ES2320961B1 - Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2. - Google Patents

Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2. Download PDF

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Abstract

Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenérgico \beta2.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
100
donde:
\bullet R^{1} es un grupo seleccionado de -CH_{2}OH, -NH(CO)H y
\bullet R^{2} es un átomo de hidrógeno; o
\bullet R^{1} junto con R^{2} forman el grupo -NH-C(O)-CH=CH-, en donde el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R^{1} y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R^{2};
\bullet R^{3a} y R^{3b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4},
\bullet n representa un número entero de 1 a 3;
\bullet Ad representa un grupo 1-adamantilo o 2-adamantilo,
o una de sus sales o solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenérgico \beta2.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos agonistas del receptor adrenérgico \beta2. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a métodos para utilizar dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades asociadas a la actividad del receptor adrenérgico \beta2 y a procedimientos y compuestos intermedios útiles para preparar dichos compuestos.
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Antecedentes de la invención
Los agonistas del receptor adrenérgico \beta2 se conocen como fármacos eficaces para el tratamiento de enfermedades pulmonares, tales como asma y las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (incluyendo bronquitis crónica y enfisema). Los agonistas del receptor adrenérgico \beta2 son también útiles en el tratamiento del parto prematuro, glaucoma y potencialmente útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos y trastornos cardíacos.
A pesar del éxito que se ha conseguido con ciertos agonistas del receptor adrenérgico \beta2, los agentes actuales poseen una potencia, selectividad, iniciación y/o duración de acción inferiores a las deseadas. Por tanto, se necesitan más agonistas del receptor adrenérgico \beta2 que tengan mejores propiedades. Los agentes preferidos pueden poseer, entre otras propiedades, mejores potencia, selectividad, iniciación, márgenes de inocuidad, margen terapéutico y/o duración de la acción.
\vskip1.000000\baselineskip
Sumario de la invención
La invención proporciona nuevos compuestos que poseen actividad agonista del receptor adrenérgico \beta2. Por consiguiente, se proporciona un compuesto de la invención que es de fórmula (I):
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1 
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en donde:
\bullet
\vtcortauna R^{1} se selecciona del grupo que consiste en -CH_{2}OH y grupos -NH(CO)H y R^{2} representa un átomo de hidrógeno; o
\bullet
\vtcortauna R^{1} junto con R^{2} forman el grupo -NH-C(O)-CH=CH-, en donde el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R^{1} y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R^{2};
\bullet
\vtcortauna R^{3a} y R^{3b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4};
\bullet
\vtcortauna n representa un número entero de 1 a 3;
\bullet
\vtcortauna Ad representa un grupo 1-adamantilo o 2-adamantilo
o una de sus sales o solvatos o éstereoisómeros farmacéuticamente aceptables.
\newpage
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona además combinaciones que comprenden un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos y composiciones farmacéuticas que comprenden dichas combinaciones.
La invención también proporciona un método para tratar una enfermedad o estado asociado a una actividad del receptor adrenérgico \beta2 (por ejemplo, una enfermedad pulmonar, tal como asma o enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, parto prematuro, glaucoma, un trastorno neurológico, un trastorno cardíaco o inflamación) en un mamífero, que comprende administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. La invención además proporciona un método de tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de la invención junto con uno o más agentes terapéu-
ticos.
En aspectos separados y distintos, la invención también proporciona procedimientos de síntesis y compuestos intermedios descritos en la presente memoria, que son útiles para preparar los compuestos de la invención.
La invención también proporciona un compuesto de la invención como se describe en la presente memoria para uso en terapia médica, así como el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de una formulación o medicamento para tratar una enfermedad o estado asociado a la actividad del receptor adrenérgico \beta2 (por ejemplo, una enfermedad pulmonar, tal como asma o enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, parto prematuro, glaucoma, un trastorno neurológico, un trastorno cardíaco o inflamación) en un mamífero.
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Descripción detallada de la invención
Cuando se describen los compuestos, composiciones y métodos de la invención, las siguientes expresiones tienen, salvo indicación contraria, los significados recogidos a continuación.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para efectuar un tratamiento cuando se administra a un paciente que necesita dicho tratamiento.
El término "tratamiento" como se usa en la presente memoria se refiere al tratamiento de una enfermedad o estado morboso en un paciente humano que incluye:
(a) evitar la aparición de una enfermedad o estado morboso, es decir, tratamiento profiláctico de un paciente;
(b) mejorar la enfermedad o estado morboso, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o estado morboso en un paciente;
(c) suprimir la enfermedad o estado morboso, es decir, lentificar el desarrollo de la enfermedad o estado morboso en un paciente; o
(d) aliviar los síntomas de la enfermedad o estado morboso en un paciente.
La expresión "enfermedad o estado asociado a la actividad del receptor adrenérgico \beta2" incluye todas las enfermedades y/o estados morbosos que se sabe actualmente, o que se sabrá en el futuro, que están asociados a la actividad del receptor adrenérgico \beta2. Dichos estados morbosos incluyen, aunque sin estar limitados a ellos, enfermedades pulmonares, tales como asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (incluyendo bronquitis crónica y enfisema), así como trastornos neurológicos y trastornos cardíacos. También se sabe que la actividad del receptor adrenérgico \beta2 está asociado al parto prematuro (véase la Solicitud de Patente internacional número de publicación WO 98/09632), glaucoma y algunos tipos de inflamación (véanse la Solicitud de Patente internacional número de publicación WO 99/30703 y la Solicitud de Patente número de publicación EP-1078629).
La expresión "alquilo C_{1-4}" abarca radicales lineales o ramificados opcionalmente sustituidos que tienen 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y terc-butilo.
Dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes están a su vez no sustituidos. Los grupos alquilo opcional-mente sustituidos preferidos están no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de flúor.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada a partir de una base o un ácido que es aceptable para la administración a un paciente, tal como un mamífero. Dichas sales pueden obtenerse a partir de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables.
Las sales procedentes de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de los ácidos acético, bencenosulfónico, benzoico, canfosulfónico, cítrico, etano-sulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, xinafoico (ácido 1-hidroxi-2-naftoico), napadisílico (ácido 1,5-naftalenodisulfónico) y similares. Particularmente preferidas son las sales derivadas de los ácidos fumárico, bromhídrico, clorhídrico, acético, sulfúrico, metano-sulfónico, xinafoico y tartárico.
Las sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, mangánico, manganeso, potasio, sodio, zinc y similares. Particularmente preferidas son las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio.
Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas existentes en la naturaleza y similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.
El término "solvato" se refiere a un complejo o agregado formado por una o más moléculas de un soluto, es decir un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y una o más moléculas de un disolvente. Dichos solvatos son típicamente sólidos cristalinos que tienen una relación molar entre soluto y disolvente sustancialmente fija. Los disolventes representativos incluyen como ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol, ácido acético y similares. Cuando el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato.
Se apreciará que la expresión "o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de su éstereoisómero" se entiende que incluye todas las permutaciones de sales, solvatos y éstereoisómeros, tal como un solvato de un sal farmacéuticamente aceptable de un éstereoisómero de un compuesto de fórmula (I).
La expresión "grupo protector de amino" se refiere a un grupo protector adecuado para evitar las reacciones no deseadas en un nitrógeno amínico. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, aunque sin estar limitados a ellos, formilo; grupos acilo, por ejemplo grupos alcanoilo, tal como acetilo; grupos alcoxicarbonilo, tal como terc.butoxicarbonilo (Boc); grupos arilmetoxicarbonilo, tal como benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); grupos arilmetilo, tal como bencilo (Bn), tritilo (Tr) y 1,1-di-(4'-metoxifenil)metilo; grupos sililo, tal como trimetilsililo (TMS) y terc.butildimetilsililo (TBS); y similares.
La expresión "grupo protector de hidroxi" se refiere a un grupo protector adecuado para evitar las reacciones no deseadas en un grupo hidroxi. Los grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, aunque sin estar limitados a ellos, grupos, alquilo, tales como metilo, etilo y terc.butilo; grupos acilo, por ejemplo grupos alcanoilo, tal como acetilo; grupos arilmetilo, tal como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm) y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM); grupos sililo, tal como trimetilsililo (TMS) y terc.butildimetilsililo (TBS); y simila-
res.
Los compuestos de la invención contienen al menos un centro quiral. Por consiguiente, la invención incluye mezclas racémicas, enantiómeros y mezclas enriquecidas en uno o más éstereoisómeros. El alcance de la invención tal como se describe y reivindica abarca las formas racémicas de los compuestos así como los enantiómeros individuales, diastereoisómeros y mezclas enriquecidas en éstereoisómeros.
En una realización de la presente invención, R^{1} representa un grupo -NH(CO)H y R^{2} representa un átomo de hidrógeno; o R^{1} junto con R^{2} forman el grupo –NH-C(O)-CH=CH-, en donde el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R^{1} y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R^{2}. Más preferiblemente, R^{1} junto con R^{2} forman el grupo -NH-C(O)-CH=CH-, en donde el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R^{1} y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R^{2}.
En otra realización de la presente invención, R^{3a} y R^{3b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos metilo. Más preferiblemente R^{3a} representa un átomo de hidrógeno y R^{3b} se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos metilo.
En otra realización más de los compuestos de fórmula (I), n tiene un valor de 1 o 2, más preferiblemente n tiene un valor de 2.
\newpage
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (IA):
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\vskip1.000000\baselineskip
2 
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En otra realización más, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (IA) en donde R^{1} junto con R^{2} forman el grupo -NH-C(O)-CH=CH-, en donde el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R^{1} y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R^{2}, R^{3a} y R^{3b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos metilo y n tiene un valor de 2.
Los compuestos individuales particulares de la invención incluyen:
5-{(1R)-2-[((1R,S)-2-{3-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
5-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
5-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
(5-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenil)formamida
4-{2-[(2-{4-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
5-{(1R)-2-[(2-{3-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
5-[(1R)-2-({2-[4-(1-adamantilmetoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
5-[(1R)-2-({2-[3-(1-adamantilmetoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
5-{(1R)-2-[(2-{4-[3-(1-adamantil)propoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
5-{(1R)-2-[(2-{3-[3-(1-adamantil)propoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
(5-{(1R)-2-[(2-{3-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenil)formamida
(5-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenil)formamida
5-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
5-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(2-adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
5-[(1R)-2-({2-[3-(2-adamantiletoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
De interés particular son los compuestos:
5-{(1R)-2-[((1R,S)-2-{3-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
5-{(1R)-2-[(2-{3-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
5-[(1R)-2-({2-[3-(1-adamantilmetoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
5-{(1R)-2-[(2-{3-[3-(1-adamantil)propoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
5-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
5-[(1R)-2-({2-[3-(2-adamantiletoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona.
La invención comprende también composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se ha definido anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización de la presente invención la composición farmacéutica comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos.
También es una realización de la presente invención que la composición farmacéutica se formula para administración por inhalación.
Los compuestos de la presente invención como se han definido anteriormente pueden combinarse también con uno o más agentes terapéuticos, en particular uno o más fármacos seleccionados del grupo que consiste en corticoesteroides, agentes anticolinérgicos e inhibidores de la PDE4.
En una realización preferida de la presente invención la combinación comprende un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente y un fármaco seleccionado del grupo que consiste en propionato de fluticasona, éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[-(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico y éster S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-ílico) del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico, furoato de mometasona, bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano y bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
La invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad o estado en un mamífero asociada a la actividad del receptor adrenérgico \beta2, comprendiendo dicho método administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un agonista del receptor adrenérgico \beta2 de acuerdo la presente invención. De particular importancia es el método aplicado al tratamiento de una enfermedad o estado que sea una enfermedad pulmonar, preferiblemente asma o enfermedades pulmonares obstructivas cróni-
cas.
El método para tratar una enfermedad puede aplicarse también en el marco de la presente invención al tratamiento de una enfermedad o estado seleccionado del grupo que consiste en parto prematuro, glaucoma, trastornos neurológicos, trastornos cardíacos e inflamaciones.
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Procedimientos generales de síntesis
Los compuestos de la invención pueden prepararse usando los métodos y procedimientos descritos en la presente memoria o usando métodos y procedimientos similares. Se apreciará que cuando se den las condiciones de procedimiento típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de los reaccionantes, disolventes, presiones, etc.), salvo indicación contraria, también pueden aplicarse otras condiciones del procedimiento. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reaccionantes o disolventes particulares usados, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por los expertos en la técnica por procedimientos de optimización habituales.
Adicionalmente, como apreciarán los expertos en la técnica, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales sean sometidos a reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección, son muy conocidas en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos protectores así como su introducción y eliminación han sido descritos por T. W. Greene y G. M. Wuts, en Protecting Grups in Organic Synthesis, tercera edición, Wiley, New York, 1999, y las referencias citadas en dicho texto.
Los procedimientos para preparar los compuestos de la invención se proporcionan como otras realizaciones de la invención y son ilustradas por los procedimientos siguientes.
Una de las vías más convenientes para la preparación de los compuestos de fórmula (I) se representa en la Figura 1.
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Figura 1
3
Los compuestos amínicos de partida de fórmula (II) o están disponibles comercialmente o bien son conocidos per se en la bibliografía (véase, por ejemplo, Bioorg. Med. Chem. 8 (2000), 1762; J. Med. Chem., 2002, 45 (24), 5276 y la preparación 84 de la patente de EE.UU. 2005/0043337).
