DE3245270A1 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven penemen - Google Patents
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-
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Description
• ·
HOFFMANN ; EITLE *& PARTNER
DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) . DIPL.-ING. W. EITLE . DR.RER. NAT. K.HOFFMAN N . Dl PL.-I NG. W. LEHN
DIPL.-ING. K.FOCHSLE . DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 . D-8000 M D N C H E N 81 . TELEFON (089) 9Π087 · TE LEX 05-29619 (PATHE)
■J-
37 835 u/wa
FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A., MAILAND / ITALIEN
Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Penemen
Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Penemen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel
, (D
CCOR
worin η Null oder 1 ist, R Wasserstoff, nied.Alkyl, 2,2,2-Trichlorathyl,
Acetonyl, Allyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl,
Phenyl, o-Nitrophenyl, Benzhydryl oder 1-Phenpxyäthyl
bedeutet oder einen Rest darstellt, von dem bekannt ist, daß
er "in vivo" hydrolysiert wird und günstige pharmakokinetische Eigenschäften aufweist, wie eine Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl- oder Phthalidylgruppe oder eine Gruppe der Formel
-CH-OCOOC2H5 oder -CH2NHCOR3 ,
bedeutet oder einen Rest darstellt, von dem bekannt ist, daß
er "in vivo" hydrolysiert wird und günstige pharmakokinetische Eigenschäften aufweist, wie eine Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl- oder Phthalidylgruppe oder eine Gruppe der Formel
-CH-OCOOC2H5 oder -CH2NHCOR3 ,
worin R3 Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Aryl, wie Phenyl oder
p-Nitrophenyl darstellt, R1 Wasserstoff, nied.Alkyl, nied".-
Alkoxy, Cycloalkyl oder Hydroxyalkyl, vorzugsweise hydroxysubstituiertes
nied..Alkyl, wie 1-Hydroxyäthyl, bedeutet, wobei
die alkoholische Funktion der Hydroxyalkylgruppe frei oder geschützt ist und die Schutzgruppe (wenn vorhanden) vorzugsweise eine p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, Dimethyl-tert.butylsilyl-/ Diphenyl-tert.butylsilyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, Trimethylsilyl-, Benzyl-, p-Bromphenacyl-, Triphenylmethyl- oder
Pyranylgruppe darstellt, und R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Carbamoyl oder N-C-C.-alkylsubstituiertes Carbamoyl, Alkanoyl mit 2 bis 6 C-Atomen, C4-C7-Cycloalkylcarbonyl oder
die alkoholische Funktion der Hydroxyalkylgruppe frei oder geschützt ist und die Schutzgruppe (wenn vorhanden) vorzugsweise eine p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, Dimethyl-tert.butylsilyl-/ Diphenyl-tert.butylsilyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, Trimethylsilyl-, Benzyl-, p-Bromphenacyl-, Triphenylmethyl- oder
Pyranylgruppe darstellt, und R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Carbamoyl oder N-C-C.-alkylsubstituiertes Carbamoyl, Alkanoyl mit 2 bis 6 C-Atomen, C4-C7-Cycloalkylcarbonyl oder
Arylcarbonyl ist, und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
O L· M- U L /U
Der 6-Substituent kann entweder α- oder ß-,Orientierung
aufweisen, wobei α-Orientierung bevorzugt wird. Wenn R.
ηied.Hydroxyalkyl bedeutet, kann das die Hydroxyfunktion tragende
Kohlenstoffatom sowohl R als auch S sein, ist aber vorzugsweise
R.
Das Kohlenstoffatom in Stellung 5 weist nur die R-Konfiguration
auf.
Wenn R1 eine Cycloalky!gruppe bedeutet, handelt es
sich vorzugsweise um eine C.-C^-Monocycloalkylgruppe, insbesondere
Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Wenn R2 Alkanoyl ist, ist es vorzugsweise Acetyl
entweder unsubstituiert oder seinerseits substituiert durch eine C_-Cfi-Alkanoylgruppe, insbesondere Acetyl. Ist R~ eine
Cj-Cj^-Alkylgruppe, dann ist diese vorzugsweise Methyl oder Äthyl
Wenn R_ eine Arylcarbonylgruppe darstellt, ist diese vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Phenylcarbonyl,
wobei der Substituent Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, nied.Alkyl oder nied.Alkoxy ist.
Die Verbindungen der Formel (I) v/erden, gemäß der Erfindung
gemäß folgendem Reakt ions schema- hergestellt, in welchem Ac eine Acetylgruppe, Ph eine Phenylgruppe und PG eine Schutzgruppe,
vorzugsweise eine p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, Dimethyltert.butylsilyl-,
Diphenyl-tert.butylsilyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-,
Trimethylsilyl-, Benzyl-, p-Bromphenacyl-, Tripheny!methyl- oder Pyrany!gruppe, bedeuten.
BAD ORIGINAL
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CVI)
COOR
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COOR CVIII)
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CUD
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C-riCJ 1
COOR
CXl)
1X
COOR
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OK
COOR
CXIII)
OR.
0' j PPh3
COOR
1X
R,
-N-
OPG
COOR
CXV)
OK
COOR
CXVI)
OR.
COOR
CD
Die Erfindung bietet drei Wege zur Verbindung (X) und drei Wege von der'Verbindung (XII) zur Verbindung (I) an.
Alle Wege führen über eine gemeinsame Reaktionsfolge für die Überführung der Verbindung (X) in die Verbindung (XII).
Der erste Weg zur Verbindung (X) umfaßt das Schützen der freien Hydroxygruppe der Verbindung (II) (hergestellt wie
in der GB-PS 2 04 3 639 beschrieben) mit einer Schutzgruppe, die Reduktion der SuIfoxidfunktion in der erhaltenen Verbindung
(III), die Ozonolyse beider Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindüngen
in der erhaltenen Verbindung (IV),.Methanolyse des N-Substituenten
in der erhaltenen Verbindung (IVa) und Kondensation der erhaltenen Verbindung (V) mit einem Glyoxylsäureester
der allgemeinen Formel CHÖCOOR, worin R die obige Bedeutung hat.
Die Reduktion kann unter Verwendung von Phosphortribromid
bei einer Temperatur von -4 0 bis -2O0C in einem Lösungsmittel,
wie wasserfreiem Dimethylformamid, durchgeführt werden. Die Ozonolyse kann bei einer Temperatur von -80 bis -5O0C in
einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methanol oder - Vorzugs^
weise - Dichlormethan, bewirkt werden. Die Methanolyse wird vorzugsweise in Anwesenheit von Silikagel oder eines katalytischen
Anteils einer starken Base, wie Natriummethoxid, durchgeführt. Die Kondensation der Verbindung (V) mit dem Glyoxylsäureester"wird
zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, wie 70 bis 1000C, in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol
oder Toluol, durchgeführt.
Der zweite Weg zur Verbindung (X) folgt dem ersten Weg von der Verbindung (II) zur Verbindung (IVa), umgeht aber
dann die Verbindung (V) mit einer.direkten Reduktion der
Oxamidfunktion zu einer Carbinolamidfunktion. Dies kann mit Zink und Essigsäure bewirkt werden.
