HU187807B - Process for producing optically active penemes - Google Patents

Process for producing optically active penemes Download PDF

Info

Publication number
HU187807B
HU187807B HU823997A HU399782A HU187807B HU 187807 B HU187807 B HU 187807B HU 823997 A HU823997 A HU 823997A HU 399782 A HU399782 A HU 399782A HU 187807 B HU187807 B HU 187807B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
defined above
compound
solvent
hydrogen
Prior art date
Application number
HU823997A
Other languages
English (en)
Inventor
Marco Lapegiani
Carlo Battistini
Angelo Bedeschi
Giovanni Franceschi
Maurizio Foglio
Franco Zarini
Original Assignee
Famitalie Carlo Erba Spa,It
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Famitalie Carlo Erba Spa,It filed Critical Famitalie Carlo Erba Spa,It
Publication of HU187807B publication Critical patent/HU187807B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű peném-származékok és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületeket, a vegyületek előállítását, valamint széles spektrumú antibakteriális és β-laktamázt gátló hatását a 2 043 639 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti.
Az ismertetett szintézis az (A) intermedierből indul ki, amely már tartalmazza az előállítandó peném-származékra jellemző R2 csoportot (C reakcióvázlat). Az eljárás hátránya, hogy a kiindulási anyagként használt (A) intermedier előállítása nehézkes, és csak hat lépcsős kémiai reakciósorozattal lehetséges. Az eljárás további hátránya, hogy egy kiindulási anyagból csak egy konkrét penémszármazék állítható elő.
Felismertük, hogy számos peném-származék állítható elő ugyanabból a kiindulási anyagból, ha a szintézis során egy (XII) általános képietü vegyületből indulunk ki, és a végtermékre jellemző R2 csoportot csak a szintézist záró utolsó reakciók egyikében visszük be.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű peném-származékok és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, a képletben R jelentése p-nitro-benzil-csoport és gyógyászatilag elfogadható kation, R, jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, amelynek hidroxilcsoportja p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoporttal helyettesítve lehet, R2 jelentése hidrogénatom, karbamoilcsoport vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport.
A 6-helyzetű szubsztituens vagy a- vagy β-orientációjú lehet, ezek közül az α-orientáció az előnyösebb. Ha Rj jelentése rövid szénláncú hidroxi-alkilcsoport, akkor a hidroxilcsoportot hordozó szénatom térállása mind R, mind S lehet, előnyösen azonban R.
Az 5-helyzetű szénatom térállása mindig R.
Ha R2 jelentése alkanoilcsoport, akkor az előnyösen acetilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló találmány szerinti eljárás az A reakcióvázlattal szemléltethető. Az A reakcióvázlatban Ac jelentése acetilcsoport, Ph jelentése fenilcsoport és PG jelentése egy védőcsoport, előnyösen p-nitrobenziloxi-karbonil-, dimetil-terc-butil-szilil-, difenil-terc-butil-szilil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, trimetil-szilil-, benzil-, ρ-bróm-fenacil-, trifenilmetil- vagy piranilcsoport.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (A) - egy (II) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját, a képletben R, és R jelentése a fenti, egy PG védőcsoporttal védjük, PG jelentése védőcsoport, előnyösen ρ-nitro-benzil-oxi-karbonil-, dimetil-terc-butil-szilil-, difenil-terc-butil-szili-, 2,2,2triklór-etoxí-karbonil-, trimetil-szilil-, benzil-, pbróm-fenacil-, trifenil-metil- vagy piranilcsoport,
- a kapott (III) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a fenti, PG jelentése a fenti, foszfor-tribromiddal redukáljuk,
- a kapott (IV) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a fenti, PG jelentése a fenti, oldószer jelenlétében — 80 és - 50 *C közötti hőmérsékleten ózonnal hasítjuk,
- a kapott (IVa) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a fenti, PG jelentése a fenti, szilikagél jelenlétében metanolizáljuk,
- a kapott (V) általános képletű vegyületet, a képletben R, jelentése a fenti, PG jelentése a fenti, egy CHOCOOR általános képletű vegyülettel, a képletben R jelentése a fenti, 70-100 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk,
- a kapott (X) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a fenti, PG jelentése a fenti, klórozzuk,
- i kapott (XI) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a fenti, PG jelentése a fenti, trifenil-foszfinnal 30-60 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk,
- a kapott (XII) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a fenti, PG jelentése a fenti
a) - a PG védőcsoporttól megszabadítjuk,
- a kapott (XIII) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a fenti, aa) - egy (R2)2O általános képletű anhidriddel, vagy egy R2C1 általános képletű acil-kloriddal vagy R2NCO általános képletű izocianáttal reagáltatjuk, a képletekben R2 jelentése a hidrogénatomot kivéve a fenti, és
- a kapott (XIV) általános képletű vegyületet, a képle ben R„ R2 és R jelentése a fenti, nitrogénatmoszíerában 80-150’C közötti hőmérsékleten inért oldószer jelenlétében ciklizáljuk, vagy ab) - nitrogénatmoszférában 80—150 ’C közötti hőmérsékleten inért oldószer jelenlétében ciklizáljuk, é;
- a kapott (XVI) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a fenti, egy (R2)2O általános képletű anhidriddel, vagy egy R2C1 általános képletű acil-kloriddal vagy R2NCO általános képletű izocianáttal reagáltatjuk, a képletben R2 jelentése a hidrogénatomot kivéve a fenti,
b) - nitrogénatmoszférában 80-150’C közötti hőmérsékleten inért oldószer jelenlétében ciklizáljuk,
- a kapott (XV) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a fenti, PG jelentése a fenti, a PG védöcsoporttól megszabadítjuk, és
- a kapott (XVI) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a fenti, egy (R2)2O általános képletű anhidriddel vagy egy R2C1 általános képietü acil-kloriddal vagy R2NCO általános képletű izocianáttal reagáltatjuk, a képletekben R2 jelentése a hidrogénatomot kivéve a fenti, (B) egy (XII) általános képletű vegyület, a képletben R, és R jelentése a fenti, PG jelentése védőcsoport, előnyösen ρ-nitro-benzil-oxi-karbonil-, dime-2I
187.807 til-terc-butil-szilil-, difenil-terc-butil-szilil-, 2,2,2triklór-etoxi-karbonil-, trimetil-szilil-, benzil-, ρ-bróm-fenacil-, trifenil-metil- vagy piranilcsoport,
a) - a PG védőcsoporttól megszabadítunk,
- a kapott (XIII) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a fenti, aa) - egy (R2)2O általános képletű anhidriddel, vagy egy R2C1 általános képletű acil-kloriddal vagy RjNCO általános képletű izocianáttal reagáltatjuk, a képletekben R2 jelentése a hidrogénatomot kivéve a fenti, és
- a kapott (XIV) általános képletű vegyületet, a képletben R1( R2 és R jelentése a fenti, nitrogénatmoszférában 80-150’C közötti hőmérsékleten inért oldószer jelenlétében cilizáljuk, vagy ab) - nitrogénatmoszférában 80—150 ’C közötti hőmérsékleten inért oldószer jelenlétében ciklizáljuk, és
- a kapott (XVI) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a fenti, egy (R2)2O általános képletű anhidriddel, vagy egy R2CI általános képletű acil-kloriddal vagy R2NCO általános képletű izocianáttal reagáltatjuk, a képletekben R2 jelentése a hidrogénatomot kivéve a fenti,
b) - nitrogénatmoszférában 80-150’C közötti hőmérsékleten inért oldószer jelenlétében ciklizálunk,
- a kapott (XV) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a fenti, PG jelentése a fenti, a PG védőcsoporttól megszabadítjuk, és
- a kapott (XVI) általános képletű vegyületet, a képletben Rj és R jelentése a fenti, egy (R2)2O általános képletű anhidriddel vagy egy R2C1 általános képletű acil-kloriddal vagy R2NC0 általános képletű izocianáttal reagáltatjuk, a képletekben R2 jelentése a hidrogénatomot kivéve a fenti.
