichte inhibierende Konzentration 50 (CL50) wird in
jug/ml ausgedrückt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle IV angegeben.
609843/1183
Verbindung
des Beispiels
des Beispiels
1 2
3 5 6
7 9
0,5 0,5 - 1
1-2 0,1 - 0,2
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen insbesonder, daß die Verbindung
des Beispiels 9 eine wesentliche Anti-SerotoηinAktivität
aufweist.
C. Untersuchung der Plättchenaqqreqation
a) Prinzip
Die Aggregation der Plättchen erfolgt mit Hilfe des Aggregometers nach Mustard gemäß der turbidimetrischen
Methode von Born ("J.Physiol.", 1963, 168, 178-195).
Diese Methode besteht darin, daß man die Veränderung
der Transmission bzw. Durchlässigkeit eines Strahlenbündels durch ein Rohr bzw. Reagensglas, das ein plättchenreiches
Plasma enthält, mißt. Wenn sich die Plättchen bilden, ist die Menge des durchgelassenen Lichtes
größer, und die optische Dichte nimmt ab.
b) Die verwendeten Plättchen werden ausgehend von einem Kaninchen-Plasma erhalten.
Das Mittel zur Induktion der Aggregation ist Kollagen (40 jag/ml).
•6 09843/1183
261^62 3
— 2ο —
Man bestimmt für jede untersuchte Verbindung die inhibie rende Konzentration 50 (CL50), d.h. die Konzentration,
die die durch Kollagen induzierte Aggregation um 50 % in hibiert.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle V angegeben.
\ Verbindung ; des Beispiels
( 5
( 6
( 9
in Mol/l ) )
IO J - 10 u )
-O }
10 )
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen insbesondere, daß die Verbindungen der Beispiele 6 und 9 eine wesentliche Aktivität
gegenüber der durch Kollagen hervorgerufenen Plättchenaggregation
aufweisen.
D. Untersuchung der akuten Toxizität
Man bewertet die Dosis letalis 50 (DL5 ) der verschiedenen
getesteten Verbindungen nach intraperitonealer Verabreichung
an der Maus. Die Mortalität wird 48 Stunden nach der Verabreichung der Verbindungen bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle VI angegeben.
609843/1 183
Verbindung des Beispiels
s Angenäherte
: Dosis DL50 in,
mg/kg i.p.
: Dosis DL50 in,
mg/kg i.p.
1 2 3
150
200
350
200
350
J Y Y Y Y Y
4 : | ) | |
) | ||
€ | fm | ) |
C | ) | |
C | 6 \ | Y |
7 : | Y | |
{ | 10 : | ) |
I | ) | |
: 500 | ||
ί 150 | ||
150 | ||
: 150 | ||
3OO | ||
6Π9843/1183
Claims (17)
- Patentansprüche[9H]-*-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate und deren Säureadditionssalze, wobei die Derivate der allgemeinen Formel Ientsprechen, worin R. und R2, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Hydroxylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyloxyrest darstellen, wobei jedoch R~ nicht einen Hydroxylrest darstellen kann, wenn R^ ein Halogenatom, einen Alkoxyrest mit 1. bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyloxyrest darstellt.
- 2. Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I R^ und Rp, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff atom, ein Chloratom,, einen Hydroxylrest, einen Methoxyrest oder einen Benzyloxyrest darstellen, wobei jedoch R2 keinen Hydroxylrest darstellen kann, wenn R^ ein Chloratom, einen Methoxyrest oder einen Benzyloxyrest darstellt.
- 3. l-(5'-Methoxy-3'-indolyl-methyl)-6-methoxy—1,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indol und sein Hydrochloride
- 4. α-(5 '-Methoxy-3'-indolyl-methyD-1,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indol und sein Hydrochlorid.183
- 5. 6-Hydroxy-l-(3'-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indol und sein Futnarat.
- 6. 6-Chlor-l-(3'-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indol und sein Hydrocnlorid.
- 7. !-(S'-Hydroxy-S'-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H] ' pyrido[3,4-b]indol und sein Hydrochlorid.