Der dritte und am meisten bevorzugte Weg zur Verbindung der Formel (X) beginnt bei der Verbindung (VI), hergestellt
und beschrieben in der GB-PS 2 043 639. Diese Verbindung kann durch Behandlung mit Essigsäure und Trimethylphosphit
in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, am Rückfluß in die Verbindung (VII) übergeführt werden. Diese Reaktion wurde von
BAD ORIGINAL -
/- H ^) L· t KJ
a a 0*0
-Υί-
A. Suarato et al. (Tet.Lett., 1978, 4_2, 4059-62) beschrieben.
Die Isomerisierung des Isopropenylsubstituenten der Verbindung (VII) unter Verwendung einer Base, vorzugsweise Triathylamin,
in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei 0 bis 200C führt zu der Verbindung (VIII) und diese kann
durch Ozonolyse und Methanolyse analog, wie für die Überführung
der Verbindung (IV) in die Verbindung (V) beschrieben, in die Verbindung (IX) übergeführt werden. Ein anderes Verfahren zum
Überführen der Verbindung (VIII) in die Verbindung (IX) wurde von
e.G. Brain et al. (J.C.S. Chem.Comm., 1972, 229) beschrieben.
Die Verbindung (IX) wird mit einer 0-geschützten Hydroxythiolessigsäure
der allgemeinen Formel HSCOCH2OPG, worin PG wie oben definiert ist, umgesetzt, wobei die Verbindung (V) erhalten wird.
Diese Reaktion wird vorzugsweise in einer Mischung Aceton/Wasser unter basischen Bedingungen bei einer Temperatur von 0 bis
200C durchgeführt. Die Überführung der Verbindung (V) in die
Verbindung (X) erfolgt, wie für den ersten Weg beschrieben.
Die gemeinsame Reaktionsfolge für die Überführung - der Verbindung (X) in die Verbindung (XII) umfaßt die Chlorierung
der Verbindung (X) und die Reaktion der erhaltenen Verbindung (XI) mit Triphenylphosphin. Die Chlorierung kann zweckmäßig
mit Thionylchlorid bei einer Temperatur von -20° bis 00C in
einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bewirkt werden. Die Reaktion mit Triphenylphosphin kann bei 30 bis 6 0°C, vorzugsweise
400C, in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran,
in Anwesenheit einer Base, wie Pyridin oder Lutidin,
durchgeführt werden. Andererseits kann sie in Anwesenheit von
Silikagel bei Umgebungstemperatur während weniger Stunden durchgeführt werden.
Jeder der drei Wege von der Verbindung (XI) zur Verbindung (I). umfaßt drei Schritte: Cyclisierung, Entfernung der
Schutzgruppe PG und Einführen der gewünschten Gruppe R2- Natürlich
folgt der Einführung der Gruppe R~ die Entfernung der Schutzgruppe und die drei Wege unterscheiden sich nur darin,
ob die Cyclisierung als erster, zweiter oder dritter der drei Schritte durchgeführt wird. Die Cyclisierung wird durch Er-
BAD
J Z 4 D Z / U
- γι -
hitzen unter einer Stickstoffatmosphäre auf 80 bis 15O0C in
einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, bewirkt. Die Bedingungen für die Entfernung der Schutzgruppe PG
hängen von der Art der Schutzgruppe PG ab. Die Gruppe R2, wie
sie oben definiert ist, kann durch Reaktion mit einem Anhydrid oder Acylchlorid der allgemeinen Formel (R-CO)„0 oder R_COC1,
worin R_. Alkyl mit 1 b-is 4 C-Atomen, Cycloalkyl oder Aryl bedeutet;
oder durch Reaktion mit einem Isocyanat, wie Trichloracetylisocyanat oder Chlorsulfonylisocyanat (was zu den Verbindungen
(I) führt, worin R_ eine Carbamoyl- oder substituierte Carbamoylgruppe bedeutet); oder mit einem Diazoalkan mit 1 bis
5 C-Atomen eingeführt werden.
Wenn die gewünschte Verbindung (I) -eine solche ist, in der R2 Wasserstoff bedeutet, wird die Cyclisierung als erster
oder zweiter Schritt der drei Wege von der Verbindung (XII) ausgeführt
und der Schritt des Einführens der Gruppe R_ wird weggelassen.
Dies deswegen, weil die Verbindung (XVI) die Verbindung· (I) ist (R2 = H, η = Null). Wenn die gewünschte Verbindung (I)
eine solche ist, worin η 1 ist, kann das Schwefelatom der nach einem der beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindung (I)
in herkömmlicher Weise oxidiert werden.
Zwei Merkmale der vorliegenden Erfindung bedürfen eines weiteren Kommentars. Das Kohlenstoffatom in Stellung 5/
dessen R-Konfiguration "das einzige wesentliche stereochemische
Erfordernis für antibiotische Wirksamkeit" ist (H.R.Pfaendler, J.Gosteli und R.B. Woodward., J.Arti.Chem.Soc. 101, 1979, 6306), behält seine
Konfiguration von der Verbindung (II) bis zur Verbindung (I) bei. Die Kohlen= • Schwefel-Bindung wird in keiner Stufe zerstört. Im Falle der
Herstellung aus der Verbindung (VI) verläuft die Reaktion der Verbindung (IX) mit der O-geschützten Hydroxythiolessigsäure
stereospezifisch, wobei nur das 3S,4R-Azetidinon (V) erhalten
wird. Zweitens wird'die Gruppe R2 in einem sehr spaten Stadium
der Synthese eingeführt, was die Herstellung einer Vielzahl von Verbindungen (I) ermöglicht.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen ein breites Spektrum an antibakterieller Wirksamkeit sowie ß-Lactamase inhibierender
Wirksamkeit; sie sind in der GB-PS 2 04 3 6 39 beschrieben und beansprucht. T.-~
BAD ORIGINAL ' Α
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, worin die Abkürzungen PNB für p-Nitrobenzyl, TBDPS
für tert.Butyldiphenylsilyl und TBDMS für tert.Butyldimethylsilyl
verwendet werden.
Beispiel 1: 4-Acetoxy-3R-(IR-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-azetidin-2-on
(IX: R1=CH3Ch(OCOOPNB))
Eine Lösung von 9,1 g (0,02 Mol) Methy1-6α-(1R-pnitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-penicillanat-1-oxid
(VI: R=CH3, R1=Ch3CH(OCOOPNB)) in 100 ml Toluol wurde mit 4 ml (0,07 Mol)
Essigsäure und 13,4 ml Trimethylphosphit behandelt. Die erhaltene Mischung wurde 3 h am Rückfluß gehalten, auf Raumtemperatur
abgekühlt, dreimal mit je 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Cyclohexan/Äthyl-*
acetat) gereinigt, wobei 7,9 g (85 % Ausbeute) 4-Acetoxy-3R-(IR-p-nitrobenzyloxy-carbonyloxyäthyl)-1-(i-methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl)-azetidin-2-on
(VII: R=CH3, R1=CH3CH(OCOOPNb))
als hellgelbes öl erhalten wurden. Die Isopropeny!gruppe dieser
Verbindung wurde durch Behandlung mit Triäthylamin in Dichlormethan
bei 50C isomerisiert, wobei 4-Acetoxy-3R-(1R-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-1
-prppenyl)-azetidin-2-on erhalten wurde (VIII: R=CH3,
R1=CH3Ch(OCOOPNB), 92 % Ausbeute). Die Titelverbindung wurde
als Mischung von eis- und trans-Acetat ausgehend von diesem
Material gemäß den folgenden Synthesemethoden hergestellt: Verfahren A
Zu einer Lösung von 2,4 6 g (5,29 mMpl) der Verbindung
(VIII), hergestellt wie oben beschrieben, in 200 ml Aceton,
wurde eine Lösung von 4,51 g (21,08 mMol) Natriummetaperjodat
in 140 ml Wasser zugesetzt. 80 ml 0,1M pH7 Phosphatpuffer
wurden zugesetzt, wobei die Temperatur bei 10 bis 150C gehalten
wurde. 65 mg (0,41 mMol) Kaliumpermanganat wurden zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt.
