NO333467B1 - Farmasoytisk preparat og dets anvendelse - Google Patents
Farmasoytisk preparat og dets anvendelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO333467B1 NO333467B1 NO20075376A NO20075376A NO333467B1 NO 333467 B1 NO333467 B1 NO 333467B1 NO 20075376 A NO20075376 A NO 20075376A NO 20075376 A NO20075376 A NO 20075376A NO 333467 B1 NO333467 B1 NO 333467B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutical preparation
- preparation according
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 267
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 15
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 11
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 11
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 38
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 27
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- -1 2-furanylcarbonyl Chemical group 0.000 description 65
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 23
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 20
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 16
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 16
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N bromofluoromethane Chemical group FCBr LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 15
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 9
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 9
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 9
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 8
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 8
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 6
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 5
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- HJORMJIFDVBMOB-LBPRGKRZSA-N (-)-rolipram Chemical compound COC1=CC=C([C@H]2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000254158 Lampyridae Species 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- XTNYQMSCYWBFJX-KRWDZBQOSA-N (4r)-1-[(4-bromophenyl)methyl]-4-(2-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C([C@H](CC1=O)C2=CC=C(C=C2OC2CCCC2)OC)N1CC1=CC=C(Br)C=C1 XTNYQMSCYWBFJX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 2
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M benzyl(tributyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYFWUBJMTHVBIF-QFIPXVFZSA-N dsstox_cid_27248 Chemical compound N([C@@H]1N=C(C=2C=3N(C1=O)CCC=3C=C(C=2)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=NC=C1 KYFWUBJMTHVBIF-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- TVFIYRKPCACCNL-UHFFFAOYSA-N furan-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CO1 TVFIYRKPCACCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-GFCCVEGCSA-N (+/-)-Rolipram Chemical compound COC1=CC=C([C@@H]2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- GLAJUXBOZSWZMM-IDIDPBNYSA-N (6s,8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-6,9-difluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carbothioic s-acid Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(S)=O)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GLAJUXBOZSWZMM-IDIDPBNYSA-N 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=N1 PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDYTYRKWKWQHNC-CQSZACIVSA-N 2-[(4s)-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-ylidene]butanoic acid Chemical compound C1NC(=C(C(O)=O)CC)C[C@H]1C1=CC=C(OC)C(OC2CCCC2)=C1 PDYTYRKWKWQHNC-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRHCSNNEUHXNIC-UHFFFAOYSA-N 9-benzylpurin-6-amine Chemical class C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CC1=CC=CC=C1 MRHCSNNEUHXNIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- ZIRAYRJWCCANBW-UHFFFAOYSA-N CCNCCC(=O)C1=CC=CO1 Chemical compound CCNCCC(=O)C1=CC=CO1 ZIRAYRJWCCANBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059108 CD18 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-DASCVMRKSA-N Dexchlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1([C@H](CCN(C)C)C=2N=CC=CC=2)=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-DASCVMRKSA-N 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229940123127 Glucocorticoid agonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000622123 Homo sapiens E-selectin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000242739 Renilla Species 0.000 description 1
- 108010052090 Renilla Luciferases Proteins 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- VPMWDFRZSIMDKW-YJYMSZOUSA-N Salmefamol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 VPMWDFRZSIMDKW-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 description 1
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001441 androstanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000005528 benzodioxoles Chemical class 0.000 description 1
- UDYGXWPMSJPFDG-UHFFFAOYSA-M benzyl(tributyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 UDYGXWPMSJPFDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- ZVOSDSASASEZEK-HNNXBMFYSA-N ethyl 2-[(4R)-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-ylidene]acetate Chemical compound C1NC(=CC(=O)OCC)C[C@@H]1C1=CC=C(OC)C(OC2CCCC2)=C1 ZVOSDSASASEZEK-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004179 hypothalamic–pituitary–adrenal axis Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- HNJJXZKZRAWDPF-UHFFFAOYSA-N methapyrilene Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CS1 HNJJXZKZRAWDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001869 methapyrilene Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- FXXQDYPNDZFBMV-UHFFFAOYSA-N methyl 5-cyano-5-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-2-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(=O)C(C(=O)OC)CC1(C#N)C1=CC=C(OC(F)F)C(OCC2CC2)=C1 FXXQDYPNDZFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamide Chemical compound C1=C(C(=O)C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C2=CC(O)=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002259 nedocromil sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013310 pig model Methods 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 231100001038 reduction in thymus weight Toxicity 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- 229950001879 salmefamol Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000035903 transrepression Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPILPUZVTYHGIL-UHFFFAOYSA-M tributyl(methyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](C)(CCCC)CCCC IPILPUZVTYHGIL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002750 tryptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009529 zinc sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011686 zinc sulphate Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
I henhold til ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes en forbindelse med formel (I) og solvater derav. Det tilveiebringes også preparater inneholdende forbindelsen, prosesser for fremstilling av den og dens anvendelse i terapi. ?? ?? ?? ?? 1
Description
Foreliggende oppfinnelse angår et farmasøytisk preparat som omfatter en ny anti-inflammatorisk og anti-allergisk forbindelse av androstan-seriene, og dets anvendelse for behandling av astma og kronisk obstruktiv pulmonal sykdom.
Glukokortikoider som har anti-inflammatoriske egenskaper er kjent og er utstrakt anvendt for behandling av inflammatoriske lidelser eller sykdommer så som astma og rhinitt. For eksempel beskriver US-patent 4335121 6a, 9a-difluor-17a-(1-oksopropoksy)-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-fluormetylester (kjent ved det generiske navn flutikason-propionat) og derivater derav. Anvendelse av glukokortikoider generelt og spesielt for barn, er begrenset i noen leire på grunn av bekymring for potensielle bivirkninger. Bivirkningene som fryktes med glukokortikoider omfatter undertrykking av hypothalamus-hypofyse-adrenal- (HPA) akse, effekter på benvekst hos barn og på bentetthet hos eldre, okulære komplikasjoner (katarakt-dannelse og glaukom) og hudatrofi. Visse glukokortikoid-forbindelser har også komplekse metabolisme-baner hvor produksjon av aktive metabolitter kan gjøre farmakodynamikken og farmakokinetikken for slike forbindelser vanskelige å forstå. Mens de moderne steroider er meget meget sikrere enn de opprinnelig introduserte, er det fortsatt et mål for forskning å produsere nye molekyler som har utmerkede anti-inflammatoriske egenskaper, med forutsigbare farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaper, med en attraktiv bivirkningsprofil og med et hensiktsmessig behandlingsregime.
Vi har nå identifisert en ny glukokortikoid-forbindelse som i det vesentlige oppfyller disse mål.
Således, i henhold til ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk aksepterbart solvat derav, i blanding med ett eller flere fysiologisk aksepterbare fortynningsmidler eller bærere, hvor preparatet ikke er under trykk og er tilpasset for topisk administrering som et tørt pulver til lungene via munnhulen.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen, for fremstilling av et medikament for behandling av astma og kronisk obstruktiv pulmonal sykdom.
Disse og ytterligere trekk ved oppfinnelsen fremgår fra de i kravene anførte trekk.
Det kjemiske navnet til forbindelsen med formel (I) er 6a, 9a-difluor-17a-[(2-furanylkarbonyl)oksy]-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-fluormetylester.
Referanser nedenfor til forbindelsen omfatter både forbindelsen med formel (I) og solvater derav, spesielt farmasøytisk akseptable solvater.
Forbindelsen med formel (I) har potensielt fordelaktige anti-inflammatoriske eller anti-allergiske effekter, spesielt ved topisk administrering, demonstrert ved for eksempel dens evne til å binde til glukokortikoid-reseptoren og ikke tillate en respons via den reseptoren. Således er forbindelsen med formel (I) anvendelig ved behandling av inflammatoriske og/eller allergiske lidelser.
Forbindelse (I) gjennomgår meget effektiv hepatisk metabolisme, og gir 17-p-karboksylsyren (X) som eneste vesentlige metabolitt i rotte- og humane in vitro systemer. Denne metabolitt er syntetisert og demonstrert å være >1000 ganger mindre aktiv enn stamforbindelsen i in vitro funksjonelle glukokortikoid-forsøk.
Denne effektive hepatiske metabolisme er reflektert av in vivo data for rotten, som har demonstrert plasma-utskilling med en hastighet som nærmer seg hepatisk blodstrøm og en oral biotilgjengelighet på <1%, i overensstemmelse med omfattende første-passasje metabolisme.
In vitro metabolisme-undersøkelser av humane hepatocytter har demonstrert at forbindelse (I) blir metabolisert på samme måte som flutikasonpropionat, men at omdannelse av (I) til den inaktive syremetabolitt skjer omtrent 5 ganger raskere enn med flutikasonpropionat. Denne meget effektive hepatiske inaktivering ville være forventet å minimalisere systemisk eksponering hos mennesker, som fører til en forbedret sikkerhetsprofil.
Inhalerte steroider blir også absorbert gjennom lungene og denne absorpsjonsrute gir et betydelig bidrag til systemisk eksponering. Redusert lunge-absorpsjon kunne derfor gi en forbedret sikkerhetsprofil. Undersøkelser med forbindelsen med formel (I) har vist betydelig lavere eksponering for forbindelsen med formel (I) enn for flutikasonpropionat etter tørrpulver-levering til lungene til bedøvede griser.
En forbedret sikkerhetsprofil er antatt å medføre at forbindelsen med formel (I) vil demonstrere de ønskede anti-inflammatoriske effekter når administrert én gang pr. dag. Én gang pr. dag dosering er betraktet å være betydelig mer hensiktsmessig for pasienter enn det to ganger pr. dag doseringsregime som normalt blir anvendt for flutikasonpropionat.
Eksempler på sykdomstilstander hvor preparatet ifølge oppfinnelsen er anvendelig omfatter hudsykdommer så som eksem, psoriasis, allergisk dermatitt, neurodermatitt, pruritus og hypersensitivitetsreaksjoner; inflammatoriske tilstander i nese, hals eller lunger så som astma (omfattende allergen-fremkalte astmatiske reaksjoner), rhinitt (omfattende høyfeber), nasale polypper, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom, interstitiell lungesykdom og fibrose; inflammatoriske tarmlidelser så som ulcerøs kolitt og Crohns sykdom; og auto-immune sykdommer så som revmatoid artritt.
Preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse som omfatter forbindelsen med formel (I) kan også være anvendelig ved behandling av konjunktiva og konjunktivitt.
Det vil forstås av fagfolk på området at referanse her til behandling omfatter forebygging så vel som behandling av etablerte lidelser.
Som nevnt ovenfor er preparatet ifølge oppfinnelsen som omfatter forbindelsen med formel (I) anvendelig i human- eller veterinær-medisin, spesielt som et anti-inflammatorisk og anti-allergisk middel.
Preparatet ifølge oppfinnelsen som omfatter forbindelsen med formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt solvat derav kan anvendes i human- eller veterinær- medisin, spesielt ved behandling av pasienter med inflammatoriske og/eller allergiske lidelser, spesielt for behandling én gang pr. dag.
I ett aspekt angår den foreliggende oppfinnelse anvendelse av det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen, for fremstilling av et medikament for behandling av astma og kronisk obstruktiv pulmonal sykdom.
I en utførelsesform av oppfinnelsen er behandlingen en gang per dag.
Preparatet ifølge oppfinnelsen er ikke under trykk og er tilpasset for topisk administrering som et tørt pulver til lungene via munnhulen. Det omfatter ett eller flere fysiologisk aksepterbare fortynningsmidler eller bærere.
Farmasøytiske preparater egnet for én gang pr. dag administrering er av spesiell interesse.
En fremgangsmåte for fremstilling av slike farmasøytiske preparater som omfatter blanding av bestanddelene er beskrevet.
Fordelaktige preparater for topisk administrering til lungene omfatter tørrpulver-preparater.
Tørrpulver-preparater for topisk levering til lungene kan for eksempel presenteres i kapsler og patroner for anvendelse i en inhalator eller insufflator av for eksempel gelatin. Preparater inneholder generelt en pulverblanding for inhalering av forbindelsen og en egnet pulverbase så som laktose eller stivelse. Hver kapsel eller patron kan generelt inneholde mellom 20^g -10 mg av forbindelsen med formel (I). Alternativt kan preparatet ifølge oppfinnelsen presenteres uten tilsetningsmidler. Pakning av preparatet kan være egnet for enhetsdose- eller multidose-levering. I tilfellet av multidose-levering kan preparatet være forhånds-oppmålt (f.eks. som i Diskus, se GB 2242134 eller Diskhaler, se GB 2178965, 2129691 og 2169265) eller oppmåles ved anvendelse (f.eks. som i Turbuhaler, se EP 69715). Et eksempel på en enhetsdose-anordning er Rotahaler (se GB 2064336). Diskus-inhalerings-anordningen omfatter en lang strimmel dannet av et basislag som har en rekke fordypninger anbragt med mellomrom langs dens lengde og et dekk-lag hermetisk, men avrivbart forseglet dertil for å definere en rekke beholdere, hvor hver beholder inneholder et inhalerbart preparat inneholdende en forbindelse med formel (I), fortrinnsvis kombinert med laktose. Fortrinnsvis er strimmelen tilstrekkelig fleksibel til bli rullet til en rull. Dekklaget og basislaget vil fortrinnsvis ha forkantdeler som ikke er festet til hverandre og minst én av de nevnte forkantdeler er konstruert slik t de er bundet til en viklingsanordning. Fortrinnsvis strekker også den hermetiske forseglingen mellom base- og dekk-lagene seg over deres hele bredde. Dekklaget kan fortrinnsvis fjernes fra basislaget i en langsgående retning fra den første ende av nevnte basislag.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen er som nevnt ikke under trykk og er tilpasset for topisk administrering som et tørt pulver til lungene via munnhulen. Spesielt dem som er fri for tilsetningsmiddel eller blir formulert med et fortynnings-middel eller bærer så som laktose eller stivelse, mest spesielt laktose, er av særlig interesse.
Medikamenter for administrering ved inhalering har fortrinnsvis kontrollert partikkelstørrelse. Den optimale partikkelstørrelsen for inhalering i bronkial-systemet er vanligvis 1-10^m, fortrinnsvis 2-5^m. Partikler som har en størrelse over 20^m er generelt for store til å nå de små luftveier når inhalert. For å oppnå disse partikkelstørrelser kan partiklene av forbindelsen med formel (I) som produsert reduseres i størrelse ved konvensjonelle metoder f.eks. brf mikronisering. Den ønskede fraksjon kan separeres ut ved luft-klassifisering eller sikting. Fortrinnsvis vil partiklene være krystallinske, fremstilt ved for eksempel en fremgangsmåte som omfatter blanding i en kontinuerlig strøm celle med ultralydstråling, av en strømmende løsning av forbindelsen med formel (I) som medikament i et flytende løsningsmiddel med et strømmende flytende antiløsningsmiddel for nevnte medikament (f.eks. som beskrevet i internasjonal patentsøknad PCT/GB99/04368) eller ellers ved en fremgangsmåte som omfatter å slippe en strøm av løsningen av substansen i et flytende løsningsmiddel og en strøm av flytende antiløsningsmiddel for nevnte substans tangentielt inn i et sylindrisk blandingskammer som har en aksial utløpsport slik at nevnte strømmer derved grundig blandes ved dannelse av en virvelstrøm og utfelling av krystallinske partikler av substansen derved finner sted (f.eks. som beskrevet i internasjonal patentsøknad PCT/GB00/04327). Når et tilsetningsmiddel så som laktose blir anvendt vil generelt partikkelstørrelsen av tilsetningsmidlet være meget større enn det inhalerte medikament ifølge foreliggende oppfinnelse. Når tilsetningsmidlet er laktose vil det typisk være til stede som malt laktose, hvor ikke mer enn 85% av laktosepartiklene vil ha MMD på 60-90 \ im og ikke mindre enn 15% vil ha MMD på mindre enn 15^m.
Hvis hensiktsmessig kan preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse bufres ved tilsetning av egnede buffermidler.
Andelen av den aktive forbindelse med formel (I) i de lokale preparater ifølge oppfinnelsen avhenger av den nøyaktige type av preparat som skal fremstilles, men vil generelt være innen området fra 0,001 til 10 vekt%. Generelt vil imidlertid for de fleste typer preparater fordelaktig den anvendte andel være innen området fra 0,005 til 1% og fortrinnsvis 0,01 til 0,5%. I pulvere for inhalering eller insufflasjon vil imidlertid den anvendte andel vanligvis være innen området fra 0,1 til 5%.
Topiske preparater kan administreres ved én eller flere påføringer pr. dag til det berørte område.
Preparatet ifølge oppfinnelsen kan generelt gis ved innvendig administrering i tilfeller hvor systemisk adrenokortikal terapi er indikert.
Generelt kan preparater for innvortes administrering inneholde fra 0,05 til 10% av den aktive bestanddel avhengig av typen preparat involvert. Den daglige dosen kan variere fra 0,1 mg til 60 mg, f.eks. 5-30 mg, avhengig av lidelsen som behandles og varigheten av behandlingen som ønskes.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med et annet terapeutisk aktivt middel, for eksempel en p2adrenoreseptor-agonist, et anti-histamin eller et anti-allergimiddel. I en utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes således en kombinasjon omfattende forbindelsen med formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt solvat derav sammen med et annet terapeutisk aktivt middel, for eksempel en P2-adrenoreseptor-agonist, et anti-histamin eller et anti-allergimiddel.
Eksempler på P2-adrenoreseptor-agonister omfatter salmeterol (f.eks. som racemat eller en enkel enantiomer så som R-enantiomeren), salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol eller terbutalin og salter derav, for eksempel xinafoat-saltet av salmeterol, sulfatsaltet eller fri base av salbutamol eller fumarat-saltet av formoterol. Eksempler på anti-histaminer omfatter methapyrilen eller loratadine.
Andre egnede kombinasjoner omfatter for eksempel andre anti-inflammatoriske midler f.eks. NSAID (f.eks. natrium-kromoglykat, nedocromil-natrium, PDE4-inhibitorer, leukotrien-antagonister, iNOS-inhibitorer, tryptase- og elastase-inhibitorer, beta-2 integrin-antagonister og adenosin 2a-agonister)) eller antiinfektive midler (f.eks. antibiotika, antivirale midler).
Av spesiell interesse er anvendelse av forbindelsen med formel (I) i kombinasjon med en fosfodiesterase 4 (PDE4) inhibitor. Den PDE4-spesifikke inhibitor anvendelig ved dette aspekt av oppfinnelsen kan være hvilken som helst forbindelse som er kjent å hemme PDE4-enzym eller som er funnet å virke som en PDE4-inhibitor og som er bare PDE4-inhibitorer, ikke forbindelser som hemmer andre medlemmer av PDE-familien så vel som PDE4. Generelt er det foretrukket å anvende en PDE4-inhibitor som har et ICsrj-forhold på ca. 0,1 eller større med hensyn til IC50 for den PDE4 katalytiske form som binder rolipram med høy affinitet dividert med IC50for formen som binder rolipram med lav affinitet. For formålene i denne beskrivelsen er det cAMP katalytiske sete som binder R- og S-rolipram med lav affinitet betegnet "lav-affinitet" bindingssete (LPDE 4) og den andre form av dette katalytiske sete som binder rolipram med høy affinitet er betegnet "høy-affinitet" bindingssete (HPDE 4). Denne betegnelsen "HPDE4" må ikke forveksles med betegnelsen "hPDE4" som blir anvendt for å angi human PDE4. Innledende forsøk ble utført for å etablere og validere et [<3>H]-rolipram bindingsforsøk. Detaljer om dette arbeidet er gitt i bindingsforsøket beskrevet i detalj nedenfor.