A (X) általános képletű vegyületekhez vezető első lépés a (II) általános képletű vegyületek (előállítás: 2 043 639 számú brit szabadalmi leírás) hidroxilcsoportjainak védőcsoporttal történő megvédését tartalmazza, majd a kapott (III) általános képletű vegyületekben a szulfoxidcsoport redukcióját, a kapott (IV) általános képletű vegyületek mindkét kettőskötésének ózonhasítását a kapott (IVa) általános képletű vegyületek nitrogén-szubsztituensének metanolízisét és a kapott (V) általános képletű vegyületek és a CHOCOOR általános képletű glioxilsav-észterek kondenzációját tartalmazza, a képletben R jelentése a fenti.
A redukció elvégezhető foszfor-tribromiddal -40 ’C és - 20 ’C közötti hőmérsékleten alkalmas oldószerben. így vízmentes dimetil-forrnamidban. Az ózonhasítást — 80 ’C és - 50 ’C közötti hőmérsékleten végezzük alkalmas oldószerben, így dietiléterben, metanolban vagy előnyösen diklór-metánban. A metanolízist előnyösen szilikagél jelenlétében vagy katalitikus mennyiségű erős bázis, így nátrium-metilát jelenlétében végezzük. Az (V) általános képletű vegyület és a glioxilsav-észter kondenzálását célszerűen magasabb hőmérsékleten, így 70-100’C közötti hőmérsékleten szerves oldószerben, így benzolban vagy toluolban végezzük.
A (X) általános képletű vegyületek (XII) általános képletű vegyületekké történő átalakításának együttes reakciósorozata felöleli a (X) általános képletű vegyületek klórozását és a kapott (XI) általános képletű vegyületek és a trifenil-foszfin reakcióját. A klórozást célszerűen tionil-kloriddal végezzük - 20 ’C és 0 ’C közötti hőmérsékleten inért oldószerben, így például tetrahidrofuránban. A trifenil-foszfinos reakciót 30-60 ’C közötti, előnyösen 40 ’C hőmérsékleten végezzük szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban bázis, így piridin vagy lutidin jelenlétében. Elvégezhető azonban szilikagél jelenlétében is környezeti hőmérsékleten néhány órás reakcióidővel.
A (XI) általános képletű vegyületektől az (I) általános képletű vegyületekig vezető mindhárom út három lépésből áll: ciklizálás, a PG védőcsoport eltávolítása és a kívánt R2 csoport bevezetése. Természetesen az R2 csoport bevezetése a védőcsoport eltávolítását követi és a három út csak abban különbözik, hogy a ciklizálást első, második vagy harmadik lépésként végezzük. A ciklizálást nitrogénatmoszféra alatt 80-150 ’C hőmérsékletű melegítéssel végezzük inért oldószerben, így benzolban, toluolban vagy xilolban. A PG védöcsoport eltávolításának körülményei a PG védőcsoport fajtájától függenek. Az R2 csoport a fenti meghatározásnak megfelelően bevihető egy (R2)2O vagy R2C1 általános képletű anhidriddel vagy acil-kloriddal, ahol R2 jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, izocianáttal, így triklór-acetil-izocianáttal, vagy klórszulfonil-izocianáttal [ami olyan (I) általános képletű vegyülethez vezet, melynek képletében R2 jelentése karbamoil- vagy szubsztituáit karbamoilcsoport]; vagy 1-5 szénatomos diazoalkánnal.
Ha a kívánt (I) általános képletű vegyületben R2 jelentése hidrogénatom, a ciklizálást a (XII) általános képletű vegyületből kiinduló három út első vagy második lépése és az R2 csoport bevitele elmarad. Ez azért van így, mert a (XVI) általános képletű vegyület azonos azzal az (I) általános képletű vegyülettel, melynek képletében R2 jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti eljárás két jellemzője további megjegyzéseket igényel: az 5-heIyzetű szénatom, melynek R-konfigurációja „az egyetlen lényeges sztereokémiái követelmény az antibiotikus hatékonysághoz” (H. R. Pfaendler, J. Costeli, R. B. Woodward: J. Am. Chem. Soc. löl, 6306, 1979), megtartja konfigurációját a (II) általános képletű vegyülettől az (I) általános képletű vegyületig. A szén-kén-kötés egyik lépésben sem szakad meg. Az R2 csoportot továbbá csak a szintézis késői szakaszában vezetjük be, így lehetőség nyílik egy sor (I) általános képletű vegyület előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek széles spektrumú antibakteriális hatással, valamint β-laktamázt gátló hatással rendelkeznek. Ezeket a vegyü-32
187.807 leteket a 2 043 639. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti.