Los compuestos intermedios de fórmula (II) están protegidos en N por medio de, por ejemplo, un derivado de t.butiloxicarbonilo (BOC) proporcionando los compuestos intermedios de fórmula (III). Esta reacción se lleva a cabo típicamente por tratamiento de los compuestos intermedios de fórmula (II) con dicarbonato de diterc.butilo en condiciones neutras o básicas, añadiendo hidróxido de sodio, carbonato de potasio o hidrogenocarbonato de sodio, en un disolvente, tal como diclorometano, THF o dioxano en un intervalo de temperatura de 0ºC a la temperatura ambiente.
Los derivados protegidos de fórmula (III) se alquilan con un derivado de adamantilo de fórmula (IV), en donde X^{1} representa un grupo saliente adecuado, tal como tosilato, mesilato, triflato o bromuro, en un disolvente, tal como THF, DMF o DMSO, con la adición de una base, tal como carbonato de cesio, carbonato de potasio o hidruro de sodio, en un intervalo de temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente.
El compuesto intermedio de fórmula (IV) se prepara típicamente a partir del alcohol correspondientes como está descrito en la bibliografía (véanse la patente de EE.UU. 3.678.137 y el documento WO 2002/092606).
Las desprotección de N de los compuestos intermedios de fórmula (V) para dar las aminas correspondientes de fórmula (VI) se realiza de acuerdo con la naturaleza del grupo protector P^{1}. Si P^{1} es un grupo BOC, entonces los derivados de fórmula (V) se tratan con un medio ácido, tal como ácido trifluoroacético en diclorometano o cloruro de hidrógeno en dioxano, en un intervalo de temperaturas comprendido entre la temperatura ambiente y 40ºC.
Los compuestos intermedios de fórmula (VIII) pueden obtenerse por alquilación de los derivados de amina de fórmula (VI) con los compuestos intermedios de fórmula (VII) en donde X^{2} representa un grupo saliente adecuado, tal como bromo, P^{2} es un grupo protector de oxígeno, tal como un grupo trialquilsililo y P^{3} es también un grupo protector, tal como bencilo, o (junto con R^{1}) un radical acetonilo. La reacción se lleva a cabo en un disolvente, tal como DMF, DMSO o N-metilpirrolidona a una temperatura que varía entre 80 y 150ºC en presencia de un agente eliminador de ácido, tal como hidrogenocarbonato de sodio o un grupo de amina terciaria, con la adición opcional de yoduro de sodio.
Los compuestos intermedios de fórmula (VII) pueden prepararse de acuerdo con la bibliografía (véase, por ejemplo, el ejemplo 9C de la patente de EE.UU. 2004/059116; el ejemplo 2 del documento WO 2004/011416 y el ejemplo 1ii) del documento WO 2004/016578).
La desprotección del oxígeno de los compuestos intermedios de fórmula (VIII) que conduce a los compuestos intermedios de fórmula (IX) tiene lugar, en el caso de un grupo protector sililo (P^{2}), en presencia de un ion flúor, tal como por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio o trihidrofluoruro de trietilamina, en un disolvente tal como THF a una temperatura que varía desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente.
De un modo alternativo, los compuestos intermedios de fórmula (IX) pueden obtenerse directamente haciendo reaccionar los compuestos intermedios de fórmula (VI) con derivados de glioxal de fórmula (X), en donde P^{3} es como se ha definido antes, en presencia de un agente reductor. La reacción se lleva a cabo en un disolvente, tal como mezclas de DMSO y metanol a una temperatura que varía desde 0ºC hasta la temperatura ambiente. El agente reductor puede ser un híbrido, tal como borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio.
Los compuestos intermedios de fórmula (X) se preparan como se ha descrito en la bibliografía (véase, por ejemplo, el ejemplo 2 de la EP-147719; la descripción 54 de la patente de EE.UU. 4.753.962 y el ejemplo 1 de la patente de GB 1247370).
La desprotección de los compuestos intermedios de fórmula (IX) para obtener los compuestos deseados (I) puede realizarse, en el caso de una protección de O-bencilo (P^{3}), por hidrogenación de los compuestos intermedios de fórmula (IX) en un disolvente, tal como metanol, THF o mezclas de ambos usando como catalizador paladio sobre
carbón.
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Ejemplos
Consideraciones generales. Los reactivos, materiales de partida y disolventes fueron adquiridos a proveedores comerciales y usados tal cual. La concentración se refiere a la evaporación a vacío usando un evaporador rotativo Büchi. Los productos de reacción se purificaron, cuando fue necesario, por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (40-63 \mum) con el sistema disolvente indicado. Los datos espectroscópicos se recogieron en un espectrómetro Varian Gemini 300 y un espectrómetro Varian Inova 400. Los puntos de fusión se registraron en un aparato Büchi 535. Los análisis por Cromatografía de líquidos de alta resolución-Espectro de masas (HPLC-EM) se realizaron en un instrumento Gilson equipado con una bomba de pistón Gilson 321, un desgasificador a vacío Gilson 864, un manipulador de líquidos Gilson 215, un módulo de inyección Gilson 189, un Gilson Valvemate 7000, un divisor 1/1000, una bomba de reposición Gilson 307, un detector de diodos Gilson 170 y un detector Thermoquest Finnigan aQa. Las purificaciones semipreparativas se efectuaron usando una columna en fase inversa SunFire C18 (100 \ring{A},
5 \Boxm, 19 x 100 mm, adquirida a WATERS).
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Compuesto intermedio 1
3-[(1E)-2-Nitroprop-1-en-1-il]fenol
A una solución de 3-hidroxibenzaldehído (20 g, 0,16 mol) en ácido acético (40 mL) se añadió nitroetano (32 mL, 0,45 mol) y acetato de amonio (8 g, 0,1 mol). La mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución de 400 mL de agua y el precipitado se recogió por filtración obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (23,68 g, 81%). EM (M+): 180.
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Compuesto intermedio 2
1-(Benciloxi)-3-[(1E)-2-nitroprop-1-en-1-il]benceno
A una solución del Compuesto intermedio 1 (23,68 g, 0,13 mol) en dimetilformamida (175 mL) se añadió lentamente hidruro de sodio (60%, 5,29 g, 0,13 mol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación se añadió a la mezcla bromuro de bencilo (15,72 mL, 0,13 mol) y se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. Se separó el disolvente bajo presión reducida. Se obtuvo el compuesto del epígrafe (26,46 g, 74%) y se usó en la siguiente etapa sin más purificación. EM (M+): 270.
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Compuesto intermedio 3
(1R,S)-1-[3-(Benciloxi)fenil]propan-2-amina
Una solución del Compuesto intermedio 2 (26,46 g, 0,1 mol) en tetrahidrofurano (1 L) se añadió lentamente a 0ºC a una solución de hidruro de litio y aluminio (12 g, 0,32 mol) en tetrahidrofurano (180 mL). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación se añadieron a la solución a 0ºC agua (12 mL), hidróxido de sodio 4N (12 mL) y finalmente de nuevo agua (36 mL). La mezcla se agitó durante algunos minutos y las sales resultantes se filtraron a través de una almohadilla de Celite® lavando con acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica del filtrado se separó de la fase acuosa, que se alcalinizó con hidróxido de sodio 1 N y se extrajo con éter, acetato de etilo y cloruro de metileno. Los disolventes se separaron bajo presión reducida obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco (14,07 g, 60%). EM (M+): 242.
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Compuesto intermedio 4
{(1R,S)-2-[3-(Benciloxi)fenil]-1-metiletil}-carbamato de terc.butilo
Una solución del Compuesto intermedio 3 (14,07 g, 60 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (200 mL) y metanol (10 mL) se añadió lentamente a una solución de anhídrido de BOC (13,36 g, 60 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Los disolventes se separaron bajo presión reducida. El producto en bruto se disolvió en cloruro de metileno y la capa orgánica se lavó varias veces con agua. Se separó el disolvente bajo presión reducida obteniéndose un aceite (19,91 g; 98%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM (M+): 342.
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Compuesto intermedio 5
[(1R,S)-2-(3-hidroxifenil)-1-metiletil]-carbamato de terc.butilo
A una solución del Compuesto intermedio 4 (19,91 g, 60 mmol) en metanol (350 mL) se añadió paladio sobre carbón (10%, 1 g). La mezcla se hidrogenó a 0,276 MPa durante una noche. El catalizador se filtró a través de Celite® y el disolvente se separó bajo presión reducida. Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un aceite (14,6 g; 99,1%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. MS (M+): 252.
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Compuesto intermedio 6
4-Metilbencenosulfonato de 2-(1-adamantil)etilo
A una solución de 1-adamantanotanol (3,06 g, 16,9 mmol) y trietilamina (2,8 mL, 20,1 mmol) en cloruro de metileno (30 mL) se añadió a 0ºC una suspensión de cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (3,88 g, 20,3 mmol) en cloruro de metileno (40 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. A continuación, se añadieron a la mezcla de reacción hielo y una solución de amoníaco al 50% en agua. La mezcla se extrajo con pentano y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. El disolvente se separó bajo presión reducida y se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un aceite (5,4 g, 90%). EM (M+): 335.
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Compuesto intermedio 7
(2-{3-[(1R,S)-2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil)carbamato de terc.butilo
A una solución del Compuesto intermedio 5 (3,5 g, 11,7 mmol) en dimetilformamida (50 mL) se añadió una solución del Compuesto intermedio 6 (5,8 g, 17,5 mmol) en dimetilformamida (50 mL) y carbonato de cesio (5,7 g, 17,5 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó bajo argón a 50ºC durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua. El disolvente se separó bajo presión reducida y el aceite en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (10:1) obteniéndose el compuesto del epígrafe (4,17 g, 45%) en forma de un aceite incoloro. EM (M+): 414.
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Compuesto intermedio 8
(1R,S)-1-{3-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}propan-2-amina
A una solución del Compuesto intermedio 7 (5,6 g, 6,7 mmol) en dioxano (15 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (4M en dioxano, 15 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se separó bajo presión reducida y se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco (1,9 g, 81%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM (M+): 349.
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Compuesto intermedio 9
5-((1R)-2-[(1R,S)-2-{3-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil)amino]-1-{[terc.butil(dimetil)silil]oxi}etil)-8-(benci- loxi)-quinolin-2(1H)-ona
A una solución del Compuesto intermedio 8 (1,54 g, 4,9 mmol) y (R)-8-(benciloxi)-5-(2-bromo-1-(terc.
butildimetilsililoxi)etil)quinolin-2(1H)-ona (1,6 g, 3,2 mmol) en N-metilpirrolidinona (6 mL) se añadió yoduro de sodio (0,74 g, 4,9 mmol) e hidrogenocarbonato de sodio (0,83 g, 9,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110ºC durante 6 horas y se vertió en agua. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y cloruro de amonio. El disolvente se separó bajo presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (desde 3:1 hasta 1:1). Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (0,81 g, 34%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM (M+): 722.
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Compuesto intermedio 10
5-{(1R)-2-[((1R,S)-2-{3-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-8-(benciloxi)quinolin-2(1H)-ona
A una solución del Compuesto intermedio 9 (0,81 g, 1,12 mmol) en tetrahidrofurano (9 mL) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1M en tetrahidrofurano, 2 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se separó bajo presión reducida y el producto en bruto se repartió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lavó varias veces con agua y el disolvente se separó bajo presión reducida. Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de una espuma (0,68 g, 99%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM (M+): 607.
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Ejemplo 1
5-{(1R)-2-[((1R,S)-2-{3-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil) amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona 
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4 
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A una solución del Compuesto intermedio 10 (0,68 g, 1,12 mmol) en una mezcla de metanol (30 mL) y algunas gotas de tetrahidrofurano se añadió paladio sobre carbón (10%, 0,07 g). La mezcla se hidrogenó bajo presión de la botella a temperatura ambiente durante una noche. El catalizador se filtró a través de Celite® y el disolvente se separó bajo presión reducida. El producto en bruto se trató con éter obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,48 g, 85%).
^{1}H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d_{6}): 1,52-1,74 (s ancho, 17H); 1,96 (s ancho, 3H); 2,53-2,55 (m, 2H); 2,81-2,91 (m, 2H); 3,98-4,04 (m, 1H); 5,11 (s ancho, 1H); 6,56 (d, J=9,8 Hz, 1H); 6,72-6,8 (m, 4H); 6,96 (d, J=8,1 Hz, 1H); 7,11 (d, J=8,1 Hz, 1H); 7,2 (q, J=7,14 Hz, 1H); 8,2 (d, J=9 Hz, 1H).
EM (M+): 517.
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Compuesto intermedio 11
4-[(1E)-2-Nitroprop-1-en-1-il]fenol
Se obtuvo a partir de 4-hidroxibenzaldehído (15 g, 0,12 mol), nitroetano (24 mL, 0,33 mol) y acetato de amonio (5,9 g, 0,08 mol) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 1 (tiempo de reacción: 20 h). El precipitado obtenido se recogió por filtración dando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (15,4 g, 70%). EM (M+): 180.
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Compuesto intermedio 12
1-(Benciloxi)-4-[(1E)-2-nitroprop-1-en-1-il]benceno
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 11 (15,37 g, 90 mmol), hidruro de sodio (60%, 3,4 g) y bromuro de bencilo (10,2 g, 90 mmol) aplicando el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 2. Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (21,3 g, 92%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM (M+): 270.
