DE60131750T3

DE60131750T3 - 6.alpha.,9.alpha.-difluoro-17.alpha.-(2-furanylcarboxyl)oxy-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4-diene-17-carbothioic acid s-fluoromethyl ester als entzündungshemmendes arzneimittel

Info

Publication number: DE60131750T3
Application number: DE60131750.5T
Authority: DE
Inventors: Keith Biggadike; Steven COOTE; Rosalyn NICE
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2000-08-05
Filing date: 2001-08-03
Publication date: 2015-07-30
Anticipated expiration: 2021-08-04
Also published as: EP1305329B1; WO2002012266A1; SK287576B6; CY1116845T1; PT1305329E; SI1305329T2; AU7576001A; JP2010077145A; WO2002012265A1; KR20070118317A; AU2001275760B2; IL154148A0; EP1775305A2; BR0113042A; NO2008006I1; LU91429I2; JP2004505990A; BR0113039A; BRPI0113042B8; HK1056180B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue entzündungshemmende und antiallergische Verbindung der Androstan-Reihe und Verfahren zu deren Herstellung. Die vorliegende Erfindung betrifft darüber hinaus pharmazeutische Formulierungen, die die Verbindung enthalten, und deren therapeutische Verwendung, insbesondere für die Behandlung von entzündlichen und allergischen Zuständen.
Glucocorticoide, die entzündungshemmende Eigenschaften besitzen, sind bekannt und werden weitverbreitet in der Behandlung von Entzündungsstörungen oder Krankheiten, wie zum Beispiel Asthma und Rhinitis, angewendet. Beispielsweise offenbart das US-Patent 4,335,121 6α,9α-Difluor-17α-(1-oxopropoxy)-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester (bekannt unter dem generischen Namen Fluticasonpropionat) und Derivate davon. Die Verwendung von Glucocorticoiden im allgemeinen, und in Kindern im speziellen, wurde von einigen Seiten aufgrund Bedenken bezüglich potentieller Nebenwirkungen beschränkt. Die befürchteten Nebenwirkungen von Glucocorticoiden schließen Unterdrückung der hypothalamischen pituitär-adrenalen Mittellinie (HPA), Wirkungen auf Knochenmark in Kindern und Knochendichte in Älteren, okulare Komplikationen (Kataraktbildung und Glaukom) und Hautatrophie ein. Bestimmte Glucocorticoid-Verbindungen haben außerdem komplexe Metabolismuswege, worin die Produktion von aktiven Metaboliten die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik solcher Verbindungen schwer verständlich macht. Während moderne Steroide viel sicherer sind als die ursprünglich eingesetzten, bleibt es ein Ziel der Forschung, neue Moleküle herzustellen, die exzellente entzündungshemmende Eigenschaften aufweisen, mit vorhersagbaren pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften, mit einem attraktiven Nebenwirkungsprofil und mit einem konventionellen Behandlungsschema.
Wir haben nun eine neue Glucocorticoid-Verbindung identifiziert, die im wesentlichen diese Ziele erfüllt.
Daher, entsprechend einem Aspekt der Erfindung, wird eine Verbindung der Formel (I)
und Solvate davon bereitgestellt.
Der chemische Name der Verbindung der Formel (I) ist 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester.
Nachstehende Verweise auf die Verbindung gemäß der Erfindung schließen beides, die Verbindung der Formel (I) und Solvate davon, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Solvate, ein.
Die Verbindung der Formel (I) besitzt potentiell förderliche entzündungshemmende oder antiallergische Wirkungen, insbesondere nach topischer Verabreichung, gezeigt zum Beispiel durch ihre Fähigkeit, an den glucocorticoiden Rezeptor zu binden und eine Antwort über den Rezeptor auszulösen. Aufgrund dessen ist die Verbindung der Formel (I) verwendbar in der Behandlung von entzündlichen und/oder allergischen Störungen.
Die Verbindung (I) ist einem hocheffizienten hepatischen Metabolismus ausgesetzt, um die 17-β-Carbonsäure (X) als den einzigen Hauptmetabolit in Ratten- und humanen in vitro-Systemen hervorzubringen. Dieser Metabolit wurde synthetisiert, und es wurde durch funktionale Glucocorticoid-Tests in vitro nachgewiesen, daß dieser > 1000-fach weniger aktiv ist als die Stammverbindung.
Dieser effiziente hepatische Metabolismus spiegelt sich durch in vivo-Daten in der Ratte wider, die eine Plasmabeseitigung mit einer Rate von annähernd hepatischem Blutstrom und eine orale Bioverfügbarkeit von < 1% gezeigt haben, übereinstimmend mit einem umfassenden First-pass-Metabolismus.
In vitro-Metabolismusstudien in humanen Hepatozyten haben gezeigt, daß die Verbindung (I) in gleicher Weise zu Fluticasonpropionat metabolisiert wird, jedoch erfolgt die Umwandlung von Verbindung (I) in den inaktiven Säuremetabolit ungefähr 5-fach schneller als mit Fluticasonpropionat. Es würde erwartet, daß diese Inaktivierung die systemische Exposition im Menschen minimiert, was zu einem verbesserten Sicherheitsprofil führt.
Inhalierte Steroide werden ebenfalls durch die Lunge absorbiert, und dieser Weg der Aufnahme liefert einen signifikanten Beitrag zur systemischen Exposition. Verminderte Lungenaufnahme könnte deshalb ein verbessertes Sicherheitsprofil bereitstellen. Studien mit der Verbindung der Formel (I) haben signifikant niedrigere Exposition mit Verbindung der Formel (I) als mit Fluticasonpropionat nach Trockenpulverzufuhr in die Lunge anästhesierter Schweine gezeigt.
Es wird angenommen, daß ein verbessertes Sicherheitsprofil es der Verbindung der Formel (I) ermöglicht, die gewünschten entzündungshemmenden Wirkungen zu zeigen, wenn sie einmal am Tag verabreicht wird. Eine einmal tägliche Dosierung wird als signifikant angenehmer für Patienten erachtet als ein zweimal tägliches Dosierungsschema, das normalerweise für Fluticasonpropionat eingesetzt wird.
Beispiele für Krankheitszustände, bei denen die Verbindung der Formel (I) Verwendung findet, schließen Hautkrankheiten wie Ekzeme, Schuppenflechte, allergische Dermatitis, Neurodermatitis, Pruritis und hypersensitive Reaktionen; Entzündungszustände von Nase, Rachen und Augen, wie Asthma (einschließlich Allergen-induzierter asthmatischer Reaktionen), Rhinitis (einschließlich Heuschnupfen), Nasenpolypen, chronische obstruktive pulmonale Erkrankung, interstitielle Lungenerkrankung und Fibrose; entzündliche Darmerkrankungen wie ulzeröse Kolitis und Morbus Crohn; und Autoimmunkrankheiten wie rheumatische Arthritis ein.
Die Verbindung der Erfindung kann ebenfalls in der Behandlung von Konjunktiva und Konjunktivitis verwendet werden.
Der Fachmann wird einsehen, daß sich ein Verweis auf die Behandlungen auch auf die Prophylaxis sowie auf die Behandlungen von bestehenden Zuständen erstreckt.
Wie bereits oben erwähnt, ist die Verbindung der Formel (I) in der Human- oder Veterinärmedizin verwendbar, insbesondere als ein entzündungshemmendes und antiallergisches Mittel.
Aufgrund dessen wird als ein weiterer Aspekt der Erfindung die Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Solvat davon zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin bereitgestellt, insbesondere zur Behandlung von Patienten mit entzündlichen und/oder allergischen Zuständen, insbesondere für eine einmal tägliche Behandlung.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung der Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Solvats davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Patienten mit entzündlichen und/oder allergischen Zuständen bereitgestellt, insbesondere für eine einmal tägliche Behandlung.
In einem weiteren oder alternativen Aspekt wird ein Verfahren zur Behandlung eines Menschen oder Tieres mit einem entzündlichen und/oder allergischen Zustand bereitgestellt, worin das Verfahren das Verabreichen einer effektiven Menge der Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Solvats davon an den Menschen oder das Tier umfaßt, insbesondere zur einmal täglichen Verabreichung.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann in jeder konventionellen Weise für die Verabreichung formuliert werden, und die Erfindung schließt deshalb in ihrem Umfang ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die die Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Solvat davon umfassen, falls erwünscht in einer Mischung mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägern. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine einmal tägliche Verabreichung geeignet sind, sind von besonderem Interesse.
Des weiteren wird ein Verfahren für die Herstellung solcher pharmazeutischen Zusammensetzungen bereitgestellt, das das Mischen der Bestandteile umfaßt.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann beispielsweise für die orale, bukkale, sublinguale, parenterale, lokale oder rektale Verabreichung, insbesondere für die lokale Verabreichung, formuliert werden.
Eine lokale Verabreichung, wie hierin verwendet, schließt Verabreichung durch Insufflation und Inhalation ein. Beispiele für verschiedene Arten von Präparationen zur lokalen Verabreichung schließen Salben, Lotionen, Cremes, Gele, Schäume, Präparationen für die Übertragung durch transdermale Pflaster, Puder, Sprays, Aerosole, Kapseln oder Patronen für die Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator oder Tropfen (z. B. Augen- oder Nasentropfen), Lösungen/Suspensionen für die Vernebelung, Suppositorien, Pessare, Retentionsklistiere und kaubare oder lutschbare Tabletten oder Pellets (z. B. für die Behandlung von aphthösen Geschwüren) oder Liposom- oder Mikroverkapselungspräparationen ein.
Vorteilhafte Zusammensetzungen für eine topische Verabreichung in die Lunge schließen Trockenpulverzusammensetzungen und Sprayzusammensetzungen ein.
Trockenpulverzusammensetzungen für topische Übertragung in die Lunge können beispielsweise in Kapseln oder Patronen für die Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator aus zum Beispiel Gelatine angeboten werden. Im allgemeinen enthalten Formulierungen eine Pulvermischung für die Inhalation der Verbindung der Erfindung und eine geeignete Pulverbasis, wie Lactose oder Stärke. Jede Kapsel oder Patrone kann im allgemeinen zwischen 20 μg und 10 mg der Verbindung der Formel (I) enthalten. Alternativ kann die Verbindung der Erfindung ohne Exzipienten angeboten werden. Die Verpackung der Formulierung kann für eine Einheitsdosis oder eine Multidosiszufuhr geeignet sein. Im Falle einer Multidosiszufuhr kann die Formulierung vordosiert sein (wie z. B. in Diskus, siehe GB 2242134 oder Diskhaler, siehe GB 2178965 , 2129691 und 2169265 ) oder anwendungsdosiert (wie z. B. in Turbuhaler, siehe EP 69715 ). Ein Beispiel für ein Einheitsdosisgerät ist Rotahaler (siehe GB 2064336 ). Das Diskusinhalationsgerät umfaßt einen gestreckten Streifen, gebildet aus einer Basisfolie, die eine Vielzahl an Aussparungen entlang ihrer Längsachse aufweist, und einer Deckfolie, die hermetisch, jedoch abziehbar damit versiegelt ist, um eine Vielzahl an Behältnissen zu definieren, wobei jedes Behältnis eine inhalierbare Formulierung, die eine Verbindung der Formel (I), vorzugsweise in Kombination mit Lactose, beinhaltet, enthält. Vorzugsweise ist der Streifen ausreichend flexibel, um zu einer Rolle aufgewickelt zu werden. Die Deckfolie und Basisfolie werden vorzugsweise führende Endteile haben, die nicht miteinander versiegelt sind, und mindestens eines der führenden Endteile ist so konstruiert, um an ein Wickelmittel angeheftet zu werden. Ebenfalls erstreckt sich die hermetische Versiegelung zwischen Basis- und Deckfolien vorzugsweise über deren gesamte Breite. Die Deckfolie kann vorzugsweise von der Basisfolie in Längsrichtung von einem ersten Ende der Basisfolie abgezogen werden.
Pharmazeutische Formulierungen, die nicht unter Druck stehen und als Trockenpulver an eine topische Verabreichung in die Lungen über die Mundhöhle angepaßt sind (insbesondere diejenigen, die frei von Exzipienten sind oder mit einem Verdünnungsmittel oder Träger wie Lactose oder Stärke, insbesondere Lactose, formuliert sind), sind von besonderem Interesse.
Sprayzusammensetzungen können beispielsweise als wäßrige Lösungen oder Suspensionen oder als Aerosole formuliert sein, die über Druckbehältnisse, wie zum Beispiel Dosisinhalatoren, unter Verwendung eines brauchbaren verflüssigten Treibmittels übertragen werden. Zur Inhalation geeignete Aerosol-Zusammensetzungen können entweder eine Suspension oder eine Lösung sein und enthalten im allgemeinen die Verbindung der Formel (I) und ein brauchbares Treibmittel, wie zum Beispiel einen Fluorkohlenstoff oder Wasserstoff enthaltenden Chlorfluorkohlenstoff oder Mischungen daraus, insbesondere Hydrofluoralkane, speziell 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan oder ein Gemisch daraus. Die Aerosolzusammensetzung kann optional zusätzliche fachbekannte Formulierungsexzipienten enthalten, wie Tenside, z. B. Ölsäure oder Lecithin, und Kosolventien wie Ethanol. Eine beispielhafte Formulierung ist exzipentenfrei und besteht im wesentlichen aus (besteht aus) der Verbindung der Formel (I) (bevorzugt in unsolvatisierter Form, z. B. als Form 1) (optional in Kombination mit einem weiteren Therapeutikum) und einem Treibmittel, das aus 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan und Mischungen daraus ausgewählt ist. Eine weitere beispielhafte Formulierung umfaßt eine teilchenförmige Verbindung der Formel (I), ein Treibmittel, das aus 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan und Mischungen daraus ausgewählt ist, und ein Suspendiermittel, das im Treibmittel löslich ist, wie z. B. eine Oligomilchsäure oder ein Derivat davon, wie in WO 94/21229 beschrieben. Das bevorzugte Treibmittel ist 1,1,1,2-Tetrafluorethan. Wie bereits an anderer Stelle in dieser Beschreibung erwähnt, scheint die Verbindung der Formel (I) kein Solvat mit 1,1,1,2-Tetrafluorethan zu bilden. Unter Druck stehende Formulierungen werden im allgemeinen in einem Kanister aufbewahrt (z. B. ein Aluminiumkanister), der mit einem Ventil verschlossen ist (wie ein Dosierungsventil) und in einen Aktuator mit Mundstück eingepaßt ist.
Unter Druck stehende Aerosolformulierungen umfassen bevorzugt kein teilchenförmiges Medikament, Treibmittel und Stabilisator, die einen Wasserzusatz umfassen (d. h. zusätzlich zu entstehendem Formulierungswasser zugegebenes Wasser). Unter Druck stehende Aerosolformulierungen umfassen darüber hinaus auch vorzugsweise kein teilchenförmiges Medikament, Treibmittel und Stabilisator, die eine Aminosäure, ein Derivat davon oder eine Mischung daraus umfassen.
Medikamente zur Verabreichung durch Inhalation haben wünschenswerterweise eine kontrollierte Teilchengröße. Die optimale Teilchengröße zur Inhalation in das bronchiale System ist normalerweise 1 bis 10 μm, bevorzugt 2 bis 5 μm. Teilchen, die eine Größe über 20 μm haben, sind im allgemeinen zu groß, wenn sie inhaliert werden, um die kleinen Atemwege zu erreichen. Um diese Partikelgrößen zu erreichen, können die hergestellten Partikel der Verbindung der Formel (I) durch konventionelle Mittel in der Größe reduziert werden, wie zum Beispiel durch Mikronisierung. Die gewünschte Fraktion kann durch Luftklassifikation oder Siebung herausgetrennt werden. Bevorzugt sind die Partikel kristallin, hergestellt zum Beispiel durch ein Verfahren, das das Mischen einer fließenden Lösung der Verbindung der Formel (I), als Medikament in einem flüssigen Lösungsmittel mit einem fließenden flüssigen Antilösungsmittel für das Medikament in einer Durchflußzelle in Gegenwart einer Ultraschallbestrahlung umfaßt (wie z. B. beschrieben in der internationalen Patentanmeldung PCT/GB99/04368 ), oder durch ein Verfahren, das das Zugeben eines Flusses einer Lösung der Substanz in einem flüssigen Lösungsmittel und eines Flusses eines flüssigen Antilösungsmittels für die Substanz tangential in eine zylindrische Mischkammer, die eine axiale Auslaßöffnung hat, so daß die Flüsse durch Bildung eines Strudels miteinander vermischt werden und eine Präzipitation der kristallinen Teilchen der Substanz dadurch verursacht wird (z. B. wie beschrieben in der internationalen Patentanmeldung PCT/GB00/04237 ). Wenn ein Exzipient, wie Lactose, eingesetzt wird, wird die Teilchengröße des Exzipienten im allgemeinen viel größer sein als das zu inhalierende Medikament in vorliegenden Erfindung. Wenn der Exzipient Lactose ist, so liegt diese typischerweise als gemahlene Lactose vor, worin nicht mehr als 85% der Lactosepartikel einen MMD-Wert von 60 bis 90 μm und nicht weniger als 15% einen MMD-Wert von weniger als 15 μm haben.
Formulierungen für die topische Verabreichung in die Nase (z. B. für die Behandlung von Rhinitis) schließen unter Druck stehende Aerosolformulierungen und wäßrige Formulierungen ein, die an die Nase durch eine Druckpumpe verabreicht werden. Formulierungen, die nicht druckverdichtet und zur topischen Verabreichung in die Nasenhöhle angepaßt sind, sind von besonderem Interesse. Die Formulierung beinhaltet für diesen Zweck bevorzugt Wasser als Verdünnungsmittel oder Träger. Wäßrige Formulierungen zur Verabreichung in die Lunge oder Nase können mit konventionellen Exzipienten wie Puffermitteln, tonizitätsmodifizierenden Mitteln und dgl. bereitgestellt werden. Wäßrige Formulierungen können darüber hinaus durch Vernebelung in die Nase verabreicht werden.
Andere mögliche Darreichungen schließen die folgenden ein:
Salben, Cremes und Gele können beispielsweise mit einer wäßrigen oder öligen Base unter Zugabe von geeigneten verdickenden und/oder gelierenden Mitteln und/oder Lösungsmitteln formuliert werden. Solche Basen können daher zum Beispiel Wasser und/oder ein Öl, wie flüssiges Paraffin, oder ein Pflanzenöl, wie Erdnußöl oder Rizinusöl, oder ein Lösungsmittel, wie Polyethylenglykol, einschließen. Verdickungsmittel und Gelierungsmittel, die entsprechend der Natur der Base verwendet werden können, beinhalten Weichparaffin, Aluminiumstearat, Cetostearylalkohol, Polyethylenglykole, Wollfett, Bienenwachs, Carboxypolymethylen und Cellulose-Derivate und/oder Glycerinmonostearat und/oder nichtionische Emulgatoren.
Lotionen können mit einer wäßrigen oder öligen Base formuliert werden und enthalten im allgemeinen auch ein oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Suspendiermittel oder Verdickungsmittel.
Pulver für die äußere Anwendung können mit Hilfe jeder geeigneten Pulverbasis formuliert werden, wie zum Beispiel Talkum, Lactose oder Stärke. Tropfen können mit einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Base formuliert werden, die ebenfalls eine oder mehrere Dispergiermittel, Solubilisierungsmittel, Suspendiermittel oder Konservierungsmittel umfaßt.
Falls angebracht, können die Formulierungen der Erfindung durch die Zugabe von geeigneten Puffermitteln gepuffert werden.
Das Verhältnis der aktiven Verbindung der Formel (I) in den erfindungsgemäßen lokalen Zusammensetzungen hängt von dem genauen Typ der herzustellenden Formulierung ab, wird aber im allgemeinen innerhalb des Bereiches von 0,001 bis 10 Gew.% sein. Im allgemeinen wird das verwendete Verhältnis jedoch für die meisten Zubereitungstypen vorteilhaft in dem Bereich von 0,005 bis 1% und bevorzugt von 0,01 bis 0,5% sein. Jedoch wird das in Pulvern für die Inhalation oder Insufflation verwendete Verhältnis normalerweise in dem Bereich von 0,1 bis 5% sein.
Aerosolformulierungen sind bevorzugt so ausgestaltet, daß jede Dosiseinheit oder jeder ”Sprühstoß” des Aerosols 1 μg bis 2000 μg, z. B. 20 μg bis 2000 μg, bevorzugt ca. 20 μg bis 500 μg einer Verbindung der Formel (I) enthält. Die Verabreichung kann einmal oder mehrmals am Tag erfolgen, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 8-mal, um beispielsweise jedes Mal 1, 2 oder 3 Dosen zu ergeben. Bevorzugt wird die Verbindung der Formel (I) einmal oder zweimal täglich zugeführt, besonders bevorzugt einmal am Tag. Die gesamte Tagesdosis mit einem Aerosol wird typischerweise innerhalb des Bereiches von 10 μg bis 10 mg, z. B. 100 μg bis 10 mg, bevorzugt 200 μg bis 2000 μg sein.
Topische Zubereitungen können durch eine oder mehrere Anwendungen pro Tag auf die betroffene Stelle verabreicht werden; über Hautstellen können okklusive Verbände vorteilhaft verwendet werden. Kontinuierliche oder verzögerte Zufuhr kann durch ein adhäsives Reservoirsystem erreicht werden.
Für die interne Verabreichung kann die erfindungsgemäße Verbindung beispielsweise in konventioneller Weise für die orale, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert werden. Formulierungen zur oralen Verabreichungen schließen Sirupe, Elixiere, Pulver, Granula, Tabletten und Kapseln ein, die typischerweise konventionelle Exzipienten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Sprengmittel, Benetzungsmittel, Suspendiermittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Puffersalze, Aromastoffe, Färbe- und/oder Süßungsmittel wo angebracht enthalten. Dosierungseinheitsformen sind jedoch wie im folgenden beschrieben bevorzugt.
Bevorzugte Formen zur Zubereitung für die interne Verabreichung sind Dosierungseinheitsformen, d. h. Tabletten und Kapseln. Solche Dosierungseinheitsformen enthalten 0,1 mg bis 20 mg, bevorzugt 2,5 bis 10 mg der Verbindung der Erfindung.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann im allgemeinen durch interne Verabreichung in Fällen, in denen systemische adrenokortikale Therapie indiziert ist, gegeben werden.
Allgemein können Zubereitungen für die interne Verabreichung 0,05 bis 10% des aktiven Bestandteils enthalten, abhängig von dem involvierten Typ der Zubereitung. Die tägliche Dosis kann von 0,1 mg bis 60 mg variieren, z. B. 5 bis 30 mg, abhängig von dem zu behandelnden Zustand und der Dauer der gewünschten Behandlung.