A találmány szerinti eljárást a következő példák világítják meg közelebbről, melyekben PNB jelentése p-nitro-benzilcsoport. TBDPS jelentése a tercbutíl-difenil-szililcsoport és TBDMS jelentése a terc-butíl-dimetil-szililcsoport.
1. példa
4R-terc-Butil-difenil-szililoxi~acetil-tio-3S-[ lR-pnitro-benziloxi-karboniloxi-etilj-1 -(1-p-nitrobenziloxi-kar borúi-l-hidroxi~me til)-azetidin-2-on (B2. reakcióvázlat)
3,11 g (5 mmól) 4R-terc-butil-difenil-szililoxiacetil-tio-3S-[ 1 R-p-nitro-benziloxi-karboniloxietilJ-azetidin-2-on és 3,20 g (12,5 mmól) p-nitrobenzil-glioxilát 100 ml benzolos oldatát visszafolyatás közben forraljuk, miközben a vizet azeotróp desztillációval szinte teljesen (5 ml) eltávolítjuk. Ezt 2 órán keresztül végezzük, majd a reakcióelegyet szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/ciklohexán), miközben a karbínolamid epimer keverékét kapjuk.
2. példa
4R-terc~Butil~difenil-szililoxi~acetil-tio~3S-[lR~pnitro~benziloxi-karboniloxi-etil]~T( l-p-nitrobenziloxi-karbonil-1 -klór-metil) -azetidin-2-on (B3. reakcióvázíat)
3,5 g (4,2 mmól) 4R-terc-butil-difenil-szililoxiacetil-tio-3S-[ 1 R-p-nitro-benzilóxi-karboniloxietil]-1 -(1 -p-nitro-benziloxí-karbonil-1 -hidroximetil)-azetidin-2-on száraz tetrahidro-furános oldatához kevertetés közben 0 ’C és — 5 °C közötti hőmérsékleten 0,48 ml (9 mmól) piridint és 0,43 ml (6 mmól) tionil-kloridot adtunk. A reakcióelegyet 0,5 óra múlva leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, miközben a klór-észter sárga gumi formájában válik ki.
3. példa
R- tere-Butil-difenil-szililoxi-acetil-tia-3S-[ 1 R-pnitro-benziloxi-karboniloxi-etil}-!-(1-p-ititrobenziloxi-karbonil-l-trifenil-foszforánilidén-metil)azetidin-2-on (B4. reakcióvázlat)
4R-terc-Butil-difenil-szililoxi-acetil-tio-3-[lR-pnÍtro-benziloxí-karboniloxi-etil]-l-(l-p-nitrobenziloxi-karbonil-l-klór-metil)-azetidin-2-on (előállítás a 4. példa szerint) tetrahidro-furános oldatához 2,2 g (8,5 mmól) Ph3P és 20 g sziligagélt adunk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a kapott port 2 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a port egy oszlopra visszük fel és a foszforánt ciklohexán/etilacetát eleggyel eluáljuk, miközben 3,2 gcím szerinti terméket kapunk világossárga hab alakjában.
4. példa
4R-Hidroxi-acetil-3S-[ l R~p-nitro-benzíloxi~ karboniloxi-etil]-l-( l-p-nitro-benziloxi-karbonil1-trifenil-foszforánilidén-metil) didin-2-on (B5. reakcióvázlat) ml trifluor-ecetsavat 1,07 g (1 mmól) 4R-tercbutil-difenil-szililoxi-acetil-tio-3S-[IR-p-nitrobenziloxi-karboniloxi-etil]-1 -(1 -p-nitro-benziloxikítrbonil-l-trifenil-foszforánilidén-metil)-azetidin2-on 50 ml etil-acetátos oldatához adagolunk. 15 perc után az oldószert eltávolítjuk, 50 ml toluolt adunk hozzá és az oldószert ismételten lepároljuk, miközben 1,3 g foszfóniumsó keletkezik, amelyet 50 ml tetrahidrofuránban oldunk és 4 ekvivalens teti abutil-ammónium-fluoriddal (TBAF) kezelünk. 1 óra eltelte után a keveréket bepároljuk, 50 ni etil-acetátban oldjuk és háromszor 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 25 ml vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen (ciklohexán/etil-acetát) kromatografáljuk, miközben 0,75 g cím szerinti terméket kapunk hab alakjában.
5. példa p-Ndro-benzil~5R-2~hidroxi-metil-6S-l1R-p-nitrobenziloxi-karboniloxi-etil]-2-penem-3-karboxilát (B6. reakcióvázíat)
0,6 g 4R-hidroxi-acetil-tio-3S-[lR-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil]-1 -(1 -p-nitro-benziloxi-karbonil-1 -trifenil-foszforánilidén-metil)-azetidin-2-ont feloldunk 200 ml toluolban és katalitikus mennyiségű hidrokinonnal 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, amikor is toluol/etil-acetát eleggyel eluálunk. Ily módon 0,42 g cím szerinti terméket kapunk.
UV: (EtOH 95%) 260 nm (ε 19 100), 319 nm (ε 8400)
IR: Ϊ™, (CHC13) 3600-3200, 1790, 1745, 1710, 1605, 1580 cm-1
PMR (CDCI3): 1,51 (3H, d, J = 7Hz), 3,99 (IH, dd, J~2, 7,5Hz), 4,69 (2H, széles s), 5,15 (IH, m),
5,23 és 5,46 (2H, ABq centrumok, J= 14Hz), 5,26 (2H, s), 5,64 (IH, d, J = 2Hz), 7,51 (2H, d, J = 8Hz), 7,61 (2H, d, J = 8Hz), 8,20 (4H, d, J = 8HzO)
6. példa p-Nitro-benzil-5R-2-terc-butil-difenil-szililoxi-4187.807 metil-ÓS-f I R-p-nitro-ben-iloxi-karboniloxi-etil]2-penem-3-karboxilát (B7. reakcióvázlat)
0,3 g (4R-terc-butil-difenil-szililoxi-acetil-tio-3S[ 1 R-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil]-1 -(1 -pnitro-benziloxi-karbonil-1 -trifenil-foszforánilidénmetil)-azetidin-2-on száraz toluolos oldatát 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert eltávolítjuk, és a keveréket szilikagélen kromatografáljuk, amikor is ciklohexán/etil-acetát eleggyel eluálunk. Ily módon 0,12 g cím szerinti tennék keletkezik.