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Compuesto intermedio 13
(1R,S)-1-[4-(Benciloxi)fenil]propan-2-amina
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 12 (21,3 g, 0,08 mmol) e hidruro de litio y aluminio (9 g, 0,24 mol) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 3. Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (19,1 g, 61%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM (M+):
242.
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Compuesto intermedio 14
4-((2R,S)-2-Aminopropil)fenol
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 13 (11,6 g, 48 mmol) y paladio sobre carbón (10%, 0,4 g) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 5. El residuo obtenido se cristalizó en éter etílico obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (4,9 g; 67%). EM (M+): 152.
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Compuesto intermedio 15
[(1R,S)-2-(4-Hidroxifenil)-1-metiletil]carbamato de terc.butilo
A una solución del Compuesto intermedio 14 (4,9 g, 32,4 mmol) en dioxano (10 mL) se añadió carbonato de potasio (9 g, 64,8 mmol) y una solución de dicarbonato de di-terc.butilo (7,8 g, 35,6 mmol) en dioxano (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se separó bajo presión reducida y el producto en bruto se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio, cloruro de amonio y salmuera. El disolvente se separó bajo presión reducida obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un aceite (8,1 g, 95%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM (M+):
252.
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Compuesto intermedio 16
(2-{4-[(1R,S)-2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil)carbamato de terc.butilo
A una solución del Compuesto intermedio 15 (1 g, 4,3 mmol) en tetrahidrofurano (6 mL) y 1-adamantanetanol (0,77 g, 4,2 mmol) en tetrahidrofurano (6 mL) se añadió una solución de azodicarboxilato de dietilo (2,9 mL, 6,4 mmol) y trifenilfosfina (1,6 g, 6,4 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 48 horas. El disolvente se separó bajo presión reducida y se repartió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lavó con agua, hidrogenocarbonato de sodio (4%) y salmuera. El disolvente se separó bajo presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (30:1). El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido (0,39 g, 22%). EM (M+):
414.
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Compuesto intermedio 17
(1R,S)-1-{4-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}propan-2-amina
Una solución del Compuesto intermedio 16 (0,3 g, 0,75 mmol) en cloruro de hidrógeno 1,25M en metanol se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se separó bajo presión reducida y se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco (0,23 g, 97%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM (M+): 314.
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Compuesto intermedio 18
5-((1R)-2-(((1R,S)-2-{4-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil)amino]-1-{[terc.butil(dimetil)silil]oxi}etil)-8-(benciloxi)-quinolin-2(1H)-ona
A una solución del Compuesto intermedio 17 (0,3 g, 0,93 mmol) y (R)-8-(benciloxi)-5-(2-bromo-1-(terc.butildimetilsililoxi)etil)quinolin-2(1H)-ona (0,44 g, 0,9 mmol) en dimetilsulfóxido (4,5 mL) se añadió yoduro de sodio (0,2 g, 1,3 mmol) e hidrogenocarbonato de sodio (0,2 g, 2,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó bajo argón a 85ºC durante 6 horas y se vertió en agua. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y cloruro de amonio. El disolvente se separó bajo presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (desde 3:1 hasta 1:1). Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de una espuma blanca (0,3 g, 35%). EM (M+): 722.
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Compuesto intermedio 19
5-{(1R)-2-[((1R,S)-2-{4-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil)-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-8-(benciloxi)quinolin-2(1H)-ona
A una solución del Compuesto intermedio 18 (0,21 g, 0,3 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio trihidrato (0,155 g, 0,59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 6 horas y el disolvente se separó bajo presión reducida. El producto en bruto se repartió entre cloruro de metileno y agua y la capa orgánica se lavó varias veces con agua. El disolvente se separó bajo presión reducida obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo (0,17 g, 95%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM (M+): 607.
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Ejemplo 2
5-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil)-amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona 
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5 
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Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 19 (0,15 g, 0,25 mmol) y paladio sobre carbón (10%, 0,03 g) por el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (tiempo de reacción: 48 horas). El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol/amoníaco (40:4:0,2) y se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,056 g, 44%).
^{1}H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d_{6}): 0,88 (d, J=5,22 Hz, 3H); 1,55-1,57 (m, 8H); 1,60-1,64 (m, 5H); 1,90-1,93 (m, 3H); 2,39-2,77 (s ancho, 7H); 3,35 (s ancho, 3H); 3,90-3,96 (m, 2H); 4,96 (s, 1H); 6,5 (d, J=9,6 Hz, 1H); 6,75-7,05 (m, 6H); 8,15 (d, J=9,6 Hz, 1H).
EM (M+): 517.
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Compuesto intermedio 20
[2-(4-Hidroxifenil)etil]carbamato de terc.butilo
A una solución de 4-(2-aminoetil)fenol (2 g, 14,5 mmol) en una mezcla de dioxano (12 mL) y agua (30 mL) se añadió carbonato de potasio (2 g, 14,8 mmol). A la mezcla se añadió lentamente una solución de dicarbonato de di-terc.butilo (3,2 g, 14,6 mmol) en dioxano (15 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 horas. El producto en bruto se repartió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se lavó con agua e hidrogenocarbonato de sodio (4%). El disolvente se separó bajo presión reducida y se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un aceite (3,4 g, 99%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM (M+):
238.
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Compuesto intermedio 21
(2-{4-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}etil)-carbamato de terc.butilo
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 20 (0,12 g, 0,51 mmol), Compuesto intermedio 6 (0,2 g, 0,51 mmol) y carbonato de cesio (0,165 g, 0,51 mmol) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 7 (tiempo de reacción: 24 h). El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (10:1) obteniéndose el compuesto del epígrafe (0,167 g, 80%) en forma de un aceite incoloro. EM (M+): 400.
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Compuesto intermedio 22
(2-{4-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}etil)amina
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 21 (0,167 g, 1,42 mmol) en cloruro de hidrógeno 1,25M en metanol por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 17. Se separó el disolvente obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de una sal sólida blanca (0,127 g, 98%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM (M+): 300.
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Compuesto intermedio 23
5-((1R)-2-[(2-{4-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-{[terc.butil(dimetil)silil]oxi}etil)-8-(benciloxi)quinolin-2(1H)-ona
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 22 (0,26 g, 0,87 mmol), (R)-8-(benciloxi)-5-(2-bromo-1-(terc.
butildimetilsililoxi)etil)quinolin-2(1H)-ona (0,4 g, 0,82 mmol), yoduro de sodio (0,18 g, 1,2 mmol) e hidrogenocarbonato de sodio (0,2 g, 2,4 mmol) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 18. El precipitado obtenido se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (desde 3:1 hasta 5:1) obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (0,157 g, 27%). EM (M+): 708.
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Compuesto intermedio 24
5-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-8-(benciloxi)quinolin-2(1H)-ona
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 23 (0,15 g, 0,22 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio trihidrato (0,092 g, 0,35 mmol) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 19. Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco (0,1 g, 78%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM (M+): 593.
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Ejemplo 3
5-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
6
Se obtuvo a partir de Compuesto intermedio 24 (0,1 g, 0,17 mmol) y paladio sobre carbón (10%, 0,02 g) por el mismo procedimiento descrito en Ejemplo 1 (tiempo de reacción: una noche). El producto en bruto obtenido se trituró con éter dando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco (0,081 g, 95%).
^{1}H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d_{6}): 1,48-1,7 (m, 14H); 1,93 (s ancho, 3H); 2,88-3,18 (m, 7H); 3,98 (t, J=7,1 Hz, 2H); 5,41 (s, 1H); 6,19 (s ancho, 1H); 6,58 (d, J=10,1 Hz, 1H); 6,89 (d, J=8,2 Hz, 1H); 7,0 (d, J=7,9 Hz, 1H); 7,11-7,17 (m, 3H); 8,2 (d, J=10,1 Hz, 1H); 10,53 (s ancho, 1H). EM (M+): 503.
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Compuesto intermedio 25
[5-((1R)-2-[(2-{4-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}etil)-amino]-1-{[terc.butil(dimetil)silil]oxi}etil)-2-(benciloxi)fenil]-formamida
A una solución del Compuesto intermedio 22 (0,4 g, 1,34 mmol) y (R)-N-(2-(benciloxi)-5-(2-bromo-1-(terc.butildimetilsililoxi)etil)fenil)formamida (0,62 g, 0,82 mmol) en dimetilsulfóxido (3 mL) se añadió yoduro de sodio (0,59 g, 3,99 mmol) e hidrogeno-carbonato de sodio (0,67 g, 8,03 mmol). La mezcla de reacción se calentó bajo argón a 130ºC durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y el disolvente se separó bajo presión reducida. Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de una espuma amarilla (0,84 g, 73%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM (M+): 684.
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Compuesto intermedio 26
[5-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}etil)-amino]-1-hidroxietil}-2-(benciloxi)fenil]formamida
A una solución del Compuesto intermedio 25 (1,23 g, 1,44 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio sobre gel de sílice (1-1,5 mmol/g, 2 g). La mezcla de reacción se agitó en primer lugar a la temperatura ambiente durante una noche y a continuación a 45ºC durante 3 horas. Se filtró la sílice y el disolvente se separó bajo presión reducida. El producto en bruto se disolvió en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó varias veces con agua. El disolvente se separó bajo presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (75:1) obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (0,36 g, 61%). EM (M+): 569.
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Ejemplo 4
(5-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenil)formamida 
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7 
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A una solución del Compuesto intermedio 26 (0,32 g, 0,56 mmol) en una mezcla de metanol (5 mL) y tetrahidrofurano (5 mL) se añadió paladio sobre carbón (10%, 0,03 g). La mezcla de reacción se hidrogenó a 0,276 MPa durante 3 días. El catalizador se filtró a través de Celite® y el disolvente se separó bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía eluyendo con cloroformo/metanol (6:1) obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (0,102 g, 37%).
^{1}H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d_{6}): 1,48-1,7 (m, 16H); 1,92 (s ancho, 3H); 2,60-2,64 (m, 4H); 2,75 (s ancho, 2H); 3,97 (t, J=7,14 Hz, 2H); 4,5 (s, 1H); 6,80-6,83 (m, 4H); 7,08 (d, J=8,2 Hz, 2H); 8,03 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 9,56 (s,1 H). EM (M+): 479.
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Compuesto intermedio 27
2-(((2R,S)-2-{4-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-[4-(benciloxi)-3-(hidroximetil)fenil]etanol
Una solución del Compuesto intermedio 22 (0,32 g, 1,1 mmol) y 1-(4-(benciloxi)-3-(hidroximetil)fenil)-2,2-dihidroxietanona (0,32 g, 1,13 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (5 mL) y metanol (5 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió borohidruro de sodio (0,12 g, 3,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. El producto en bruto se repartió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se lavó con agua e hidrogenocarbonato de sodio (4%). El disolvente se separó bajo presión reducida y el producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (desde 75:1 hasta 25:1) obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un aceite (0,158 g, 25%). EM (M+): 556.
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Ejemplo 5
4-{2-[(2-{4-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol 
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8 
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A una solución del Compuesto intermedio 27 (0,158 g, 0,26 mmol) en metanol (16 mL) se añadió paladio sobre carbón (10%, 0,03 g). La mezcla de reacción se hidrogenó bajo la presión de la botella durante 24 horas. El catalizador se filtró a través de Celite® y el disolvente se separó bajo presión reducida. Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de una sal fumarato (0,077 g, 62%).
^{1}H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d_{6}): 1,48-1,7 (m, 14H); 1,93 (s ancho, 3H); 2,80-2,99 (m, 6H); 3,98 (t, J=6,59 Hz, 2H); 4,47 (s, 2H); 4,72 (d, J=7,9 Hz, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,73 (d, J=8,24 Hz, 1H); 6,85 (d, J=8,24 Hz, 1H); 7,03 (d, J=7,96 Hz, 1H); 7,12 (d, J=7,96 Hz, 1H); 7,3 (s, 1H, fumárico). EM (M+): 466.
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Compuesto intermedio 28
3-(2-Aminoetil)fenol
Una solución de 2-(3-metoxifenil)etanamina (10 g, 66,1 mmol) en ácido bromhídrido acuoso (48%, 67 mL) se agitó a 140ºC durante 4 horas. El disolvente se separó bajo presión reducida y el producto en bruto se lavó con una mezcla de cloruro de metileno y hexano (1:1). Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un aceite gris, que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM (M+): 138.
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Compuesto intermedio 29
[2-(3-Hidroxifenil)etil]carbamato de terc.butilo
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 28 (11 g, 80,2 mmol), carbonato de potasio (23,1 g) y dicarbonato de di-terc.butilo (11,2 g, 51,3 mmol) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 20. Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (10,8 g), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM (M+): 238.
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Compuesto intermedio 30
(2-{3-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}etil)-carbamato de terc.butilo
A una solución del Compuesto intermedio 29 (10 g, 2,37 mol) en dimetilformamida (75 mL) se añadió lentamente hidruro de sodio (60%, 1,18 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solución del Compuesto intermedio 44 (5,9 g, 22,8 mmol) en dimetilformamida (25 mL) se añadió a la mezcla previa. La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante una noche. El disolvente se separó bajo presión reducida y el producto en bruto se repartió entre acetato de etilo y agua. El disolvente se separó bajo presión reducida obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido, que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM (M+): 400.