De foretrukne PDE4-inhibitorer for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse vil være de forbindelser som har et fordelaktig terapeutisk forhold, dvs. forbindelser som fortrinnsvis hemmer cAMP katalytisk aktivitet hvor enzymet er i formen som binder rolipram med lav affinitet, for derved å redusere bivirkninger som tilsynelatende er bundet til den hemmende formen som binder rolipram med høy affinitet. En annen måte å si dette på er at de foretrukne forbindelser vil ha et ICsø-forhold på ca. 0,1 eller større med hensyn til IC50 for den PDE4 katalytiske form som binder rolipram med høy affinitet dividert med IC50for formen som binder rolipram med lav affinitet.
En ytterligere forbedring av denne standard er en hvor PDE4-inhibitoren har et IC50forhold på ca. 0,1 eller større; idet nevnte forhold er forholdet av IC50-verdien for konkurrering med bindingen av 1nM av [3|H]R-rolipram til en form av PDE4 som binder rolipram med høy affinitet over ICsg-verdien for hemning av den PDE4 katalytiske aktivitet til en form som binder rolipram med lav affinitet ved anvendelse av 1nM[<3>|H]-cAMP som substrat.
Eksempler på anvendelige PDE4-inhibitorer er: (R)-(+)-1-(4-brombenzyl)-4-[(3-cyklopentyloksy)-4-metoksyfenyl]-2-pyrrolidon;
(R)-(+)-1-(4-brombenzyl)-4-[(3-cyklopentyloksy)-4-metoksyfenyl]-2-pyrrolidon;
3-(cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1-(4-N'-[N2-cyano-S-metyl-isotioureido]benzyl)-2-pyrrolidon;
cis-4-cyano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-karboksylsyre];
cis-[4-cyano-4-(3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)cykloheksan-1-ol];
(R)-(+)-etyl[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat; og (S)-(-)-etyl[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat.
Mest foretrukket er de PDE4-inhibitorer som har et ICsø-forhold større enn 0,5 og spesielt de forbindelser som har et forhold større enn 1,0. Foretrukne forbindelser er c/s- 4-cyano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-karboksylsyre, 2-karbometoksy-4-cyano-4-(3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)cykloheksan-1 -on og c/'s-[4-cyano-4-(3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)cykloheksan-1 - ol]; disse er eksempler på forbindelser som binder preferensielt til lav-affinitet bindingssetet og som har et IC50forhold på 0,1 eller større.
Andre forbindelser av interesse omfatter:
Forbindelser angitt i U.S. patent 5,552,438 bevilget 3. september, 1996; dette patent og forbindelsene det beskriver inntas her i sin helhet ved referanse. Forbindelsen av spesiell interesse, som er beskrevet i U.S. patent 5,552,438, er c/s-4-cyano-4-[3- (cyklopentyloksy)-4-metoksyfenyl]cykloheksan-1 -karboksylsyre (også kjent som cilomalast) og dens salter, estere, prodrug eller fysiske former; AWD-12-281 fra Astra (Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98); et 9-benzyladenin-derivat betegnet NCS-613 (INSERM); D-4418 fra Chiroscience og Schering-Plough; en benzodiazepin-PDE4-inhibitor identifisert som CI-1018 (PD-168787; Parke-Davis/Warner-Lambert); et benzodioksol-derivat beskrevet av Kyowa Hakko i WO 9916766; V-11294A fra Napp (Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneve) 1998] 1998, 12(Suppl. 28): Abst P2393); roflumilast (CAS referanse Nr. 162401-32-3) og et ftalazinon (WO 9947505) fra Byk-Gulden; eller en forbindelse identifisert som T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162).
Fosfodiesterase- og rolipram- bindingsforsøk
Forsøksmetode 1A
Isolert human monocytt PDE4 og hrPDE (human rekombinant PDE4) ble funnet å eksistere primært i lavaffinitet-form. Således kan aktiviteten til testforbindelser mot lavaffinitet-form av PDE4 bedømmes ved anvendelse av standard forsøk for PDE4 katalytisk aktivitet ved anvendelse av 1 [<3>|H]cAMP som substrat (Torphy et al., J. of Biol. Chem., Vol. 267, Nr. 3 s. 1798-1804, 1992).
Rottehjerne høyhastighet-supernatanter ble anvendt som kilde for protein og begge enantiomerer av [3|H]-rolipram ble preparert til en spesifikk aktivitet på 25,6 Ci/mmol. Standard forsøksbetingelser ble modifisert fra den publiserte prosedyre for å være identiske med PDE-forsøksbetingelser, bortsett fra for den siste av cAMP: 50mM Tris HCI (pH 7,5), 5 mM MgCl2, 50 5-AMP og 1 nM [<3>H]-rolipram (Torphy et al., J. of Biol. Chem., Vol. 267, Nr. 3 s. 1798-1804,1992). Forsøket ble kjørt i 1 time ved 30°C. Reaksjonen ble avsluttet og bundet ligand ble separert fra fri ligand ved anvendelse av en Brandel cellehøster. Konkurranse om høyaffinitet-bindingssetet ble bedømt under betingelser som var identiske med de anvendt for å måle lavaffinitet PDE-aktivitet, bortsett fra at [<3>h]-cAMP ikke var til stede.
Forsøksmetode 1B
Måling av fosfodiesterase- aktivitet
PDE-aktivitet ble undersøkt ved anvendelse av et [^HjcAMP SPA eller [<3>|H]cGMP SPA enzymforsøk som beskrevet av leverandøren (Amersham Life Sciences). Reaksjonene ble utført i 96-brønn plater ved romtemperatur i 0,1 ml reaksjonsbuffer inneholdende (endelige konsentrasjoner): 50 mM Tris-HCI, pH 7,5,
8,3 mM MgCI2, 1,7 mM EGTA, [<3>h]cAMP eller [<3>|H] cGMP (omtrent 2000 dpm/pmol), enzym og forskjellige konsentrasjoner av inhibitorene. Forsøket fikk løpe i 1 time og ble avsluttet ved tilsetning av 50fal av SPA yttriumsilikat-kuler i nærvær av sinksulfat. Platene ble ristet og fikk stå ved romtemperatur i 20 min. Radioaktivt merket produktdannelse ble bedømt ved scintillasjons-spektrometri.
r^ HIR- rolipram bindingsforsøk
[<3>|H]R-rolipram-bindingsforsøket ble utført ved modifikasjon av metoden ifølge Schneider og medarbeidere, se Nicholson, et al., Trends Pharmacol. Sei., Vol. 12, s.19-27 (1991) og McHale et al., Mol. Pharmacol., Vol. 39, 109-113 (1991). R-
rolipram binder til det katalytiske sete av PDE4, se Torphy et al., Mol. Pharmacol., Vol. 39, s. 376-384 (1991). Følgelig gir konkurranse om [<3>|H]R-rolipram-binding en uavhengig bekreftelse på PDE4-inhibitor-potensiale av umerkede konkurrenter. Forsøket ble utført ved 30°C i 1 time i 0,5^l buffer inneholdende (endelige konsentrasjoner): 50 mM Tris-HCI, pH 7,5, 5 mM MgCb, 0,05% bovint serumalbumin, 2 nM [<3>|H]R-rolipram (5,7 x 104 dpm/pmol) og forskjellige konsentrasjoner av ikke-radioaktivt merkede inhibitorer. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 2,5 ml iskald reaksjonsbuffer (uten [<3>|H]-R-rolipram) og rask vakuumfiltrering (Brandel Cellehøster) gjennom Whatman GF/B-filtere som var bløtet i 0,3% polyetylenimin. Filtrene ble vasket med ytterligere 7,5 ml kald buffer, tørket og tellet via væskescintillasjons-spektrometri.
I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en kombinasjon hvor preparatet ifølge oppfinnelsen som omfatter forbindelsen med formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt solvat derav videre omfatter et annet terapeutisk middel.
Et slikt middel kan være en PDE4-inhibitor.
De individuelle forbindelser i slike kombinasjoner kan administreres enten sekvensielt eller samtidig i separate eller kombinerte farmasøytiske preparater. Passende doser av kjente terapeutiske midler vil lett forstås av fagfolk på området.
Overraskende har forbindelsen med formel (I) demonstrert en vesentlig tilbøyelighet til å danne solvater med vanlig anvendte organiske løsningsmidler. Slike solvater er i det vesentlige støkiometriske, f.eks. er forholdet av forbindelse med formel (I) til løsningsmiddel nær 1:1, i henhold til søkerens analyse er for eksempel funnet å være i området 0,95-1,05:1. For eksempel har vi fremstilt solvater med løsningsmidler så som aceton, dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid (DMAc), tetrahydrofuran (THF), N-metyl-2-pyrrolidon, isopropanol og metyletylketon. Solvatering av forbindelsen med formel (I) er imidlertid ikke forutsigbar, siden vi har funnet at selv om den danner et solvat med isopropanol synes den ikke å danne et solvat med etanol eller metanol. Videre synes den heller ikke å danne et solvat med 1,1,1,2-tetrafluoretan, etylacetat, metylacetat, toluen, metylisobutylketon (MIBK) eller vann. På grunn av toksisiteten til mange organiske løsningsmidler har det imidlertid vært nødvendig å utvikle spesielle slutt-trinn prosesserings-betingelser (beskrevet senere) for å tillate at forbindelsen med formel (I) blir produsert i usolvatert form.
I henhold til en utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelsen med formel (I) i usolvatert form.
Overraskende har vi også oppdaget at forbindelsen med formel (I) i usolvatert form kan eksistere i flere polymorfe former. Vi har spesifikt identifisert polymorfe former som kan skilles ved hjelp av røntgen-pulverdiffraksjon (XRPD), som vi har betegnet som Form 1, Form 2 og Form 3. Form 3 synes å være en ustabil mindre polymorf-modifikasjon av Form 2.
Formene er genereltkarakterisert vedderes XRPD-profiler som følger:
Form 1: Topp ved rundt 18,9 grader 2Theta
Form 2: Topper ved rundt 18,4 og 21,5 grader 2Theta.
Form 3: Topper ved rundt 18,6 og 19,2 grader 2Theta.
Innen området 21-23 grader 2Theta viser Form 3 en enkel topp mens Form 2 viser et par av topper. En topp ved 7 grader 2Theta er til stede i alle tilfeller, imidlertid er den til stede i meget høyere intensitet i tilfellet av Former 2 og 3 enn i tilfellet av Form 1.
XRPD-mønstere for polymorfene er vist over hverandre i Figur 1. Omdannelsen av Form 2 til Form 1 over tid i en vandig oppslemning ved omgivelsestemperatur er vist i Figur 2. Ved omdannelsen av Form 2 til Form 1 er tap av en topp karakteristisk for Form 2 (merket B) ved rundt 18,4 grader 2Theta, en markert reduksjon i intensitet av toppen ved rundt 7 grader 2Theta (merket A) og fremkomst av en topp karakteristisk for Form 1 (merket C) ved rundt 18,9 grader 2Theta spesielt påfallende.
Temperaturavhengigheten til Form 3 er vist i Figur 4. Temperaturen ble variert i henhold til profilen vist i Figur 5. Fra Figur 4 kan det sees at Form 3 omdannes først til Form 2 over temperaturområdet 30-170°C og deretter omdannes til Form 1 over temperaturområdet 170-230°C. Ved omdannelsen av Form 3 til Form 2 er delingen av én topp i området 21-23 grader 2Theta til to topper innen samme område og skifting mot venstre av toppen ved rundt 18,6 grader 2Theta til rundt 18,4 grader 2Theta spesielt påfallende. Ved omdannelsen av Form 2 til Form 1 kan lignende endringer til de notert i det forrige avsnitt, observeres.
Differensiell scanning-kalorimetri (DSC) og termisk gravimetrisk analyse (TGA) profiler av Form 1 er vist i Figur 3. Profilene erkarakterisert veden overgang ved rundt 280-300 °C (typisk nær 298 °C) svarende til en endoterm hendelse ved DSC og kjemisk nedbrytning ved TGA. DSC-profiler av Former 2 og 3 var ikke materielt forskjellige under betingelsene for forsøkene utført og således er DSC ikke en egnet teknikk for å skille mellom de 3 Former. I Figur 3 impliserer fravær av aktivitet i TGA-og DSC-profiler under rundt 298°C at substansen viser god fysisk og kjemisk stabilitet ved normale operasjonstemperaturer.
Som vist i eksemplene blir entalpi ved oppløsning av Former 1 og 3 bestemt i visse organiske løsningsmidler og følgelig er entalpi ved overgang fra Form 3 til Form 1 på 5,1-6,7 kJ/mol beregnet.
Det foretrekkes således forbindelse med formel (I) i usolvatert Form 1 siden denne form synes å være termodynamisk mest stabil ved omgivelsestemperatur og også synes å være minst mottagelig for uønsket fuktighetssorpsjon (se resultater i Eksempel-delen). Allikevel kan Form 2 (eller Form 3) være foretrukket under andre betingelser.
Selv om anvendelse av en forbindelse med formel (I) i solvatert form ikke er foretrukket, har vi allikevel overraskende funnet at visse solvatformer har spesielt attraktive fysisk-kjemiske egenskaper som gjør dem anvendelige som mellomprodukter ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) i usolvatert form (f.eks. ved fjerning av løsningsmiddel som et endelig trinn). For eksempel har vi oppdaget at visse støkiometriske solvater kan isoleres som faste stoffer i meget krystallinsk form.
Forbindelse med formel (I) som metyletylketon-solvatet
Forbindelse med formel (I) som isopropanol-solvatet
Forbindelse med formel (I) som tetrahydrofuran-solvatet
Forbindelse med formel (I) som aceton-solvatet.
Spesielt tilveiebringes ovennevnte solvater som faste stoffer i krystallinsk form. En ytterligere spesiell fordel ved disse solvater er at desolvatisering av solvatet (f.eks. ved oppvarmning) resulterer i dannelse av den usolvaterte form som den foretrukne Form 1. Ovennevnte solvater har relativt lav toksisitet og er egnet for anvendelse ved fremstilling i industriell skala. Forbindelsen med formel (I) som DMF-solvat, som også kan isoleres som et fast stoff i krystallinsk form, er også av interesse for anvendelse ved videre prosessering til usolvatert Form 1.
Forbindelsen med formel (I) og solvater derav kan fremstilles ved metodologien beskrevet nedenfor.
En fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et solvat derav omfatter alkylering av en tiosyre med formel (II)
eller et salt derav.
Ved denne prosessen kan forbindelsen med formel (II) omsettes med en forbindelse med formelen FCH2L hvor L representerer en utgående gruppe (f.eks. et halogenatom, en mesyl- eller tosylgruppe eller lignende), for eksempel et passende fluormetylhalogenid under standard betingelser. Fortrinnsvis er fluormetylhalogenid-reagenset bromfluormetan.
Som angitt senere blir fortrinnsvis forbindelsen med formel (II) anvendt som et salt, spesielt saltet med diisopropyletylamin.
Ved en foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (I), blir forbindelsen med formel (II) eller et salt derav behandlet med bromfluormetan eventuelt i nærvær av en faseoverførings-katalysator. Et foretrukket løsningsmiddel er metylacetat eller mer foretrukket etylacetat, eventuelt i nærvær av vann. Tilstedeværelsen av vann forbedrer oppløseligheten av både utgangsmateriale og produkt og anvendelse av en faseoverførings-katalysator resulterer i en øket reaksjonshastighet. Eksempler på faseoverførings-katalysatorer som kan anvendes omfatter (men er ikke begrenset til) tetrabutylammoniumbromid, tetrabutyl-ammoniumklorid, benzyltributylammoniumbromid, benzyltributylammoniumklorid, benzyltrietylammoniumbromid, metyltributylammoniumklorid og metyltrioktyl-ammoniumklorid. THF har også med hell vært anvendt som løsningsmiddel for reaksjonen hvor nærvær av en faseoverføringskatalysator igjen gir en betydelig raskere reaksjonshastighet. Fortrinnsvis blir produktet til stede i en organisk fase først vasket med vandig syre, f.eks. fortynnet HCI for å fjerne aminforbindelser så som trietylamin og diisopropyletylamin og deretter med vandig base f.eks. natriumbikarbonat for å fjerne eventuell uomsatt forløperforbindelse med formel (II). Som angitt senere, hvis forbindelsen med formel (I) således produsert i løsning i etylacetat blir destillert og toluen tilsatt, da utkrystalliseres usolvatert Form 1.
Forbindelser med formel (II) kan fremstilles fra det tilsvarende 17a-hydroksyl-derivat med formel (III):
ved anvendelse av for eksempel metodologien beskrevet av G. H. Phillipps et al.,
(1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729. For eksempel omfatter trinnet typisk tilsetning av et reagens egnet for å utføre forestringen, f.eks. et aktivert derivat av 2-furoinsyre så som en aktivert ester eller fortrinnsvis et 2-furoylhalogenid, f.eks. 2-furoylklorid (anvendt i minst 2 ganger molar mengde i forhold til forbindelsen med formel (III)) i nærvær av en organisk base, f.eks. trietylamin. Det andre mol av 2-furoylklorid reagerer med tiosyre-gruppen i forbindelsen med formel (III) og trenger å fjernes, f.eks. ved omsetning med et amin så som dietylamin.
Denne metoden har imidlertid ulemper ved at den resulterende forbindelse med formel (II) ikke lett kan renses for forurensning med biproduktet 2-furoyldietylamid. Vi har derfor oppfunnet mange forbedrede prosesser for utføring av denne omdannelsen.
I en første slik forbedret prosess har vi oppdaget at ved anvendelse av et mer polart amin så som dietanolamin, blir et mer vannoppløselig biprodukt oppnådd (i dette tilfellet 2-furoyldietanolamid) som tillater at forbindelsen med formel (II) eller et salt blir produsert med høy renhet siden biproduktet effektivt kan fjernes ved vannvasking.
Det tilveiebringes således en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (II) som omfatter:
(a) omsetning av en forbindelse med formel (III) med et aktivert derivat av 2-furoinsyre i en mengde på minst 2 mol av det aktiverte derivat pr. mol av forbindelsen med formel (III), for å gi en forbindelse med formel (MA)
og
(b) fjerning av den svovel-bundede 2-furoylgruppe fra forbindelsen med formel (MA)
ved omsetning av produktet fra trinn (a) med en organisk primær eller sekundær aminbase som er i stand til danne et vannoppløselig 2-furoyl-amid.
Ved to spesielt hensiktsmessige utførelsesformer av denne prosessen tilveiebringes også metoder for effektiv rensning av sluttproduktet som omfatter enten (c1) når produktet fra trinn (b) er oppløst i et hovedsakelig vannublandbart organisk løsningsmiddel, rensning av forbindelsen med formel (II) ved utvasking av amid-biproduktet fra trinn (b) med en vandig vask, eller
(c2) når produktet fra trinn (b) er oppløst i et vannblandbart løsningsmiddel,
rensning av forbindelsen med formel (II) ved behandling av produktet fra trinn (b) med et vandig medium for å felle ut ren forbindelse med formel (II) eller et salt derav.
I trinn (a) kan det aktiverte derivat av 2-furoinsyre fortrinnsvis være en aktivert ester av 2-furoinsyre, men er mer foretrukket et 2-furoylhalogenid, spesielt 2-furoylklorid. Et egnet løsningsmiddel for denne reaksjonen er etylacetat eller metylacetat (fortrinnsvis metylacetat) (når trinn (c1) kan følges) eller aceton (når trinn (c2) kan følges). Normalt vil en organisk base, f.eks. trietylamin være til stede. I trinn (b) er fortrinnsvis den organiske basen dietanolamin. Basen kan hensiktsmessig være oppløst i et løsningsmiddel, f.eks. metanol. Generelt vil trinn (a) og (b) utføres ved redusert temperatur, f.eks. mellom 0 og 5 °C. I trinn (c1) kan den vandige vasken være vann, imidlertid resulterer anvendelse av saltvann i høyere utbytter og er derfor foretrukket. I trinn (c) er det vandige medium for eksempel en fortynnet vandig syre så som fortynnet HCI.