7. példa p-Nitro-benzil-5R-2-hidroxi~metil-6S-[ lR-p-nitrobenziloxi-karboniloxi-etil]-2-penem-3-karboxilát (B8. reakcióvázlat)
0,1 g p-nitro-benzil-5R-2-terc-butil-difenil-szililoxi-metil-6S-[ 1 R-p-nitro-benziloxi-karboniloxietil]-2-peném-3-karboxilát tetrahidro-furános oldatát 3 ekvivalens TBAF-fel kezeljük — 15 ’C hőmérsékleten kevertetés közben. A reakcióelegyet 50 ml etil-acetátra öntjük és háromszor 30 ml vízzel mossuk. A száraz szerves fázist bepároljuk és szilikagélen kromatografáljuk, amikor is etil-acetát/ ciklohexán eleggyel eluálunk. Ily módon 20 mg cím szerinti terméket kapunk.
Az elvégzett vizsgálatok szerint a kapott termék azonos az 5. példa szerinti termékkel.
8. példa
Nátrium-5R-2~hidroxi-metil-6S-[lR-hidroxi-etil]2-penem-3-karboxilát (B9. reakcióvázlat) mg p-nitro-benzil-5R-2-hidroxi-metil-6S-[lRp-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil]-2-penem-3karboxilát etil-acetát és nátrium-hidrogén-karbonátot (6 mg) tartalmazó víz elegyében felvett oldatához 40 mg 5%-os Pd/C katalizátort adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Ezután további (20 mg) 5%os Pd/C katalizátort adunk hozzá és 0,5 órán keresztül állni hagyjuk. A reakcióelegyet szűrjük és a vizes fázist elválasztjuk és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázis bepárlása után a maradékot fordított fázisú oszlopon tisztítjuk, amikor is vízzel eluálunk. Ily módon 12 mg cím szerinti terméket kapunk szilárd amorfanyag formájában.
UV: (EtOH 95%) 263 nm, 304 nm
9. példa p-Nitro-benzil-5R-2-acetoxi-metiI-6S-[ IR-p-nitro benziloxi-karboniloxi-etil]-2-penem~3-karboxilát (B10. reakcióvázlat)
350 mg (0,58 mmól) p-nitro-benzil-5R-2-hidroxi-metil-6-S-[ 1 R-p-nitro-benziloxi-karboniloxietil]-2-penem-3-karboxilátot feloldunk 5 ml száraz diklór-metánban és az oldatot egymásután 140 mg piridinnel és 80 mg ecetsav-anhidriddel kezeljük, majd 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet háromszor 5 ml nitriumhidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A megszárított szerves fázist bepároljuk és az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, amikor is ciklohexán/etil-acetát eleggyel eluálunk. Ily módon 200 mg cím szerinti terméket kapunk.
UV: λ_ (EtOH 95%) 265, 321 nm
IR (CHC13): ymax 1795, 1750, 1715, 1610 és 1585 cm-1
PMR (CDCI3): 1,50 (3H, d, J = 7Hz), 2,11 (3H, s), 4,01 (IH, dd, J= 1,8 és 7,5 Hz), 5,11 és 5,50 (2H, ABq centrumok, J= 14 Hz), 5,15 (IH, m), 5,24 és
5,38 (2H, ABq centrumok, J = 12 Hz), 5,28 (2H, s), 5,70 (IH, d, J= 1,8 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8 Hz), 8,22 (4H, d, J = 8 Hz)
10. példa
4R-Acetoxi-acetil-tio-3S-[ 1 R-p-nitro-benziloxikarboniioxi-etilj-l~( I-p-nitro-benziloxi-karbonil1-trifenil-foszforánilidén-metil) -szetidin-2-on (Bll. reakcióvázlat)
418 mg (0,6 mól) 4R-hidroxi-acetil-tio-3S-[lR-pnitro-benziloxi-karboniloxi-etil]-1 -(1 -p-nitrobenziloxi-karbonil-1 -trifenil-foszforánilidén-metil)-azetidin-2-ont feloldunk 5 ml diklór-metánban és kevertetés közben 162 mg piridint, majd 90 mg ecetsavanhidridet adunk hozzá és 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet háromszor 5 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A megszárított szerves fázist vákuumban bepároljuk; a gumiszerü maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Ily módon 300 mg cím szerinti foszforánt kapunk.
11. példa p~Nitro-benzil-5R-2-acetoxi-metil-6S-[ 1 R-p-nitrobenziloxi-karboniloxi-etilJ-2-penem~karboxilát (B12. reakcióvázlat)
300 mg 4R-acetoxi-acetil-tio-3S-[lR-p-nitrobenziloxi-karboniloxi-etil]-1 -(1 -p-nitro-benziloxikarbonil-1 -trifenil-foszforánilidén-metil)-azetidin2-ont toluoiban oldunk és a kapott oldatot 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a keveréket szilikagélen kromatografáljuk, amikor is etil-acetát/ciklohexán elegygyel eluálunk. Ily módon 140 mg cím szerinti terméket kapunk.
187.807
Az analitikai vizsgálatok szerint a kapott termék azonos all. példa szerinti termékkel.
12. példa
Nátrium-5R-2-acetoxi-metil~6S~[ 1 R-hidroxi~etil]2-penem-3-karboxilát ( B13. reakcióvázlat)
200 mg p-Nitro-benzil-5R-2-acetoxi-metil-6S[1 R-hidroxi-etil]-2-penem-3-karboxilát etil-acetát és nátrium-hidrogén-karbonátot (26 mg) tartalmazó víz elegyében felvett oldatához 200 mg 5% Pd/C katalizátort adunk és a reakcióelegyet 1 órán keresztül atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Ezután további 100 mg 5% Pd/C katalizátort adunk hozzá, amíg a hidrogén teljesen abszorbeálódik. A kapott reakcióelegyet szűrjük és a vizes fázist elválasztjuk és etil-acetáttal mossuk. A szerves fázist elöntjük és a vizes fázist vákuumban bepároljuk. A maradékot fordított fázisú oszlopon tisztítjuk, amikor is vízzel eluálunk. A vizes oldat bepárlásával 60 mg cím szerinti terméket kapunk amorf anyag formájában.