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Compuesto intermedio 31
(2-{3-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}etil)amina
A una solución del Compuesto intermedio 30 (7 g, 17,5 mmol) en dioxano (70 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (1,25M en dioxano, 25 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. El precipitado se filtró y lavó con dioxano y éter. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol/amoníaco (40:4:0,2) y se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un aceite (2,6 g, 50%). EM (M+): 300.
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Compuesto intermedio 32
5-((1R)-2-[(2-{3-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-{[terc.butil(dimetil)silil]oxi}etil)-8-(benciloxi)quinolin-2(1H)-ona
A una solución del Compuesto intermedio 31 (0,51 g, 1,7 mmol) en dimetilsulfóxido (1,5 mL) y (R)-8-(benciloxi)-5-(2-bromo-1-(terc.butildimetilsililoxi)etil)quinolin-2(1H)-ona (1,06 g, 2,17 mmol) en dimetilsulfóxido (2 mL) se añadió hidrogenocarbonato de sodio (0,53 g, 6,37 mmol) y yoduro de sodio (0,970 g, 6,47 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se filtró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno dando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (0,84 g, 63%). EM (M+): 708.
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Compuesto intermedio 33
5-{(1R)-2-[(2-{3-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}etil)-amino]-1-hidroxietil}-8-(benciloxi)quinolin-2(1H)-ona
A una solución del Compuesto intermedio 32 (0,48 g, 0,68 mmol) en tetrahidrofurano (12 mL) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio trihidrato (0,284 g, 1,09 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45ºC durante 3,5 horas. El disolvente se separó bajo presión reducida y el producto en bruto se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó varias veces con agua y el disolvente se separó bajo presión reducida obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,375 g, 88%). EM (M+): 593.
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Ejemplo 6
5-{(1R)-2-[(2-{3-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona 
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Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 33 (0,365 g, 0,62 mmol) y paladio sobre carbón (10%, 0,075 g) por el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (tiempo de reacción: 20 horas). El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol/amoníaco (40:2,5:0,1) y se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (0,113 g,: 65%).
^{1}H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d_{6}): 1,57-1,73 (m, 14H); 1,96 (s ancho, 3H); 2,84 (s ancho, 6H); 2,94 (t, J=6,5 Hz, 2H); 4,00 (t, J=7,14 Hz, 2H); 5,11 (s ancho, 1H); 6,50 (d, J=9,69 Hz, 1H); 6,75 (m, 3H); 6,83 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,07 (d, J=7,96 Hz, 1H); 7,19 (d, J=7,45 Hz, 1H); 8,06 (d, J= 8,69 Hz, 1H).
EM (M+): 503.
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Compuesto intermedio 34
Trifluorometanosulfonato de 1-adamantilmetilo
A una solución de 1-adamantanometanol (5 g, 30,07 mmol) en cloruro de metileno (23 mL) y etildiisopropilamina (5,76 mL, 33,07 mmol) se añadió a -50ºC una solución de anhídrido trifluorometanosulfónico (5,55 mL, 33,05 mmol) en cloruro de metileno (5 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se separó bajo presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (20:5). Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un aceite incoloro (5,5 g, 61%).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 4,09 (s, 2H); 2,05 (s ancho, 3H); 1,59-1,78 (m, 12H).
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Compuesto intermedio 35
{2-[4-(1-Adamantilmetoxi)fenil]etil}-carbamato de terc.butilo
A una solución del Compuesto intermedio 34 (4,2 g, 14,07 mmol) en dimetilformamida anhidra (12 mL) y una solución del Compuesto intermedio 20 (0,98 g, 4,14 mmol) en dimetilformamida anhidra (2 mL) se añadió carbonato de cesio (1,8 g, 5,62 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 72 horas. El producto en bruto se vertió en agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con una solución de hidróxido de sodio 2N, agua y salmuera. El disolvente se separó bajo presión reducida y se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un aceite (1,3 g, 67%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM (M+): 386.
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Compuesto intermedio 36
{2-[4-(1-Adamantilmetoxi)fenil]etil}amina
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 35 (1,3 g, 3,37 mmol) en cloruro de hidrógeno 1,25M en metanol por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 17. El precipitado obtenido se separó por filtración dando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,84 g, 87%). EM (M+): 286.
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Compuesto intermedio 37
5-((1R)-2-({2-[4-(1-Adamantilmetoxi)fenil]etil} amino)-1-{[terc.butil(dimetil)silil]oxi}etil)-8-(benciloxi)quinolin-2(1H)-ona
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 36 (0,162 g, 0,57 mmol), (R)-8-(benciloxi)-5-(2-bromo-1-(terc.
butildimetilsililoxi)etil)quinolin-2(1H)-ona (0,205 g, 0,42 mmol), hidrogenocarbonato de sodio (0,216 g, 2,57 mmol) y yoduro de sodio (0,184 g, 1,23 mmol) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 32 (tiempo de reacción: 3 horas). El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (desde 3:1 hasta 1:1) y se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (0,104 g, 32%). EM (M+): 694.
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Compuesto intermedio 38
5-[(1R)-2-({2-[4-(1-Adamantilmetoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-(benciloxi)quinolin-2(1H)-ona
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 37 (0,243 mg, 0,35 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) y fluoruro de tetrabutilamonio trihidrato (0,16 g, 0,61 mmol) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 33. Un tratamiento con hexano dio el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo (0,17 g, 80%). EM (M+): 579.
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Ejemplo 7
5-[(1R)-2-({2-[4-(1-Adamantilmetoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona 
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10 
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Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 38 (0,17 g, 0,32 mmol) y paladio sobre carbón (10%, 0,034 g) por el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (tiempo de reacción: 2 días). El producto en bruto obtenido se trituró con éter y se filtró obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,102 g, 69%).
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^{1}H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d_{6}): 1,66-1,79 (m, 12H); 2,02 (s ancho, 3H); 2,99 (s ancho, 2H); 3,19 (s ancho, 2H); 3,54 (s ancho, 2H); 5,4 (s ancho, 1H), 6,61 (d, J=9,89 Hz, 1H); 6,93 (d, J=8,51 Hz, 2H); 7,05 (d, J=8,24 Hz, 1H); 7,19-7,21 (m, 3H); 8,29 (d, J= 9,89 Hz, 1H); 10,57 (d, J=10,4 Hz, 1H).
EM (M+): 489.
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Compuesto intermedio 39
3-(1-Adamantilmetoxi)benzaldehído
A una solución de 3-hidroxibenzaldehído (0,54 g, 4,42 mmol) en dimetilsulfóxido (5 mL) se añadió en porciones hidruro de sodio (60%, 0,186 g). La mezcla se agitó durante 10 minutos y a continuación se añadió una solución del Compuesto intermedio 34 (1,32 g, 4,42 mmol) en dimetilsulfóxido (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 48 horas y la mezcla se vertió en agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con una solución de hidróxido de sodio 2N, agua y salmuera. El disolvente se separó bajo presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (10:1) obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un aceite (0,493 g, 41%).
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Compuesto intermedio 40
1-Adamantilmetil-3-[(E)-2-nitrovinil]fenil-éter
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 39 (0,49 g, 1,81 mmol), acetato de amonio (0,1 g, 1,3 mmol) y nitrometano (0,213 g, 3,48 mmol) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 1 (tiempo de reacción: 36 horas). Se obtuvo el compuesto del epígrafe (0,54 g, 58%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM (M+): 314.
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Compuesto intermedio 41
{2-[3-(1-Adamantilmetoxi)fenil]etil)amina
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 40 (0,165 g, 0,53 mmol) e hidruro de litio y aluminio (0,066 g, 1,74 mmol) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 3 (tiempo de reacción: 3 horas). El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloroformo obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco (0,174 g, 50%). EM (M+): 286.
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Compuesto intermedio 42
5-((1R)-2-({2-[3-(1-Adamantilmetoxi)fenil]etil}amino)-1-{[terc.butil(dimetil)silil]oxi}etil)-8-(benciloxi)quinolin-2(1H)-ona
A una solución del Compuesto intermedio 41 (0,117 g, 0,41 mmol) en dimetilsulfóxido (0,8 mL) y una solución de (R)-8-(benciloxi)-5-(2-bromo-1-(terc.butildimetilsililoxi)-etil)quinolin-2(1H)-ona (0,2 g, 0,41 mmol) en dimetilsulfóxido (0,8 mL) se añadió hidrogenocarbonato de sodio (0,103 g, 1,23 mmol) y yoduro de sodio (0,092 g, 0,61 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 150ºC durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con éter y acetato de etilo. Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido pardo (0,231 g, 57%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM (M+): 694.
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Compuesto intermedio 43
5-[(1R)-2-({2-[3-(1-Adamantilmetoxi)fenil]etil}amino)1-hidroxietil]-8-(benciloxi)quinolin-2(1H)-ona
Se obtuvo a partir de una solución del Compuesto intermedio 42 (0,231 g, 0,33 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) y fluoruro de tetrabutilamonio trihidrato (0,177 g, 0,56 mmol) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 33. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol/amoníaco (40:2,5:0,1) obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (0,075 g, 39%). EM (M+): 579.
\newpage
Ejemplo 8
5-[(1R)-2-({2-[3-(1-Adamantilmetoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona 
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11 
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A una solución del Compuesto intermedio 43 (0,075 g, 0,13 mmol) en una mezcla de metanol (3 mL) y tetrahidrofurano (1 mL) se añadió algunas gotas de cloruro de hidrógeno 1,25M en metanol y paladio sobre carbón (10%, 0,015 g). La mezcla de reacción se hidrogenó bajo la presión de la botella durante una noche. El catalizador se filtró a través de Celite® y el disolvente se separó bajo presión reducida. El producto en bruto se trató con éter y se recogió por filtración obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,055 g,
82%).
^{1}H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d_{6}): 1,62-1,75 (m, 12H); 1,98 (s ancho, 3H); 2,93-3,20 (m, 4H); 3,51 (s, 2H); 5,42 (s ancho, 1H); 6,57 (d, J=9,89 Hz, 1H); 6,80-6,82 (m, 3H); 7,00 (d, J=8,24 Hz, 1H); 7,16 (d, J=8,24 Hz, 1H); 7,22 (t, J= 7,96 Hz, 1H); H); 8,23 (d, J=9,89 Hz, 1H); 10,5 (s, 1H).
EM (M+): 489.
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Compuesto intermedio 44
Metanosulfonato de 2-(1-adamantil)etilo
Una solución de 1-adamantiletanol (3 g, 16,64 mmol) en cloruro de metileno (50 mL) y trietilamina (2,8 mL, 19,95 mmol) se agitó durante 10 minutos. A continuación se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,55 mL, 20,03 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 72 horas. El producto en bruto se repartió entre cloruro de metileno y una solución de hidrogenocarbonato de sodio (4%). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y el disolvente se separó bajo presión reducida obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo (4,1 g, 96%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
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Compuesto intermedio 45
3-(1-Adamantil)propanonitrilo
A una solución del Compuesto intermedio 44 (4,1 g, 16,01 mmol) en dimetilsulfóxido (18 mL) se añadió lentamente cianuro de sodio (0,98 g, 20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 1,5 horas y a la temperatura ambiente durante una noche. El producto en bruto se repartió entre éter y agua y la capa orgánica se lavó con agua. El disolvente se separó bajo presión reducida y se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido incoloro (2,9 g, 98%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
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Compuesto intermedio 46
Ácido 3-(1-adamantil)propanoico
A una solución del Compuesto intermedio 45 (2,9 g, 15,76 mmol) en etanol (20 mL) se añadió hidróxido de potasio (6,2 g, 110,5 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 3 horas y se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se separó bajo presión reducida y el producto en bruto se repartió entre agua y éter. La capa acuosa se lavó con éter y a continuación se acidificó con ácido clorhídrico 2N. El precipitado se recogió por filtración obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (2,9 g, 88%).
\newpage
Compuesto intermedio 47
3-(1-Adamantil)propanoato de metilo
A una solución del Compuesto intermedio 46 (2,9 g, 13,98 mmol) en metanol (22,6 mL) se añadió gota a gota ácido sulfúrico (0,4 mL, 6,94 mmol) durante 15 minutos a 0ºC. La mezcla de reacción resultante se llevó' a reflujo durante 2 horas. El disolvente se separó bajo presión reducida y el producto en bruto se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio (4%), agua y salmuera. El disolvente se separó bajo presión reducida y se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un aceite rojo (2,9 g, 95%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
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Compuesto intermedio 48
3-(1-Adamantil)propan-1-ol
Una solución del Compuesto intermedio 47 (3,89 g, 17,49 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 mL) se añadió lentamente bajo argón a 0ºC a una solución de hidruro de litio y aluminio (0,74 g, 19,5 mmol) en tetrahidrofurano (22 mL). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas. A continuación se añadió a la solución a 0ºC agua (20 mL), hidróxido de sodio 4N (20 mL) y finalmente de nuevo agua (40 mL). La mezcla se agitó durante algunos minutos y las sales resultantes se filtraron a través de una almohadilla de Celite®. El disolvente se separó bajo presión reducida y se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido incoloro (3,3 g, 97%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
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Compuesto intermedio 49
Metanosulfonato de 3-(1-adamantil)propilo
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 48 (2,28 g, 11,73 mmol) en cloruro de metileno (40 mL), trietilamina (4 mL, 27,9 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (2,18 mL, 28,1 mmol) por el mismo procedimiento descrito para el Compuesto intermedio 44. El producto en bruto obtenido se repartió entre cloruro de metileno y agua y la capa orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio (4%), agua y salmuera. El disolvente se separó bajo presión reducida y se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un aceite incoloro (2,4 g, 99%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
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Compuesto intermedio 50
(2-{4-[3-(1-Adamantil)propoxi]fenil}etil)-carbamato de terc.butilo
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 20 (0,62 g, 2,60 mmol), Compuesto intermedio 49 (0,92 g, 3,39 mmol) y carbonato de cesio (1,1 g, 3,38 mmol) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 7. El disolvente se separó bajo presión reducida obteniéndose el compuesto del epígrafe (1,21 g, 79%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
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Compuesto intermedio 51
2-{4-[3-(1-Adamantil)propoxi]fenil}etanamina
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 50 (1,2 g, 2,94 mmol) en cloruro de hidrógeno 1,25M en metanol por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 17. El disolvente se separó bajo presión reducida y se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de una sal (0,62 g, 67%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM (M+): 314.