Det tilveiebringes også en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (II) som omfatter: (a) omsetning av en forbindelse med formel (III) med et aktivert derivat av 2-furoinsyre i en mengde på minst 2 mol av aktivert derivat pr. mol av forbindelse
med formel (III), hvilket gir en forbindelse med formel (NA); og
(b) fjerning av den svovel-bundede 2-furoylgruppe fra forbindelsen med formel (HA)
ved omsetning av produktet fra trinn (a) med et ytterligere mol av forbindelsen med formel (III), hvilket gir to mol av forbindelsen med formel (II).
I trinn (a) kan fortrinnsvis det aktiverte derivat av 2-furoinsyre være en aktivert ester av 2-furoinsyre, men er mer foretrukket et 2-furoylhalogenid, spesielt 2-furoylklorid. Et egnet løsningsmiddel for dette trinn er aceton. Normalt vil en organisk base, f.eks. trietylamin, være til stede. I trinn (b) er et egnet løsningsmiddel DMF eller dimetylacetamid. Normalt vil en organisk base, f.eks. trietylamin, være til stede. Generelt vil trinn (a) og (b) utføres ved redusert temperatur, f.eks. mellom 0 og 5°C. Produktet kan isoleres ved behandling med syre og vasking med vann.
Denne ovennevnte prosess er meget effektiv ved at den ikke produserer noe furoylamid-biprodukt (hvilket således gir bl.a. miljømessige fordeler) siden overskudd av mol av furoylgruppe blir tatt opp ved omsetning med et ytterligere mol av forbindelsen med formel (II) for å danne et ytterligere mol av forbindelsen med formel
(II) .
Ytterligere generelle betingelser for omdannelse av forbindelsen med formel (III) til forbindelsen med formel (II) ved de to prosesser nettopp beskrevet vil være velkjent for fagfolk på området.
I henhold til et foretrukket sett av betingelser har vi imidlertid funnet at forbindelsen med formel (II) fordelaktig kan isoleres i form av et fast krystallinsk salt. Det foretrukne salt er et salt dannet med en base så som trietylamin, 2,4,6-trimetylpyridin, diisopropyletylamin eller N-etylpiperidin. Slike saltformer av forbindelsen med formel (II) er mer stabile, blir lettere filtrert og tørket og kan isoleres i høyere renhet enn den frie tiosyren. Det mest foretrukne salt er saltet dannet med diisopropyletylamin. Trietylaminsaltet er også av interesse.
Forbindelser med formel (III) kan fremstilles i henhold til prosedyrer beskrevet i GB 2088877B.
Forbindelser med formel (III) kan også fremstilles ved en fremgangsmåte omfattende de følgende trinn:
Trinn (a) omfatter oksydasjon av en løsning inneholdende forbindelsen med formel (V). Fortrinnsvis vil trinn (a) utføres i nærvær av et løsningsmiddel omfattende metanol, vann, tetrahydrofuran, dioksan eller dietylenglygol-dimetyleter. For å forbedre utbytte og gjennomføring, er foretrukne løsningsmidler metanol, vann eller tetrahydrofuran og mer foretrukket er vann eller tetrahydrofuran, spesielt vann og tetrahydrofuran som løsningsmiddel. Dioksan og dietylenglygol-dimetyleter er også foretrukne løsningsmidler som eventuelt (og fortrinnsvis) kan anvendes sammen med vann. Fortrinnsvis vil løsningsmidlet være til stede i en mengde på mellom 3 og 10 vol i forhold til mengden av utgangsmaterialet (1 vekt), mer foretrukket mellom 4 og 6 vol., spesielt 5 vol. Fortrinnsvis er oksydasjonsmidlet til stede i en mengde på 1-9 molekvivalenter i forhold til mengden av utgangsmaterialet. Når for eksempel en 50% vekt/vekt vandig løsning av perjodsyre blir anvendt, kan oksydasjonsmidlet være til stede i en mengde på mellom 1,1 og 10 vektdeler i forhold til mengden av utgangsmaterialet (1 vektdel), mer foretrukket mellom 1,1 og 3 vektdeler, spesielt 1,3 vektdel. Fortrinnsvis vil oksydasjonstrinnet omfatte anvendelse av et kjemisk oksydasjonsmiddel. Mer foretrukket vil oksydasjonsmidlet være perjodsyre eller jodsyre eller et salt derav. Mest foretrukket vil oksydasjonsmidlet være perjodsyre eller natriumperjodat, spesielt perjodsyre. Alternativt (eller i tillegg) vil det også forstås at oksydasjons-trinnet kan omfatte hvilken som helst egnet oksydasjonsreaksjon, f.eks. én som anvender luft og/eller oksygen. Når oksydasjonsreaksjonen anvender luft og/eller oksygen, vil løsningsmidlet anvendt ved nevnte reaksjon fortrinnsvis være metanol. Fortrinnsvis vil trinn (a) involvere inkubering av reagensene ved romtemperatur eller litt varmere, rundt 25°C i f.eks. 2 timer. Forbindelsen med formel (IV) kan isoleres ved omkrystallisering fra reaksjonsblandingen ved tilsetning av et anti-løsningsmiddel. Et egnet anti-løsningsmiddel for forbindelsen med formel (IV) er vann. Overraskende har vi oppdaget at det er svært ønskelig å kontrollere betingelsene under hvilke forbindelsen med formel (IV) blir utfelt ved tilsetning av anti-løsningsmiddel, f.eks. vann. Når omkrystalliseringen blir utført ved anvendelse av avkjølt vann (f.eks. vann/is-blanding ved en temperatur på 0-5°C) selv om bedre anti-løsningsmiddel egenskaper kan forventes, har vi funnet at det krystallinske produktet produsert er meget voluminøst, ligner en myk gel og er meget vanskelig å filtrere. Uten å være begrenset av teorien antar vi at dette lavdensitets-produkt inneholder en stor mengde av solvatert løsningsmiddel i krystall-gitteret. I motsetning, når betingelser rundt 10°C eller høyere blir anvendt (f.eks. rundt omgivelsestemperatur) blir et granulært produkt med sandlignende konsistens som meget lett kan filtreres, produsert. Under disse betingelsene begynner krystallisasjon typisk etter rundt 1 time og er typisk fullført innen noen få timer (f.eks. 2 timer). Uten å være begrenset av teorien antar vi at dette granulære produkt inneholder lite eller intet solvatert løsningsmiddel i krystall-gitteret.
Trinn (b) vil typisk omfatte tilsetning av et reagens egnet for omdannelse av en karboksylsyre til en karbotiosyre, f.eks. ved anvendelse av hydrogensulfid-gass sammen med et egnet koblingsmiddel, f.eks. karbonyldiimidazol (CDI) i nærvær av et egnet løsningsmiddel f.eks. dimetylformamid.
En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (II) omfatter behandling av en forbindelse med formel (X) med et reagens egnet for omdannelse av en karboksylsyre til en karbotiosyre f.eks. ved anvendelse av hydrogensulfidgass sammen med et egnet koblingsmiddel så som CDI i nærvær av et egnet løsningsmiddel, f.eks. DM F. Forbindelser med formel (X) kan fremstilles ved en metodikk analog med den beskrevet her.
En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et solvat derav omfatter omsetning av en forbindelse med formel (VI)
med en fluorkilde.
Eksempler på egnede kilder for fluor omfatter fluorid (f.eks. natriumfluorid) eller, mer foretrukket, HF. Det foretrukne reagens er vandig HF. Et løsningsmiddel så som THF eller DMF kan anvendes.
En forbindelse med formel (VI) kan fremstilles ved en fremgangsmåte omfattende
(a)alkylering av en forbindelse med formel (VII)
eller et salt derav; (b)omsetning av en forbindelse med formel (VIII)
med et epoksyd-dannende reagens; eller
(c) forestring av en forbindelse med formel (IX)
Ved prosess (a) kan analoge betingelser med de beskrevet ovenfor for omdannelse av en forbindelse med formel (II) til en forbindelse med formel (I) anvendes. Typisk vil forbindelsen med formel (VII) bli omsatt med en forbindelse med formelen FCH2L hvor L representerer en utgående gruppe (f.eks. et halogenatom, en mesyl- eller tosylgruppe eller lignende), for eksempel et passende fluormetylhalogenid under standard betingelser. Fortrinnsvis er fluormetylhalogenid-reagenset bromfluormetan.
Prosess (b) blir fortrinnsvis utført i to trinn: (i) dannelse av et halogenhydrin, spesielt et bromhydrin (f.eks. ved omsetning med bromodan eller ekvivalent reagens), fulgt av (ii) behandling med base så som natriumhydroksyd for å bevirke ringlukning. Produktet i trinn (i) er en forbindelse med formel (IXA) som er et nytt mellomprodukt som om ønsket kan isoleres:
hvor X representerer halogen, spesielt Br.
Ved prosess (c) ville et egnet reagens være et aktivert derivat av 2-furoinsyre så som en aktivert ester eller fortrinnsvis et 2-furoylhalogenid, f.eks. 2-furoylklorid i nærvær av en organisk base, f.eks. trietylamin. Denne reaksjonen kan utføres ved forhøyet temperatur, f.eks. rundt 60°C eller ellers ved omgivelsestemperatur i nærvær av en acylerings-katalysator, f.eks. dimetylamino-pyridin (DMAP).
Forbindelser med formel (VII) kan fremstilles ved en fremgangsmåte omfattende forestring av en forbindelse med formel (XI)
Analoge betingelser med de beskrevet ovenfor for omdannelsen av en forbindelse med formel (III) til en forbindelse med formel (II) kan anvendes. For eksempel ville et egnet reagens være et aktivert derivat av 2-furoinsyre så som en aktivert ester eller fortrinnsvis et 2-furoylhalogenid, f.eks. 2-furoylklorid i nærvær av en organisk base, f.eks. trietylamin. Forbindelsen med formel (XI) er kjent (J Labelled Compd Radiopharm (1997) 39(7) 567-584).
En forbindelse med formel (VIII) kan fremstilles ved en fremgangsmåte omfattende
(a) alkylering av en forbindelse med formelen (XII)
eller et salt derav; eller
(b) forestring av en forbindelse med formel (XIII)
Ved prosess (a) kan analoge betingelser med de beskrevet ovenfor for omdannelsen av en forbindelse med formel (II) til en forbindelse med formel (I) anvendes. Typisk vil forbindelsen med formel (XII) bli omsatt med en forbindelse med formelen FCH2L hvor L representerer en utgående gruppe (f.eks. et halogenatom, en mesyl- eller tosylgruppe eller lignende), for eksempel et passende fluormetylhalogenid under standard betingelser. Fortrinnsvis er fluormetylhalogenid-reagenset bromfluormetan.
Ved prosess (b) kan analoge betingelser med de anvendt ovenfor for omdannelsen av en forbindelse med formel (IX) til en forbindelse med formel (VI) anvendes. For eksempel ville et egnet reagens være et aktivert derivat av 2-furoinsyre så som en aktivert ester eller fortrinnsvis et 2-furoylhalogenid, f.eks. 2-furoylklorid i nærvær av en organisk base, f.eks. trietylamin.
Forbindelser med formel (IX) og (XIII) kan fremstilles ved alkylering av de tilsvarende tiosyrer (XI) og (XIV) (definert nedenfor) ved anvendelse av metodikk analog med den allerede beskrevet (f.eks. ved omsetning med en forbindelse med formelen FCH2L hvor L representerer en utgående gruppe (f.eks. et halogenatom, en mesyl- eller tosylgruppe eller lignende), for eksempel et passende fluormetylhalogenid under standard betingelser. Fortrinnsvis er fluormetylhalogenid-reagenset bromfluormetan. Tiosyren (XI) er en kjent forbindelse (J Labelled Compd Radiopharm (1997) 39(7) 567-584).
Forbindelsen med formel (XII) kan fremstilles ved en fremgangsmåte omfattende forestring av en forbindelse med formel (XIV):
eller et salt derav.
Denne prosessen kan utføres ved anvendelse av metodikk analog med den allerede beskrevet. For eksempel ville et egnet reagens være et aktivert derivat av 2-furoinsyre, så som en aktivert ester eller fortrinnsvis et 2-furoylhalogenid, f.eks. 2-furoylklorid i nærvær av en organisk base, f.eks. trietylamin.
Forbindelser med formel (XIV) kan fremstilles fra den tilsvarende karboksylsyre, f.eks. ved en fremgangsmåte analog med den beskrevet ovenfor for omdannelse av en forbindelse med formel (IV) til en forbindelse med formel (III). Ovennevnte tilsvarende karboksylsyre er kjent (Upjohn, WO 90/15816).
En ytterligere alternativ fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et solvat derav, omfatter avbeskyttelse eller avmaskering av en forbindelse med formel (I) hvor 11-p-hydroksygruppen er beskyttet eller maskert. En første slik prosess omfatter avbeskyttelse av en forbindelse med formel (XV)
hvor P representerer en hydroksy-beskyttelsesgruppe.
Eksempler på hydroksy-beskyttelsesgrupper P er beskrevet i Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. JFW McOmie (Plenum Press 1973) eller Protective Groups in Organic Synthesis av Theodora W Greene (John Wiley and Sons, 1991).
Eksempler på egnede hydroksy-beskyttelsesgrupper P omfatter grupper valgt fra karbonat, alkyl (f.eks. t-butyl eller metoksymetyl), aralkyl (f.eks. benzyl, p-nitrobenzyl, difenylmetyl eller trifenylmetyl), heterocykliske grupper så som tetrahydropyranyl, acyl (f.eks. acetyl eller benzyl) og silylgrupper så som trialkylsilyl (f.eks. t-butyldimetylsilyl). Hydroksy-beskyttelsesgrupper kan fjernes ved konvensjonelle metoder. Således kan for eksempel karbonat fjernes ved behandling med base, og alkyl-, silyl-, acyl- og heterocyklyl-grupper kan fjernes ved solvolyse, f.eks. ved hydrolyse under sure eller basiske betingelser. Aralkylgrupper så som trifenylmetyl kan tilsvarende fjernes ved solvolyse, f.eks. ved hydrolyse under sure betingelser. Aralkylgrupper så som benzyl eller p-nitrobenzyl kan spaltes ved hydrogenolyse i nærvær av en edelmetall-katalysator så som palladium på trekull, p-nitrobenzyl kan også spaltes ved fotolyse.
11-p-hydroksygruppen kan være maskert som en karbonylgruppe. Således omfatter en andre slik prosess reduksjon av en forbindelse med formel (XVI)
Reduksjon til forbindelsen med formel (I) kan oppnås f.eks. ved behandling med et hydrid-reduksjonsmiddel så som borhydrid, f.eks. natrium-borhydrid.
11-ketonet (XVI) kan også være maskert. Eksempler på maskerte derivater av forbindelsen med formel (XVI) omfatter (i) ketalderivater, f.eks. ketaler dannet ved behandling av forbindelsen med formel (XVI) med en alkohol, f.eks. metanol, etanol eller etan-1,2-diol, (ii) ditioketal-derivater, f.eks. ditioketaler dannet ved behandling av forbindelsen med formel (XVI) med en tiol, f.eks. metantiol, etantiol eller etan-1,2-ditiol, (iii) monotioketal-derivater, f.eks. monotioketaler dannet ved behandling av forbindelsen med formel (XVI) med f.eks. 1-hydroksy-etan-2-tiol, (iv) derivater dannet ved behandling av forbindelsen med formel (XVI) med et alkoholamin, f.eks. efedrin, (v) iminer dannet ved behandling av forbindelsen med formel (XVI) med aminer, (vi) oksimer dannet ved behandling av forbindelser med formel (XVI) med hydroksylaminer. Slike derivater av forbindelser med formel (XVI) omfattes som et aspekt ved foreliggende oppfinnelse.
Disse maskerte derivater kan omdannes tilbake til ketonet ved konvensjonelle metoder, f.eks. blir ketaler, iminer og oksimer omdannet til karbonyl ved behandling med fortynnet syre og ditioketaler blir omdannet til ketonet ved en rekke metoder som beskrevet av P. C. Bulman Page et al (1989), Tetrahedron, 45, 7643-7677 og referanser der.
Forbindelser med formel (XV) kan fremstilles ved en fremgangsmåte omfattende
(a) alkylering av en forbindelse med formelen (XVII)
eller et salt derav hvor P representerer en hydroksy-beskyttelsesgruppe; eller (b) forestring av en forbindelse med formel (XVIII)
I trinn (a) kan analoge betingelser med de beskrevet ovenfor for omdannelse av en forbindelse med formel (II) til en forbindelse med formel (I) anvendes. Typisk vil en forbindelse med formel (XVII) bli omsatt med en forbindelse med formelen FCH2L hvor L representerer en utgående gruppe (f.eks. et halogenatom, en mesyl-eller tosylgruppe eller lignende), for eksempel et passende fluormetylhalogenid under standard betingelser. Fortrinnsvis er fluormetylhalogenid-reagenset bromfluormetan.
I trinn (b) kan analoge betingelser med de anvendt ovenfor for omdannelse av en forbindelse med formel (IX) til en forbindelse med formel (VI) anvendes. For
eksempel ville et egnet reagens være et aktivert derivat av 2-furoinsyre så som en aktivert ester eller fortrinnsvis et 2-furoylhalogenid, f.eks. 2-furoylklorid i nærvær av en organisk base, f.eks. trietylamin.
Forbindelsen med formel (XVIII) kan fremstilles ved alkylering av den tilsvarende tiosyre ved anvendelse av metodikk analog med den allerede beskrevet
(f.eks. ved omsetning med en forbindelse med formelen FCH2L hvor L representerer en utgående gruppe (f.eks. et halogenatom, en mesyl- eller tosylgruppe eller lignende), for eksempel et passende fluormetylhalogenid under standard betingelser. Fortrinnsvis er fluormetylhalogenid-reagenset bromfluormetan. De tilsvarende tiosyrer er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved standard metodikk. Forbindelsen med formel (XVIII) kan alternativt fremstilles ved beskyttelse av det tilsvarende hydroksy-derivat.Forbindelsen med formel (XVII) kan fremstilles ved en fremgangsmåte omfattende forestring av en forbindelse med formel (XIX)
eller et salt derav hvor P representerer en hydroksy-beskyttelsesgruppe.
Denne prosessen kan utføres ved anvendelse av metodikk analog med den allerede beskrevet for omdannelsen av forbindelser med formel (III) til (II). For eksempel ville et egnet reagens være et aktivert derivat av 2-furoinsyre, så som en aktivert ester eller fortrinnsvis et 2-furoylhalogenid, f.eks. 2-furoylklorid, i nærvær av en organisk base, f.eks. trietylamin.
Forbindelser med formel (XIX) kan fremstilles ved beskyttelse av det tilsvarende hydroksy-derivat (III), ved først å ha beskyttet tiosyren som deretter ville bli avbeskyttet.
Forbindelser med formel (XVI) kan fremstilles ved en fremgangsmåte omfattende
(a) alkylering av en forbindelse med formel (XX)
eller et salt derav eller et derivat hvor 11-karbonylgruppen er maskert; eller
(b) forestring av en forbindelse med formel (XXI)
eller et derivat hvor 11-karbonylgruppen er maskert.
I trinn (a) kan analoge betingelser med de beskrevet ovenfor for omdannelse av en forbindelse med formel (III) til en forbindelse med formel (II) anvendes.
Typisk vil en forbindelse med formel (XX) omsettes med en forbindelse med formelen FCH2L hvor L representerer en utgående gruppe (f.eks. et halogenatom, en mesyl-eller tosylgruppe eller lignende), for eksempel et passende fluormetylhalogenid under standard betingelser. Fortrinnsvis er fluormetylhalogenid-reagenset bromfluormetan.
I trinn (b) kan analoge betingelser med de anvendt ovenfor for omdannelse av en forbindelse med formel (IX) til en forbindelse med formel (VI) anvendes. For eksempel ville et egnet reagens være et aktivert derivat av 2-furoinsyre, så som en aktivert ester eller fortrinnsvis et 2-furoylhalogenid, f.eks. 2-furoylklorid, i nærvær av en organisk base, f.eks. trietylamin.
