JP2013512879A - Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体 - Google Patents

Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2013512879A
JP2013512879A JP2012541515A JP2012541515A JP2013512879A JP 2013512879 A JP2013512879 A JP 2013512879A JP 2012541515 A JP2012541515 A JP 2012541515A JP 2012541515 A JP2012541515 A JP 2012541515A JP 2013512879 A JP2013512879 A JP 2013512879A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
indazol
compound
pharmaceutically acceptable
indol
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2012541515A
Other languages
English (en)
Inventor
ロバート ボールドウィン，イアン
デビッド ダウン，ケネス
フォールダー，ポール
ゲインズ，サイモン
ニコル ハンブリン，ジュリー
ルイーズ ジョーンズ，キャサリン
スペンサー ジョーンズ，ポール
レー，ジョエル
ジェームズ ルニス，クリストファー
ジェームズ パー，ナイジェル
ジョン リッチー，ティモシー
エドワード ロビンソン，ジョン
ケイ シンプソン，ジュリエット
アラン ポール スメサースト，クリスチャン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of JP2013512879A publication Critical patent/JP2013512879A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本発明は、特定の新規化合物に関する。具体的には、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその塩に関する。本発明の化合物は、ＰＩ３−キナーゼの阻害剤である。
Figure 2013512879

【選択図】なし

Description

本発明は、ホスホイノシチド３’ＯＨキナーゼファミリー（以下、ＰＩ３キナーゼ）の活性または機能の阻害剤である特定の新規化合物、前記化合物を調製するためのプロセス、前記化合物を含んでなる医薬組成物、および様々な障害の治療における前記化合物または前記組成物の使用に関する。より具体的には、本発明の化合物は、例えば、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβおよび／またはＰＩ３Ｋγの活性または機能の阻害剤である。ＰＩ３キナーゼの活性または機能の阻害剤である化合物は、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患、関節リウマチおよび多発性硬化症を含む自己免疫疾患、炎症性腸疾患を含む炎症性障害、血栓症およびアテローム性動脈硬化を含む心血管疾患、血液系悪性腫瘍、嚢胞性線維症、神経変性疾患、膵臓炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、***運動率、移植拒絶、移植片拒絶、肺外傷、並びに関節リウマチまたは変形性関節症に関連する疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、肝後神経痛、糖尿病性神経障害、炎症性神経因性疼痛（トラマ）、三叉神経痛および中心性疼痛を含む疼痛等の障害の治療において有用であり得る。
細胞膜は、様々なシグナル伝達経路に参加することができる二次伝達物質の大きな貯蔵所を表す。リン脂質シグナル伝達経路におけるエフェクター酵素の機能および調節に関連して、クラスＩのＰＩ３キナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋδ）は、膜リン脂質プールから二次伝達物質を作製する。クラスＩのＰＩ３Ｋは、膜リン脂質ＰＩ（４，５）Ｐ２をＰＩ（３，４，５）Ｐ３に変換し、これは二次伝達物質として機能する。また、ＰＩおよびＰＩ（４）ＰもＰＩ３Ｋの基質であり、リン酸化されて、それぞれ、ＰＩ３ＰおよびＰＩ（３，４）Ｐ２に変換され得る。更に、これらホスホイノシチドは、５’−特異的、および３’−特異的なホスファターゼにより他のホスホイノシチドにも変換され得る。したがって、ＰＩ３Ｋの酵素活性は、直接または間接的に、細胞内シグナル伝達経路における二次伝達物質として機能する２つの３’−ホスホイノシチドサブタイプを生成させる（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら．Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７）ｐ．２６７−７２（１９９７年）；Ｌｅｓｌｉｅら．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０１（８）ｐ．２３６５−８０（２００１年）；Ｋａｔｓｏら．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１７ ｐ．６１５−７５（２００１年）；Ｔｏｋｅｒ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．５９（５）ｐ．７６１−７９（２００２年））。現在まで、哺乳類のＰＩ３Ｋは８種同定されており、配列相同性、構造、結合パートナー、活性化の様式および基質選択性に基づいて３つのメインクラス（Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ）に分類されている。インビトロでは、クラスＩのＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−リン酸塩（ＰＩ４Ｐ）、およびホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸（ＰＩ（４，５）Ｐ２）をリン酸化して、それぞれ、ホスファチジルイノシトール−３−リン酸塩（ＰＩ３Ｐ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−ビスリン酸塩（ＰＩ（３，４）Ｐ２、およびホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリスリン酸塩（ＰＩ（３，４，５）Ｐ３を産生することができる。クラスＩＩのＰＩ３Ｋは、ＰＩおよびＰＩ４Ｐをリン酸化することができる。クラスＩＩＩのＰＩ３Ｋは、ＰＩのみをリン酸化することができる（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら（１９９７年）上記；Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２５３（１）ｐ．２３９−５４（１９９９年）；およびＬｅｓｌｉｅら（２００１年）上記）。
クラスＩのＰＩ３Ｋは、ｐ１１０触媒サブユニットおよび制御サブユニットからなるヘテロダイマーであり、ファミリーは、制御パートナーおよび制御機序に基づいてクラスＩａおよびクラスＩｂの酵素に更に分類される。クラスＩａの酵素は、５つの別個の制御サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βおよびｐ５５γ）と二量体化する３つの別個の触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δ）からなり、全ての触媒ユニットは、全ての制御サブユニットと相互作用して様々なヘテロダイマーを形成することができる。一般に、クラスＩａのＰＩ３Ｋは、活性化受容体またはＩＲＳ−１等のアダプタータンパク質の特定のホスホチロシン残基と制御サブユニットＳＨ２ドメインとの相互作用を介して、受容体チロシンキナーゼの成長因子刺激に応答して活性化される。小さなＧＴＰアーゼ（例としてｒａｓ）は、受容体チロシンキナーゼの活性化と同時にＰＩ３Ｋの活性化にも関与する。ｐ１１０αおよびｐ１１０βの両方は、全ての細胞種において構成的に発現するが、一方、ｐ１１０δの発現は、白血球集団およびいくつかの上皮細胞に更に限定される。対照的に、単一のクラスＩｂの酵素は、ｐ１０１制御サブユニットと相互作用するｐ１１０γ触媒サブユニットからなる。更に、クラスＩｂの酵素は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）系に応答して活性化され、その発現は白血球に限定されていると思われる。
スキームＡ：ＰＩ（４，５）Ｐ２のＰＩ（３，４，５）Ｐ３への変換
Figure 2013512879

上記スキームＡに示すように、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）はイノシトール環の３番目の炭素のヒドロキシルをリン酸化する。ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３、ＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ２およびＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐを生成するホスホイノシチドのリン酸化は、以下にとって必須なものを含む様々なシグナル伝達経路のための二次伝達物質を生成する：細胞増殖、細胞分化、細胞増殖、細胞のサイズ、細胞生存、アポトーシス、付着、細胞運動、細胞遊走、走化性、侵入、細胞骨格再構成、細胞形状の変化、小胞輸送および代謝経路（Ｋａｔｓｏら（２００１年）上記；およびＳｔｅｉｎら．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ ６（９）ｐ．３４７−５７（２０００年））。
これらリン酸化型シグナル伝達産物の生成に関与するＰＩ３キナーゼの活性は、元々、イノシトール環の３’−ヒドロキシルでホスファチジルイノシトール（ＰＩ）およびそのリン酸化誘導体をリン酸化するウイルスの癌タンパク質および成長因子受容体チロシンキナーゼに関連しているとして同定された（Ｐａｎａｙｏｔｏｕら．Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２ ｐ．３５８−６０（１９９２年））。しかし、より最近の生化学研究によって、クラスＩのＰＩ３キナーゼ（例えばクラスＩＡアイソフォームＰＩ３Ｋδ）が二重特異的キナーゼ酵素であることが明らかになった、これは、プロテインキナーゼ活性に加えて脂質キナーゼ（ホスホイノシチドのリン酸化）活性を示し、且つ分子内の制御機構としての自己リン酸化を含む、基質として他のタンパク質をリン酸化ができることを意味する（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら．ＥＭＢＯ Ｊ．１８（５）ｐ．１２９２−３０２（１９９９年））。ＰＩ３Ｋが重要な役割を果たす細胞プロセスは、アポトーシスの抑制、アクチン骨格の再組織化、心筋細胞の成長、インスリンによるグリコゲン合成酵素の刺激、ＴＮＦαに媒介される好中球のプライミング、およびスーパーオキシドの発生、並びに内皮細胞への白血球の遊走および付着を含む。
ＰＩ３キナーゼ活性化は、細胞増殖、分化およびアポトーシスを含む広範囲の細胞応答に関与していると考えられる（Ｐａｒｋｅｒ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５（６）ｐ．５７７−７９（１９９５年）およびＹａｏら．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６７（５２０６）ｐ．２００３−０６（１９９５年））。ＰＩ３キナーゼは、白血球活性化の多くの局面に関与していると思われる。ｐ８５に関連するＰＩ３キナーゼは、抗原に応答してＴ細胞の活性化にとって重要な共刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインと物理的に会合することが示されている（Ｐａｇｅｓら．Ｎａｔｕｒｅ ３６９ ｐ．３２７−２９（１９９４年）およびＲｕｄｄ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４ ｐ．５２７−３４（１９９６年））。ＣＤ２８を通じたＴ細胞の活性化は、抗原による活性化の閾値を低下させ、増殖反応の大きさおよび期間を増大させる。これら結果は、重要なＴ細胞増殖因子であるインターロイキン２（ＩＬ２）を含む多くの遺伝子の転写の増加に関連している（Ｆｒａｓｅｒら．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５１（４９９１）ｐ．３１３−１６（１９９１年））。
ＰＩ３Ｋγは、ＪＮＫ活性のＧベータガンマ依存性制御の媒介物質として同定され、Ｇベータガンマは、ヘテロトリマーであるＧタンパク質のサブユニットである（Ｌｏｐｅｚ−Ｉｌａｓａｃａら．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（５）ｐ．２５０５−８（１９９８年））。近年（Ｌａｆｆａｒｇｕｅら．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １６（３）ｐ．４４１−５１（２００２年））、ＰＩ３Ｋγは、様々なＧ（ｉ）共役受容体を通して炎症性シグナルを中継し、例えば、マスト細胞機能、白血球の状況における刺激、およびサイトカイン、ケモカイン、アデノシン、抗体、インテグリン、凝集因子、成長因子、ウイルスまたはホルモンを含む免疫の中核をなすことが報告されている（Ｌａｆｆａｒｇｕｅら．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １６（３）ｐ．４４１−５１（２００２年）；Ｌａｗｌｏｒら．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１１４（Ｐｔ １６）ｐ．２９０３−１０（２００１年）；Ｓｔｅｐｈｅｎｓら．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１４（２）ｐ．２０３−１３（２００２））。
酵素のファミリーの個々のメンバーに対する特異的阻害剤は、各酵素の機能を解読するための非常に貴重なツールを提供する。２つの化合物、ＬＹ２９４００２およびワートマニン（以下）が広くＰＩ３キナーゼ阻害剤として使用されている。これら化合物は、クラスＩのＰＩ３キナーゼの４つのメンバー間を識別しないので、非特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤である。例えば、様々なクラスＩのＰＩ３キナーゼの各々に対するワートマニンのＩＣ５０値は、１〜１０ｎＭの範囲にある。同様に、これらのＰＩ３キナーゼの各々に対するＬＹ２９４００２のＩＣ５０値は、約１５〜２０μＭであり（Ｆｒｕｍａｎら．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６７ ｐ．４８１−５０７（１９９８年））、また、ＣＫ２タンパク質キナーゼに対しては５〜１０μＭであり、ホスホリパーゼに対しては若干の阻害活性を示す。ワートマニンは、この酵素の触媒ドメインに共有結合することにより、不可逆的にＰＩ３Ｋ活性を阻害する真菌の代謝産物である。ワートマニンによりＰＩ３Ｋ活性が阻害されると、その後細胞外因子に対して細胞が応答しなくなる。例えば、好中球は、ＰＩ３Ｋの刺激およびＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３の合成により、ケモカインｆＭｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ（ｆＭＬＰ）に応答する。この合成は、侵入する微生物による好中球の破壊に関与する呼吸バーストの活性化と相関している。ワートマニンで好中球を処理することにより、ｆＭＬＰ誘導性の呼吸バースト応答が妨げられる（Ｔｈｅｌｅｎら．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１ ｐ．４９６０−６４（１９９４年））。実際、他の実験の証拠に加えてワートマニンを用いたこれらの実験も、造血系の細胞、特に好中球、単球および他の種類の白血球におけるＰＩ３Ｋ活性が、急性および慢性の炎症に関連する非記憶免疫反応の多くに関与していることを示す。
Figure 2013512879

ワートマニンを使用した研究に基づいて、ＰＩ３キナーゼ機能がＧタンパク質共役型受容体を通じた白血球シグナル伝達のいくつかの局面にも必要であるという証拠が存在する（Ｔｈｅｌｅｎら（１９９４年）上記）。更に、ワートマニンおよびＬＹ２９４００２が好中球の遊走およびスーパーオキシドの放出をブロックすることが示されている。
癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子の調節解除が、例えば細胞の成長および増殖の増加並びに細胞生存の増加により、悪性腫瘍の形成の一因となることが現在ではよく理解されている。また、ＰＩ３Ｋファミリーによって媒介されるシグナル伝達経路は、増殖および生存を含む多くの細胞プロセスにおいて中心的な役割を果たし、これら経路の調節解除が、広範囲にわたるヒトの癌および他の疾患の原因因子であることが現在知られている（Ｋａｔｓｏら．Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．（２００１年）１７ ｐ．６１５−６７５およびＦｏｓｔｅｒら．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００３年）１１６（１５）ｐ．３０３７−３０４０）。ＰＩ３Ｋエフェクタータンパク質は、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３と特異的に相互作用する、保存されているプレクストリン相同ドメイン（ＰＨ）ドメインを通って原形質膜に移動することによりシグナル伝達経路およびネットワークを開始させる（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（２００１年）７０ ｐ．５３５−６０２）。ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３およびＰＨドメインを通じてシグナル伝達するエフェクタータンパク質としては、セリン／スレオニン（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）キナーゼ、チロシンキナーゼ、ＲａｃまたはＡｒｆ ＧＥＦ（グアニンヌクレオチド交換因子）およびＡｒｆ ＧＡＰ（ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質）が挙げられる。
ＢおよびＴ細胞において、ＰＩ３Ｋは、Ｂ細胞におけるブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）およびＴ細胞におけるインターロイキン−２−誘導性Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ）を含むタンパク質チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーの活性化を通じて重要な役割を有する。ＰＩ３Ｋが活性化されると、ＢＴＫまたはＩＴＫは原形質膜に移動し、次いで、そこでＳｒｃキナーゼによりリン酸化される。活性化されたＩＴＫの主な標的のうちの１つは、ホスホリパーゼＣガンマ（ＰＬＣγ１）であり、これは、ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２をＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３に加水分解し、カルシウム濃度および活性化型Ｔ細胞におけるタンパク質キナーゼＣを活性化することができるジアシルグリセロール（ＤＡＧ）の細胞内増加を開始させる。
クラスＩＡのｐ１１０αおよびｐ１１０βとは異なり、ｐ１１０δは、組織を限定した様式で発現する。リンパ球およびリンパ系組織において高レベルで発現していることが、免疫系におけるＰＩ３Ｋ媒介性シグナル伝達の役割を示唆している。ｐ１１０δキナーゼが機能しないノックインマウスも生存可能であり、その表現型は、免疫シグナル伝達の欠損に限定されている（Ｏｋｋｅｎｈａｕｇら．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００２年）２９７ ｐ．１０３１−４）。これらトランスジェニックマウスから、Ｂ細胞およびＴ細胞のシグナル伝達におけるＰＩ３Ｋδの機能に対する知見が得られた。具体的には、ｐ１１０δは、ＣＤ２８および／またはＴ細胞受容体（ＴＣＲ）シグナル伝達の下流のＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３形成に必要である。ＴＣＲの下流のＰＩ３Ｋシグナル伝達の重要な効果は、Ａｋｔの活性化であり、これはサイトカインを産生するための様々な転写因子に加えて抗アポトーシス因子もリン酸化する。結果として、不活性ｐ１１０δを含むＴ細胞は、増殖並びにＴｈ１およびＴｈ２サイトカイン分泌に欠陥を有する。ＣＤ２８を通じたＴ細胞の活性化は、抗原によるＴＣＲ活性化の閾値を低下させて、増殖反応の大きさおよび期間を増大させる。これらの結果は、重要なＴ細胞増殖因子であるＩＬ２を含む多数の遺伝子の転写のＰＩ３Ｋδ依存性増加によって媒介される。
したがって、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、喘息、ＣＯＰＤ、および嚢胞性線維症等の呼吸器疾患に関連するＴ細胞媒介性免疫反応の調節におけるその役割を介して治療効果を提供すると予測される。更に、Ｔ細胞を標的とする治療法は、コルチコステロイドを保持する特性を提供することができ（Ａｌｅｘａｎｄｅｒら．Ｌａｎｃｅｔ（１９９２年）３３９ ｐ．３２４−８）、これは、呼吸器疾患において単体で、またはグルココルチコステロイドの吸入若しくは経口投与と併用される有用な治療法を提供できることを示唆する。また、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、喘息において長時間作用するベータアゴニスト（ＬＡＢＡ）等の他の従来の治療法と共に使用してもよい。
脈管構造では、ＰＩ３Ｋδは内皮細胞で発現し、ＴＮＦαに応答してこれら細胞の付着促進性状態を調節することにより好中球の輸送に関与している（Ｐｕｒｉら．Ｂｌｏｏｄ（２００４年）１０３（９）ｐ．３４４８−５６）。内皮細胞のＴＮＦα誘導性シグナル伝達におけるＰＩ３Ｋδの役割は、Ａｋｔのリン酸化およびＰＤＫ１活性の薬理学的阻害により実証される。更に、ＰＩ３Ｋδは、血管透過性およびＶＥＧＦ経路を通じた気道組織浮腫に関与している（Ｌｅｅら．Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００６年）１１８（２）ｐ．４０３−９）。これらの所見は、喘息に関連する白血球の血管外遊走および血管透過性を共に減少させることによる、喘息におけるＰＩ３Ｋδ阻害の更なる効果を示唆する。更に、ＰＩ３Ｋδ活性は、インビトロおよびインビボの両方におけるマスト細胞の機能に必要であり（Ａｌｉら．Ｎａｔｕｒｅ（２００４年）４３１ ｐ．１００７−１１およびＡｌｉら．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００８年）１８０（４）ｐ．２５３８−４４、これは、ＰＩ３Ｋの阻害が、喘息、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎等のアレルギー適応症の治療効果をもたらすはずであることを更に示唆する。
また、Ｂ細胞の増殖、抗体分泌、Ｂ細胞抗原およびＩＬ−４受容体のシグナル伝達、Ｂ細胞抗原提示機能におけるＰＩ３Ｋδの役割もよく確立されており（Ｏｋｋｅｎｈａｕｇら．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００２年）２９７ ｐ．１０３１−４；Ａｌ−Ａｌｗａｎら．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００７年）１７８（４）ｐ．２３２８−３５；Ｂｉｌａｎｃｉｏら．Ｂｌｏｏｄ（２００６年）１０７（２）ｐ．６４２−５０）、関節リウマチまたは全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患における役割を示す。したがって、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、これらの適応症に対しても効果がある可能性がある。
ＰＩ３Ｋδの薬理学的阻害は、ＩＣＡＭでコーティングされたアガロースマトリクスインテグリン依存性バイアス系において、ｆＭＬＰ依存性好中球走化性を阻害する（Ｓａｄｈｕら．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００３年）１７０（５）ｐ．２６４７−５４）。ＰＩ３Ｋδの阻害は、好中球の媒介する食作用および黄色ブドウ球菌に対する殺菌活性に影響を与えることなく、好中球の活性化、付着および遊走を制御する（Ｓａｄｈｕら．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２００３年）３０８（４）ｐ．７６４−９）。全体として、データは、ＰＩ３Ｋδ阻害が先天性免疫防御に必要な好中球機能を全体的に阻害するはずがないことを示唆している。好中球におけるＰＩ３Ｋδの役割は、ＣＯＰＤまたは関節リウマチ等の組織の再構築に関与する炎症性疾患を治療するための更なる余地を提供する。
更に、クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素が、直接または間接的に、様々なヒト癌における腫瘍形成の一因でもあるという明確な証拠も存在する（ＶｉｖａｎｃｏおよびＳａｗｙｅｒｓ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ（２００２年）２（７）ｐ．４８９−５０１）。例えば、ＰＩ３Ｋδの阻害は、急性骨髄性白血病等の悪性血液障害を治療するための治療的役割を有している可能性がある（Ｂｉｌｌｏｔｔｅｔら．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００６年）２５（５０）ｐ．６６４８−５９）。更に、ｐ１１０α（ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子）内の活性化突然変異は、結腸、並びに***および肺等の様々な他の腫瘍にも関係している（Ｓａｍｕｅｌｓら．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４年）３０４（５６７０）ｐ．５５４）。
また、ＰＩ３Ｋが、痛みを伴う炎症状態における中枢性感作の確立に関与していることも示されている（Ｐｅｚｅｔら．Ｔｈｅ Ｊ．ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００８年）２８（１６）ｐ．４２６１−４２７０）。
Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら．Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７）ｐ．２６７−７２（１９９７年） Ｌｅｓｌｉｅら．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０１（８）ｐ．２３６５−８０（２００１年） Ｋａｔｓｏら．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１７ ｐ．６１５−７５（２００１年） Ｔｏｋｅｒ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．５９（５）ｐ．７６１−７９（２００２年） Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２５３（１）ｐ．２３９−５４（１９９９年） Ｓｔｅｉｎら．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ ６（９）ｐ．３４７−５７（２０００年） Ｐａｎａｙｏｔｏｕら．Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２ ｐ．３５８−６０（１９９２年） Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら．ＥＭＢＯ Ｊ．１８（５）ｐ．１２９２−３０２（１９９９年） Ｐａｒｋｅｒ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５（６）ｐ．５７７−７９（１９９５年） Ｙａｏら．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６７（５２０６）ｐ．２００３−０６（１９９５年） Ｐａｇｅｓら．Ｎａｔｕｒｅ ３６９ ｐ．３２７−２９（１９９４年） Ｒｕｄｄ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４ ｐ．５２７−３４（１９９６年） Ｆｒａｓｅｒら．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５１（４９９１）ｐ．３１３−１６（１９９１年） Ｌａｆｆａｒｇｕｅら．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １６（３）ｐ．４４１−５１（２００２年） Ｌａｗｌｏｒら．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１１４（Ｐｔ １６）ｐ．２９０３−１０（２００１年） Ｓｔｅｐｈｅｎｓら．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１４（２）ｐ．２０３−１３（２００２） Ｆｒｕｍａｎら．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６７ ｐ．４８１−５０７（１９９８年） Ｔｈｅｌｅｎら．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１ ｐ．４９６０−６４（１９９４年） Ｋａｔｓｏら．Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．（２００１年）１７ ｐ．６１５−６７５ Ｆｏｓｔｅｒら．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００３年）１１６（１５）ｐ．３０３７−３０４０ Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（２００１年）７０ ｐ．５３５−６０２ Ｏｋｋｅｎｈａｕｇら．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００２年）２９７ ｐ．１０３１−４ Ａｌｅｘａｎｄｅｒら．Ｌａｎｃｅｔ（１９９２年）３３９ ｐ．３２４−８ Ｐｕｒｉら．Ｂｌｏｏｄ（２００４年）１０３（９）ｐ．３４４８−５６ Ｌｅｅら．Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００６年）１１８（２）ｐ．４０３−９ Ａｌｉら．Ｎａｔｕｒｅ（２００４年）４３１ ｐ．１００７−１１ Ａｌｉら．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００８年）１８０（４）ｐ．２５３８−４４ Ｏｋｋｅｎｈａｕｇら．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００２年）２９７ ｐ．１０３１−４ Ａｌ−Ａｌｗａｎら．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００７年）１７８（４）ｐ．２３２８−３５ Ｂｉｌａｎｃｉｏら．Ｂｌｏｏｄ（２００６年）１０７（２）ｐ．６４２−５０ Ｓａｄｈｕら．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００３年）１７０（５）ｐ．２６４７−５４ Ｓａｄｈｕら．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２００３年）３０８（４）ｐ．７６４−９ ＶｉｖａｎｃｏおよびＳａｗｙｅｒｓ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ（２００２年）２（７）ｐ．４８９−５０１ Ｂｉｌｌｏｔｔｅｔら．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００６年）２５（５０）ｐ．６６４８−５９ Ｓａｍｕｅｌｓら．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４年）３０４（５６７０）ｐ．５５４ Ｐｅｚｅｔら．Ｔｈｅ Ｊ．ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００８年）２８（１６）ｐ．４２６１−４２７０
ＰＩ３キナーゼ活性を阻害する化合物を調製する試みが行われており、多数のこのような化合物が当技術分野において開示されている。しかし、ＰＩ３キナーゼによって媒介される病的反応の数を考慮すると、様々な状態の治療において使用することができるＰＩ３キナーゼの阻害剤が継続して必要とされている。
本発明者らは、ＰＩ３キナーゼ活性の阻害剤である新規化合物を見出した。ＰＩ３キナーゼ阻害剤である化合物は、例えば、ＰＩ３キナーゼ機序によって媒介される障害の治療および予防等、不適切なＰＩ３キナーゼ活性に関連する障害の治療において有用であり得る。このような障害としては、以下が挙げられる：喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患、関節リウマチおよび多発性硬化症を含む自己免疫疾患、炎症性腸疾患を含む炎症性障害、血栓症およびアテローム性動脈硬化を含む心血管疾患、血液系悪性腫瘍、嚢胞性線維症、神経変性疾患、膵臓炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、***運動率、移植拒絶、移植片拒絶、肺外傷、並びに関節リウマチまたは変形性関節症に関連する疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、肝後神経痛、糖尿病性神経障害、炎症性神経因性疼痛（トラマ）、三叉神経痛および中心性疼痛を含む疼痛。
１つの実施形態では、本発明の化合物は、他のキナーゼよりもＰＩ３キナーゼに対して選択性を示すことができる。
１つの実施形態では、本発明の化合物は、他のＰＩ３キナーゼよりもＰＩ３Ｋδに対して選択性を示すことができる。
本発明は特定の新規化合物に関する。具体的には、本発明は式（Ｉ）の化合物
Figure 2013512879