UV: Xmax (EtOh 95%) 263 (ε 4630), 305 (5500) NMR: δ ppm (D2O) 1,31 (3H, d, J = 6,5 Hz),
2,19(3H, s), 3,92 (IH, dd, J = 1,5és 7 Hz), 4,21 (IH, m), 5,10 és 5,44 (2H, ABq centrumok, J= 14 Hz),
5,67 (IH, d, J= 1,5 Hz) [a]D =+ 116,9 (c=0,1, EtOH 95%) Elemanalizis: C, ,H,2NOeSNa.H2O számolt: C 40,37% H 4,31% N 4,28% talált: C 40,41% H 4,26% N 4,29%
13. példa
4R- (1-terc-Butil-dimetil-szililoxi-metil-vinil-tio ) 3S-[ lR-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil]~l-( 1metoxi-karbonil-2-metil-l-propenil) -azetidin-2-onS-oxid (BI4. reakcióvázlat)
1,9 g 4R-( 1 -hidroxi-metil-vinil-szulfinil)-3S-[ 1Rp-nitro-benzil-oxi-karboniloxi-etil]-l-(l-metoxikarbonil-2-metil-1 -propenil)-azetidin-2-on-Soxidot 20 ml diklór-metánban oldunk. Nitrogénatmoszféra alatt 0,7 ml trietil-amint, 640 mg tercbutil-dimetil-szilil-kloridot és 20 mg dimetiiamino-piridint adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel és ammónium-klorid-oldattal mossuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen ciklohexán/etil-acetát 1 : 1 eleggyel kromatografáljuk, miközben 0,83 g cím szerinti terméket kapunk.
PMR (CDClj): δ (ppm) 0,07 [s, 6H, Si(CH3)2], 0,88 (s, 9H, 1,41) (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3CH), 2,14 (s, 3H, = CH,), 2,30 (s, 3H, = CH3T3,75 (s, 3H, COOCH3)73?7-3,9(m, IH, H-6)~4~48 (széless, 2H, CH2OSi), 5,25 (s, 2H, CH2Ph), 5,1-5,2 (m, 2H,
H-5, CHjCH), 5,85 (széles, s, IH, = H), 5,98 (széles, s, IH, = H), 7,4-8,4 (m, PhNO2)
IR (CH2C12): γ (cm-') 1730 C=O telítetlen, észter, 1735 C=O OCOO, 1780 C=O β-laktám
Tcmegspektrum (FD): m/e 624
A kiindulási anyag előállítása
2,0 g metil-6-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxietil)-3-penicillinát-S-oxidot (lásd a 2 043 639 A GB szabadalmi leírás 34. példáját) és 1 g propargilalkoholt toluolban forralunk 24 órán keresztül. A kapott allil-szulfoxidot trietilaminnal (0,5 ml) szobahőmérsékleten diklórmetánban 2 óra alatt kvantitatív hozammal izomerizáljuk. Az oldószer elpárologta tása után 2,0 g 4R-(l-hidroximetil-vinil-szulfiníl)-3S-(l R-p-ni tro-benziloxi-karboniloxi-etil)-1(1 -metoxi-karbonil-2-metil-1 -propenil)-azetidin-2on-S-on-oxidot kapunk.
14. példa
4R-f 1-terc-Butil-dimetil-szililoxi-metil-vinil-tio)3S-[ lR-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil]-l-( 1metvxi~karbonil-2-metil-l-propenil)-azetidin-2~on (B15. reakcióvázlat), TBDMS jelentése terc-butil-dimetil-szililcsoport
0,8 g 4R-(l-terc-butil-dimetil-szililoxi-metilvin il-tio)-3S-[ 1 R-p-nitro-benziloxi-karboniloxieti I]-1 -(1 -metoxi-karbonil-2-metil-1 -propenil)azetidin-2-on-S-oxid 30 ml vízmentes dimetilformamidos oldatát - 20 ’C hőmérsékletre hűtjük és 0,25 ml foszfor-tribromidot adunk hozzá. 15 perc eltelte után a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, kétszer telített nátrium-hidrogénkarbonátoldattal, majd vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlásával 0,7 g cím szerinti terméket kapunk.
PMR (CÖC13) δ (ppm): 0,05 [s, 6H, Si(CH3)2], 0,90 [s, 9H, SiC(CH3)3], 1,48 (d, J = 6Hz, 3H, CH3CH), 2,01 (s, 3H, = CH3), 2,24 (s,
M = CH3), 3,35 (dd, J = 2,5 és-^Hz, IH, H-6),
3,73 (s,~lR COOCH3), 4,08 (t, J = 2, 0 Hz, 2H, CHjOSi), 5,26 (s, 2H, CH2Ph), 5,2-5,35 (m, 3H, CH3Ch, H-5, = H), %56 (d, J = 2,0Hz, = H),
7,4-fJ~(m, 4H, PhNO2)
75. példa
4R-terc~Butil-dimetil-szililoxi-acetil-tio-3S~[lR-pnitro -benziloxi-karboniloxi-etilJ-l-metoxi-oxaloil· azetidin-2-on (B16. reakcióvázlat)
0,7 g 4R-(l-terc-butíl-dimetiI-szililoxi-metilvin i l-tio)-3S-[ 1 R-p-ni tro-benziloxi-karboniloxietilj-1 -(1 -metoxi-karbonil-2-metil-1 -propenil)azetidin-2-ont 30 ml diklór-metánban és 10 ml metanolban oldunk. Az oldatot -78 ’C hőmérsékletre hűtjük és oxigénnel hígított ózont fúvatunk át rajta a kék elszíneződés jelentkezéséig. Ezután vizes
187.807
Na2S2O,-oldattal kirázzuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert bepároljuk. Ily módon 0,6 g cím szerinti terméket kapunk.
16. példa
4R -terc~Butil-dimetil-szilioxi-acetil-tio-3S-f I R-pnitro-benziloxi-karboniloxi-etil]-azetidin-2-on (BI7. reakcióvázlat)
0,6 g 4R-terc-butil-dimetiI-szilioxi-acetil-tio-3S(1R- p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil]-l-metoxioxaloil-azetidin-2-ont 30 ml metanolban oldunk és néhány gramm szilikagélt adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül kevertetjük, majd leszűrjük és a szürletról lepároljuk az oldószert. A maradékot szílikagélen ciklohexán/etil-acetát (3 : 2) eleggyel kromatografáljuk.