Formulierungen für langsame Freisetzung oder enterisch beschichtete Formulierungen können vorteilhaft sein, insbesondere für die Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können ebenfalls in Kombination mit anderen Therapeutika verwendet werden, zum Beispiel mit einem β₂-Adrenorezeptoragonist, einem Antihistaminikum oder einem Antiallergikum. Die Erfindung stellt daher in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die die Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Solvat davon zusammen mit einem weiteren Therapeutikum umfaßt, wie zum Beispiel einem β₂-Adrenorezeptoragonist, einem Antihistaminikum oder einem Antiallergikum.
Beispiele für β₂-Adrenorezeptoragonisten schließen Salmeterol (z. B. als Racemat oder als einfaches Enantiomer wie das R-Enantiomer), Salbutamol, Formoterol, Salmefamol, Fenoterol oder Terbutalin und Salze davon ein, wie zum Beispiel das Xinafoatsalz von Salmeterol, das Sulfatsalz oder die freie Base von Salbutamol oder das Fumaratsalz von Formoterol. Beispiele für Antihistaminika schließen Methapyrilen oder Loratadin ein.
Weitere geeignete Kombinationen schließen zum Beispiel andere entzündungshemmende Mittel wie NSAIDs (z. B. Natriumcromoglycat, Nedocromilnatrium, PDE4-Inhibitoren, Leukotrienantagonisten, iNOS-Inhibitoren, Tryptase- und Elastase-Inhibitoren, beta-2-Integrin-Antagonisten und Adenosin-2a-Agonisten) oder infektionshemmende Mittel (z. B. Antibiotika, Mittel gegen Viren) ein.
Von besonderem Interesse ist die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem Phosphodiesterase 4 (PDE4)-Inhibitor. Der in diesem Aspekt der Erfindung brauchbare PDE4-spezifische Inhibitor kann jede Verbindung sein, die dafür bekannt ist, das PDE4-Enzym zu inhibieren, oder für die eine PDE4-inhibitorische Aktivität entdeckt wurde, und die einzig ein PDE4-Inhibitor ist, also keine Verbindungen, die andere Mitglieder der PDE-Familie neben PDE4 inhibieren. Im allgemeinen ist es bevorzugt, einen PDE4-Inhibitor zu verwenden, der ein IC₅₀-Verhältnis von ungefähr 0,1 oder größer in bezug auf den IC₅₀-Wert für die PDE4-katalytische Form, die Rolipram mit einer hohen Affinität bindet, geteilt durch den IC₅₀-Wert für die Form, die Rolipram mit einer niedrigen Affinität bindet, hat. Für den Zweck dieser Offenbarung wird das cAMP-katalytische Zentrum, das R- und S-Rolipram mit einer niedrigen Affinität bindet, als die ”niedrigaffine” Bindungsstelle (LPDE 4) bezeichnet und die andere Form dieses katalytischen Zentrums, das Rolipram mit einer hohen Affinität bindet, als die ”hochaffine” Bindungsstelle (HPDE 4) bezeichnet. Dieser Ausdruck ”HPDE4” sollte nicht mit dem Ausdruck ”hPDE4” verwechselt werden, der für die Kennzeichnung des humanen PDE4 verwendet wird. Ursprüngliche Experimente wurden durchgeführt, um einen [³H]-Rolipram-Bindungstest zu etablieren und zu validieren. Details dieser Arbeit sind in den unten im Detail beschriebenen Bindungstests wiedergegeben.
Die bevorzugten PDE4-Inhibitoren für die Verwendung in dieser Erfindung sind solche Verbindungen, die ein heilsames therapeutisches Verhältnis haben, d. h. Verbindungen, die bevorzugt cAMP-katalytische Aktivität inhibieren, wenn das Enzym in der Form ist, die Rolipram mit einer niedrigen Affinität bindet, wodurch die Nebenwirkungen reduziert werden, die offensichtlich mit der Inhibierung der Form, die Rolipram mit einer hohen Affinität bindet, verknüpft sind. Anders ausgedrückt werden die bevorzugten Verbindungen ein IC₅₀-Verhältnis von ungefähr 0,1 oder größer in bezug auf den IC₅₀-Wert für die PDE4-katalytische Form, die Rolipram mit einer hohen Affinität bindet, geteilt durch den IC₅₀-Wert für die Form, die Rolipram mit einer niedrigen Affinität bindet, haben.
Eine weitere Verbesserung dieses Standards ist solch eine, worin der PDE4-Inhibitor ein IC₅₀-Verhältnis von ungefähr 0,1 oder größer hat; das Verhältnis ist das Verhältnis des IC₅₀-Wertes für das Konkurrieren mit der Bindung von 1 nM von [³H]R-Rolipram an eine Form des PDE4, die Rolipram mit einer hohen Affinität bindet, gegenüber dem IC₅₀-Wert für das Inhibieren der PDE4-katalytischen Aktivität einer Form, die Rolipram, mit einer niedrigen Affinität bindet, unter der Verwendung von 1 μM [³H]-cAMP als das Substrat.
Beispiele für brauchbare PDE4-Inhibitoren sind:
(R)-(+)-1-(4-Brombenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon;
(R)-(+)-1-(4-Brombenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon;
3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N2-cyano-S-methylisothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon;
cis-4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure;
cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)-cyclohexan-1-ol];
(R)-(+)-Ethyl-[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat und
(S)-(–)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat.
Am meisten bevorzugt sind solche PDE4-Inhibitoren, die ein IC₅₀-Verhältnis von größer als 0,5, und insbesondere solche Verbindungen, die ein Verhältnis von größer als 1,0 haben. Bevorzugte Verbindungen sind cis-4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure, 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)-cyclohexan-1-on und cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol]; dies sind Beispiele für Verbindungen, die bevorzugt an die niedrigaffine Bindungsstelle binden und die ein IC₅₀-Verhältnis von 0,1 oder größer haben.
Weitere Verbindungen von Interesse schließen ein:
Verbindungen, die dargelegt werden in US-Patent 5,552,438 , erteilt am 3. September 1996; dieses Patent und die darin offenbarten Verbindungen werden hier vollständig durch Referenz eingeführt. Die Verbindung von besonderem Interesse, die in US-Patent 5,552,438 offenbart wird, ist cis-4-Cyano-4-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]cyclohexan-1-carbonsäure (ebenfalls bekannt als Cilomalast) und ihre Salze, Ester, Prodrugs oder physikalische Formen; AWD-12-281 von Astra (N. Hofgen et al., 15th EFMC Int. Symp. Med. Chem. (6.–10. September, Edinburgh) 1998, Abst. P.98); ein 9-Benzyladenin-Derivat, bezeichnet als NCS-613 (INSERM); D-4418 von Chiroscience und Shering-Plough; ein Benzodiazepin PDE4-Inhibitor, identifiziert als CI-1018 (PD-168787; Parke-Davis/Warner-Lambert); ein Benzodioxol-Derivat von Kyowa Hakko, offenbart in WO 99/16766 ; V-11294A von Napp (L. J. Landells et al., Eur. Resp. J. [Annu. Cong. Eur. Resp. Soc. (19.–23. Sept., Genf) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28); Abst. P2393); Roflumilast (CAS Referenz Nr. 162401-32-3) und ein Phthalazinon ( WO 99/47505 ) von Byk-Gulden; oder eine Verbindung, die als T-440 identifiziert wird (Tanabe Seiyaku; K. Fuji et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 284(1): 162).
Phosphodiesterase- und Rolipram-Bindungstests
Testmethode 1A
Isoliertes PDE4 aus humanen Monozyten und hrPDE (humanes rekombinantes PDE4) wurden primär in der niedrigaffinen Form gefunden. Infolgedessen kann die Aktivität von Testverbindungen gegen die niedrigaffine Form von PDE4 unter Verwendung von Standardtests für PDE4-katalytische Aktivität durch Einsetzen von 1 μM [³H]cAMP als Substrat getestet werden (Torphy et al., J. Biol. Chem., Bd. 267, Nr. 3, S. 1798–1804, 1992).
Hochgeschwindigkeitsüberstände aus Rattengehirnen wurden als Proteinquelle verwendet, und beide Enantiomere von [³H]-Rolipram wurden mit einer spezifischen Aktivität von 25,6 Ci/mmol hergestellt. Standardtestbedingungen wurden insoweit von dem publizierten Verfahren modifiziert, als daß sie mit den PDE-Testbedingungen identisch sind, ausgenommen letzteres das cAMP: 50 mM Tris-HCl (pH 7,5), 5 mM MgCl₂, 50 μM 5'-AMP und 1 nM von [³H]-Rolipram (Torphy et al., J. of Biol. Chem., Bd. 267, Nr. 3, S. 1798–1804, 1992). Der Test wurde für eine Stunde bei 30°C durchgeführt. Die Reaktion wurde beendet, und gebundener Ligand wurde unter der Verwendung eines Brandel-Cell-Harveste von freiem Ligand getrennt. Die Konkurrenz um die hochaffine Bindungsstelle wurde unter Bedingungen getestet, die mit solchen identisch waren, die für die Messung der niedrigaffinen PDE-Aktivität verwendet wurden, mit der Ausnahme, daß [³H]-cAMP nicht gegenwärtig war.
Testmethode 1B
Messung von Phosphodiesteraseaktivität
Die PDE-Aktivität wurde unter Verwendung eines [³H]-cAMP SPA- oder [³H]cGMP SPA-Enzymtests, wie durch den Anbieter beschrieben (Amersham Life Sciences), untersucht. Die Reaktionen wurden in 96 Loch-Platten bei Raumtemperatur in 0,1 ml des Reaktionspuffers durchgeführt, der folgendes enthielt (Endkonzentrationen): 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 8,3 mM MgCl₂, 1,7 mM EGTA, [³H]-cAMP oder [³H]-cGMP (ungefähr 2000 dpm/pmol), Enzym und verschiedene Konzentrationen an Inhibitoren. Der Test wurde für eine weitere Stunde durchgeführt und wurde durch Zugabe von 50 μl von SPA Yttriumsilicat-Perlen in Gegenwart von Zinksulfat beendet. Die Platten wurden geschüttelt und für 20 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Radioaktiv markierte Produktbildung wurde durch Szintillationsspektrometrie gemessen.
[³H]R-Roliprambindungstest
Der [³H]R-Roliprambindungstest wurde durch Modifikation der Methode von Schneider und Kollegen durchgeführt, siehe Nicholson et al., Trends Pharmacol. Sci., Bd. 12, S. 19–27 (1991) und McHale et al., Mol. Pharmacol., Bd. 39, 109–113 (1991). R-Rolipram bindet an das katalytische Zentrum von PDE4, siehe Torphy et al., Mol. Pharmacol., Bd. 39, S. 376–384 (1991). Infolgedessen stellt die Konkurrenz um die [³H]R-Roliprambindung einen unabhängigen Nachweis für die PDE-inhibitorischen Potentiale von unmarkierten Konkurrenten dar. Der Test wurde bei 30°C für 1 h in 0,5 μl Puffer durchgeführt, der folgendes enthielt (Endkonzentrationen): 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM MgCl₂, 0,05% Rinderserumalbumin, 2 nM [³H]R-Rolipram (5,7 × 104 dpm/pmol) und verschiedene Konzentrationen an nichtradioaktiv markierten Inhibitoren. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 2,5 ml eines eiskalten Reaktionspuffers (ohne [³H]R-Rolipram) und rasche Vakuumfiltration (Brandel Cell Harvester) durch Whatman GF/B-Filter, die in 0,3% Polyethylenimin getränkt worden waren, beendet. Die Filter wurden zusätzlich mit 7,5 ml des kalten Puffers gewaschen, getrocknet und durch Flüssigszintillationsspektrometrie gezählt.
Die Erfindung stellt daher in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die die Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Solvat davon zusammen mit einem PDE4-Inhibitor umfaßt.
Die oben genannte Kombination kann zweckmäßig zur Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung angeboten werden, und folglich stellen pharmazeutische Formulierungen, die eine oben definierte Kombination mit einem physiologisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfassen, einen weiteren Aspekt der Erfindung dar.
Die einzelnen Verbindungen solcher Kombinationen können entweder der Reihe nach oder gleichzeitig, in getrennten oder kombinierten pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden.
Angemessene Dosen bekannter Therapeutika werden leicht vom Fachmann eingesehen werden.
Überraschenderweise zeigte die Verbindung der Formel (I) eine signifikante Neigung, Solvate mit allgemein verwendeten Lösungsmitteln zu bilden. Solche Solvate sind im wesentlichen stöchiometrisch, z. B. ist das Verhältnis von Verbindung der Formel (I) zu Lösungsmittel nahe 1:1, z. B. liegt das Verhältnis gemäß der Analyse des Anmelders in dem Bereich von 0,95–1,05:1. Beispielsweise haben wir Solvate mit Lösungsmitteln, wie Aceton, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMAc), Tetrahydrofuran (THF), N-Methyl-2-pyrrolidon, Isopropanol und Methylethylketon, hergestellt. Die Solvatisierung der Verbindung der Formel (I) ist nicht vorhersagbar, jedoch haben wir festgestellt, daß obwohl diese ein Solvat mit Isopropanol bildet, diese anscheinend kein Solvat mit Ethanol oder Methanol bildet. Des weiteren erscheint die Verbindung der Formel (I) kein Solvat mit 1,1,1,2-Tetrafluorethan, Ethylacetat, Methylacetat, Toluol, Methylisobutylketon (MIBK) oder Wasser zu bilden. Jedoch wurde es aufgrund der Toxizität vieler organischer Lösungsmittel notwendig, Bedingungen für eine spezielle Endstufenaufbereitung zu entwickeln (wie später diskutiert), um die Herstellung der Verbindung der Formel (I) in unsolvatisierter Form zu ermöglichen. Daher wird gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung eine Verbindung der Formel (I) in unsolvatisierter Form bereitgestellt.
Überraschenderweise haben wir des weiteren festgestellt, daß die Verbindung der Formel (I) in unsolvatisierter Form in einer Anzahl von polymorphen Formen vorliegen kann. Im speziellen haben wir polymorphe Formen identifiziert, die durch Pulverröntgendiffraktion (XRPD) voneinander unterschieden werden können, und die wir als Form 1, Form 2 und Form 3 bezeichnet haben. Form 3 scheint eine instabile unbedeutende Modifikation der Form 2 zu sein.
Im weitesten Sinne werden die Formen durch ihre XRPD-Profile wie folgt charakterisiert:
Form 1: Peak bei ungefähr 18,8 Grad 2Theta.
Form 2: Peaks bei ungefähr 18,4 und 21,5 Grad 2Theta.
Form 3: Peaks bei ungefähr 18,6 und 19,2 Grad 2Theta.
Innerhalb des Bereiches 21–23 Grad 2Theta zeigt Form 3 einen einzelnen Peak, wohingegen Form 2 ein Paar von Peaks zeigt. Ein Peak bei 7 Grad 2Theta liegt in allen Fällen vor. Jedoch liegt dieser in den Fällen von Form 2 und 3 im Vergleich zu Form 1 mit einer viel höheren Intensität vor.
Die XRPD-Muster der Polymorphe sind in 1 überlagert gezeigt. Die zeitliche Umwandlung von Form 2 zu Form 1 in einer wäßrigen Aufschlämmung bei Umgebungstemperatur ist in 2 gezeigt. Bei der Umwandlung von Form 2 zu Form 1 sind der Verlust eines für die Form 2 charakteristischen Peaks (gekennzeichnet als B) bei ungefähr 18,4 Grad 2Theta, eine merkliche Reduzierung der Intensität des Peaks bei ungefähr 7 Grad 2Theta (gekennzeichnet als A) und das Auftreten eines für die Form 1 charakteristischen Peaks (gekennzeichnet als C) bei ungefähr 18,9 Grad 2Theta besonders erkennbar.
Die Temperaturabhängigkeit der Form 3 ist in 4 gezeigt. Die Temperatur wurde gemäß dem in 5 gezeigten Profil variiert. Aus 4 ist erkennbar, daß sich Form 3 über den Temperaturbereich von 30 bis 170°C in die Form 2 umwandelt und anschließend über den Temperaturbereich von 170 bis 230°C in die Form 1 umwandelt. Bei der Umwandlung von Form 3 zu Form 2 sind besonders die Teilung eines Peaks in dem Bereich 21–23 Grad 2Theta in zwei Peaks innerhalb des gleichen Bereiches und eine Linksverschiebung des Peaks von ungefähr 18,6 Grad 2Theta zu ungefähr 18,4 Grad 2Theta erkennbar. Bei der Umwandlung von Form 2 zu Form 1 sind ähnliche Änderungen wie in dem vorangegangenen Absatz erwähnte zu beobachten.
Die Profile der Differentialrasterkalorimetrie (DSC) und thermogravimetrische Analyse (TGA) der Form 1 sind in 3 gezeigt. Die Profile sind durch einen Übergang bei ungefähr 280–300°C (typischerweise nahe 298°C) gekennzeichnet, der einem endothermen Vorgang in der DSC und einem chemischen Abbau in der TGA entspricht. Die DSC-Profile der Formen 2 und 3 waren nicht grundlegend verschieden unter den Bedingungen der durchgeführten Experimente und folglich ist DSC keine geeignete Technik für die Unterscheidung zwischen den drei Formen. In 3 impliziert das Fehlen der Aktivität in den TGA- und DSC-Profilen unterhalb ungefähr 298°C, daß die Substanz eine gute physikalische und chemische Stabilität bei normaler Betriebstemperatur zeigt.
Wie in den Beispielen gezeigt, wurde die Enthalpie der Auflösung der Formen 1 und 3 in bestimmten organischen Lösungsmitteln und entsprechend eine Enthalpie des Übergangs von Form 3 zu Form 1 mit 5,1 bis 6,7 kJ/mol bestimmt.
Aufgrund dessen bevorzugen wir die Verbindung der Formel (I) in unsolvatisierter Form 1, da diese offensichtlich bei Umgebungstemperatur thermodynamisch am stabilsten zu sein und auch am geringsten anfällig für unerwünschte Feuchtigkeitsaufnahme zu sein scheint (siehe Resultate im Beispielsabschnitt). Dennoch kann Form 2 (oder Form 3) unter anderen Bedingungen bevorzugt sein.
Obwohl die Verwendung einer Verbindung der der Formel (I) in solvatisierter Form nicht bevorzugt ist, haben wird dennoch überraschend festgestellt, daß bestimmte Solvatformen besondere attraktive physikochemische Eigenschaften haben, die diese zu brauchbaren Zwischenstufen in der Herstellung einer Verbindung der Formel (I) in unsolvatisierter Form machen (d. h. durch Entfernen des Lösungsmittels als ein letzter Schritt). Beispielsweise haben wir festgestellt, daß bestimmte stöchiometrische Solvate als Feststoffe in hochkristalliner Form isoliert werden können. Entsprechend stellen wir als einen Aspekt der Erfindung bereit:
Verbindung der Formel (I) als das Methylethylketonsolvat.
Verbindung der Formel (I) als das Isopropanolsolvat.
Verbindung der Formel (I) als das Tetrahydrofuransolvat.
Verbindung der Formel (I) als das Acetonsolvat.
Insbesondere stellen wir die zuvor genannten Solvate als Feststoffe in kristalliner Form bereit.
Ein weiterer besonderer Vorteil dieser Solvate ist die Tatsache, daß die Desolvatisierung des Solvats (d. h. durch Erhitzen) die Bildung der unsolvatisierten Form als die bevorzugte Form 1 ergibt. Die zuvor genannten Solvate besitzen eine relative niedrige Toxizität und sind für den Gebrauch in der industriellen Herstellung geeignet. Die Verbindung der Formel (I) als DMF-Solvat, das ebenfalls als Feststoff in kristalliner Form isoliert werden kann, ist ebenfalls für den Gebrauch in der weiterführenden Verarbeitung zur unsolvatisierten Form 1 von Interesse.
Die Verbindung der Formel (I) und Solvate davon können durch die nachfolgend beschriebene Methodik hergestellt werden, die einen weiteren Aspekt dieser Erfindung darstellt.
Ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Solvats davon umfaßt die Alkylierung einer Thiosäure der Formel (II)
oder eines Salzes davon.
In diesem Verfahren kann die Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel FCH₂L umgesetzt werden, worin L eine Abgangsgruppe darstellt (z. B. ein Halogenatom, eine Mesyl- oder Tosyl-Gruppe oder ähnliches), beispielsweise mit einem geeigneten Fluormethylhalogenid unter Standardbedingungen. Bevorzugt ist das Fluormethylhalogenid-Reagens Bromfluormethan.
Wie später angemerkt, wird die Verbindung der Formel (II) bevorzugt als Salz eingesetzt, insbesondere als Salz mit Diisopropylethylamin.
In einem bevorzugten Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) wird die Verbindung der Formel (II) oder ein Salz davon mit Bromfluormethan, optional in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, behandelt. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Methylacetat oder besonders bevorzugt Ethylacetat, optional in Gegenwart von Wasser. Die Gegenwart von Wasser verbessert die Löslichkeit sowohl des Ausgangsmaterials als auch des Produkts, und die Verwendung eines Phasentransferkatalysators führt zur einer gesteigerten Reaktionsrate. Beispiele für Phasentransferkatalysatoren, die eingesetzt werden können, schließen (ohne Beschränkung) Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumchlorid, Benzyltributylammoniumbromid, Benzyltributylammoniumchlorid, Benzyltriethylammoniumbromid, Methyltributylammoniumchlorid und Methyltrioctylammoniumchlorid ein. THF wurde ebenfalls erfolgreich als Lösungsmittel für die Reaktion eingesetzt, worin die Gegenwart eines Phasentransferkatalysators erneut eine signifikant schnellere Reaktionsrate liefert. Bevorzugt wird das in einer organischen Phase vorliegende Produkt zuerst mit wäßriger Säure gewaschen, zum Beispiel mit verdünntem HCl, um Amin-Verbindungen, wie Triethylamin und Diisopropylethylamin, zu entfernen, gefolgt von einer Spülung mit wäßriger Base, wie z. B. Natriumbicarbonat, um etwaige nichtumgesetzte Vorläuferverbindung der Formel (II) zu entfernen. Wie später noch angemerkt wird, falls so die hergestellte Verbindung der Formel (I) in Lösung mit Ethylacetat destilliert und Toluol hinzugefügt wird, dann kristallisiert unsolvatisierte Form 1 aus.
Verbindungen der Formel (II) können aus dem entsprechenden 17α-Hydroxyl-Derivat der Formel (III) hergestellt werden:
durch Verwendung beispielsweise der Methodik, die von G. H. Phillipps et al. (1994), Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717–3729 beschrieben wird. Zum Beispiel umfaßt der Schritt typischerweise die Zugabe eines Reagens, das für die Durchführung der Veresterung geeignet ist, beispielsweise ein aktiviertes Derivat der 2-Furoesäure, wie ein aktivierter Ester oder bevorzugt ein 2-Furoylhalogenid, z. B. Furoylchlorid (eingesetzt in mindestens 2-facher molarer Menge, relativ zur Verbindung der Formel (III)), in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin. Das zweite Mol des 2-Furoylchlorids reagiert mit dem Thiosäurerest in der Verbindung der Formel (III) und muß entfernt werden, zum Beispiel durch Reaktion mit einem Amin, wie Diethylamin.
Diese Methode hat jedoch Nachteile, da die resultierende Verbindung der Formel (II) nicht leicht von der Verunreinigung mit dem Nebenprodukt 2-Furoyldiethylamid aufzureinigen ist. Wir haben daher verschiedene verbesserte Verfahren zur Durchführung dieser Umwandlung erfunden.
In einem solchen ersten verbesserten Verfahren haben wir gefunden, daß durch die Verwendung eines stärker polaren Amins, wie Diethanolamin, ein stärker wasserlösliches Nebenprodukt erhalten wird (in diesem Fall 2-Furoyldiethanolamid), das es erlaubt, die Verbindung der Formel (II) oder ein Salz davon in hoher Reinheit herzustellen, da das Nebenprodukt effizient durch Wasserspülung entfernt werden kann.
Folglich stellen wir gemäß diesem Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) zur Verfügung, das folgendes umfaßt:

(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III) mit einem aktivierten Derivat der 2-Furoesäure in einer Menge von mindestens 2 mol des aktiven Derivats pro Mol der Verbindung der Formel (III), um eine Verbindung der Formel (IIA) zu erhalten:
und
(b) Entfernen des schwefelgebundenen 2-Furoyl-Restes von der Verbindung der Formel (IIA) durch Reaktion des Produkts aus Schritt (a) mit einer organischen primären oder sekundären Aminbase, die ein wasserlösliches 2-Furoylamid bilden kann.

In zwei besonders praktischen Ausführungsformen dieses Verfahrens stellen wir ebenfalls Methoden für die effiziente Aufreinigung des Endproduktes zur Verfügung, die einen der folgenden Schritte umfaßt:

(c1) wenn das Produkt aus Schritt (b) in einem im wesentlichen wasserunmischbaren organischen Lösungsmittel gelöst ist, Reinigen der Verbindung der Formel (II) durch Auswaschen des Amid-Nebenproduktes aus Schritt (b) mit einer wäßrigen Spülung, oder
(c2) wenn das Produkt aus Schritt (b) in einem wassermischbaren Lösungsmittel gelöst ist, Reinigen der Verbindung der Formel (II) durch Behandeln des Produktes aus Schritt (b) mit einem wäßrigen Medium, um reine Verbindung der Formel (II) oder ein Salz davon auszufällen.

In Schritt (a) kann das aktivierte Derivat der 2-Furoesäure ein aktivierter Ester der 2-Furoesäure sein, aber ist bevorzugt ein 2-Furoylhalogenid, speziell 2-Furoylchlorid. Ein geeignetes Lösungsmittel für diese Reaktion ist Ethylacetat oder Methylacetat (bevorzugt Methylacetat) (wenn Schritt (c1) befolgt werden kann) oder Aceton (wenn Schritt (c2) befolgt werden kann). Normalerweise liegt eine organische Base, z. B. Triethylamin, vor. In Schritt (b) ist die organische Base bevorzugt Diethanolamin. Die Base kann geeigneterweise in einem Lösungsmittel, z. B. Methanol, gelöst sein. Im allgemeinen werden die Schritte (a) und (b) bei reduzierter Temperatur, z. B. zwischen 0 und 5°C, durchgeführt. In Schritt (c1) kann die wäßrige Lösung Wasser sein, jedoch führt die Verwendung von Kochsalzlösung zu höheren Ausbeuten und ist daher bevorzugt. In Schritt (c) ist das wäßrige Medium beispielsweise eine verdünnte wäßrige Säure, wie verdünnte HCl.
Entsprechend einem weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir ein alternatives Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) bereit, das folgendes umfaßt:

(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III) mit einem aktivierten Derivat der 2-Furoesäuren in einer Menge von mindestens 2 mol des aktivierten Derivats pro Mol der Verbindung der Formel (III), um eine Verbindung der Formel (IIA) zu erhalten; und
(b) Entfernen des schwefelgebundenen 2-Furoyl-Restes von der Verbindung der Formel (IIA) durch Reaktion des Produkts aus Schritt (a) mit einem weiteren Mol der Verbindung der Formel (III), um 2 mol der Verbindung der Formel (II) zu ergeben.