Forbindelsen med formel (XXI) eller et derivat derav hvor 11-keton-gruppen er maskert, kan fremstilles ved alkylering av den tilsvarende tiosyre ved anvendelse av metodikk analog med den allerede beskrevet (f.eks. ved omsetning med en forbindelse med formelen FCH2L hvor L representerer en utgående gruppe (f.eks. et halogenatom, en mesyl- eller tosylgruppe eller lignende), for eksempel et passende fluormetylhalogenid under standard betingelser. Fortrinnsvis er fluormetylhalogenid-reagenset bromfluormetan. De tilsvarende tiosyrer er kjente forbindelser eller kan fremstilles fra de tilsvarende karboksylsyrer ved metoder analoge med de tidligere beskrevet.
Forbindelsen med formel (XX) kan fremstilles ved en fremgangsmåte omfattende forestring av en forbindelse med formel (XXII)
eller et derivat derav hvor 11-keton-gruppen er maskert.
Denne prosessen kan utføres ved anvendelse av metodikk analog med den allerede beskrevet. For eksempel ville et egnet reagens være et aktivert derivat av 2-furoinsyre, så som en aktivert ester eller fortrinnsvis et 2-furoylhalogenid, f.eks. 2-furoylklorid i nærvær av en organisk base, f.eks. trietylamin.
Forbindelser med formel (XXII) og derivater derav hvor 11-ketonet er maskert kan fremstilles ved oksydasjon av det tilsvarende hydroksy-derivat (IV) fulgt av maskering av ketonet og påfølgende omdannelse av karboksylsyre-gruppen til tiosyren (se f.eks. omdannelse av forbindelser med formel (IV) til (III).
En ytterligere alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) eller et solvat derav omfatter omsetning av en forbindelse med formel
(XXIII)
hvor L representerer en utgående gruppe (f.eks. halogenid forskjellig fra fluorid så som klorid, jodid eller en sulfonatester så som mesylat, tosylat, triflat), med en fluorkilde.
Fortrinnsvis er fluorkilden et fluoridion f.eks. KF. Ytterligere detaljer for denne omdannelsen kan oppnås ved referanse til G. H. Phillipps et al., (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729 eller J Labelled Compd Radiopharm (1997) 39(7) 567-584).
Forbindelser med formel (XXIII) kan fremstilles ved metoder analoge med de beskrevet her. Tilsvarende nye mellomprodukter med formel (VI), (VIII), (IX), (IXA), (XV) og (XVI) hvor -CH2F-gruppen er erstattet med en -CH2L-gruppe (hvor L representerer en utgående gruppe forskjellig fra fluor) omfattes som et aspekt ved foreliggende oppfinnelse.
En ytterligere alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) eller et solvat derav omfatter avbeskyttelse eller avmaskering av et derivat av en forbindelse med formel (I) hvor 3-karbonylgruppen er beskyttet eller maskert.
3-karbonylgruppen kan være maskert på en måte analog med den beskrevet ovenfor i forbindelse med maskering av 11-karbonyl-stillingen. Således kan 3-karbonyl være maskert, f.eks. som et ketal, monotioketal, ditioketal, derivat med et alkoholamin, oksim eller imin. Karbonylgruppen kan gjenvinnes ved konvensjonelle metoder, f.eks. blir ketaler omdannet til karbonyl ved behandling med fortynnet syre og ditioketaler blir omdannet til ketonet ved en rekke metoder som beskrevet av P. C. Bulman Page et al (1989), Tetrahedron, 45, 7643-7677 og referanser der.
Visse mellomproduktforbindelser er nye og disse, sammen med deres salter og solvater når det passer, omfattes som et aspekt ved foreliggende oppfinnelse.
En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) i usolvatert form er beskrevet, som omfatter: (a) Krystallising av forbindelsen med formel (I) i nærvær av et ikke-solvaterende løsningsmiddel så som etanol, metanol, vann, etylacetat, toluen, metylisobutylketon eller blandinger derav; eller (b) Desolvatering av en forbindelse med formel (I) i solvatert form (f.eks. i form av et solvat med aceton, isopropanol, metyletylketon, DMF eller tetrahydrofuran) f.eks. ved oppvarmning.
I trinn (b) vil desolvateringen generelt utføres ved en temperatur som overstiger 50°C, fortrinnsvis ved en temperatur som overstiger 100°C. Generelt vil oppvarmning utføres under vakuum.
Det er også tilveiebragt en forbindelse med formel (I) i usolvatert form som kan oppnås ved ovennevnte prosess.
Det er også tilveiebragt som et spesielt aspekt ved foreliggende oppfinnelse, en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) som usolvatert Form 1 polymorf som omfatter oppløsning av forbindelsen med formel (I) i metylisobutylketon, etylacetat eller metylacetat og produksjon av forbindelsen med formel (I) som usolvatert Form 1 ved tilsetning av et ikke-solvaterende anti-løsningsmiddel så som iso-oktan eller toluen.
I henhold til en første foretrukket utførelsesform av denne prosessen kan forbindelsen med formel (I) oppløses i etylacetat og forbindelsen med formel (I) som usolvatert Form 1 polymorf kan oppnås ved tilsetning av toluen som anti-løsningsmiddel. For å forbedre utbyttet er fortrinnsvis etylacetat-løsningen varm, og når toluenet er tilsatt blir blandingen destillert for å redusere innholdet av etylacetat.
I henhold til en andre foretrukket utførelsesform av denne prosessen kan forbindelsen med formel (I) oppløses i metylisobutylketon og forbindelsen med formel (I) som usolvatert Form 1 polymorf kan oppnås ved tilsetning av isooktan som anti-løsningsmiddel.
Det tilveiebringes også en forbindelse med formel (I) som usolvatert Form 1 polymorf som kan oppnås ved ovennevnte prosesser.
En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) som usolvatert Form 2 polymorf omfatter oppløsning av forbindelsen med formel (I) i usolvatert form i metanol eller tørr diklormetan og omkrystallisering av forbindelsen med formel (I) som usolvatert Form 2 polymorf. Typisk vil forbindelsen med formel (I) oppløses i varm i metanol eller tørr diklormetan og får avkjøles.
Det tilveiebringes også en forbindelse med formel (I) som usolvatert Form 2 polymorf som kan oppnås ved ovennevnte prosess.
En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) som usolvatert Form 3 polymorf omfatter oppløsning av forbindelsen med formel (I) eller et solvat derav (spesielt som aceton-solvatet) i diklormetan i nærvær av vann (typisk 1-3% vann etter volum) og omkrystallisering av forbindelsen med formel (I) som usolvatert Form 3 polymorf.
Det tilveiebringes også en forbindelse med formel (I) som usolvatert Form 3 polymorf som kan oppnås ved ovennevnte prosess.
Fordelene ved forbindelsen med formel (I) og/eller dens solvater eller polymorfer kan omfatte det faktum at substansen synes å demonstrere utmerkede anti-inflammatoriske egenskaper, med forutsigbar farmakokinetisk og farmakodynamisk adferd, med en attraktiv bivirkningsprofil og er kompatibel med et hensiktsmessig behandlingsregime for humane pasienter. Ytterligere fordeler kan omfatte det faktum at substansen har ønskelige fysiske og kjemiske egenskaper som tillater enkel fremstilling og lagring.
Kort beskrivelse av figurene:
Figur 1: Overliggende XRPD-profiler for Form 1, Form 2 og Form 3 polymorfer av usolvatert forbindelse med formel (I). Figur 2: Overliggende XRPD-profiler for Form 1, Form 2 og en 50:50 blanding av Form 1 og Form 2 polymorfer av usolvatert forbindelse med formel (I) sammen med tidsavhengighet av profilen av 50:50 blanding av Form 1 og Form 2. Figur 3: DSC- og TGA- profiler for Form 1 polymorf av usolvatert forbindelse med formel (I). Figur 4: Temperatur-avhengighet av XRPD-profilen av forbindelsen med formel (I) usolvatert Form 3 oppnådd ved 5 tidspunkter.
Figur 5: Temperatur- og tids-profil for XRPD-forsøket i Figur 4.
De følgende eksempler omfatter både eksempler som illustrerer oppfinnelsen og eksempler for referanse:
EKSEMPLER
Generelt
<1>H-nmr-spektra ble registrert ved 400 MHz og de kjemiske skift er uttrykt i ppm i forhold til tetrametylsilan. De følgende forkortelser blir anvendt for å beskrive multiplisitetene av signalene: s (singlett), d (dublett), t (triplett), q (kvartett), m (multiplett), dd (dublett av dubletter), ddd (dublett av dublett av dubletter), dt (dublett av tripletter) og b (bred). Biotage angir forhåndspakkede silikagel-patroner inneholdende KP-Sil kjørt på flash 12i kromatografi modul. LCMS ble utført på en Supelcosil LCABZ+PLUS kolonne (3,3 cm x 4,6 mm ID) under eluering med 0,1% HCO2H og 0,01 M ammoniumacetat i vann (løsningsmiddel A) og 0,05% HCO2H, 5% vann i acetonitril (løsningsmiddel B), ved anvendelse av den følgende elueringsgradient 0-0,7 min 0%B, 0,7-4,2 min 100%B, 4,2-5,3 min 0%B, 5,3-5,5 min 0%B med en strømningshastighet på 3 ml/min. Massespektra ble registrert på et Fisons VG Platform spektrometer ved anvendelse av elektrospray positiv og negativ modus (ES+ve og ES-ve).
DSC- og TGA-profiler ble oppnådd ved anvendelse av en Netzsch STA449C simultan termisk analysator ved anvendelse av en åpen panne med nitrogengass-strøm og en termisk gradient på 10°C/min.
Fuktighets-sorpsjons-karakteristika ble oppnådd ved anvendelse av en Hiden Igasorb vann-sorpsjon mikrovekt. Programmet gir trinnvis økning i relativ fuktighet (RH) fra 0 til 90% RH og deretter reduksjon tilbake til 0% RH i trinn på 10% RH.
XRPD-analysen vist i Figur 1 og 2 ble utført på et Phillips X'pert MPD pulver-diffraktometer, serienummer DY667. Metoden kjører fra 2 til 45 grader 2Theta med 0,02 grad 2Theta trinn-størrelse og en 1 sekund oppsamlingstid på hvert trinn. XRPD-analysen vist i Figur 4 anvendte samme instrument med et Anton Parr TTK termisk tilbehør ved anvendelse av en metode som kjører fra 2 til 35 grader 2Theta med 0,04 grad 2Theta trinnstørrelse og en 1 sekund oppsamlingstid.
Mellomprodukter
Mellomprodukt 1: 6a, 9a- difluor- 17a- K" 2- furanvlkarbonyl) oksvl- 11 B- hvdroksv- 16a-metvl- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karbotiosyre
En løsning av 6a, 9a-difluor-11p\ 17a-dihydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre (fremstilt i henhold til metoden beskrevet i GB 2088877B)
(18 g, 43,64 mmol) i vannfri diklormetan (200 ml) og trietylamin (15,94 ml, 114 mmol) ble behandlet ved <5 °C med en løsning av 2-furoylklorid (11,24 ml, 114 mmol) i vannfri diklormetan (100 ml) over omtrent 40 min. Løsningen ble omrørt ved <5 °C i 30 min. Det resulterende faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket suksessivt med 3,5% vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, vann, 1M saltsyre og vann og tørket i vakuum ved 60 °C, hvilket ga et kremfarget, fast stoff. Diklormetanfiltratet ble vasket suksessivt med 3,5% natriumhydrogenkarbonatløsning, vann, 1M saltsyre, vann, tørket (Na2S04) og inndampet, hvilket ga et kremfarget, fast stoff som ble kombinert med det isolert ovenfor. De samlede faste stoffer (26,9 g) ble suspendert i aceton (450 ml) og omrørt. Dietylamin (16,8 ml, 162 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer. Blandingen ble konsentrert og fellingen oppsamlet ved filtrering og vasket med litt aceton. Vaskevæskene og filtratet ble samlet, konsentrert og tilført til en silikagel Biotage-kolonne som ble eluert med 24:1 kloroform:metanol. Fraksjoner som inneholdt den mer polare komponent ble samlet og inndampet, hvilket ga et kremfarget, fast stoff. Dette ble kombinert med det faste stoffet isolert ovenfor og tørket i vakuum, hvilket ga et blekt beige-farget fast stoff (19,7 g). Dette ble oppløst i varmt vann, pH regulert til 2 med konsentrert saltsyre og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakten ble tørket (Na2S04) og inndampet hvilket ga, etter tørking ved 50°C, tittelforbindelsen som et kremfarget, fast stoff (18,081 g, 82%): LCMS retensjonstid 3,88min, m/ z 507 MH<+>, NMR 5 (CDCI3) omfatter 7,61 (1H, m), 7,18 - 7,12 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J 4, 2Hz), 6,46 (1H, s), 6,41 (1H, dd, J 10, 2Hz), 5,47 og 5,35 (1H, 2m), 4,47 (1H, bd, J 9Hz), 3,37 (1H, m), 1,55 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,06 (3H, d, J 7Hz).
Mellomprodukt 1: 6a, 9a- difluor- 17a- K" 2- furanvlkarbonyl) oksvl- 11 B- hvdroksv- 16a-metvl- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karbotiosyre ( første alternative metode)
En omrørt suspensjon av 6a, 9a-difluor-1 ip, 17a-dihydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre (fremstilt i henhold til metoden beskrevet i GB 2088877B) (1 vektdel, 49,5 g) i aceton (10 vol.) blir avkjølt til 0-5°C og behandlet med trietylamin (0,51 vektdel, 2,1 ekv.), mens temperaturen ble holdt under 5°C og omrørt i 5 min. ved 0-5°C. 2-furoylklorid (0,65 vektdel, 2,05 ekv.) blir deretter tilsatt over minst 20 min., mens en reaksjonstemperatur på 0-5°C opprettholdes. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 30 min. ved 0-5°C og deretter blir prøver tatt for analyse ved HPLC. En løsning av dietanolamin (1,02 vektdeler, 4 ekv.) i metanol (0,8 vol.) blir tilsatt over ca. 15 min. fulgt av linjevask av metanol (0,2 vol.) og reaksjonsblandingen blir omrørt ved 0-5°C i 1 time. Det blir igjen tatt prøve av reaksjonsblandingen for analyse ved HPLC og blandingen deretter oppvarmet til omtrent 20°C og behandlet med vann (1,1 vekt). Reaksjonsblandingen blir deretter behandlet med en løsning av HCI (SG1.18 (11,5 M), 1 vol.) i vann (10 vol.) over ca 20 min. mens en reaksjonstemperatur under 25°C opprettholdes. Suspensjonen blir omrørt ved 20-23°C i minst 30 minutter og deretter filtrert. Filterkaken blir vasket med vann (3x2 vol.). Produktet blir tørket i vakuum ved omtrent 60°C natten over for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (58,7 g, 96,5%).
Mellomprodukt 1: 6a, 9a- difluor- 17a- K" 2- furanvlkarbonvl) oksv1- 11 B- hvdroksv- 16a-metvl- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karbotiosvre ( andre alternative metode)
En omrørt suspensjon av 6a, 9a-difluor-1 ip,17a-dihydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre (fremstilt i henhold til metoden beskrevet i GB 2088877B) (1 vektdel, 49,5 g) i aceton (10 vol.) blir avkjølt til 0-5°C og behandlet med trietylamin (0,51 vektdel, 2,1 ekv.), mens temperaturen ble holdt under 5°C og omrørt i 5 min. ved 0-5°. 2-furoylklorid (0,65 vektdel, 2,05 ekv.) blir deretter tilsatt over minst 20 min., mens en reaksjonstemperatur ved 0-5°C opprettholdes. Reaksjonsblandingen blir omrørt i minst 30 minutter og fortynnet med vann (10 vol.), mens en reaksjonstemperatur i området 0-5°C opprettholdes. Det resulterende utfelte stoff blir oppsamlet ved filtrering og vasket sekvensielt med aceton/vann (50/50 2 vol.) og vann (2x2 vol.). Produktet blir tørket under vakuum ved omtrent 55°C natten over, hvilket gir 6a,9a-difluor-17a-[(2-furanylkarbonyl)oksy]-1ip-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-yl S-(2-furanylkarbonyl)-tioanhydrid som et hvitt, fast stoff (70,8 g, 98,2%) (NMR 5 (CD3CN) 0,99 (3H, d) (J = 7,3Hz), 1,24 (3H, s), 1,38 (1H, m) (J = 3,9Hz), 1,54 (3H, s), 1,67 (1H, m), 1,89 (1H, bred d) (J = 15,2Hz), 1,9-2,0 (1H, m), 2,29-2,45 (3H, m), 3,39 (1H, m), 4,33 (1H, m), 4,93 (1H, bred s), 5,53 (1H, ddd) ( J = 6,9,1,9Hz; JHF= 50,9Hz), 6,24 (1H, m), 6,29 (1H, dd) (J = 10,3, 2,0Hz), 6,63 (2H, m), 7,24-7,31 (3H, m), 7,79 (1H, dd) (J = <1Hz), 7,86 (1H, dd) (J = <1 Hz)). En porsjon av produktet (0,56 g) blir blandet med 6a, 9a-difluor-11 p, 17a-dihydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre (0,41 g) i et 1:1 molart forhold i DMF (10 volumer i forhold til total steroid input). Reaksjonsblandingen blir behandlet med trietylamin (omtrent 2,1 ekvivalenter) og blandingen blir omrørt ved omtrent 20°C i omtrent 6 timer. Vann (50 vol.) inneholdende overskudd av kons. HCI (0,5 vol.) blir satt til reaksjonsblandingen og det resulterende, utfelte stoff oppsamlet ved filtrering. Skiktet blir vasket med vann (2x5 vol.) og tørket i vakuum ved omtrent 55°C natten over, hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,99 g,102%).
Mellomprodukt 1 A: 6a, 9a- difluor- 17a- f( 2- furanvlkarbonyl) oksv1- 11 B- hydroksy- 16a-metyl- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17P- karbotiosvre- diisopropyletvlaminsalt
En omrørt suspensjon av 6a, 9a-difluor-1 ip, 17a-dihydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre (fremstilt i henhold til metoden beskrevet i GB 2088877B) (49,5 g) i metylacetat (500 ml) blir behandlet med trietylamin (35 ml) mens en reaksjonstemperatur i området 0-5°C opprettholdes. 2-furoylklorid (25 ml) blir tilsatt og blandingen omrørt ved 0-5°C i 1 time. En løsning av dietanolamin (52,8
g) i metanol (50 ml) blir tilsatt og blandingen omrørt ved 0-5°C i minst 2 timer. Fortynnet saltsyre (ca. 1M, 550 ml) blir tilsatt, mens en reaksjonstemperatur under
15°C opprettholdes og blandingen omrørt blir ved 15°C. Den organiske fasen blir separert og den vandige fasen tilbakeekstrahert med metylacetat (2 x 250 ml). Alle de organiske fasene samles, vaskes sekvensielt med saltvann (5 x 250 ml) og behandles med diisopropyletylamin (30 ml). Reaksjonsblandingen blir konsentrert ved destillasjon ved atmosfærisk trykk til et omtrentlig volum på 250 ml og avkjølt til 25-30°C (krystallisasjon av det ønskede produkt skjer normalt under destillering/påfølgende avkjøling). Tertiær butyl-metyleter (TBME) (500 ml) blir tilsatt, oppslemningen ytterligere avkjølt og lagret ved 0-5°C i minst 10 minutter. Produktet blir filtrert fra, vasket med avkjølt TBME (2 x 200 ml) og tørket under vakuum ved omtrent 40-50°C (75,3 g, 98,7%).
