DE2257715C2 - N-substituierte 6-Methylen-6-desoxy-14-hydroxydihydronormorphinderivate - Google Patents
N-substituierte 6-Methylen-6-desoxy-14-hydroxydihydronormorphinderivateInfo
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Description
Die Erfindung betrifft N-substituierte 6-Methylenb
desoxy-H-hydiOxydihydronormorphinderivatc und
deren pharmazeutisch geeigneten Salze, die bei oraler
und parcnteralcr Verabreichung als Narcotica-Antagonisten bzw. Rauschgift-Antagonisten geeignet sind.
Narcolica-Antagonisten werden jetzt häufig zur Behandlung
von Rauschmittelsucht bzw. Drogensucht verwendet. Ein derartiger Narcotica-Antagonist, der bekannt
geworden ist. ist Cyclazocin und ein noch wirksamerer Narcotica-Antagonist ist N-Allylnoroxymorphon,
bekannt als Naloxon. Naloxon ist als Narcotica-Antagonist wirksam, wenn es parenteral verabreicht wird
in einer Dosis von ungefähr 0,01 mg/kg Körpergewicht. Wenn es so verabreicht wird, hält sein Narcotica-Antagonismus
ungefähr 6 Stunden lang vor. Naloxon ist nicht so wirksam als Narcotica-Antagonist wenn es oral verabreicht
wird. Bei dieser Verabreichung sind größere Dosen erforderlich, z. B. 25 mg/kg Körpergewicht des
Patienten und die Dauer der Wirksamkeit ist kürzer als wenn es parenteral verabreicht wird und sie beträgt
ungefähr 4 Stunden. Aus psychologischen Gründen ist es ungünstig, Narcotica-Antagonisten parenteral zu
verabreichen. Andererseits sind zur Zeit bekannte Narcotica-Antagonisten
nicht zufriedenstellend, wenn sie oral vei abreicht werden, da sehr große Mengen erforderlich
sind, der Geschmack derartig großer Mengen überdeckt werden muß und die Wirkungszeit zwischen
den einzelnen Dosen gering ist. Es wäre daher äußerst erwünscht, wenn ein Narcotica-Antagonist zur Verfügung
stehen würde, der oral in verhältnismäßig kleinen
OH O CH2
in der R eine Allyl- oder Cyclopropylmethylgruppe bedeutet und deren pharmazeutisch geeignete Salze.
Vsrsuchsbericht
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Narcotica-Antagonismus-Wirkung untersucht
und mit der für diesen Zweck bekannten Verbindung Naloxon (N-Allylnoroxymorphon) verglichen. Dabei
wurde folgendermaßen gearbeitet:
Die Verbindung e-Methylen-ö-desoxy-N-cyclopro-
Die Verbindung e-Methylen-ö-desoxy-N-cyclopro-
j5 pylmethyl-14-hydroxy-dihydronormorphin (R gleich
Cyclopropyl; Verbindung 1) wurde an 100 Mäusen untersucht. Dabei wurde die Verbindung 1 bzw. die Vergleichsverbindung
nach Verabreichung von Morphin den Versuchstieren mit Hilfe der Magensonde verabreicht,
um zu bestimmen, wie stark die Verbindungen der Wirkung von Morphin entgegenwirken. Dabei wurden
die Zeilen bei den jeweiligen Dosen gemessen, bis die Mäuse wieder den Schwanz hoben, wenn sie sich
einer heißen Platte näherten. Dieses Verfahren ist beschrieben in einem Artikel von Goldstein und Sheehan
in Journ. Pharm. und Exper. Therap. Bd. 169, S. 175 (1969). Die Spitzenzeit für die ED5O wurde nach dem
Verfahren von Litchfield und Wilcoxon, Journ. Pharm. und Exper. Therap. Bd. 96, S. 99 (1959) berechnet.
Man erhielt die folgenden Ergebnisse (Kontrollzeit
Man erhielt die folgenden Ergebnisse (Kontrollzeit
nach Verabreichung der Verbindung (EDr.o; mg/kg)).
| Zeit | ED50 (mg/kg) | Naloxon |
| (h) | Verbindung 1 | 2,1 |
| 0,5 | 0,3 | 3,3 |
| 1 | 0,7 | 5,2 |
| 1,5 | 0,7 | 25,6 |
| 2 | 1,1 | 28,6 |
| 2,5 | 1,2 | |
Aus diesen Werten geht hervor, daß die Verbindung 1
nach kurzen Zeiten 5 bis lOmal so wirksam ist wie die
ti5 Vergleichsverbindung und nach längeren Zeiten über
20mal so wirksam. Das ist ein Zeichen für ein längeres Anhalten der Wirkung.