Ily módon 0,28 g cim szerinti terméket kapunk.
PMR (CDC13) δ (ppm): 0,15 [s, 6H, Si(CH3)2], 0,95 [s, 9H, Si(CH3)3], 1,45 (d, J = 6,5Hz, 3H, CH3CH), 3,42 (dd, J = 3,0 és 6,0 Hz, 1 Η, H-6), 4,25 (s, 2H, CH2OSi), 5,26 (s, 2H, CH2Ph), 5,1-5,3 (m, 2H, CHCH3, H-5), 6,70 (széles s, ÍH, NH), 7,4-8,4 (m, 4H? Ph, NO2)
IR (CH2C12) γ (cm1): 1695 C=O, 1750 —OCOO—, 1785 β-laktám
17. példa
4Rterc-Butil-dimetil-szilioxi-acetil-tio-3S-[ 1 R-pnitro-benziloxi-karboniloxi-etil]-l-( 1-p-nitrobenziloxi-karbonil-1-hidroxi-metil) -azetidin-2-on (B18. reakcióvázlat)
0,34 g 4R-terc-butil-dimetil-szililoxi-acetil-tio3S-[lR-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil]-azetidin-2-ont és 0,34 g p-nitro-benzil-glioxilátot 10 ml benzolban 2 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az oldószer lepárlása után a maradékot szílikagélen oszlop-kromatografáljuk, amikor is ciklohexán/etil-acetát (3 : 2) eleggyel eluálunk. Ily módon 0,27 g cím szerinti terméket kapunk.
PMR (CDC13) δ (ppm): 0,13 [s, 6H, Si(CH3)2], 0,95 [s, 9H, Si(CH3)3], 1,47 (d, J = 6,5Hz, 3H, CH3CH), 3,52 (m, ÍH, H-6), 4,27 (s, 2H, Ch2OSi), 4jM,6 (m, 2H, CHOH, CHOH), 5,25 (s, 4H, két CH2Ph), 5,l-5,6Tm, 2H, CfTCH3, H-5), 7,3-8,3 (m78H, két Ph—NO2)
18. példa
4R-terc-Bulil-dimetil-sziIiloxi-acetil~tio~3S-f 1 R-pnitro-benziloxi-karboniloxi-etilJ-I~( l-p-nitrobenziloxi-karbonil-l-klór-metil)-azetidin-2-on (BI9. reakcióvázlat)
0,27 g 4R-terc-butil-dimetiI-sziliIoxi-acetiI-3S[ 1 R-p-nitro-bcnziloxi-karboniloxi-etil]-1 -(1 -pnitro-benziloxi-karbonil-1 -hidroxi-metil)-azetidin2-on 3 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát 0 ’C hőmérsékletre hűtjük. 0,045 ml piridint és 0,03 ml tionil-kloridot adunk hozzá. 10 perc elteltével a reakcióelegyet leszűrjük.
Az oldószer lepárlásával 0,3 g cím szerinti terméket kapunk, amely a következő lépésben felhasználható.
19. példa
R-terc-Butil-dimetil-szililoxi~acetil-tio-3S-[ l R-pnitro-benziloxi-karboniloxi-etilJ-l-( 1-p-nitrobenziloxi-karbonil-l-trifenil-foszforánilidén-metil)azetidin-2-on (B20. reakcióvázlat)
0,3 g 4R-terc-butil-dimetil-szilioxi-acetiI-tio-3S[ 1 R-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil]-1 -(1 -pnitro-benziloxi-karbonil-l-klór-metil)-azetidin-2ont és 0,45 g grofenil-foszfint 5 ml diklór-metánban oldunk és 2-3 g szilikagélt adunk hozzá. Az oldószer elpárologtatósa után a bevont szilikagélt szárítjuk, egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd ciklohexánnal mossuk a felesleges trifenil-foszfin eltávolítása érdekében. A kovaföldön abszorbeált terméket szílikagélen kromatografáljuk, amikor is ciklohexán/etil-acetát (3 : 2) eleggyel eluálunk. Ily módon 0,26 g cím szerinti terméket kapunk.
PMR (CDClj) δ (ppm): 0,08, 0,15 (két s, 6H, Si(CH3)2), 0,89, 0,93 (két s, 9H, SiC(CH3)3), 1,35 (d, J = 6, 5 Hz, 3H, CH); 4,1-1,2 (m, 2H, CH2OSi),
4,6-5,0 (m, ÍH, CHCH3), 5,20 (széles s, 4H, két CH2—Ph—NO^~7,56 (széles s, 15H, P(Ph)3), 7/68,4 (m, 8H, két Ph—NO2)
20. példa
4R-Hidroxi-acetil-tio-3S~[ I R-p-nitro-benzioxikarboniI-oxi-etil]-I-( l-p-nitrobenziloxi-karbonill-trifenil-foszforáni[idén-metil)-azetidin-2-oti (B2I. reakcióvázlat)
0,26 g 4R-terc-butil-dÍmetil-szililoxi-acetil-tioSS-UR-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etilJ-l-O-pnitro-benziloxi-karbonil-l-trifenil-foszforánilidénmetil)-azetidin-2-on és 0,07 ml ecetsav 2 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát 0,18 g tetrabutilammónium-fluorid 2 ml tetrahidrofurános oldatával kezeljük. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk.
Szárítás és az oldószer lepárlása után a maradékot szílikagélen oszlop-kromatografáljuk, amikor is ciklohexán/etil-acetát (1:3) eleggyel eluálunk. Ily módon 0,13 g cím szerinti terméket kapunk.
PMR (CDClj) δ (ppm): 1,37 (d, J = 6,5 Hz. 3H, CHCH), 4,2 (m, 2H, CH2OH), 4,9 (m, ÍH, CH3CH), 5,25 (m, 5H, kétTH2Ph, H-5), 7,55 (s, 15H,TTPh)3), 7,6-8,4 (m, 8H7két PhNO2)
187.807 aeetát (3 ; 7) eleggyei eluálunk. Ily módon 30 mg cím szerinti terméket kapunk. Az analitikai vizsgálatok szerint a kapott tennék azonos a 23. példa szerinti termékkel.