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Compuesto intermedio 52
5-((1R)-2-[(2-{4-[3-(1-Adamantil)propoxi]fenil}etil)-amino]-1-{[terc.butil(dimetil)silil]oxi}etil)-8-(benciloxi)quinolin-2(1H)-ona
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 51 (0,62 g, 1,97 mmol), (R)-8-(benciloxi)-5-(2-bromo-1-(terc.butildimetilsililoxi)etil)quinolin-2(1H)-ona (0,96 g, 1,97 mmol), yoduro de sodio (0,06 g, 0,4 mmol) e hidrogenocarbonato de sodio (0,33 g, 3,94 mmol) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 32 (tiempo de reacción: 1,5 horas). El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (desde 90:1 hasta 90:1) y se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (0,6 g, 35%). EM (M+): 722.
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Compuesto intermedio 53
5-{(1R)-2-((2-{4-[3-(1-Adamantil)propoxi]fenil}etil)-amino]-1-hidroxietil}-8-(benciloxi)quinolin-2(1H)-ona
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 52 (0,6 g, 0,84 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio trihidrato (0,45 g, 1,44 mmol) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 19. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (90:6) obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (0,4 g, 78%). EM (M+): 607
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Ejemplo 9
5-{(1R)-2-[(2-{3-[3-(1-Adamantil)propoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona 
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12 
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Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 53 (0,33 mg, 0,55 mmol) y paladio sobre carbón (10%, 0,04 g) por el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (tiempo de reacción: 2 días). El producto en bruto obtenido se trituró con éter y cloruro de metileno obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,21 g, 74%).
^{1}H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d_{6}): 1,10-1,17 (m, 2H); 1,46 (s ancho, 6H); 1,64 (s ancho, 8H); 1,92 (s ancho, 3H); 2,9-3,18 (m, 4H); 3,89 (t, J= 6,6 Hz, 3H); 5,4 (s ancho, 1H); 6,18 (s ancho, 1H); 6,57 (d, J=9,9 Hz, 1H); 6,87 (d, J=8,24 Hz, 2H); 7,00 (d, J=8,24 Hz, 1H); 7,15 (dd, J=8,24, 5,77 Hz, 3H); 8,22 (d, J=9,89 Hz, 1H); 10,5 (s ancho, 1H).
EM (M+): 407.
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Compuesto intermedio 54
{2-[3-(Benciloxi)fenil]etil}carbamato de terc.butilo
A una solución de 2-(3-(benciloxi)feniletanamina (2,87 g, 12,63 mmol) en dioxano (110 mL) se añadió una solución de hidróxido de sodio (0,5 g, 12,65 mmol) en agua (5 mL) a 5ºC. A continuación se añadió gota a gota una solución de dicarbonato de di-terc.butilo (2,76 g, 12,65 mmol) en dioxano (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora y a la temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se separó bajo presión reducida y el producto en bruto se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (15:1) obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (1,43 g, 34%). EM (M+): 328.
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Compuesto intermedio 55
[2-(3-Hidroxifenil)etil]carbamato de terc.butilo
A una solución del Compuesto intermedio 54 (1,4 g, 4,37 mmol) en metanol (50 mL) se añadió paladio sobre carbón (10%, 0,143 g). La mezcla de reacción se hidrogenó bajo la presión de la botella a la temperatura ambiente durante una noche. El catalizador se filtró a través de Celite® y el disolvente se separó bajo presión reducida obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido, que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM (M+): 238.
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Compuesto intermedio 56
(2-{3-[3-(1-Adamantil)propoxi]fenil}etil-carbamato de terc.butilo
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 55 (0,94 g, 3,97 mmol), Compuesto intermedio 49 (1,4 g, 5,18 mmol) y carbonato de cesio (1,6 g, 5,16 mmol) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 7 (tiempo de reacción: durante una noche). El disolvente se separó bajo presión reducida obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (1,8 g, 98%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM (M+): 414.
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Compuesto intermedio 57
2-{3-[3-(1-Adamantil)propoxi]fenil}etanamina
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 56 (1,8 g, 4,38 mmol) en cloruro de hidrógeno 1,25M en metanol por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 17. El disolvente se separó bajo presión reducida y se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de una sal (1 g, 68%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM (M+): 314.
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Compuesto intermedio 58
5-((1R)-2-[(2-{3-[3-(1-Adamantil)propoxi]fenil)etil)amino]-1-{[terc.butil(dimetil)silil]oxi}etil)-8-(benciloxi)quinolin-2(1H)-ona
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 57 (0,64 g, 2,04 mmol), (R)-8-(benciloxi)-5-(2-bromo-1-(terc.
butildimetilsililoxi)etil)quinolin-2(1H)-ona (0,99 g, 2,04 mmol), hidrogenocarbonato de sodio (0,34 g, 4,07 mmol) y yoduro de sodio (0,06 g, 0,41 mmol) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 32 (tiempo de reacción: 1 hora). El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metano) (desde 90:1 hasta 90:2) y se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco (0,48 g, 33%). EM (M+): 722.
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Compuesto intermedio 59
5-{(1R)-2-[(2-{3-[3-(1-Adamantil)propoxi]fenil}etil)-amino]-1-hidroxietil}-8-(benciloxi)quinolin-2(1H)-ona
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 58 (0,48 g, 0,67 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) y fluoruro de tetrabutilamonio trihidrato (0,36 g, 1,13 mmol) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 19. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (90:4) y se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (0,25 g, 62%). EM (M+): 607.
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Ejemplo 10
5-{(1R)-2-[(2-{4-[3-(1-Adamantil)propoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
13
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 59 (0,25 g, 0,42 mmol) y paladio sobre carbón (10%, 0,025 g) por el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (tiempo de reacción: 3 días). El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (desde 30:1 hasta 10:1) obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (0,031 g, 20%).
^{1}H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d_{6}): 1,16-1,24 (m, 2H); 1,47 (s ancho, 6H); 1,64 (s ancho, 8H); 2,51 (s ancho, 3H); 2,85-3,1 (m, 6H); 3,90 (t, J=6,32 Hz, 2H); 5,31 (s ancho, 1H); 6,56 (d, J=9,89 Hz, 1H); 6,79 (s ancho, 3H); 6,98 (d, J=8,24 Hz, 1H); 7,13 (d, J=8,24, 1H); 7,21 (t, J=8,52 Hz, 1H); 8,2 (d, J=9,88 Hz, 1H).
EM (M+): 407.
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Compuesto intermedio 60
[5-((1R)-2-[(2-{3-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-{[terc.butil(dimetil)silil]oxi}etil)-2-(benciloxi)fenil]formamida
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 31 (0,9 g, 3,01 mmol), (R)-N-(2-(benciloxi)-5-(2-bromo-1-(terc.
butildimetilsililoxi)etil)fenil)formamida (1,4 g, 3,01 mmol), yoduro de sodio (0,5 g, 3 mmol) e hidrogenocarbonato de sodio (0,8 g, 9,05 mmol) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 25 (tiempo de reacción: 40 minutos). El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/cloruro de metileno:metanol (1:3) y se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de una espuma (1,03 g, 50%).
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Compuesto intermedio 61
[5-{(1R)-2-[(2-{3-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}etil)-amino]-1-hidroxietil}-2-(benciloxi)fenil]formamida
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 60 (1 g, 1,46 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio trihidrato (0,69 g, 2,64 mmol) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 33. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/cloruro de metileno:metanol (99:1) obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un aceite (0,8 g, 96%).
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Ejemplo 11
(5-{(1R)-2-[(2-{3-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenil)formamida 
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14 
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Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 61 (0,8 g, 1,41 mmol) y paladio sobre carbón (10%, 0,15 g) por el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (tiempo de reacción: 3 horas). El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (desde 98:2 hasta 9:1) y se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (0,32 g, 47%).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,51-1,64 (m, 14H); 1,92 (s ancho, 3H); 2,64-2,80 (m, 6H); 3,97 (s ancho, 2H); 4,5 (s ancho, 1H); 6,74-6,85 (m, 5H); 7,15 (s ancho, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 9,54 (s, 1H).
EM (M+): 479.
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Compuesto intermedio 62
3-(2R,S)-2-aminopropil)fenol
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 3 (15,2 g, 62,9 mmol) y paladio sobre carbón (10%, 1,4 g) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 5. El producto en bruto obtenido se cristalizó dando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (9,5 g, 99%). EM (M+): 152.
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Compuesto intermedio 63
3-[(2R)-2-aminopropil]fenol
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 62 (9,5 g, 62,9 mmol) y ácido D-tartárico (9,4 g, 62,6 mmol) por el mismo procedimiento descrito en Journal of Medicinal Chemistry (5276) 2002, Vol. 45, No. 24. Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (2,1 g, 44%). [\alpha]D=-13,7º [c=1,17, MeOH].
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Compuesto intermedio 64
[(1R)-2-(3-Hidroxifenil)-1-metiletil]-carbamato de terc.butilo
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 63 (2,1 g, 13,9 mmol), dicarbonato de di-terc.butilo (3,08 g, 13,7 mmol) y carbonato de potasio (3,2 g, 23,1 mmol) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 20. Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (3,5 g, 99,9%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM (M+): 252.
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Compuesto intermedio 65
((1R)-2-{3-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil)carbamato de terc.butilo
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 64 (3,5 g, 13,8 mmol), Compuesto intermedio 44 (3,5 g, 13,5 mmol) e hidruro de sodio (60%, 0,5 g) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 30. Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (5,8 g, 99,9%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM (M+): 414.
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Compuesto intermedio 66
((1R)-2-{3-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil)-amina
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 65 (5,8 g, 14 mmol) y cloruro de hidrógeno (4M en dioxano, 20 mL) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 8. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol/amoníaco (40:4:0,2) y se obtuvo el compuesto del epígrafe (2,5 g, 58%). EM (M+): 314.
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Compuesto intermedio 67
[5-((1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil)amino]-1-{[terc.butil(dimetil)silil]oxi}etil)-2-(benciloxi)-fenil]formamida
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 66 (0,3 g, 0,96 mmol), (R)-N-(2-(benciloxi)-5-(2-bromo-1-(terc.butildimetilsililoxi)etil)fenil)formamida (0,45 g, 0,97 mmol), yoduro de sodio (0,4 g, 2,94 mmol) e hidrogenocarbonato de sodio (0,2 g, 2,86 mmol) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 25 (tiempo de reacción: 50 minutos). El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (de 1:99 a 2:99) obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un aceite (0,3 g, 45%). EM (M+): 698.
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Compuesto intermedio 68
[5-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-2-(benciloxi)fenil]formamida
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 67 (0,3 g, 0,43 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio trihidrato (0,24 g, 0,92 mmol) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 33. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (de 98:2 a 95:5) obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un aceite (0,24 g, 95%). EM (M+): 583.
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Ejemplo 12
(5-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenil)formamida
15
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 68 (0,24 g, 0,41 mmol) y paladio sobre carbón (10%, 0,04 g) por el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (tiempo de reacción: 2 horas). El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (desde 98:2 hasta 90:10) obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (0,07 g, 38%).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 0,93 (d, J=6,05 Hz; 3H); 1,49-1,7 (m, 14H); 1,92 (s ancho, 3H); 2,39-2,75 (m, 4H);.2,89 (s ancho, 1H); 3,9 (t, J=7,14 Hz; 2H); 4,47 (s ancho, 1H); 6,68-6,88 (m, 6H); 7,14-7,16 (m, 1H); 8,03 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 9,55 (s, 1H).
EM (M+): 493.
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Compuesto intermedio 69
5-((1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil)amino]-1-{[terc.butil(dimetil)silil]oxi}etil)-8-(benciloxi)-quinolin-2(1H)-ona
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 66 (2,25 g, 7,18 mmol), (R)-8-(benciloxi)-5-(2-bromo-1-(terc.
butildimetilsililoxi)etil)quinolin-2(1H)-ona (3,5 g, 7,16 mmol), hidrogenocarbonato de sodio (1,8 g, 21,55 mmol) y yoduro de sodio (3,2 g, 21,48 mmol) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 32 (tiempo de reacción: 1 hora). El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/cloruro de metileno:metanol (desde 1% hasta 3%). Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un aceite (2 g, 39%).
EM (M+): 722.
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Compuesto intermedio 70
5-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-8-(benciloxi)quinolin-2(1H)-ona
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 69 (2 g, 2,77 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio trihidrato (1,16 g, 4,44 mmol) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 33 (tiempo de reacción: 2 horas). Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de una espuma (1,58 g, 94%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM (M+): 607.