Der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde auf etwa 200 ml konzentriert. Die wässerige Phase wurde mit Äthylacetat
extrahiert. Die organische Schicht wurde gesammelt, mit
BAD ORIGINAL
Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde über Silikagel chromatographiert, wobei mit Cyclohexan/Äthylacetat-Mischungen
eluiert wurde; 1,48 g (79 %) der Titelverbindung wurden als Schaum erhalten.
Zu einer gerührten Lösung von 7,9 g (17 mMol) 1-(1-Methoxycarbonyl-2-methyl-i-propenyl)3(R)
-[1 - (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-4(R,S)-acetoxy-azetidin-2-on
in 180 ml Aceton wurden 25 ml Wasser, 5 ml pH 7,0 0,1M Phosphatpuffer und
5,37 g (34 mMol) Kaliumpermanganat portionsweise zugesetzt, wobei die Temperatur bei 15 bis 200C gehalten wurde. Die Mischung
wurde unter Stickstoffatmosphäre 4 0 min bei Raumtemperatur gerührt.
Organisches Lösungsmittel wurde durch Abdampfen im Vakuun entfernt.
Die wässerige Phase wurde mit Äthylacetat bedeckt. Die erhaltene Mischung wurde gerührt und mit kaltem wässerigen
Natriumthiosulfat behandelt, um überschüssiges Kaliumpermanganat zu entfernen.
Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingeengt.
Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 4,96 g (83 %) Titelverbindung erhalten
wurden.
4-Acetoxy-3(R) -[1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl
- 1-(i-methoxycarbonyl-2-methy1-1-propenyl)-azetidin-2-on wurde
durch Ozonolyse und anschließende Methanolyse in die Titelverbin
dung übergeführt (75 % Gesamtausbeute). IR (rein): 1770-1740 cm"1
PMR (CDCl3): 1,5 und 1,53 (3H, d, J=7Hz), 1,98 und 2,1 (2H, s),
5,3 (1H7 m), 5,88 und 5,95 (1H, d, J=1,5 und 4,0 Hz), 6,8 (1H,
breites s), 7,57 (2H, d, J=8Hz), 8,25 (2H, d, J=8Hz).
35
BAD ORIGINAL
J Z 4 C- Z / U
Beispiel 2: 4(R)-tert.Butyldiphenylsilyloxyacetylthio-3(S)
-[1(R)-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyäthyl]-azetidin-2-on
OCO2PNB
CCO0PN-B
'Ac
CH2OTBDPS COSH
TBDPS bedeutet tert.Butyldiphenylsilyl
4,2 g Thiosäure wurden in einer Lösung von 0,56 g Natriumhydroxid in 60 ml Wasser bei 5°C gelöst;-nach 10 min wurden
4,24 g 4-Acetoxy-3(S)-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-azetidin-2-on
in CH3Cl2 zugesetzt.
Die Reaktionsmischung wurde 1 h stark gerührt; 70 ml verdünnte Citronensäurelösung wurden zugesetzt und die organische
Phase abgetrennt.
Die wässerige Phase wurde weiter dreimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte
wurden getrocknet (Na-SO4) , eingedampf.t und auf Silikagel chromatographiert,
wobei mit Cyclohexan/Äthylacetat eluiert wurde;
es wurden 4,42 g der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten. IR (rein): Vmax 1770-1740, 1690 cm"1
, d, J=7Hz), 3,48 (1, dd, m), 5,25 (2H, s), 5,31
PMR (CDCl3): 1,13 (9H, s), 1,48 (3H
J=2, 6,5 Hz), 4,25 (2H, s), 5,2 (1H (1H, d, J=2Hz), 6,4 (1H, breites s) d, J=8Hz) . .
7,5-7,7 (12H, m), 8,22 (2H,
Beispiel 3: 4(R)-tert.Butyldiphenylsilyloxyacetylthio-3(S)
-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl·]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-hydroxymethyl)-azetidin-2-on
3C0-PSB
0CO0PNB
BDPS
iTBDPS
■ COOPNB
BAD
-VT-
10 15
25
30
35
Eine Lösung von 3,11 g (5 mMol) 4(R)-tert.Butyldiphenylsilyloxyacetylthio-3(S)-[I(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-azetidin-2-on
und 3,20 g (12,5 mMol) p-Nitrobenzylglyoxylat
in 100 ml Benzol wurde am Rückfluß gehalten, wobei Wasser durch azeotrope Destillation fast bis zur Trockene (5 ml) entfern
wurde. Nach Rückflußhalten während 2 h wurde die Reaktionsmisehun
auf Silikagel Chromatographiert (Äthylacetat/Cyclohexan), wobei
eine epimere Mischung von Carbinolamiden erhalten wurde.
Beispiel 4: 4(R)-tert.Butyldiphenylsilyloxyacetylthio-
3 (S) -[1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-1 -(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-Chlormethyl)-azetidin-2-on
CCO0PNB
OCO0PNB
3DPS
COOKB
Eine gerührte Lösung von 3,5 g (4,2 mMol) 4(R)-tert.
Butyldiphenylsilyloxyacetylthio-S-(S)-[I-(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-1-(1-p-nitrobenzyioxycarbonyl-i-hydroxymethyl)-azetidin-2-on
in trockenem THF bei 0 bis -50C wurde mit 0,48 ml
(6 mMol) Pyridin und 0,4 3 ml (6 mMol) Thionylchlorid behandelt. Nach 1/2 h wurde die Reaktionsmischung filtriert und das FiItrat
im Vakuum eingedampft, wobei die Chlorester als gelber Gummi erhalten wurden.
Beispiel 5: 4-(R)-tert.Butyldiphenylsilyloxyacetyl-
thio-3 (S)-[I (R) -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl] -1- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on
OCO9PNB
0CO0PNB
OT3DPS
Cl
COOPNB
OTBDPS
COOPNB
BAD ORIGINAL
O Z.
O IR
• α β
Eine Lösung von 4(R)-tert.Butyldiphenylsilyloxyacetylthio-3(S)-[I(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthy1]-1-(1-pnitrobenzyloxycarbonyl-1-chlormethyl)-azetidin-2-on,
erhalten gemäß dem vorhergehenden Beispiel, in THF wurde mit 2,2 g (8,5
mMol) Ph,P und 20 g Silikagel behandelt- Die Mischung wurde im
Vakuum zur Trockene eingedampft und das erhaltene Pulver 2 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wurde das Pulver auf
den Oberteil einer Säule aufgebracht und das Phosphoran mit Cyclohexan/Äthylacetatmischungen eluiert, wobei 3,2 g der Titelverbindung
als hellgelber Schaum erhalten wurden.
Beispiel 6: 4(R)-Hydroxyacetylthio-3(S) -[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbony1-1-triphenylpho
sphorany1idenmethy1)-a ζ et id in-2-on
0CO0PNB
CCO9PNB
DPS
4 ml Trifluoressigsäure wurden zu einer gerührten . Lösung von 1,07 g (1 mMol) 4(R)-tert.Butyldiphenylsilyloxyacetylthio-3-(S)-[I(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthy1]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on
in 50 ml Äthylacetat zugesetzt. Nach 15 min wurde das Lösungsmittel entfernt, 50 ml Toluol wurden zugesetzt und
das Lösungsmittel wieder-abgedampft, wobei 1,3 g Phosphoniumsalz
erhalten wurden, welches in 50 ml THF gelöst und mit 4 Äquivalenten Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) behandelt
wurde.