21. példa p-Nitro-benzil-5R-2~hidroxi-metil-6S-[ IR-p-nitrobenziloxi-karboniloxi-etil)-2-penem-3-karboxilát (B22. reakcióvázlat)
0,13 g 4R-hidroxi-acetil-tio-3S-[ 1 R-p-nitrobenziloxi-karboniloxí-etil]-1 -(1 -p-nitro-benziloxikarbonil-1 -trifenil-foszforániliden-metil)-azetidin2-on 10 ml xilolos oldatát 1 órán keresztül nitrogénatmoszféra latt visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószer lepárlása és preparativ vékonyrétegkromatográfiás (szilikagél) tisztítás után 50 mg cím szerinti terméket kapunk, [a]™ = +66° (c — 1,3 CHC13)
PMR (CDC13) δ (ppm): 1,51 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CHH), 3,55 (széles s, IH, OH), 3,97 (dd, J = 2,0 és SjTHz, IH, H-ó), 4,68 (s, 2H, CH2OH), 5,19 (dq, J = 6,5 és 8,0 Hz, IH, CHCH3)7X25 5,45 (m, 4H, két CH2Ph), 5,65 (d, J ^2,0 Hz, IH, H-5), 7,4-8,5 (m,SH, két PhNO2) tömegspektrumú (F. D.) m/e 559
UVkmax (CH2C12): 269 mm (ε 17 000), 323 (6800)
IR (CH2CI2)y(cm“').· 1795, 1755, 1710
22. példa p-Nitro~benziI-5R-2-lerc-butil-dimetil-szililoximetil-6S~[ l R-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil]2-penem-3-karbo~xilát (B23. reakcióvázlat)
0,15 g 4R-terc-butil-dimetil-szililoxi-acetil-tio3S-[ 1 R-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil]-1 -(1 -pnitro-benziloxi-karbonil-l-trifenil-foszforánilidénmetiI)-azetidin-2-on 15 ml xilolos oldatát 1 órán keresztül nitrogénatmoszféra alatt visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot preparativ vékonyrétegkromatográfiásan (szilikagél) tisztítjuk, miközben 70 mg cím szerinti terméket kapunk.
23. példa p-Nitro~benzil-5R~2-hidroxi-metil-6S-[ I R-p-nitrobenziloxi-karboniloxi-etil]-2~penem-3-karboxilát (B24. reakcióvázlat) mg p-nitro-benzil-5R-2-terc-butil-dimetilszililoxi-metil-6S-[ 1 R-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil]-2-penem-3-karboxilátot 1 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk és 68 mg tetrabutilammónium-fluorid 0,5 mg tetrabutil-ammóniumfluorid 0,5 ml tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, etii-acetáttal hígítjuk, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot preparativ vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk, amikor is ciklohexán/etil24. példa p-Nitrobenzil-5R-2-(N-triklór-acetil-karbamoiloxi-metil)-6S~[ IR-p-nitro-benziloxi-karboniloxietil)-2~penem-3~karboxilát (B25. reakcióvázlat) mg p-nitro-benzil-5R-2-hidroxi-metil-6S-[lRp-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil]-2-penem-3karboxilát 1 ml tisztított acetonos oldatát 0 ’C hőmérsékletre hütjük és cseppenként 0,06 ml triklóracetil-izocianát 1 ml tisztított acetonos oldatát adjuk hozzá. 20 perc elteltével az oldószer elpárologta tásávil 100 mg nyers cím szerinti terméket nyerünk.
PMR (CDC13) δ (ppm): 1,50 (d, J = 6,0 Hz, 3H,
8,90 (széles s, IH, NH)
25. példa p-Nitro-benzil-5R-2-karbamc>iloxi-metil-6S( 1R-f -nitro-benziloxi-karboniloxi~etil )-2-penem-3-karboxüát (B26. reakcióvázlat)
100 mg nyers p-nitro-benzil-5R-2-(N-triklóracetil karbamoiloxi-metil)-6S-[ 1 R-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil]-2-penem-3-karboxilátot 4 ml metanolban oldunk, Szilikagélt (40~63pm) adunk hozzá és a reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szűrjük. Acetonnal mossuk. Az oldószert elpárologtatjuk a szürletből és a maradékot preparativ vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, amikor is ciklohexán/etil-acetát (3 : 7) eleggyei eluálunk. Ily módon 33 mg cím szerinti terméket kapunk.
PMR (CDC13( ö(ppm): 1,48 (d, j = 6,6 Hz, 3H, CHCHjCH), 3,95 (dd, J = 2,0 és 8,0 Hz, IH, H=6), 4,85 (széles s. 2H, NH2), 5,1-5,5 (m, 7H, CHCH3, két CH2Ph, CH2OCO), 5,64 (d, 2,0 Hz, IH, H-5), 7,4- 8,5 (m, 8H, két PhNO2) [α|θ = +50’ (c = 2,4 aceton)
IR (KBr) γ (cm'1): 1795, 1750 1710
26. példa
4R (N-Triklór~acetil-karbamoiloxi-acetil-tio)-3Sl'R-p-nítro-benziloxi-karboniloxi-elilJ-I-l 1-pmtro-benziloxi-karbonH-l-trifenU-foszforáttilidénmetil) -szetidin-2-on (B27. reakcióvázlat) <20 mg 4R-hidroxi-acetil-tio-3S-[lR-p-nítrobenzik>xi-karboniloxi-etil]-l-(l-p-nitro-benziloxikarbonil-l-trifenil-foszforánilidén-metiO-azetidin2-ont 2 ml tisztított acetonban oldunk és 0 ’C hő-82
187.807 mérsékletre hütjük. 0,1 ml triklór-acetil-izocianát 2 ml tisztított acetonos oldatát csepegtetjük hozzá és a reakcióelegyet 30 percen keresztül kevertetjük. Az oldószer elpárologtatásával 180 mg nyers, cím szerinti terméket nyerünk.
27. példa
4R-Karbamoiloxi-acetil-tio-3S-[ 1 R-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etilJ-l-( 1 -p-nitro-benziloxikarhonil-I-trifenil-foszforánilidén-metil)-azetidin2-on (B28. reakcióvázlat)
180 mg nyers 4R-(N-triklór-acetil-karbamoiloxíacetil-tio)- 3S-[ 1 R-p-nitro-benziloxi-karboniloxietil]-1 -(1 -p-nitro-benziloxi-karbonil-1 -trifenil-foszforánilidén-metil)-azetidin-2-ont feloldunk 8 ml metanolban és szilikagéllel (40-63 pm) 4 órán keresz.tül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután szűrjük, acetonnal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen ciklohexán/etilacetát (1:4) eluálószer segítségével. Ily módon 70 mg cím szerinti terméket kapunk.