NMR (CDCI3) 5: 7,54-7,46 (1H, m), 7,20-7,12 (1H, dd), 7,07-6,99 (1H, dd), 6,48-6,41 (2H, m), 6,41-6,32 (1H, dd), 5,51-5,28 (1H, dddd<2>JH-f 50Hz), 4,45-4,33(1 H, bd), 3,92-3,73 (3H, bm), 3,27-3,14 (2H, q), 2,64-2,12 (5H, m), 1,88-1,71 (2H, m), 1,58-1,15 (3H, s), 1,50-1,38 (15H, m), 1,32-1,23 (1H, m), 1,23-1,15 (3H s), 1,09-0,99 (3H,
d).
Mellomprodukt 1B: 6a, 9a- difluor- 17a- r( 2- furanvlkarbonvl) oksv1- 11 B- hvdroksv- 16a-metvl- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karbotiosvre- trietvlaminsalt
En omrørt suspensjon av Mellomprodukt 1 (30 g) i etylacetat (900 ml) blir behandlet med trietylamin (1,05 molekvivalenter, 8,6 ml) og blandingen blir omrørt ved omtrent 20°C i 1,5 timer. Fellingen blir filtrert fra, vasket med etylacetat (2x2 vol.) og tørket i vakuum ved 45 °C i 18 timer, hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (28,8 g, 80%). NMR (CDCI3) 5: 7,59-7,47 (1H, m), 7,23-7,13 (1H, dd), 7,08-6,99 (1H, d), 6,54-6,42 (2H, m), 6,42-6,32 (1H, dd), 5,55-5,26 (1H, dddd<2>JH-f 50Hz), 4,47-4,33(1 H, bd), 3,88-3,70 (1H, bm), 3,31-3,09 (6H, q), 2,66-2,14 (5H, m), 1,93-1,69 (2H, m), 1,61-1,48 (3H, s), 1,43-1,33 (9H, t), 1,33-1,26 (1H, m), 1,26-1,15 (3H s), 1,11-0,97 (3H, d).
Eksempler
Eksempel 1: 6a, 9a- difluor- 17a- r( 2- furanvlkarbonyl) oksyl- 11 B- hydroksy- 16a- metyl- 3-okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karbotiosyre- S- fluormetylester, usolvatert Form 1
En suspensjon av Mellomprodukt 1 (2,5 g, 4,94 mmol) ble oppløst i vannfri N,N-dimetylformamid (25 ml) og natriumhydrogenkarbonat (465 mg, 5,53 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -20°C og bromfluormetan (0,77 ml, 6,37 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved -20°C i 2 timer. Dietylamin (2,57 ml, 24,7 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved -20°C i 30 min. Blandingen ble satt til 2M saltsyre (93 ml) og omrørt i 30 min. Vann (300 ml) ble tilsatt og fellingen ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum ved 50°C, hvilket ga et hvitt, fast stoff som ble omkrystallisert fra aceton/vann (hvilket ga aceton-solvatet av 6a, 9a-difluor-17a-[(2-furanylkarbonyl)oksy]-11p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-fluormetylester) og tørket i vakuum ved 50°C, hvilket ga tittelforbindelsen (2,351 g, 88%): LCMS retensjonstid 3,66 min., m/ z 539 MH<+>, NMR 5 (CDCI3) omfatter 7,60 (1H, m), 7,18 - 7,11 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J 4,2Hz), 6,46 (1H, s), 6,41 (1H, dd, J10, 2Hz), 5,95 og 5,82 (2H dd, J51, 9Hz), 5,48 og 5,35 (1H, 2m), 4,48 (1H, m), 3,48 (1H, m), 1,55 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,06 (3H, d, J7Hz).
Farmakologisk aktivitet
In vitro farmakologisk aktivitet
Farmakologisk aktivitet ble bedømt i et funksjonelt in vitro forsøk for glukokortikoid agonist-aktivitet som generelt er forutsigbar for anti-inflammatorisk eller anti-allergisk aktivitet in vivo.
For forsøkene i dette avsnitt ble forbindelsen med formel (I) anvendt som usolvatert Form 1.
Det funksjonelle forsøket var basert på det beskrevet av K.P.Ray et al., Biochem J. (1997), 328, 707-715. A549 celler stabilt transfektert med et rapportørgen inneholdende de NF-kB mottagelige elementer fra ELAM-gen-promoter koblet til sPAP (utskilt alkalisk fosfatase) ble behandlet med testforbindelser med passende doser i 1 time ved 37°C. Cellene ble deretter stimulert med tu morn ekrosefaktor (TNF, 10 ng/ml) i 16 timer, på hvilket tidspunkt mengden av alkalisk fosfatase produsert blir målt ved et standard kolorimetrisk forsøk. Doserespons-kurver ble konstruert fra hvilke ECso-verdier ble beregnet.
I denne testen viste forbindelsen i eksempel 1 en ECso-verdi på <1nM.
Glukokortikoid-reseptor (GR) kan fungere ved minst to distinkte mekanismer, ved oppregulering av genekspresjon gjennom direkte binding av GR til spesifikke sekvenser i gen-promotorer og ved nedregulering av genekspresjon som blir drevet av andre transkripsjonsfaktorer (så som NFkB eller AP-1) gjennom deres direkte interaksjon med GR.
I en variant av metoden ovenfor, for å overvåke disse funksjoner, blir to rapportør-plasmider dannet og innført separat i A549 humane lunge-epitelceller ved transfeksjon. Den første cellelinje inneholder ildflue ("firefly") luciferase-rapportørgen under kontroll av en syntetisk promoter som spesifikt responderer på aktivering av transkripsjonsfaktoren NFkB når stimulert med TNFa. Den andre cellelinje inneholder "renilla" luciferase rapportørgen under kontroll av en syntetisk promoter som omfatter 3 kopier av konsensus glukokortikoid-respons-elementet og som responderer på direkte stimulering av glukokortikoider. Samtidig måling av transaktivering og transrepresjon ble utført ved blanding av de to cellelinjer i et 1:1 forhold i en 96-brønn plate (40,000 celler pr. brønn) og dyrking natten over ved 37°C. Testforbindelser ble oppløst i DMSO og satt til cellene i en endelig DMSO-konsentrasjon på 0,7%. Etter inkubering i 1 time ble 0,5 ng/ml TNFa (R&D Systems) tilsatt og etter ytterligere 15 timer ved 37°C, ble nivåene av ildflue- og renilla-luciferase målt ved anvendelse av Packard Firelite-sett i henhold til produsentens retningslinjer. Doserespons-kurver ble konstruert, fra hvilke ECso-verdier ble bestemt.
In vivo farmakologisk aktivitet
Farmakologisk aktivitet in vivo ble bedømt i en ovalbumin-sensibilisert norsk brun rotte eosinofili-modell. Denne modell er utformet for å imitere allergen-fremkalt lunge-eosinofili, en hovedkomponent ved lungeinflammasjon ved astma.
For forsøkene i dette avsnitt ble forbindelsen med formel (I) anvendt som usolvatert Form 1.
Forbindelse (I) produserte doseavhengig hemning av lunge-eosinofili i denne modellen etter dosering som en intratrakeal (IT) suspensjon i saltvann 30 min. før ovalbumin-utfordring. Betydelig hemning blir oppnådd etter en enkel dose på 30 ug av forbindelse (I) og responsen var betydelig (p=0,016) større enn den sett med en ekvivalent dose av flutikason-propionat i samme undersøkelse (69% hemning med forbindelse (I) mot 41% hemning med flutikasonpropionat).
I en rottemodell av thymus-involusjon fremkalte 3 daglige IT-doser på 100 ug av forbindelse (I) betydelig mindre reduksjoner i thymusvekt (p= 0,004) enn en ekvivalent dose av flutikason-propionat i samme undersøkelse (67% reduksjon av thymusvekt med forbindelse (I) mot 78% reduksjon med flutikason-propionat).
Sammen indikerer disse resultater en overlegen terapeutisk indeks for forbindelse (I) sammenlignet med flutikason-propionat.
In vitro metabolisme i rotte- og humane hepatocvtter
Inkubering av forbindelse (I) med rotte- eller humane hepatocytter viser at forbindelsen blir metabolisert på samme måte som flutikason-propionat, med 17-f3 karboksylsyre (X) som eneste produserte betydelige metabolitt. Undersøkelse av hastigheten for fremkomst av denne metabolitt ved inkubering av forbindelse (I) med humane hepatocytter (37°C, 10 \ M medikamentkonsentrasjon, hepatocytter fra 3 individer, 0,2 og 0,7 million celler/ml) viser at forbindelse (I) blir metabolisert ca. 5 ganger raskere enn flutikason-propionat.
Median metabolitt-produksjon 102-118 pmol/time for forbindelse (I) og 18,8-23,0 pmol/time for flutikason-propionat.
Farmakokinetikk etter intravenøs ( IV) og oral dosering til rotter
Forbindelse (I) ble dosert oralt (0,1 mg/kg) og IV (0,1 mg/kg) til Wistar Han hannrotter og farmakokinetiske parametere ble bestemt. Forbindelse (I) viste neglisjerbar oral biotilgjengelighet (0,9%) og plasmautskilling på 47,3 ml/min/kg, hvilket nærmer seg lever-blodstrømmen (plasma-utskilling av flutikason-propionat = 45,2 ml/min/kg).
Farmakokinetikk etter intratrakeal tørrpulver- dosering til gris.
Bedøvede griser (2) ble dosert intratrakealt med en homogen blanding av forbindelse (I) (1 mg) og flutikason-propionat (1 mg) som en tørrpulver-blanding i laktose (10% vekt/vekt). Serielle blodprøver ble tatt opptil 8 timer etter dosering. Plasmanivåer av forbindelse (I) og flutikason-propionat ble bestemt etter ekstraksjon og analyse ved anvendelse av LC-MS/MS-metodikk, og de nedre grenser for kvantifisering av metodene var henholdsvis 10 og 20 pg/ml for forbindelse (I) og flutikason-propionat. Ved anvendelse av disse metoder var forbindelse (I) kvantifiserbar opptil 2 timer etter dosering og flutikason-propionat var kvantifiserbar opptil 8 timer etter dosering. Maksimum plasmakonsentrasjoner ble observert for begge forbindelser innen 15 min. etter dosering. Plasma-halveringstid-data oppnådd ved IV dosering (0,1 mg/kg) ble anvendt for å beregne AUC- (0-inf) verdier for forbindelse (I). Dette kompenserer for at plasmaprofilen av forbindelse (I) bare var definert opptil 2 timer etter en IT-dose og fjerner eventuelle skjevheter på grunn av begrensede data mellom forbindelse (I) og flutikason-propionat.
Cmaks- og AUC- (0-inf) verdier viser markert redusert systemisk eksponering for forbindelse (I) sammenlignet med flutikason-propionat:
De farmakokinetiske parametere for både forbindelse (I) og flutikason-propionat var de samme i den bedøvede gris etter intravenøs administrering av en blanding av de to forbindelser ved 0,1 mg/kg. Utskilling av disse to glukokortikoider var lignende i denne eksperimentelle grisemodell.
Eksempel 1: 6a, 9a- difluor- 17a- r( 2- furanvlkarbonyl) oksvl- 11 B- hvdroksv- 16a- metyl- 3-okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karbotiosvre- S- fluormetylester, usolvatert Form 1 ( første alternative metode)
En mobil suspensjon av Mellomprodukt 1A (12,61 g, 19,8 mmol; ekvivalent med 10 g av Mellomprodukt 1) i etylacetat (230 ml) og vann (50 ml) blir behandlet med en faseoverførings-katalysator (benzyltributyl-ammoniumklorid, 10 mol%), avkjølt til 3°C og behandlet med bromfluormetan (1,10 ml, 19,5 mmol, 0,98 ekvivalenter), med vasking inn med forhåndskjølt (0°C) etylacetat (EtOAc) (20 ml). Suspensjonen blir omrørt natten over, og får oppvarmes til 17°C. Det vandige laget blir separert og den organiske fasen sekvensielt vasket med 1M HCI (50 ml), 1 % vekt/volum NaHC03-løsning (3 x 50 ml) og vann (2 x 50 ml). Etylacetat-løsningen blir destillert ved atmosfærisk trykk inntil destillatet når en temperatur på omtrent 73°C, på hvilket tidspunkt toluen (150 ml) blir tilsatt. Destillering blir fortsatt ved atmosfærisk trykk inntil alt gjenværende EtOAc er fjernet (omtrentlig destillat-temperatur 103°C). Den resulterende suspensjon blir avkjølt og lagret ved <10°C og filtrert fra. Skiktet blir vasket med toluen (2x30 ml) og produktet ovnstørket under vakuum ved 60°C til konstant vekt, hvilket gir tittelforbindelsen (8,77 g, 82%) Eksempel 1: 6a, 9a- difluor- 17a- r( 2- furanvlkarbonvl) oksvl- 11 B- hvdroksv- 16a- metyl- 3-okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karbotiosvre- S- fluormetylester,
usolvatert Form 1 ( andre alternative metode)
En suspensjon av 6a, 9a-difluor-17a-[(2-furanylkarbonyl)oksy]-1 ip-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-fluormetylester-acetonsolvat (fremstilt f.eks. i henhold til Eksempel 11) (50,0 g) i aceton (1500 ml) og vann (75 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp. Den resulterende blanding ble klaret ved varmfiltrering (Whatman 54 filter-papir) under hvilken tid noe fast stoff krystalliserte i filtratet. Ytterligere aceton (200 ml) ble satt til filtratet, hvilket ga en klar løsning ved tilbakeløp. Løsningen ble destillert ved atmosfærisk trykk inntil uklarhet ble registrert under tilbakeløp (ca. 750 ml løsningsmiddel oppsamlet). Toluen (1000 ml) ble satt til den varme løsningen og destillering ved atmosfærisk trykk ble fortsatt, hvilket ga krystallisasjon ved en temperatur på omtrent 98°C. Destillering av løsningsmiddel ble fortsatt inntil en reaksjonstemperatur på 105°C var oppnådd (omtrent 945 ml løsningsmiddel oppsamlet). Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, ytterligere avkjølt og lagret ved <10°C i 10 minutter. Produktet ble filtrert fra, vasket med toluen (150 ml) og suget tørt. Produktet ble tørket ved omtrent 60°C under vakuum i 16 timer, hvilket ga tittelforbindelsen som et tett, hvitt fast stoff (37,8 g, 83,7%).
XRPD-mønsteret for produktet fra Eksempel 1 er vist i Figur 1. DSC- og TGA-profiler er vist i Figur 3.
Eksempel 2: 6a, 9a- difluor- 17a- r( 2- furanvlkarbonyl) oksvl- 11 P- hydroksy- 16a- metyl- 3-okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karbotiosvre- S- fluormetylester,
usolvatert Form 2
En suspensjon av 6a, 9a-difluor-17a-[(2-furanylkarbonyl)oksy]-1 ip-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-fluormetylester (fremstilt for eksempel i henhold til Eksempel 1, første metode) (6,0 g) i diklormetan (180 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp, hvilket ga en lys løsning. Løsningen ble klaret ved varmfiltrering (Whatman 54 filter papir) og løsningen ble destillert ved atmosfærisk trykk (ca. 100 ml løsningsmiddel oppsamlet), hvilket ga krystallisasjon ved tilbakeløp. Blandingen ble holdt ved tilbakeløp i omtrent 30 minutter og langsomt avkjølt til omgivelsestemperatur. Blandingen ble ytterligere avkjølt og lagret ved 10-20°C i 2 timer. Oppslemningen ble avkjølt til under 10°C og produktet ble filtrert fra, suget tørt og tørket ved omtrent 60°C under vakuum natten over, hvilket ga et hvitt, fast stoff (4,34 g, 71%).
En renere prøve av 6a, 9a-difluor-17a-[(2-furanylkarbonyl)oksy]-1ip-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-fluormetylester, usolvatert Form 2 ble oppnådd ved avkjølings-krystallisasjon av 6a, 9a-difluor-17a-[(2-furanylkarbonyl)oksy]-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-fluormetylester (fremstilt f.eks. i henhold til Eksempel 1, første metode) i metanol (60 volumdeler, destillert ved atmosfærisk trykk til ca. 37,5 volumdeler). Produktet ble isolert ved filtrering og ovnstørket ved 60°C under vakuum i 16 timer, hvilket ga et hvitt, elektrostatisk, fast stoff (4,34 g, 71%).
XRPD-mønsteret for produktet i Eksempel 2 er vist i Figur 1.
Eksempel 3: 6a, 9a- difluor- 17a- r( 2- furanvlkarbonvl) oksv1- 11B- hvdroksv- 16a- metvl- 3-okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karbotiosvre- S- fluormetvlester,
usolvatert Form 3
En suspensjon av 6a, 9a-difluor-17a-[(2-furanylkarbonyl)oksy]-1 ip-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-fluormetylester-acetonsolvat (fremstilt f.eks. i henhold til Eksempel 11) (20,0 g) i diklormetan (800 ml, 40 volumdeler) og vann (10 ml, 0,5 volumdel) ble oppvarmet til tilbakeløp, hvilket ga en lys løsning. Løsningen ble klaret ved varmefiltrering (Whatman 54 filterpapir) i løpet av hvilken tid noe fast stoff krystalliserte i filtratet som ble fullstendig oppløst ved oppvarmning til tilbakeløp. Løsningen ble destillert ved atmosfærisk trykk (ca. 400 ml løsningsmiddel oppsamlet) og fikk avkjøles til omgivelsestemperatur. Blandingen ble ytterligere avkjølt og lagret ved <10°C i 10 minutter. Produktet ble filtrert fra, suget tørt og tørket ved omtrent 60°C under vakuum natten over, hvilket ga et hvitt, fast stoff (12,7 g, 70%).
XRPD-mønsteret for produktet i Eksempel 3 er vist i Figur 1 og Figur 4.
Eksempel 4: Interomdannelse av Former 1, 2 og 3 av usolvatert 6a, 9a- difluor-17a-[( 2- furanvlkarbonyl) oksv1- 11 B- hvdroksv- 16a- metyl- 3- okso- androsta- 1, 4- dien-17B- karbotiosvre- S- fluormetylester
Oppslemning av en blanding av Form 1 og Form 2 i vann ved omgivelsestemperatur viste at komponentene blir omdannet fullstendig til Form 1 etter tid.
XRPD-resultater er vist i Figur 2. Lignende resultater ble oppnådd ved oppslemning av en blanding av Form 1 og Form 2 i etanol ved omgivelsestemperatur. Fra disse resultater kan det konkluderes at Form 1 er den termodynamisk mer stabile polymorfe form av de to former.
Termiske XRPD-undersøkelser for Form 3 ble utført som vist i Figur 4. Temperatur- og tid-profil er vist i Figur 5 og de 5 spor vist i Figur 4 ble oppnådd ved ekvilibreringspunktene vist i Figur 5. Resultatene indikerer at Form 3 blir omdannet først til Form 2 og deretter til Form 1 ettersom temperaturen blir forhøyet.
Eksempel 5: Fuktighets- sorpsion av Former 1, 2 og 3 av usolvatert 6a, 9a-difluor- 17a- r( 2- furanvlkarbonvl) oksv1- 11 B- hvdroksv- 16a- metvl- 3- okso- androsta-1, 4- dien- 17B- karbotiosvre- S- fluormetvlester
Fuktighets-sorpsjons-karakteristika for de tre former ble bestemt ved overvåkning av vektforandringen av fast stoff når eksponert for trinnvis øket og deretter redusert fuktighet. De oppnådde resultatene var som følger: Form 1: opptak av 0,18% vekt/vekt av fuktighet over området 0-90% relativ fuktighet ved 25 °C.
Form 2: opptak av 1,1-2,4% vekt/vekt av fuktighet over området 0-90% relativ fuktighet ved 25 °C.
Form 3: opptak av 1,2-2,5% vekt/vekt av fuktighet over området 0-90% relativ fuktighet ved 25 °C.