Nach 1 h wurde die Mischung eingedampft, in 50 ml Äthylacetat gelöst und dreimal mit je 25 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung
und 25 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, ■ über wasserfreiem Na3SO4 getrocknet
und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde auf
BAD
Silikagel (Cyclohexan/Äthylacetat) chromatographiert, wobei 0,75 g der Titelverbindung als Schaum erhalten wurden.
Beispiel 7: p-Nitrobenzyl-(5R)-2-hydroxymethyl-6(S)-[
1 (R) -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-penem-3-carboxylat
OC(LPNB
CCOPNB
COOPNB
Eine Lösung von 0,6 g 4(R)-Hydroxyacetylthio-3(S) [1
(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on
in 200 ml Toluol wurde zusammen mit einem katalytischen Anteil Hydrochinon 2 h am Rückfluß gehalten. Dann wurde das Lösungsmittel
im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit Toluol/Äthylaceta
mischungen eluiert wurde; es wurden 0,42 g Titelverbindung erhalten.
UV: λ β (ÄtOH 95%) 260 nm (819100), 319 nm ( ε 8400)
ITIcLX
IR:
(CHCl,) 3600-3200, 1790, 1745, 1710, 1605, 1580 cm
max j
PMR (CDCl3): 1,51 (3H, d, J=7 Hz), 3,99 (1H, dd, J=2, 7,5Hz),
4,69 (2H, breites s) , 5,15 .(1H, m) , 5,23 und 5,46 (2H, Zentren von ABg, J=14Hz), 5,26 (2H, s), 5,64 (1H, d, J=2Hz), 7,51 (2H,
d, J=8Hz), 7,61 (2H, d, J=8Hz), 8,20 (4H, d, J=8 Hz).
Beispiel 8: p-Nitrobenzyl-(5R)-2-tert.butyldiphenylsilyloxymethyl-6(S)
-[1 - (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-penem-3-carboxylat
| OCO | PNB | rr | X0TBDPS | CCOn O 2 |
PNB | 1 | γ |
| V PPh T 3 COOPNB |
|||||||
| 0 | |||||||
0T3DPS
COOPNB
BAD ORiQlNiU.
-ΑΊ-
Eine Lösung von 0,3 g 4(R)-tert.Butyldiphenylsilyloxyacetylthio-3(S)-[I(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on
in trockenem Toluol wurde 3 h am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde entfernt und die Mischung auf Silikagel
Chromatographiert, wobei mit Cyclohexan/Äthylacetatmischungen
eluiert wurde; es wurden 0,12 g der Titelverbindung erhalten.
Beispiel 9: p-Nitrobenzyl-(5R)-2-hydroxymethyl-6(S)-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-penem-3-carboxylat
0C0oPN3
OCO0PNB
0T3DPS
COOPNB
COOPNB
Eine Lösung von 0,1 g p-Nitrobenzyl-(5R)-2-tert.butyldiphenylsilyloxymethyl-6(S)-[I(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-penem-3-carboxylat
in THF wurde mit 3 Äquivalenten TBAF bei -150C unter Rühren behandelt. Die Reaktionsmischung
wurde dann in 50 ml Äthylacetat gegossen und dreimal mit je 30 ml Wasser gewaschen. Die getrocknete organische Phase wurde eingedampft
und auf Silikagel chromatographiert, wobei mit Äthylacetat /Cyclohexanmischungen eluiert wurde; es wurden 20 mg der
Titelverbindung erhalten.
Dieses Material erwies sich als identisch mit dem in Beispiel 7 erhaltenen. . ·
Beispiel 10: Natrium-(5R)-2-hydroxymethyl-6(S)-[1(R) hydroxyäthyl]-2-penem-3-carboxylat
QCO0PNB
CCOPNB
COCNa
ORIGINAL
Zu einer Lösung von 54 mg p-Nitrobenzyl-(5R)-2-'
hydroxymethyl-6(S)-[I(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-pene
3-carboxylat in einer Mischung von Äthylacetat und Wasser enthälw
tend NaHCO3 (6 mg) wurden 40 mg 5 % Pd/C zugesetzt. Die Mischung
wurde 1 h bei Atmosphärendruck hydriert. Ein weiterer Anteil (20 mg) 5 % Pd/C wurde dann zugegeben und 1/2 h lang stehen gelassen.
Die Mischung wurde filtriert und die wässerige Phase abgetrennt und mit Äthylacetat gewaschen. Nach Eindampfen der wasse
rigen Phase wurde der Rückstand auf einer Umkehrphasensäule gereinigt, wobei mit Wasser eluiert wurde. 12 mg Titelverbindung
wurden als amorpher Feststoff erhalten. UV: λ (XtOH 95 %) 263 nm, 304 nm.
Ill el X
Beispiel 11: p-Nitrobenzyl-(5R)-2-acetoxymethyl-6(S) [
1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-penem-3-carboxylat
OCO PNB
COOPNB
OCOCH,
CO^PNB
Eine Lösung von 350 mg (0,58 mMol) p-Nitrobenzyl-(5R)
-2-hydroxymethyl-6 (S)-[I (R) -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]
2-penem-3-carboxylat in 5 ml trockenem CH3Cl2 wurde aufeinanderfolgend
mit 140 mg Pyridin und 80 mg Acetanhydrid behandelt und dann 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde
dreimal mit je 5 ml Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die getrocknete organische Phase wurde eingedampft
und der ölige Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert,
wobei mit Cyclohexan/Äthylacetat-Mischungen eluiert wurde; es wurden 200 mg Titelverbindung erhalten.
UV: \ (XtOH 95%) 265, 321 nm
max
max
IR (CHCl-): ο 1795, 1750, 1715, 1610, 1585 era
ό IUHX
PMR (CDCl3): 1,50 (3H, d, J=7Hz), 2,11 (3H, s), 4,01 (1H, dd,
J=T,8, 7,5 Hz), 5,11 und 5,50 (2H, Zentren von ABq, J=14Hz),
5,15 (1H, m), 5,24 und 5,38 (2H, Zentren von ABq, J=12 Hz),
BAD ORIGINAL
5,28 (2Η, s), 5,70 (1Η, d, J=1,8 Hz), 7,55 (2H, d, J=8Hz), 7,64
(2H, d, J=8Hz), 8,22 (4H, d, J=8Hz).
Beispiel 12: 4(R)-Acetoxyacetylthio-3(S) -[1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-1
-[1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-triphenylphosphoranylidenmethyl]-azetidin-2-on
0C0„PNB
—■ O
CCOCH,
Eine gerührte Lösung von 418 mg (0,5 Mol) 4(R)-Hydroxyacetylthio-3(S)
-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-1-(i-p-nitrobenzyloxycarbonyl-i-triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on
in 5 ml CH3Cl2 wurde aufeinanderfolgend mit 16 2 mg
Pyridin und 9.0 mg Acetanhydrid behandelt und dann 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dreimal mit je 5 ml
Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die getrocknete
organische Phase wurde dann im Vakuum eingedampft, . wobei ein Gummi verblieb, der durch Säulenchromatographie gereinigt
wurde; es wurden 300 mg des.Titelphosphorans erhalten.