Ferner wurde die Verbindung 6-Methylen-6-desoxy-
Anhalten der Wirkung.
Ferner wurde die Verbindung 6-Methylen-6-desoxy-N-allyl-14-hydro:;y-dihydronormorphin
(R = Allyl; 2) untersucht sowie die Acetatsalze der Verbindung 2 (Verbindung 3) und der Verbindung 1 (Verbindung 4).
Da von diesen Verbindungen nur sehr geringe Mengen zur Verfügung standen, wurden die Verbindungen 2 bis
4 nicht oral, sondern i. v. verabreicht ebenso wie die Vergleichsverbindung Naloxon. Nach einer halben
Stunde erhielt man die folgenden Ergebnisse. Es wurden 24 Mäuse untersucht. Abgesehen von der anderen Verabreichung
wurde wie oben gearbeitet.
Verbindung
ED50
(mg/kg)
(mg/kg)
| 2 | 3 |
| 3 | 2,1 |
| 4 | 0,1 |
| Naloxon | 5 |
15
20
Auch aus diesen Werten geht die wesentlich bessere Wirksamkeit der erfit.dungsgemäßen Verbindungen
deutlich hervor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind sehr wirksam und besitzen eine lange Wirkungsdauer wenn
sie oral verabreicht werden, z. B. sind sie in so geringen Mengen, wie 0.1 mg/kg wirksam und können in so hohen
Mengen, wie 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht κ werden und sie besitzen eine Wirkungsdauer von 8 bis
12 Stunden. Diese neuen Verbindungen werden aufgrund ihrer hohen Wirksamkeit in kleinen Dosen vorzugsweise
mit pharmazeutisch geeigneten inerten Trägern zusammengegeben. Irgend ein Träger, wie er für
pharmazeutische Zubereitungen geeignet ist, kann verwendet werden. Wenn die Verbindung parenteral verabreicht
wird, ist destilliertes Wasser ein geeigneter Träger. Der Narcotica-Antagonisi kann auch rektal
durch Einbau in ein übliches Suppositorium z. B. aus Vaseline oder Wachs verabreicht werden.
Es hat sich gezeigt, daß eine Vielzahl von Salzen der
erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden kann, z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, neutrale
und saure Sulfat, Phosphate, Nitrat, Acetat, Benzoav,
Salicylat, neutrale und saure Fumarat und Maleat, Terephthalat, Äthansulfonat, das Bitartrat u. a.
Außerdem können die neuen Verbindungen zur Bildung von Metallsalzen, z. B. mit Alkali und Erdalkalimetallsalzen
zusammengegeben werden, wobei Natriumsalze bevorzugt sind.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
55
30 g 14-Hydroxydihydronormorphinon wurden in das Natriumsalz umgewandelt und in 200 cm3 Chloroform
suspendiert. 8 g Chlormtthylmethylatlier in 50 cm3
Chloroform wurden zugegeben und das Gemisch unter Stickstoff atmosphäre 10 Stunden gerührt. Die Lösung
wurde dann mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene
H-Hydroxydihydronormorphinon-3-methoxymethyläther wurde aus Benzol auskristallisiert.
10 g H-Hydroxydihydronormorphinon-S-methoxymethyläther
in einer kleinen Menge Tetrahydrofuran gelöst, wurde langsam unter Rühren zu einer Lösung
von vier Äquivalenten Triphenylphosphomethylenreagens in Äthyläther zugegeben. Der Äther wurde fraktioniert
abdestilliert, wobei in periodischen Abständen Tetrahydrofuran zugegeben wurde, bis die Rückflußtemperatur
60°C betrug. Die Lösung wurde bei dieser Temperatur 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in 200 cm3 Chloroform
und 100 cm3 Wasser aufgenommen. Die Wasserschicht wurde verworfen und das Chloroform einmal mit
100 cmJ 5%iger Natronlauge gewaschen und dann dreimal
mit 100 cm3 2 η-Schwefelsäure extrahiert. Der saure Auszug wurde schnell mit konzentriertem Ammoniumhydroxid
neutralisiert und auf einen pH-Wert von 9 eingestellt und die alkalische Lösung wurde mit viermal
100 cm' Chloroform extrahiert. Die ketonische Substanz wurde von der organischen Schicht entfernt durch
Auswaschen mit Natriumbisulfit-Natriumsulfit-Lösung und das Chloroform üoer Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Man erhielt 3,9 g 6-Methylen-6-desoxy-H-hydroxydihydronormorphin-S-methoxymethyläther.