In Schritt (a) kann vorzugsweise das aktivierte Derivat der 2-Furoesäure ein aktivierter Ester der 2-Furoesäure sein, aber ist bevorzugt ein 2-Furoylhalogenid, insbesondere 2-Furoylchlorid. Ein geeignetes Lösungsmittel für diesen Schritt ist Aceton. Normalerweise wird eine organische Base, z. B. Triethylamin, vorliegen. In Schritt (b) ist ein geeignetes Lösungsmittel DMF oder Dimethylacetamid. Normalerweise liegt eine organische Base, wie Triethylamin, vor. Im allgemeinen werden die Schritte (a) bei reduzierter Temperatur, z. B. zwischen 0 und 5°C, durchgeführt. Das Produkt kann durch Behandlung mit Säure und Spülen mit Wasser isoliert werden.
Dieses zuvor genannte Verfahren ist sehr effizient, als es kein Furoylamid-Nebenprodukt erzeugt (und somit u. a. umweltbedingte Vorteile bietet), da das überschüssige Mol des Furoyl-Restes durch Reaktion mit einem weiteren Mol der Verbindung der Formel (II) aufgenommen wird, um ein weiteres Mol der Verbindung der Formel (II) zu bilden.
Weitere allgemeine Bedingungen für die Umwandlung der Verbindung der Formel (III) zur Verbindung der Formel (II) in den soeben beschriebenen zwei Prozessen werden den Fachleuten wohlbekannt sein.
Gemäß einem bevorzugten Satz an Bedingungen, haben wir jedoch gefunden, daß die Verbindung der Formel (II) vorteilhaft in der Form eines festen kristallinen Salzes isoliert werden kann. Das bevorzugte Salz ist ein Salz, das mit einer Base gebildet wird, wie zum Beispiel Triethylamin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Diisopropylethylamin oder N-Ethylpiperidin. Solche Salzformen der Verbindung der Formel (II) sind stabiler, leichter filtrier- und trockenbar und können in einer höheren Reinheit als die freie Thiosäure isoliert werden. Das am meisten bevorzugte Salz ist das Salz, das mit Diisopropylethylamin gebildet wird. Das Triethylaminsalz ist ebenfalls von Interesse.
Verbindungen der Formel (III) können entsprechend den Verfahren, die in GB 2088877B beschrieben werden, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (III) können ebenfalls durch ein Verfahren hergestellt werden, das die folgenden Schritte umfaßt:
Schritt (a) umfaßt die Oxidation einer Lösung, die die Verbindung der Formel (V) enthält. Bevorzugt wird Schritt (a) in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, das Methanol, Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diethylenglykoldimethylether umfaßt. Um Ausbeute und Durchsatz zu steigern, sind Methanol, Wasser oder Tetrahydrofuran bevorzugte Lösungsmittel, und besonders bevorzugt sind Wasser oder Tetrahydrofuran, speziell Wasser und Tetrahydrofuran, als Lösungsmittel. Dioxan und Diethylenglykoldimethylether sind ebenfalls bevorzugte Lösungsmittel, die optional (und bevorzugt) zusammen mit Wasser eingesetzt werden können. Bevorzugt liegt das Lösungsmittel in einer Menge zwischen 3 und 10 Volumina relativ zur Menge des Ausgangsmaterials (1 Gew.) vor, besonders bevorzugt zwischen 4 und 6 Volumina, speziell 5 Volumina. Bevorzugt liegt das Oxidationsmittel in einer Menge von 1–9 Moläquivalenten relativ zur Menge des Ausgangsmaterials vor. Wenn beispielsweise eine 50% (G/G) wäßrige Lösung von Periodsäure eingesetzt wird, dann kann das Oxidationsmittel in einer Menge zwischen 1,1 und 10 Gew. relativ zu der Menge des Ausgangsmaterials (1 Gew.) vorliegen, besonders bevorzugt zwischen 1,1 und 3 Gew., speziell 1,3 Gew. Bevorzugt umfaßt der Oxidationsschritt die Verwendung eines chemischen Oxidationsmittels. Besonders bevorzugt ist das Oxidationsmittel Periodsäure oder Iodsäure oder ein Salz davon. Am meisten bevorzugt ist das Oxidationsmittel Periodsäure oder Natriumperiodat, speziell Periodsäure. Alternativ (oder zusätzlich) ist anzuerkennen, daß der Oxidationsschritt jede geeignete Oxidationsreaktion umfassen kann, wie zum Beispiel eine, die Luft und/oder Sauerstoff benutzt. Wenn die Oxidationsreaktion Luft und/oder Sauerstoff benutzt, dann ist das in der Reaktion verwendete Lösungsmittel bevorzugt Methanol. Bevorzugt beinhaltet Schritt (a) das Inkubieren der Reagentien bei Raumtemperatur oder etwas wärmer, bei ungefähr 25°C, z. B. für 2 Stunden. Die Verbindung der Formel (IV) kann durch Umkristallisation aus dem Reaktionsgemisch durch Zugabe eines Antilösungsmittels isoliert werden. Ein geeignetes Antilösungsmittel für die Verbindung der Formel (IV) ist Wasser. Überraschenderweise haben wir gefunden, daß es höchst wünschenswert ist, die Bedingungen, unter denen die Verbindung der Formel (IV) durch Zugabe eines Antisolvents, wie Wasser, ausgefällt wird, zu kontrollieren. Wir haben gefunden, daß das hergestellte kristalline Produkt sehr voluminös ist, einem weichen Gel ähnelt und sehr schwierig zu filtrieren ist, wenn die Umkristallisation unter Verwendung von gekühltem Wasser (z. B. Wasser/Eismischung bei einer Temperatur von 0–5°C) durchgeführt wird, obwohl bessere Antilösungsmitteleigenschaften erwartet werden können. Ohne durch die Theorie limitiert zu sein, glauben wir, daß dieses Produkt mit einer niedrigen Dichte große Mengen an solvatisiertem Lösungsmittel im Kristallgitter enthält. Im Gegensatz dazu, wenn Bedingungen von ungefähr 10°C oder höher verwendet werden (z. B. ungefähr Umgebungstemperatur), dann wird ein granulares Produkt mit einer sandähnlichen Konsistenz erzeugt, das sehr einfach zu filtrieren ist. Unter diesen Bedingungen tritt die Kristallisation typischerweise nach ungefähr 1 Stunde auf und ist typischerweise innerhalb einiger Stunden abgeschlossen (z. B. 2 Stunden). Ohne durch die Theorie limitiert zu sein, glauben wir, daß dieses granulare Produkt wenig oder kein solvatisiertes Lösungsmittel im Kristallgitter enthält.
Schritt (b) umfaßt typischerweise die Zugabe eines für die Umwandlung einer Carbonsäure zu einer Thiocarbonsäure geeigneten Reagens, z. B. unter Verwendung von Schwefelwasserstoffgas zusammen mit einem geeigneten Kupplungsmittel, z. B. Carbonyldiimidazol (CDI) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z. B. Dimethylformamid.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) umfaßt das Behandeln einer Verbindung der Formel (X) mit einem für die Umwandlung einer Carbonsäure zu einer Thiocarbonsäure geeigneten Reagens, zum Beispiel unter Verwenden von Schwefelwasserstoffgas zusammen mit einem geeigneten Kupplungsmittel, wie CDI, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z. B. DMF. Verbindungen der Formel (X) können durch eine Methodik hergestellt werden, die zu der hier beschriebenen analog ist.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Solvats davon umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI)
mit einer Fluorquelle.
Beispiele für geeignete Fluorquellen schließen Fluorid (z. B. Natriumfluorid) oder besonders bevorzugt HF ein. Das bevorzugte Reagens ist wäßriges HF. Ein Lösungsmittel wie THF oder DMF kann eingesetzt werden.
Eine Verbindung der Formel (VI) kann durch ein Verfahren hergestellt werden, das folgende Schritte umfaßt:

(a) Alkylieren einer Verbindung der Formel (VII)
oder eines Salzes davon;
(b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII)
mit einem Epoxid bildenden Reagens; oder
(c) Verestern einer Verbindung der Formel (IX)

Im Verfahren (a) können Bedingungen eingesetzt werden, die zu den oben für die Umwandlung einer Verbindung der Formel (II) zu einer Verbindung der Formel (I) beschriebenen analog sind. Typischerweise wird die Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel FCH₂L umgesetzt, worin L eine Abgangsgruppe darstellt (z. B. ein Halogenatom, eine Mesyl- oder Tosyl-Gruppe oder ähnliches), zum Beispiel ein adäquates Fluormethylhalogenid unter Standardbedingungen. Bevorzugt ist das Fluormethylhalogenid Bromfluormethan.
Das Verfahren (b) wird bevorzugt in zwei Schritten durchgeführt: (i) Bildung eines Halogenhydrins, speziell ein Bromhydrin (wie z. B. durch Umsetzung mit Bromodan oder einem äquivalenten Reagens), gefolgt durch (ii) Behandlung mit einer Base, wie Natriumhydroxid, um einen Ringschluß zu bewirken. Das Produkt aus Schritt (i) ist eine Verbindung der Formel (IXA), die eine neue Zwischenstufe ist, die nach Wunsch isoliert werden kann:
worin X Halogen darstellt, speziell Brom.
Im Verfahren (c) würde ein aktiviertes Derivat der 2-Furoesäure ein geeignetes Reagens sein, wie ein aktivierter Ester oder bevorzugt ein 2-Furoylhalogenid, z. B. 2-Furoylchlorid, in Gegenwart einer organischen Base, z. B. Triethylamin. Diese Reaktion kann bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden, zum Beispiel bei ungefähr 60°C, oder ansonsten bei Umgebungstemperatur in Gegenwart eines Acylierungskatalysators, z. B. Dimethylaminopyridin (DMAP).
Verbindungen der Formel (VII) können durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Veresterung einer Verbindung der Formel (XI)
umfaßt.
Bedingungen, die zu den oben für die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) zu einer Verbindung der Formel (II) beschriebenen analog sind, können eingesetzt werden. Zum Beispiel würde ein aktiviertes Derivat der 2-Furoesäure ein geeignetes Reagens sein, wie ein aktivierter Ester oder bevorzugt ein 2-Furoylhalogenid, z. B. 2-Furoylchlorid, in Gegenwart einer organischen Base, z. B. Triethylamin. Die Verbindung der Formel (XI) ist bekannt (J. Labelled Compd. Radiopharm. (1997), 39(7) 567–584).
Eine Verbindung der Formel (VIII) kann durch ein Verfahren hergestellt werden, das folgende Schritte umfaßt:

(a) Alkylieren einer Verbindung der Formel (VII)
oder eines Salzes davon; oder
(b) Verestern einer Verbindung der Formel (XIII)

Im Verfahren (a) können wie oben für die Umwandlung einer Verbindung der Formel (II) zu einer Verbindung der Formel (I) beschriebene analoge Bedingungen eingesetzt werden. Typischerweise wird die Verbindung der Formel (XII) mit einer Verbindung der Formel FCH₂L umgesetzt, worin L eine Abgangsgruppe darstellt (z. B. ein Halogenatom, eine Mesyl- oder Tosyl-Gruppe oder ähnliches), zum Beispiel ein adäquates Fluormethylhalogenid unter Standardbedingungen. Bevorzugt ist das Fluormethylhalogenidreagens Bromfluormethan.
Im Verfahren (b) können wie für die Umwandlung einer Verbindung der Formel (IX) zu einer Verbindung der Formel (VI) oben beschriebene analoge Bedingungen eingesetzt werden. Zum Beispiel würde ein aktiviertes Derivat der 2-Furoesäure ein geeignetes Reagens sein, wie ein aktivierter Ester oder bevorzugt ein 2-Furoylhalogenid, z. B. 2-Fluroylchlorid, in Gegenwart einer organischen Base, z. B. Triethylamin.
Verbindungen der Formel (IX) und (XIII) können durch Alkylierung der entsprechenden Thiosäuren (XI) und (XIV) (wie unten definiert) unter der Verwendung einer Methodik, die zu der oben bereits beschriebenen analog ist, hergestellt werden, zum Beispiel durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel FCH₂L, worin L eine Abgangsgruppe darstellt (z. B. ein Halogenatom, eine Mesyl- oder Tosyl-Gruppe oder ähnliches), zum Beispiel ein adäquates Fluormethylhalogenid unter Standardbedingungen. Bevorzugt ist das Fluormethylhalogenidreagens Bromfluormethan. Die Thiosäure (XI) ist eine bekannte Verbindung (J. Labelled Compd. Radiopharm. (1997), 39(7) 567–584).
Die Verbindung der Formel (XII) kann durch ein Verfahren hergestellt werden, das das Verestern einer Verbindung der Formel (XIV)
oder eines Salzes davon umfaßt.
Dieses Verfahren kann unter der Verwendung einer Methodik hergestellt werden, die zu der bereits beschriebenen analog ist. Zum Beispiel würde ein aktiviertes Derivat der 2-Furoesäure ein geeignetes Reagens sein, wie ein aktivierter Ester oder bevorzugt ein 2-Furoylhalogenid, z. B. 2-Furoylchlorid, in Gegenwart einer organischen Base, z. B. Triethylamin.
Verbindungen der Formel (XIV) können aus der entsprechenden Carbonsäure hergestellt werden, z. B. durch ein Verfahren, das analog zu dem oben beschriebenen für die Umwandlung einer Verbindung der Formel (IV) zu einer Verbindung der Formel (III) ist. Die zuvor genannte entsprechende Carbonsäure ist bekannt (Upjohn, WO 90/15816 ).
Ein weiteres alternatives Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Solvats davon umfaßt das Entschützen oder Entmaskieren einer Verbindung der Formel (I), in der die 11-β-Hydroxy-Gruppe geschützt oder maskiert ist. Ein erstes solches Verfahren umfaßt das Entschützen einer Verbindung der Formel (XV):
worin P eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellt.
Beispiele für Hydroxy-Schutzgruppen P werden in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie (Plenum Press 1973) oder in Protective Groups in Organic Synthesis von Theodora W. Green (John Wiley and Sons, 1991) beschrieben.
Beispiele für geeignete Hydroxy-Schutzgruppen P schließen Gruppen ein, die aus Carbonat, Alkyl (z. B. t-Butyl oder Methoxymethyl), Aralkyl (z. B. Benzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl), heterocyclischen Gruppen, wie Tetrahydropyranyl, Acyl (z. B. Acetyl oder Benzyl) und Silyl-Gruppen, wie Trialkylsilyl (z. B. t-Butyldimethylsilyl), ausgewählt sind. Die Hydroxy-Schutzgruppen können durch konventionelle Techniken entfernt werden. Aufgrund dessen kann beispielsweise Carbonat durch Behandeln mit einer Base entfernt werden, und Alkyl-, Silyl-, Acyl- und heterocyclische Gruppen können durch Solvolyse entfernt werden, z. B. durch Hydrolyse unter sauren oder basischen Bedingungen. Aralkyl-Gruppen, wie Triphenylmethyl, können gleichermaßen durch Solvolyse entfernt werden, z. B. durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen. Aralkyl-Gruppen, wie Benzyl oder p-Nitrobenzyl, können durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators gespalten werden, wie zum Beispiel Palladium auf Aktivkohle. p-Nitrobenzyl kann auch durch Photolyse gespalten werden.
Die 11-β-Hydroxy-Gruppe kann als eine Carbonyl-Gruppe maskiert sein. Daher umfaßt ein zweites Verfahren die Reduktion einer Verbindung der Formel (XVI).
Die Reduktion zur Verbindung der Formel (I) kann zum Beispiel durch Behandlung mit einem Hydrid-Reduktionsmittel erreicht werden, wie Borhydrid, z. B. Natriumborhydrid.
Das 11-Keton (XVI) kann ebenfalls maskiert sein. Beispiele maskierter Derivate der Verbindung der Formel (XVI) schließen folgende ein: (i) Ketal-Derivate, z. B. Ketale, die gebildet werden durch Behandlung der Verbindung der Formel (XVI) mit einem Alkohol, z. B. Methanol, Ethanol oder Ethan 1,2-Diol, (ii) Dithioketal-Derivate, z. B. Dithioketale, die gebildet werden durch Behandlung der Verbindung der Formel (XVI) mit einem Thiol, z. B. Methanthiol, Ethanthiol oder Ethan-1,2-dithiol, (iii) Monothioketal-Derivate, z. B. Monothioketale, die gebildet wurden durch Behandlung der Verbindung der Formel (XVI) mit z. B. 1-Hydroxy-ethan-2-thiol, (iv) Derivate, die gebildet werden durch Behandlung der Verbindung der Formel (XVI) mit einem Alkoholamin, z. B. Ephedrin, (v) Imine, die gebildet werden durch Behandlung der Verbindung der Formel (XVI) mit Aminen, (vi) Oxime, die gebildet werden durch Behandlung von Verbindungen der Formel (XVI) mit Hydroxylaminen. Als ein Aspekt der Erfindung beanspruchen wir solche Derivate der Formel (XVI).
Diese maskierten Derivate können durch konventionelle Mittel in das Keton zurückgewandelt werden, zum Beispiel werden Ketale, Imine und Oxime durch Behandlung mit verdünnter Säure in Carbonyl umgewandelt, und Dithioketale werden durch eine Vielzahl von Methoden, wie beschrieben von P.C. Bulman Page et al. (1989), Tetrahedron, 45, 7643–7677 und Referenzen darin, in das Keton umgewandelt.
Verbindungen der Formel (XV) können durch ein Verfahren hergestellt werden, das folgende Schritte umfaßt:

(a) Alkylieren einer Verbindung der Formel (XVII)
oder eines Salzes davon, worin P eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellt; oder
(b) Verestern einer Verbindung der Formel (XVIII):