Eksempel 6: Entalpi ved oppløsning av Former 1 og 3 av usolvatert 6a, 9a-difluor- 17a- r( 2- furanvlkarbonyl) oksv1- 11 P- hvdroksv- 16a- metyl- 3- okso- androsta-1, 4- dien- 17P- karbotiosyre- S- fluormetylester
Entalpier for oppløsning i DMSO og acetonitril ble bestemt ved 25°C. Resultatene var som følger:
Fra disse resultater kan det sees at entalpien ved overgang fra Form 3 til Form 1 er omtrent 5,1-6,7 kJ/mol. Ved antagelse av at entropien ved overgangen er liten, siden begge Former er usol va terte, kan entalpien ved overgangen settes lik den frie energi ved overgangen. Således indikerer disse data at Form 1 er den termodynamisk mest stabile form ved 25°C.
Eksempel 7: 6a, 9a- difluor- 17a- r( 2- furanvlkarbonvl) oksv1- 11B- hydroksv- 16a- metvl- 3-okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karbotiosvre-$- fluormetvlester- metvletylketon- solvat
En suspensjon av 6a, 9a-difluor-17a-[(2-furanylkarbonyl)oksy]-1 ip-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-fluormetylester (fremstilt f.eks. i henhold til Eksempel 1) (400 mg) i metyletylketon (3,2 ml) blir oppvarmet til tilbakeløp, hvilket gir en klar løsning. En porsjon av løsningsmidlet blir avdestillert ved atmosfærisk trykk (ca. 1 ml) og blandingen blir avkjølt til omtrent 20°C. Det krystalliserte produktet blir filtrert fra, tørket ved omtrent 20°C under vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (310 mg, 68%). NMR 8 (CDCI3) omfatter toppene angitt i Eksempel 1 for stamforbindelsen og de følgende ytterligere løsningsmiddeltopper: 2,45 (2H, q), 2,14 (3H, s), 1,06 (3H, t).
Eksempel 8: 6a, 9a- difluor- 17a- r( 2- furanvlkarbonvl) oksv1- 11B- hydroksv- 16a- metvl- 3-okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karbotiosvre- S- fluormetylester- isopropanolsolvat
En løsning av 6a, 9a-difluor-17a-[(2-furanylkarbonyl)oksy]-1ip-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-fluormetylester (fremstilt f.eks. i henhold til Eksempel 1) (150 mg) i isopropanol (15 ml) får stå for langsomt å krystallisere over en periode på omtrent 8 uker. De resulterende tette krystaller blir isolert ved filtrering, hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. NMR 5 (CDCI3) omfatter toppene angitt i Eksempel 1 for stamforbindelsen og de følgende ytterligere løsningsmiddel-topper: 4,03 (1H, m), 1,20 (6H, d).
Eksempel 9: 6a, 9a- difluor- 17a- r( 2- furanvlkarbonvl) oksv1- 1ip- hydroksv- 16a- metvl- 3-okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karbotiosvre- S- fluormetvlester- tetrahydrofuransolvat
En suspensjon av 6a, 9a-difluor-17a-[(2-furanylkarbonyl)oksy]-1 ip-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-fluormetylester (fremstilt f.eks. i henhold til Eksempel 1) (150 mg) i THF (20 vol.) blir oppvarmet for å gi en klar løsning. Løsningsmidlet får langsomt avdampes over en periode på 6 dager, hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. Alternativt blir THF-løsning satt dråpevis til en løsning av kaliumbikarbonat (2% vekt/vekt) i vann (50 vol.) og det utfelte produktet blir oppsamlet ved filtrering, hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. NMR 8 (CDCI3) omfatter toppene angitt i Eksempel 1 for stamforbindelsen og de følgende ytterligere løsningsmiddel-topper: 3,74 (4H, m), 1,85 (4H, m).
Eksempel 9: 6a, 9a- difluor- 17a- r( 2- furanvlkarbonvl) oksv1- 11B- hydroksv- 16a- metvl- 3-okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karbotiosvre- S- fluormetvlester- tetrahydrofuran- solvat
( alternativ metode)
En mobil suspensjon av 6a, 9a-difluor-17a-[(2-fuarnylkarbonyl)oksy]-1ip-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-trietylaminsalt (fremstilt f.eks. i henhold til Mellomprodukt 1B) (1,2 g) i THF (10 ml) blir behandlet med en faseoverførings-katalysator (tetrabutylammoniumbromid, typisk mellom 8 og 14 mol%), avkjølt til omtrent 3°C og behandlet med bromfluormetan (0,98 ekvivalenter). Suspensjonen blir omrørt i mellom 2 og 5 timer, og får oppvarmes til 17°C. Reaksjonsblandingen blir hellet i vann (30 vol.), omrørt ved omtrent 10°C i 30 minutter og filtrert fra. Det oppsamlede faste stoff blir vasket med vann (4x3 vol.) og produktet ovnstørket under vakuum ved 60°C natten over, hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,85 g, 87%).
Eksempel 10: 6a, 9a- difluor- 17a- r( 2- furanvlkarbonyl) oksv1- 11 B- hydroksy- 16a- metyl-3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karbotiosvre- S- fluormetylester- DMF- solvat
En blanding av Mellomprodukt 1 (4,5 g, 8,88 mmol) i DMF (31 ml) blir behandlet med kaliumbikarbonat (0,89 g, 8,88 mmol) og blandingen blir avkjølt til
-20°C. En løsning av bromfluormetan (0,95 g, 8,50 mmol, 0,98 eqv.) i DMF (4,8 ml) ved 0°C blir tilsatt, og blandingen blir omrørt ved -20° C i 4 timer. Blandingen blir deretter omrørt ved -20°C i ytterligere 30 minutter, satt til 2M saltsyre (100 ml) og
omrørt i ytterligere 30 minutter ved 0-5 °C. Fellingen blir oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket med vann og tørket ved 50°C, hvilket gir tittelforbindelsen (4,47 g, 82%). NMR 5 (CD3OD) omfatter toppene angitt i Eksempel 1 for stamforbindelsen og de følgende ytterligere løsningsmiddeltopper: 7,98 (1H, bs), 2,99 (3H, s), 2,86 (3H, s).
Eksempel 11: 6a, 9a- difluor- 17a- r( 2- furanvlkarbonvl) oksv1- 11 B- hvdroksv- 16a- metvl-3- okso- androsta- 1. 4- dien- 17B- karbotiosvre-$- fluormetvlester- acetonsolvat
En løsning av Mellomprodukt 1 (530,1 g, 1 vektdel) i dimetylformamid (DMF)
(8 vol.) blir behandlet med kaliumhydrogenkarbonat (0,202 vektdel, 1,02 ekv.) og blandingen blir avkjølt til -17 + 3°C med omrøring. Bromfluormetan (BFM) (0,22 vektdel, 0,99 ekv.) blir deretter tilsatt og reaksjonsblandingen blir omrørt ved -17 3°C i minst 2 timer. Reaksjonsblandingen blir deretter satt til vann (17 vol.) ved 5 + 3°C over ca 10 min. fulgt av vann (1 vol.) vask. Suspensjonen blir omrørt ved 5-10°C i minst 30 min. og deretter filtrert. Filterkaken (DMF-solvat av 6a, 9a-difluor-17a-[(2-furanylkarbonyl)oksy]-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-fluormetylester) blir vasket med vann (4x4 vol.) og produktet blir presset tørt på filteret. Den fuktige kaken blir returnert til karet, aceton (5,75 vol.) blir tilsatt og oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Blandingen blir avkjølt til 52 + 3°C og vann (5,75 vol.) tilsatt, mens temperaturen blir holdt ved 52 + 3°C. Blandingen blir deretter avkjølt til 20 + 3°C, filtrert og tørket i vakuum ved 60 ± 5°C natten over, hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (556,5 g, 89%). NMR 8 (CDCI3) omfatter toppene angitt i Eksempel 1 for stamforbindelsen og de følgende ytterligere løsningsmiddel-topper: 2,17 (6H, s).
Eksempel 12: Tørt pulverpreparat inneholdende 6a, 9a- difluor- 17a- r( 2-furanylkarbonyl) oksvl- 11 B- hydroksy- 16a- metyl- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 173-karbotiosyre- S- fluormetylester, usolvatert Form 1
Et tørt pulverpreparat ble fremstilt som følger:
6a, 9a-difluor-17a-[(2-furanylkarbonyl)oksy]-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-fluormetylester, usolvatert Form 1
(fremstilt i henhold til Eksempel 1, første alternative metode og mikronisert til MMD på 3^m): 0,20 mg
malt laktose (hvor ikke mer enn 85% av partiklene
har en MMD på 60-90 \ im og ikke mindre enn 15% av partiklene har en MMD på mindre enn 15fam): 12 mg
En avtrekkbar blister-strimmel inneholdende 60 blistere hver fylt med et preparat som nettopp beskrevet ble fremstilt.
Eksempel 13: Aerosol preparat inneholdende 6a, 9a- difluor- 17a- r( 2-furanylkarbonyl) oksyl- 11 P- hydroksy- 16a- metyl- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 173-karbotiosyre- S- fluormetylester, usolvatert Form 1
En aluminiumbeholder ble fylt med et preparat som følger:
6a, 9a-difluor-17a-[(2-furanylkarbonyl)oksy]-11p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-fluormetylester, usolvatert Form 1
(fremstilt i henhold til Eksempel 1, første alternative metode) og mikronisert til en MMD på 3\ im) : 250 ug
1,1,1,2-tetrafluoretan: til 50ul
(mengder pr. utløsning)
i en total mengde egnet for 120 utløsninger og beholderen ble utstyrt med en oppmålingsventil tilpasset for å levere 50 ul pr. utløsning.
Eksempel 14 : Nasalt preparat inneholdende 6a, 9a- difluor- 17a- r( 2-furanylkarbonyl) oksv1- 113- hvdroksv- 16a- metyl- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 173-karbotiosyre- S- fluormetylester, usolvatert Form 1
Et preparat for intranasal levering ble fremstilt som følger:
6a, 9a-difluor-17a-[(2-furanylkarbonyl)oksy]-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-fluormetylester, usolvatert Form 1 (fremstilt i henhold til Eksempel 1, første alternative metode,
mikronisert): 10 mg
Polysorbat 20 0,8 mg
Sorbitan-monolaurat 0,09 mg
Natrium-dihydrogenfosfat-dihydrat 94 mg
Dibasisk natriumfosfat, vannfritt 17,5 mg
Natriumklorid 48 mg
Demineralisert vann til 10 ml
Preparatet ble fylt i en spraypumpe som kan levere en rekke oppmålte doser (Valois).
Gjennom hele spesifikasjonen og kravene som følger, hvis ikke sammenhengen tilsier noe annet, skal ordet "omfatte" og variasjoner så som 'omfatter' og 'omfattende', forstås å bety inklusjon av et angitt heltall eller trinn eller grupper av heltall, men ikke eksklusjon av eventuelle andre heltall eller trinn eller grupper av heltall eller trinn.
Claims (12)
1. Farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel (I)
eller et fysiologisk aksepterbart solvat derav, i blanding med ett eller flere fysiologisk aksepterbare fortynningsmidler eller bærere, hvor preparatet ikke er under trykk og er tilpasset for topisk administrering som et tørt pulver til lungene via munnhulen.
2. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, som inneholder laktose eller stivelse som fortynningsmiddelet eller bæreren.
3. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1 eller 2, hvor forbindelsen med formel (I) er i ikke-solvatert form.
4. Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, hvor forbindelsen med formel (I) er i ikke-solvatert form, i form av Form 1 polymorf som har en XRPD profil med en topp ved rundt 18,9 grader 2Theta.
5. Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, hvor forbindelsen med formel (I) er i ikke-solvatert form, i form av Form 2 polymorf som har en XRPD profil med en topp ved rundt 18,4 og 21,5 grader 2Theta.
6. Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, hvor forbindelsen med formel (I) er i ikke-solvatert form, i form av Form 3 polymorf som har en XRPD profil med en topp ved rundt 18,6 og 19,2 grader 2Theta.
7. Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, for behandling av astma eller kronisk obstruktiv pulmonal sykdom.
8. Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, for behandling av astma eller kronisk obstruktiv pulmonal sykdom, hvor behandling er en gang per dag.
9. Anvendelse av et farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, for fremstilling av et medikament for behandling av astma og kronisk obstruktiv pulmonal sykdom.
10. Anvendelse ifølge krav 9, hvor behandling er en gang per dag.
11. Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, som videre omfatter et annet terapeutisk aktivt middel.
12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, hvor nevnte andre terapeutisk aktive middel er en (32-adrenoreseptor-agonist.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0019172.6A GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-08-05 | Novel compounds |
GBGB0108800.4A GB0108800D0 (en) | 2001-04-07 | 2001-04-07 | Novel compounds |
PCT/GB2001/003495 WO2002012265A1 (en) | 2000-08-05 | 2001-08-03 | 6.ALPHA., 9.ALPHA.-DIFLUORO-17.ALPHA.-`(2-FURANYLCARBOXYL) OXY!-11.BETA.-HYDROXY-16.ALPHA.-METHYL-3-OXO-ANDROST-1,4,-DIENE-17-CARBOTHIOIC ACID S-FLUOROMETHYL ESTER AS AN ANTI-INFLAMMATORY AGENT |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20075376L NO20075376L (no) | 2007-10-22 |
NO333467B1 true NO333467B1 (no) | 2013-06-17 |
Family
ID=26244792
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20030549A NO324747B1 (no) | 2000-08-05 | 2003-02-04 | 6<alfa>, 9<alfa>-difluor-17<alfa>-'(2-furanylkarboksyl)oksy!-11<beta>-hydroksy-16<alfa>-metyl-3-oksoandrost-1,4,-dien-17-karbotiosyre S-fluormetylester samt anvendelse og fremstilling derav, og farmasoytisk preparat og oppmalt doseinhalator |
NO20030550A NO20030550L (no) | 2000-08-05 | 2003-02-04 | 17<beta>-karbotioat 17<alfa>-arylkarbonyloksyandrostanderivat som anti-inflammatoriske midler |
NO20075376A NO333467B1 (no) | 2000-08-05 | 2007-10-22 | Farmasoytisk preparat og dets anvendelse |
NO2008006C NO2008006I2 (no) | 2000-08-05 | 2008-05-28 | Fluticasone furoate |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20030549A NO324747B1 (no) | 2000-08-05 | 2003-02-04 | 6<alfa>, 9<alfa>-difluor-17<alfa>-'(2-furanylkarboksyl)oksy!-11<beta>-hydroksy-16<alfa>-metyl-3-oksoandrost-1,4,-dien-17-karbotiosyre S-fluormetylester samt anvendelse og fremstilling derav, og farmasoytisk preparat og oppmalt doseinhalator |
NO20030550A NO20030550L (no) | 2000-08-05 | 2003-02-04 | 17<beta>-karbotioat 17<alfa>-arylkarbonyloksyandrostanderivat som anti-inflammatoriske midler |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO2008006C NO2008006I2 (no) | 2000-08-05 | 2008-05-28 | Fluticasone furoate |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7101866B2 (no) |
EP (5) | EP2067784A3 (no) |
JP (3) | JP4436041B2 (no) |
KR (3) | KR20030071751A (no) |
CN (4) | CN100513416C (no) |
AP (1) | AP1422A (no) |
AR (3) | AR032471A1 (no) |
AT (2) | ATE380194T1 (no) |
AU (4) | AU2001275760B2 (no) |
BG (1) | BG66241B1 (no) |
BR (2) | BRPI0113042B8 (no) |
CA (3) | CA2417826A1 (no) |
CO (2) | CO5310534A1 (no) |
CY (4) | CY1107899T1 (no) |
CZ (2) | CZ2003353A3 (no) |
DE (3) | DE122008000029I1 (no) |
DK (3) | DK1775305T3 (no) |
DZ (1) | DZ3468A1 (no) |
EA (1) | EA005992B1 (no) |
ES (4) | ES2523930T3 (no) |
FR (1) | FR08C0014I2 (no) |
HK (2) | HK1056180B (no) |
HU (3) | HUP0303084A2 (no) |
IL (4) | IL154175A0 (no) |
LU (1) | LU91429I2 (no) |
MA (1) | MA25899A1 (no) |
MX (2) | MXPA03001097A (no) |
NL (1) | NL300343I2 (no) |
NO (4) | NO324747B1 (no) |
NZ (2) | NZ523958A (no) |
OA (1) | OA12394A (no) |
PL (2) | PL359917A1 (no) |
PT (3) | PT1305329E (no) |
SI (3) | SI2348032T1 (no) |
SK (1) | SK287576B6 (no) |
WO (2) | WO2002012265A1 (no) |
Families Citing this family (210)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
AR028948A1 (es) | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
CO5310534A1 (es) * | 2000-08-05 | 2003-08-29 | Glaxo Group Ltd | Nuevos derivados de androstano anti-inflamatorios |
US6777400B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
US6858596B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
US6858593B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
US6787532B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
US6759398B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
ES2314052T3 (es) * | 2001-04-30 | 2009-03-16 | Glaxo Group Limited | Derivados de ester de 17beta-carbotioato de androstano con un grupo ester ciclico en la posicion 17alfa. |
US20040248867A1 (en) * | 2001-06-12 | 2004-12-09 | Keith Biggadike | Novel anti-inflammatory 17.alpha.-heterocyclic-esters of 17.beta.carbothioate androstane derivatives |
GB0125259D0 (en) * | 2001-10-20 | 2001-12-12 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US20030229058A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-12-11 | Moran Edmund J. | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
GB0202216D0 (en) * | 2002-01-31 | 2002-03-20 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0202564D0 (en) * | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Glaxo Group Ltd | Process |
US20050152845A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-07-14 | Keith Biggadike | Amorphous fluticasone 2-furoate, pharmaceutical compositions thereof and its conversion to the crystalline unsolvated form |
EP1757281A3 (en) * | 2002-02-04 | 2009-07-15 | Glaxo Group Limited | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
ATE396716T1 (de) * | 2002-02-04 | 2008-06-15 | Glaxo Group Ltd | Zubereitung zur inhalation enthaltend ein glucocorticoid und einen beta 2-adrenorezeptor agonisten |
GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
CA2479751C (en) | 2002-03-20 | 2008-06-03 | Trent Poole | Inhalation apparatus |
US6928877B2 (en) | 2002-05-24 | 2005-08-16 | Symyx Technologies, Inc. | High throughput microbalance and methods of using same |
GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
IL153462A0 (en) * | 2002-12-16 | 2003-07-06 | Chemagis Ltd | Thiocarboxylic acid organic salts and processes utilizing the same |
AU2004226318B2 (en) * | 2003-04-04 | 2008-06-05 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Process for the preparation of steroidal carbothioic acid derivatives and intermediates |
AR044519A1 (es) | 2003-05-02 | 2005-09-14 | Novartis Ag | Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina |
GB0316290D0 (en) * | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US20060263350A1 (en) * | 2003-09-26 | 2006-11-23 | Fairfield Clinical Trials Llc | Combination antihistamine medication |
GB0323701D0 (en) * | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Glaxo Group Ltd | Formulations |
GB0324918D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Composition |
GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
KR101273120B1 (ko) | 2004-08-20 | 2013-06-13 | 맨카인드 코포레이션 | 다이케토피페라진 합성의 촉매 작용 |
KR101644250B1 (ko) | 2004-08-23 | 2016-07-29 | 맨카인드 코포레이션 | 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염 |
GT200500281A (es) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
ES2265276B1 (es) | 2005-05-20 | 2008-02-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
TW200738634A (en) | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
GB0516313D0 (en) | 2005-08-08 | 2005-09-14 | Argenta Discovery Ltd | Azole derivatives and their uses |
KR20080036632A (ko) | 2005-08-08 | 2008-04-28 | 아젠터 디스커버리 리미티드 | 바이시클로[2.2.1]헵트-7-일아민 유도체 및 이들의 용도 |
KR101486397B1 (ko) | 2005-09-14 | 2015-01-28 | 맨카인드 코포레이션 | 활성제에 대한 결정질 미립자 표면의 친화력의 증가를 기반으로 하는 약물 제제화의 방법 |
GB0521563D0 (en) | 2005-10-21 | 2005-11-30 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
EP1957530A2 (en) | 2005-10-21 | 2008-08-20 | Novartis AG | Human antibodies against il13 and therapeutic uses |
PE20071068A1 (es) | 2005-12-20 | 2007-12-13 | Glaxo Group Ltd | Acido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico o propenoico, sales de los mismos, como antagonistas de los receptores h1 y h3 |
GB0526244D0 (en) | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
BRPI0707991B8 (pt) | 2006-02-22 | 2021-05-25 | Mannkind Corp | métodos de preparação de um medicamento em pó seco com uma propriedade farmacêutica melhorada, dito pó seco e uso de uma quantidade efetiva do pó seco |
TW200803870A (en) * | 2006-03-22 | 2008-01-16 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
US20090123391A1 (en) * | 2006-03-22 | 2009-05-14 | 3M Innovative Properties Company | Novel Formulations |