1 g e-Methylen-o-desoxy-H-hydroxydihydronormorphin-3-methoxymethyiäther
wurde in 20 cm3 1 n-HC! gelöst und 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Nach Zugabe von 100 cm3 Wasser wurde der pH-Wert mit Ammoniumhydroxid auf 9 eingestellt. Das
alkalische Gemisch wurde dreimal mit 100 cm3 Chloroform
extrahiert, das getrocknet und eingedampft wurde. Beim Umkristallisieren aus verdünntem Methanol erhielt
man ö-Methylen-ö-desoxy-H-hydroxydihydronormorphin,
Fp. 246° bis 2500C.
50 g ö-Methylen-ö-desoxy-K-hydroxydihydronormorphin
wurden in 200 cm3 Äthanol gelöst. Die Hälfte des Gewichtes Natriumbicarbonat und die Hälfte des
Gewichtes Allylbromid wurden zugegeben und das Gemisch 50 Stunden bei ungefähr 75°C unter Rückfluß
erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und der Alkohol unter vermindertem
Druck enifernt. Der Rückstand wurde in 100 cm3 Chloroform
aufgenommen und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der
Rückstand aus Benzol/Hexan umkristallisiert. Man erhielt b-Methylen-ö-desoxy-N-allyl-H-hydroxydihydronormorphin.
50 g o-Methylen-ö-desoxy-H-hydroxydihydronormorphin
wurden wie oben umgesetzt mit der Ausnahme, daß Cyclopropylmethylchlorid anstelle von Allylbromid
verwendet wurde. Man erhielt 6-Methylen-6-desoxy-N-cyclopropylmethyl-H-hydroxydihydronormoiphin.
100 mg ö-Methylen-ö-desoxy-N-allyl-H-hydroxydihydronormorphin
wurden in 20 cm3 verdünntem Äthanol gelöst. Es wurde ein Überschuß an verdünnter Salzsäure
(10 cm3) zugegeben und das Gemisch unter vermindertem Druck auf dem Dampfbad zur Trockene eingedampft.
Das weiße Hydrochlorid kristallisierte aus Äthanol/Äther.
Beispiel 4 100 mg ö-Methylen-e-desoxy-N-allyl-H-hydroxydih-
zugegeben und das Lösungsmittel unter vermindertem .- Druck auf einem Dampfbad abgedampft. Das weiße
:S benzoat wurde aus Äthanoi/Äther umkristallisierL
25
30
35
40
45
50
55
Claims (3)
1. N-subsiituierte 6-Methylen-8-desoxy-14-hydroxy-dihydronormorpbin-derivate
der allgemeinen Formel
OH 0 CH2
in der R eine Allyl- oder Cyclopropylmethylgruppe bedeutet und deren pharmazeutisch geeignete Saize.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch!, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise an der O-Gruppe in 3-Stellung durch eine Methoxymethylgruppe
geschütztes 14-Hydroxydihydronormorphinon mit einem Überschuß an einem Phosphomethylenylid
in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel unter Rückfluß erhitzt, die Schutzgruppe abspaltet
und das erhaltene 6-Methylen-6-desoxy-14-hydroxydihydronormorphin mit Allylbromid
bzw. Cyclopropylniethylchlorid umsetzt.
3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1. gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch
geeigneten Träger zur Bekämpfung der Drogensucht.
Dosen verabreicht werden kann und der eine angemessene
längere Wirkungszeit hat als entweder Cyclazocin oder Naloxon.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen Narcotica-Antagonisten zu entwickeln, der bei oraler
Verabreichung wirksamer ist als Cyclazocin und Naloxon und bei dieser Verabreichung eine längere Wirksamkeit
besitzt.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch N-substituiiTte ö-Methylen-e-desoxy-M-hydroxydihydronormorphin-derivate
der allgemeinen Formel
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