In Schritt (a) können wie oben für die Umwandlung einer Verbindung der Formel (II) in eine Verbindung der Formel (I) beschriebene analoge Bedingung eingesetzt werden. Typischerweise wird die Verbindung der Formel (XVII) mit einer Verbindung der Formel FCH₂L umgesetzt, worin L eine Abgangsgruppe darstellt (z. B. ein Halogenatom, eine Mesyl- oder Tosyl-Gruppe oder ähnliches), zum Beispiel ein adäquates Fluormethylhalogenid unter Standardbedingungen. Bevorzugt ist das Fluormethylhalogenidreagens Bromfluormethan.
Im Schritt (b) können wie oben für die Umwandlung einer der Formel (IX) in eine Verbindung der Formel (VI) beschriebene analoge Bedingung eingesetzt werden. Zum Beispiel würde ein aktiviertes Derivat der Furoesäure ein geeignetes Reagens sein, wie ein aktivierter Ester oder bevorzugt ein 2-Furoylhalogenid, z. B. 2-Furoylchlorid, in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin.
Die Verbindung der Formel (XVIII) kann durch Alkylierung der entsprechenden Thiosäure unter Verwendung der Methodik hergestellt werden, die analog zu der bereits beschriebenen ist (z. B. durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel FCH₂L, worin L eine Abgangsgruppe darstellt (z. B. ein Halogenatom, eine Mesyl- oder Tosyl-Gruppe oder ähnliches), zum Beispiel ein adäquates Fluormethylhalogenid unter Standardbedingungen). Bevorzugt ist das Fluormethylhalogenidreagens Bromfluormethan. Die entsprechenden Thiosäuren sind bekannte Verbindungen oder können durch Standardmethodik hergestellt werden. Die Verbindung der Formel (XVIII) kann alternativ durch Schützen des entsprechenden Hydroxy-Derivats hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (XVII) kann durch ein Verfahren hergestellt werden, das das Verestern einer Verbindung der Formel (XIX)
oder eines Salzes davon umfaßt, worin P eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellt.
Dieses Verfahren kann unter der Verwendung der Methodik, die analog zu der bereits für die Umwandlung von Verbindungen der Formel (III) zu (II) beschrieben ist, durchgeführt werden. Zum Beispiel würde ein aktiviertes Derivat der 2-Furoesäure ein geeignetes Reagens sein, wie ein aktivierter Ester oder bevorzugt ein 2-Furoylhalogenid, z. B. 2-Furoylchlorid in Gegenwart einer organischen Base, z. B. Triethylamin.
Verbindungen der Formel (XIX) können durch Schützen des entsprechenden Hydroxy-Derivats (III) hergestellt werden, wobei die Thiosäure zuerst geschützt ist, die dann entschützt wird.
Verbindungen der Formel (XVI) können durch ein Verfahren hergestellt werden, das folgende Schritte umfaßt:

(a) Alkylieren einer Verbindung der Formel (XX)
oder eines Salzes davon oder eines Derivats, worin die 11-Carbonyl-Gruppe maskiert ist; oder
(b) Verestern einer Verbindung der Formel (XXI)
oder eines Derivats, worin die 11-Carbonyl-Gruppe maskiert ist.

In Schritt (a) können wie oben für die Umwandlung einer Verbindung der Formel (III) in eine Verbindung der Formel (II) beschriebene analoge Bedingungen eingesetzt werden. Typischerweise wird die Verbindung der Formel (XX) mit einer Verbindung der Formel FCH₂L umgesetzt, worin L eine Abgangsgruppe darstellt (z. B. ein Halogenatom, eine Mesyl- oder Tosyl-Gruppe oder ähnliches), zum Beispiel ein adäquates Fluormethylhalogenid unter Standardbedingungen. Bevorzugt ist das Fluormethylhalogenidreagens Bromfluormethan.
In Schritt (b) können wie oben für die Umwandlung einer Verbindung der Formel (IX) in eine Verbindung der Formel (VI) beschriebene analoge Bedingungen eingesetzt werden. Zum Beispiel würde ein aktiviertes Derivat der 2-Furoesäure ein geeignetes Reagens sein, wie ein aktivierter Ester oder bevorzugt ein 2-Furoylhalogenid, z. B. 2-Furoylchlorid, in Gegenwart einer organischen Base, wie zum Beispiel Triethylamin.
Die Verbindung der Formel (XXI) oder ein Derivat davon, worin die 11-Keton-Gruppe maskiert ist, kann durch Alkylieren der entsprechenden Thiosäure unter Verwendung der Methodik hergestellt werden, die analog zu der bereits beschriebenen ist (z. B. durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel FCH₂L, worin L eine Abgangsgruppe darstellt (z. B. ein Halogenatom, eine Mesyl- oder Tosyl-Gruppe oder ähnliches), zum Beispiel ein adäquates Fluormethylhalogenid unter Standardbedingungen). Bevorzugt ist das Fluormethylhalogenidreagens Bromfluormethan. Die entsprechenden Thiosäuren sind bekannte Verbindungen oder können aus den entsprechenden Carbonsäuren durch Methoden hergestellt werden, die zu den vorher beschriebenen analog sind.
Die Verbindung der Formel (XX) kann durch ein Verfahren hergestellt werden, die das Verestern einer Verbindung der Formel (XXII)
oder eines Derivats davon umfaßt, worin die 11-Keton-Gruppe maskiert ist.
Dieses Verfahren kann unter Verwendung der Methodik, die zu der bereits beschriebenen analog ist, durchgeführt werden. Zum Beispiel würde ein aktiviertes Derivat der 2-Furoesäure ein geeignetes Reagens sein, wie ein aktivierter Ester oder bevorzugt ein 2-Furoylhalogenid, z. B. 2-Furoylchlorid, in Gegenwart einer organischen Base, z. B. Triethylamin.
Verbindungen der Formel (XXII) und Derivate davon, worin das 11-Keton maskiert ist, können durch Oxidation des entsprechenden Hydroxy-Derivats (IV) hergestellt werden, gefolgt von der Maskierung des Ketons und anschließender Umwandlung der Carbonsäure-Gruppe zur Thiosäure (siehe z. B. Umwandlung von Verbindungen der Formel (IV) in (III)).
Ein weiteres alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder eines Solvats davon umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXIII)
worin L eine Abgangsgruppe darstellt (z. B. ein von Fluorid verschiedenes Halogenid, wie zum Beispiel Chlorid, Iodid oder ein Sulfonatester, wie Mesylat, Tosylat, Triflat), mit einer Fluorquelle.
Bevorzugt ist die Fluoridquelle ein Fluoridion, z. B. KF. Weitere Details für diese Umwandlung können bezugnehmend auf G. H. Phillipps et al. (1994), Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717–3729 oder J. Labelled Compd. Radiopharm. (1997), 39(7) 567–584 erhalten werden.
Verbindungen der Formel (XXIII) können durch Methoden hergestellt werden, die zu den bereits hier beschriebenen analog sind. Als ein Aspekt der Erfindung werden neue entsprechende Zwischenstufen der Formel (VI), (VIII), (IX), (IXA), (XV) und (XVI) beansprucht, worin der -CH₂F-Rest durch einen -CH₂L-Rest ersetzt ist (worin L eine von Fluor verschiedene Abgangsgruppe darstellt).
Ein weiteres alternatives Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder eines Solvats davon umfaßt das Entschützen oder Entmaskieren eines Derivates einer Verbindung der Formel (I), worin die 3-Carbonyl-Gruppe geschützt oder maskiert ist.
Die 3-Carbonyl-Gruppe kann in einer Weise maskiert werden, die bezüglich der Maskierung der 11-Carbonyl-Position analog zu der oben beschriebenen ist. So kann das 3-Carbonyl z. B. als Ketal, Monothioketal, Dithioketal, Derivat mit einem Alkoholamin, Oxim oder Imin maskiert werden. Die Carbonyl-Gruppe kann durch konventionelle Mittel gewonnen werden, z. B. werden Ketale durch Behandlung mit verdünnter Säure zu Carbonyl umgewandelt, und Dithioketale werden durch eine Vielzahl an Methoden, die von P.C. Bulman Page et al. (1989), Tetrahedron, 45, 7643–7677 und Referenzen darin beschrieben werden, zum Keton umgewandelt.
Bestimmte intermediäre Verbindungen sind neu, und wir stellen diese, wo angebracht zusammen mit ihren Salzen und Solvaten, als einen Aspekt dieser Erfindung bereit.
Wie oben angemerkt, stellen wir als einen besonderen Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) in unsolvatisierter Form bereit, das folgende Schritte umfaßt:

(a) Kristallisieren der Verbindung der Formel (I) in Gegenwart eines nicht-solvatisierenden Lösungsmittels, wie zum Beispiel Ethanol, Methanol, Wasser, Ethylacetat, Toluol, Methylisobutylketon oder Mischungen daraus; oder
(b) Desolvatisieren einer Verbindung der Formel (I) in solvatisierter Form (z. B. in der Form eines Solvates mit Aceton, Isopropanol, Methylethylketon, DMF oder Tetrahydrofuran), z. B. durch Erhitzen.