US7943651B2 (en) | 2006-04-20 | 2011-05-17 | Glaxo Group Limited | Compounds |
PL2013211T3 (pl) | 2006-04-21 | 2012-08-31 | Novartis Ag | Pochodne puryny do zastosowania jako agoniści receptora adenozyny A2A |
ES2296516B1 (es) * | 2006-04-27 | 2009-04-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
GB0611587D0 (en) | 2006-06-12 | 2006-07-19 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0612027D0 (en) * | 2006-06-16 | 2006-07-26 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
JP2009545579A (ja) | 2006-08-01 | 2009-12-24 | グラクソ グループ リミテッド | ピラゾロ[3,4−b]ピリジン化合物、及びpde4阻害薬としてのその使用 |
ATE502943T1 (de) | 2006-09-29 | 2011-04-15 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer |
NZ577939A (en) | 2007-01-10 | 2011-03-31 | Irm Llc | Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors |
EP2117541A1 (en) | 2007-02-09 | 2009-11-18 | Irm Llc | Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors |
ES2306595B1 (es) * | 2007-02-09 | 2009-09-11 | Laboratorios Almirall S.A. | Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2. |
AR065804A1 (es) | 2007-03-23 | 2009-07-01 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento |
PT2155721E (pt) | 2007-05-07 | 2011-05-09 | Novartis Ag | Compostos org?nicos |
ES2320961B1 (es) * | 2007-11-28 | 2010-03-17 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2. |
TWI439462B (zh) | 2007-12-10 | 2014-06-01 | Novartis Ag | 作為enac阻抑劑之螺環胍化合物 |
TW200944540A (en) * | 2007-12-21 | 2009-11-01 | Schering Corp | C20-C21 substituted glucocorticoid receptor agonists |
US8431578B2 (en) | 2008-01-11 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP2096105A1 (en) * | 2008-02-28 | 2009-09-02 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor |
US8268834B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-09-18 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme |
BRPI0912267A2 (pt) | 2008-05-23 | 2015-10-13 | Amira Pharmaceuticals Inc | sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, artigo de fabricação, métodos para tratar asma, rinite alérgica, doença, lesões gástricas e dor, métodos para prevenir broncoconstrição e rinite alérgica, uso de um sal farmaceuticamente aceitável, e, processo para a preparação de um sal farmaceuticamente aceitável. |
JP5502858B2 (ja) | 2008-06-05 | 2014-05-28 | グラクソ グループ リミテッド | Pi3キナーゼの阻害剤として有用な4−カルボキサミドインダゾール誘導体 |
BRPI0915018A2 (pt) | 2008-06-10 | 2015-10-27 | Novartis Ag | compostos orgânicos |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
CN104491962B (zh) | 2008-06-13 | 2018-10-23 | 曼金德公司 | 干粉吸入器和用于药物输送的*** |
ES2421385T3 (es) | 2008-06-20 | 2013-09-02 | Mannkind Corp | Aparato interactivo y procedimiento para establecer el perfil, en tiempo real, de esfuerzos de inhalación |
WO2010016931A2 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Plus Chemicals Sa | Polymorphs of fluticasone furoate and process for preparation thereof |
US8236786B2 (en) | 2008-08-07 | 2012-08-07 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | Respiratory disease treatment |
TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | 超快起作用胰島素之用途 |
WO2010025236A1 (en) * | 2008-08-27 | 2010-03-04 | Alexander Goldin | Composition and method for treating colds |
UY32297A (es) | 2008-12-22 | 2010-05-31 | Almirall Sa | Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
ES2442343T3 (es) | 2008-12-30 | 2014-02-11 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | Compuestos de sulfonamida para el tratamiento de trastornos respiratorios |
JP2012515148A (ja) | 2009-01-13 | 2012-07-05 | グラクソ グループ リミテッド | Sykキナーゼ阻害剤としてのピリミジンカルボキサミド誘導体 |
PT2391366E (pt) | 2009-01-29 | 2013-02-05 | Novartis Ag | Benzimidazoles substituídos para o tratamento de astrocitomas |
WO2010094643A1 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Glaxo Group Limited | Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria |
PL2400950T3 (pl) | 2009-02-26 | 2019-12-31 | Glaxo Group Limited | Preparaty farmaceutyczne zawierające 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzylo)oksy]etoksy}heksylo)amino]-1-hydroksyetylo}-2-(hydroksymetylo)fenol |
EP2406255B1 (en) | 2009-03-09 | 2015-04-29 | Glaxo Group Limited | 4-oxadiazol-2-yl-indazoles as inhibitors of pi3 kinases |
WO2010102968A1 (en) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives as ikk2 inhibitors |
CA2754595C (en) | 2009-03-11 | 2017-06-27 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
EP2228368A1 (en) | 2009-03-12 | 2010-09-15 | Almirall, S.A. | Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one |
US20120058984A1 (en) | 2009-03-17 | 2012-03-08 | Catherine Mary Alder | Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors |
US20120035247A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 6 (STAT6) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
EA201171144A1 (ru) | 2009-03-19 | 2012-04-30 | Мерк Шарп Энд Домэ Корп. | ОПОСРЕДОВАННОЕ РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЕЙ ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНА ГОМОЛОГА 1 BTB И CNC, ОСНОВНОГО ФАКТОРА ТРАНСКРИПЦИИ С ЛЕЙЦИНОВОЙ МОЛНИЕЙ 1 (Bach1) С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МАЛОЙ ИНТЕРФЕРИРУЮЩЕЙ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (миНК) |
EP2408798A1 (en) * | 2009-03-19 | 2012-01-25 | Plus Chemicals S.A. | Polymorphs of fluticasone furoate and processes for preparation thereof |
US20120016011A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of Connective Tissue Growth Factor (CTGF) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
JP2012520685A (ja) | 2009-03-19 | 2012-09-10 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸(siNA)を用いたGATA結合タンパク質3(GATA3)遺伝子発現のRNA干渉媒介性阻害 |
EP2411516A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-02-01 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
WO2010111497A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
US20120022143A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp | RNA Interference Mediated Inhibition of the Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) Gene Expression Using Short Interfering Nucliec Acid (siNA) |
WO2010111471A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
JP2012521762A (ja) | 2009-03-27 | 2012-09-20 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸(siNA)を用いた神経成長因子β鎖(NGFβ)遺伝子発現のRNA干渉媒介性阻害 |
RU2676686C2 (ru) | 2009-04-23 | 2019-01-10 | Тереванс Рэспирэйтори Кампани Эл Эл Си | ДИАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ АКТИВНОСТЬЮ АНТАГОНИСТА МУСКАРИНОВОГО РЕЦЕПТОРА И АКТИВНОСТЬЮ АГОНИСТА β2 АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА |
US8399436B2 (en) | 2009-04-24 | 2013-03-19 | Glaxo Group Limited | N-pyrazolyl carboxamides as CRAC channel inhibitors |
JP2012524754A (ja) | 2009-04-24 | 2012-10-18 | グラクソ グループ リミテッド | Cracチャネル阻害剤としてのピラゾールおよびトリアゾ−ルカルボキサミド |
KR101679642B1 (ko) | 2009-04-30 | 2016-11-25 | 글락소 그룹 리미티드 | Pi3키나아제 억제제로서 옥사졸 치환된 인다졸 |
EP2435462A1 (en) | 2009-05-29 | 2012-04-04 | Pfizer Limited | Novel glucocorticoid receptor agonists |
US8734845B2 (en) | 2009-06-12 | 2014-05-27 | Mannkind Corporation | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
WO2010150014A1 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment |
US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
BR112012003262A8 (pt) | 2009-08-12 | 2016-05-17 | Novartis Ag | compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação |
PE20121148A1 (es) | 2009-08-17 | 2012-09-07 | Intellikine Llc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos |
KR20120089463A (ko) | 2009-08-20 | 2012-08-10 | 노파르티스 아게 | 헤테로시클릭 옥심 화합물 |
CN102665715A (zh) | 2009-10-22 | 2012-09-12 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 治疗囊性纤维化和其他慢性疾病的组合物 |
US9016147B2 (en) | 2009-11-03 | 2015-04-28 | Mannkind Corporation | Apparatus and method for simulating inhalation efforts |
GB0921075D0 (en) | 2009-12-01 | 2010-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of the therapeutic agents |
US20120238571A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-09-20 | Glaxo Group Limited | Indazole derivatives as pi 3-kinase |
EP2507226A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-10-10 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
US20120245171A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-09-27 | Glaxo Group Limited | Benzpyrazole derivatives as inhibitors of pi3 kinases |
WO2011098746A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone |
GB201002243D0 (en) | 2010-02-10 | 2010-03-31 | Argenta Therapeutics Ltd | Respiratory disease treatment |
GB201002224D0 (en) | 2010-02-10 | 2010-03-31 | Argenta Therapeutics Ltd | Respiratory disease treatment |
WO2011110575A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Glaxo Group Limited | Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases |
US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
GB201007203D0 (en) | 2010-04-29 | 2010-06-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
PT105139B (pt) * | 2010-06-01 | 2013-01-29 | Hovione Farmaciencia S A | Método para a monofluorometilação de substratos orgânicos para preparação de compostos orgânicos biologicamente activos |
PT105138B (pt) * | 2010-06-01 | 2012-11-06 | Hovione Farmaciencia S A | Método para a preparação de compostos orgânicos monofluorometilados biologicamente activos |
EP2582421A1 (en) | 2010-06-21 | 2013-04-24 | MannKind Corporation | Dry powder drug delivery system and methods |
US9290698B2 (en) | 2010-07-15 | 2016-03-22 | Battelle Memorial Institute | Biobased polyols for potential use as flame retardants in polyurethane and polyester applications |
WO2012025473A1 (en) | 2010-08-24 | 2012-03-01 | Glaxo Group Limited | Cc.chemokine receptor 4 antagonists |
WO2012025474A1 (en) | 2010-08-24 | 2012-03-01 | Glaxo Group Limited | Indazole compounds |
AU2014200770B2 (en) * | 2010-08-31 | 2015-11-12 | Glaxo Group Limited | Dry powder inhalation drug products exhibiting moisture control properties and methods of administering the same |
JP5792307B2 (ja) * | 2010-08-31 | 2015-10-07 | グラクソ グループ リミテッドGlaxo Group Limited | 水分制御特性を示す乾燥粉末吸入薬物製品及びその投与方法 |
AU2011298315B2 (en) | 2010-08-31 | 2014-08-28 | Glaxo Group Limited | Dry powder inhalation drug products exhibiting moisture control properties and methods of administering the same |
EP2611821A2 (en) | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing fluticasone propionate/furoate |
EP2613781B1 (en) | 2010-09-08 | 2016-08-24 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection |
PT2614058E (pt) | 2010-09-08 | 2015-10-27 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Polimorfos e sais de n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetil-4- morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1h-indazol-6-il]-2- (metiloxi)-3-piridinil]metanossulfonamida |
WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
US8637516B2 (en) | 2010-09-09 | 2014-01-28 | Irm Llc | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
US8372845B2 (en) | 2010-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as enac blockers |
WO2012035055A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
AR083115A1 (es) | 2010-09-30 | 2013-01-30 | Theravance Inc | Sales oxalato cristalinas de un compuesto diamida |
JP5795643B2 (ja) | 2010-10-21 | 2015-10-14 | グラクソ グループ リミテッドGlaxo Group Limited | アレルギー性状態、免疫性状態及び炎症性状態に作用するピラゾール化合物 |
JP2013544794A (ja) | 2010-10-21 | 2013-12-19 | グラクソ グループ リミテッド | アレルギー性障害、炎症性障害及び免疫障害に作用するピラゾール化合物 |
GB201018124D0 (en) | 2010-10-27 | 2010-12-08 | Glaxo Group Ltd | Polymorphs and salts |
CN102558273B (zh) * | 2010-12-14 | 2014-07-02 | 浙江省天台县奥锐特药业有限公司 | 氟替卡松糠酸酯的制备方法 |
EP2673277A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-18 | Novartis AG | [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
EP2678016B1 (en) | 2011-02-23 | 2016-08-10 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
MA34969B1 (fr) | 2011-02-25 | 2014-03-01 | Irm Llc | Composes et compositions en tant qu inibiteurs de trk |
GB201104153D0 (en) | 2011-03-11 | 2011-04-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
JP2014507458A (ja) | 2011-03-11 | 2014-03-27 | グラクソ グループ リミテッド | Sykインヒビターとしてのピリド[3,4−B]ピラジン誘導体 |
SG10201606220QA (en) | 2011-04-01 | 2016-09-29 | Mannkind Corp | Blister package for pharmaceutical cartridges |
PT105723B (pt) * | 2011-05-26 | 2014-03-24 | Hovione Farmaci Ncia S A | Método para a preparação de compostos orgânicos biologicamente activos |
CA2838030A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Glaxo Group Limited | Combination comprising umeclidinium and a corticosteroid |
CA2838031A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Glaxo Group Limited | Dry powder inhaler compositions comprising umeclidinium |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
US8883819B2 (en) | 2011-09-01 | 2014-11-11 | Irm Llc | Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
AU2012310168B2 (en) | 2011-09-15 | 2015-07-16 | Novartis Ag | 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase |
WO2013038373A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
ES2882807T3 (es) | 2011-09-16 | 2021-12-02 | Novartis Ag | Heterociclil carboxamidas N-sustituidas |
JP5886433B2 (ja) | 2011-09-16 | 2016-03-16 | ノバルティス アーゲー | 嚢胞性線維症処置のためのヘテロ環式化合物 |
WO2013038378A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
WO2013038381A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine/pyrazine amide derivatives |
EP2578570A1 (en) | 2011-10-07 | 2013-04-10 | Almirall, S.A. | Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis. |
KR20140095483A (ko) | 2011-10-24 | 2014-08-01 | 맨카인드 코포레이션 | 통증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
CA2856803A1 (en) | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Intellikine, Llc | Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors |
US8809340B2 (en) | 2012-03-19 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Crystalline form |
EP2641900A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-09-25 | Almirall, S.A. | Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor. |
JP2015512425A (ja) | 2012-04-03 | 2015-04-27 | ノバルティス アーゲー | チロシンキナーゼ阻害剤との組合せ製品及びそれらの使用 |
KR20140147891A (ko) | 2012-04-13 | 2014-12-30 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | 응집체 입자 |
JP6312262B2 (ja) | 2012-07-12 | 2018-04-18 | マンカインド コーポレイション | 乾燥粉末薬物送達システム |
WO2014066856A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Mannkind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
GB201222679D0 (en) | 2012-12-17 | 2013-01-30 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical combination products |
US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
SG11201507564PA (en) | 2013-03-15 | 2015-10-29 | Mannkind Corp | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
CA2906542A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Intellikine, Llc | Combination of kinase inhibitors and uses thereof |
US10155001B2 (en) | 2013-06-14 | 2018-12-18 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | RAC1 inhibitors for inducing bronchodilation |
AU2014290438B2 (en) | 2013-07-18 | 2019-11-07 | Mannkind Corporation | Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods |
US11446127B2 (en) | 2013-08-05 | 2022-09-20 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
AU2014336251A1 (en) | 2013-10-17 | 2016-04-14 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | PI3K inhibitor for treatment of respiratory disease |
US20160256466A1 (en) | 2013-10-17 | 2016-09-08 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease |
WO2015084804A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Novartis Ag | Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use |
WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
MX2016013983A (es) | 2014-04-24 | 2017-04-06 | Novartis Ag | Derivados de pirazina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-ci nasa. |
CN106458979B (zh) | 2014-04-24 | 2020-03-27 | 诺华股份有限公司 | 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的氨基吡嗪衍生物 |
EA201692140A1 (ru) | 2014-04-24 | 2017-04-28 | Новартис Аг | Производные аминопиридина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол 3-киназы |
CA2948441A1 (en) | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Pharmaceutical compositions for treating infectious diseases |
EP3650019B8 (en) | 2014-05-28 | 2023-10-11 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Fluticasone furoate in the treatment of copd |
WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
JP6526789B2 (ja) | 2014-07-31 | 2019-06-05 | ノバルティス アーゲー | 組み合わせ療法 |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
GB201602527D0 (en) | 2016-02-12 | 2016-03-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
EP3497100A1 (en) | 2016-08-08 | 2019-06-19 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Chemical compounds |
CN108066329B (zh) * | 2016-11-11 | 2021-11-16 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种吸入用氟替卡松或其衍生物的微粒的制备方法 |
GB201706102D0 (en) | 2017-04-18 | 2017-05-31 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
GB201712081D0 (en) | 2017-07-27 | 2017-09-13 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
TWI679279B (zh) * | 2018-05-09 | 2019-12-11 | 臺中榮民總醫院 | 檢測成人發作型史笛兒氏症之罹病風險及預後之方法 |
EP3804729A4 (en) | 2018-06-08 | 2022-03-09 | Toko Yakuhin Kogyo Co., Ltd. | FLUTICASONE FUROATE NASAL PREPARATION COMPOSITION |
CA3103679A1 (en) | 2018-06-14 | 2019-12-19 | Astrazeneca Uk Limited | Methods for treating and preventing symptoms of asthma with a corticosteroid pharmaceutical composition |
CN111662353A (zh) * | 2019-03-05 | 2020-09-15 | 上海谷森医药有限公司 | 一种糠酸氟替卡松晶型1的制备方法 |
MX2021015133A (es) | 2019-06-10 | 2022-01-24 | Novartis Ag | Derivado de piridina y pirazina para el tratamiento de la fibrosis quistica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica y bronquiectasia. |
EP3999125A1 (en) * | 2019-07-17 | 2022-05-25 | The Procter & Gamble Company | Freshening compositions and methods of atomizing freshening compositions with a thermally-actuated microfluidic cartridge |
WO2021041374A1 (en) | 2019-08-28 | 2021-03-04 | Cai Gu Huang | Liposome formulation of fluticasone furoate and method of preparation |
US20220306617A1 (en) | 2019-08-28 | 2022-09-29 | Novartis Ag | Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease |
TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗tslp抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
EP4125919A1 (en) | 2020-03-26 | 2023-02-08 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections |
WO2024149093A1 (zh) * | 2023-01-10 | 2024-07-18 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 糖皮质激素受体激动剂及其偶联物 |
Family Cites Families (108)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR580494A (fr) | 1923-07-10 | 1924-11-07 | Const Metalliques Schiltigheim | Procédé d'établissement des buses d'aération ou autres tuyaux |
US2169265A (en) | 1939-05-02 | 1939-08-15 | City Novelty Corp | Linked ornamental chain |
US2837464A (en) * | 1955-01-11 | 1958-06-03 | Schering Corp | Process for production of dienes by corynebacteria |
DE1059906B (de) | 1954-10-05 | 1959-06-25 | Scherico Ltd | Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Pregnadienen |