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Ejemplo 13
5-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(1-Adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
16
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 70 (1,58 g, 2,6 mmol) y paladio sobre carbón (10%, 0,28 g) por el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (tiempo de reacción: 2 horas). El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (de 98:2 a 9:1) obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (0,83 g, 62%).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 0,92 (d, J=5,77 Hz, 3H); 1,47-1,69 (m, 14H); 1,92 (s ancho, 3H); 2,37-2,47 (m, 1H); 2,63-2,88 (m, 4H); 3,96 (t, J=7,14 Hz, 2H); 4,96 (s ancho, 1H); 6,49 (d, J=9,89 Hz, 1H); 6,65 (d, J=7,42 Hz, 1H); 6,71 (d, J=7,14 Hz, 1H); 6,89 (d, J=8,24 Hz, 1H); 7,03 (d, J=8,15 Hz, 1H); 7,11 (t, J=7,25 Hz, 1H); 8,15 (d, J=9,9 Hz, 1H).
EM (M+): 517.
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Compuesto intermedio 71
Triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-ilidenacetato de metilo
A una solución de 2-adamantanona (5 g, 33,28 mmol) en 32 mL de metanol se añadió 2-(dietoxifosfoacetato) de metilo (9 mL, 49,68 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se le añadió lentamente metóxido de sodio (solución de 30% en peso) La mezcla se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. El disolvente se separó bajo presión reducida y el producto en bruto se trató con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó y el disolvente se separó bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (90:1) obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (6,41 g, 90%).
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Compuesto intermedio 72
2-adamantilacetato de metilo
A una solución del Compuesto intermedio 71 (6,4 g, 31,07 mmol) en metanol (100 mL) se añadió formiato de amonio (7,8 g, 124,33 mmol), a continuación bajo argón se añadió paladio sobre carbón (0,6 g, 10%). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. El catalizador se filtró a través de Celite® y el disolvente se separó bajo presión reducida. El producto en bruto se trató con agua y acetato de etilo y se extrajo la capa orgánica y el disolvente se separó bajo presión reducida. Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un aceite incoloro (6,2 g, 95%).
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Compuesto intermedio 73
2-(2-Adamantil)etanol
A una solución de hidruro de litio y aluminio (1,58 g, 41,63 mmol) en tetrahidrofurano anhidro se añadió lentamente una solución del Compuesto intermedio 72 (6,2 g, 29,76 mmol) en tetrahidrofurano (55 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. A continuación se añadió a la solución, a 0ºC, agua (12 mL), hidróxido de sodio 4N (12 mL) y finalmente de nuevo agua (36 mL). La mezcla se agitó durante algunos minutos y las sales resultantes se filtraron a través de una almohadilla de Celite0 lavando con acetato de etilo (100 mL). El producto en bruto se trató con agua y cloruro de metileno y en la capa orgánica se separó el disolvente bajo presión reducida obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un aceite (4,83 g, 90%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
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Compuesto intermedio 74
Metanosulfonato de 2-(2-adamantil)etilo
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 73 (2,4 g, 13,31 mmol), trietilamina (2,2 mL, 15,86 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (1,24 mL, 16,02 mmol) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 44 (tiempo de reacción: durante una noche). Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un aceite (3,3 g, 95%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
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Compuesto intermedio 75
(2-{4-[2-(2-Adamantil)etoxi]fenil}etil)-carbamato de terc.butilo
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 20 (0,45 g, 1,92 mmol), Compuesto intermedio 74 (0,64 g, 2,48 mmol) y carbonato de cesio (0,82 g, 2,53 mmol) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 7. Se obtuvo el compuesto del epígrafe (0,77 g, 99%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM (M+): 400.
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Compuesto intermedio 76
(2-{4-[2-(2-Adamantil)etoxi]fenil}etil)amina
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 75 (0,788 g, 1,97 mmol) y ácido clorhídrico 1,25M en etanol (26 mL) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 17. Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,5 g, 84%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM (M+): 300.
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Compuesto intermedio 77
5-((1R)-2-((2-{4-[2-(2-Adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-{[terc.butil(dimetil)silil]oxi}etil)-8-(benciloxi)quinolin-2(1H)-ona
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 76 (0,5 g, 1,67 mmol), (R)-8-(benciloxi)-5-(2-bromo-1-(terc.butildimetilsililoxi)etil)quinolin-2(1H)-ona (0,81 g, 1,67 mmol), hidrogenocarbonato de sodio (0,27 g, 3,33 mmol) y yoduro de sodio (0,05 g, 0,33 mmol) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 32. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (90:1) obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,6 g, 51%). EM (M+): 708.
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Compuesto intermedio 78
5-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(2-Adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-8-(benciloxi)quinolin-2(1H)-ona
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 77 (0,6 g, 0,85 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio trihidrato (0,46 g, 1,45 mmol) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 19. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice; eluyendo con cloruro de metileno/metanol (90:4) obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de una espuma blanca (0,33 g, 66%). EM (M+): 593.
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Ejemplo 14
5-{(1R)-2-((2-{4-[2-(2-Adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona 
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17 
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Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 78 (0,33 g, 0,57 mmol) y paladio sobre carbón (34 mg, 0,32 mmol) por el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1 El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (de 20:1 a 10:1) obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco (0,15 g, 52%).
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO): 1,49 (d, J=12,09 Hz, 2H); 1,69-1,72 (m, 6H); 1,79-1,9 (m, 10H); 2,67-2,72 (m, 2H); 2,79-2,86 (m, 4H); 3,92-3,96 (m, 2H); 5,12 (s ancho, 1H); 6,52 (d, J=9,89 Hz, 1H); 6,83 (d, J=8,24 Hz, 2H); 6,93 (d, J=7,96 Hz, 1H); 7,08-7,1 (m, 3H); 8,18 (d, J=9,89 Hz, 1H).
EM (M+): 503.
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Compuesto intermedio 79
(2-{3-[2-(2-Adamantil)etoxi]fenil}etil)-carbamato de terc. butilo
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 29 (0,706 g, 2,98 mmol), Compuesto intermedio 74 (0,99 g, 3,83 mmol) y carbonato de cesio (1,2 g, 3,87 mmol) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 7. Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (1,1 g, 99%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM (M+): 400.
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Compuesto intermedio 80
(2-{3-[2-(2-Adamantil)etoxi]fenil}etil)amina
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 79 (1,25 g, 3,13 mmol) y ácido clorhídrico 1,25M en metanol (40 mL) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 17 (tiempo de reacción: durante una noche). Se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo (0,71 g, 76%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM (M+): 300.
\newpage
Compuesto intermedio 81
5-((1R)-2-({2-[3-(2-Adamantilmetoxi)fenil]etil}amino)-1-{[terc.butil(dimetil)silil]oxi}etil)-8-(benciloxi)quinolin-2(1H)-ona
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 80 (0,711 g, 2,37 mmol), (R)-8-(benciloxi)-5-(2-bromo-1-(terc.
butildimetilsililoxi)etil)quinolin-2(1H)-ona (1,1 g, 2,37 mmol), hidrogenocarbonato de sodio (0,4 g, 4,76 mmol) y yoduro de sodio (70 mg, 0,47 mmol) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 32. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metilenolmetanol (de 90:1 a 90:2) obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (0,712 g, 42%). EM (M+): 708.
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Compuesto intermedio 82
5-[(1R)-2-({2-[3-(2-Adamantilmetoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-(benciloxi)quinolin-2(1H)-ona
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 81 (0,71 g, 1,01 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio trihidrato (0,54 g, 1,71 mmol) por el mismo procedimiento descrito en la preparación del Compuesto intermedio 19. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (90:4) obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (0,48 g, 81%).
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Ejemplo 15
5-[(1R)-2-({2-[3-(2-Adamantiletoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
18
Se obtuvo a partir del Compuesto intermedio 82 (0,48 g, 0,82 mmol) y paladio sobre carbón (50 mg, 10%) por el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (tiempo de reacción: 72 horas). El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (desde 20:1 hasta 10:1) obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo pálido (0,19 g, 46%).
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO): 1,49 (d, J=11,54 Hz, 2H); 1,69-1,90 (m, 16H); 2,63-2,79 (m, 6H); 3,93-3,97 (m, 2H); 5,01 (s ancho, 1H); 6,49 (d, J=9,89 Hz, 1H); 6,71-6,76 (m, 3H); 6,90 (d, J=8,24 Hz, 1H); 7,05 (d, J=8,24 Hz, 1H); 7,14 (t, J=7,97 Hz, 1H); 8,16 (d, J=9,89 Hz, 1H).
EM (M+): 503.
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Ensayo A
Valoraciones de la unión a los receptores adrenérgico humanos \beta_{1} y \beta_{2}
El estudio de la unión a los receptores adrenérgicos humanos \beta_{1} y \beta_{2} se realizó usando membranas comerciales preparadas a partir de las células Sf9 en las que se sobreexpresan (Perkin Elmer).
Se incubaron las suspensiones de membranas (16 \mug/pocillo para \beta_{1} y 5 \mug/pocillo para \beta_{2}) en el tampón de valoración, Tris/HCI 75 mM con MgCl_{2} 12,5 mM y EDTA 2 mM, pH=7,4, con 3H-CGP12177 0,14 nM (Amersham) y diferentes concentraciones de los compuestos del ensayo, en un volumen final de 250 \mul, en placas GFC Multiscreen de 96 pocillos (Millipore) tratadas previamente con + 0,3% PEI. Se midió la unión no específica en presencia de propanolol 1 \muM. Se realizó la incubación durante 60 minutos a la temperatura ambiente y con agitación suave. Las reacciones de unión se terminaron por filtración y lavado con 2,5 volúmenes de Tris/HCI 50 mM, pH=7,4. La afinidad de cada compuesto de ensayo por el receptor se determinó usando al menos seis concentraciones diferentes realizadas por duplicado. Los valores de la CI_{50} se obtuvieron por regresión no lineal usando SAS.
Se encontró que los compuestos de la presente invención tenían valores de CI_{50} inferiores a 5 nM para el receptor \beta_{2} y superiores a 60 nM para el receptor \beta_{1}, siendo la relación \beta_{1}/\beta_{2} de 12 a 1500.
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Ensayo B
Determinación de la actividad agonista y compensación de la acción sobre los anillos traqueales aislados de cobayas (tono de descanso) Compuestos de ensayo y productos
Los compuestos de ensayo se disolvieron en agua destilada. Alguno de ellos necesitó ser disuelto en polietilenglicol 300 al 10% y unas cuantas gotas de HCl 0,1N. El hemisulfato de isoprenalina (Sigma I 5752) se empleó disuelto en agua destilada. A continuación se diluyeron las soluciones madre en solución Krebs Henseleit (NaCl 118 mM, KCl 4,7 mM, CaCl_{2} 2,52 mM, MgSO_{4} 1,66 mM, NaHCO_{3} 24,9 mM, KH_{2}PO_{4} 1,18 mM, glucosa 5,55 mM, piruvato de sodio 2 mM) para preparar diferentes intervalos de concentración para cada compuesto.
Procedimiento experimental
Se evaluó la actividad de los compuestos en el anillo traqueal de acuerdo con un procedimiento anteriormente descrito (Cortijo et al., Eur J Pharmacol. 1991, 198, 171-176). En resumen, se sacrificaron cobayas machos adultos (400-500 g) mediante un golpe en la cabeza e inmediatamente se les extrajo sangre (aorta abdominal). Se extrajeron las traqueas y se colocaron en una solución de Krebs en una placa de Petri Se disecó el tejido conjuntivo adherente y el lumen se bañó suavemente con solución de Krebs. Cada tráquea se disecó en sus anillos. En primer lugar, se unió un hilo de algodón al cartílago en ambos lados del músculo liso. Se abrieron los anillos cortando por el cartílago en el lado opuesto a la banda del músculo liso. A continuación, un extremo del anillo se unió al sensor de deformación y el otro extremo se unió al baño del órgano con una tensión de reposo de 1 g y se midieron los cambios en la tensión de los anillos con un transductor isométrico. El baño contenía solución de Krebs gasificada con CO_{2} al 5% en oxígeno a 37ºC. a continuación se dejó que los tejidos se estabilizaran durante una hora.
Al comienzo de la experiencia, se administró isoprenalina a una concentración de 0,1 \muM para determinar la relajación del anillo. A continuación se lavaron dos veces los anillos con solución de Krebs y se dejó que se recuperaran durante 15-30 min. Para cada compuesto, se administró un intervalo creciente y acumulativo de concentraciones (0,01 nM a 0,1 \muM) con un tiempo de espera máximo de 30 min entre cada administración. Después de la concentración máxima (obtención de la relajación completa), las preparaciones del anillo se lavaron cada 15 min durante 1 hora. Al final del experimento, se administró a cada preparación 0,1 \muM de hemisulfato de isoprenalina produciendo una vuelta a la relajación máxima.
Determinación de la actividad agonista y compensación de la acción
Se determinó la actividad agonista valorando las concentraciones crecientes acumulativas de los compuestos de ensayo preparados en la solución de Krebs. La magnitud de cada respuesta se midió y expresó como un porcentaje frente a la relajación máxima inducida por hemisulfato de isoprenalina. Los valores de la actividad para los compuestos de ensayo se expresaron en términos absolutos (concentración requerida para inducir una relajación del 50%, CE_{50}).