In Schritt (b) wird die Desolvatisierung im allgemeinen bei einer Temperatur oberhalb von 50°C, bevorzugt bei einer Temperatur oberhalb von 100°C durchgeführt. Im allgemeinen wird das Erhitzen unter Vakuum durchgeführt.
Es wird ebenfalls eine Verbindung der Formel (I) in unsolvatisierter Form, erhältlich durch das zuvor genannte Verfahren, bereitgestellt.
Es wird ebenfalls als ein besonderer Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) als unsolvatisiertes Form 1-Polymorph bereitgestellt, das das Lösen einer Verbindung der Formel (I) in Methylisobutylketon, Ethylacetat oder Methylacetat und das Herstellen einer Verbindung der Formel (I) als unsolvatisierte Form 1 durch Zugabe eines nicht-solvatisierenden Antilösungsmittels umfaßt, wie zum Beispiel Isooctan oder Toluol.
Gemäß einer ersten bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens kann die Verbindung der Formel (I) in Ethylacetat gelöst und die Verbindung der Formel (I) als unsolvatisiertes Form 1-Polymorph durch Zugabe von Toluol als Antilösungsmittel erhalten werden. Um die Ausbeute zu verbessern, ist die Ethylacetat-Lösung bevorzugt heiß, und sobald das Toluol zugegeben wurde, wird die Mischung zur Reduktion des Gehalts an Ethylacetat destilliert.
Gemäß einer zweiten bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens kann die Verbindung der Formel (I) in Methylisobutylketon gelöst werden und die Verbindung der Formel (I) als unsolvatisiertes Form 1-Polymorph durch Zugabe von Isooctan als Antilösungsmittel erhalten werden.
Es wird ebenfalls eine Verbindung der Formel (I) als unsolvatisiertes Form 1-Polymorph, erhältlich durch die zuvor genannten Verfahren, bereitgestellt.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) als unsolvatisiertes Form 2-Polymorph umfaßt das Lösen der Verbindung der Formel (I) in unsolvatisierter Form in Methanol oder trockenem Dichlormethan und Umkristallisieren der Verbindung der Formel (I) als unsolvatisiertes Form 2-Polymorph. Typischerweise wird die Verbindung der Formel (I) in heißem Methanol oder trockenem Dichlormethan gelöst und abgekühlt.
Es wird ebenfalls eine Verbindung der Formel (I) als unsolvatisiertes Form 2-Polymorph, erhältlich durch das zuvor genannte Verfahren, bereitgestellt.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) als unsolvatisiertes Form 3-Polymorph umfaßt das Lösen der Verbindung der Formel (I) oder eines Solvats davon (insbesondere als Acetonsolvat) in Dichlormethan in Gegenwart von Wasser (typischerweise 1–3 Vol-% Wasser) und Umkristallisieren der Verbindung der Formel (I) als unsolvatisiertes Form 3-Polymorph.
Es wird ebenfalls eine Verbindung der Formel (I) als unsolvatisiertes Form 3-Polymorph, erhältlich durch das zuvor genannte Verfahren, bereitgestellt.
Die Vorteile der Verbindung der Formel (I) und/oder ihrer Solvate oder Polymorphe können die Tatsache einschließen, daß die Substanz anscheinend exzellente entzündungshemmende Eigenschaften mit vorhersagbarem pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Verhalten sowie einem attraktiven Nebenwirkungsprofil aufweist und mit einem konventionellen Behandlungsschema in menschlichen Patienten kompatibel ist. Weitere Vorteile können die Tatsache einschließen, daß die Substanz wünschenswerte physikalische und chemische Eigenschaften hat, die eine einfache Herstellung und Lagerung erlauben.
Kurze Beschreibung der Figuren
1: Überlagerung der XRPD-Profile der Form 1, Form 2 und Form 3 Polymorphe der unsolvatisierten Verbindung der Formel (I).
2: Überlagerung der XRPD-Profile der Form 1, Form 2 und eines 50:50-Gemischs der Form 1 und Form 2 Polymorphe der unsolvatisierten Verbindung der Formel (I) zusammen mit der Zeitabhängigkeit des Profils der 50:50-Mischung aus Form 1 und Form 2.
3: DSC- und TGA-Profile des Form 1-Polymorphs der unsolvatisierten Verbindung der Formel (I).
4: Temperaturabhängigkeit des XRPD-Profils der Verbindung der Formel (I) in unsolvatisierter Form 3, erhalten zu 5 Zeitpunkten.
5: Temperatur- und Zeitprofil für die XRPD-Experimente der 4.
Die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele illustrieren die Erfindung:
Beispiele
Allgemein
¹H-NMR-Spektren wurden bei 400 MHz aufgenommen, und die chemischen Verschiebungen sind in ppm relativ zu Tetramethylsilan ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen werden zur Beschreibung der Multiplizitäten der Signale verwendet: s (Singulett), d (Dublett), t (Triplett), q (Quartett), m (Multiplett), dd (Dublett von Dubletts), ddd (Dublett von Dubletts von Dubletts), dt (Dublett von Tripletts) und b (breit). Biotage bezieht sich auf vorgepackte Silicagel-Patronen, die KP-Sil enthalten und auf einem Flash-12i-Chromatographiemodul laufen. LCMS wurde auf einer Supelcosil LCABZ+PLUS-Säule (3,3 cm × 4,6 mm ID) durchgeführt, wobei mit 0,1% HCO₂H und 0,01 M Ammoniumacetat in Wasser (Lösungsmittel A) und 0,05% HCO₂H 5% Wasser in Acetonitril (Lösungsmittel B) eluiert wurde, unter Verwendung des folgenden Elutionsgradienten: 0–0,7 min 0% B, 0,7–4,2 min 100% B, 4,2–5,3 min 0% B, 5,3–5,5 min 0% B, bei einer Fließgeschwindigkeit von 3 ml/min. Die Massenspektren wurden auf einem Fisons VG-Platform-Spektrometer unter Verwendung der Elektrospray-Positiv- und -Negativ-Betriebsarten (ES + ve und ES – ve) aufgezeichnet.
DSC- und TGA-Profile wurden unter Verwendung eines Netzsch STA449C Simultan-Termoanalysators erhalten, wobei ein unverschlossener Tiegel mit Stickstoffgasfluß und einem thermischen Gradienten von 10°C/min verwendet wurde.
Die feuchtigkeitsaufnehmenden Charakteristika wurden unter Verwendung einer Hiden-Igasorb Wassersorption-Mikrowaage erhalten. Das Programm sieht eine schrittweise Zunahme der relativen Feuchtigkeit (RF) von 0 bis 90% RF gefolgt und von einer Verminderung zurück auf 0% RF in 10% RF-Schritten vor.
Die XRPD-Analyse, gezeigt in 1 und 2, wurden an einem Phillips X'pert MPD-Pulverdiffraktometer, Serien-Nr. DY667, durchgeführt. Die Methode läuft von 2 bis 45 Grad 2Theta mit 0,02 Grad 2Theta-Schrittweite und einer 1 Sekunden-Sammelzeit bei jedem Schritt. Die in 4 gezeigte XRPD-Analyse verwendet das gleiche Instrument mit einem Anton Parr TTK-Thermozusatz unter der Verwendung einer Methode, die von 2 bis 35 Grad 2Theta mit 0,04 Grad 2 Theta Schrittweite und einer 1-Sekunden-Sammelzeit läuft.
Zwischenstufen
Zwischenstufe 1: 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure
Eine Lösung aus 6α,9α-Difluor-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure (hergestellt gemäß dem in in GB 2088877B ) beschriebenen Verfahren (18 g, 43,64 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (200 ml) und Triethylamin (15,94 ml, 114 mmol) wurde bei < 5°C mit einer Lösung aus 2-Furoylchlorid (11,24 ml, 114 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (100 ml) über einen Zeitraum von ungefähr 40 min behandelt. Die Lösung wurde bei < 5°C für 30 min gerührt. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, ausreichend mit 3,5% wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser, 1 M Salzsäure und Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet, um einen cremefarbenen Feststoff zu erhalten. Das Dichlormethan-Filtrat wurde ausreichend mit 3,5% Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser, 1 M Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, um einen cremefarbenen Feststoff zu erhalten, der mit dem oben isolierten vereinigt wurde. Die vereinigten Feststoffe (26,9 g) wurden in Aceton (450 ml) suspendiert und gerührt. Diethylamin (16,8 ml, 162 mmol) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 4,5 h gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert und das Präzipitat durch Filtration gesammelt und mit etwas Aceton gewaschen. Die Wäsche und das Filtrate wurden vereinigt, konzentriert und auf eine Silicagel-Biotage-Säule aufgetragen, die mit 24:1 Chloroform:Methanol eluiert wurde. Fraktionen, die den stärker polaren Bestandteil enthielten, wurden vereinigt und eingedampft, um einen cremefarbenen Feststoff zu erhalten. Dieser wurde mit dem oben isolierten Feststoff vereinigt und im Vakuum getrocknet, um einen blassen beigefarbenen Feststoff zu erhalten (19,7 g). Dieser wurde in warmem Wasser gelöst, der pH mit konzentrierter Salzsäure auf 2 eingestellt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, um nach Trocknen bei 50°C die Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff (18,081 g, 82%) zu erhalten:
LCMS-Retentionszeit 3,88 min, m/z 507 MH⁺,
NMR δ (CDCl₃): 7,61 (1H, m), 7,18–7,12 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J4,2 Hz), 6,46 (1H, s), 6,41 (1H, dd, J10,2 Hz), 5,47 und 5,35 (1H, 2m), 4,47 (1H, bd, J9 Hz), 3,37 (1H, m), 1,55 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,06 (3H, d, J7 Hz).
Zwischenstufe 1: 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure (erste alternative Methode)
Eine gerührte Suspension aus 6α,9α-Difluor-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure (hergestellt gemäß dem in GB 2088877B beschriebenen Verfahren) (1 Gew., 49,5 g) in Aceton (10 Vol.) wird auf 0–5°C abgekühlt und mit Triethylamin (0,51 Gew., 2,1 Äq.) behandelt, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wird, und für 5 min bei 0–5°C gerührt. 2-Furoylchlorid (0,65 Gew., 2,05 Äq.) wird dann über einen Zeitraum von mindestens 20 min hinzugegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei 0–5°C aufrechterhalten wird. Die Reaktion wird für 30 min bei 0–5°C gerührt, gefolgt von einer Probenentnahme zur HPLC-Analyse. Eine Lösung aus Diethanolamin (1,02 Gew., 4 Äq.) in Methanol (0,8 Vol.) wird über einen Zeitraum von ca. 15 min hinzugegeben, gefolgt von einer Serien-Methanolwäsche (0,2 Vol.), und die Reaktion wird bei 0–5°C für 1 h gerührt. Nach erneuter Probenentnahme zur HPLC-Analyse wird die Reaktion auf ungefähr 20°C erwärmt und mit Wasser (1,1 Gew.) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einer Lösung aus HCl (Dichte 1,18 (11,5 M), 1 Vol.) in Wasser (10 Vol.) über einen Zeitraum von ca. 20 min behandelt, wobei eine Reaktionstemperatur unterhalb 25°C aufrechterhalten wird. Die Suspension wird bei 20–23°C für mindestens 30 Minuten gerührt und anschließend filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser (3 × 2 Vol.) gewaschen. Das Produkt wird im Vakuum bei ungefähr 60°C über Nacht getrocknet, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (57,8 g, 96,5%) zu erhalten.
Zwischenstufe 1: 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure (zweite alternative Methode)
Eine gerührte Suspension aus 6α,9α-Difluor-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure (hergestellt gemäß dem in GB 2088877B beschriebenen Verfahren) (1 Gew., 49,5 g) in Aceton (10 Vol.) wird auf 0–5°C abgekühlt und mit Triethylamin (0,51 Gew., 2,1 Äq.) behandelt, wobei die Temperatur unterhalb 5°C gehalten wurde, und für 5 min bei 0 bis 5°C gerührt. 2-Furoylchlorid (0,65 Gew., 2,05 Äq.) wird dann über einen Zeitraum von mindestens 20 min hinzugegeben, wobei eine Reaktionstemperatur von 0–5°C aufrechterhalten wird. Das Reaktionsgemisch wird für mindestens 30 min gerührt und mit Wasser (10 Vol.) verdünnt, wobei eine Reaktionstemperatur im Bereich von 0–5°C aufrechterhalten wird. Das resultierende Präzipitat wird durch Filtration gesammelt und der Reihe nach mit Aceton/Wasser (50/50 2 Vol.) und Wasser (2 × 2 Vol.) gewaschen. Das Produkt wird unter Vakuum bei ungefähr 55°C über Nacht getrocknet, um 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-S-(2-furanylcarbonyl)thioanhydrid als weißen Feststoff (70,8 g, 98,2%) zurückzulassen.
(NMR δ (CD₃CN) 0,99 (3H, d) (J = 7,3 Hz), 1,24 (3H, s), 1,38 (1H, m) (J = 3,9 Hz), 1,54 (3H, s), 1,67 (1H, m), 1,89 (1H, breit d) (J = 15,2 Hz), 1,9–2,0 (1H, m), 2,29–2,45 (3H, m), 3,39 (1H, m), 4,33 (1H, m), 4,93 (1H, breit s), 5,53 (1H, ddd) (J = 6,9, 1,9 Hz; J_HF = 50,9 Hz), 6,24 (1H m), 6,29 (1H, dd) (J = 10,3, 2,0 Hz), 6,63 (2H, m), 7,24–7,31 (3H, m), 7,79 (1H, dd) (J =< 1 Hz), 7,86 (1H, dd) (J =< 1 Hz)).
Ein Teil des Produkts (0,56 g) wird mit 6α,9α-Difluor-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure (0,41 g), in einem 1:1 Molverhältnis in DMF (10 Volumina bzgl. Steroid-Einsatzmenge) vermischt. Das Reaktionsgemisch wird mit Triethylamin (ungefähr 2,1 Äquivalente) behandelt und das Gemisch bei ungefähr 20°C für ungefähr 6 Stunden gerührt. Wasser (50 Vol.), das einen Überschuß an konzentrierter HCl (0,5 Vol.) enthält, wird zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt und das resultierende Präzipitat durch Filtration gesammelt. Das Filterbett wird mit Wasser (2 × 5 Vol.) gewaschen und im Vakuum bei ungefähr 55°C über Nacht getrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,99 g, 102%) zurückzulassen.
Zwischenstufe 1A: 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäurediisopropylethylaminsalz
Eine gerührte Suspension aus 6α,9α-Difluor-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure (hergestellt gemäß dem in GB 2088877B beschriebenen Verfahren) (49,5 g) in Methylacetat (500 ml) wird mit Triethylamin (35 ml) behandelt, wobei eine Reaktionstemperatur im dem Bereich von 0 bis 5°C aufrechterhalten wird. 2-Furoylchlorid (25 ml) wird hinzugegeben und das Gemisch bei 0–5°C für 1 Stunde gerührt. Eine Lösung aus Diethanolamin (52,8 g) in Methanol (50 ml) wird hinzugefügt und das Gemisch bei 0–5°C für mindestens 2 Stunden gerührt. Verdünnte Salzsäure (ungefähr 1 M, 550 ml) wird hinzugefügt, wobei eine Reaktionstemperatur unterhalb 15°C aufrechterhalten wird, und das Gemisch wird bei 15°C gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wäßrige Phase wird mit Methylacetat (2 × 250 ml) zurückextrahiert. Alle organischen Phasen werden vereinigt, der Reihe nach mit Kochsalzlösung (5 × 250 ml) gewaschen und mit Diisopropylethylamin (30 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird durch Destillation bei Atmosphärendruck auf ein ungefähres Volumen von 250 ml aufkonzentriert und auf 25–30°C abgekühlt (Kristallisation des gewünschten Produkts erfolgt normalerweise während der Destillation/nach Kühlung). Tert-Butylmethylester (TBME) (500 ml) wird hinzugegeben, die Aufschlämmung weiter gekühlt und bei 0–5°C für mindestens 10 Minuten gereift. Das Produkt wird abfiltriert, mit gekühltem TBME (2 × 200 ml) gewaschen und unter Vakuum bei ungefähr 40–50°C getrocknet (75,3 g, 98,7%).
NMR (CDCl₃) δ: 7,54–7,46 (1H, m), 7,20–7,12 (1H, dd), 7,07–6,99 (1H, dd), 6,48–6,41 (2H, m), 6,41–6,32 (1H, dd), 5,51–5,28 (1H, dddd²J_HF 50 Hz), 4,45–4,33 (1H, bd), 3,92–3,73 (3H, bm), 3,27–3,14 (2H, q), 2,64–2,12 (5H, m), 1,88–1,71 (2H, m), 1,58–1,15 (3H, s), 1,50–1,38 (15H, m), 1,32–1,23 (1H, m), 1,23–1,15 (3H, s), 1,09–0,99 (3H, d).
Zwischenstufe 1B: 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäuretriethylaminsalz
Eine gerührte Suspension aus Zwischenstufe 1 (30 g) in Ethylacetat (900 ml) wird mit Triethylamin (1,05 Moläquivalente, 8,6 ml) behandelt und das Gemisch bei ungefähr 20°C für 1,5 Stunden gerührt. Das Präzipitat wird abfiltriert, mit Ethylacetat (2 × 2 Vol.) gewaschen und im Vakuum bei 45°C für 18 Stunden getrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (28,8 g, 80%) zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,59–7,47 (1H, m), 7,23–7,13 (1H, dd), 7,08–6,99 (1H, d), 6,54–6,42 (2H, m), 6,42–6,32 (1H, dd), 5,55–5,26 (1H, dddd²J_H__F 50 Hz), 4,47–4,33 (1H, bd), 3,88–3,70 (1H, bm), 3,31–3,09 (6H, q), 2,66–2,14 (5H, m), 1,93–1,69 (2H, m), 1,61–1,48 (3H, s), 1,43–1,33 (9H, t), 1,33–1,26 (1H, m), 1,26–1,15 (3H, s), 1,11–0,97 (3H, d).
Beispiele
Beispiel 1: 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester unsolvatisierte Form 1
Eine Suspension aus Zwischenstufe 1 (2,5 g, 4,94 mmol) wurde in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (25 ml) gelöst, und Natriumhydrogencarbonat (465 mg, 5,53 mmol) wurde hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei –20°C gerührt, Bromfluormethan (0,77 ml, 6,37 mmol) wurde hinzugefügt und das Gemisch bei –20°C für 2 h gerührt. Diethylamin (2,57 ml, 24,7 mmol) wurde hinzugefügt und das Gemisch bei –20°C für 30 min gerührt. Das Gemisch wurde zu 2 M Salzsäure (93 ml) hinzugegeben und für 30 min gerührt. Wasser (300 ml) wurde hinzugegeben, das Präzipitat durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet, um einen weißen Feststoff zu erhalten, der aus Aceton/Wasser umkristallisiert wurde (um das Acetonsolvat von 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester zu erhalten) und im Vakuum bei 50°C getrocknet wurde, um die Titelverbindung (2,351 g, 88%) zu erhalten:
LCMS-Retentionszeit 3,66 min, m/z 539 MH⁺,
NMR (CDCl₃) δ: 7,60 (1H, m), 7,18–7,11 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J4,2 Hz), 6,46 (1H, s), 6,41 (1H, dd, J10,2 Hz), 5,95 und 5,82 (2H, dd, J51,9 Hz), 5,48 und 5,35 (1H, 2m), 4,48 (1H, m), 3,48 (1H, m), 1,55 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,06 (3H, d, J7 Hz).
Pharmakologische Aktivität
Pharmakologische Aktivität in vitro
Die pharmakologische Aktivität wurde in einem funktionalen in vitro-Test für Glucocorticoid-Agonistenaktivität untersucht, der im allgemeinen entzündungshemmende oder antiallergische Aktivität in vivo vorhersagt.
Für die Experimente in diesem Abschnitt wurde die Verbindung der Formel (2) als unsolvatisierte Form 1 verwendet.
Der funktionale Test basierte auf dem von K. P. Ray et al. beschriebenen (Biochem. J. (1997), 328, 707–715). A549-Zellen, die stabil mit einem Reportergen transfiziert waren, das die NF-κB-responsiven Elemente aus dem ELAM-Genpromotor, gekoppelt an sPAP (”secreted alkaline phosphatase”), enthält, wurden mit Testverbindungen bei adäquaten Dosen für 1 Stunde bei 37°C behandelt. Die Zellen wurden dann mit Tumornekrosefaktor (TNF, 10 ng/ml) für 16 Stunden stimuliert, wobei die Menge an gebildeter alkalischer Phosphatase nach dieser Zeit durch einen kolorimetrischen Standardtest gemessen wird. Dosisreaktionskurven wurden erstellt, aus denen EC₅₀-Werte ermittelt wurden.
In diesem Test zeigte die Verbindung aus Beispiel 1 einen EC₅₀-Wert von < 1 nM.
Der Glucocorticoid-Rezeptor (GR) kann durch mindestens zwei bestimmte Mechanismen funktionieren, einmal durch Aufregulation der Genexpression durch die direkte Bindung von GR an spezifische Sequenzen in Genpromotoren, und zum anderen durch Abregulation der Genexpression, die durch andere Transkriptionsfaktoren (wie zum Beispiel NFκB oder AP-1) durch deren direkte Interaktion mit GR angetrieben wird.
Zur Überwachung dieser Funktionen wurden in einer Variante der oben beschriebenen Methode zwei Reporterplasmide hergestellt und separat in A549 humane Lungenepithelzellen durch Transfektion eingeführt. Die erste Zellinie enthält das Leuchtkäferluciferase-Reportergen, das unter der Kontrolle eine synthetischen Promotors steht, der spezifisch auf die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFκB reagiert, wenn er mit TNFα stimuliert wird. Die zweite Zellinie enthält das Renilla-Luciferase-Reportergen, das unter der Kontrolle eines synthetischen Promotors steht, der 3 Kopien des Konsensus-Glucocorticoid-Responselements umfaßt, und der auf direkte Stimulation durch Glucocorticoide reagiert. Simultane Messung der Transaktivierung und Transrepression wurde durch Mischung der zwei Zellinien in einem Verhältnis von 1:1 in 96-Lochplatten (40 000 Zellen pro Loch) und Kultivieren über Nacht bei 37°C durchgeführt. Testverbindungen wurden in DMSO gelöst und zu den Zellen in einer Endkonzentration in DMSO von 0,7% hinzugegeben. Nach Inkubation für eine Stunde wurden 0,5 ng/ml TNFα (R&D Systems) hinzugegeben, und nach weiteren 15 Stunden bei 37°C wurden die Niveaus von Leuchtkäferluciferase und Renilla-Luciferase unter Verwendung des Packard-Firelite-Kits nach den Anleitungen des Herstellers gemessen. Dosisreaktionskurven wurden erstellt, aus denen EC₅₀-Werte bestimmt wurden.

Transaktivierung (GR) ED₅₀ (nM) Transrepression (NF κB) ED₅₀ (nM)

Verbindung der Formel (I) 0,06 0,20

Metabolit (X) > 250 > 1000

Fluticasonpropionat 0,07 0,16
Pharmakologische Aktivität in vivo
Die pharmakologische Aktivität wurde in vivo in einem Eosinophilie-Modell der Ovalbumin-sensibilisierten Braunen Wanderratte untersucht. Dieses Modell wurde entworfen, um die Allergen-induzierte Lungen-Eosinophilie zu imitieren, die eine Hauptkomponente der Lungenentzündung bei Asthma ist.
Für die Experimente in diesem Abschnitt wurde die Verbindung der Formel (I) als unsolvatisierte Form 1 verwendet.
Die Verbindung (I) verursachte in diesem Modell eine dosisabhängige Inhibierung der Lungeneosinophilie nach Dosierung als intratracheale (IT) Suspension in Kochsalzlösung, 30 min vor dem Ovalbuminkontakt. Eine signifikante Inhibierung wird nach einer Einzeldosis von 30 μg der Verbindung (I) erhalten, und die Reaktion war signifikant (p = 0,016) größer als die mit einer äquivalenten Dosis von Fluticasonpropionat in derselben Studie beobachtete (69% Inhibierung mit Verbindung (I) gegenüber 41% Inhibierung mit Fluticasonpropionat).
In einem Rattenmodell der Thymuspotenzierung induzierten 3 tägliche IT-Dosen von 100 μg der Verbindung (I) signifikant geringere Reduktionen des Thymusgewichts (p = 0,004) als eine äquivalente Dosis von Fluticasonpropionat in derselben Studie (67% Reduktion des Thymusgewichts mit Verbindung (I) gegenüber 78% Reduktion mit Fluticasonpropionat).
Zusammengefaßt deuten diese Resultate auf einen überlegenen therapeutischen Index für die Verbindung (I) im Vergleich zu Fluticasonpropionat hin.
In vitro-Metabolismus in Hepatozyten aus Ratte und Mensch

Inkubation der Verbindung (I) mit Hepatozyten aus Ratte oder Mensch zeigt, daß die Verbindung in einer identischen Weise wie Fluticasonpropionat metabolisiert wird, wobei die 17-β-Carbonsäure (X) als der einzige signifikante Metabolit produziert wird. Die Untersuchung der Erscheinungsrate dieses Metaboliten nach Inkubation der Verbindung der Formel (I) mit humanen Hepatozyten (37°C, 10 μM Wirkstoffkonzentration, Hepatozyten von 3 Probanden, 0,2 und 0,7 Million Zellen/ml) zeigt, daß die Verbindung (I) ca. 5-fach schneller metabolisiert wird als Fluticasonpropionat:

Proband Nr.	Zelldichte (Millionen Zellen/ml)	17β-Säuremetabolitproduktion (pmol/h)
Proband Nr.	Zelldichte (Millionen Zellen/ml)	Verbindung (I)	Fluticasonpropionat
1	0,2	48,9	18,8
1	0,7	73,3	35,4
2	0,2	118	9,7
2	0,7	903	23,7
3	0,2	102	6,6
3	0,7	580	23,9

Durchschnittsmetabolitproduktion: 102–118 pmol/h für Verbindung (I) und 18,8–23,0 pmol/h für Fluticasonpropionat.