Beispiel 13: p-Nitrobenzyl-(5R)-2-acetoxymethyl-6(S)-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-penem-3-carboxylat
OCO9PNB
CCOCH
C00PN3
COOPNB
300 mg 4(R)-Acetoxyacetylthio-3(S) -[1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-1-[1-p-nitrobenzyloxycarbony1-1-triphenylphosphoranylidenmethyl]-azetidin-2-on
wurden in Toluol
BAD ORIGINAL
gelöst und die erhaltene Lösung 3 h am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde entfernt und die Mischung auf Silikagel
chromatographiert, wobei mit Äthylacetat/Cyclohexan eluiert
wurde; es wurden 140 mg des Titelpenems erhalten.
Dieses Produkt erwies sich als identisch mit den in Beispiel 11 erhaltenen.
Beispiel 14: Natrium-(5R)-2-acetoxymethyl-6(S)-[1(R)-•
hydroxyäthyl]-2-penem-3-carboxylat
OCO9PSB
CCCCH.
1COOPSB
CCCCH,
COONa
Zu einer Lösung von 200 mg Natrium-(5R)-2-acetoxymethyl-6(S)-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-penem-3-carboxylat
in einer Mischung von Äthylacetat und Wasser enthaltend NaHCO3 (26 ing) wurder
200 mg 5 % Pd/C zugesetzt und die erhaltene Mischung 1 h bei Atmosphärendruck hydriert. Danach wurden weitere 100 mg 5 %
Pd/C zugesetzt, bis H- vollständig absorbiert war. Die erhaltene Mischung wurde filtriert und die wässerige Phase abgetrennt
und mit Äthylacetat gewaschen. Die organische Phase wurde verworfen und die wässerige Phase im Vakuum eingedampft. Der
Rückstand wurde auf einer Umkehrphasensäule gereinigt, wobei
mit Wasser eluiert wurde. Eindampfen der wässerigen Lösung ergab die Titelverbindung als amorphen Feststoff . (60 mg).
UV: a.matf (ÄtOH 95%): 263 ( 0 4630), 305 ( β 5500)
Iu ei X
NMR: 6 ppm (D2O): 1,31 (3H-/" d,_ J=6, 5Hz) , 2,19 (3H, s) , 3,92
(1H, dd, J=1,5, 7,0Hz), 4,21 (1H, m), 5,10 und 5,44 (2H, Zentren
von ABq, J=14 Hz), 5,67 (1H, d, J=1,5Hz). [o]D = +116,9 (c = 0,1, ÄtOH 95%).
Analyse: Berechnet für C. ..H l2 NOgSNa. H-O: C 40,37, H 4,31, N 4,28%
gefunden: . C 40,41, H 4,26, N 4,29%
Beispiel 15: 4(R) -{1-tert.Butyldimethylsilyloxymethylvinylthio)-3(S)-[I(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-1
- (1-
BAD
COPV
COPV
324527Ü
- Ä5-
methoxycarbonyl-2-methyr-1-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxid
CH.
CH1
C-Si-C-—CH,
I V 3
• CH, 3
1,9 g 4(R)-(1-Hydroxymethylvinylthio)-3(S)-[I(R)-pnitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-i-*
propenyl) -azetidin-2-on-S-oxid wurden /in 20 ml Dichlormethan ge-*'
löst. 0,7 ml Triäthylamin, 640 mg tert.Butyldimethylsilylchlorid. und 20 mg Dimethylaminopyridin wurden unter Stickstoffatmosphäre'
.zugesetzt. Nach Rühren über Macht bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit Wasser und Ammoniumchloridlösung gewaschen und das
Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde auf Silikagel mit. Cyclohexan/Äthylacetat (1:1) chromatographiert, wobei 0,83 §'
der Titelverbindung erhalten wurden. ·
PMR (CDCl.) : δ (ppm)
0,07 (s, 6H, Si(CH-J9), 0,88 (s, 9K,
-ρ.
SiC(CH.).), 1,41 (d, J=6,5Hz, 3H, CH CH) , 2,14 (s, .3H, =^ —3) ,
2,30 (s, 3H, =/—3), 3,75 (s, 3H, COOCH3), 3,7-3,9 (m, 1H, .
H-6) , 4,48 (breites s, 2H, CH0OSi), 5,25 (s, 2H, CH-Ph) , 5,1-5,2'«
(m, 2H, H-5, CH3CH), 5,85 (breites s
(m, 4H, PhNO2), '
~1): 1730 C=O ungesättigt, Ester, 1755 C=O OCCCJ
~1): 1730 C=O ungesättigt, Ester, 1755 C=O OCCCJ
1H, =^-) , 5,98 (breites s'·
1H, =^-), 7,4-8,4
IR (CH2Cl2): \> (cm
1780 C=O ß-Lactam. ·
Massespektrum (FD): m/e 624. . '
IR (CH2Cl2): \> (cm
1780 C=O ß-Lactam. ·
Massespektrum (FD): m/e 624. . '
Bei s'p.-i e 1 16: 4 (R) - (1 -tert.Butyldimethylsilyloxymethylvinylthio)-3(S)-[I(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-azetidin-2-on
Il
£C0 PNB
TBD.MS
Λϊ_.
COCXIH.
BAD ORIGINAL
COPY
COPY
COCCH^
OTBDMS
^45270
- 25 -
Eine Lösung von 0,8 g 4(R) -(1-tert.Butyldimethylsilyloxymethylvinylthio)-3(S)-[I(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy
äthyl]-1-(i-methoxycarbonyl-2-methyl-i-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxid
in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde auf
-200C gekühlt und 0,25 ml Phosphortribromid wurden zugesetzt.
Nach 15 min wurde die Mischung mit Äthylacetat verdünnt, zweimal
mit gesättigter NaHCCU-Lösung und dann mit Wasser gewaschen
und getrocknet (Na3SO4). Abdampfen des Lösungsmittels ergab
0,7 g der Titelverbindung.
PMR (CDCl-.) δ (ppm): 0,05 (s, 6H, Si(CH-),), 0,90 (s, 9H,
SiC(CH-.)-,), 1,48 (d, J=6,5Hz, 3H, CH-.CH) , 2,01 (s, 3H, =/—3),
J -J ATT J
2,24 (s, 3H, ^—3), 3,35 (dd, J=2,5, 7,0Hz, 1H, H1-O), 3,73 (s,
5,26 (s, 2H,
3H, COOCH3), 4,08 (t, J=2,0Hz, 2H, 2 2
5,2-5,35 (m, 3H, CH3CH, H-5, =^-) , 5,56 (d, J=2,0, 1H, =^-) ,
7,4-8,4 (m, 4H, PhNO2).
Beispiel 17: 4(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyacetylthio-3(S)-[I(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthylj-i-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on
OCO9PiIB
OTBDMS
OTBDMS
CCCCH,
0,7 g 4(R) -(1-tert.Butyldimethylsilyloxymethylvinylthio)-3(S)-[I(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-1-(1-methoxy
carbonyl-2-methyl-i-propenyl)-azetidin-2-on wurden in 30 ml Di-Chlormethan
und 10 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde auf -780C gekühlt und Ozon in Sauerstoff wurde durch die Lösung
geblasen, bis eine Blaufärbung auftrat. Nach Schütteln mit einer wässerigen Na2S2O5~Lösung und Trocknen über Na-SO4 und
Abdampfen des Lösungsmittels wurden 0,6 g der Titelverbindung
35 erhalten.