El tiempo hasta la compensación del 50% de la acción se define como el tiempo desde el final de la administración de los compuestos de ensayo hasta alcanzar una recuperación del 50%. El tiempo de recuperación se expresó como el porcentaje de recuperación (pérdida de relajación) alcanzado 1h después de la administración de los compuestos de ensayo. Los compuestos de la presente invención presentaban valores de CE_{50} inferiores a 5 nM con una recuperación inferior al 3% a los 60 min.
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Ensayo C
Broncoconstricción inducida por acetilcolina en cobayas Compuestos de ensayo y productos
Los compuestos de ensayo se disolvieron en agua destilada. Alguno de ellos necesitó ser disueltos en un máximo de polietileneglicol 300 al 10%. El acetilcolina.HCl fue suministrado por Sigma (código A 6625) y disuelto en solución salina.
Procedimiento experimental
Los cobayas macho (450-600 g) fueron proporcionados por Harlan (Países Bajos), y mantenidos a una temperatura constante de 22\pm2ºC y a una humedad de 40-70% con 10 ciclos de aire ambiente por hora. Estuvieron iluminados con luz artificial en ciclos de 12 horas (desde las 7 h a.m. hasta las 7 h p.m.). Se mantuvieron durante un periodo de aclimatación de como mínimo 5 días antes de administrarles los compuestos de ensayo. Los animales se mantuvieron a en ayunas 18 horas antes del experimente con agua ad libitum.
Los cobayas se expusieron a un aerosol de un compuesto de ensayo o vehículo. Estos aerosoles fueron generados a partir de soluciones acuosas por un nebulizador Devilbiss (Modelo Ultraneb 2000, Somerset, PA, SA). Por el nebulizador se hizo fluir una mezcla de gases (CO_{2} = 5%, O_{2} = 21%, N_{2} = 74%) a 3 L/minuto. Este nebulizador estaba conectado a una caja de metacrilato (17x17x25 cm) en la que se colocaron los animales, uno por sesión. Cada cobaya permanecía en la caja un total de 10 minutos. Los aerosoles fueron generados 0 y 5 minutos durante 60 segundos cada uno (se nebulizaron aproximadamente 5 mL de solución).
Se administraron concentraciones de aerosol entre 0,1 y 300 \mug/ml del compuestos. Se evaluaron los efectos broncoprotectores de los compuestos de ensayo una hora o veinticuatro horas después de la dosis con un sistema Mumed PR 800.
Determinación del efecto broncoprotector y cálculos
Los cobayas se anestesiaron con una inyección intramuscular de ketamina (43,75 mg/kg), xilazina (83,5 mg/kg) y acepromazina (1,05 mg/kg) a un volumen de 1 ml/kg. A continuación se afeitó la zona quirúrgica, y se realizó una incisión en la región central del cuello de 2-3 cm. Se aisló la vena yugular y se canuló con un catéter de polietileno (Portex Ld.) para permitir la entrada de un bolo intravenoso de acetilcolina (10 y 30 \mug/kg iv) a intervalos de 4 minutos. Se canuló la arteria carótida y se midió la presión arterial por un transductor de Bentley Tracer. Se disecó la tráquea, se canuló con un tubo de teflón y se conectó a un neumotacógrafo Fleisch el caudal de aire. El animal se ventiló usando una bomba Ugo Basile, con un volumen de 10 ml/kg a una velocidad de 60 respiraciones/min. Se midió la presión transpulmonar con una cánula esofágica (Venocath-14, Venisystems) conectada a un transductor Celesco. Una vez que se completaron las canulaciones un programa de ordenador para la medida pulmonar de Mumed permitió la recogida de los valores pulmonares. Los valores de la línea base estaban incluidos en el intervalo de 0,3-0,9 mL/cm H_{2}O para el cumplimiento y en el intervalo de 0,1-0,199 cm H_{2}O/mL por segundo para la resistencia pulmonar (RP).
El efecto broncocoprotector de los compuestos inhalados se determinó con la concentración del compuesto de ensayo provocando una inhibición de la broncoconstricción del 50% (CE_{50}) inducida por acetilcolina a 30 \mug/kg iv.
Determinación de la duración de la acción
Los compuestos seleccionados de esta invención presentan una larga duración de la acción. Los compuestos de la presente invención muestran una relación DE_{50} a las 24 h/DE_{50} a las 4 h inferior a 6.
Composiciones farmacéuticas
Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse convenientemente en una forma farmacéutica unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos muy conocidos en la técnica farmacéutica. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el(los) principio(s) activo(s) con el vehículo. En general las formulaciones se preparan asociando uniforme e intimamente el principio activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y a continuación, si es necesario, conformando el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades individuales, tales como cápsulas, sellos o comprimidos conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del principio activo; en forma de polvo o granulado; en forma de solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de emulsión líquida del tipo aceite-en-agua o de emulsión líquida del tipo agua-en-aceite. El principio activo puede presentarse también en forma de bolo, electuario o pasta.
Una formulación en forma de jarabe consistirá generalmente en una suspensión o solución del compuesto o sal en un vehículo líquido, por ejemplo, etanol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua con un agente aromatizante o colorante.
Cuando la composición está en forma de tableta o comprimido, puede usarse cualquier vehículo farmacéutico usado habitualmente para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de dichos vehículos incluyen estearato de magnesio, talco, gelatina, goma arábiga, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa.
Un comprimido o tableta puede prepararse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el principio activo en forma fluente, tal como un polvo o un granulado, mezclarlo opcionalmente con un agente aglutinante, lubricante, diluyente inerte, tensioactivo o dispersante.
Las tabletas pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos y tabletas pueden estar recubiertos o marcados y pueden formularse de modo que proporcionen una liberación lenta o controlada del principio activo.
Cuando la composición está en forma de una cápsula, es adecuada cualquier encapsulación habitual, por ejemplo usando los vehículos antes citados en una cápsula de gelatina dura. Cuando la composición está en forma de una cápsula de gelatina blanda puede considerarse cualquier vehículo farmacéutico usado habitualmente para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y se incorporan en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones en forma de polvo seco para administración al pulmón por inhalación pueden presentarse, por ejemplo, en forma de cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina o blísteres de, por ejemplo, hoja de aluminio laminada, para usar en un inhalador o insuflador. Las formulaciones contienen generalmente una mezcla en polvo para inhalación del compuesto de la invención y una base en polvo adecuada (sustancia vehículo), tal como lactosa o almidón. Se prefiere el uso de lactosa.
Cada cápsula o cartucho puede contener generalmente entre 2 \mug y 150 \mug de cada principio terapéuticamente activo. Alternativamente, el(los) principio(s) activo(s) pueden no contener excipientes.
El envasado de la formulación puede ser adecuado para administración en dosis unitaria o multidosis. En el caso de administración multidosis, la formulación puede ser dosificada previamente o en el momento de su uso. Los inhaladores de polvo seco se clasifican así en tres grupos: (a) dosis única, (b) unidosis múltiple y (c) dispositivos multidosis.
Para inhaladores del primer tipo, las dosis únicas son pesadas por el fabricante en pequeños envases, que son cápsulas de gelatina principalmente duras. Debe tomarse una cápsula de una caja o envase separado e insertarse en un receptáculo del inhalador. A continuación, debe abrirse y perforarse la cápsula con agujas o cuchillas cortantes con el fin de dejar que parte de la corriente de aire inspirada pase por la cápsula arrastrando el polvo o descargando el polvo de la cápsula a través de estas perforaciones por medio de la fuerza centrífuga durante la inhalación. Después de la inhalación, debe retirarse de nuevo la cápsula vacía del inhalador. Normalmente, es necesario realizar el desmontaje del inhalador para insertar y retirar la cápsula, que es una operación que puede resultar difícil y engorrosa para algunos pacientes.
Otros inconvenientes relacionados con el uso de cápsulas de gelatina duras para inhalación de polvos son: (a) mala protección frente a la absorción de humedad del aire ambiente, (b) problemas con la apertura o perforación después de que las cápsulas hayan sido expuestas previamente a una humedad relativa extrema, lo que provoca fragmentación o hendiduras y (c) posible inhalación de fragmentos de la cápsula. Además, para algunos inhaladores con cápsula, se ha detectado una expulsión incompleta (por ejemplo, Nielsen et al, 1997).
Algunos inhaladores con cápsula tienen una recámara a partir de la cual pueden transferirse las cápsulas individuales a una cámara receptora, en la que tiene lugar la perforación y el vaciado, como ha sido descrito en el documento WO 92/03175. Otros inhaladores con cápsula han sustituido las recámaras por cámaras de cápsulas que pueden estar conectadas con el conducto de aire para descarga de la dosis (por ejemplo, los documentos WO 91/02558 y GB 2242134). Estos dispositivos constituyen los tipos de inhaladores de unidosis múltiple e inhaladores con blísteres, que tienen en un disco o una tira un número limitado de dosis unitarias para su administración.
Los inhaladores con blísteres proporcionan al medicamento mejor protección frente a la humedad que los inhaladores con cápsula. El acceso al polvo se obtiene perforando la cubierta así como la hoja del blister, o despegando la hoja de cubierta. Cuando se usa una tira de blísteres en lugar de un disco, puede aumentarse el número de dosis, pero el inconveniente para el paciente es sustituir las tiras vacías. Por consiguiente, dichos dispositivos son con frecuencia desechables incluyendo el sistema de dosis y el mecanismo usado para transportar la tira y abrir los blísteres.
Los inhaladores multidosis no contienen cantidades dosificadas previamente de la formulación en polvo. Constan de un envase relativamente grande y un mecanismo de medida de la dosis que puede ser accionado por el paciente. El envase contiene múltiples dosis que están aisladas individualmente de la totalidad del polvo por desplazamiento volumétrico. Existen diversos elementos para medir la dosis, que incluyen membranas rotatorias (por ejemplo, la patente EP 0069715) o discos (por ejemplo, las patentes GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 y EP 0674533), cilindros rotatorios (por ejemplo, las patentes EP 0166294; GB 2165159 y el documento WO 92/09322) y troncos de cono giratorios (por ejemplo, el documento WO 92/00771), teniendo todos cavidades que deben ser rellenadas con polvo desde el envase. Otros dispositivos multidosis contienen placas deslizantes para medida (por ejemplo, la Patente de EE.UU. 5.201.308 y el documento WO 97/00703) o émbolos medidores con una cavidad local o circunferencial para desplazar cierto volumen de polvo del envase a una cámara suministradora o un conducto de aire, por ejemplo, la patente EP 0505321 y los documentos WO 92/04068 y WO 92/04928.
La medida reproducible de la dosis es una de los aspectos principales de los dispositivos inhaladores de multidosis.
La formulación en polvo debe tener buenas propiedades de fluidez, debido a que el relleno de las copas o cavidades de medida de la dosis se realiza frecuentemente por la influencia de la fuerza de la gravedad.
Para inhaladores de dosis única y unidosis múltiples recargados, la exactitud y reproducibilidad de la medida de la dosis puede ser garantizada por el fabricante. Por otro lado los inhaladores de multidosis, pueden contener un número de dosis mucho mayor, mientras que el número de manipulaciones para preparar una dosis es generalmente menor.
Debido a que la corriente de aire inspirada en los dispositivos multidosis va con frecuencia en línea recta a través de la cavidad medidora de la dosis y debido a que los sistemas medidores de la dosis de los inhaladores multidosis, que son macizos y rígidos, no pueden ser agitados por la corriente de aire inspirada, la masa en polvo durante la descarga es arrastrada simplemente desde la cavidad y casi no se produce desaglomeración.
En consecuencia, son necesarios medios de disgregación separados. Sin embargo, en la práctica, no forman siempre parte del diseño del inhalador. Debido al alto número de dosis en los dispositivos multidosis, deben minimizarse la adherencia del polvo a las paredes internas de los conductos de aire y los medios de desaglomeración y/o debe ser posible la limpieza regular de estas piezas, sin que afecte a las dosis residuales en el dispositivo. Algunos inhaladores multidosis tienen envases desechables para el fármaco que pueden ser sustituidos después de haber extraído el número prescrito de dosis (por ejemplo, el documento WO 97/000703). Para dichos inhaladores de multidosis semipermanentes con envases para el fármaco desechables, son incluso más estrictos los requisitos para evitar la acumulación del fármaco.
Además de las aplicaciones por inhaladores de polvo seco, las composiciones de la invención pueden administrarse en aerosoles que funcionan con gases propulsores o los llamados atomizadores, por medio de los cuales las soluciones de las sustancias farmacológicamente activas pueden ser pulverizadas a alta presión para formar una niebla de partículas inhalables. La ventaja de estos atomizadores es que puede ser completamente prescindible el uso de gases propulsores.
Dichos atomizadores están descritos, por ejemplo, en la Solicitud de patente PCT Nº WO 91/14468 y en la Solicitud de patente internacional Nº WO 97/12687, a cuyo contenido se hace referencia en la presente memoria.
Las composiciones para pulverización para administración al pulmón por inhalación pueden formularse, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones acuosas o en forma de aerosoles suministrados por envases a presión, tal como un inhalador con la dosis dosificada, con la ayuda de un gas propulsor licuado adecuado. Las composiciones para aerosol adecuadas para inhalación pueden ser bien una sus-pensión o una solución y contienen generalmente el(los) principio(s) activo(s) y un gas propulsor adecuado, tal como un hidrocarburo fluorado o clorofluorado que contiene hidrógeno o sus mezclas, particularmente hidrofluoroalcanos, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o una de sus mezclas. También pueden usarse como gases propulsores el dióxido de carbono u otros gases adecuados.