Pharmakokinetik nach intravenöser (iv) und oraler Dosierung in Ratten
Verbindung (I) wurde oral (0,1 mg/kg) und iv (0,1 mg/kg) an männliche Wistar Han-Ratten dosiert und pharmakokinetische Parameter bestimmt. Die Verbindung (I) zeigte eine vernachlässigbar orale Bioverfügbarkeit (0,9%) und eine Plasmabeseitigung von 47,3 ml/min/kg, was an den Leberblutfluß herankommt (Plasmabeseitigung von Fluticasonpropionat = 45,2 ml/min/kg).
Pharmakokinetik nach intratrachealer Trockenpulverdosierung im Schwein
Anästhetisierte Schweine (2) wurden intratracheal mit einem homogenen Gemisch aus Verbindung (I) (1 mg) und Fluticasonpropionat (1 mg) als ein Trockenpulvergemisch in Lactose (10 Gew.%) dosiert. Serielle Blutproben wurden bis zu 8 Stunden nach der Dosierung entnommen. Plasmaspiegel der Verbindung (I) und von Fluticasonpropionat wurden nach Extraktion und Analyse unter der Verwendung der LC-MS/MS-Methodik bestimmt, wobei die untere Nachweisgrenze der Methoden 10 bzw. 20 pg/ml für die Verbindung (I) bzw. Fluticasonpropionat war. Durch diese Methoden war die Verbindung (I) bis zu 2 Stunden nach Dosierung und Fluticasonpropionat bis zu 8 Stunden nach Dosierung quantifizierbar. Maximale Plasmakonzentrationen wurden für beide Verbindungen innerhalb von 15 Minuten nach der Dosierung beobachtet. Plasmahalbwertsdaten, die von der iv-Dosierung (0,1 mg/kg) erhalten wurden, wurden für die Berechnung der AUC(0-inf)-Werte für Verbindung (I) verwendet. Dies kompensiert das Plasmaprofil der Verbindung (I), das nur bis zu 2 Stunden nach einer IT-Dosis bestimmt wurde, und entfernt jegliche Tendenz aufgrund limitierter Daten zwischen Verbindung (I) und Fluticasonpropionat.
C_max- und AUC(0-inf)-Werte zeigen merklich reduzierte systemische Exposition mit Verbindung (I) im Vergleich zu Fluticasonpropionat:

C_max (pg/ml) AUC(0-inf) (h.pg/ml)

Schwein 1 Schwein 2 Schwein 1 Schwein 2

Verbindung der Formel (I) 117 81 254 221

Fluticasonpropionat 277 218 455 495
Die pharmakokinetischen Parameter sowohl für die Verbindung (I) als auch für Fluticasonpropionat waren nach erfolgter intravenöser Verabreichung einer Mischung der beiden Verbindungen mit 0,1 mg/kg dieselben in den anästhetisierten Schweinen. Die Beseitigung dieser zwei Glucocorticoide ist in diesem experimentellen Schweinemodell ähnlich.
Beispiel 1: 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester, unsolvatisierte Form 1 (erste alternative Methode)
Eine mobile Suspension aus Zwischenstufe 1A (12,61 g, 19,8 mmol; äquivalent zu 10 g der Zwischenstufe 1) in Ethylacetat (230 ml) und Wasser (50 ml) wird mit einem Phasentransferkatalysator (Benzyltributylammoniumchlorid, 10 mol%) behandelt, auf 3°C abgekühlt und mit Bromfluormethan (1,10 ml, 19,5 mmol, 0,98 Äquivalente) behandelt und mit vorgekühltem (0°C) Ethylacetat (EtOAc) (20 ml) gewaschen. Die Suspension wird über Nacht gerührt, wobei man sie auf 17°C erwärmen läßt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, und die organische Phase wird sequentiell mit 1 M HCl (50 ml), 1% G/V NaHCO₃-Lösung (3 × 50 ml) und Wasser (2 × 50 ml) gewaschen. Die Ethylacetat-Lösung wird bei Atmosphärendruck destilliert, bis das Destillat eine Temperatur von ungefähr 73°C erreicht, wobei an diesem Punkt Toluol (150 ml) hinzugegeben wird. Die Destillation wird bei Atmosphärendruck fortgeführt, bis alles restliche EtOAc entfernt ist (ungefähre Destillattemperatur 103°C). Die resultierende Suspension wird abgekühlt und bei < 10°C gereift und abfiltriert. Die Schicht wird mit Toluol (2 × 30 ml) gewaschen und das Produkt unter Vakuum bei 60°C bis auf ein konstantes Gewicht ofengetrocknet, um die Titelverbindung (8,77 g, 82%) zu erhalten.
Beispiel 1: 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester, unsolvatisierte Form 1 (zweite alternative Methode)
Eine Suspension aus 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylesteracetonsolvat (hergestellt z. B. gemäß Beispiel 11) (50,0 g) in Aceton (1500 ml) und Wasser (75 ml) wurde bis zum Rückfluß erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde durch Heißfiltration (Whatman 54 Filterpapier) geklärt, währenddessen etwas Feststoff in dem Filtrat kristallisierte. Weiteres Aceton (200 ml) wurde zum Filtrat hinzugegeben, was eine helle Lösung bei Rückfluß ergab. Die Lösung wurde bei Atmosphärendruck destilliert, bis unter Rückfluß keine Trübung bemerkt wurde (ungefähr 750 ml Lösungsmittel gesammelt). Toluol (1000 ml) wurde zur heißen Lösung hinzugegeben, und die Destillation wurde bei Atmosphärendruck fortgeführt, was eine Kristallisation bei einer Temperatur von ungefähr 98°C ergab. Die Destillation des Lösungsmittels wurde fortgeführt, bis eine Reaktionstemperatur von 105°C erreicht wurde (ungefähr 945 ml Lösungsmittel gesammelt). Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, weiter abgekühlt und bei < 10°C für 10 Minuten gereift. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Toluol (150 ml) gewaschen und trockengesaugt. Das Produkt wurde bei ungefähr 60°C unter Vakuum für 16 Stunden getrocknet, um die Titelverbindung als einen dichten weißen Feststoff (37,8 g, 83,7%) zurückzulassen.
Das XRPD-Muster des Produkts aus Beispiel 1 ist in 1 gezeigt. Die DSC- und TGA-Profile sind in 3 gezeigt.
Beispiel 2: 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester, unsolvatisierte Form 2
Eine Suspension aus 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester (hergestellt z. B. gemäß Beispiel 1, erste Methode) (6,0 g) in Dichlormethan (180 ml) wurde zum Rückfluß erhitzt, was eine helle Lösung ergab. Die Lösung wurde durch Heißfiltration (Whatman 54 Filterpapier) geklärt, und die Lösung wurde bei Atmosphärendruck destilliert (ungefähr 100 ml Lösungsmittel gesammelt), was eine Kristallisation im Rückfluß ergab. Die Mischung wurde für ungefähr 30 Minuten im Rückfluß belassen und langsam auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde weiter abgekühlt und bei 10–20°C für 2 Stunden gereift. Die Aufschlämmung wurde auf unter 10°C abgekühlt und das Produkt abfiltriert, trockengesaugt und bei ungefähr 60°C unter Vakuum über Nacht getrocknet, um einen weißen Feststoff (4,34 g, 71%) zurückzulassen.
Eine reinere Probe von 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester, unsolvatisierte Form 2, wurde durch eine Kühlungskristallisation von 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester (hergestellt z. B. gemäß Beispiel 1, erste Methode) in Methanol (60 Volumina, Destillation bei Atmosphärendruck bis auf ungefähr 37,5 Volumina) erhalten. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und bei 60°C unter Vakuum für 16 Stunden ofengetrocknet, um einen weißen elektrostatischen Feststoff (4,34 g, 71%) zurückzulassen.
Das XRPD-Muster des Produkts aus Beispiel 2 ist in 1 gezeigt.
Beispiel 3: 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester, unsolvatisierte Form 3
Eine Suspension aus 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylesteracetonsolvat (hergestellt z. B. gemäß Beispiel 11) (20,0 g) in Dichlormethan (800 ml, 40 Volumina) und Wasser (10 ml, 0,5 Volumina) wurde zum Rückfluß erhitzt, was eine helle Lösung ergab. Die Lösung wurde durch Heißfiltration (Whatman 54 Filterpapier) geklärt, währenddessen etwas Feststoff in dem Filtrat auskristallisierte, das vollständig nach Erhitzen zum Rückfluß gelöst wurde. Die Lösung wurde bei Atmosphärendruck destilliert (ungefähr 400 ml Lösungsmittel gesammelt) und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Das Gemisch wurde weiter abgekühlt und bei < 10°C für 10 Minuten gereift. Das Produkt wurde abfiltriert, trockengesaugt und bei ungefähr 60°C unter Vakuum über Nacht getrocknet, um einen weißen Feststoff (12,7 g, 70%) zurückzulassen.
Das XRPD-Muster des Produkts aus Beispiel 3 ist in 1 und 4 gezeigt.
Beispiel 4: Gegenseitige Umwandlung der Formen 1, 2 und 3 des unsolvatisierten 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylesters
Aufschlämmung eines Gemisches von Form 1 und Form 2 in Wasser bei Umgebungstemperatur offenbarte, daß die Bestandteile über die Zeit gänzlich in die Form 1 umgewandelt werden.
XRPD-Resultate sind in 2 gezeigt. Ähnliche Resultate wurden durch Aufschlämmung eines Gemisches aus Form 1 und Form 2 in Ethanol bei Umgebungstemperatur erhalten.
Aus diesen Resultaten kann der Schluß gezogen werden, daß die Form 1 die thermodynamisch stabilere polymorphe Form der beiden ist.
Thermische XRPD-Untersuchungen der Form 3 wurden wie in 4 gezeigt durchgeführt. Das Temperatur- und Zeitprofil ist in 5 gezeigt, und die 5 in 4 gezeigten Spuren wurden bei den in 5 gezeigten Gleichgewichtspunkten erhalten. Die Resultate deuten darauf hin, daß die Form 3 zuerst in die Form 2 und dann in die Form 1 umgewandelt wird, wenn die Temperatur erhöht wird.
Beispiel 5: Feuchtigkeitsaufnahme der Formen 1, 2 und 3 des unsolvatisierten 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylesters
Die Kenndaten der Feuchtigkeitsaufnahme der drei Formen wurden durch die Überwachung der Gewichtsänderung des Feststoffs, wenn dieser einer schrittweisen Zunahme und anschließender Abnahme der Luftfeuchtigkeit ausgesetzt wird, bestimmt. Die erhaltenen Resultate waren wie folgt:
Form 1: Aufnahme von 0,18% G/G Feuchtigkeit über den Bereich von 0–90% relativer Luftfeuchtigkeit bei 25°C.
Form 2: Aufnahme von 1,1–2,4% G/G Feuchtigkeit über den Bereich von 0–90% relativer Luftfeuchtigkeit bei 25°C.
Form 3: Aufnahme von 1,2–2,5% G/G Feuchtigkeit über den Bereich von 0–90% relativer Luftfeuchtigkeit bei 25°C.
Beispiel 6: Enthalpie der Auflösung der Formen 1 und 3 des unsolvatisierten 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylesters
Enthalpien der Auflösung in DMSO und Acetonitril wurden bei 25°C bestimmt. Die Resultate waren wie folgt:

Form 1 Form 3

Acetonitril +13,74 +8,62

DMSO +1,46 –5,21

(Resultate in kJ/mol)
Aus diesen Resultaten kann bestimmt werden, daß die Enthalpie des Übergangs von Form 3 zu Form 1 ungefähr 5,1–6,7 kJ/mol ist. Basierend auf der Annahme, daß die Entropie des Übergangs klein ist, da beide Formen unsolvatisiert sind, kann die Enthalpie des Übergangs mit der freien Energie des Übergangs gleichgesetzt werden. Aufgrund dessen deuten diese Daten darauf hin, daß die Form 1 die thermodynamisch stabilste Form bei 25°C ist.
Beispiel 7: 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester, Methylethylketonsolvat
Eine Suspension aus 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester (hergestellt z. B. gemäß Beispiel 1) (400 mg) in Methylethylketon (3,2 ml) wird zum Rückfluß erhitzt, was eine klare Lösung ergibt. Ein Teil des Lösungsmittels wird bei Atmosphärendruck (ungefähr 1 ml) abdestilliert und das Gemisch auf ungefähr 20°C abgekühlt. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert und bei ungefähr 20°C unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (310 mg, 68%) zu ergeben. NMR δ (CDCl₃) schließt die in Beispiel 1 beschriebenen Peaks für die Stammverbindung und die folgenden zusätzlichen Lösungsmittelpeaks ein: 2,45 (2H, q), 2,14 (3H, s), 1,06 (3H, t).
Beispiel 8: 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester, Isopropanolsolvat
Eine Lösung aus 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester (hergestellt z. B. gemäß Beispiel 1) (150 mg) in Isopropanol (15 ml) wird über einen Zeitraum von ungefähr 8 Wochen belassen, um langsam auszukristallisieren. Die resultierenden groben Kristalle werden durch Filtration isoliert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zurückzulassen. NMR δ (CDCl₃) beinhaltet die in Beispiel 1 beschriebenen Peaks für die Stammverbindung und die folgenden zusätzlichen Lösungsmittelpeaks: 4,03 (1H, m), 1,20 (6H, d).
Beispiel 9: 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester, Tetrahydrofuransolvat
Eine Suspension aus 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester (hergestellt z. B. gemäß Beispiel 1) (150 mg) in THF (20 Vol.) wird erwärmt, um eine klare Lösung zu ergeben. Man läßt das Lösungsmittel über einen Zeitraum von 6 Tagen langsam verdampfen, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zurückzulassen. Alternativ wird die THF-Lösung zu einer Lösung aus Kaliumbicarbonat (2% G/G) in Wasser (50 Vol.) getropft und das präzipitierte Produkt durch Filtration gesammelt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff bereitzustellen. NMR δ (CDCl₃) beinhaltet die in Beispiel 1 beschriebenen Peaks für die Stammverbindung und die folgenden zusätzlichen Lösungsmittelpeaks: 3,74 (4H, m), 1,85 (4H, m).
Beispiel 9: 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester, Tetrahydrofuransolvat (alternative Methode)
Eine mobile Suspension aus 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)-oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäuretriethylaminsalz (hergestellt z. B. gemäß Zwischenstufe 1B) (1,2 g) in THF (10 ml) wird mit einem Phasentransferkatalysator (Tetrabutylammoniumbromid, typischerweise zwischen 8 und 14 mol%) behandelt, auf ungefähr 3°C abgekühlt und mit Bromfluormethan (0,98 Äquivalente) behandelt. Die Suspension wird für 2 bis 5 Stunden gerührt, wobei sie sich auf 17°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen (30 Vol.), bei ungefähr 10°C für 30 Minuten gerührt und abfiltriert. Der gesammelte Feststoff wird mit Wasser (4 × 3 Vol.) gewaschen und das Produkt unter Vakuum bei 60°C über Nacht ofengetrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,85 g, 87%) zu ergeben.
Beispiel 10: 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester, DMF-Solvat
Eine Mischung aus Zwischenstufe 1 (4,5 g, 8,88 mmol) in DMF (31 ml) wird mit Kaliumbicarbonat (0,89 g, 8,88 mmol) behandelt und das Gemisch auf –20°C abgekühlt. Eine Lösung aus Bromfluormethan (0,95 g, 8,50 mmol, 0,98 Äq.) in DMF (4,8 ml) bei 0°C wird hinzugegeben und das Gemisch bei –20°C für 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wird dann bei –20°C für weitere 30 Minuten gerührt, zu 2 M Salzsäure (100 ml) hinzugegeben und für weitere 30 Minuten bei 0–5°C gerührt. Das Präzipitat wird durch Vakuumfiltration gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet, um die Titelverbindung (4,47 g, 82%) zu ergeben. NMR δ (CD₃OD) beinhaltet die in Beispiel 1 beschriebenen Peaks für die Stammverbindung und die folgenden zusätzlichen Lösungsmittelpeaks: 7,98 (1H, bs), 2,99 (3H, s), 2,86 (3H, s).
Beispiel 11: 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester, Acetonsolvat
Eine Lösung aus Zwischenstufe 1 (530,1 g, 1 Gew.) in Dimethylformamid (DMF) (8 Vol.) wird mit Kaliumhydrogencarbonat (0,202 Gew., 1,02 Äq.) behandelt und das Gemisch unter Rühren bis auf –17 ± 3°C abgekühlt. Bromfluormethan (BFM) (0,22 Gew., 0,99 Äq.) wird dann hinzugegeben und die Reaktion für mindestens 2 Stunden bei –17 ± 3°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann bei 5 ± 3°C über einen Zeitraum von ca. 10 Minuten zu Wasser (17 Vol) hinzugegeben, gefolgt von einer Wasser(1 Vol)-Reihenwäsche. Die Suspension wird bei 5–10°C für mindestens 30 min gerührt und dann filtriert. Der Filterkuchen (das DMF-Solvat aus 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester) wird mit Wasser (4 × 4 Vol.) gewaschen und das Produkt auf dem Filter trockengesaugt. Der feuchte Kuchen wird in das Gefäß zurückgegeben, Aceton (5,75 Vol.) hinzugefügt und zum Rückfluß für 2 h erhitzt. Das Gemisch wird auf 52 ± 3°C abgekühlt und mit Wasser (5,75 Vol.) versetzt, wobei die Temperatur bei 52 ± 3°C beibehalten wird. Das Gemisch wird dann auf 20 ± 3°C abgekühlt, filtriert und im Vakuum bei 60 ± 5°C über Nacht getrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (556,5 g, 89%) zu ergeben. NMR δ (CDCl₃) beinhaltet die in Beispiel 1 beschriebenen Peaks für die Stammverbindung und die folgenden zusätzlichen Lösungsmittelpeaks: 2,17 (6H, s).
Beispiel 12: Trockenpulverzusammensetzung, die 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester, unsolvatisierte Form 1, enthält