BAD ORIGINAL
Beispiel 18: 4(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyacetylthio-3(S)-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-azetidin-2-on
CCO0PNB
f V^ OTBDMS
COCCH,
CTBEMS
0,6 g 4(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyacetylthio-3(S) [1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-1-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on
wurden in 30 ml Methanol gelöst und" einige wenige g Silikagel wurden zugesetzt. Nach Rühren während 1 h wurde die
Mischung filtriert und das Lösungsmittel vom Filtrat abgedampft, Der Rückstand wurde auf Silikagel mit Cyclohexan/Äthylacetat
(3:2) chromatographiert, wobei 0,28 g der Titelverbindung erhalten
wurden.
PMR (CDCl3) 6 (ppm): 0,15 (s, 6H, Si (CH3J2), 0,9 5 (s, 9H,
SiC(CH3)3), 1,45 (d, J=6,5Hz, 3H, CH3CH), 3,42 (dd, J=3,0,
6,0Hz, 1H, H-6), 4,25 (s, 2H, CH„OSi), 5,26 (s, 2H, CHPh),
5,1-5,3 (m, 2H, CHCH3, H-5), 6,70 (breites s, 1H, NH), 7,4-8,4
(m, 4H, Ph, NO2).
IR (CH2Cl2): VJ(Cm"1): 1695 C=O, 1750 -OCOO-, 1785 ß-Lactam.
IR (CH2Cl2): VJ(Cm"1): 1695 C=O, 1750 -OCOO-, 1785 ß-Lactam.
Beispiel 19: 4(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyacetylthio-3
(S)-[I(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-1-(1-pnitrobenzyloxycarbonyl-1-hydroxymethyl)-azetidin-2-on
OCO0PNB 30 f "h
J—^
0 H
OTBDMS
OCO9PXB
CO9PNB
OTBDMS
0,34 g 4(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyacetylthio-3(S)-[I(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-azetidin-2-on
BAD ORIGINAL
20-
und 0,34 g p-Nitrobenzylglyoxylat in 10 ml Benzol wurden 2 h
bei Rückflußtemperatur gehalten. Nach Abdampfen des Lösungsmittels, Reinigen des Rückstandes durch Silikagel-Säulenchromatographie,
wobei mit Cyclohexan/Äthylacetat (3:2) eluiert wurde, wurden 0,27 g der Titelverbindung erhalten.
PMR (CDCl,): 6 (ppm) : 0,13 (s, 6H, Si(CH-,).,), 0,95 (s, 9H,
SiC(CH,)-.), 1,47 (d, J=6,5 Hz, 3H, CH,CH) , 3,52 (m, 1H, H-6) ,
4,27 (s, 2H, CH2OSi), 4,0-4,6 (m, 2H, CHOH, CHOH), 5,25 (s, 4H,
zwei CH0Ph), 5,1-5,6 (m, 2H, CHCH,, H-5), 7,3-3,3 (m, 8H7 zwei
Ph-NO-).
— ^
Beispiel 20: 4(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyacetylthio-3(S)
-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbony1-1-chlormethyl)-azetidin-2-on
OCO0PNB
QCO PKB
OTBDMS
OTBDMS
N^ 0
CO PNB 2
SO PNB
Eine Lösung von 0,27 g 4(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyacetylthio-3(S)
-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-hydroxymethyl)-azetidin-2-on
in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf 0°C gekühlt. 0,04 5 ml Pyridin und 0,03 ml Thionylchlorid wurden zugesetzt.
Nach 10 min wurde die Mischung filtriert. Bei Abdampfen des Lösungsmittels wurden'0,3 g der
Titelverbindung erhalten, die als solche für die nächste Stufe verwendet wurde.
Beispiel 21: 4(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyacetylthio-3(S)-[I(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-1-(1-pnitrobenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-
azetidin-2-on
BAD ORIGINAL
V V
QCO9PSB
ei
CO9PNB
O Z 4 O <£ f U
-2B-
. as.
CO9PNB
OTBDMS
0,3 g 4 (R)-tert.Butyldimethylsilyloxyacetylthio-3(S)-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-chlormethyl)-azetidin-2-on
und 0,4 5 g Triphenylphosphin wurden in 5 ml Dichlormethan gelöst und 2 bis 3 g
Silikagel wurden zugesetzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das beladene Silikagel getrocknet·, über Nacht bei Raumtemperatur
stehen gelassen und dann mit Cyclohexan gewaschen, um überschüssiges Triphenylphosphin zu entfernen. Das an der Kieselerde
adsorbierte Produkt wurde auf Silikagel chromatographiert, wobei mit Cyclohexan/Äthylacetat (3:2) eluiert wurde. Es wurden
0,26 g der Tite!verbindung erhalten.
PiIR (CDCl3) ö (ppm): 0,08, 0,15 (zwei s, 6H, Si(CH3) 2) , 0,89,
0,93 (zwei s, 9H, SiC (CH,) -.) , 1,35 (d, J=6,5 Hz, 3H, CH_CH) ,
4,1-4,2 (m, 2H, CH0OSi), 4,6-5,0 (m, 1H, CHCH-), 5,20 (breites
s, 4H, zwei CH2-Ph-NO2), 7,56
8,4 (m, 8H, zwei Ph-NO0).
8,4 (m, 8H, zwei Ph-NO0).
(breites s, 15H, P(Ph)3), 7,6-
Beispiel 22: 4(R)-Hydroxyacetylthio-3(S) -[1 (R)-pnitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1
-triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on
OTBDMS
CO PNB
CO PNB
ό Ζ ι* ö ΙΊ U
- 30-
Eine Lösung von 0,26 g 4(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyacetylthio-3(S)-[I(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on
und 0,07 ml Essigsäure in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung von 0,18 g Tetrabutylammoniumfluorid
in 2 ml Tetrahydrofuran behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 1 h wurde die Mischung mit Äthylacetat
verdünnt, mit Wasser, gesättigter NaHCCU-Lösung und wieder Wasse:
gewaschen.
Nach Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt,
wobei mit Cyclohexan/Sthylacetat (1:3) eluiert wurde; es wurden
0,13 g der Titelverbindung erhalten.
PMR (CDCl-.) ö (ppm): 1,37 (d, J=6,5Hz, 3H, CH-CH), 4,2 (m, 2H, CH„OH) , 4,9 (m-, 1H, CH-,CH) , 5,25 (m, 5H, zwei CH0Ph, H-5) , 7,55 —ζ. ό— ζ
PMR (CDCl-.) ö (ppm): 1,37 (d, J=6,5Hz, 3H, CH-CH), 4,2 (m, 2H, CH„OH) , 4,9 (m-, 1H, CH-,CH) , 5,25 (m, 5H, zwei CH0Ph, H-5) , 7,55 —ζ. ό— ζ
(s, 15H, P(Ph)3), 7,6-8,4 (m, 8H, zwei
Beispiel 23: p-Nitrobenzyl-(5R)-2-hydroxymethyl-6 (S)-[T(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-penem-3-carboxylat
0CO0PNB
Eine Lösung von 0,13 g 4(R)-Hydroxyacetylthio-3 (S)-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on
in 10 ml Xylol wurde 1 h unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gehalten. Bei Abdampfen des Lösungsmittels und Reinigen durch
präparative TLC (Silikagel) wurden 50 mg der Titelverbindung
erhalten. 20
[α]
+66
(c=1,3, CHCl3)
PMR (CDCl3) δ (ppm): 1,51 (d, J=6,5, 3H, CH3CH), 3,55 (breites
s, 1H, OH), 3,97 (dd, J=2,0, 8,0 Hz, 1H, H-6), 4,68 (s, 2H,
BAD ORIGINAL
CH2OH), 5,19 (dq, J=6,5, 8,0Hz, 1H, CHCH3), 5,25-5,45 (m, 4H,
zwei CH2Ph), 5,65 (d, J=2,0 Hz, 1H, H-5), 7,4-8,5 (m, 8H, zwei
PhNO2) .