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、以下に定義する通りである）およびその塩に関する。
化合物はＰＩ３−キナーゼ活性の阻害剤である。ＰＩ３−キナーゼ阻害剤である化合物は、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの不適切なＰＩ３−キナーゼ活性に関連する障害の治療に有用であり得る。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる医薬組成物に関する。本発明はなおさらに、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容可能な塩、または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容可能な塩を含んでなる医薬組成物を用いる、ＰＩ３−キナーゼ活性を阻害する方法およびそれらに関連する障害の治療に関する。本発明はまたさらに、本発明の化合物を調製するプロセスに関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物
Figure 2013512879

［式中、
Ｒ１は、９員もしくは１０員二環式ヘテロアリール（ここで、前記９員もしくは１０員二環式ヘテロアリールは、酸素および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロもしくは−ＣＮにより置換されてもよい）、またはＣ１−６アルキル、−ＯＲ４、ハロ、および−ＮＨＳＯ２Ｒ５から独立して選択される１つもしくは２つの置換基により置換されてもよいピリジニルであり、
Ｒ２は、−ＮＨＣＯＲ６、
Figure 2013512879

であり、
Ｒ３は、水素またはフルオロであり、
Ｒ４およびＲ７は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル、ハロ、−ＣＦ３および−ＯＲ７から独立して選択される１つもしくは２つの置換基により置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ６は、５員ヘテロアリール（ここで、前記５員ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２テトラヒドロピランまたは−ＣＨ２フェニル（ここで、前記フェニルはハロにより置換される）により置換される）、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、または−ＣＨ２テトラヒドロピランであり、
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒に、結合して、６員ヘテロシクリルまたは９員二環式ヘテロシクリル（ここで、前記６員ヘテロシクリルおよび前記９員二環式ヘテロシクリルは各々独立して窒素原子をさらに含み、前記６員ヘテロシクリルは３つのＣ１−６アルキル置換基により置換される）を形成し、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒に、結合して、酸素原子を含んでもよい６員ヘテロシクリルを形成し、かつ、
ｎは、１、２または３である］
およびその塩（本明細書以下で「本発明の化合物」）に関する。
一実施形態において、Ｒ１は、９員二環式ヘテロアリール（ここで、前記９員二環式ヘテロアリールは、酸素および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつＣ１−６アルキル、ハロまたは−ＣＮにより置換されてもよい）、またはＣ１−６アルキル、−ＯＲ４、ハロ、および−ＮＨＳＯ２Ｒ５から独立して選択される１つもしくは２つの置換基により置換されてもよいピリジニルである。別の実施形態において、Ｒ１は、９員二環式ヘテロアリール（ここで、前記９員二環式ヘテロアリールは、１〜３個の窒素原子を含み、ハロにより置換されてもよい）である。別の実施形態において、Ｒ１は、インドリルである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、−ＯＲ４、ハロ、および−ＮＨＳＯ２Ｒ５から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されてもよいピリジニルである。
一実施形態において、Ｒ２は、−ＮＨＣＯＲ６である。
一実施形態において、Ｒ３は、水素である。
一実施形態において、Ｒ４は、メチルである。
一実施形態において、Ｒ５は、メチルまたはフェニルである。さらなる実施形態において、Ｒ５は、メチルである。
一実施形態において、Ｒ６は、５員ヘテロアリール（ここで、前記５員ヘテロアリールは、窒素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、かつ−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９または−ＣＨ２テトラヒドロピランにより置換される）、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１である。さらなる実施形態において、Ｒ６は、５員ヘテロアリール（ここで、前記５員ヘテロアリールは、窒素および硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含み、−ＣＨ２テトラヒドロピランにより置換される）である。
一実施形態において、Ｒ７は、メチルである。
一実施形態において、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒に、結合して、６員ヘテロシクリルまたは９員二環式ヘテロシクリル（ここで、前記６員ヘテロシクリルおよび前記９員二環式ヘテロシクリルは各々、窒素原子をさらに含み、前記６員ヘテロシクリルは３つのＣ１−６アルキル置換基により置換される）を形成する。さらなる実施形態において、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒に、結合して、６員ヘテロシクリル（ここで、前記６員ヘテロシクリルはさらに窒素原子を含み、３つのＣ１−６アルキル置換基により置換される）を形成する。
一実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒に、結合して、モルホリニルを形成する。
一実施形態において、ｎは１である。さらなる実施形態において、ｎは３である。
本発明は、本明細書上記の置換基の全ての組み合わせを含むと理解されるべきである。
本発明の化合物は、実施例１〜２２の化合物およびそれらの塩を含んでなる。
一実施形態において、本発明の化合物は、
２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−（６−｛６−（メチルオキシ）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−｛６−（メチルオキシ）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
６−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン、
６−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−オン、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（１−ピペリジニル）アセトアミド、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４−（４−モルホリニル）ブタンアミド、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（４−モルホリニル）アセトアミド、
２−（４−モルホリニル）−Ｎ−（６−｛５−［（フェニルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（６−｛６−クロロ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）アセトアミド、
Ｎ−（６−｛６−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）アセトアミド、
Ｎ−（６−｛５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）アセトアミド、
Ｎ−（６−｛６−クロロ−５−［（フェニルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）アセトアミド、
Ｎ−［６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（４−モルホリニル）アセトアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（４−モルホリニル）アセトアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（４−モルホリニル）アセトアミド
である化合物、またはそれらの塩である。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、
２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−（６−｛６−（メチルオキシ）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−｛６−（メチルオキシ）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
である化合物、またはそれらの塩である。
用語および定義
「アルキル」は、指定の数のメンバー原子を有する飽和炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１−６アルキルは、１〜６つのメンバー原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、本明細書においてそのように定義される場合、１以上の置換基で置換されてもよい。アルキル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。代表的な分岐アルキル基は、１つ、２つのまたは３つの分岐を有する。アルキルは、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチル）およびヘキシルを含む。
「シクロアルキル」は、指定の数のメンバー原子を有する飽和炭化水素環を指す。シクロアルキル基は単環系である。例えば、Ｃ３−６シクロアルキルは、３〜６つのメンバー原子を有するシクロアルキル基を指す。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。
「鏡像異性的に濃縮された」は、その鏡像異性体過剰率が０を超える生成物を指す。例えば、鏡像異性的に濃縮されたは、その鏡像異性体過剰率が５０％ｅｅ超、７５％ｅｅ超および９０％ｅｅ超である生成物を指す。
「鏡像異性体過剰率」または「ｅｅ」は、百分率として表される、一方に対する他方の鏡像異性体の過剰率である。結果として、ラセミ混合物に両方の鏡像異性体が等量に存在するので、鏡像異性体過剰率はゼロ（０％ｅｅ）である。しかし、生成物の９５％を構成するように一方の鏡像異性体が濃縮された場合、鏡像異性体過剰率は、９０％ｅｅ（濃縮された鏡像異性体の量９５％から他の鏡像異性体の量５％を引いた量）になる。
「鏡像異性的に純粋である」とは、その鏡像異性体過剰率が９９％ｅｅ以上である生成物を指す。
「半減期」は、インビトロまたはインビボにおいて、物質の量の半分が化学的に別の種に変換されるのに必要な時間を指す。
「ハロ」は、ハロゲンラジカルであるフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
「ヘテロアリール」は、別段の定義がない限り、環のメンバー原子として、１〜３つのヘテロ原子、例えば、１つまたは２つのヘテロ原子を含有する芳香環を指す。１超のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含有していてもよい。ヘテロアリール基は、本明細書においてそのように定義される場合、１以上の置換基で置換されてもよい。本明細書におけるヘテロアリール基は、単環系であるか、または縮合二環系である。単環式のヘテロアリール環は、５つのメンバー原子を有する。二環式のヘテロアリール環は、９つのメンバー原子を有する。単環式のヘテロアリールは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルを含む。１つの実施形態では、単環式のヘテロアリールは、フラニル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである。二環型のヘテロアリールはインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インダゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ベンゾキサゾリル、およびフロピリジニルを含む。１つの実施形態では、二環式ヘテロアリールは、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリミジニルまたはフロピリジニルである。
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄または酸素原子を指す。
「ヘテロシクリル」は、別段の定義がない限り、環のメンバー原子として１つまたは２つのヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の環を指す。しかし、ヘテロシクリル環は、芳香族ではない。特定の態様では、ヘテロシクリルは飽和している。他の実施形態では、ヘテロシクリルは、不飽和であるが芳香族ではない。１超のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル基は、異なるヘテロ原子を含有していてもよい。本明細書におけるヘテロシクリルは、６つのメンバー原子を有する単環系である。ヘテロシクリル基は、本明細書においてそのように定義される場合、１または２つの置換基で置換されてもよい。ヘテロシクリルは、ピペリジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルを含む。
「メンバー原子」は、鎖または環を形成する原子を指す。１超のメンバー原子が鎖中および環内に存在する場合、各メンバー原子は、鎖中および環内の隣接するメンバー原子に共有結合している。鎖または環において置換基を構成する原子は、鎖または環におけるメンバー原子ではない。
「置換されてもよい」は、本明細書においてそのように定義される場合、ヘテロアリール等の基が、非置換であっても１以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。
基に関して「置換される」とは、基内のメンバー原子に結合している水素原子が置き換えられていることを示す。用語「置換」は、このような置換されている原子の許容される原子価に従っており、且つ置換が、安定な化合物（すなわち、再配置、環化、または排除等によって自発的に転換しない化合物）を生じさせるという暗黙の規定を含むことを理解されたい。特定の実施形態では、このような置換が原子の許容される原子価に従う限り、単一の原子が１超の置換基で置換されてもよい。好適な置換基は、各置換されている基または置換されてもよい基について本明細書において定義される。
「薬学上許容可能な」は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激または他の問題若しくは合併症なくヒトおよび動物の組織との接触において使用するのに好適であるか、合理的な効果リスク比に相応する化合物、物質、組成物、および剤形を指す。
本明細書で使用するとき、これらのプロセス、スキーム、および実施例で用いられる記号および慣習は、同時代の科学文献、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＳｏｃｉｅｔｙまたはＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて使用されるものと一致している。アミノ酸残基を示すために標準的な１文字表記または３文字表記が一般的に使用され、これらは、特に明記しない限りＬ−立体配置であるとみなされる。特に明記しない限り、全ての出発物質は、商業的供給元から得、更に精製することなく使用した。具体的には、実施例および明細書全体にわたって以下の略語を使用する場合がある。
ａｑ 水性
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ ジイソブチルアルミニウム水素化物
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ｇ グラム
ｈ 時間
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＣｌ 塩化水素
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ イソプロパノール
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析
Ｍ モル濃度
ＭＤＡＰ 質量自動分取ＨＰＬＣ
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ｍｇ ミリグラム
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
ｍｐ 融点
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２ ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｒｔ 保持時間
ＲＴ 室温
ｓ 秒
ＳＣＸ 強陽イオン交換
Ｓｏｌｖｉａｓ触媒 クロロ［２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニリル］パラジウム−（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル［（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ホスファン（１：１）
ＳＰＥ 固相抽出
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ブラインに対する言及は全て、ＮａＣｌの飽和水溶液に対するものである。
「本発明の化合物」の範囲内には、式（Ｉ）の化合物およびその塩の溶媒和物（水和物を含む）、複合体、多形、プロドラッグ、放射性標識された誘導体、立体異性体および光学異性体を全て含む。
本発明の化合物は、固体または液体の形態で存在し得る。固体状態では、本発明の化合物は、結晶質若しくは非結晶形、またはこれらの混合物として存在し得る。結晶形態である本発明の化合物については、当業者は、結晶化中に溶媒分子が結晶格子に組入れられた薬学上許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識する。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンおよびＥｔＯＡｃ等の非水溶媒を含んでいてもよく、または、結晶格子に組入れられる溶媒として水を含んでいてもよい。水が結晶格子に組入れられる溶媒である溶媒和物を典型的に「水和物」と呼ぶ。水和物は、可変量の水を含有している組成物に加えて化学量的な水和物も含む。本発明は、このような溶媒和物を全て含む。
当業者は、その様々な溶媒和物を含む結晶形態で存在する本発明の特定の化合物が、多形性（すなわち、様々な結晶構造が生じる能力）を示し得ることを更に認識する。これら様々な結晶形態は、典型的に「多形」として知られている。本発明は、このような多形を全て含む。多形は、同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置および結晶性固体状態の他の記述的な特性において異なる。したがって、多形は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性等の異なる物性を有する場合がある。多形は、典型的に、異なる融点、ＩＲスペクトルおよびＸ線粉末回折パターンを示し、これらを同定に使用することもできる。当業者は、例えば、化合物の作製または再結晶において使用される反応条件または試薬の変更または調整等により異なる多形を生成できることを認識する。例えば、温度、圧力または溶媒を変化させることにより、多形を生じさせることができる。更に、１つの多形は、特定の条件下で自然に別の多形に転換する場合がある。
また、本発明は、自然界で最も一般的にみられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により１以上の原子が置換されていることを除いて式（Ｉ）の化合物およびその塩と同一であるアイソトープで標識された化合物を含む。本発明の化合物に組入れることができるアイソトープの例は、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃおよび１８Ｆ等の水素、炭素、窒素、酸素およびフッ素のアイソトープを含む。
式（Ｉ）に係る化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含有することができるので、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー若しくは他の立体異性体、またはこれらの混合物として存在する場合もある。不斉炭素原子等のキラル中心は、アルキル基等の置換基中に存在する場合もある。キラル中心の立体化学が、式（Ｉ）、または本明細書に例証される任意の化学構造中に存在すると指定されていない場合、構造は、任意の立体異性体およびその全ての混合物を包含することを意図する。したがって、１以上のキラル中心を含有している式（Ｉ）に係る化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に濃縮された混合物、または鏡像異性的に純粋な個々の立体異性体として用いることができる。
１以上の不斉中心を含有する式（Ｉ）に係る化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知である方法により分離することができる。例えば、このような分離は、以下によって実施することができる：（１）ジアステレオマーの塩、複合体または他の誘導体の形成による；（２）例えば、酵素的酸化または還元による、立体異性体特異的試薬を用いた選択反応による；あるいは、（３）例えば、結合しているキラルリガンドを備えるシリカ等のキラル支持体において、またはキラル触媒の存在下において等、キラル環境下における気体−液体または液体クロマトグラフィーによる。当業者は、上記分離手順のうちの１つにより望ましい立体異性体を別の化学成分に変換する場合、望ましい形態を遊離させるための更なる工程が必要であることを認識する。あるいは、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成により、または不斉転換によって一方の鏡像異性体を他方に変換することにより特異的な立体異性体を合成することができる。
また、式（Ｉ）に係る化合物は、幾何学的な不斉中心を含有していてもよい。式（Ｉ）、または本明細書に例証される任意の化学構造中に幾何学的な不斉中心の立体化学が存在すると指定されていない場合、構造は、トランス幾何異性体、シス幾何異性体、およびこれらの全ての混合物を包含することを意図する。同様に、このような互変異性体が平衡した状態で存在しようと、または優先的に一方の形態で存在しようと、全ての互変異性体が式（Ｉ）に含まれる。
式（Ｉ）の化合物およびその塩に対する本明細書における言及は、遊離酸または遊離塩基として、またはその塩として、例えば、その薬学上許容可能な塩としての式（Ｉ）の化合物を包含することを理解されたい。したがって、１つの実施形態では、本発明は、遊離酸または遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその塩に関する。更なる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩に関する。
当業者は、式（Ｉ）に係る化合物の薬学上許容可能な塩を調製できることを認識する。実際、本発明の特定の態様では、式（Ｉ）に係る化合物の薬学上許容可能な塩は、それぞれの遊離塩基または遊離酸よりも好ましい場合があり、その理由は、このような塩が、分子に対してより優れた安定性または可溶性を付与して、剤形の形成を促進するためである。したがって、本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩に関する。
本明細書で使用するとき、用語「薬学上許容可能な塩」は、対象化合物の望ましい生物活性を保持し、かつ望ましくない毒物学的効果を最低限しか示さない塩を指す。これら薬学上許容可能な塩は、化合物の最後の単離および精製中にin situで調製してもよく、遊離酸または遊離塩基形態の精製化合物を、それぞれ好適な塩基または酸と別々に反応させることにより調製してもよい。
例えば、式（Ｉ）の他の化合物およびその薬学上許容可能な塩の調製において中間体として使用するための、薬学的に許容し得ない対イオンまたは関連する溶媒を有する塩および溶媒和物は、本発明の範囲内である。したがって、本発明の１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびその塩を包含する。
特定の実施形態では、式（Ｉ）に係る化合物は酸性官能基を含有していてもよい。好適な薬学上許容可能な塩は、このような酸性官能基の塩を含む。代表的な塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛塩等の薬学上許容可能な金属塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛塩等の薬学上許容可能な金属カチオンの炭酸塩および重炭酸塩；脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、並びにメチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、ＴＥＡ、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミン等のヒドロキシアルキルアミンを含む薬学上許容可能な有機一級、二級、および三級アミンを含む。
特定の実施形態では、式（Ｉ）に係る化合物は、塩基性官能基を含有していてもよいので、好適な酸で処理することによって薬学上許容可能な酸付加塩を形成することができる。好適な酸は、薬学上許容可能な無機酸および薬学上許容可能な有機酸を含む。代表的な薬学上許容可能な酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ナフトエ酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコビル酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストレート、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）およびナフタレン−２−スルホン酸塩を含む。
化合物の調製
本発明の化合物およびその塩は、標準的な化学反応を含む様々な方法によって作製することができる。任意の既に定義されている変数は、特に指示しない限り、引き続き既に定義されている意味を有する。実例となる一般的な合成法を以下に述べ、次いで、実施例のセクションにおいて本発明の具体的な化合物を調製する。
プロセスａ
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ３は上記の通りであり、Ｒ２は、−ＮＨＣＯＲ６（ここで、Ｒ６は５員ヘテロアリール（ここで、５員ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９により置換される）である）である）、およびその塩は、２０℃〜１２０℃、例えば約７０℃などの適切な温度で加熱しながら、ＤＩＰＥＡなどの適切な塩基、ヨウ化ナトリウムなどの適切な活性化剤の存在下、およびアセトニトリルなどの適切な溶媒中で、式ＮＨＲ８Ｒ９のアミンでの処理を含むプロセスによって、式（ＩＩ）の化合物
Figure 2013512879

（式中、Ｒ１およびＲ３は、上記の通りであり、Ｒ６ａは、５員ヘテロアリール（ここで、５員ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ−ＣＨ２Ｘ（ここで、Ｘは、離脱基、例えばＣｌである）により置換される）であり、Ｐは、保護基、例えば、ベンゼンスルホニルである）から調製できる。
当業者に理解されるように、式（ＩＩ）の化合物において、保護基Ｐは、インダゾールの１または２位上にあり得る。アミンでの反応後、保護基Ｐは、適切な条件下で脱保護により除去できる。
式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ３は、上記の通りであり、Ｒ６ａは、５員ヘテロアリール（ここで、５員ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ−ＣＨ２Ｘ（ここで、Ｘは、離脱基、例えばＣｌである）により置換される）であり、Ｐは、保護基、例えばベンゼンスルホニルである）は、室温などの適切な温度にて、ピリジンなどの適切な塩基の存在下、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で、式Ｒ６ａＣＯＣｌ（式中、Ｒ６ａは、上記の通りである）の酸塩化物での処理を含むプロセスによって、式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 2013512879

（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＰは、上記の通りである）から調製できる。
式Ｒ６ａＣＯＣｌの化合物（式中、Ｒ６ａは、上記の通りである）は、還流などの適切な温度に加熱しながら、クロロホルムなどの適切な溶媒中で、ＤＭＦ（触媒量）の存在下で、塩化チオニルでの処理によって、式Ｒ６ａＣＯ２Ｈ（式中、Ｒ６ａは、上記の通りである）の化合物から調製できる。
式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＰは、上記の通りである）は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの適切なパラジウム触媒の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、および８０〜１５０℃、例えば約１２０℃などの適切な温度にて、適切なハロゲン化物での処理によって、式（ＩＶ）の化合物
Figure 2013512879

（式中、Ｒ３およびＰは、上記の通りである）から調製できる。
式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ３およびＰは、上記の通りである）は、マイクロ波照射下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの適切なパラジウム触媒の存在下、トルエンなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、および８０〜１５０℃、例えば約１２０℃などの適切な温度にて、ヘキサメチルジスタンナンなどの適切なスタンナンでの処理によって、式（Ｖ）の化合物
Figure 2013512879