Eine Trockenpulverformulierung wurde wie folgt hergestellt:

6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-
11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-
thiocarbonsäure-S-fluormethylester, unsolvatisierte
Form 1 (hergestellt gemäß Beispiel 1, erste alterna-
tive Methode, und mikronisiert auf einen MMD-Wert
von 3 μm):	0,20 mg
Gemahlene Lactose (worin nicht mehr als 85% der
Partikel einen MMD-Wert von 60–90 μm haben und nicht
weniger als 15% der Partikel einen MMD-Wert von
weniger als 15 μm haben):	12 mg

Ein abziehbarer Blisterstreifen, der 60 Blister enthält, die jeweils mit einer wie oben beschriebenen Formulierung gefüllt sind, wurde hergestellt.
Beispiel 13: Aerosolformulierung, die 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester, unsolvatisierte Form 1, enthält

Ein Aluminiumkanister wurde mit einer Formulierung wie folgt gefüllt:

6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-
11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-
thiocarbonsäure-S-fluormethylester, unsolvatisierte
Form 1 (hergestellt gemäß Beispiel 1, erste alterna-
tive Methode, und mikronisiert auf einen MMD-Wert
von 3 μm):	250 μg
1,1,1,2-Tetrafluorethan	auf 50 μl
(Mengen pro Betätigung)

in einer Gesamtmenge, die für 120 Betätigungen geeignet ist, wobei der Kanister mit einem Dosierungsventil, das für eine Abgabe von 50 μl pro Betätigung angepaßt ist, ausgestattet wurde.

Beispiel 14: Nasale Formulierung, die 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester, unsolvatisierte Form 1, enthält

Eine Formulierung für die intranasale Übertragung wurde wie folgt hergestellt:

6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-
11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-
thiocarbonsäure-S-fluormethylester, unsolvatisierte
Form 1 (hergestellt gemäß Beispiel 1, erste alterna-
tive Methode, mikronisiert):	10 mg
Polysorbat 20	0,8 mg
Sorbitanmonolaurat	0,09 mg
Natriumdihydrogenphosphatdihydrat	94 mg
Wasserfreies zweibasiges Natriumphosphat	17,5 mg
Natriumchlorid	48 mg
Entmineralisiertes Wasser	auf 10 ml

Die Formulierung wurde in eine Spraypumpe eingelassen, die für die Abgabe einer Vielzahl an Dosierungen (Valois) geeignet ist.

Claims

Verbindung der Formel (I):
und Solvate davon.
Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 in unsolvatisierter Form.
Verbindung der Formel (I) in unsolvatisierter Form gemäß Anspruch 2 in der Form des Form-1-Polymorphs, das ein XRPD-Profil mit einem Peak bei ungefähr 18,9° 2θ hat.
Verbindung der Formel (I) in unsolvatisierter Form gemäß Anspruch 2 in der Form des Form-2-Polymorphs, das ein XRPD-Profil mit einem Peak bei ungefähr 18,4 und 21,5° 2θ hat.
Verbindung der Formel (I) in unsolvatisierter Form gemäß Anspruch 2 in der Form des Form-3-Polymorphs, das ein XRPD-Profil mit einem Peak bei ungefähr 18,6 und 19,2° 2θ hat.
Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 als kristalliner Feststoff in der Form eines im wesentlichen stöchiometrischen Solvats mit Aceton.
Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 als kristalliner Feststoff in der Form eines im wesentlichen stöchiometrischen Solvats mit Tetrahydrofuran.
Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 als kristalliner Feststoff in der Form eines im wesentlichen stöchiometrischen Solvats mit Isopropanol.
Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 als kristalliner Feststoff in der Form eines im wesentlichen stöchiometrischen Solvats mit Methylethylketon.
Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 als kristalliner Feststoff in der Form eines im wesentlichen stöchiometrischen Solvats mit Dimethylformamid.
Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Solvat davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Solvats davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen und/oder allergischen Zuständen.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Solvats davon gemäß Anspruch 12 zur Behandlung eines Entzündungszustands der Nase.
Verwendung gemäß Anspruch 13, worin der Entzündungszustand der Nase Rhinitis ist.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Solvats davon Anspruch 12 zur Behandlung von Konjunktivitis.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 13 bis 15, worin die Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Solvat davon zur Verabreichung durch Inhalation ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 13 bis 16, worin die Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Solvat davon zur lokalen Verabreichung ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 13 bis 16, worin die Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Solvat davon zur topischen Verabreichung ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Solvat davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 im Gemisch mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägern umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 19, die eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 2 umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 19, die eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 3 umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 19, die eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 4 umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 19, die eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 5 umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 19 bis 23, worin die Zusammensetzung ein Spray ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 19 bis 23, worin die Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Solvat davon in der Menge von 0,001 bis 10 Gew.% der Zusammensetzung vorliegt.
Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Solvat davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 in Mischung mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägern umfaßt, nicht druckverdichtet ist und zur topischen Verabreichung in der Nasenhöhle angepaßt ist.
Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 26, die Wasser als Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Pharmazeutische Aerosolformulierung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Solvat davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 und einen Fluorkohlenstoff oder wasserstoffhaltigen Chlorfluorkohlenstoff als Treibmittel umfaßt, gegebenenfalls in Kombination mit einem Tensid und/oder einem Kosolvens.
Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß Anspruch 28, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Solvat davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 und einen Fluorkohlenstoff oder wasserstoffhaltigen Chlorfluorkohlenstoff als Treibmittel und ein Suspendiermittel, das im Treibmittel löslich ist, umfaßt.
Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß Anspruch 29, worin das Suspendiermittel eine Oligomilchsäure oder ein Derivat davon ist.
Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß einem der Ansprüche 28 bis 30, worin das Treibmittel ausgewählt ist aus 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan und Mischungen daraus.
Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß Anspruch 28, die im wesentlichen aus einer Verbindung der Formel (I) oder einem physiologisch annehmbaren Solvat davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, gegebenenfalls in Kombination mit einem weiteren Therapeutikum und einem Treibmittel besteht, das aus 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan und Mischungen daraus ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 19 bis 32, die ferner ein weiteres Therapeutikum umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 33, worin das weitere Therapeutikum ein Antihistamin, ein entzündungshemmendes Mittel oder ein infektionshemmendes Mittel ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 34, worin das Antihistamin Methapyrilen oder Loratadin ist, das entzündungshemmende Mittel ein NSAID ist und das infektionshemmende Mittel ein Antibiotikum oder ein antivirales Mittel ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 33, in der das weitere Therapeutikum ein PDE4-Inhibitor ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 36, worin der PDE4-Inhibitor mindestens einer ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus (R)-(+)-1-(4-Brombenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon, 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N2-cyano-S-methylisothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon, cis-4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure], cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol], (R)-(+)-Ethyl-[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, (S)-(–)-Ethyl-[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat und 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-on besteht.
Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Solvat davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung in der Behandlung eines entzündlichen und/oder eines allergischen Zustands.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eines Solvats davon, das die Alkylierung der 17β-Thiocarbonsäuregruppe einer Verbindung der Formel (II):
oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel FCH₂L umfaßt, worin L eine Abgangsgruppe darstellt.
Verfahren gemäß Anspruch 39, worin die Alkylierung durchgeführt wird durch das Umsetzen der Verbindung der Formel (II) oder eines Salzes davon mit einem Fluormethylhalogenid.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) als unsolvatisiertes Form-1-Polymorph gemäß Anspruch 3, umfassend: (a) Kristallisieren der Verbindung der Formel (I) in Gegenwart eines nichtsolvatisierenden Lösungsmittels; oder (b) Desolvatisieren einer Verbindung der Formel (I) in solvatisierter Form.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) als unsolvatisiertes Form-1-Polymorph gemäß Anspruch 3, das das Lösen einer Verbindung der Formel (I) in Methylisobutylketon, Ethylacetat oder Methylacetat und das Herstellen einer Verbindung der Formel (I) als unsolvatisierte Form 1 durch Zugabe eines nichtsolvatisierenden Antilösungsmittels umfaßt.
Verbindung der Formel (II):
oder ein Salz davon.
Verbindung der Formel (II) gemäß Anspruch 43 in der Form eines festen kristallinen Salzes.
Verbindung der Formel (II) gemäß Anspruch 44 in der Form des Diisopropylethylaminsalzes.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) gemäß Anspruch 43, umfassend: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III):
mit einem aktivierten Derivat der 2-Furoesäure in einer Menge von mindestens 2 mol des aktivierten Derivats pro Mol der Verbindung der Formel (III), um eine Verbindung der Formel (IIA) zu erhalten:
und (b) Entfernen des schwefelgebundenen 2-Furoylrestes von Verbindung der Formel (IIA) durch Reaktion des Produkts aus Schritt (a) mit einer organischen primären oder sekundären Aminbase, die ein wasserlösliches 2-Furoylamid bilden kann.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) gemäß Anspruch 46, das ferner die folgenden Schritte umfaßt: (c1) wenn das Produkt aus Schritt (b) in einem im wesentlichen wasserunmischbaren organischen Lösungsmittel gelöst ist, Reinigen der Verbindung der Formel (II) durch Auswaschen des Amid-Nebenprodukts aus Schritt (b) mit einer wäßrigen Spülung, oder (c2) wenn das Produkt aus Schritt (b) in einem wassermischbaren Lösungsmittel gelöst ist, Reinigen der Verbindung der Formel (II) durch Behandeln des Produkts aus Schritt (b) mit einem wäßrigen Medium, um reine Verbindung der Formel (II) oder ein Salz davon auszufällen.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) gemäß Anspruch 43, das folgendes umfaßt: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III) gemäß Anspruch 46 mit einem aktivierten Derivat der 2-Furoesäure in einer Menge von mindestens 2 mol des aktivierten Derivats pro Mol der Verbindung der Formel (III), um eine Verbindung der Formel (IIA) gemäß Anspruch 46 zu erhalten; und (b) Entfernen des schwefelgebundenen 2-Furoylrestes von der Verbindung der Formel (IIA) durch Reaktion des Produkts aus Schritt (a) mit einem weiteren Mol der Verbindung der Formel (III), um zwei Mol der Verbindung der Formel (II) zu ergeben.
Verbindung der Formel (IIA):
Verbindung der Formel (VI):
Verbindung der Formel (VII):
oder ein Salz davon.
Verbindung der Formel (VIII):
Verbindung der Formel (IX):
Verbindung der Formel (IXA) gemäß Anspruch 53:
worin X Halogen darstellt.
Verbindung der Formel (XII):
oder ein Salz davon.
Verbindung der Formel (XV):
worin P eine Hydroxyschutzgruppe darstellt.
Verbindung der Formel (XVI):
Verbindung der Formel (XVII):
oder ein Salz davon, worin P eine Hydroxyschutzgruppe darstellt.
Verbindung der Formel (XX):
oder ein Salz davon oder ein Derivat, worin die 11-Carbonylgruppe maskiert ist.
Verbindung der Formel (XXIII):
worin L eine Abgangsgruppe, die nicht Fluor ist, darstellt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) als unsolvatisiertes Form-2-Polymorph gemäß Anspruch 4, das das Lösen der Verbindung der Formel (I) in unsolvatisierter Form in Methanol oder trockenem Dichlormethan und das Umkristallisieren der Verbindung der Formel (I) als unsolvatisiertes Form-2-Polymorph umfaßt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) als unsolvatisiertes Form-3-Polymorph gemäß Anspruch 5, das das Lösen der Verbindung der Formel (I) oder eines Solvats davon in Dichlormethan in Gegenwart von Wasser und das Umkristallisieren der Verbindung der Formel (I) als unsolvatisiertes Form-3-Polymorph umfaßt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eines Solvats davon, das das Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI):
mit einer Fluorquelle umfaßt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eines Solvats davon, das das Bereitstellen einer Verbindung der Formel (I), in der die 11-β-Hydroxygruppe geschützt oder maskiert ist, und das Entschützen oder Entmaskieren der Verbindung umfaßt, um die Verbindung der Formel (I) oder ein Solvat davon zu erhalten.
Verfahren gemäß Anspruch 64, worin die 11-β-Hydroxygruppe geschützt ist, das das Entschützen einer Verbindung der Formel (XV):
umfaßt, worin P eine Hydroxyschutzgruppe darstellt.
Verfahren gemäß Anspruch 64, worin die 11-β-Hydroxygruppe maskiert ist, das die Reduktion einer Verbindung der Formel (XVI):
oder eines Derivats umfaßt, worin die 11-Carbonylgruppe maskiert ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eines Solvats davon, das die Reaktion einer Verbindung der Formel (XXIII):
worin L eine Abgangsgruppe darstellt, mit einer Fluorquelle umfaßt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eines Solvats davon, das das Entschützen oder Entmaskieren eines Derivats einer Verbindung der Formel (I) umfaßt, in dem die 3-Carbonylgruppe geschützt oder maskiert ist.
Verbindung der Formel (X):
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) gemäß Anspruch 43, das das Behandeln einer Verbindung der Formel (X) gemäß Anspruch 69 mit einem zum Umwandeln einer Carbonsäure zu einer Thiocarbonsäure geeigneten Reagens umfaßt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI) gemäß Anspruch 50, das das Verestern einer Verbindung der Formel (IX):
mit einem aktivierten Derivat der 2-Furoesäure umfaßt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VIII) gemäß Anspruch 52, das das Verestern einer Verbindung der Formel (XIII):
mit einem aktivierten Derivat der 2-Furoesäure umfaßt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XII) gemäß Anspruch 55, das das Verestern einer Verbindung der Formel (XIV):
oder eines Salzes davon mit einem aktivierten Derivat der 2-Furoesäure umfaßt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XVI) gemäß Anspruch 57, das das Verestern einer Verbindung der Formel (XXI):
oder eines Derivats, worin die 11-Carbonylgruppe maskiert ist, mit einem aktivierten Derivat der 2-Furoesäure umfaßt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XX) gemäß Anspruch 59, das das Verestern einer Verbindung der Formel (XXII):
oder eines Derivats, worin die 11-Ketongruppe maskiert ist, mit einem aktivierten Derivat der 2-Furoesäure umfaßt.
Dosierinhalator, der eine pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß Anspruch 28 umfaßt.
Dosierinhalator gemäß Anspruch 76, worin die pharmazeutische Aerosolformulierung in einem unter Druck stehenden Kanister bewahrt wird, der mit einem Ventil verschlossen ist.
Dosierinhalator gemäß Anspruch 76 oder 77, worin die pharmazeutische Aerosolformulierung eine Teilchengröße im Bereich von 1 bis 10 μm hat.