Massespektrum (F.D.) m/e 559
Massespektrum (F.D.) m/e 559
UV: S · (CH0Cl0): 269 nm ( £17000), 323 (6800)
max zz~
.IR (CH2Cl2) ν* (cm"1): 1795, 1755, 1710.
Beispiel 24: p-Nitrobenzyl-(5R)-2-tert.butyldimethyl-
silyloxymethyl-6(S) -[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-penem-3-carboxylat
QCCLPNB
OTBDMS
OTBDMS
CO9PNB
CO9PNB
Eine Lösung von 0,15 g 4(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyacetylthio-3(S)-[I(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphehylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on
in 15 ml Xylol wurde 1 h unter Stickstoffatmosphäre bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft
und der Rückstand durch präparative TLC (Silikagel) gereinigt, wobei 70 mg der Txtelverbindung erhalten wurden.
Beispiel 25: p-Nitrobenzyl-(5R)-2-hydroxymethyl-6(S)-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-penem-3-carboxylat
| "OTBDMS | OCO0PNB ,Xt |
—«·» | J— | J | 2PNB | |
| „PNB | \ | |||||
| co | -N- | |||||
70 mg p-Nitrobenzyl-(5R)-2-tert.butyldimethylsilyloxymethyl-6
(S)-[I (R)--p-nitrobenzy loxycarbony loxyäthyl]-2-penem-
BAD ORIGINAL
10
25
3-carboxylat wurden in 1 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst.
0,025 ml Essigsäure und eine Lösung von 68 mg Tetrabutylammonium·
fluorid in 0,5 ml Tetrahydrofuran wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Äthylacetat verdünnt,
mit Wasser, gesättigter NaHCO^-Lösung und wieder mit Wasser gewaschen.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch präparative TLC auf Silikagel gereinigt, wobei mit Cyclohexan/Ä'thylacetat
(3:7) eluiert wurde. Es wurden 30 mg der Titel· verbindung erhalten. Das Material war mit dem in Beispiel 23
erhaltenen identisch (IR- und NMR-Spektren).
Beispiel 26*: p-Nitrobenzyl- (5R) -2- (N-trichloracetylcarbamoyloxymethyl)-6(S)-[I(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)■
2-penem-3-carboxylat
QCO PNB
OCO2PNB
0C0NHC0CC1.
CO PNB
Zu einer Lösung von 50 mg p-Nitrobenzyl-(5R)-2-hydroxymethyl-6(S)-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-2-penem-3-carboxylat
in 1 ml gereinigtem Aceton, auf 00C gekühlt, v/urde eine Lösung von 0,06 ml Trichloracetylisocyanat in 1 ml gereinigtem
Aceton tropfenweise zugesetzt. Nach 20 min ergab Abdampfen des Lösungsmitreis 100 mg der rohen Titelverbindung.
PMR (CDCl3) δ (ppm): 1,50 (d, J=6,0Hz, 3H, CH3CH), 4,00 (dd, J=
2,0, 8,0Hz, 1H, HHj-), 5,1-5,9 (m, 8H, H1^, CHO, zwei 2
CH0OCO), 7,5-8,4 (m, 8H, zwei PhNO0), 8,90 (breites s, 1H, NH).
Beispiel 27: p-Nitrobenzyl-(5R)-2-carbamoyloxymethyl-6
(S)-[I (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]^-penem-S-carboxyla+
BAD ORIGINAL
L f U
QCO9PNB
- 33-
OCONHCCCCl,
CO PNB 2
OCQoPSB
'OCONE,
CQ PNB
100 mg rohes p-Nitrobenzyl-(5R)-2-(N-trichloracetylcarbamoyloxymethyl)-6(S)-[I(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-penem-3-carboxylat
wurden in 4 ml Methanol gelöst. Silikagel (40-63 μΐη) wurde zugegeben und die Mischung 3 h bei Raumtemperatur
gerührt und filtriert. Es wurde mit Aceton gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels vom Filtrat wurde der Rückstand
durch präparative TLC auf Silikagel gereinigt, wobei mit Cyclohexan/Äthylacetat
(3:7) eluiert wurde; es wurden 33 mg der Titelverbindung erhalten,
[a]^ = +50° (c=2,4, Aceton)
[a]^ = +50° (c=2,4, Aceton)
PMR (CDCl3) δ (ppm): 1,48 (d, J=6,5Hz, 3H, CH3CH), 3,95 (dd,
J=2,0, 8,0 Hz, 1H, H-6), 4,85 (breites s, 2H, NH2), 5,1-5,5
(m, 7H, CHCH.,, zwei CH-Ph, CH-OCO), 5,64 (d, J=2,0Hz, 1H, H-5) ,
7,4-8,5 (m, 8H, zwei
IR (KBr)
"1
(cm"1): 1795, 1750, 1710.
Beispiel 28: 4(R) -(N-Trichloracetylcarbamoyloxyacetylthio)-3(S)-[T(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on
CO PNB
tC ONHJ OCCl,
120 mg 4(R)-Hydroxyacetylthio-3(S) -[1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-i-tri·
WAD OR
2 70
-34-
phenylphosphoranylidenmethyl) -azetidin-2-on wurden in 2 ml^g?ejreinigtem
Aceton gelöst und auf 00C gekühlt. Eine Lösung "von.
0,1 ml Trichloracetylisocyanat in 2 ml gereinigtem Aceton wurde" tropfenweise zugesetzt und die Mischung 1/2 h gerührt.
Abdampfen des Lösungsmittels ergab 180 mg der rohen Titelverbindung.
Beispiel 29: 4(R)-Carbamoyloxyacetylthiö-3(S) -[1 (R) -
p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-tripheny!phosphorany1idenmethy1)-azetidin-2-on
OCO0PNB
OCONKCXCl,
OCOnPSB . Ή
CCONH.
CO PNB
0 -PPh.
CO0PNB
Eine Mischung von 180 mg rohem 4(R) -(N-Trichloracetylcarbamoyloxyacetylthio)-3(S)-[I(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthy1]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbony1-1
-triphenylphosphoranylidenmethy1)-azetidin-2-on
in 8 ml Methanol und Silikagel (40-63 μπι) wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung
wurde filtriert, mit Aceton gewaschen und das Filtrat eingedampft. Reinigung des Rückstandes durch präparative TLC auf
Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat (1:4) als Eluierungsmittel ergab 70 mg der Titelverbindung.
Beispiel 30: p-Nitrobenzyl-(5R)-2-carbamoyloxymethyl-
6 (S) -[1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-penem-3-carboxyla1
CCO0PNB H
OCO0PNB " H
. OCONH
PPh,
r~
N-
OCONH.
CO PNB
CO PNB 2
- 35-
70 mg 4(R)-Carbamoyloxyacetylthio-3(S) -[1(R)-p-
nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbony1-1-tri-phenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on
in 8 ml Xylol wurden 1 h unter Stickstoffatmosphäre auf Rückflußtemperatür
erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels ergab Reinigung des Rückstandes durch präparative TLC auf Silikagel 30 mg der Titelverbindung,
die mit der in Beispiel 27 erhaltenen identisch ist (IR- und NMR-Spektren).