US2816902A (en) † | 1957-01-14 | 1957-12-17 | Schering Corp | Hydroxylated steroids |
US3067197A (en) * | 1961-04-26 | 1962-12-04 | Pfizer & Co C | 11-oxygenated 6alpha-fluoro-16-methylene-delta-pregnenes and derivatives |
GB1047518A (en) * | 1963-06-11 | 1966-11-02 | Glaxo Lab Ltd | 17ª-monoesters of 11,17,21-trihydroxy steroid compounds |
GB1158492A (en) | 1966-02-09 | 1969-07-16 | Boots Pure Drug Co Ltd | Improvements in Acylated Steroids |
US3639434A (en) * | 1967-02-02 | 1972-02-01 | Boots Pure Drug Co Ltd | 17-acyloxysteroids and their manufacture |
IT1061787B (it) | 1967-03-01 | 1983-04-30 | Vismara Francesco Spa | Miglioramenti relativi alla preparazione di 17 benzoato di betametazone |
GB1227992A (no) * | 1968-01-23 | 1971-04-15 | Koninklijke Gist Spiritus | |
IT1034011B (it) * | 1969-06-26 | 1979-09-10 | Vister Vismara Terapeutici S P | Processo per la prapratzione di 17 monoesteri di 17 a 21 diossisteroidi per idrolisi die corpispondenti 17 21 ortoesteri ciclici a ph control lato |
GB1384372A (en) | 1971-01-20 | 1975-02-19 | Glaxo Lab Ltd | Dereivatives of 17alpha-hydroxyandrost-4-ene-17beta-carboxylic acids |
BE788444A (fr) * | 1971-09-06 | 1973-01-02 | Sumitomo Chemical Co | Procede de production de 2,5-dimethyl-2,4-hexadiene |
US3828080A (en) * | 1972-01-20 | 1974-08-06 | Glaxo Lab Ltd | Androstane-17beta-carboxylic acids and processes for the preparation thereof |
US3808080A (en) * | 1972-06-08 | 1974-04-30 | Bronson Instr Inc | Ultrasonic seaming apparatus |
US3989686A (en) * | 1972-06-15 | 1976-11-02 | Glaxo Laboratories Limited | Anaesthetic steroids of the androstane series and process for preparing same |
GB1438940A (en) * | 1972-07-19 | 1976-06-09 | Glaxo Lab Ltd | 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids |
GB1440063A (en) * | 1972-08-11 | 1976-06-23 | Glaxo Lab Ltd | 17alpha-esters of 17alpha,21-dihydroxy-20-oxo-steroids |
DE2336693A1 (de) | 1973-07-19 | 1975-02-06 | Nassheuer Ind Ofenbau Jean | Strahlheizrohr |
US4093721A (en) * | 1974-08-30 | 1978-06-06 | Glaxo Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of 6α,9α-difluoro-androst-4-ene-17β-carboxylates and derivatives thereof |
GB1517278A (en) * | 1974-08-30 | 1978-07-12 | Glaxo Lab Ltd | Alkyl and haloalkyl androsta-1,4,15-triene and-4,15-diene-17beta-carboxylates |
YU54476A (en) * | 1975-03-31 | 1982-05-31 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Process for obtaining 17-ester 21-halo-pregnane |
DE2538569A1 (de) | 1975-08-29 | 1977-03-03 | Siemens Ag | Verfahren zur metallisierung von duroplasten |
CH628355A5 (de) * | 1976-02-24 | 1982-02-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze. |
US4221787A (en) * | 1978-03-28 | 1980-09-09 | Interx Research Corporation | Esteramide prodrugs of anti-inflammatory corticosteroids |
US4188385A (en) * | 1978-04-05 | 1980-02-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thioetianic acid derivatives |
US4263289A (en) * | 1978-04-05 | 1981-04-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thio etianic acid derivatives |
US4261984A (en) * | 1978-04-05 | 1981-04-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17β-thiocarboxylic acid esters of 3-oxo-4-halo-16β-methylandrost-4-enes |
US4198403A (en) | 1978-04-05 | 1980-04-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 4-halo-3-oxoandrost-4-enes |
US4187301A (en) * | 1978-04-05 | 1980-02-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 6 alpha, 6 beta-difluoro-3-oxoandrost-4-enes |
DE2817988A1 (de) * | 1978-04-25 | 1979-11-08 | Hoechst Ag | Corticoid 17-alkylcarbonate und verfahren zu deren herstellung |
US4310466A (en) * | 1979-08-31 | 1982-01-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thio etianic acid derivatives |
US4267173A (en) * | 1979-11-05 | 1981-05-12 | Schering Corporation | Use of 6β-fluoro-7α-halogenocorticoids as topical anti-inflammatories and pharmaceutical formulations useful therefor |
GB2064336B (en) | 1979-12-06 | 1984-03-14 | Glaxo Group Ltd | Device for dispensing medicaments |
GB2088877B (en) | 1980-02-15 | 1984-07-04 | Glaxo Group Ltd | Androstane 17 carbothioates |
US4335121A (en) | 1980-02-15 | 1982-06-15 | Glaxo Group Limited | Androstane carbothioates |
US4710495A (en) * | 1980-07-10 | 1987-12-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
ZA814440B (en) | 1980-07-10 | 1982-10-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
US4996335A (en) * | 1980-07-10 | 1991-02-26 | Nicholas S. Bodor | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
SE449106B (sv) | 1980-07-10 | 1987-04-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna |
DE3260474D1 (en) † | 1981-02-02 | 1984-09-06 | Schering Corp | Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP0069715B1 (en) | 1981-07-08 | 1986-11-05 | Aktiebolaget Draco | Powder inhalator |
GB2169265B (en) | 1982-10-08 | 1987-08-12 | Glaxo Group Ltd | Pack for medicament |
AT396333B (de) | 1982-10-08 | 1993-08-25 | Glaxo Group Ltd | Vorrichtung zur verabreichung von medikamenten an patienten, einrichtung mit mehreren solchen vorrichtungen und traeger mit medikamentbehaeltern hiefuer |
ZW6584A1 (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
US4607028A (en) | 1983-08-18 | 1986-08-19 | Ciba-Geigy Corporation | Novel carboxylic acid esters |
EP0179583A1 (en) | 1984-10-04 | 1986-04-30 | Merck & Co. Inc. | A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs |
US4861765A (en) * | 1985-06-26 | 1989-08-29 | Jouveinal | 21-alkyl-, cycloalkyl- or aryl-substituted thio steroids and pharmaceutical compositions containing them |
DK163640C (da) | 1985-07-30 | 1992-08-17 | Glaxo Group Ltd | Apparat til administrering af medikamenter |
DE3786174T2 (de) | 1987-10-13 | 1993-10-21 | Nicholas S Bodor | Weiche steroide mit anti-entzündungswirkung. |
US4994439A (en) * | 1989-01-19 | 1991-02-19 | California Biotechnology Inc. | Transmembrane formulations for drug administration |
FR2644787B1 (fr) | 1989-03-22 | 1995-02-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides 21 aminosubstitues, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
FR2644788B1 (fr) * | 1989-03-22 | 1995-02-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides 3-ceto comportant une chaine en 17 amino-substituee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
US5202316A (en) * | 1989-03-22 | 1993-04-13 | Roussel Uclaf | N,N,N',N'-6-(1-piperazinyl)-2,5-pyridinediamines |
JPH07116215B2 (ja) | 1989-04-19 | 1995-12-13 | エスエス製薬株式会社 | 新規なステロイド化合物 |
WO1990015816A1 (en) | 1989-06-16 | 1990-12-27 | The Upjohn Company | Suramin type compounds and angiostatic steroids to inhibit angiogenesis |
IL95590A (en) * | 1989-09-08 | 1996-06-18 | Glaxo Group Ltd | Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate |
DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
GB9004781D0 (en) | 1990-03-02 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Device |
DE4025342A1 (de) | 1990-08-10 | 1992-02-13 | Hoechst Ag | In 17-stellung substituierte corticoid-17-alkylcarbonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
US5250293A (en) * | 1991-04-22 | 1993-10-05 | Gleich Gerald J | Method for the treatment of hypersensitivity diseases by administration of anionic polymers |
TW247878B (no) | 1991-07-02 | 1995-05-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
US6127353A (en) * | 1991-09-06 | 2000-10-03 | Schering Corporation | Mometasone furoate monohydrate, process for making same and pharmaceutical compositions |
US5658549A (en) * | 1991-12-12 | 1997-08-19 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing propellant 134a and fluticasone propionate |
US5552438A (en) | 1992-04-02 | 1996-09-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases |
ES2122261T3 (es) | 1993-03-17 | 1998-12-16 | Minnesota Mining & Mfg | Formulacion de aerosol que contiene un adyuvante de dispersion derivado de un ester, una amida o un mercaptoester. |
DE4328819A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Corticosteroid-17-alkylcarbonat-21/0/-Carbonsäure- und Kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
DE4333920A1 (de) | 1993-10-05 | 1995-04-13 | Hoechst Ag | Corticoid-17,21-dicarbonsäureester sowie Corticosteroid-17-carbonsäureester-21-kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
US5420120A (en) * | 1993-12-17 | 1995-05-30 | Alcon Laboratories, Inc. | Anti-inflammatory glucocorticoid compounds for topical ophthalmic use |
US5837699A (en) * | 1994-01-27 | 1998-11-17 | Schering Corporation | Use of mometasone furoate for treating upper airway passage diseases |
GB9419536D0 (en) * | 1994-09-28 | 1994-11-16 | Glaxo Inc | Medicaments |
JPH08291073A (ja) | 1995-04-22 | 1996-11-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 医薬品組成物及びその製造方法 |
JPH08291072A (ja) | 1995-04-22 | 1996-11-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 吸入用粉末製剤用結晶とその製造方法 |
US5792758A (en) | 1995-12-08 | 1998-08-11 | G. D. Searle & Co. | Steroid nitrite ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs |
US5707984A (en) * | 1995-12-08 | 1998-01-13 | G. D. Searle & Co. | Steroid nitrite/nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs |
AU721865B2 (en) * | 1995-12-29 | 2000-07-13 | Glaxo Group Limited | Lactone derivatives of 17.beta.-carboxy, carbothio and amide androstane derivatives |
US5985862A (en) | 1996-05-02 | 1999-11-16 | G.D. Searle & Co. | Pharmaceutical compositions having steroid nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs |
US5981517A (en) * | 1996-05-09 | 1999-11-09 | Soft Drugs, Inc. | Androstene derivatives |
GB9622173D0 (en) | 1996-10-24 | 1996-12-18 | Glaxo Group Ltd | Particulate Products |
US5919776A (en) * | 1996-12-20 | 1999-07-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity |
WO1999016766A1 (fr) | 1997-10-01 | 1999-04-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derives de benzodioxole |
US5972920A (en) * | 1998-02-12 | 1999-10-26 | Dermalogix Partners, Inc. | Formulation containing a carrier, active ingredient, and surfactant for treating skin disorders |
EP1070056B1 (en) | 1998-03-14 | 2004-06-30 | ALTANA Pharma AG | Phthalazinone pde iii/iv inhibitors |
US6136294C1 (en) * | 1998-09-22 | 2002-09-24 | Aeropharm Technology Inc | Amino acid stabilized medical aerosol formulation |
US6261539B1 (en) * | 1998-12-10 | 2001-07-17 | Akwete Adjei | Medicinal aerosol formulation |
GB9828721D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Glaxo Group Ltd | Novel apparatus and process |
WO2000049993A2 (en) | 1999-02-24 | 2000-08-31 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated steroids for the treatment of cardiovascular diseases and disorders |
PL207610B1 (pl) | 1999-04-30 | 2011-01-31 | Pfizer Prod Inc | Związki modulujące receptory glukokortykoidowe, ich zastosowanie do wytwarzania leku i środek farmaceutyczny |
US6395300B1 (en) * | 1999-05-27 | 2002-05-28 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
US20020081266A1 (en) | 1999-08-20 | 2002-06-27 | Norton Healthcare Ltd. | Spray dried powders for pulmonary or nasal administration |
US6596261B1 (en) | 2000-01-25 | 2003-07-22 | Aeropharm Technology Incorporated | Method of administering a medicinal aerosol formulation |
GB0015876D0 (en) * | 2000-06-28 | 2000-08-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
CO5310534A1 (es) * | 2000-08-05 | 2003-08-29 | Glaxo Group Ltd | Nuevos derivados de androstano anti-inflamatorios |
US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
GB0019172D0 (en) * | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
CN101518537A (zh) * | 2000-12-22 | 2009-09-02 | 日本新药株式会社 | 炎症性呼吸道疾病的预防/治疗剂 |
UA77656C2 (en) * | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
JP3691459B2 (ja) * | 2002-06-14 | 2005-09-07 | 久光メディカル株式会社 | 粉末状吸入剤組成物 |
US7244742B2 (en) * | 2002-08-17 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic |
DE10237739A1 (de) | 2002-08-17 | 2004-02-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Inhalative Arzneimittel enthaltend ein neues Anticholinergikum in Kombination mit Corticosteroiden und Betamimetika |
-
2001
- 2001-08-03 CO CO01063014A patent/CO5310534A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 PL PL01359917A patent/PL359917A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 IL IL15417501A patent/IL154175A0/xx unknown
- 2001-08-03 ES ES07101269.4T patent/ES2523930T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 CN CNB2005100670269A patent/CN100513416C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 AU AU2001275760A patent/AU2001275760B2/en not_active Expired
- 2001-08-03 PL PL359999A patent/PL213373B1/pl unknown
- 2001-08-03 DZ DZ013468A patent/DZ3468A1/fr active
- 2001-08-03 CN CNB018166628A patent/CN1294141C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 KR KR10-2003-7001671A patent/KR20030071751A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 ES ES01954149T patent/ES2317922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 DK DK07101269.4T patent/DK1775305T3/da active
- 2001-08-03 EP EP08020059A patent/EP2067784A3/en not_active Withdrawn
- 2001-08-03 AT AT01953272T patent/ATE380194T1/de active
- 2001-08-03 ES ES10179104.4T patent/ES2546830T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 AU AU7649701A patent/AU7649701A/xx active Pending
- 2001-08-03 BR BR0113042-0 patent/BRPI0113042B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 SI SI200131046T patent/SI2348032T1/sl unknown
- 2001-08-03 US US09/958,050 patent/US7101866B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 WO PCT/GB2001/003495 patent/WO2002012265A1/en active Application Filing
- 2001-08-03 HU HU0303084A patent/HUP0303084A2/hu unknown
- 2001-08-03 OA OA1200300023A patent/OA12394A/en unknown
- 2001-08-03 SI SI200130796T patent/SI1305329T2/sl unknown
- 2001-08-03 CO CO01063015A patent/CO5310550A1/es active IP Right Grant
- 2001-08-03 DK DK01953272.0T patent/DK1305329T4/da active
- 2001-08-03 EP EP10179104.4A patent/EP2348032B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 DE DE122008000029C patent/DE122008000029I1/de active Pending
- 2001-08-03 DK DK10179104.4T patent/DK2348032T3/en active
- 2001-08-03 PT PT01953272T patent/PT1305329E/pt unknown
- 2001-08-03 EP EP07101269.4A patent/EP1775305B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 AU AU2001276497A patent/AU2001276497B2/en not_active Ceased
- 2001-08-03 CN CNB2005100530367A patent/CN1315867C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-03 US US10/343,842 patent/US7498321B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-03 MX MXPA03001097A patent/MXPA03001097A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 AT AT01954149T patent/ATE416184T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 AU AU7576001A patent/AU7576001A/xx active Pending
- 2001-08-03 CA CA002417826A patent/CA2417826A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 ES ES01953272.0T patent/ES2292604T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 AR ARP010103734A patent/AR032471A1/es active IP Right Grant
- 2001-08-03 EP EP01954149A patent/EP1305330B1/en not_active Revoked
- 2001-08-03 IL IL15414801A patent/IL154148A0/xx unknown
- 2001-08-03 CZ CZ2003353A patent/CZ2003353A3/cs unknown
- 2001-08-03 CZ CZ20030352A patent/CZ304043B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 CA CA002634715A patent/CA2634715A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 JP JP2002518238A patent/JP4436041B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 HU HU0303354A patent/HU230328B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-08-03 DE DE60131750.5T patent/DE60131750T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 DE DE60136818T patent/DE60136818D1/de not_active Revoked
- 2001-08-03 CA CA002417825A patent/CA2417825C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 NZ NZ523958A patent/NZ523958A/en unknown
- 2001-08-03 NZ NZ523957A patent/NZ523957A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 BR BR0113039-0A patent/BR0113039A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 JP JP2002518239A patent/JP2004505990A/ja active Pending
- 2001-08-03 SI SI200131037T patent/SI1775305T1/sl unknown
- 2001-08-03 WO PCT/GB2001/003499 patent/WO2002012266A1/en active IP Right Grant
- 2001-08-03 MX MXPA03001096A patent/MXPA03001096A/es active IP Right Grant
- 2001-08-03 PT PT101791044T patent/PT2348032E/pt unknown
- 2001-08-03 EP EP01953272.0A patent/EP1305329B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 AP APAP/P/2003/002731A patent/AP1422A/en active
- 2001-08-03 EA EA200300082A patent/EA005992B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 PT PT71012694T patent/PT1775305E/pt unknown
- 2001-08-03 KR KR1020077028068A patent/KR100889426B1/ko active IP Right Grant
- 2001-08-03 AR ARP010103733A patent/AR032361A1/es unknown
- 2001-08-03 SK SK142-2003A patent/SK287576B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 CN CNB018166644A patent/CN1294142C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-03 KR KR1020037001670A patent/KR100827379B1/ko active IP Right Review Request
-
2003
- 2003-01-27 IL IL154148A patent/IL154148A/en active IP Right Grant
- 2003-02-04 NO NO20030549A patent/NO324747B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-02-04 BG BG107518A patent/BG66241B1/bg unknown
- 2003-02-04 NO NO20030550A patent/NO20030550L/no unknown
- 2003-02-05 MA MA27028A patent/MA25899A1/fr unknown
- 2003-09-22 HK HK03106795.1A patent/HK1056180B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-09-22 HK HK03106798.8A patent/HK1056181A1/zh unknown
-
2007
- 2007-10-22 NO NO20075376A patent/NO333467B1/no not_active IP Right Cessation
- 2007-12-24 IL IL188364A patent/IL188364A/en active IP Right Grant
-
2008
- 2008-02-29 CY CY20081100241T patent/CY1107899T1/el unknown
- 2008-04-15 NL NL300343C patent/NL300343I2/nl unknown
- 2008-04-16 LU LU91429C patent/LU91429I2/fr unknown
- 2008-04-17 FR FR08C0014C patent/FR08C0014I2/fr active Active
- 2008-04-23 CY CY200800009C patent/CY2008009I1/el unknown
- 2008-05-28 NO NO2008006C patent/NO2008006I2/no not_active IP Right Cessation
- 2008-07-07 AR ARP080102929A patent/AR063555A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-08-28 US US12/199,991 patent/US20080317833A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-11-20 JP JP2009265248A patent/JP5150607B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-12-05 CY CY20141101012T patent/CY1116145T1/el unknown
-
2015
- 2015-09-28 CY CY20151100853T patent/CY1116845T1/el unknown
-
2016
- 2016-03-11 HU HUS1600012C patent/HUS1600012I1/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO333467B1 (no) | Farmasoytisk preparat og dets anvendelse | |
US6878698B2 (en) | Anti-inflammatory androstane derivatives | |
US6759398B2 (en) | Anti-inflammatory androstane derivative | |
US7629335B2 (en) | Anti-inflammatory androstane derivative | |
AU2001275760A1 (en) | 6.alpha., 9.alpha.-difluoro-17.alpha.-'(2-furanylcarboxyl) oxy!-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4,-diene-17-carbothioic acid S-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: GLAXO GROUP LTD, GB |
|
MK1K | Patent expired |