（式中、Ｒ３およびＰは、上記の通りである）から調製できる。
代替として、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＰは、上記の通りである）は、マイクロ波照射下で、炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドなどの適切なパラジウム触媒の存在下、および６０〜１５０℃、例えば約１００℃などの適切な温度にて、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールなどの適切なボロナートでの処理によって、上記の通りである式（Ｖ）の化合物から調製できる。
プロセスｂ
代替のアプローチにおいて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、上記の通りであり、Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２Ｒ５により置換され、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ４、またはハロである置換基Ｒ１２によりさらに置換されてもよいピリジニルであり、Ｒ２は、−ＮＨＣＯＲ６である）、およびその塩は、式（ＶＩ）の化合物
Figure 2013512879

（式中、Ｒ３およびＲ６は上記の通りであり、Ｐは、保護基である）から、マイクロ照射下で、炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、１，４−ジオキサン水溶液などの適切な溶媒中、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドなどの適切なパラジウム触媒の存在下、および６０〜１５０℃、例えば約１２０℃などの適切な温度にて、式（ＶＩＩ）のボロンエステル
Figure 2013512879

（式中、Ｒ１２およびＲ５は、上記の通りであり、ｖは、０または１である）での処理、その後の脱保護によって、調製できる。
式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ５およびＲ１２は、上記の通りである）、およびその塩は、ピリジンなどの適切な塩基の存在下、および室温などの適切な温度にて、塩化メタンスルホニルなどの塩化スルホニルでの処理によって、式（ＶＩＩＩ）の化合物
Figure 2013512879

（式中、Ｒ１２およびｖは上記の通りである）から調製できる。
式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１２およびｖは、上記の通りである）は、式（ＩＸ）の化合物
Figure 2013512879

（式中、Ｒ１２は、上記の通りである）（これについては様々な類似体が市販されている）から調製できる。
プロセスＣ
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ３は、上記の通りであり、Ｒ２は、−ＮＨＣＯＲ６（式中、Ｒ６は、上記の通りである）である）、およびその塩は、式Ｒ６ＣＯＯＨ（式中、Ｒ６は、上記の通りである）の酸での処理を含むプロセスによって、式（Ｘ）の化合物
Figure 2013512879

（式中、Ｒ１およびＲ３は、上記の通りである）
からも調製できる。
適切な条件は、室温、例えば約２０℃などの適切な温度にて、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどのカップリング試薬の存在下、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で攪拌することを含む。
式（Ｘ）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ３は、上記の通りである）は、炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、１，４−ジオキサンと水の混合物などの適切な溶媒中、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリドなどの適切なパラジウム触媒の存在下、および６０〜２００℃、例えば約１１５℃などの適切な温度にて、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（市販されている）などの適切なボロン酸および／またはボロン酸エステルでの処理によって、式（ＸＩ）の化合物
Figure 2013512879

（式中、Ｒ３は、Ｈである）から調製できる。代替として、このプロセスは、６０〜２００℃、例えば約１５０℃などの適切な温度にて、マイクロ波照射下で実施できる。
プロセスｄ
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ３は、上記の通りであり、Ｒ２は、
Figure 2013512879

である）、およびその塩は、式（ＸＩＩ）の化合物
Figure 2013512879

での処理によって、上記で定義した通りの式（Ｘ）の化合物から調製できる。
適切な条件は、約−６５℃などの適切な温度、およびＤＩＢＡＬなどの適切な塩基の存在下で、トルエンなどの適切な溶媒中で攪拌することを含む。
プロセスｅ
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の通りである）、およびその塩はまた、式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の通りであり、Ｐは、保護基である）の適切に保護された誘導体の脱保護を含むプロセスによっても調製できる。適切な保護基およびそれらを除去する手段の例は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第３版，Ｊ．ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，１９９９）に見出され得る。
Figure 2013512879

この例として、式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液での処理などの適切な条件下で脱保護によって、式（ＩＡ）の化合物（式中、インダゾール環の窒素は、例えば１−フェニルスルホニルで保護された（Ｐ））から調製できる。
式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の通りである）は、式Ｒ６ＣＯＯＨ（式中、Ｒ２は、上記の通りである）の酸での処理によって、式（ＸＩＩＩ）の化合物
Figure 2013512879

（式中、Ｒ１およびＲ３は、上記の通りである）から調製できる。適切な条件は、室温、例えば約２０℃などの適切な温度にて、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェオートなどのカップリング試薬の存在下、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で攪拌することを含む。
したがって、一実施形態において、本発明は、
ａ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ３は、上記の通りであり、Ｒ２は、−ＮＨＣＯＲ６であり、Ｒ６は、５員ヘテロアリールであり、その５員ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９により置換される）、およびその塩について、式（ＩＩ）の化合物
Figure 2013512879

（式中、Ｒ１およびＲ３は、上記の通りであり、Ｒ６ａは、５員ヘテロアリールであり、その５員ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ−ＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは離脱基である）により置換され、Ｐは保護基である）を、式ＮＨＲ８Ｒ９のアミンと反応させて、続いて脱保護する工程、
ｂ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、上記の通りであり、Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２Ｒ５により置換され、さらにＣ１−６アルキル、−ＯＲ４、またはハロである置換基Ｒ１２により置換されてもよいピリジニルであり、Ｒ２は、−ＮＨＣＯＲ６である）、およびその塩について、式（ＶＩ）の化合物
Figure 2013512879

（式中、Ｒ３およびＲ６は、上記の通りであり、Ｐは、保護基である）を、式（ＶＩＩ）のボロン酸エステル
Figure 2013512879

（式中、Ｒ１２およびＲ１５は、上記の通りであり、ｖは、０または１である）と反応させ、続いて脱保護する工程、
ｃ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ３は、上記の通りであり、Ｒ２は、−ＮＨＣＯＲ６（ここで、Ｒ６は、上記の通りである）である）、およびその塩について、式（Ｘ）の化合物
Figure 2013512879

（式中、Ｒ１およびＲ３は、上記の通りである）を、式Ｒ６ＣＯＯＨ（式中、Ｒ６は、上記の通りである）の酸と反応させる工程、
ｄ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ３は、上記の通りであり、Ｒ２は、
Figure 2013512879

