DE2003353C3 - Phenylisopropylaminoäthanol-Derivate, deren Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis - Google Patents
Phenylisopropylaminoäthanol-Derivate, deren Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren BasisInfo
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Description
CH3
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Benzoylgruppe
bedeutet, in Form des Racemats oder der optischen Isomeren, sowie die physiologisch
verträglichen Additionssalze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
jeweils in an sich bekannter Weise l-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-2-aminopropan
mit Äthylenoxid umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein
Wasserstoffatom darstellt, mit einem Benzoylhalogenid
der allgemeinen Formel II
C6H5COX
(H)
unter Bildung des entsprechenden Derivats der allgemeinen Formel I, worin R eine Benzoylgruppe
darstellt, verestert, und die jeweils erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ihre
optischen Isomeren aufspaltet bzw. sie gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Additionssalz
mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß
Anspruch 1 als Wirkstoff und üblichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen.
Die Erfindung betrifft Phenylpropylaminoäthanolverbindungen
gemäß Anspruch 1, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen gemäß Anspruch 2
und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel gemäß Anspruch 3.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Veresterung mit dem racemischen,
dem rechtsdrehenden oder dem linksdrehenden Aminoalkohol durchgeführt werden. Die Isomerentrennung
kann entweder am l-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-2-aminopropan, so daß man die optischen Isomeren
als Ausgangsmaterialien einsetzen kann, oder an dem entsprechenden Alkanol erfolgen, d.h. nach erfolgter
Äthoxylierung.
Die Trennung der optischen Isomeren läßt sich durch Behandlung der racemischen Verbindungen mit
d-( —)-Dibenzoylweinsäure durchführen, wobei man die linksdrehenden Isomeren erhält, und anschließend mit
d-Camphersäure, wodurch man die rechtsdrehenden Isomeren erhält
Die optischen Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre Trennung sind ebenfalls
Gegenstand der Erfindung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden Additionssalze mit Mineralsäuren und organischen
Säuren, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Als für die Herstellung dieser Additionssalze verwendbare Säuren lassen sich beispielsweise als anorganische
Säuren Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- oder Sulfaminsäure, und aus der organischen
Reihe Essig-, Propion-, Malein-, Fumar-, Wein-, Zitronen-, Oxal-, Methansulfon-, Benzoe- oder Anthranilsäure
anführen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Salze besitzen interessante
to pharmakologische und therapeutische Eigenschaften,
wozu auf die nachstehenden pharmakologischen Untersuchungen hingewiesen wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften und
ihrer geringen Toxizität als Appetitzügler, Analgetika, Krampflöser oder Lipidstoffwechselregulatoren insbesondere
zur Behandlung von Fettleibigkeit, Schmerzen und Epilepsie eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch die
Gegenstand der Erfindung sind daher auch die
Die Arzneimittel können in Form von Tabletten, Dragees, Granulaten, Kapseln, Suppositorien, trinkbaren
oder injizierbaren Lösungen in Verbindung mit den üblichen festen oder flüssigen pharmazeutischen
Trägermaterialien, wie beispielsweise destilliertes Wasser, Lactose, Talkum, Gummi arabicum, Magnesiumstearat
oder Äthylcellulose verabreicht werden. Die nützliche Dosierung liegt bei oraler, rektaler oder
parenteraler Verabreichung zwischen 10 und 200 mg.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
l-(3-TrifIuormethyl-4-chlorphenyl)-2-[(j?-hydroxyäthyl)-amino]-propan
CH2-CH-NH-(CH2)2—OH
CH3
CH3
Zu 20 Gew.-Teilen 1 -(3-Trifluormethyl:4-chlorphenyl)-2-aminopropan
werden 3 Gew.-Teile Äthylenoxid,
gelöst in 40 Gew.-Teilen 95%igem Äthanol, zugesetzt. Die Mischung wird in einem Druckbehälter 2 Stunden
auf 90 bis 100° C erhitzt Nach dem Abkühlen werden das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand im
Vakuum destilliert Man erhält so 10.2 Gew.-Teile
so 1 -(3-TrifluormethyI-4-chlorphenyl)-2-[rp-hydroxyäthyl)-amino>propan.