La composición para aerosol puede no contener ningún excipiente o puede contener opcionalmente algún excipiente para formulación muy conocidos en la técnica, tale como tensioactivos, por ejemplo ácido oleico o lecitina, y codisolventes, por ejemplo etanol. Las formulaciones presurizadas estarán contenidas en un bote (por ejemplo, un bote de aluminio) cerrado con una válvula (por ejemplo, una válvula dosificadora) y provisto de un accionador con una boquilla.
Los medicamentos para administración por inhalación poseen deseablemente un tamaño de partícula controlado. El tamaño de partícula óptimo para inhalación en el sistema bronquial es generalmente 1-10 \mu, preferiblemente 2-5 \mu. Las partículas que tienen un tamaño superior a 20 \mu al ser inhaladas son generalmente demasiado grandes para llegar hasta las vías respiratorias pequeñas. Para conseguir estos tamaños de partícula, puede reducirse el tamaño de las partículas del principio activo recién producido por medios convencionales, por ejemplo por micronización. Puede separar se la fracción deseada por clasificación o tamización con aire. Preferiblemente, las partículas serán
cristalinas.
Conseguir una alta capacidad de reproducción de la dosis con polvos micronizados es difícil debido a su mala fluidez y a su extrema tendencia a la aglomeración. Para mejorar la eficacia de las composiciones en polvo seco, las partículas deben ser grandes mientras están en el inhalador, pero pequeñas cuando son descargadas en el tracto respiratorio. Así, se emplea generalmente un excipiente tal como lactosa o glucosa. En la presente invención el tamaño de partículas del excipiente será generalmente mucho mayor que el del medicamento inhalado. Cuando el excipiente es lactosa estará presente típicamente en forma de lactosa molida, preferiblemente alfa-lactosa monohidrato cristalina.
Las composiciones para aerosol presurizadas se introducirán generalmente en botes provistos de una válvula, especialmente una válvula dosificadora. Los botes pueden estar revestirdos opcionalmente con un material plástico, por ejemplo un polímero fluorocarbonado, como ha sido descrito en el documento WO 96/32150. Los botes estarán provistos de un accionador adaptadoa la administración bucal.
Las composiciones típicas para administración nasal incluyen las antes mencionadas para inhalación e incluyen además composiciones no presurizadas en forma de una solución o suspensión en un vehículo inerte, tal como agua, opcionalmente en combinación con excipientes convencionales, tales como tampones, agentes anti-microbianos, agentes modificadores de la tonicidad y agentes modificadores de la viscosidad que pueden ser administrados por una bomba nasal.
Las formulaciones dérmicas y transdérmicas típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo una crema, pomada, loción o pasta o están en forma de apósito adhesivo, parche o membrana medicamentoso.
Preferiblemente la composición está en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo comprimido, cápsula o dosis para aerosol dosificada, de modo que el paciente pueda administrar una sola dosis.
Cada unidad de dosificación contiene adecuadamente de 1 \mug a 100 \mug y preferiblemente de 5 \mug a 50 \mug de un agonista de \beta2 de acuerdo con la invención.
La cantidad de cada principio activo que se requiere para conseguir un efecto terapéutico variará, naturalmente, con el principio activo particular, la vía de administración, el sujeto al que está destinado el tratamiento y el trastorno o enfermedad particular que ha de tratarse.
Los principios activos pueden administrarse de 1 a 6 veces al día, suficiente para conseguir la actividad deseada. Preferiblemente, los principios activos se administran una o dos veces al día.
Las composiciones de la invención pueden contener opcionalmente una o más sustancias activas adicionales que se sabe que son útiles en el tratamiento de trastornos respiratorios, tales como inhibidores de PDE4, corticoesteroides o glucocorticoides y/o anticolinérgicos.
Ejemplos de inhibidores de PDE4 adecuados que pueden combinarse con agonistas de \beta2 son denbufilina, rolipram, cipamfilina, arofilina, filaminast, piclamilast, mesopram, hidrocloruro de drotaverina, lirimilast, roflumilast, cilomilast, ácido 6-[2-(3,4-dietoxifenil)tiazol-4-il]piridina-2-carboxílico, (R)-(+)-4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina, N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1H-indol-3-il]-2-oxoacetamida, 9-(2-fluorobencil)-N-6-metil-2-(trifluorometil)adenina, N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-8-metoxiquinolina-5-carboxamida, N-[9-metil-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-il]piridina-4-carboxamida, hidrocloruro de 3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibencil]-6-(etilamino)-8-isopropil-3H-purina, 4-[6,7-dietoxi-2,3-bis(hidroximetil)naftalen-1-il]-1-(2-metoxietil)piridin-2(1H)-ona, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropiimetoxi-4-diflurorometoxifenil)ciclohexan 1-ona, cis [4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) y los compuestos reivindicados en las Solicitudes de patente PCT números WO 03/097613 y PCT/EP-03/14722 y en la Solicitud de patente española número P200302613.
Ejemplos de corticoesteroides y glucocorticoides adecuados que pueden combinarse con agonistas de \beta2 son prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesónida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, acetónido de triamcinolona, acetónido de fluocinolona, fluocinónida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilprednisolona, palmitoato de dexametasona, tipredano, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, butiratopropionato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato de dexametasona y sodio, triamcinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de hidrocortisona, succinato de hidrocortisona y sodio, fosfato de prednisolona y sodio y probutato de hidrocortisona.
Ejemplos de antagonistas M3 adecuados (anticolinérgicos) que pueden combinarse con agonistas de \beta2 son sales de tiotropio, sales de oxitropio, sales de flutropio, sales de ipratropio, sales de glicopirronio, sales de trospio, revatropato, espatropato, sales de 3-[2-hidroxi-2,2-bis(2-tienil)acetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, sales de 1-(2-feniletil)-3-(9H-xanten-9-ilcarboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, sales del éster endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ílico del ácido 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina-3-carboxílico (DAU-5884), 3-(4-bencilpiperazin-1-il)-1-ciclobutil-1-hidroxi-1-fenilpropan-2-ona (NPC-14695), N-[1-(6-aminopiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2(R)-[3,3-difluoro-1(R)-ciclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetamida (J-104135), 2(R)-ciclopentil-2-hidroxi-N-[1-[4(S)-metilhexil]piperidin-4-il]-2-fenilacetamida (J-106366), 2(R)-ciclopentil-2-hidroxi-N-[1-(4-metil-3-pentenil)-4-piperidinil]-2-fenilacetamida (J-104129), 1-[4-(2-aminoetil)piperidin-1-il]-2(R)-[3,3-difluorociclopent-1(R)-il]-2-hidroxi-2-feniletan-1-ona (Banyu-280634), N-[N-[2-[N-[1-(ciclohexilmetil)piperidin-3(R)-ilmetil]carbamoil]etil]carbamoilmetil]-3,3,3-trifenilpropionamida (Banyu CPTP), éster 4-(3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-2-butinílico del ácido 2(R)-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético (Ranbaxy 364057), UCB-101333, OrM3 de Merck, sales de 7-endo-(2-hidroxi-2,2-difenilacetoxi)-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0(2,4)]nonano, sales de 7-(2,2-difenilpropioniloxi)-7,9,9-trimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0*2,4*]nonano, sales de éster del ácido 7-hidroxi-7,9,9-trimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0*2,4*]nonano-9-metil-9H-fluoreno-9-carboxílico, todos ellos opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, y opcionalmente en forma de sus sales de adición de ácido farmacológicamente compatibles. Entre las sales se prefieren cloruros, bromuros, yoduros y metanosulfonatos.
Las combinaciones de la invención pueden usarse en el tratamiento de enfermedades respiratorias, en las que se espera que el uso de agentes broncodilatadores tenga un efecto beneficioso, por ejemplo asma, bronquitis aguda o crónica, enfisema o enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC).
Los compuestos activos en combinación, es decir el agonista de \beta2 de la invención y los inhibidores de PDE4, corticoesteroides o glucocorticoides y/o anticolinérgicos pueden administrarse juntos en la misma composición farmacéutica o en diferentes composiciones destinadas a administración separada, simultánea, concomitante o secuencial por la misma o diferente vía.
Se considera que todos los principios activos se administraran al mismo tiempo o en un tiempo muy próximo. Alternativamente, se tomarán por la mañana uno o dos principios activos y el(los) otro(s) a lo largo del día. O como otra posibilidad, podría tomarse uno o dos principios activos dos veces al día y el(los) otro(s) una vez al día, al mismo tiempo como se toma una dosificación dos veces al día o por separado. Preferiblemente al menos dos, y más preferiblemente todos, los principios activos se tomarán al mismo tiempo. Preferiblemente, al menos dos, y más preferiblemente todos los principios activos se administrarán como una mezcla.
Las composiciones del principio activo de acuerdo con la invención se administran preferiblemente en forma de composiciones para inhalación suministradas por inhaladores, especialmente inhaladores de polvo seco, sin embargo, también es posible cualquier otra forma, como aplicación oral o parenteral. En la presente invención, la aplicación de composiciones inhaladas expresa la aplicación preferida, especialmente en la terapia de enfermedades pulmonares obstructivas o para el tratamiento del asma.
Más vehículos adecuados para formulaciones de los compuestos activos de la presente invención pueden encontrarse en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000. los siguientes ejemplos no limitativos ilustran composiciones farmacéuticas representativas de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación 1
Suspensión oral
19 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación 2
Cápsula de gelatina dura para administración oral
20 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación 3
Cartucho de gelatina para inhalación
21 
\newpage
Ejemplo de formulación 4
Formulación para inhalación con un inhalador de polvo seco abreviadamente IPS
22 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación 5
Formulación para un inhalador de dosis predeterminada abreviadamente IDP
23

Claims (20)

  1. \global\parskip0.900000\baselineskip
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    24
    en donde:
    \bullet
    \vtcortauna R^{1} es un grupo seleccionado de -CH_{2}OH, -NH(CO)H y
    \bullet
    \vtcortauna R^{2} es un átomo de hidrógeno; o
    \bullet
    \vtcortauna R^{1} junto con R^{2} forman el grupo -NH-C(O)-CH=CH-, en donde el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R^{1} y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R^{2};
    \bullet
    \vtcortauna R^{3a} y R^{3b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4},
    \bullet
    \vtcortauna n representa un número entero de 1 a 3;
    \bullet
    \vtcortauna Ad representa un grupo 1-adamantilo o 2-adamantilo,
    o una de sus sales o solvatos o éstereoisómeros farmacéuticamente aceptables.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{1} representa un grupo -NH(CO)H y R^{2} es un átomo de hidrógeno; o R^{1} junto con R^{2} forman el grupo -NH-C(O)-CH=CH-, en donde el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R^{1} y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R^{2}.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R^{1} junto con R^{2} forman el grupo -NH-C(O)-CH=CH-, en donde el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R^{1} y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R^{2}.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R^{3a} y R^{3b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos metilo.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R^{3a} representa un átomo de hidrógeno y R^{3b} se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos metilo.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde n tiene un valor 1 ó 2.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde n tiene el valor 2.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene la fórmula (IA):
    25
    en donde:
    R^{1}, R^{2}, R^{3a}, R^{3b} n y Ad son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
    \global\parskip1.000000\baselineskip
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene la fórmula (IA):
    26
    en donde:
    R^{1} junto con R^{2} forman el grupo -NH C(O)-CH=CH-, en donde el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R^{1} y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R^{2},
    R^{3a} representa un átomo de hidrógeno y R^{3b} se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos metilo, y
    n tiene el valor 2.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es uno de:
    5-{(1R)-2-[((1R,S)-2-{3-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
    5-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
    5-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
    (5-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenil)formamida
    4-{2-[(2-{4-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
    5-{(1R)-2-[(2-{3-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
    5-[(1R)-2-({2-[4-(1-adamantilmetoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
    5-[(1R)-2-({2-[3-(1-adamantilmetoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
    5-{(1R)-2-[(2-{3-[3-(1-adamantil)propoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
    5-{(1R)-2-[(2-{4-[3-(1-adamantil)propoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
    (5-{(1R)-2-[(2-{3-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenil)formamida
    (5-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenil)formamida
    5-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
    5-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(2-adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona,
    5-[(1R)-2-({2-[3-(2-adamantiletoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
    y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
  11. 11. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la composición comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos.
  13. 13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el otro agente terapéutico es un corticoesteroide, un agente anticolinérgico o un inhibidor de PDE4.
  14. 14. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde la composición está formulada para administración por inhalación.
  15. 15. Una combinación que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y uno o más agentes terapéuticos.
  16. 16. La combinación de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el otro agente terapéutico es un corticoesteroide, un agente anticolinérgico o un inhibidor de PDE4.
  17. 17. Uso de una composición farmacéutica de las reivindicaciones 11 a 14 para la preparación de un medicamento para tratar el tratamiento de una enfermedad o estado de un mamífero asociado a la actividad del receptor adrenérgico \beta2.
  18. 18. El uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la enfermedad o estado es una enfermedad pulmonar.
  19. 19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la enfermedad pulmonar es asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
  20. 20. El uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la enfermedad o estado se selecciona del grupo que consiste en parto prematuro, glaucoma, trastornos neurológicos, trastornos cardíacos e inflamación.
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