である）、およびその塩について、式（ＸＩＩ）
Figure 2013512879

の化合物で処理することによって、上記の通りである式（Ｘ）の化合物と反応させる工程、あるいは、
ｅ）式（ＩＡ）の化合物
Figure 2013512879

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の通りであり、Ｐは、保護基である）
の適切に保護された誘導体を脱保護する工程、
を含む、本発明の化合物を調製するためのプロセスを提供する。
使用方法
本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼ活性の阻害剤である。ＰＩ３キナーゼ阻害剤である化合物は、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等の、基礎病理が（少なくとも部分的に）不適切なＰＩ３キナーゼ活性に起因する障害の治療に有用であり得る。「不適切なＰＩ３キナーゼ活性」は、特に患者において予測される正常なＰＩ３キナーゼ活性から逸脱する任意のＰＩ３キナーゼ活性を指す。不適切なＰＩ３キナーゼは、例えば、活性の異常な増加、あるいはＰＩ３キナーゼ活性のタイミングおよび／または制御における異常の形態を取り得る。このような不適切な活性は、例えば、不適切または無制御な活性を導くプロテインキナーゼの過剰発現または突然変異に起因している可能性がある。したがって、別の態様では、本発明はこのような障害を治療する方法に関する。
このような障害としては、以下が挙げられる：喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む呼吸器疾患；アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患、関節リウマチおよび多発性硬化症を含む自己免疫疾患、炎症性腸疾患を含む炎症性障害、血栓症およびアテローム性動脈硬化を含む心血管疾患、血液系悪性腫瘍、嚢胞性線維症、神経変性疾患、膵臓炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、***運動率、移植拒絶、移植片拒絶、肺外傷、並びに関節リウマチまたは変形性関節症に関連する疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、肝後神経痛、糖尿病性神経障害、炎症性神経因性疼痛（トラマ）、三叉神経痛および中心性疼痛を含む疼痛。
本発明の治療方法は、安全且つ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要としている患者に投与することを含む。本発明の個々の実施形態は、安全且つ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要としている患者に投与することにより、上記障害のうちの任意の１つを治療する方法を含む。
本明細書で使用するとき、障害に関して「治療する」とは以下を意味する：（１）障害または障害の生物学発現のうちの１以上を寛解または予防する、（２）（ａ）前記障害を引き起こすかまたは前記障害の原因となる生物学的カスケードにおける１以上の点、あるいは（ｂ）前記障害の生物学的発現のうちの１以上に干渉する（３）前記障害に関連する症状または作用のうちの１以上を緩和する、あるいは（４）前記障害または前記病態の生物学的発現のうちの１以上の進行を遅らせる。
上述の通り、障害の「治療」は障害の予防を含む。当業者は、「予防」が絶対的な用語ではないことを認識する。医学では、「予防」とは、障害またはその生物学的症状発現の可能性または重篤度を実質的に低下させるか、またはかかる障害またはその生物学的症状発現の発生を遅らせるために薬物を予防的に投与することを指すと理解される。
本明細書で使用するとき、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学上許容可能な塩または他の薬学的に活性のある剤に関して「安全且つ有効な量」とは、正しい医学的判断の範囲内で、患者の症状を治療するのに十分であるが、（合理的な効果／リスク比で）重大な副作用を回避するのに十分に低い化合物の量を意味する。化合物の安全且つ有効な量は、選択される具体的な化合物（例えば、化合物の効力、有効性および半減期を考慮する）、選択される投与経路、治療される障害、治療される障害の重篤度、治療される患者の年齢、大きさ、体重、および身体状況、治療される患者の病歴、治療の期間、併用療法の性質、望ましい治療効果、および同様の要因によって変動するが、当業者は慣例的に決定することができる。
本明細書で使用するとき、「患者」はヒト（成人および小児を含む）または他の動物を指す。１つの実施形態では、「患者」はヒトを指す。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、全身投与および局所性投与の両方を含む任意の好適な投与経路により投与することができる。全身投与は、経口投与、非経口投与、経皮投与および直腸投与を含む。非経口投与は、腸内または経皮以外の投与経路を指し、典型的には注射または注入による。非経口投与は、静脈内、筋肉内、および皮下への注射または注入を含む。局所性投与は、眼内、耳、膣内、吸入、および鼻腔内への投与に加えて皮膚への塗布を含む。口を通じて吸入されようと鼻腔を通じて吸入されようと、吸入は、患者の肺への投与を指す。１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、経口投与してもよい。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、吸入により投与してもよい。更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、鼻腔内に投与してもよい。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、一度に投与してもよく、または、所定の期間に様々な間隔で多数の用量が投与される投与レジメンに従って投与してもよい。例えば、用量を１日当たり１、２、３、または４回投与してもよい。１つの実施形態では、用量を１日当たり一度投与する。更なる実施形態では、用量を１日当たり２度投与する。用量は、望ましい治療効果を達成するまで投与してもよく、または望ましい治療効果を維持するために無期限に投与してもよい。式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に好適な投薬レジメンは、吸収、分布および半減期等のその化合物の薬物速度論的特性に依存し、これは当業者によって決定され得る。更に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩についての、このようなレジメンを投与する期間を含む好適な投薬レジメンは、当業者の知識および専門知識の範囲内で、治療される障害、治療される障害の重篤度、治療される患者の年齢および身体状況、治療される患者の病歴、併用療法の性質、望ましい治療効果、および同様の要因に依存する。更に、好適な投薬レジメンは、投薬レジメンに対する個々の患者の応答、または個々の患者が変化を必要とする時間を考慮して、調整を必要とする場合があることを当業者は理解するであろう。
典型的な１日投薬量は、選択される具体的な投与経路に依存して変動し得る。典型的な経口投与用の１日投薬量は、全身体重１ｋｇ当たり０．００１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、全身体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜１０ｍｇである。例えば、経口投与用の１日投薬量は、患者１人当たり０．５ｍｇ〜２ｇ、例えば、患者１人あたり１０ｍｇ〜１ｇであってよい。
更に、式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグとして投与してもよい。本明細書で使用するとき、式（Ｉ）の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与されたときに最終的にインビボにおいて式（Ｉ）の化合物を遊離させる、化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとして式（Ｉ）の化合物を投与することによって、当業者は、以下のうちの１つ以上を行うことができるようになる：（ａ）インビボにおける化合物の活性の開始を変化させる；（ｂ）インビボにおける化合物の作用期間を変化させる；（ｃ）インビボにおける化合物の輸送または分布を変化させる；（ｄ）インビボにおける化合物の可溶性を変化させる；および、（ｅ）化合物が遭遇する副作用または他の問題を克服する。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能的誘導体は、インビボにおいて化学的にまたは酵素で切断可能な化合物の修飾物を含む。リン酸塩、アミド、エステル、チオエステル、炭酸塩およびカルバミン酸塩の調製物を含むこのような修飾物は、当業者に周知である。
本発明は、安全且つ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要としている患者に投与することを含む不適切なＰＩ３キナーゼ活性により媒介される障害を治療する方法を提供する。
１つの実施形態では、不適切なＰＩ３キナーゼ活性により媒介される障害は、呼吸器疾患（喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む）、アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を含む）、自己免疫疾患（関節リウマチおよび多発性硬化症を含む）、炎症性障害（炎症性腸疾患を含む）、心血管疾患（血栓症およびアテローム性動脈硬化を含む）、血液系悪性腫瘍、嚢胞性線維症、神経変性疾患、膵臓炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、***運動率、移植拒絶、移植片拒絶、肺外傷、並びに疼痛（関節リウマチまたは変形性関節症に関連する疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、肝後神経痛、糖尿病性神経障害、炎症性神経因性疼痛（トラマ）、三叉神経痛および中心性疼痛を含む）からなる群より選択される。
１つの実施形態では、不適切なＰＩ３キナーゼ活性によって媒介される障害は、呼吸器疾患である。更なる実施形態では、不適切なＰＩ３キナーゼ活性によって媒介される障害は、喘息である。更なる実施形態では、不適切なＰＩ３キナーゼ活性によって媒介される障害は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
１つの実施形態では、不適切なＰＩ３キナーゼ活性によって媒介される障害は、疼痛である。
１つの実施形態では、本発明は、薬物療法において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。別の実施形態では、本発明は、不適切なＰＩ３キナーゼ活性によって媒介される障害の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。更なる実施形態では、本発明は、不適切なＰＩ３キナーゼ活性によって媒介される障害の治療において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
組成物
式（Ｉ）の化合物および薬学上許容可能な塩は、通常、患者に投与する前に医薬組成物に製剤化されるが、必須ではない。したがって、別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物は、安全且つ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を抽出することができるバルク形態で調製またはパッケージ化し、次いで、散剤またはシロップ剤等で患者に投与してもよい。あるいは、本発明の医薬組成物は、物理的に別個の単位がそれぞれ式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含有している単位剤形で調製またはパッケージ化してもよい。単位剤形で調製するとき、本発明の医薬組成物は、典型的に、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、または１ｍｇ〜７００ｍｇ、または５ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学上許容可能な塩を含有し得る。
本発明の医薬組成物は、典型的に、１つの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含有する。
本発明で使用する「薬学上許容可能な賦形剤」は、医薬組成物に形態または粘稠度を与えることに関与する薬学上許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与されたとき式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の効果を実質的に低下させる相互作用、または薬学的に許容できない医薬組成物を生じさせる相互作用を回避するように、混合されたとき、医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。更に、各賦形剤は、無論、例えば、十分に高純度の、薬学上許容可能なものでなければならない。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、薬学上許容可能な賦形剤とは、典型的に、望ましい投与経路により患者に投与するのに適した剤形に製剤化される。例えば、剤形は、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、トローチ、散剤、シロップ剤、エリキシル剤（ｅｌｉｘｅｒｓ）、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ、およびカシェ剤等の経口投与、（２）再構成するための無菌液、懸濁剤および散剤等の非経口投与、（３）経皮貼付剤等の経皮投与、（４）坐剤等の直腸投与、（５）エアゾール剤、液剤および乾燥粉末等の吸入、並びに（６）クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、パスタ剤、スプレー、発泡体、およびゲル剤等の局所投与に適したものを含む。
好適な薬学上許容可能な賦形剤は、選択される具体的な剤形に依存して変動する。更に、好適な薬学上許容可能な賦形剤は、組成物において機能し得る具体的な機能について選択してもよい。例えば、均一な剤形の産生を促進する能力について、特定の薬学上許容可能な賦形剤を選択してもよい。安定な剤形の産生を促進する能力について、特定の薬学上許容可能な賦形剤を選択してもよい。患者に投与されたとき、ある臓器または身体部分から別の臓器または身体部分に式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の運搬または輸送する能力について、特定の薬学上許容可能な賦形剤を選択してもよい。患者のコンプライアンスを強化する能力について、特定の薬学上許容可能な賦形剤を選択してもよい。
好適な薬学上許容可能な賦形剤は、以下の種類の賦形剤を含む：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、着香剤、風味マスキング剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤（ｈｅｍｅｃｔａｎｔｓ）、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤および緩衝剤。当業者は、特定の薬学上許容可能な賦形剤が１超の機能を発揮する場合があり、前記賦形剤が製剤中にどの程度存在するか、およびどのような他の賦形剤が製剤中に存在するかによって別の機能を発揮する場合もあることを認識する。
当業者は、本発明において使用するのに適切な量の好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択できる知識および技術を有している。更に、薬学上許容可能な賦形剤について記載されており、且つ好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択するのに有用であり得る、当業者が入手可能な多数の情報源が存在する。例としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ（Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、およびＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野において一般的に用いられる方法のうちの一部は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
したがって、別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を調製するためのプロセスであって、前記成分を混合することを含むプロセスに関する。式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む医薬組成物は、例えば、周囲温度および大気圧で混合することによって調製することができる。
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を経口投与用に製剤化してもよい。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を吸入投与用に製剤化してもよい。更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を鼻腔内投与用に製剤化してもよい。
１つの態様では、錠剤またはカプセル剤等の固体の経口剤形であって、安全且つ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、希釈剤または充填剤とを含む剤形に関する。好適な希釈剤および賦形剤は、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば微結晶性セルロース）、硫酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムを含む。経口固体製剤形態は、結合剤を更に含んでいてもよい。好適な結合剤は、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントゴム、グアーガム、ポビドンおよびセルロース、並びにその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）を含む。経口固体製剤形態は、崩壊剤を更に含んでいてもよい。好適な崩壊剤は、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ）、アルギン酸およびカルボキシルメチルセルロースナトリウムを含む。経口固体製剤形態は、滑沢剤を更に含んでいてもよい。好適な滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクを含む。
適切な場合、経口投与用投薬量単位製剤は、マイクロカプセル化してもよい。また、組成物は、例えば、ポリマー、ろう等の微粒子物質でコーティングするかまたは埋め込むことにより、長時間または持続して放出するように調製することもできる。
また、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、ターゲティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせてもよい。このようなポリマーは、パルミトイル残基で置換されたポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシンを含んでもよい。更に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、薬物の制御放出を実現するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロン（ｐｏｌｅｐｓｉｌｏｎ）カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体にカップリングさせてもよい。
別の態様では、本発明は、液体の経口剤形に関する。液剤、シロップ剤およびエリキシル剤等の経口液体は、所与の量が、所定の量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含有するように単位剤形で調製してもよい。シロップ剤は、好適に着香された水溶液に式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を溶解させることにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用を通して調製される。懸濁剤は、無毒なビヒクルに式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を分散させることにより製剤化することができる。エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル等の可溶化剤および乳化剤、保存剤、ハッカ油等の着香用添加物、あるいは天然甘味料、またはサッカリン、または他の人工甘味料等を添加してもよい。
別の態様では、本発明は、例えば、乾燥粉末、エアロゾル、懸濁剤または溶液組成物として、吸入による患者への投与に適した剤形に関する。例えば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む吸入に適した乾燥粉末組成物に関する。
吸入により肺に送達するための乾燥粉末組成物は、典型的に、微粉砕された粉末としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、微粉砕された粉末としての１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含む。乾燥粉末において使用するのに特に適した薬学上許容可能な賦形剤は、当業者に公知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール並びに単糖類、二糖類、および多糖類を含む。微粉砕された粉末は、例えば、ミクロン化およびミリングによって調製することができる。一般に、サイズを小さくした（例えば、ミクロン化された）化合物は、（例えば、レーザー回折を用いて測定したとき）Ｄ５０値が約１ミクロン〜約１０ミクロンであると定義することができる。
乾燥粉末は、乾燥粉末の形態の複数の（定量されていない用量の）薬剤を保存するのに好適なレザバーを有するレザバー乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）を介して患者に投与してもよい。ＲＤＰＩは、典型的には、レザバーから送達位置への各薬剤の用量を定量するための手段を含む。例えば、定量手段は、レザバーからの薬剤でカップを充填することができる第１の位置から、定量された薬剤用量が吸入のために患者に利用可能になる第２の位置まで移動可能である定量カップを含んでいてもよい。
あるいは、乾燥粉末は、複数用量乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）で使用するためのカプセル剤（例えばゼラチンまたはプラスチック）、カートリッジまたはブリスターパックで提示されてもよい。ＭＤＰＩは、複数の規定の用量（またはその一部）の薬剤を収容している（または他の方法で保有している）複数用量パック内に薬剤が含まれている吸入器である。ブリスターパックとして乾燥粉末を提示する場合、それは、乾燥粉末の形態の薬剤を封じ込めるための複数のブリスターを含む。ブリスターは、典型的に、それからの薬剤の放出を容易にするために規則的に配置される。例えば、ブリスターは、ディスク型のブリスターパック上にほぼ円形に配置してもよく、または、例えばストリップ若しくはテープを含む細長い形態であってもよい。各カプセル剤、カートリッジまたはブリスターは、例えば、２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含有してもよい。
エアゾール剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を液化された噴射剤に懸濁または溶解させることにより形成することができる。好適な噴射剤は、ハロゲン化炭素、炭化水素および他の液化ガスを含む。代表的な噴射剤は、以下を含む：トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタンおよびペンタン。式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含むエアゾール剤は、典型的に、定量吸入装置（ＭＤＩ）を介して患者に投与される。このような装置は、当業者に公知である。
エアゾール剤は、製剤の物理的安定性を改善するか、弁の性能を改善するか、溶解性を改善するか、または味を改善するために、界面活性剤、滑沢剤、共溶媒および他の賦形剤等の、ＭＤＩと共に典型的に使用される更なる薬学上許容可能な賦形剤を含有してもよい。
したがって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、任意で界面活性剤および／または共溶媒と組み合わせられる、噴射剤としてのフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンとを含むエアゾール式医薬製剤が本発明の更なる態様として提供される。
本発明の別の態様によれば、噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンおよびその混合物から選択されるエアゾール式医薬製剤を提供する。
好適な緩衝剤の添加により本発明の製剤を緩衝してもよい。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、ラクトースまたはデンプン等の好適な粉末基剤との吸入用粉末混合物を含有する、吸入器または吹送器で使用するための、例えば、ゼラチンのカプセル剤およびカートリッジを調製してもよい。各カプセル剤またはカートリッジは、一般的に、２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含有し得る。あるいは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、ラクトース等の賦形剤を含まずに提示されてもよい。
本発明に係る局所組成物における式（Ｉ）の活性化合物またはその薬学上許容可能な塩の比率は、調製される製剤の正確な種類に依存するが、一般的に、０．００１〜１０重量％の範囲内である。一般に、大部分の種類の調製物については、使用される比率は、０．００５〜１％、例えば、０．０１〜０．５％の範囲内である。しかし、吸入または吹送用の粉末では、使用される比率は、通常、０．１〜５％の範囲内である。
エアゾール製剤は、好ましくは、各定量用量または「一吹き（ｐｕｆｆ）」のエアゾールが２０μｇ〜１０ｍｇ、好ましくは２０μｇ〜２０００μｇ、より好ましくは約２０μｇ〜５００μｇの式（Ｉ）の化合物を含有するように調整される。投与は、１日１回でもよく、１日数回、例えば、２、３、４、または８回でもよく、各時点において、例えば１、２、または３用量が投与される。エアゾールの全日用量は、１００μｇ〜１０ｍｇ、好ましくは２００μｇ〜２０００μｇの範囲内である。吸入器または吹送器におけるカプセルおよびカートリッジにより送達される全日用量および定量用量は、一般的に、エアゾール製剤で送達される用量の約２倍である。
懸濁エアゾール製剤の場合、微粒子（例えば、ミクロン化）薬物の粒径は、エアゾール製剤が投与されたとき実質的に全ての薬物が肺に吸入され得るような粒径でなければならず、したがって、１００ミクロン未満、望ましくは２０ミクロン未満、特に、１〜１０ミクロンの範囲、例えば、１〜５ミクロン、より好ましくは２〜３ミクロンである。
本発明の製剤は、例えば、超音波処理または高剪断ミキサを用いて、適切な容器内の選択された噴射剤中に、薬剤と、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とを分散または溶解させることにより調製することができる。プロセスは、望ましくは、制御された湿度条件下で実施される。
本発明に係るエアゾール製剤の化学的および物理的安定性、並びに薬学的許容性は、当業者に周知の技術によって決定することができる。したがって、例えば、成分の化学的安定性は、例えば、製品を長期間保存した後にＨＰＬＣアッセイにより決定することができる。物理的安定性データは、例えば、漏れ検査、弁送達アッセイ（１動作当たりの平均ショット重量）、用量再現性アッセイ（１動作当たりの活性成分）、および噴霧の分布分析等の他の従来の分析技術によって得ることもできる。
本発明に係る懸濁エアゾール製剤の安定性は、従来の技術によって、例えば、後方光散乱機器を使用してフロキュレーション粒度分布を測定することによって、またはカスケードインパクションによる粒度分布の測定によって、または「ツインインピンジャー」分析プロセスによって測定することができる。本明細書で使用するとき、「ツインインピンジャー」アッセイに関する言及は、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐａｅｉａ １９８８年，ｐａｇｅｓ Ａ２０４−２０７，Ａｐｐｅｎｄｉｘ ＸＶＩＩ Ｃに定義されている通り、「装置Ａを用いて加圧吸入器において放出された用量の付着の測定」を意味する。このような技術は、エアゾール製剤の「吸入性画分（ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅ ｆｒａｃｔｉｏｎ）」を計算することができる。「吸入性画分」を計算するために使用される１つの方法は、上に記載されたツインインピンジャーを用いて１動作当たりの送達される活性成分の合計量の百分率として表される、１動作当たりの下方の衝突チャンバに回収される活性成分の量である「微粒子画分」を参照することによる方法である。
用語「定量吸入装置」またはＭＤＩは、缶、缶を被覆する固定キャップ、および前記キャップに位置する製剤調量弁を含むユニットを意味する。ＭＤＩシステムは、好適なチャネリング装置を含む。好適なチャネリング装置は、例えば、マウスピースアクチュエータ等の、バルブアクチュエータと、調量弁を介して充填キャニスターから患者の鼻または口に薬剤を送達することができる円筒形または円錐形状の経路とを含む。
ＭＤＩのキャニスターは、一般的に、プラスチックまたはプラスチックコーティングされたガラス瓶、あるいは、好ましくは、任意で、陽極処理、ラッカーコーティングおよび／またはプラスチックコーティングされてもよい金属缶、例えば、アルミニウムまたはその合金等の、用いられる噴射剤の蒸気圧に耐えることができる容器（例えば、参照することにより本明細書に組み込まれる国際公開第９６／３２０９９号パンフレットには、内面の一部または全てが、任意で１以上の非フルオロカーボンポリマーと組み合わせた１以上のフルオロカーボンポリマーでコーティングされている）を含み、この溶液は、調量弁で閉じられている。キャップは、超音波溶接、ねじ込み継手、または圧接を介して缶に固定されてもよい。本明細書で教示されるＭＤＩは、当技術分野の方法により調製することができる（例えば、Ｂｙｒｏｎ、上記、および国際公開第９６／３２０９９号を参照されたい）。好ましくは、キャニスターは、薬物調量弁がキャップ内に位置し、前記キャップが所定の位置に圧接されているキャップアセンブリを備えてもよい。
本発明の１つの実施形態では、缶の金属内面は、フルオロポリマー、より好ましくは、非フルオロポリマーとブレンドされたフルオロポリマーでコーティングされる。本発明の別の実施形態では、缶の金属内面が、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）およびポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）のポリマーブレンドでコーティングされる。本発明の更なる実施形態では、缶の金属内面全体が、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）およびポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）のポリマーブレンドでコーティングされる。
定量弁は、１動作当たり定量の製剤を送達し、かつ弁を通じた噴射剤の漏出を防ぐガスケットを組込むように設計される。ガスケットは、例えば、低密度ポリエチレン、クロロブチル、ブロモブチル、ＥＰＤＭ、黒および白色のブタジエンアクリロニトリルゴム、ブチルゴムおよびネオプレン等の任意の好適なエラストマー材を含んでもよい。好適な弁は、例えば、Ｖａｌｏｉｓ（フランス）（例えば、ＤＦ１０、ＤＦ３０、ＤＦ６０）、Ｂｅｓｐａｋ ｐｌｃ（英国）（例えば、ＢＫ３００、ＢＫ３５７）および３Ｍ−Ｎｅｏｔｅｃｈｎｉｃ Ｌｔｄ（英国）（例えば、Ｓｐｒａｙｍｉｓｅｒ（商標））等、エアゾール業界において周知の製造業者から市販されている。
様々な実施形態において、ＭＤＩは、限定するものではないが、ＭＤＩを格納および収容するための外装包装等の他の構造と併用してもよく、例えば、米国特許第６，１１９，８５３号、同第６，１７９，１１８号、同第６，３１５，１１２号、同第６，３５２，１５２号、同第６，３９０，２９１号、および同第６，６７９，３７４号に記載されているものに加えて、限定するものではないが、米国特許第６，３６０，７３９号、および同第６，４３１，１６８号に記載されているもの等の用量計量ユニットを含む。
薬学的エアゾール製造の分野の当業者に周知の従来のバルク製造方法および機器は、充填キャニスターの市販製品用に大量バッチを調製するために用いることができる。したがって、例えば、懸濁エアゾール製剤を調製するための１つのバルク製造法において、調量弁は、空のキャニスターを形成するアルミニウム缶に圧接される。微粒子状薬剤は、充填容器に添加され、液化された噴射剤が、任意の賦形剤と共に、前記充填容器を通して製造容器に加圧充填される。薬剤懸濁液が混合された後、充填機に再循環し、次いで、前記薬剤懸濁液のアリコートが、調量弁を通じてキャニスターに充填される。溶液懸濁エアゾール製剤を調製するためのバルク製造法の一例では、調量弁は、空のキャニスターを形成するためにアルミニウム缶に圧接される。液化された噴射剤は、任意の賦形剤および溶解された薬剤と共に、充填容器を通して製造容器に加圧充填される。
別のプロセスでは、液化製剤のアリコートが、製剤が蒸発しないことを保証する十分に冷たい条件下で開いたキャニスターに添加され、次いで、調量弁がキャニスターに圧接される。
典型的に、薬学的に使用するために調製されるバッチにおいて、各充填されたキャニスターは、重量検査が行われ、バッチ番号でコード化され、放出試験前に保存するためにトレーに包装される。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む懸濁液および溶液を噴霧器を介して患者に投与してもよい。噴霧化のために利用される溶媒または懸濁化剤は、水、水性の生理食塩水、アルコール若しくはグリコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等、またはこれらの混合物等の任意の薬学上許容可能な液体であってよい。食塩水は、投与後に薬理学的活性をほとんどまたはまったく示さない塩を利用する。アルカリ金属またはアンモニウムのハロゲン塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、またはカリウム、ナトリウム、およびアンモニウム塩等の有機塩、または例えばアスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸等の有機酸をこの目的のために使用してもよい。
他の薬学上許容可能な賦形剤を懸濁液または溶液に添加してもよい。式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、例えば、塩酸、硝酸、硫酸および／またはリン酸等の無機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸等の有機酸、ＥＤＴＡまたはクエン酸およびその塩等の錯化剤、またはビタミンＥまたはアスコルビン酸等の酸化防止剤等の酸化防止を添加することにより安定化させてもよい。これらは、式（Ｉ）の化合物または薬学上許容可能な塩を安定させるために単独でまたは組み合わせて使用してもよい。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびその塩等の保存剤を添加してもよい。特に懸濁液の物理的安定性を改善するために、界面活性剤を添加してもよい。これらは、レシチン、ジナトリウムスルホスクシネート、オレイン酸およびソルビタンエステルを含む。
更なる態様では、本発明は、鼻腔内投与に適した剤形に関する。
鼻に投与するための製剤は、加圧されたエアゾール製剤を含んでもよく、水性製剤は、加圧されたポンプによって鼻に投与される。加圧されておらず、かつ鼻腔への局所投与に適した製剤が、特に対象となる。好適な製剤は、この目的のための希釈剤または担体として水を含有する。緩衝剤、張度変性剤等の従来の賦形剤を含む肺または鼻に投与するための水性製剤を提供してもよい。また、噴霧化により鼻に水性製剤を投与してもよい。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、流体ディスペンサ、例えば、流体ディスペンサのポンプ機構にユーザが印加した力が印加されたときに、それを通して定量の流体製剤が分配される分配ノズルまたは分配オリフィスを有する流体ディスペンサから送達するための流体製剤として製剤化してもよい。このような流体ディスペンサは、一般的に、複数の定量の流体製剤の容器を備え、前記用量は、順次ポンプを作動させたときに分配可能である。分配ノズルまたはオリフィスは、流体製剤を鼻腔に噴霧分配するためにユーザの鼻孔に挿入する構成であってもよい。前述の種類の液体ディスペンサは、国際公開第０５／０４４３５４号パンフレットに記載および図示されており、この内容全体が参照することにより本明細書に組み込まれる。ディスペンサは、流体製剤を収容するために容器に実装された圧搾ポンプを有する流体放出装置を収容する筐体を有する。前記筐体は、筐体に対して内側にカムに向かって移動可能な少なくとも１つの指で操作可能なサイドレバーと、前記筐体内で上方にポンプを圧縮させ、前記筐体の鼻ノズルを通してポンプステムから定用量の製剤汲み上げせるための容器とを有する。１つの実施形態では、流体ディスペンサは、国際公開第０５／０４４３５４号パンフレットの図３０〜４０に例証される一般的な種類である。
担体が固体である鼻腔内投与に適した医薬組成物は、鼻に近接した状態に保持されている粉末の容器から鼻腔を通って迅速に吸入することにより投与される２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末を含む。鼻内噴霧または点鼻液として投与するための担体が液体である好適な組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の水溶液または油溶液を含む。
経皮投与に適した医薬組成物は、長期間患者の皮膚と緊密に接触した状態を保つことが意図される別々の貼付剤として提示されてもよい。例えば、活性成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３（６），３１８（１９８６年）に一般的に記載されている通りイオン浸透療法に貼付剤から送達され得る。
局所投与に適している医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、パスタ剤、ゲル剤、スプレー、エアゾール剤または油剤として製剤化してもよい。
軟膏剤、クリーム剤、およびゲル剤は、例えば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤および／または溶媒を添加した水性または油性の基剤を用いて製剤化することができる。したがって、このような基剤は、水および／または、流動パラフィンまたはラッカセイ油若しくはヒマシ油等の植物油、またはポリエチレングリコール等の溶媒等の油を含んでもよい。塩基の性質によって使用することができる増粘剤およびゲル化剤は、軟質パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、みつろう、カルボキシポリメチレン、およびセルロース誘導体、および／またはモノステアリン酸グリセリン、および／または非イオン性乳化剤を含む。
ローション剤は、水性または油性の基剤を用いて製剤化することができ、一般的に、１以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含有する。
任意の好適な粉末基剤、例えば、タルク、ラクトース、デンプンを用いて、外用のための散剤を形成することができる。また、水性または非水性の基剤を用いて、１以上の分散剤、可溶化剤、懸濁化剤または保存剤を含む滴剤を製剤化することができる。
局所用調製物は、１日当たり１回以上患部に塗布することにより投与してもよく、皮膚領域全体に、閉鎖包帯を有利に使用してもよい。粘着性のレザバー系により、連続または長時間送達を達成することができる。
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療の場合、組成物は、局所用の軟膏剤またはクリーム剤として塗布してもよい。軟膏剤に製剤化される場合、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩をパラフィンまたは水混和性軟膏基剤のいずれかと共に使用してもよい。あるいは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を含むクリーム剤に製剤化してもよい。
非経口投与に適した医薬組成物としては、酸化防止剤、バッファ、静菌剤、および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有してもよい水性および非水性の無菌注射液、並びに、懸濁化剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性の無菌懸濁剤が挙げられる。組成物は、単位用量または複数用量用の容器、例えば、密閉されたアンプルおよびバイアルで提示してもよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射剤用の水を添加することのみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）した状態で保存してもよい。無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から即時注射液および懸濁剤を調製してもよい。
本発明に係る化合物および医薬製剤は、例えば、抗炎症剤、抗コリン剤（特に、Ｍ１／Ｍ２／Ｍ３受容体アンタゴニスト）、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗生物質若しくは抗ウイルス剤等の抗感染剤、または抗ヒスタミン剤から選択される１以上の他の治療剤と併用するか、または含んでもよい。したがって、本発明は、更なる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、例えば、コルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤ等の抗炎症剤、抗コリン剤、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗生物質若しくは抗ウイルス剤等の抗感染剤、または抗ヒスタミン剤から選択される１以上の他の治療活性剤とを含む組み合わせを提供する。本発明の１つの実施形態は、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、および／または抗コリン剤、および／またはＰＤＥ−４阻害剤、および／または抗ヒスタミン剤と共に式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを包含する。
本発明の特定の化合物は、他のＰＩ３キナーゼよりもＰＩ３Ｋδに対して選択性を示すことができる。したがって、本発明は、更なる態様において、ＰＩ３Ｋδに対して選択的な式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、別のＰＩ３キナーゼ、例えば、ＰＩ３Ｋγに対して選択的な化合物またはその薬学上許容可能な塩とを含む組み合わせを提供する。
本発明の１つの実施形態は、１つまたは２つの他の治療剤を含む組み合わせを包含する。
適切な場合、他の治療成分は、治療成分の活性および／または安定性および／または可溶性等の物性を最適化するために、例えば、アルカリ金属若しくはアミン塩、または酸付加塩等の塩の形態で、あるいはプロドラッグとして、あるいは例えば低級アルキルエステル等のエステルとして、あるいは例えば水和物等の溶媒和物として用いてもよいことが当業者には明らかである。また、適切な場合、治療成分は、光学的に純粋な形態で用いてもよいことも明らかである。
１つの実施形態では、本発明は、β２−アドレナリン受容体アゴニストと共に式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを包含する。
β２−アドレナリン受容体アゴニストの例は、サルメテロール（ラセミ化合物であってもＲ鏡像異性体等の単一の鏡像異性体であってもよい）、サルブタモール（ラセミ化合物であってもＲ鏡像異性体等の単一の鏡像異性体であってもよい）、ホルモテロール（ラセミ化合物であってもＲ，Ｒジアステレオマー等の単一のジアステレオマーであってもよい）、サルメファモール、フェノテロールカルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バンブテロール、インダカテロール、テルブタリン、およびこれらの塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸塩（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキシラート）、サルブタモールの硫酸塩若しくは遊離塩基、またはホルモテロールのフマル酸塩を含む。１つの実施形態では、長時間作用型β２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、約１２時間以上に有効な気管支拡張を提供する化合物が好ましい。
他のβ２−アドレナリン受容体アゴニストは国際公開第０２／０６６４２２号パンフレット、同第０２／０７０４９０号パンフレット、同第０２／０７６９３３号パンフレット、同第０３／０２４４３９号パンフレット、同第０３／０７２５３９号パンフレット、同第０３／０９１２０４号パンフレット、同第０４／０１６５７８号パンフレット、同第２００４／０２２５４７号パンフレット、同第２００４／０３７８０７号パンフレット、同第２００４／０３７７７３号パンフレット、同第２００４／０３７７６８号パンフレット、同第２００４／０３９７６２号パンフレット、同第２００４／０３９７６６号パンフレット、同第０１／４２１９３号パンフレット、および同第０３／０４２１６０号パンフレットに記載されているものを含む。
β２−アドレナリン受容体アゴニストの例は、以下を含む：
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、
３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド、
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛４−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］ブトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、
Ｎ−［２−ヒドロキシｌ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド、
Ｎ−２｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン、および
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン。
β２−アドレナリン受容体アゴニストは、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば、１−または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、桂皮酸、置換桂皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、４−メトキシ安息香酸、２または４−ヒドロキシ安息香酸、４−クロロ安息香酸、および４−フェニル安息香酸から選択される薬学上許容可能な酸と共に形成される塩の形態であってもよい。
好適な抗炎症剤は、コルチコステロイドを含む。式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と組み合わせて使用することができる好適なコルチコステロイドは、抗炎症活性を有する経口および吸入用コルチコステロイド、並びにこれらのプロドラッグである。例は、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フロ酸フルチカゾン），６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステル、および６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７−プロピオン酸エステル、または１７，２１−ジプロピオナートエステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、フランカルボン酸モメタゾン）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド（１６α，１７−［［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、ブチキソコルトプロピオネート、ＲＰＲ−１０６５４１、およびＳＴ−１２６を含む。好ましいコルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステル、および６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルを含む。１つの実施形態では、コルチコステロイドは、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルである。
コルチコステロイドの例は、国際公開第２００２／０８８１６７号パンフレット、同第２００２／１００８７９号パンフレット、同第２００２／１２２６５号パンフレット、同第２００２／１２２６６号パンフレット、同第２００５／００５４５１号パンフレット、同第２００５／００５４５２号パンフレット、同第２００６／０７２５９９号パンフレットおよび同第２００６／０７２６００号パンフレットに記載されているものを含んでもよい。
トランス活性化よりもトランス抑制に対する選択性を有し得、かつ併用療法において有用であり得るグルココルチコイド拮抗作用を有する非ステロイド性化合物は、以下の特許に含まれているものを含む：国際公開第０３／０８２８２７号パンフレット、同第９８／５４１５９号パンフレット、同第０４／００５２２９号パンフレット、同第０４／００９０１７号パンフレット、同第０４／０１８４２９号パンフレット、同第０３／１０４１９５号パンフレット、同第０３／０８２７８７号パンフレット、同第０３／０８２２８０号パンフレット、同第０３／０５９８９９号パンフレット、同第０３／１０１９３２号パンフレット、同第０２／０２５６５号パンフレット、同第０１／１６１２８号パンフレット、同第００／６６５９０号パンフレット、同第０３／０８６２９４号パンフレット、同第０４／０２６２４８号パンフレット、同第０３／０６１６５１号パンフレットおよび同第０３／０８２７７号パンフレット。更なる非ステロイド性化合物は、以下に含まれる：国際公開第２００６／０００４０１号パンフレット、同第２００６／０００３９８号パンフレットおよび同第２００６／０１５８７０号パンフレット。
抗炎症剤の例は、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む。
ＮＳＡＩＤの例は、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤、または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤）、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成阻害剤（例えば、モンテルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、ベータ−２インテグリンアンタゴニスト、およびアデノシン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（例えばアデノシン２ａアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（例えばＣＣＲ３アンタゴニスト等のケモカインアンタゴニスト）、サイトカイン合成阻害剤または５−リポキシゲナーゼ阻害剤を含む。ｉＮＯＳ（誘導性一酸化窒素合成酵素阻害剤）は、好ましくは経口投与用である。ｉＮＯＳ阻害剤の例は、国際公開第９３／１３０５号パンフレット、同第９８／３０５３７号パンフレット、同第０２／５００２１号パンフレット、同第９５／３４５３４号パンフレットおよび国際公開第９９／６２８７５に開示されているものを含む。ＣＣＲ３阻害剤の例は、国際公開第０２／２６７２２号パンフレットに開示されているものを含む。
１つの実施形態では、本発明は、特に、吸入に適した製剤の場合、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明のこの態様において有用なＰＤＥ４特異的阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られているか、またはＰＤＥ４阻害剤として作用することが見出されており、且つＰＤＥ４のみの阻害剤であって、ＰＤＥ４に加えてＰＤＥ３およびＰＤＥ５等のＰＤＥファミリーの他のメンバーを阻害する化合物ではない任意の化合物であってよい。
化合物は、ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンおよびシス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］を含む。また、ｃｉｓ−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（シロミラストとしても知られている）およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態でもよく、これらは、米国特許第５，５５２，４３８号（１９９６年９月３日発行）に記載されており、この特許およびこの特許が開示する化合物は、参照することにより全文が本明細書に組み込まれる。
他の化合物は、以下を含む：Ｅｌｂｉｏｎ製ＡＷＤ−１２−２８１（Ｈｏｆｇｅｎ，Ｎ．ら．１５ｔｈ ＥＦＭＣ Ｉｎｔ Ｓｙｍｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（９月６−１０日，Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ）１９９８年，Ａｂｓｔ Ｐ．９８；ＣＡＳレファレンス番号２４７５８４０２０−９）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）と命名された９−ベンジルアデニン誘導体；ＣｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ製のＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８（ＰＤ−１６８７８７）であると同定されている、Ｐｆｉｚｅｒ製のベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤；国際公開第９９／１６７６６号パンフレット中にＫｙｏｗａ Ｈａｋｋｏにより開示されているベンゾジオキソール誘導体；Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ製のＫ−３４；Ｎａｐｐ製のＶ−１１２９４Ａ（Ｌａｎｄｅｌｌｓ，Ｌ．Ｊ．ら．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐ Ｊ［Ａｎｎｕ Ｃｏｎｇ Ｅｕｒ Ｒｅｓｐ Ｓｏｃ（９月１９−２３日，Ｇｅｎｅｖａ）１９９８年］１９９８年，１２（Ｓｕｐｐｌ．２８）：Ａｂｓｔ Ｐ２３９３）；ロフルミラスト（ＣＡＳレファレンス番号１６２４０１−３２−３）およびＢｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ製のフタラジノン（国際公開第９９／４７５０５号パンフレット、この開示は参照することにより本明細書に組み込まれる）；プマフェントリン、（−）−ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ、現在のＡｌｔａｎａにより調製および公開されている混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤である）；Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａにより開発中のアロフィリン；Ｖｅｒｎａｌｉｓ製のＶＭ５５４／ＵＭ５６５；あるいは、Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ；Ｆｕｊｉ，Ｋ．ら．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ，１９９８，２８４（１）：１６２）、およびＴ２５８５。
更なる化合物は、国際公開第０４／０２４７２８号パンフレット（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ）、国際公開第０４／０５６８２３号パンフレット（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ）および国際公開第０４／１０３９９８号パンフレット（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ）（例えば、実施例３９９または５４４に開示されている）に開示されている。また、更なる化合物は、国際公開第２００５／０５８８９２号パンフレット、国際公開第２００５／０９０３４８号パンフレット、国際公開第２００５／０９０３５３号パンフレット、および国際公開第２００５／０９０３５４号パンフレット（全てＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ名義）に開示されている。
抗コリン剤の例は、ムスカリン受容体においてアンタゴニストとして作用する化合物、特に、Ｍ１またはＭ３受容体のアンタゴニスト、Ｍ１／Ｍ３またはＭ２／Ｍ３受容体の二重アンタゴニスト、Ｍ１／Ｍ２／Ｍ３受容体の汎アンタゴニストである化合物である。吸入を介して投与するための例示的な化合物は、イプラトロピウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ２２２５４−２４−６、アトロベントという名称で販売されている）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ３０２８６−７５−０）、およびチオトロピウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ１３６３１０−９３−５、スピリーバという名称で販売されている、）を含む。また、国際公開第０１／０４１１８号パンフレットに開示されているレバトロペート（例えば、臭化水素酸塩として、ＣＡＳ２６２５８６−７９−８）およびＬＡＳ−３４２７３も注目されている。経口投与のための例示的な化合物は、ピレンゼピン（ＣＡＳ２８７９７−６１−７）、ダリフェナシン（ＣＡＳ１３３０９９−０４−４、または臭化水素酸塩の場合ＣＡＳ１３３０９９−０７−７、エナブレックスという名称で販売されている）、オキシブチニン（ＣＡＳ５６３３−２０−５、ジトロパンという名称で販売されている）、テロジリン（ＣＡＳ１５７９３−４０−５）、トルテロジン（ＣＡＳ１２４９３７−５１−５、酒石酸塩の場合ＣＡＳ１２４９３７−５２−６、デトロールという名称で販売されている）、オチロニウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ２６０９５−５９−０、スパスモメンという名称で販売されている）、塩化トロスピウム（ＣＡＳ１０４０５−０２−４）、およびソリフェナシン（ＣＡＳ２４２４７８−３７−１、またはＹＭ−９０５としても知られているコハク酸塩の場合ＣＡＳ２４２４７８−３８−２、ベシケアという名称で販売されている）。
更なる化合物は、国際公開第２００５／０３７２８０号パンフレット、同第２００５／０４６５８６号パンフレットおよび同第２００５／１０４７４５号パンフレットに開示されている。本組み合わせは、以下を含むが、これらに限定されない：
（３−エンド）−３−（２，２−ジ−２−チエニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物、
（３−エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニルエチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物、
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物、および
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニルエチル）−８−メチル−８−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物。
他の抗コリン剤は、例えば以下を含む、米国特許出願第６０／４８７９８１号に開示されている化合物を含む：
（３−エンド）−３−（２，２−ジ−２−チエニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物、
（３−エンド）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物、
（３−エンド）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン４−メチルベンゼンスルホン酸塩、
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−チエニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物、および／または
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−ピリジニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物。
更なる抗コリン剤は、例えば以下を含む、米国特許出願第６０／５１１００９号に開示されている化合物を含む：
（エンド）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アザニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物、
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオニトリル、
（エンド）−８−メチル−３−（２，２，２−トリフェニル−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド、
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオン酸、
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アザニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物、
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アザニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物、
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロパン−１−オール、
Ｎ−ベンジル−３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド、
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アザニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物、
１−ベンジル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素、
１−エチル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素、
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−アセトアミド、
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンズアミド、
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−プロピオニトリル、
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アザニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物、
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド、
［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素、
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−メタンスルホンアミド、および／または
（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アザニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物。
更なる化合物は、以下を含む：
（エンド）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アザニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物、
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アザニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物、
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アザニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物、
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アザニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物、
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アザニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物、および／または
（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アザニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物。
１つの実施形態では、本発明は、Ｈ１アンタゴニストと共に式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。Ｈ１アンタゴニストの例は、制限するものではないが、以下を含む：アンレキサノクス、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシルアミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノラステミゾール、オロパタジン、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンおよびトリプロリジン、特にセチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、およびフェキソフェナジン。更なる実施形態では、本発明は、Ｈ３アンタゴニスト（および／またはインバースアゴニスト）と共に式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。Ｈ３アンタゴニストの例は、例えば、国際公開第２００４／０３５５５６号パンフレットおよび同第２００６／０４５４１６号パンフレットに開示されている化合物を含む。本発明の化合物と組み合わせて用いることができる他のヒスタミン受容体アンタゴニストは、Ｈ４受容体のアンタゴニスト（および／またはインバースアゴニスト）を含み、例えば、Ｊａｂｌｏｎｏｗｓｋｉら．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６：３９５７−３９６０（２００３年）に開示されている化合物である。
したがって、本発明は、更なる態様では、ＰＤＥ４阻害剤と共に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。
したがって、本発明は、更なる態様では、β２−アドレナリン受容体アゴニストと共に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。
したがって、本発明は、更なる態様では、コルチコステロイドと共に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。
したがって、本発明は、更なる態様では、非ステロイド性ＧＲアゴニストと共に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。
したがって、本発明は、更なる態様では、抗コリン剤と共に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。
したがって、本発明は、更なる態様では、抗ヒスタミン剤と共に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。
したがって、本発明は、更なる態様では、ＰＤＥ４阻害剤およびβ２−アドレナリン受容体アゴニストと共に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。
したがって、本発明は、更なる態様では、抗コリン剤およびＰＤＥ４阻害剤と共に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。
好ましい態様では、本発明は、コルチコステロイドと共に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。
更に好ましい態様では、本発明は、β２−アドレナリン受容体アゴニストと共に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。
上記組み合わせは、医薬組成物の形態で用いるために便利に提示されてもよく、したがって、薬学上許容可能な希釈剤または担体と共に、上に定義される組み合わせを含む医薬組成物が、本発明の更なる態様を表す。
このような組み合わせの個々の化合物は、別個に順次または同時に投与してもよく、複合医薬製剤として投与してもよい。１つの実施形態では、個々の化合物を複合医薬製剤で同時に投与する。当業者は、公知の治療剤の適切な用量を容易に認識する。
したがって、本発明は、更なる態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と別の治療活性剤との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
したがって、本発明は、更なる態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とＰＤＥ４阻害剤との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
したがって、本発明は、更なる態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とβ２−アドレナリン受容体アゴニストとの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
したがって、本発明は、更なる態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とコルチコステロイドとの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
したがって、本発明は、更なる態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と非ステロイド性ＧＲアゴニストとの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
したがって、本発明は、更なる態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と抗コリン剤との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
したがって、本発明は、更なる態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と抗ヒスタミン剤との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
したがって、本発明は、更なる態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とＰＤＥ４阻害剤およびβ２−アドレナリン受容体アゴニストとの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
したがって、本発明は、更なる態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と抗コリン剤およびＰＤＥ４阻害剤との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
好ましい態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とコルチコステロイドとの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
更に好ましい態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とβ２−アドレナリン受容体アゴニストとの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
ここで、本発明を以下の非限定的な実施例によって例証する。
以下の実施例は、本発明を例証する。本発明は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法を調製および使用するために当業者に指針を与えることを意図する。本発明の具体的な実施形態について記載するが、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく様々な変更および修正を行い得ることが当業者には明らかである。
一般的な方法
ＬＣＭＳ法
方法Ａ
摂氏３０度で、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×４．６ｍｍ ｉ．ｄ． パッキング直径３．５μｍ）においてＨＰＬＣ解析を行った。
溶媒Ａ＝ギ酸の０．１％ｖ／ｖ水溶液
溶媒Ｂ＝ギ酸の０．１％ｖ／ｖアセトニトリル溶液
使用した勾配は以下の通りであった：
Figure 2013512879

ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からのシグナルを平均し、交互スキャンポジティブおよびネガティブモードのエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析計で質量スペクトルを記録した。
方法Ｂ
摂氏４０度でＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ ｉ．ｄ． パッキング直径１．７μｍ）においてＨＰＬＣ解析を行った。
溶媒Ａ＝ギ酸の０．１％ｖ／ｖ水溶液
溶媒Ｂ＝ギ酸の０．１％ｖ／ｖアセトニトリル溶液
使用した勾配は以下の通りであった：
Figure 2013512879

ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からのシグナルを平均し、交互スキャンポジティブおよびネガティブモードのエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析計で質量スペクトルを記録した。
方法Ｃ
陽イオンエレクトロスプレーモードで作動するＷａｔｅｒｓ ＺＱ質量分析計、質量範囲１００〜１０００ａｍｕ。
ＵＶ波長：２１５〜３３０ｎｍ
カラム：３．３ｃｍ×４．６ｍｍ ｉ．ｄ．、３μｍ ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
流速：３ｍＬ／分
注入体積：５μＬ
溶媒Ａ：ＭｅＣＮ９５％＋ギ酸の１％ｖ／ｖ水溶液０．０５％
溶媒Ｂ：ギ酸の０．１％ｖ／ｖ １０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム（ａｑ）溶液
勾配：以下の勾配プロファイルに従って溶媒Ａおよび溶媒Ｂの混合物を使用する（混合物中の溶媒Ａの％として表す）：０％のＡ；０．７分間、０〜１００％のＡ；３．５分間、１００％のＡ；０．４分間、１００〜０％のＡ；０．２分間。
ＭＤＡＰ法
質量自動分取ＨＰＬＣおよびＭＳ条件
方法Ａ
固定相
この精製に使用した固定相は、粒径５μｍのＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８であった。
小型の分取カラム
カラム寸法：１００ｍｍ×１９ｍｍ ｉ．ｄ．
大型の分取カラム
カラム寸法：１５０ｍｍ×３０ｍｍ ｉ．ｄ．
溶出剤
以下の溶出剤を使用した：
Ａ＝ギ酸の０．１％ｖ／ｖ水溶液
Ｂ＝ギ酸の０．１％ｖ／ｖアセトニトリル溶液
３０ｍｇ以下の粗サンプルのための少量分取法
１０個の集中少量分取法が、使用するために利用可能である。方法の選択は、２つの要因に依存する。
１．一般的な分析ＬＣＭＳ法の対象成分の保持時間（ＲＴ）。
２．対象成分に近接して溶出される不純物の存在。
分析ＲＴから、５つの少量集中分取法のうちの１つを選択する。少量分取法は、最も極性の高い方法が、７分間の指定の有機範囲にわたる勾配、次いで、８分間のフラッシュを含むことを除いて、１０分間の指定の有機範囲にわたる勾配、次いで、５分間のフラッシュを含む。ランタイムの合計は１５分間である。
対象成分に近接して溶出される不純物が存在する場合、５つの長時間少量集中分取法が利用可能である。長時間少量分取法は、最も極性の高い方法が、１４分間の指定の有機範囲にわたる勾配、次いで、１１分間のフラッシュを含むことを除いて、２０分間の指定の有機範囲にわたる勾配、次いで、５分間のフラッシュを含む。ランタイムの合計は２５分間である。
全ての少量法の流速は２０ｍＬ／分であり、周囲温度で精製を行う。
少量分取用の注入体積は５００μＬである。
１０個の少量分取法および勾配の有機範囲を以下に示す。勾配は、通常または長時間ランについて同一である。
５〜３０％のＢ
１５〜５５％のＢ
３０〜８５％のＢ
５０〜９９％のＢ
８０〜９９％のＢ
フラッシュ工程では、溶出剤Ｂを０．５分間で９９％まで増加させ、次いで、更に４．５分間９９％で保持する。
９０ｍｇ以下の粗サンプルのための大量分取法
１０個の集中大量分取法が、使用するために利用可能である。方法の選択は少量分取と同じ２つの要因に依存する。ランタイム（勾配およびフラッシュ）は少量分取法と同じである。
全ての大量法の流速は４０ｍＬ／分であり、周囲温度で精製を行う。
大量分取用の注入体積は９８０μＬである。
５個の大量法の名称および勾配の有機範囲を以下に示す。勾配は、通常または長時間ランのいずれについても同一である。
５〜３０％のＢ
１５〜５５％のＢ
３０〜８５％のＢ
５０〜９９％のＢ
８０〜９９％のＢ
フラッシュ工程では、溶出剤Ｂを０．５分間で９９％まで増加させ、次いで、更に４．５分間９９％で保持する。
ＵＶ検出
全ての方法についてＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの全ての波長の平均シグナルである。
ＭＳ条件
ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ
イオン化モード：交互スキャンポジティブおよびネガティブエレクトロスプレー
走査範囲：１００〜１０００ａｍｕ
走査時間：０．５０秒
走査間遅延：０．２０秒
方法Ｂ
カラムの詳細：ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８カラム（１００ｍｍ×１９ｍｍ ｉ．ｄ．、パッキング直径５μｍ）
溶媒：
Ａ：アンモニア（ａｑ）でｐＨ１０に調整した１０ｍｍｏｌの重炭酸アンモニウム（ａｑ）。
Ｂ：ＭｅＣＮ
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からのシグナルを平均し、交互スキャンポジティブおよびネガティブモードのエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析計で質量スペクトルを記録した。
方法Ｃ
Ｓｕｎｆｉｒｅ、低ｐＨ
カラムの詳細：ＳＵＮＦＩＲＥ Ｃ１８カラム（１００ｍｍ×１９ｍｍ ｉｄ．５μｍ）
以下の溶媒を使用した：
Ａ＝ギ酸の０．１％ｖ／ｖ水溶液
Ｂ＝ギ酸の０．１％ｖ／ｖアセトニトリル溶液
方法Ａ
Figure 2013512879

収集はｕｖ、ｍｓまたは２つの組み合わせによってトリガーした。
ＵＶ検出は、選択された波長、一般的に２３０ｎｍ、２１０ｎｍまたは２５４ｎｍで行った。交互スキャンポジティブおよびネガティブモードのエレクトロスプレーイオン化を使用して、質量分析計で質量スペクトルを記録した。
方法Ｂ
Figure 2013512879

収集はｕｖ、ｍｓまたは２つの組み合わせによってトリガーした。
ＵＶ検出は、選択された波長、一般的に２３０ｎｍ、２１０ｎｍまたは２５４ｎｍで行った。交互スキャンポジティブおよびネガティブモードのエレクトロスプレーイオン化を使用して、質量分析計で質量スペクトルを記録した。
方法Ｃ
Figure 2013512879

収集はｕｖ、ｍｓまたは２つの組み合わせによってトリガーした。
ＵＶ検出は、選択された波長、一般的に２３０ｎｍ、２１０ｎｍまたは２５４ｎｍで行った。交互スキャンポジティブおよびネガティブモードのエレクトロスプレーイオン化を使用して、質量分析計で質量スペクトルを記録した。
方法Ｄ
Figure 2013512879

収集はｕｖ、ｍｓまたは２つの組み合わせによってトリガーした。
ＵＶ検出は、選択された波長、一般的に２３０ｎｍ、２１０ｎｍまたは２５４ｎｍで行った。交互スキャンポジティブおよびネガティブモードのエレクトロスプレーイオン化を使用して、質量分析計で質量スペクトルを記録した。
方法Ｅ
Figure 2013512879

収集はｕｖ、ｍｓまたは２つの組み合わせによってトリガーした。
ＵＶ検出は、選択された波長、一般的に２３０ｎｍ、２１０ｎｍまたは２５４ｎｍで行った。交互スキャンポジティブおよびネガティブモードのエレクトロスプレーイオン化を使用して、質量分析計で質量スペクトルを記録した。
中間体および実施例
商業的供給元の名称が化合物または試薬の名称の後に記載されている場合、例えば、「化合物Ｘ（Ａｌｄｒｉｃｈ）」または「化合物Ｘ／Ａｌｄｒｉｃｈ」は、名称が記載されている商業的供給元等の商業的供給元から化合物Ｘを入手可能であることを意味する。本明細書中に参照されていない場合、化合物または試薬は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、ＴＣＩ等の標準的な供給元から購入することができる。
同様に、文献または特許の参照文献が化合物の名称の後に記載されている場合、例えば、化合物Ｙ（欧州特許第０ １２３ ４５６号）は、名称が記載されている参照文献に、化合物の調製について記載されていることを意味する。
実施例の名称は、名称を構造と一致させる化合物命名プログラム（例えばＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｂａｔｃｈ ｖ ９．０）を用いて得た。
中間体１
１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
Figure 2013512879

トルエン（１５ｍｌ）中の６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１．３ｇ）、ヘキサメチル二すず（２．４ｇ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２ｇ）の混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて１時間加熱した。反応物を、溶離液として石油４０〜６０℃を用いてシリカカートリッジに適用した。これをエーテル／軽油４０〜６０℃に変更した。適切な画分を蒸発させて標題化合物（１．２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ＝３．３分，ＭＨ＋＝４３８．
中間体２
６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
Figure 2013512879

６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（５ｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。ミネラルオイル（０．９４ｇ）中の６０％水素化ナトリウムを少しずつ加え、反応物を氷浴に３０分置いた。ＤＭＦ（５ｍｌ）中のベンゼンスルホニルクロリド（３ｍｌ）を、１５分にわたってゆっくり加え、反応物を室温まで温め一晩置いた。水（１００ｍｌ）を加え、反応物を２０分攪拌した。酢酸エチル（１２０ｍｌ）を加え、水を分け、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で洗浄し、合わせた有機層を、７．５％塩化リチウム（水溶液）（５０ｍｌ×２）で洗浄し、次いで水（５０ｍｌ）で洗浄し、その後、分けて、疎水性フリットに通した。酢酸エチルを蒸発させ、残留物をシリカカートリッジに通し、ＤＣＭ（約３００ｍｌ）で溶離し、その後、ジエチルエーテル（約４００ｍｌ）で溶離した。純画分を含有する生成物を合わせ、蒸発乾固して、標題化合物（５．９ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝１．１２分，ＭＨ＋＝３５４．
中間体３
２−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−４−塩化カルボニル
Figure 2013512879

クロロホルム（５ｍｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍｌ）中の２−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（３７０ｍｇ）の溶液に、塩化チオニル（１ｍｌ）を加えた。混合物を加熱して、１時間還流した。混合物を冷却し、溶媒を真空内で除去した。残留物をクロロホルム（５ｍｌ）と共沸し、高真空ライン上で３０分乾燥して、標題化合物を得た。この物質は室温での長期保管に適していないため、直ぐに使用するかまたは２週間迄室温以下で保管した。ＬＣＭＳを溶液としてＭｅＯＨ中で行った（方法Ｂ）；Ｒｔ＝０．７７分，ＭＨ＋＝１９１．
中間体４
２−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
Figure 2013512879

メタノール（１００ｍｌ）および水（３０ｍｌ）中の２−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（３ｇ）および炭酸カリウム（２．３３ｇ）の溶液を加熱して４時間還流した。混合物を冷却し、真空内で約３０ｍｌまで濃縮した。次いで、それを２ＭのＨＣｌ（水溶液）（５０ｍｌ）で酸性化し、真空内で濃縮した。得られた固体を熱ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２：１）で処理し、良く洗浄し、その後、得られた固体を濾過した。濾過物を真空内で濃縮して、茶色固体を得て、これをＭｅＯＨ中に溶解し、ＭｅＯＨで予め処理しておいた２×７０ｇのアミノプロピルカートリッジの先端に加えた。これらのカードリッジを両方ＭｅＯＨで溶出し、次いでＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌで溶出した。酸性画分を合わせ、溶媒を真空内で除去して、標題の化合物を茶色油（５５０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝０．３８分，ＭＨ＋＝１６０．
中間体５
２−（クロロメチル）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013512879

０℃にてクロロホルム（２０ｍｌ）中の６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１．５ｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．３５ｍｌ）を加えた。クロロホルム（２０ｍｌ）中の２−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−４−塩化カルボニル（１．８ｇ）を、滴下して加え、混合物を０℃にて１時間１５分攪拌した。混合物を室温まで温め、１８時間攪拌し続けた。更に少量の２−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−４−塩化カルボニル（０．２ｇ）を混合物に加え、これを室温にて３０分攪拌した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、層を疎水性フリットを用いて分けた。有機層を回収し、溶媒を真空内で除去して、茶色固体を得て、これをエーテル（１０ｍｌ）で粉砕した。この固体を濾過し、真空オーブン内で一晩乾燥させて、標題化合物（１．６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．２６分，ＭＨ＋＝５４８．
中間体６
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
Figure 2013512879

６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（３ｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（２．２７８ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．６２３ｇ）および炭酸ナトリウム（２．７１ｇ）を、２つのマイクロ波バイアル間で分割し、１，４−ジオキサン（１６ｍｌ）および水（１６ｍｌ）中に溶解して、各バイアル中に各溶媒を８ｍｌ与えた。これらのバイアルをマイクロ波中で１００℃にて１０分加熱した。混合物を合わせ、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた混合物を、水（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）との間で分割し、層を分けた。水層を追加のＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、疎水性フリットに通し、溶媒を真空内で除去して、茶色固体を得て、これをシリカ上で予め吸着し、１００ｇシリカＳＰＥカートリッジの先端に加えた。これを、フラッシュマスターＩＩ上で６０分にわたって、０〜１００％ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサンで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空内で除去して、標題化合物をオレンジ色結晶体として得て、これを高真空ライン上で１時間乾燥させた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．１１分，ＭＨ＋＝３８８．
中間体７
２−（クロロメチル）−Ｎ−［６−｛６−（メチルオキシ）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013512879

ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のＮ−［５−［４−アミノ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（７００ｍｇ）を、０℃まで冷却し、その後、ピリジン（０．１７９ｍｌ）を加えた。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の２−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−４−塩化カルボニル（２９０ｍｇ）を、滴下して１５分加えた。混合物を０℃にて３０分攪拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ）を混合物に加え、それを激しく１０分攪拌した。有機層を疎水性フリットを用いて分け、水（２０ｍｌ）で洗浄し、真空内で濃縮して、標題化合物をオレンジ色固体（６９７ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝１．１４分，ＭＨ＋＝６３４．
中間体８
Ｎ−［５−［４−アミノ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド
Figure 2013512879

１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（４．２ｇ）、Ｎ−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（３．２５ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１１３ｇ）を丸底フラスコに入れて秤量した。ＤＭＦ（３０ｍｌ）を加え、反応物を１２０℃にて２０分加熱した。溶媒を真空内で除去し、粗物質をＤＣＭ中に溶解し、７５０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカートリッジの先端にロードし、次いで、コンパニオン（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）ＸＬを用いて１０カラム容量で０〜１００％ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサンで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空内で除去して、標題化合物を淡黄色固体（２．３９ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．９５分，ＭＨ＋＝４７４．
中間体９
Ｎ−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド
Figure 2013512879

ピリジン（３０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−（メチルオキシ）−３−ピリジンアミン（３．１１ｇ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（２．９６ｍｌ）を加え、反応物を１８時間室温にて攪拌した。この後、混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ７に調整し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固した。残留固体をメタノール（１５ｍｌ）中に溶解し、その後、２ＭのＮａＯＨ（１５ｍｌ）を加え、混合物を３０分室温にて攪拌した。メタノールを真空内で除去し、混合液をＤＣＭで洗浄した。ＤＣＭを水層から分け、次いでこれを２ＭのＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。得られた沈殿物を真空濾過により回収して、標題化合物（１．７９ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．８６分，ＭＨ＋＝２８２．
中間体１０
６−ブロモ−４−ニトロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール
Figure 2013512879

ジヒドロピラン（１００ｍｌ）中の６−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１０ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（０．０６８ｍｌ）を加え、反応物を加熱して１．５時間還流させた。冷却後、ＤＣＭ（１８０ｍｌ）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）を加え、１０分攪拌した。ＤＣＭを水溶液から分けて、これをＤＣＭ（７０ｍｌ）で再度洗浄した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、蒸発乾固した。得られた固体をエーテルで粉砕し、次いで濾過した。固体物質をＤＣＭ中に溶解し、ＤＣＭのアイソクラチック（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）勾配を用いて、ＩＳＣＯコンパニオン上のシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。精製した画分を合わせ、蒸発乾固して、標題化合物（７．７８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）；Ｒｔ＝３．５１分，ＭＨ−＝３２６／３２８．
中間体１１
６−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−アミン
Figure 2013512879