Kp. bei 0,8mbar 132-134° C; F. 60-620C Das saure Fumarat schmilzt bei 132° C
(Isopropano!).
l-(3-TrifIuormethyl-4-chlorphenyl)-2-[(j?-benzoyloxyäthyl)-amino]-propan
Zu einer Lösung von 4 Gew.-Teilen l-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-2-[(/?-hydroxyäthyl)-amino]-propan
in 30 Gew.-Teilen Äthanol wird die theoretische Menge Chlorwasserstoff in Äther zugesetzt. Danach wird die
Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt Zum Rückstand werden 12 Gew.-Teile Benzoylchlorid
gegeben und die erhaltene Lösung wird unter einem Siickstoffstrom auf 95 bis 1000C erhitzt, bis sich die
theoretische Menge HCI entwickelt hat, was 20 Minuten erfordert Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in 100 Gew.-Teilen Äther aufgenommen. Der
gebildete Niederschlag wird abgenutscht und an der Luft getrocknet Man erhält so 5 Gew.-Teile des
Hydrochloride von l-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-2-[(P-benzoyIoxyäthyI)-amino]-propan.
F. 159— 160° C (Essigester).
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Vergleichsverbindungen Fenfluramin und
Amphetamin wurden an der Maus bei intraperitonealer
und oraler Verabreichung untersucht
Die appetitzügelnde Wirkung wurde an der Ratte untersucht
Die analgetische Wirksamkeit wurde an der Maus nach der Methode von H a ff η e r [DMW 55(1929) 751]
nachgewiesen.
Die Verminderung des Nebenhodenfetts wurde an der Ratte nach oraler Behandlung während 10 Tagen
mit den erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Dosis von 50 mg/kg untersucht
Die neurologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Vergleichsverbindungen wurde
ebenfalls an der Ratte untersucht
Die erhaltenen Untersuchungsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt
Verbindung | Imizität | Appetit- | Anal | Neben- | Neurologische Wirkung | beobachtete Wirkung auf das Verhalten |
DL50, Maus | zügeinde Wirkung |
getische Wirkung |
hodenfett- verminde- |
Ratte Dosis |
||
DE50, Ratte | DE5O, Maus | rung | ||||
Ratte | ||||||
(mg/kg) | (mg/kg) p.o. | (mg/kg) i.p. | (%) | mg/kg p. 0. | keine | |
Beispiel 1 | 218 i.p. | 3,2 | 25 | 55 | 20 | keine |
Beispiel 2 | 1000 p. 0. | 10 | 28 | 50 | 20 | Verminderung: |
Fenfluramin | 71 Lp. | 5,2 | 20 | - der Motorik, | ||
- der Muskelkraft, | ||||||
- der Reflexe, | ||||||
- des Tonus | ||||||
Steigerung: | ||||||
Amphetamin | 13Lp. | 4,4 | zwischen | - der Motorik, | ||
5 und 10 | - der Aggressivität, | |||||
- der Reflexe. | ||||||
Auftreten von Stereotypien. | ||||||
Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich weniger
toxisch sind als die Vergleichssubstanzen Fenfluramin und Amphetamin, aber eine appetitzügelnde Wirkung
der gleichen Größenordnung ausüben.
Andererseits zeigen die neurologischen Untersuchungen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen keinerlei
Wirkung auf das Verhalten der Tiere ausüben, während Fenfluramin bei der angewandten Behandiungsdosis
offenbar eine depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem ausübt während die Vergleichssubstanz Amphetamin eine stimulierende Wirkung hat
Die Tatsache, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen frei sind von einer Wirkung auf das Verhalten, ist für
ihre therapeutische Anwendung als appetitzügelndes Mittel von besonderer Bedeutung, so daß sie diesbezüglich
den bislang bekannten appetitzügelnden Mitteln erheblich überlegen sind.
Claims (1)
1. Phenylisopropylaminoäthanol-Derivate der allgemeinen
Formel I
F3C
(D
CH2-CH-NH-(CH2)2—OR
CH2-CH-NH-(CH2)2—OR
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