Be i s ρ i e 1 31: Natrium-(5R)-2-carbamoyloxymethyl-6(S) [1(R)-hydroxyäthyl]-2-penem-3-carboxylat
OCONH,
CCONH
-N-
30 mg p-Nitrobenzyl-(5R)-2-carbamoyloxymethyl-6(S)-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-penem-3-carboxylat
wurden in 3 ml Äthylacetat gelöst. 2 ml Wasser, 4,2 mg NaHCO3 und
45 mg 5 % Palladium auf Aktivkohle wurden zugesetzt und die Mischung unterlag einer Hydrierung bei Raumtemperatur während 2 h.
Nach Filtration durch Kieselgur wurde die wässerige Phase mit einem geringen Anteil an kaltem Äthylacetat gewaschen, .durch
Waters Sep-Pak C1„-Patronen filtriert und gefriergetrocknet.
Der Rückstand wurde durch Umkehrphasenchromatographie auf Waters Sep-Pak C1„-Patronen gereinigt, wobei mit Wasser eluiert
ι ο
wurde. 8 mg der Titelverbindung wurden erhalten.
UV: Xm (H0O): 259 nm ( £ 3600), 308 (5400)
PMR (D2O) 5 (ppm): 1,31 (d, J=6,5Hz, 3H, CH3CH), 3,91 (dd, J=1,5,
6,0Hz, 1H, H-6), 4,25 (m, 1H, CHOH), 5,02, 5,36 (zwei d, 2H, CH-OCO), 5,66 (d, J=1,-5Hz, 1H, H-5) .
= +143° (c=0,97, H2O) .
BAD
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel
COOR
worin η Null oder 1 ist, R Wasserstoff, nied.Alkyl, 2,2,2-Trichloräthyl,
Acetonyl, Ally, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Phenyl, o-Nitrophenyl, Benzhydryl oder 1-Phenoxyäthyl
ist oder einen Rest darstellt, von dem bekannt ist, daß er "in vivo" hydrolysiert wird und vorteilhafte pharmakokinetische
Eigenschaften besitzt, wie Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl
oder Phthalidyl oder eine Gruppe der Formel
-CH-OCOOC2H5 oder -CH2NHCOR3 ,
wobei R_ Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder eine Arylgruppe ist,
R. Wasserstoff, nied.Alkyl, nied.Alkoxy, C.-Cy-Cycloalkyl oder
Hydroxyalkyl, vorzugsweise hydroxysubstituiertes nied.Alkyl, wie 1-Hydroxyäthyl, darstellt, wobei die alkoholische Funktion
der Hydroxyalkylgruppe frei oder geschützt ist und die Schutzgruppe
(wenn vorhanden) p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Dimethyltert.butylsilyl,
Diphenyl-tert.butylsilyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl,
Trimethylsilyl, Benzyl, p-Bromphenacyl,-Triphenylmethyl
oder Pyranyl ist, und R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5
C-Atomen, Carbamoyl oder N-C..C4-alkylsubstituiertes Carbamoyl,
Alkanoyl mit 2 bis 6 C-Atomen, C4-C7-Cycloalkylcarbonyl oder
Arylcarbonyl bedeutet, und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
allgemeinen Formel
• Μ
OPG
worin R1. die obige Bedeutung hat und PG eine Schutzgruppe, wie
p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Dimethyl-tert.butylsilyl, Diphenyltert.butylsilyl,
2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Trimethylsilyl,
Benzyl, p-Bromphenacyl, Triphenylmethvl oder Pyranyl, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
CHOCOOR ,
worin R die obige Bedeutung hat, bei einer Temperatur von bis 1000C kondensiert, die erhaltene Verbindung der Formel
(X)
CCOR
chloriert, die erhaltene Verbindung der Formel
OPG
/ (XI)
COOR
worin R , R und PG die obige Bedeutung haben, mit Triphenylphosphin
bei einer Temperatur von 30 bis 600C umsetzt, die erhaltene
Verbindung der Formel
, (XII)
worin R, R. und PG die obige Bedeutung haben, in eine Verbindung
■ vif V-
£. AU
der Formel (I) gemäß einem der folgenden Schritte (a) bis (c)
überführt, die in der Reihenfolge durchgeführt werden, daß Schritt (a) nach Schritt (b) und vor Schritt (c) durchgeführt
wird, Schritt (a) nach den Schritten (b) und (c) durchgeführt wird und, wenn R_ Wasserstoff ist, Schritt (b) weggelassen wird
und Schritt (a) nach oder vor Schritt (c) durchgeführt wird:
(a) Cyclisieren durch Erhitzen unter Stickstoffatmosphäre bei
einer Temperatur von 80 bis 15O0C in einem inerten Lösungsmittel,
(b) Entfernen der Schutzgruppe vom Substituenten'der Formel
(c) Einführen der Gruppe R_, wie oben definiert, in den erhaltenen
Substituenten der Formel
OH
wobei gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I),
wie sie oben definiert ist, worin η Null ist, zu einer Verbindung der Formel (I), worin η 1 ist, mit einer Persäure oxidiert und,
wenn gewünscht, eine freie Verbindung der Formel (I) in ein Salz übergeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (V), wie in Anspruch 1 definiert
dadurch herstellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
, (VI)
COOR
worin R1 und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit
Essigsäure und Trimethylphosphit in einem inerten Lösungsmittel
COPY
- 4 umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel
, (VII)
worin R und R die obige Bedeutung haben, in Anwesenheit einer
organischen Base in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temper; tür von 0 bis 200C isomerisiert, die dabei-erhaltene Verbindung
der Formel
, (VIII)
COOR
ozonolysiert und anschließend methanolysiert oder die Verbindung der Formel (VIII) mit Kaliumpermanganat, wenn gewünscht, in Anwesenheit
von Natriummetaperjodat behandelt, die dabei erhaltene
Verbindung der Formel
, (IX)
worin R die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
HSCOCH2OPG ,
worin PG die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zur Verbindung
der Formel (V) umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man die Verbindung der Formel (V), wie in Anspruch 1 definiert,
dadurch herstellt, daß man die Hydroxygruppe der Verbindung der Formel
BAD ORIGINAL
"1X
■ I» ·
, (ID
COCR
worin R. und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mii
einer PG, wie in Anspruch 1 definiert, schützt, die erhaltene Verbindung der Formel Q
OPG
, (III).
COOR
worin R, R1 und PG die obige Bedeutung haben, mit Phosphor-
worin R, R1 und PG die obige Bedeutung haben, mit Phosphor-
tribromid reduziert, die dabei erhaltene Verbindung der Formel R.
, (IV)
worin R, R1 und PG die obige Bedeutung haben, in einem Lösungsmittel
bei einer Temperatur von -80 bis -500C ozonolysiert und schließlich die erhaltene Verbindung der Formel
O? G
, (IVa)
COOR
worin R, R1 und PG die obige Bedeutung haben, in Anwesenheit
von Silikagel zur Verbindung der Formel (V) methanolysiert.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (X) durch Reduzieren einer
Verbindung der Formel
P..
-N
"O? G
(IVa)
COOH
worin R, R^ und PG die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben, mit Zink in Essigsäure herstellt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8137513 | 1981-12-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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ID=10526562
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3245270A Expired - Lifetime DE3245270C2 (de) | 1981-12-11 | 1982-12-07 | Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten zur Synthese von optisch aktiven Penemen |
Country Status (21)
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|---|---|
| US (1) | US4508649A (de) |
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