- 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen . Formel I gemäß Anspruch 1, worin R^ die angegebene Bedeutung besitzt und Rp ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, leinen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyloxyrest darstellt, sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Tryptamin der Formel IIworin R^. die angegebene Bedeutung hat, mit einem Derivat der 3-Indol-brenztraubensäure der Formel IIICOOHworin R'- ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyloxyrest darstellt, umsetzt, um ein Derivat der Formel·IV609843/ 118326 Ϊ S623zu erhalten, worin R^ und R1- die angegebene Bedeutung haben, man anschließend dieses letztere decarboxyliert, um ein Derivat der allgemeinen Formel I zu erhalten, worin R, die angegebene Bedeutung hat und Rp ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyloxyrest darstellt, und man gegebenenfalls das genannte Derivat mit einer Mineralsäure oder organischen Säure zur Bildung des Salzes umsetzt.
- 9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daßa) die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit der Verbindung III in wäßrigem oder wasserfreiem Medium, gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkanols mit niedrigem Molekulargewicht bei einer Temperatur zwischen 50 C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung während 48 Stunden bis zu 7 Tagen durchgeführt wird undb) die Decarboxylierung der Verbindung der Formel IV mit Hilfe einer starken Mineralsäure unter Erhitzen während einiger Stunden durchgeführt wird.
- 10. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R. ein Wasserstoffatom oder einen Benzyl— oxyrest darstellt, wenn Rp einen Benzyloxyrest darstellt, oder R ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxylrest darstellt, wenn R- einen Hydroxylrest darstellt, sowie deren Additionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Tryptamin der Formel II'b IiH H h 3/1183261^623(II1)worin R' ein Wasserstoffatom oder einen Benzyloxyrest darstellt, mit einer Verbindung der Formel V(V)COO-AIkworin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, zur Bildung einer Verbindung der Formel VIO-CH.(VI)worin R'^ und Alk die angegebene Bedeutung haben, umsetzt, man anschließend diese letztere hydrolysiert und decarboxyliert, um ein Derivat der Formel I'O-CH(I1)H Π H H 4 3 / 1 1 8 3_ 34 - 2 6 1 -S 6 ? 3zu erhalten, worin R'. ein Wasserstoffatom oder einen Benzyloxyrest darstellt, und manentweder das so erhaltene genannte Derivat der Formel I, worin R^ ein Wasserstoffatom oder einen Benzyloxyrest darstellt und Rp einen Benzyloxyrest darstellt, isoliert und gegebenenfalls in die Salzform überführtoder das Derivat der Formel I1 einer Hydrogenolyse unterwirft, um ein Derivat der Formel I zu erhalten, worin R. ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxylrest darstellt unddiesesR„ einen Hydroxylrest darstellt,/isoliert und gegebenenfalls in die Salzform überführt.
- 11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daßa) die Reaktion des Tryptamins der Formel II· mit der Verbindung der Formel V in Gegenwart eines Alkanols von niedrigem Molekulargewicht bei einer Temperatur zwischen 50 C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung während 48 Stunden bis zu 7 Tagen durchgeführt wird undb) die Decarboxylierung der Verbindung der Formel VI mit Hilfe eines Alkalihydroxyds, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, in Gegenwart eines Alkanols von niedrigem Molekulargewicht bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt wird undc) die Hydrogenolyse des Derivats der Formel I1 mit Hilfe von gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt wird.
- 12. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens ein Derivat des [9h]-Pyrido[3,4-b]indols der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder mindestens eines der Additions salze der genannten Derivate mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren enthalten.R 0 !π β 4 Ί / 1 Ί 8 3
- 13. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eines der Derivate des [9H]-Pyrido[3,4-b]indols gemäß den Ansprüchen 2 bis 7 oder mindestens eines der Additionssalze der genannten Derivate mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren enthalten.
- 14. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff das Hydrochlorid des l-(5'-Hydroxy-3·-indoly1-methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]-indols enthalten.
- 15. S-Chlor-S-indol-brenztraubensäure.
- 16. Verbindungen der Formel VIII R"(viii)worin R"„ ein Halogenatom, einen HydroxyIrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
- 17. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eines der Derivate des [9H]-Pyrido[3,4-b]indols der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder mindestens eines der Additionssalze der genannten Derivate mit den pharma zeutisch verträglichen Säuren als Wirkstoff in eine für die therapeutische Anwendung geeignete Form überführt.609843/ 1 1 83
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