６−ブロモ−４−ニトロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（６ｇ）、鉄の削りくず（３．２９ｇ）および塩化アンモニウム（０．４９２ｇ）を２５０ｍｌ丸底フラスコに入れて秤量し、エタノール（６０ｍｌ）を加え、次いで水（１８ｍｌ）を加えた。反応物を８０℃まで２．５時間加熱した。反応混合物を冷却した。酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加えた。視認可能な層の分離が見られないので、反応物を濃縮して、酢酸エチルとエタノールを除去した。酢酸エチル（２５０ｍｌ）を加え、有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄し、その後、疎水性フリットに通した。有機層を蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ中の１〜２％メタノールの勾配で２５分にわたって溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカカラム、ＩＳＣＯコンパニオン）により精製した。所望の物質を含有する画分を合わせ、蒸発乾固して、標題化合物（３．９５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）；Ｒｔ＝２．８７分，ＭＨ−＝２９８．
中間体１２
２−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジンアミン
Figure 2013512879

丸底フラスコ中の５−ブロモ−２−（メチルオキシ）−３−ピリジンアミン（１８．９３ｇ）に、窒素パージした１，４−ジオキサン（５００ｍｌ）を加え、その後、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（４７．４ｇ）、酢酸カリウム（２７．５ｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（７．６１ｇ）を加えた。次いで混合物を８０℃にて窒素下で２時間攪拌した。反応物混合物を冷却し、次いで酢酸エチルと水との間で分けた。混合物をセライトパッドを通して濾過し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで一晩乾燥させた。残留物を、１０カラム容量で０〜５０％酢酸エチル：ＤＣＭ勾配を用いて、１．５Ｋｇシリカカートリッジ上で精製した。適切な画分を合わせ、蒸発乾固した。残留物をシクロヘキサンで粉砕し、濾過し、真空内で乾燥させて、標題化合物をライトピンク色固体（１１．１ｇ）として得た。２回目の収集物を濾過物から得て、乾燥後、更に少量の標題化合物をライトピンク色固体（２．９５ｇ）得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝０．９１分，ＭＨ＋＝２５１．
中間体１３
Ｎ−［２−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド
Figure 2013512879

ピリジン（５ｍｌ）中の２−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジンアミン（０．５ｇ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．３０９ｍｌ）を加え、溶媒を真空内で除去する場合、混合物を室温にて１８時間攪拌した。残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液（１０ｍｌ）とＤＣＭ（２０ｍｌ）との間で分け、疎水性フリットにより分け、ＤＣＭおよびメタノールの勾配を用いて、フラッシュマスターＩＩ上のシリカ（７０ｇ）カートリッジにより精製して、標題化合物を茶色固体（０．４６ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝０．９８分，ＭＨ＋＝３２９．
中間体１４
エチル１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートおよびエチル１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
Figure 2013512879

ＭｅＣＮ（４０ｍｌ）中のエチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２ｇ）の溶液に、炭酸セシウム（４．６５ｇ）を加え、混合物を３０分攪拌し、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．８１ｇ）を加える場合、混合物を室温にて１８時間攪拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分け、疎水性フリットにより分け、濃縮した。濾過物を、ＤＣＭおよび酢酸エチルの勾配を用いて、フラッシュマスターＩＩ上のシリカ（２×１００ｇ）カートリッジにより精製して、標題化合物１を無色油（０．９４４ｇ）として、標題化合物２を無色油（１．０２６ｇ）として得た。１；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝０．９０分，ＭＨ＋＝２３９． ２；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝０．７５分，ＭＨ＋＝２３９．
中間体１５
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2013512879

メタノール（１５ｍｌ）中のエチル１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（０．５ｇ）の溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム（水溶液）（１０ｍｌ）を加え、混合物を室温にて１８時間攪拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物を水（５ｍｌ）に取り込み、２ＭのＨＣｌ（水溶液）を用いてｐＨ１まで酸性化し、次いで蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で粉砕し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体（０．４３ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝０．５１分，ＭＨ＋＝２１１．
中間体１６
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
Figure 2013512879

エチル１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートから出発し、中間体１５と同様に調製して、標題化合物（０．３５２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ＝１．４８分，ＭＨ＋＝２１１．
中間体１７
Ｎ−［６−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Figure 2013512879

１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ）をＤＣＭ（３ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、その後、（１−クロロ−２−メチル−１−プロペン−１−イル）ジメチルアミン（０．１２６ｍｌ）を滴下して加えた。反応物を２０分攪拌し、その後、ＤＣＭ（２ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６６ｍｌ）中の６−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−アミン（１２７ｍｇ）を加えた。反応物を室温まで２時間以上加熱した。重炭酸ナトリウム飽和溶液を加え、反応物を２０分攪拌した。ＤＣＭを疎水性フリットに通し、次いで蒸発乾固した。残留物を、１２ｇシリカカートリッジおよびシクロヘキサンの中５０〜１００％酢酸エチルを用いて、ＩＳＣＯコンパニオン上で、１５分にわたって２５ｍｌ／分にて精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発乾固して、標題化合物（７１．１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝１．０７分，ＭＨ＋＝４９０．
中間体１８
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−アミン
Figure 2013512879

６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−ニトロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（７１４ｍｇ）を、酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解し、化合物を、３０℃かつ水素の３０ｂａｒ圧力下にて１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を用い、Ｈ−ｃｕｂｅ（登録商標）（ＴＨＡＬＥＳＮａｎｏから利用可能）を使用して水素化した。溶媒を真空内で除去して、標題化合物（６２９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）；Ｒｔ＝２．８６分，ＭＨ＋＝３３３．
中間体１９
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−ニトロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール
Figure 2013512879

５つの反応を、６−ブロモ−４−ニトロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２５ｍｇ）、１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（３７０ｍｇ）、飽和炭酸水素ナトリウム（水溶液）（３ｍｌ）およびＩＰＡ（１２ｍｌ）をそれぞれ用いて準備した。それらを全て１５０℃にて１０分、マイクロ波中で加熱した。反応混合物を合わせ、水（２５０ｍｌ）および酢酸エチル（２５０ｍｌ）を加えた。混合物を濾過し、有機層を回収した。有機層を水で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で除去した。残留物をＤＣＭ中で溶解し、シリカ上に予め吸着させた。シクロヘキサン中の０〜２５％酢酸エチルで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製を実施した。所望の画分を回収し、合わせ、溶媒を真空内で除去して、標題化合物を黄色固体（１．７２ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）；Ｒｔ＝３．６１分，ＭＨ＋＝３６３．
中間体２０
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
Figure 2013512879

６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１０ｇ）（Ｓｉｎｏｖａ Ｉｎｃ．から利用可能）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１６．０５ｇ）（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｅｕｒｏｐｅ Ｌｔｄから利用可能）を、１，４−ジオキサン（６０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）中に溶解した。２Ｍ炭酸ナトリウム（７０．７ｍｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ付加物（１．９３ｇ）を加え、混合物を１１５℃にて１８時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈し、有機層および水層を疎水性フリットを用いて分けた。水層を、疎水性フリットを用いて追加量のＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出して、層を分けた。有機層を合わせ、シリカ（８０ｇ）を加えた。溶媒を真空内で除去して粗物質を得て、これを、シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィー（７５０ｇカートリッジ、フラッシュマスターＩＩ）により６０分にわたって精製した。この油を真空内で一晩乾燥させた。黄色泡状物をＤＣＭ（３×４００ｍｌ）中に溶解し、各溶解後に溶媒を真空内で除去した。次いで、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、溶媒を真空内で除去した。得られた固体を真空オーブン内で乾燥させて、標題化合物（１２．８ｇ）を黄色泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ＝２．７１分，ＭＨ＋＝２４９．
中間体２１
Ｎ−｛５−［４−アミノ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−クロロ−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド
Figure 2013512879

４つの同一の反応を２０ｍｌマイクロ波バイアル中で実施し、各バイアルには上述の４分の１の量を用いた。次いで反応物をワークアップおよび精製のために合わせた。４分の１量のＤＭＦ（２４ｍｌ）中の４分の１量の１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（４．３２９ｇ）の溶液を、４分の１量のＮ−（５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド（３．２６ｇ）で処理し、その後、４分の１量のＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０３２ｇ）で処理した。各バイアルをバイオテージインビヒター中で１２０℃にて５０分加熱した。オレンジ色溶液を合わせ、２０ｇシリカカートリッジ上にロードし、バイアルをメタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、これもまたカートリッジ上にロードし、次いでメタノールで溶出した。次いで、溶出物を蒸発させて、オレンジ色油を残した。これをＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、２×１００ｇシリカカートリッジ上に直接かつ均等にロードした。これらを０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンで８０分にわたって、フラッシュマスターＩＩを用いて溶出した。適切な純画分を合わせ、蒸発させて、標題化合物を黄色固体（０．９３９ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝０．９４分，ＭＨ＋＝４７８．
中間体２２
Ｎ−｛５−［４−アミノ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド
Figure 2013512879

１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（７００ｍｇ）、Ｎ−（５−ブロモ−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド（４８４ｍｇ）およびソルビアス（Ｓｏｌｖｉａｓ）触媒（４５ｍｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、反応物をマイクロ波照射下で３０分、１２０℃にて加熱した。別個のマイクロ波バイアル中で、１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（５０ｍｇ）、Ｎ−（５−ブロモ−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド（３５ｍｇ）およびソルビアス触媒（３．２ｍｇ）を、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中に溶解し、反応物をマイクロ波照射下で３０分、１２０℃にて加熱した。２つの反応物を合わせ、水（３５０ｍｌ）中に注ぎ、沈殿物を得て、それを濾過した。濾過物を酢酸エチルで抽出し、蒸発乾固した。残留沈殿物および濾過物を別個にメタノール中に溶解し、フルオロシル（ｆｌｕｏｒｏｓｉｌ）上に吸着させ、次いで、５０〜１００％酢酸エチル：シクロヘキサンで溶出し、次いで０〜５％メタノール：酢酸エチルで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発乾固して、標題化合物（３１４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝０．８５分，ＭＨ＋＝４４４．
中間体２３
Ｎ−｛５−［４−アミノ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013512879

１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（５００ｍｇ）、Ｎ−（５−ブロモ−３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド（３９５ｍｇ）およびソルビアス触媒（６４ｍｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、マイクロ波照射下で１２０℃にて１５分加熱した。反応物を室温まで冷却し、次いでマイクロ波照射下でさらに１０分、１２０℃にて加熱した。別個のマイクロ波バイアル中で、１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（５０ｍｇ）、Ｎ−（５−ブロモ−３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド（３９．５ｍｇ）およびソルビアス触媒（６．４ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解し、反応物をマイクロ波照射下で１５分、１２０℃にて加熱した。２つの反応物を合わせ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分けて、その後、蒸発乾固した。残留物をＤＣＭ：メタノール中に溶解し、フルオロシル上に予め吸着させ、次いでＤＣＭ中の０〜１０％メタノールで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２９４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝１分，ＭＨ＋＝５０６．
中間体２４
１−（フェニルスルホニル）−６−（４，４，６，６−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
Figure 2013512879

この反応を５つの別個のマイクロ波バイアル中で実施した。溶媒を全反応について合計９０ｍｌ、バイアルごとに加えた。５つのマイクロ波反応バイアル中に、６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１．０７８ｇ×５）、酢酸カリウム（９０３ｍｇ×５）、４，４，４’，４’，６，６，６’，６’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン（１．２４９ｇ×５）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２４ｍｇ×５）を導入した。更に各マイクロ波バイアルに、１，４−ジオキサン（１８ｍｌ×５）を加えた。次いで反応混合物を８０℃にて６０分、マイクロ波中で加えた。反応混合物を合わせ、メタノールでシリカカートリッジ（２０ｇ×２、メタノールで予め処理した）を通して洗浄した。得られた溶液をロータリーエバポレータ上で乾燥させた。残留物をＤＣＭで乾燥させ、ＤＣＭと水との間で分けて、疎水性フリットに通した。ＤＣＭを乾燥させて、固体を得て、これをＤＣＭ中に溶解し、フルオロシル上で吸着させ、シリカカラム（１２０ｇ）を用いてＩＳＣＯコンパニオン上で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、黄色の粘性のあるガムを得て、これをｎ−ヘキサン中で８０℃にて２時間還流させた。得られた固体を最小量のメタノール中に溶解し、真空内で蒸発させて、次いで一晩真空下で乾燥させて、標題化合物（４．８５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝０．９６分，ＭＨ＋＝４１４
中間体２５
Ｎ−｛５−［４−アミノ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−クロロ−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013512879

１−（フェニルスルホニル）−６−（４，４，６，６−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（３００ｍｇ）、リン酸三カリウム（４６２ｍｇｌ）、ソルビアス触媒（８１ｍｇ）およびＮ−（５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド（２７８ｍｇ）を、マイクロ波反応バイアルに加えた。１，４−ジオキサン（３．５ｍｌ）および水（０．７ｍｌ）を加え、反応物を、マイクロ波条件下で合計１０分、１００℃にて加熱した。反応混合物を、予め処理された（メタノールで）シリカカートリッジ（１ｇ）を通して、メタノールで洗浄した。得られた溶液を乾燥させた。この残留物をシリカカートリッジ（５ｇ×２、ＤＣＭで予め処理した）を用いて精製し、ＤＣＭで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、真空内で蒸発させ、次いで高真空下で乾燥させた。残留物をＤＣＭ中に溶解し、真空内で蒸発させ、次いで高真空下で乾燥させて、標題化合物（３９２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝１．１１分，ＭＨ＋＝５４１．
中間体２６
６−ブロモ−３−フルオロ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
Figure 2013512879

アセトニトリル（５０ｍｌ）および酢酸（１０ｍｌ）中の６−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５ｇ）の溶液に、セレクトフルオル（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）（９．３９ｇ）を加えた。得られた混合物を１００℃に加熱し、２日撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に溶解し、次いで濃縮した。サンプルをシリカ粉末上で吸収させ、次いで固体をコンパニオン上にロードした。このコンパニオンは、０〜１００酢酸エチル：シクロヘキサン勾配上の１２０ｇシリカカラム上で精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、標題化合物をオレンジ色固体（２ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝１分，ＭＨ＋＝２５８．
中間体２７
３−フルオロ−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
Figure 2013512879

１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の６−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．２５ｇ）の溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．３１７ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０４ｇ）を加え、その後、水（３．３３ｍｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（水溶液）（１．６３ｍｌ）を加えた。反応管を密閉し、マイクロ波中で１５０℃にて１５分加熱した。サンプルを５ｇシリカカートリッジ上にロードし、メタノール（４カラム容量）で溶出した。画分を合わせ、蒸発乾固して、茶色固体を得た。この固体の一部（０．２ｇ）をＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製した。適切な画分を回収し、蒸発乾固し、メタノール（１×５ｍｌ）と共沸し、次いで、真空下に残して標題化合物をベージュ色固体（３９ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ＝２．２２分，ＭＨ＋＝２６７．
残留物（０．７ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、フルオロシル上で予め吸着させ、その後、２０ｇシリカＳＰＥカートリッジ上で精製し、これをフラッシュマスターＩＩ上で４０分にわたって、０〜１００％酢酸エチル：シクロヘキサンで溶出した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、標題化合物を透明無色泡状物（２１０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ＝２．２１分，ＭＨ＋＝２６７．
中間体２８
６−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
Figure 2013512879

６−ブロモ−３−フルオロ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１ｇ）を、メタノール（２０ｍｌ）および酢酸（５ｍｌ）中に溶解した。少量の残留固体を濾過で除去した。得られた溶液を、鉄顆粒（３０ｇ）が詰められたオムニフィット（Ｏｍｎｉｆｉｔ）カラムを通して１．０ｍｌ／分にて注入した。カラムをバポールテク（Ｖａｐｏｕｒｔｅｃ）Ｒ４ユニットを介して１００℃にて加熱した。約４０ｍｌの溶液を回収し、蒸発乾固して、黒色残留物を形成した。残留物を希釈ＨＣｌ中に溶解した。溶解しなかったいくらかの固体を濾過した。溶液を塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。両方の層をセライトを通して濾過した。次いで２つの層を分け、水相を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで生成された固体をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、次いで１００ｇシリカカラム上にロードし、０〜１００％酢酸エチル：シクロヘキサン勾配上で精製した。得られた画分を合わせ、濃縮して、標題化合物を黄色固体（２５０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．８６分，ＭＨ＋＝２３０．
中間体２９
Ｎ−｛５−［４−アミノ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−メチル−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド
Figure 2013512879

適切なマイクロ波反応バイアルに、１−（フェニルスルホニル）−６−（４，４，６，６−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（３００ｍｌ）、リン酸三カリウム（４６２ｍｇ）、ソルビアス触媒（８１ｍｇ）およびＮ−（５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド（２１２ｍｇ）を導入した。１，４−ジオキサン（３．５ｍｌ）および水（０．７ｍｌ）を、マイクロ波反応バイアルに加え、反応物をマイクロ波条件下で１００℃にて合計１０分加熱した。ソルビアス触媒（４０ｍｇ）を反応混合物に加え、反応混合物を１００℃にて５分、再度加熱した。粗反応混合物を、（メタノールで）予め処理されたシリカカートリッジ（２ｇ）を通して、メタノールを用いて洗浄した。この粗製物をＤＣＭと水との間で抽出し、疎水性フリットに通した。溶液を乾燥させて、固体を得て、これをシリカカートリッジ（５ｇ×２）を用いて精製した。カートリッジをＤＣＭで予め処理し、サンプルをＤＣＭ中にロードした。画分をＤＣＭで溶出し、最終画分をメタノールで溶出した。適切な画分を合わせ、真空内で蒸発させ、次いで高真空下で乾燥させて、標題化合物（２４１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝０．８１分，ＭＨ＋＝４５８．
中間体３０
６−｛６−フルオロ−１−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
Figure 2013512879

ＤＭＦ（５ｍｌ）中の１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．８ｇ）、４−ブロモ−６−フルオロ−１−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール（０．８７９ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２１２ｇ）の混合物を、１２０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの勾配を用いるシリカカートリッジ（１００ｇ）により精製して、標題化合物をオレンジ色固体（０．４２ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝１．３４分，ＭＨ＋＝５９２．
中間体３１
４−ブロモ−６−フルオロ−１−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール
Figure 2013512879

ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（２ｇ）の混合物に、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中の６０％）（０．４４８ｇ）を加えた。反応物を室温にて１０分撹拌した。４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．２７８ｇ）を加熱し、反応物を室温にて１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出し、これを疎水性フリットにより分けた。ＤＣＭおよびシクロヘキサンの勾配を用いるフラッシュマスターＩＩ上でのシリカ（２×１００ｇ）により精製して、標題化合物を淡黄色固体（１．５４ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝１．３９分，ＭＨ＋＝４００．
中間体３２
３−フルオロ−６−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
Figure 2013512879

ＤＭＦ（４ｍｌ）中の５−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（６０５ｍｇ）を、ＤＭＦ（６ｍｌ）中の３−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（６５０ｍｇ）の溶液に加え、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６５ｍｇ）で処理し、次いで、１２０℃にて２１時間加熱した。溶液を冷却し、濾過し、次いで蒸発させた。残留物をクロロホルム中に溶解し、フラッシュマスターＩＩを用いる６０分にわたる０〜１００％の酢酸エチル：シクロヘキサンで溶出する１００ｇシリカカートリッジ上にロードした。適切なピークを合わせ、蒸発させて、標題化合物を白色固体（０．５７７ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ＝３．２８分，ＭＨ＋＝５６３．
中間体３３
５−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
Figure 2013512879

ＤＭＦ（６ｍｌ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．３９ｇ）を、窒素下にて氷浴内で冷却し、約１５分間にわたって、水素化ナトリウム（０．３０８ｇ）（油中の６０％分散）で少量ずつ処理した。反応物を氷浴内に置き４０分撹拌し、次いでＤＭＦ（２ｍｌ）中の塩化トシル（１．４６９ｇ）で処理した。反応物を窒素下の氷浴内に置いて撹拌し、氷が溶けるまで一晩置いた。反応物を合計２０時間撹拌した。反応物を慎重に水（６ｍｌ）で処理し、５分撹拌した。反応物を水（６０ｍｌ）へ注ぎ、濾過し、残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で処理した。混合物を濾過し、次いで疎水性フリットを有するカートリッジへフリットを通して注入した。この手順を追加のＤＣＭ（２×１５ｍｌ）で繰り返した。合わせた濾過物を蒸発乾固して、標題化合物を茶色固体（１．８０２ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ＝２．７５分，ＭＨ＋＝３５４．
中間体３４
３−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
Figure 2013512879

６−ブロモ−３−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１．９ｇ）、ヘキサメチル二すず（２．６６ｍｌ）、トリエチルアミン（１．４３１ｍｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５９３ｇ）を、トルエン（３０ｍｌ）中に置いた。混合物を、２つのマイクロ波バイアル内に分け、混合物を１１０℃にて１時間、マイクロ波中で加熱した。混合物を合わせ、シリカカートリッジ（５０ｇ）へ注ぎ、これをシクロヘキサンで溶出し、その後、１：１シクロヘキサン：ジエチルエーテルで溶出して、標題化合物（２．２５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ＝３．４６分，ＭＨ＋＝４５６．
中間体３５
６−ブロモ−３−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
Figure 2013512879

６−ブロモ−３−フルオロ−４−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（５．９ｇ）を、酢酸（６０ｍｌ）中に懸濁し、鉄粉末（４．１２ｇ）を加えた。懸濁液を加熱し、２時間還流させた。反応物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで良く洗浄し、次いで濾過物を約ｐＨ８〜９まで塩基性化した。次いで二相系を５分撹拌した。層を分け、水溶液を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。物質をシリカカートリッジ（３３０ｇ）上にロードし、０〜１００％酢酸エチル：シクロヘキサン勾配を用いて精製した。得られた画分を合わせ、濃縮して、標題化合物を黄色固体（２．４ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝１．１７分，ＭＨ＋＝３７０．
中間体３６
６−ブロモ−３−フルオロ−４−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
Figure 2013512879

０℃にてＴＨＦ（２５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（ミネラルオイル中の６０％）（０．６７７ｇ）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の６−ブロモ−３−フルオロ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（４ｇ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を１時間半撹拌し、次いで室温まで温め、その後、ベンゼンスルホニルクロリド（２．１７ｍｌ）を加えた。約２時間後、反応混合物を酢酸エチルと水との間に分けた。層を分けて、次いで水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体をメタノール（５０ｍｌ）で粉砕し、濾過して、標題化合物を黄色固体（５．９６ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝１．２７分
中間体３７
Ｎ−（５−ブロモ−３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013512879

５−ブロモ−３−ピリジンアミン（５ｇ）をピリジン（１５０ｍｌ）中の溶解し、反応物を０℃まで氷浴内で冷却し、５分撹拌した。ベンゼンスルホニルクロリド（１．８６ｍｌ）を滴下して加え、反応物を０℃にて３時間撹拌した。追加のベンゼンスルホニルクロリド（１．８６ｍｌ）を加え、反応物を１時間撹拌し続けた。反応物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）で中性化し、ＤＣＭ（６０ｍｌ）で抽出し、次いで蒸発乾固した。残留物をＤＣＭ中に溶解し、フルオロシル上に予め吸着させて、次いで、１〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝０．９５分，ＭＨ＋＝３１３．
中間体３８
Ｎ−（５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド
Figure 2013512879

メタンスルホニルクロリド（９７μｌ）を、ピリジン（５ｍｌ）中の５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジンアミン（２００ｍｇ）に滴下して加えた。反応物を室温にて２０分撹拌し、その後、２ＭのＨＣｌ（水溶液）（５ｍｌ）を加え、ＤＣＭ中で抽出した。ＤＣＭを疎水性フリットに通し、次いで窒素流下で乾燥させた。残留物をＤＣＭ中に溶解し、アミノプロピルカートリッジ（ＤＣＭで予め処理された）を通してＤＣＭで洗浄して、標題化合物（７７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝０．７７分，ＭＨ＋＝２６７．
中間体３９
Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013512879

ベンゼンスルホニルクロリド（２．２４ｍｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジンアミン（２．５ｇ）およびピリジン（１．５ｍｌ）の溶液に、５〜１０分にわたって滴下して加えた。反応物を１８時間室温にて撹拌し、その後、真空内で蒸発乾固させた。残留物を２つに分け、シクロヘキサン中の０〜１００％ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、標題化合物（１．８１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝１．０９分，ＭＨ−＝３４７．
中間体４０
Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド
Figure 2013512879

５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジンアミン（１０ｇ）をピリジン（７５ｍｌ）中に溶解し、メタンスルホニルクロリド（７．５ｍｌ）を加え、一晩撹拌した。更に、メタンスルホニルクロリド（２．１ｍｌ）を加え、反応物を室温にて５時間撹拌した。更に、メタンスルホニルクロリド（２．１ｍｌ）を加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。ｐＨを２ＭのＨＣｌ（水溶液）を加えて約６まで調整した。混合物をＤＣＭ（２×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通し、溶媒を真空内で除去した。残留物をメタノール（２００ｍｌ）中に懸濁し、２ＭのＮａＯＨ（５０ｍｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで溶媒を真空内で除去した。残留物を水（２５０ｍｌ）中に溶解し、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）で洗浄した。水層を酸性化し、得られた沈殿物を濾過により回収した。固体を一晩風乾して、標題化合物をオフホワイト固体（１３．４５ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝０．８１分，ＭＨ−＝２８５．
中間体４１
Ｎ−（５−ブロモ−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド
Figure 2013512879

５−ブロモ−３−ピリジンアミン（２００ｍｇ）をピリジン（５ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、１０分撹拌した。メタンスルホニルクロリド（０．０５ｍｌ）を滴下して加え、反応物を１時間撹拌し続けた。２ＭのＨＣｌ（水溶液）（５ｍｌ）を加え、反応物をＤＣＭで抽出し、疎水性フリットに通し、蒸発乾固した。残留物をＤＣＭ中に溶解し、フルオロシル上に吸着させ、５０％エーテル：シクロヘキサンに次いで０〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（９６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝０．６８分，ＭＨ＋＝２５１．
実施例１
２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013512879

２−（クロロメチル）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（４９ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（１３ｍｇ）をＭｅＣＮ（１ｍｌ）中に溶解し、その後、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（２３ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３１ｍｌ）を加えた。反応混合物を７０℃にて１時間３０分加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで溶媒を窒素流下で除去した。ＩＰＡ（２ｍｌ）および２ＭのＮａＯＨ（水溶液）（２ｍｌ）を加え、反応混合物を３０時間室温にて撹拌した。反応混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝７まで中性化した。溶媒を窒素流下で除去し、残留物をＤＭＳＯ（２ｍｌ）中に溶解し、疎水性フリットに通し、次いでＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製した。溶媒を窒素流下で除去し、残留物を水：ジオキサン（１：１）中に溶解し、次いで凍結乾燥させて、標題化合物（７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝０．５８分，ＭＨ＋＝４９８．
実施例２
２−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013512879

２−（クロロメチル）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ）、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−１−（１−メチルエチル）ピペラジン（これはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，１１２３−１１４４に記載されたように調製され得る）（０．５ｍｌ）、炭酸カリウム（３８ｍｇ）およびＭｅＣＮ（１ｍｌ）をマイクロ波バイアル中で合わせ、次いでマイクロ波中で１５分、１００℃にて加熱した。溶媒を窒素流下で除去した。ＩＰＡ（２ｍｌ）および２ＭのＮａＯＨ（水溶液）（２ｍｌ）を加え、反応混合物を７２時間、室温にて撹拌し、その後、５０℃にて３時間３０分温めた。反応混合物を冷却し、その後、２ＭのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝７まで中性化した。溶媒を窒素流下で除去し、残留物をＤＭＳＯ（２ｍｌ）中に溶解し、濾過し、ＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製した。溶媒を純画分から窒素流下で除去して、標題化合物を白色固体（５ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝０．６４分，ＭＨ＋＝５２８．
実施例３
２−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−（６−｛６−（メチルオキシ）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013512879

２−（クロロメチル）−Ｎ−［６−｛６−（メチルオキシ）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（４０ｍｇ）、炭酸カリウム（２６ｍｇ）および（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−１−（１−メチルエチル）ピペラジン（これはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，１１２３−１１４４に記載されたように調製され得る）（１０ｍｇ）を、ＭｅＣＮ（１ｍｌ）中に加えた。反応混合物をマイクロ波中で１５分、１１０℃にて加熱した。溶媒を窒素流下で蒸発させた。次いでＩＰＡ（２ｍｌ）および２ＭのＮａＯＨ（水溶液）（２ｍｌ）を加え、反応混合物を３０時間撹拌した。反応物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝７まで中性化し、溶媒を窒素流下で蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ（２ｍｌ）中に溶解し、濾過し、ＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製した。純画分を窒素流下で蒸発させ、ジオキサン：水（２ｍｌ、１：１、ｖ／ｖ）中に溶解し、凍結乾燥して、標題化合物を白色固体（７ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝０．５６分，ＭＨ＋＝６１３．
実施例４
Ｎ−（６−｛６−（メチルオキシ）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Figure 2013512879

Ｎ−［２−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（５３ｍｇ）、炭酸ナトリウム（４６ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ）をマイクロ波バイアルに入れて秤量した。Ｎ−［６−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（７１ｍｇ）を、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中に溶解し、その後水（１ｍｌ）を加えた。反応物をマイクロ波中で１２０℃にて２０分加熱した。反応物を１ｇシリカカートリッジに通し、メタノールで洗浄し、その後、吹き落として（ｂｌｏｗ ｄｏｗｎ）蒸発乾固した。残留物をＤＭＳＯ：メタノール（１ｍｌ、１：１、ｖ／ｖ）中に溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製した。純画分を合わせ、蒸発乾固し、残留物をジオキサン：水（３ｍｌ、１：１、ｖ／ｖ）中に溶解し、凍結乾燥させて、標題化合物（１１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝０．７７分，ＭＨ＋＝５２６．
実施例５
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Figure 2013512879

ＤＭＦ（１ｍｌ）中の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４０ｍｇ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６９ｍｇ）を加え、６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−アミン（５０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５３ｍｌ）を加えた場合、混合物を１０分静置し、混合物を室温にて１８時間静置した。溶媒を窒素流下で乾燥するまで吹き曝し、ＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製した。粗生成物をメタノール（５ｍｌ）中に溶解し、２ＭのＨＣｌ（水溶液）（１ｍｌ）で処理し、次いで、窒素流下で乾燥するまで吹き曝して、生成物を淡茶色固体として得て、これをＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製することで、標題化合物を白色固体（１６ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ＝２．３６分，ＭＨ＋＝４４１．
実施例６
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2013512879

１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸から出発し、実施例５と類似の方法で調製して、標題化合物を白色固体（１６ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ＝２．３分，ＭＨ＋＝４４１．
実施例７
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Figure 2013512879

１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸から出発し、実施例５と類似の方法で調製して、標題化合物を白色固体（７ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝１．０４分，ＭＨ＋＝４６７．
実施例８
１−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Figure 2013512879

１−［（４−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸から出発し、実施例５と類似の方法で調製して、標題化合物を白色固体（５ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝１．０５分，ＭＨ＋＝４６７．
実施例９
６−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
および
実施例１０
６−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−オン
Figure 2013512879

無水トルエン（２５ｍｌ）中のジメチル２，３−ピリジンジカルボキシラート（１ｇ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ（８．８８ｍｌ）を−６５℃にて１５〜３０分にわたってゆっくりと加えた。反応混合物を−６５℃にて３０分撹拌し、その後、５０％酢酸（水溶液）でクエンチした。反応混合物をトルエン（２×５０ｍｌ）で抽出し、これを分け、次いで蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）中に溶解し、６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１４０ｍｇ）および酢酸（０．３ｍｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。水（１０ｍｌ）を加え、次いで反応ｐＨをトリエチルアミンで約８〜９まで調整した。有機層を分け、水層を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、残留物をメタノール：ＤＭＳＯ（１：１、ｖ／ｖ、０．５ｍｌ）中に溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製した。残留物を、更に以下に示す逆相クロマトグラフィーにより精製した。
カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏ ＡＢＺ＋ｐｌｕｓ，５μＭ，１００×２１．２ｍｍＩＤ．
移動相Ａ：０．１％ギ酸（水溶液）
移動相Ｂ：０．１％ギ酸：ＭｅＣＮ（５：９５）
流速：２０ｍｌ／分
勾配：２５分にわたって３０〜３５％Ｂ
適切な画分を単離し、窒素流下で蒸発させて、実施例９（４ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝０．８７分，ＭＨ＋＝３６６．
実施例１０（３ｍｇ）もまた単離した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝０．８５分，ＭＨ＋＝３６６．
実施例１１
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド
Figure 2013512879

ＤＭＦ（１ｍｌ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル酢酸（３５ｍｇ）（Ａｎｉｃｈｅｍから利用可能）の溶液に、ＨＡＴＵ（９２ｍｇ）を加え、６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（５０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７０ｍｌ）を加える場合、混合物を室温にて１０分撹拌し、混合物を１８時間静置した。混合物を窒素流下で乾燥するまで吹き曝し、ＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製して、標題化合物を白色固体（１６ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ＝２．１分，ＭＨ＋＝３７５．
実施例１２
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（１−ピペリジニル）アセトアミド
Figure 2013512879

ＤＭＦ（１ｍｌ）中の１−ピペリジニル酢酸（３５ｍｇ）（Ａｎｉｃｈｅｍから利用可能）の溶液に、ＨＡＴＵ（９２ｍｇ）を加え、６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（５０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７０ｍｌ）を加える場合、混合物を室温にて１０分撹拌し、混合物を１８時間静置した。混合物を窒素流下で乾燥するまで吹き曝し、ＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製して、標題化合物を黄色固体（１５ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ＝１．４４分，ＭＨ＋＝３７４．
実施例１３
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４−（４−モルホリニル）ブタンアミド
Figure 2013512879

ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−（４−モルホリニル）ブタン酸（４２ｍｇ）（ＡＳＤＩから利用可能）の溶液に、ＨＡＴＵ（９２ｍｇ）を加え、６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（５０ｍｇ）を加える場合、混合物を１０分撹拌し、その後、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍｌ）を加える場合、混合物を室温にて１８時間撹拌した。混合物を窒素流下で乾燥するまで吹き曝し、ＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製して、標題化合物を白色固体（１０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ＝１．３３分，ＭＨ＋＝４０４．
実施例１４
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（４−モルホリニル）アセトアミド
Figure 2013512879

ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−モルホリン酢酸（４８ｍｇ）（ＡＳＤＩから利用可能）の溶液に、ＨＡＴＵ（１２５ｍｇ）を加え、６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（６８ｍｇ）を加える場合、混合物を１０分撹拌し、その後、ＤＩＰＥＡ（０．０９６ｍｌ）を加える場合、混合物を１８時間静置いた。反応物を窒素流下で乾燥するまで吹き曝し、ＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製して、標題化合物を白色固体（２１ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ＝１．３２分，ＭＨ＋＝３７６．
実施例１５
２−（４−モルホリニル）−Ｎ−（６−｛５−［（フェニルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）アセトアミド
Figure 2013512879

適切なバイアル中に、Ｎ−｛５−［４−アミノ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ）を導入した。これに、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−モルホリン酢酸（１７２ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２０７ｍｌおよびＨＡＴＵ（４５１ｍｇ）の事前混合溶液を加えた。室温にて一晩撹拌後、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−モルホリン酢酸（１７２ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２０７ｍｌ）およびＨＡＴＵ（４５１ｍｇ）の追加の事前混合溶液を、反応物に加えた。反応物を室温にて２時間撹拌した後、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−モルホリン酢酸（１７２ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２０７ｍｌ）およびＨＡＴＵ（４５１ｍｇ）の追加の事前混合溶液を加え、反応物を室温にて一晩撹拌した。反応物を４バッチにおいてＭＤＡＰ（方法Ａ）を用いて精製した。最初のバッチから得られた固体をメタノール（１ｍｌ）中に溶解し、２ＭのＮａＯＨ（０．５ｍｌ）を加えた。室温にて１５分後、２ＭのＨＣｌ（水溶液）をｐＨ＝７まで加えた。溶液を乾燥させ、得られた固体をメタノール中に溶解し、予め処理されたＳＣＸカートリッジ（５００ｍｇ）にメタノールで通した。カートリッジを更にメタノール中の１０％ＮＨ３で溶出し、それをメタノール溶出物から分けておいた。溶液を乾燥させて、標題化合物（４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝０．６分，ＭＨ＋＝４９３．
残りの３バッチもまた乾燥させ、合わせ、上述と同様の方法で処理して、標題化合物（２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．６分，ＭＨ＋＝４９３．
実施例１６
Ｎ−（６−｛６−クロロ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）アセトアミド
Figure 2013512879

適切な反応バイアル中に、Ｎ−｛５−［４−アミノ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−クロロ−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド（５０ｍｇ）を導入した。これに、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−モルホリン酢酸（３０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３７ｍｌ）の事前混合溶液を加えた。室温にて３０分攪拌した後、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の４−モルホリン酢酸（３０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３７ｍｌ）およびＨＡＴＵ（８０ｍｇ）の追加の事前混合溶液を加え、反応混合物を室温にて３０分攪拌した。この時間の後、反応物をＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製し、乾燥させて、保護生成物を得た。次いでこの保護生成物をメタノール（１ｍｌ）中に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム（水溶液）の数滴で処理し、１０分室温にて攪拌した。２ＭのＨＣｌ（水溶液）をｐＨ７になるまで加えた。この溶液を乾燥させ、得られた固体をメタノール中に溶解し、予め処理されたＳＣＸカートリッジ（５００ｍｇ）を通してメタノールで洗浄した。生成物をメタノール中の１０％ＮＨ３で溶出し、乾燥させて、標題化合物（８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝０．５２分，ＭＨ＋＝４６５．
実施例１７
Ｎ−（６−｛６−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）アセトアミド
Figure 2013512879

適切な反応バイアル中に、Ｎ−｛５−［４−アミノ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−メチル−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド（５０ｍｇ）を導入した。これに、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−モルホリン酢酸（３０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３７ｍｌ）の事前混合溶液を加えた。室温にて３０分攪拌した後、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の４−モルホリン酢酸（３０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３７ｍｌ）およびＨＡＴＵ（８０ｍｇ）の追加の事前混合溶液を加え、反応混合物を室温にて３０分攪拌した。この時間の後、反応物をＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製し、乾燥させて、保護生成物を得た。次いでこの保護生成物をメタノール（１ｍｌ）中に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム（水溶液）の数滴で処理し、１０分室温にて攪拌した。２ＭのＨＣｌ（水溶液）をｐＨ７になるまで加えた。この溶液を乾燥させ、得られた固体をメタノール中に溶解し、予め処理されたＳＣＸカートリッジ（５００ｍｇ）を通してメタノールで洗浄した。生成物をメタノール中の１０％ＮＨ３で溶出し、乾燥させて、標題化合物（１１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝０．５３分，ＭＨ＋＝４４５．
実施例１８
Ｎ−（６−｛５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）アセトアミド
Figure 2013512879

適切な反応バイアル中に、Ｎ−｛５−［４−アミノ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド（５０ｍｇ）を導入した。これに、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−モルホリン酢酸（３０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３７ｍｌ）の事前混合溶液を加えた。室温にて３０分攪拌した後、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の４−モルホリン酢酸（３０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３７ｍｌ）およびＨＡＴＵ（８０ｍｇ）の追加の事前混合溶液を加え、反応混合物を室温にて３０分攪拌した。この時間の後、反応物をＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製し、乾燥させて、保護生成物を得た。次いでこの保護生成物をメタノール（１ｍｌ）中に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム（水溶液）の数滴で処理し、１０分室温にて攪拌した。２ＭのＨＣｌ（水溶液）をｐＨ７になるまで加えた。この溶液を乾燥させ、得られた固体をメタノール中に溶解し、予め処理されたＳＣＸカートリッジ（５００ｍｇ）を通してメタノールで洗浄した。生成物をメタノール中の１０％ＮＨ３で溶出し、乾燥させて、標題化合物（１９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝０．４３分，ＭＨ＋＝４３１．
実施例１９
Ｎ−（６−｛６−クロロ−５−［（フェニルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）アセトアミド
Figure 2013512879

適切な丸底フラスコ内で、Ｎ−｛５−［４−アミノ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−クロロ−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−モルホリン酢酸（２７ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２４ｍｌ）およびＨＡＴＵ（５３ｍｇ）の事前混合溶液を加えた。反応物を３０分攪拌した後、４−モルホリン酢酸（２７ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２４ｍｌ）およびＨＡＴＵ（５３ｍｇ）の追加の事前混合溶液をＤＭＦ（０．５ｍｌ）に加えた。反応物を室温にて３０分攪拌した後、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の４−モルホリン酢酸（２７ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２４ｍｌ）およびＨＡＴＵ（５３ｍｇ）の更なる事前混合溶液を加えた。反応物を室温にて３０分攪拌した後、反応混合物を４０℃にて３０分加熱した。この時間の後、反応混合物を乾燥させ、ＤＣＭと水との間で抽出し、疎水性フリットに通した。得られた有機層を乾燥させ、ＤＭＳＯ：メタノール（１：１、１ｍｌ）の溶液で溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製して、保護生成物を得た。次いで保護生成物をメタノール（２ｍｌ）中に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム（水溶液）の数滴で処理し、５分室温にて攪拌した。２ＭのＨＣｌ（水溶液）をｐＨ７まで加えた。この溶液を乾燥させ、得られた固体をメタノール中に溶解し、予め処理されたＳＣＸカートリッジ（５００ｍｇ）を通してメタノールで洗浄した。生成物をメタノール中の１０％ＮＨ３で溶出し、乾燥させて、標題化合物（４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ＝０．６９分，ＭＨ＋＝５２７．
実施例２０
Ｎ−［６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（４−モルホリニル）アセトアミド
Figure 2013512879

ＨＡＴＵ（１．８２５ｇ）をＤＭＦ（９．６ｍｌ）中の溶解し、１．６ｍｌの得られた溶液を、ＤＭＦ（１．６ｍｌ）中の４−モルホリン酢酸（０．８ｍｍｏｌ）に懸濁した。この溶液にＤＩＰＥＡ（０．４１９ｍＬ）を加え、混合物を５分間静置した。６−｛６−フルオロ−１−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．２ｍｌ）中に溶解し、０．２ｍｌの得られた溶液を、適切なバイアルに懸濁した。これらのバイアルに、４５２μｌにて懸濁した４−モルホリン酢酸：ＨＡＴＵ溶液を加えた。得られた溶液を５分間振盪し、室温にて一晩静置いた。この時間の後、ＨＡＴＵ（１．８２５ｇ）をＤＭＦ（９．６ｍｌ）中に溶解し、１．６ｍｌの得られた溶液をＤＭＦ（１．６ｍｌ）中の４−モルホリン酢酸（０．８ｍｍｏｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．４１９ｍｌ）を４−モルホリン酢酸：ＨＡＴＵ溶液に加え、この混合物を５分間静置した。４−モルホリン酢酸：ＨＡＴＵ溶液を、４５２μｌにて懸濁した反応混合物に加えた。溶液を５分間振盪し、オーブン内に４０℃にて１時間置いた。ＤＭＦをジーンバック（Ｇｅｎｅｖａｃ）中で除去し（乾燥させない）、化合物をクロロホルム（３００μｌ）中に溶解した。溶液を、メタノールの後にクロロホルム（それぞれ２ｍｌずつ）で予め処理されたアミノプロピルＳＰＥカートリッジ（５００ｍｇ）上にロードした。カラムを酢酸エチル（５ｍｌ）中の１０％メタノールで溶出し、得られた画分を窒素流下で吹き曝した。サンプルをＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中に溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ｂ）により精製した。溶媒をジーンバックを用いて真空内で蒸発させて、所望の中間体を得た。この中間体をＩＰＡ（３００μｌ）中に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム（水溶液）（３００μｌ）を加えた。この溶液を３２時間室温に置いた。この時間の後、この溶液を２ＭのＨＣｌ（水溶液）で中性化し、窒素流下で吹き曝した。このサンプルをＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中に溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ｃ）により精製した。ジーンバックを用いて溶媒を真空内で蒸発させた。残留物をクロロホルム中の１０％のメタノールに溶解し、メタノール（１カラム容量）の後にクロロホルム（１カラム容量）で予め処理した５００ｍｇアミノプロピルカートリッジの先端に加えた。このカラムをクロロホルム（１カラム容量）中の１０％メタノールで溶出し、得られた画分を窒素流下で吹き曝して、標題化合物（１．４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝１．４２分，ＭＨ＋＝３９４．
実施例２１
Ｎ−［３−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（４−モルホリニル）アセトアミド
Figure 2013512879

４−モルホリン酢酸をＴＨＦ（０．２ｍｌ）中に溶解し、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペン−１−アミン（１５μｌ）を加えた。混合物を振盪し、３０分静置した。３−フルオロ−６−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．３３８ｇ）をＴＨＦ（２．４ｍｌ）中に懸濁し、０．４ｍｌの得られた溶液の後にピリジン（１６μｌ）を加えた。反応混合物を振盪し、２時間静置した。４−モルホリン酢酸をＴＨＦ（０．２ｍｌ）中に溶解し、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペン−１−アミン（１５μｌ）を加えた。この混合物を振盪し、３０分静置し、次いで反応物の後にピリジン（１６μｌ）を加えた。反応物を一晩静置した。４−モルホリン酢酸をＴＨＦ（０．２ｍｌ）中に溶解し、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペン−１−アミン（１５μｌ）を加えた。この混合物を振盪し、３０分静置し、次いで反応物の後にピリジン（１６μｌ）を加えた。反応物を３時間以上攪拌した。４−モルホリン酢酸をクロロホルム（０．２ｍｌ）中に溶解し、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペン−１−アミン（１５μｌ）を加えた。この混合物を振盪し、３０分静置し、次いで反応物に加え、その後ピリジン（１６μｌ）を加えた。混合物を３０分攪拌し、その後、窒素流下で吹き曝した。サンプルをＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中に溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ｃ）により精製した。ジーンバックを用いて溶媒を真空内で蒸発させて、所望の中間体を得た。これをＩＰＡ（３００μｌ）中に溶解し、２ＭのＮａＯＨ（水溶液）（３００μｌ）を加えた。反応物を週末の間室温にて置いた。この溶液を２ＭのＨＣｌ（水溶液）で中性化し、窒素流下で吹き曝した。このサンプルをＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中に溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ｃ）により精製した。溶媒をジーンバックを用いて真空内で蒸発させて、標題化合物（４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝１．２９分，ＭＨ＋＝３９６．
実施例２２
Ｎ−［３−フルオロ−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（４−モルホリニル）アセトアミド
Figure 2013512879

ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の４−モルホリン酢酸ＨＣｌ塩（０．０４３ｇ）をＨＡＴＵ（０．０８９ｇ）で処理し、２０分室温にて攪拌した。次いで、これをＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の３−フルオロ−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．０５２ｇ）で処理し、その後ＤＩＰＥＡ（０．０６８ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温にて６６時間攪拌した。このサンプルをＭＤＡＰ（方法Ａ）により直接精製した。主要画分を蒸発乾固し、メタノール（１×５ｍｌ）と共沸し、次いで真空ライン上に２時間置いた。得られたガムをメタノール（１ｍｌ）中に溶解し、メタノールで予めリンスした５００ｍｇＳＣＸカートリッジ上にロードした。このカラムをメタノール（３カラム容量）で洗浄した。次いでメタノール（３カラム容量）中の２ＭのＮＨ３で溶出し、乾燥するまで吹き曝して、標題化合物を白色固体（２５ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝１．５５分，ＭＨ＋＝３９４．
生物学的データ
ＰＩ３Ｋアルファ、ベータ、デルタおよびガンマアッセイ
アッセイの原理
アッセイの読出しには、シグナルの生成における、単離プレクストリン相同（ＰＨ）ドメインに対するＰＩＰ３の特異的且つ高親和性結合を利用する。簡潔に述べると、ユウロピウム（Ｅｕ）で標識された抗ＧＳＴモノクローナル抗体、ＧＳＴタグ付ＰＨドメイン、ビオチン−ＰＩＰ３、およびストレプトアビジン−ＡＰＣからなるエネルギー伝達複合体からのビオチン化ＰＩＰ３の変位によりＰＩＰ３生成物を検出した。Ｅｕの励起は、ＡＰＣへのエネルギー伝達および６６５ｎｍでの増感蛍光放出を導く。ＰＩ３キナーゼ活性によって形成されるＰＩＰ３は、ＰＨドメイン上の結合部位について競合し、エネルギー移動の消失およびシグナルの減少を生じさせる。
アッセイプロトコール
固体化合物は、典型的に、３８４ウェルのＶ底低体積Ｇｒｅｉｎｅｒプレートの全てのウェル（カラム６および１８カラム以外）に１００％ＤＭＳＯ０．１μＬと共にプレーティングされる。カラム１〜１２およびカラム１３〜２４のプレートにわたって化合物を連続希釈し（１００％ＤＭＳＯで４倍）、ＤＭＳＯのみを含有するカラム６および１８はそのまま残して、各試験化合物について１１の濃度を得た。
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（カタログ番号３３−００１）製の特異的ＰＩ３キナーゼキットを用いてアッセイを実行した。
アッセイキットは以下からなる：
・４×ＰＩ３Ｋ反応バッファ（２００ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７）、６００ｍＭのＮａＣｌ、４０ｍＭのＭｇｃｌ２、＜１％のコール酸塩（ｗ／ｖ）、＜１％のＣｈａｐｓ（ｗ／ｖ）、０．０５％のアジ化ナトリウム（ｗ／ｖ）を含有）
・ＰＩＰ２（１ｍＭ）
・３×ビオチンＰＩＰ３（５０μＭ）
・検出ミックスＣ（２６７ｍＭのＫＦを含有）
・検出ミックスＡ（６０μｇ／ｍＬのストレプトアビジン−ＡＰＣを含有）
・検出ミックスＢ（３６μｇ／ｍＬのユウロピウム−抗−ＧＳＴ（抗−ＧＳＴ−Ｋ）および９０μｇ／ｍＬのＧＳＴ−ＧＲＰ１−ＰＨ−ドメイン、および１ｍＭのＤＴＴを含有）
・停止溶液（１５０ｍＭのＥＤＴＡを含有）
手動で、１００％の阻害対照（活性無し）のために、カラム１８だけに反応バッファ（１ｍＭのＤＴＴを含有）３μＬを添加する。
手動で、カラム１８以外の全てのウェルに２×酵素溶液３μＬを添加する。１５分間化合物と共にプレインキュベートする。
手動で、全てのウェルに２×基質溶液３μＬを添加する（カラム６は０％の阻害対照を表す）。
１時間プレートを放置する（光から被覆）（γの場合には、５０分間のインキュベーションだけが必要である）。
手動で、停止／検出溶液３μＬを全てのウェルに添加する。
１時間プレートを放置する（光から被覆）。
ＢＭＧ Ｒｕｂｙｓｔａｒでアッセイを読み取り、比率データを利用して１１点の曲線を計算する。
ＮＢ基質溶液（濃縮物）は各アイソフォームによって異なる（以下を参照）。
アルファ
５００μＭのＡＴＰ、１６μＭのＰＩＰ２、および０．０３０μＭの３×ビオチン−ＰＩＰ３を含有する２×基質溶液。
ベータ
８００μＭのＡＴＰ、１６μＭのＰＩＰ２、および０．０３０μＭの３×ビオチン−ＰＩＰ３を含有する２×基質溶液。
デルタ
１６０μＭのＡＴＰ、１０μＭのＰＩＰ２、および０．０３０μＭの３×ビオチン−ＰＩＰ３を含有する２×基質溶液。
ガンマ
３０μＭのＡＴＰ、１６μＭのＰＩＰ２、および０．０３０μＭの３×ビオチン−ＰＩＰ３を含有する２×基質溶液。
分析法
Ａｃｔｉｖｉｔｙ ＢａｓｅにおけるＸＣ５０ ４−パラメータロジスティック曲線適合アルゴリズムを通してデータを処理した。
高対照と低対照（それぞれ、０％および１００％の阻害）との間の％阻害に対して正規化する。
一次モジュール適合：勾配、最小、および最大漸近線は変化する。
二次モジュール適合：（１）最小漸近線を固定、（２）最大漸近線を固定、（３）最小および最大漸近線を固定。
曲線適合ＱＣ：ｐＸＣ５０ ９５％ＣＬ比率＞１０
−２０＜最小漸近線＜２０
８０＜最大漸近線＜１２０
実施例１〜２２の化合物を上記ＰＩ３Ｋアルファ、ベータ、デルタ、および／またはガンマアッセイまたは類似のアッセイのうちの１以上で試験したところ、平均ｐＩＣ５０は５以上であることが見出された。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2013512879
    ［式中、
    Ｒ１は、９員もしくは１０員二環式ヘテロアリール（ここで、前記９員もしくは１０員二環式ヘテロアリールは酸素および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロもしくは−ＣＮにより置換されてもよい）、またはＣ１−６アルキル、−ＯＲ４、ハロ、および−ＮＨＳＯ２Ｒ５から独立して選択される１つもしくは２つの置換基により置換されてもよいピリジニルであり、
    Ｒ２は、−ＮＨＣＯＲ６、
    Figure 2013512879
    であり、
    Ｒ３は、水素またはフルオロであり、
    Ｒ４およびＲ７は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、
    Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル、ハロ、−ＣＦ３および−ＯＲ７から独立して選択される１つもしくは２つの置換基により置換されてもよいフェニルであり、
    Ｒ６は、５員ヘテロアリール（ここで、前記５員ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２テトラヒドロピランまたは−ＣＨ２フェニル（ここで、前記フェニルはハロにより置換される）により置換される）、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、または−ＣＨ２テトラヒドロピランであり、
    Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒に、結合して、６員ヘテロシクリルもしくは９員二環式ヘテロシクリルを形成し（ここで、前記６員ヘテロシクリルおよび前記９員二環式ヘテロシクリルの各々は、窒素原子をさらに含んでもよく、前記６員ヘテロシクリルは３つのＣ１−６アルキル置換基により置換される）、
    Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒に、結合して、酸素原子を含んでもよい６員ヘテロシクリルを形成し、かつ、
    ｎは、１、２または３である］
    またはその塩。
  2. Ｒ１が、９員二環式ヘテロアリール（ここで、前記９員二環式ヘテロアリールは、酸素および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつＣ１−６アルキル、ハロもしくは−ＣＮにより置換されてもよい）、またはＣ１−６アルキル、−ＯＲ４、ハロ、および−ＮＨＳＯ２Ｒ５から独立して選択される１つもしくは２つの置換基により置換されてもよいピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、−ＯＲ４、ハロ、および−ＮＨＳＯ２Ｒ５から独立して選択される１つもしくは２つの置換基により置換されてもよいピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ２が、−ＮＨＣＯＲ６である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ３が、水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. ２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
    ２−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
    ２−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−（６−｛６−（メチルオキシ）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（６−｛６−（メチルオキシ）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    １−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    １−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    ６−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン、
    ６−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−オン、
    Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド、
    Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（１−ピペリジニル）アセトアミド、
    Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４−（４−モルホリニル）ブタンアミド、
    Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（４−モルホリニル）アセトアミド、
    ２−（４−モルホリニル）−Ｎ−（６−｛５−［（フェニルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）アセトアミド、
    Ｎ−（６−｛６−クロロ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）アセトアミド、
    Ｎ−（６−｛６−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）アセトアミド、
    Ｎ−（６−｛５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）アセトアミド、
    Ｎ−（６−｛６−クロロ−５−［（フェニルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）アセトアミド、
    Ｎ−［６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（４−モルホリニル）アセトアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（４−モルホリニル）アセトアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（４−モルホリニル）アセトアミド
    である化合物、またはそれらの塩。
  7. 薬学上許容可能な塩の形態である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、１種以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
  9. 薬物療法において使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  10. 不適切なＰＩ３−キナーゼ活性により媒介される障害の治療において使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  11. 不適切なＰＩ３−キナーゼ活性により媒介される障害の治療において使用するための薬剤の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
  12. 不適切なＰＩ３−キナーゼ活性により媒介される障害を治療する方法であって、安全かつ有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
  13. 不適切なＰＩ３−キナーゼ活性により媒介される障害が、呼吸器疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、心血管疾患、血液系悪性腫瘍、嚢胞性線維症、神経変性疾患、膵臓炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、***運動率、移植拒絶、移植片拒絶、肺外傷、または疼痛である、請求項１２に記載の方法。
  14. 不適切なＰＩ３−キナーゼ活性により媒介される障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化、血液系悪性腫瘍、嚢胞性線維症、神経変性疾患、膵臓炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、***運動率、移植拒絶、移植片拒絶、肺外傷、関節リウマチまたは変形性関節症に関連する疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、肝後神経痛、糖尿病性神経障害、炎症性神経因性疼痛（トラマ）、三叉神経痛または中心性疼痛である、請求項１２に記載の方法。
  15. 不適切なＰＩ３−キナーゼ活性により媒介される障害が、喘息である、請求項１２に記載の方法。
  16. 不適切なＰＩ３−キナーゼ活性により媒介される障害が、ＣＯＰＤである、請求項１２に記載の方法。
JP2012541515A 2009-12-03 2010-12-03 Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体 Pending JP2013512879A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26634609P 2009-12-03 2009-12-03
US61/266,346 2009-12-03
PCT/EP2010/068797 WO2011067365A1 (en) 2009-12-03 2010-12-03 Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2013512879A true JP2013512879A (ja) 2013-04-18

Family

ID=43385659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012541515A Pending JP2013512879A (ja) 2009-12-03 2010-12-03 Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20120245171A1 (ja)
EP (1) EP2507223A1 (ja)
JP (1) JP2013512879A (ja)
WO (1) WO2011067365A1 (ja)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8765743B2 (en) * 2008-06-05 2014-07-01 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
EP2280705B1 (en) * 2008-06-05 2014-10-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
ES2445199T3 (es) * 2008-06-05 2014-02-28 Glaxo Group Limited Derivados de benzpirazol como inhibidores de PI3-quinasas
US8524751B2 (en) 2009-03-09 2013-09-03 GlaxoSmithKline Intellecutual Property Development 4-oxadiazol-2-YL-indazoles as inhibitors of P13 kinases
ME02053B (me) 2009-04-30 2015-05-20 Glaxo Group Ltd Oksazol supstituisani indazoli kao inhibitori pi3-kinaze
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
WO2012064744A2 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline and related bicyclic compounds for inhibition of rorϒ activity and the treatment of disease
DK2770997T3 (en) 2011-10-28 2016-12-19 Univ Vanderbilt SUBSTITUTED 2- (4-HETEROCYCLYLBENSYL) isoindolin-1-ON-ANALOGS AS POSITIVE allosteric modulators OF THE muscarinic acetylcholine receptor M1
WO2013071201A1 (en) 2011-11-11 2013-05-16 Vanderbilt University Substituted benzylspiroindolin-2-one analogs as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m1
US9949979B2 (en) 2011-12-15 2018-04-24 Novartis Ag Use of inhibitors of the activity or function of PI3K
US9029563B2 (en) 2012-01-06 2015-05-12 Vanderbilt University Substituted 1-benzylindolin-2-one analogs as positive allosteric modulators of muscarinic acetylcholine M1 receptors
WO2013106795A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Vanderbilt University Substituted 4-(1h~pyrazol-4.yl)benzyl analogues as positive allosteric modulators of machr m1 receptors
EP2846804B1 (en) 2012-05-08 2017-11-29 Merck Sharp & Dohme Corp. TETRAHYDRONAPHTHYRIDINE AND RELATED BICYCLIC COMPOUNDS FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE
WO2013169864A2 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Lycera Corporation TETRAHYDRO[1,8]NAPHTHYRIDINE SULFONAMIDE AND RELATED COMPOUNDS FOR USE AS AGONISTS OF RORƴ AND THE TREATMENT OF DISEASE
US9783511B2 (en) 2013-12-20 2017-10-10 Lycera Corporation Carbamate benzoxazine propionic acids and acid derivatives for modulation of RORgamma activity and the treatment of disease
WO2015095795A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. TETRAHYDRONAPHTHYRIDINE, BENZOXAZINE, AZA-BENZOXAZINE, AND RELATED BICYCLIC COMPOUNDS FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE
WO2015095788A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-ACYLAMIDOMETHYL AND SULFONYLAMIDOMETHYL BENZOXAZINE CARBAMATES FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE
WO2015131035A1 (en) 2014-02-27 2015-09-03 Lycera Corporation Adoptive cellular therapy using an agonist of retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma & related therapeutic methods
US10189777B2 (en) 2014-05-05 2019-01-29 Lycera Corporation Benzenesulfonamido and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
EP3140291A4 (en) 2014-05-05 2018-01-10 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of rory and the treatment of disease
CA2965741C (en) * 2014-11-03 2022-05-17 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
CA2975997A1 (en) 2015-02-11 2016-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
CA2982847A1 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Lycera Corporation Dihydro-2h-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of ror.gamma. and the treatment of disease
CA2987289A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Lycera Corporation Aryl dihydro-2h-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of ror.gamma. and the treatment of disease
US10344000B2 (en) 2015-10-27 2019-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic pyrazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof
CA3002853A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted benzoic acids as rorgammat inhibitors and uses thereof
CA3002850A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
JP7035301B2 (ja) 2016-08-23 2022-03-15 北京諾誠健華医薬科技有限公司 縮合複素環誘導体、その調製方法、及びその医学的使用
CA3069990A1 (en) 2017-08-01 2019-02-07 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Pyrazolo and triazolo bicyclic compounds as jak kinase inhibitors
CN113498352A (zh) 2019-01-23 2021-10-12 施万生物制药研发Ip有限责任公司 作为jak抑制剂的咪唑并[1,5-a]吡啶、1,2,4-***并[4,3-a]吡啶和咪唑并[1,5-a]吡嗪
CN116261562A (zh) * 2020-04-29 2023-06-13 传达治疗有限公司 PI3K-α抑制剂和其使用方法

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003051847A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-26 Smithkline Beecham P.L.C. (1-h-indazol-3-yl) -amide derivatives as gsk-3 inhibitors
WO2005016245A2 (en) * 2003-06-13 2005-02-24 Zentaris Gmbh Compounds having inhibitive activity of phosphatidylinositol 3-kinase and methods of use thereof
WO2008024945A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Abbott Laboratories Indazole derivatives that inhibit trpv1 and uses thereof
WO2008037477A1 (en) * 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors
WO2009147187A1 (en) * 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases
WO2009147189A1 (en) * 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2009147188A1 (en) * 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited Benzpyrazol derivatives as inhibitors of pi3 kinases
WO2009147190A1 (en) * 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2011067364A1 (en) * 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2011067366A1 (en) * 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU570439B2 (en) 1983-03-28 1988-03-17 Compression Labs, Inc. A combined intraframe and interframe transform coding system
GB9127376D0 (en) 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
EP0633776B1 (en) 1992-04-02 2001-05-09 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
ATE229001T1 (de) 1994-06-15 2002-12-15 Wellcome Found Zwischenprodukte verwendbar in der herstellung von enzym-inhibitoren
CZ292578B6 (cs) 1995-04-14 2003-10-15 Glaxo Wellcome Inc. Inhalátor, inhalační systém
MY117948A (en) 1997-01-13 2004-08-30 Glaxo Group Ltd Nitride oxide synthase inhibitors.
DE19723722A1 (de) 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
TW533865U (en) 1997-06-10 2003-05-21 Glaxo Group Ltd Dispenser for dispensing medicament and actuation indicating device
WO1999016766A1 (fr) 1997-10-01 1999-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de benzodioxole
US6506766B1 (en) 1998-02-13 2003-01-14 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antinflammatory agents
PT1070056E (pt) 1998-03-14 2004-11-30 Altana Pharma Ag Inibidores de pde iii/iv a base de ftalazinona
GB9811599D0 (en) 1998-05-30 1998-07-29 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
US6119853A (en) 1998-12-18 2000-09-19 Glaxo Wellcome Inc. Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6315112B1 (en) 1998-12-18 2001-11-13 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6390291B1 (en) 1998-12-18 2002-05-21 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6352152B1 (en) 1998-12-18 2002-03-05 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
EP1175422A2 (en) 1999-05-04 2002-01-30 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CO5180649A1 (es) 1999-09-01 2002-07-30 Abbott Lab Antagonistas de los receptores de los glucocorticoides para el tratamiento de la diabetes para el tratamiento de la diabetes
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
CO5310534A1 (es) 2000-08-05 2003-08-29 Glaxo Group Ltd Nuevos derivados de androstano anti-inflamatorios
CN1678594A (zh) 2000-09-29 2005-10-05 葛兰素集团有限公司 用于治疗炎性疾病的吗啉－乙酰胺衍生物
GB0031179D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
US6484903B2 (en) 2001-01-09 2002-11-26 Riverwood International Corporation Carton with an improved dispensing feature in combination with a unique handle
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7144908B2 (en) 2001-03-08 2006-12-05 Glaxo Group Limited Agonists of beta-adrenoceptors
EP1370521B1 (en) 2001-03-22 2007-12-19 Glaxo Group Limited Formanilide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists
CZ20032958A3 (en) 2001-04-30 2004-03-17 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha
EP1395604B1 (en) 2001-06-12 2008-06-25 Glaxo Group Limited Novel anti inflammatory 17.alpha.-heterocyclic-esters of 17.beta.-carbothioate androstane derivatives
MXPA04002405A (es) 2001-09-14 2004-05-31 Glaxo Group Limetd Derivados de fenetanolamina para tratamiento de enfermedades respiratorias.
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
ES2276038T3 (es) 2002-01-14 2007-06-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su obtencion, formulaciones farmaceuticas que los contienen y usos de los mismos.
AU2003214879B2 (en) 2002-01-22 2008-02-07 The Regents Of The University Of California Non-steroidal ligands for the glucocorticoid receptor, compositions and uses thereof
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
UA80120C2 (en) 2002-03-26 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid mimetics, pharmaceutical composition based thereon
EP1490317A1 (en) 2002-03-26 2004-12-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10215316C1 (de) 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
EP1496892B1 (en) 2002-04-11 2011-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 1h-benzo(f)indazol-5-yl derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
DE60318193T2 (de) 2002-04-25 2008-12-04 Glaxo Group Ltd., Greenford Phenethanolaminderivate
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
BR0312575A (pt) 2002-07-08 2005-05-03 Pfizer Prod Inc Moduladores do receptor de glicocorticóides
WO2004009017A2 (en) 2002-07-18 2004-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
WO2004018429A2 (en) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
GB0220730D0 (en) 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
KR20050052501A (ko) 2002-09-16 2005-06-02 글락소 그룹 리미티드 피라졸로[3,4-ｂ]피리딘 화합물, 및 포스포디에스테라아제억제제로서의 이들의 용도
EP1542996A4 (en) 2002-09-20 2009-11-18 Merck & Co Inc OCTAHYDRO-2H-NAPHTOc1,2-F INDOL-4-CARBONSUUREAMIDE DERIVATIVES AS SELECTIVE MODULATORS OF THE GLUCOCORTICOID RECEPTOR
GB0224084D0 (en) 2002-10-16 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2004037807A2 (en) 2002-10-22 2004-05-06 Glaxo Group Limited Medicinal arylethanolamine compounds
ES2302956T3 (es) 2002-10-28 2008-08-01 Glaxo Group Limited Derivado de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
GB0225030D0 (en) 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2005037280A1 (en) 2003-10-14 2005-04-28 Glaxo Group Limited Muscarinic acetycholine receptor antagonists
WO2005044354A1 (en) 2003-11-03 2005-05-19 Glaxo Group Limited A fluid dispensing device
PE20050489A1 (es) 2003-11-04 2005-09-02 Glaxo Group Ltd Antagonistas de receptores de acetilcolina muscarinicos
US20070111995A1 (en) 2003-12-19 2007-05-17 Allen David G Pyrazolo [3,4-B] pyridine Compounds and Their Use as Phosphodiesterase Inhibitors
EP1740590A1 (en) 2004-03-16 2007-01-10 Glaxo Group Limited PYRAZOLO [3,4- b] PYRIDINE COMPOUNDS, AND THEIR USE AS PDE4 INHIBITORS
GB0405933D0 (en) 2004-03-16 2004-04-21 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0405937D0 (en) 2004-03-16 2004-04-21 Glaxo Group Ltd Compounds
UY28871A1 (es) 2004-04-27 2005-11-30 Glaxo Group Ltd Antagonistas del receptor de acetilcolina muscarinico
WO2006000401A1 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Glaxo Group Limited Substituted oxazines as glucocorticoid receptor modulators
WO2006000398A1 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Glaxo Group Limited 2,3-benzoxazin derivatives as non-steroidal glucocorticoid receptor modulators
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
BRPI0518222A (pt) 2004-10-19 2008-11-04 Hoffmann La Roche composto, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3 e utilização dos mesmos
US7579335B2 (en) 2005-01-10 2009-08-25 Glaxo Group Limited Androstane 17α-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
US20090124588A1 (en) 2005-01-10 2009-05-14 Glaxo Group Limited Androstane 17-Alpha-Carbonate for Use in the Treatment of Inflammatory and Allergic Conditions
EP2170884A2 (en) * 2007-06-25 2010-04-07 Boehringer Ingelheim International GmbH Chemical compounds

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003051847A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-26 Smithkline Beecham P.L.C. (1-h-indazol-3-yl) -amide derivatives as gsk-3 inhibitors
WO2005016245A2 (en) * 2003-06-13 2005-02-24 Zentaris Gmbh Compounds having inhibitive activity of phosphatidylinositol 3-kinase and methods of use thereof
WO2008024945A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Abbott Laboratories Indazole derivatives that inhibit trpv1 and uses thereof
WO2008037477A1 (en) * 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors
WO2009147187A1 (en) * 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases
WO2009147189A1 (en) * 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2009147188A1 (en) * 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited Benzpyrazol derivatives as inhibitors of pi3 kinases
WO2009147190A1 (en) * 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2011067364A1 (en) * 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2011067366A1 (en) * 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011067365A1 (en) 2011-06-09
US20120245171A1 (en) 2012-09-27
EP2507223A1 (en) 2012-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10946025B2 (en) Compounds
JP2013512879A (ja) Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体
JP5502076B2 (ja) 新規化合物
US8524751B2 (en) 4-oxadiazol-2-YL-indazoles as inhibitors of P13 kinases
US8163743B2 (en) 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of PI3-kinases
JP5502077B2 (ja) 新規な化合物
ES2445199T3 (es) Derivados de benzpirazol como inhibidores de PI3-quinasas
JP2013512878A (ja) 新規化合物
JP2013512880A (ja) Ｐｉ３−キナーゼ阻害剤としてのインダゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20131112

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140206

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140214

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20140701