28. példa p-Nitro-benzU-5R-2-karbamoiloxi-metil-6S-[ ÍRp-nitro-benziloxi~karboniloxi-etil/-2-penem-3~ karboxilát (B29. reakcióvázlat) mg 4R-karbamoiloxi-acetil-tio-3S-[lR-pnitro-benziloxi-karboniloxi-etil]-1 -(1 -p-nitrobenzifoxi-karbonil-1 -trifenil-foszforánilidén-metil)-azetidin-2-ont feloldunk 8 ml xilolban és 1 órán keresztül nitrogénatmoszféra alatt visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószer elpárologtatása után a maradék szilikagélen végzett preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításával 30 mg cím szerinti terméket kapunk, amely az analitikai vizsgálatok szerint (IR- és NMR-spektrumok) azonos a 25. példa szerinti termékkel.
29. példa
Nátrium-5R-2-karbamoiloxi-metil-6S-[ lR-hidroxi-etil]-2-penem-3-karboxilát (B30. reakcióvázlat) mg p-nitro-benzil-5R-2-karbamoiloxi-metil6S-[lR-p-nitro-benz.iloxi-karboniloxi-etil]-2penem-3-karboxilátot 3 ml etil-acetátban oldunk. 2 ml vizet, 4,2 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és 45 mg 5%-os palládium/aktív szén katalizátort adunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül hidrogénezzük. Kieselguron végzett szűrés után a vizes fázist kevés hideg etilacetáttal mossuk, 'Waters Sep-Pak Cig-tölteten szűrjük és fagyasztva szárítjuk. A maradéköt fordított fázisú Waters Sep-Pak C,„-tölteten kromatográfiásan tisztítjuk, amikor is vízzel eluálunk. Ily módon 8 mg cím szerinti terméket kapunk.
UV Zmilx (H2O): 259 nm (ε 3600), 308 (5400) PMR (D2O) δ (ppm): 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 3H,
CH3CH), 3,91 (dd, J = 1,5 és 6,5 Hz, IH, H-6), 4,25 (m, IH, CHOH), 5,02 és 5,36 (széles d, 2H, CH2OCO), 5,66 (d, J = 1,5 Hz, IH, H-5) [<x]“ = + 143’ (c = 0,97 H2O)

Claims (1)

  1. Eljárás az (I) általános képletű penem-származékok és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, a képletben R jelentése p-nitro-benzil-csoport és gyógyászatilag elfogadható kation, R, jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, amelynek hidroxilcsoportja p-nitrobenzil-oxi-karbonil-csoporttal helyettesítve lehet, R2 jelentése hidrogénatom, karbamoilcsoport, 2-5 szénatomos trihalogén-alkil-karbonil-karbamoilcsoport vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, azzal jellemezve, hogy (A) - egy (II) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját, a képletben R, és R jelentése a tárgyi körben megadott, egy PG védőcsoporttal védjük, PG jelentése védőcsoport, előnyösen p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, dimetil-terc-butil-szilil-, difenilterc-butil-szilil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, trimetil-szilil-, benzil-, ρ-bróm-fenacil-, trifenil-metilvagy piranilcsoport,
    - a kapott (III) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, PG jelentése a fenti, foszfor-tribromiddal redukáljuk,
    - a kapott (IV) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a tárgyi körben megadott, PG jelentése a fenti, oldószer jelenlétében - 80 és - 50 ’C közötti hőmérsékleten ózonnal hasítjuk,
    - a kapott (IVa) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a tárgyi körben megadott, PG jelentése a fenti, szilikagél jelenlétében metanolizáljuk,
    - a kapott (V) általános képletű vegyületet, a képletben R, jelentése a tárgyi körben megadott, PG jelentése a fenti, egy CHOCOOR általános képletű vegyülettel, a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott, 70-100’C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk,
    - a kapott (X) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a tárgyi körben megadott, PG jelentése a fenti, klórozzuk,
    - a kapott (XI) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a tárgyi körben megadott, PG jelentése a fenti, trifenil-foszfinnal 30-60 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk,
    - a kapott (XII) általános képletű vegyületet, a
    187.807 képletben R, és R jelentése a tárgyi körben megadott, PG jelentése a fenti,
    a) - a PG védőcsoporttól megszabadítjuk,
    - a kapott (XIII) általános képletű vegyületet, a képletben Rt és R jelentése a tárgyi körben megadott, . - aa) - egy (R2)2O általános képletű anhidriddel,1 vagy egy R2C1 általános képletű acil-kloriddal vagy R2NCÓ általános képletű izocianáttal reagáltatjuk, a képletekben R2 jelentése a hidrogénatomot kivéve a tárgyi körben megadott, és
    - a kapott (XIV) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a tárgyi körben megadott, R2 jelentése a fenti, nitrogénatmoszférában 80-150’C közötti hőmérsékleten inért oldószer jelenlétében ciklizáljuk, vagy ab) - nitrogénatmoszférában 80-150’C közötti hőmérsékleten inért oldószer jelenlétében ciklizáljuk, és
    - a kapott (XVI) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a tárgyi körben megadott, egy (R2)2O általános képletű anhidriddel, vagy egy R2Cl általános képletű acil-kjoriddal vagy R2NC0 általános képletű izocianáttal reagáltatjuk, a képletekben R2 jelentése a hidrogénatomot kivéve a tárgyi körben megadott,
    b) - nitrogénatmoszférában 80-150’C közötti hőmérsékleten inért oldószer jelenlétében ciklizáljuk,
    - a kapott (XV) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a tárgyi körben megadott, PG jelentése a fenti, a PG védőcsoporttól megszabadítjuk, és
    - a kapott (XVI) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a tárgyi körben megadott, egy (R2)2O általános képletű anhidriddel vagy egy R2C1 általános képletű acil-kloriddal vagy R2NCO általános képletű izocianáttal reagáltatjuk, a képletekben R2 jelentése a hidrogénatomot kivéve a tárgyi körben megadott, (B) egy (XII) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a tárgyi körben megadott, PG jelentése védőcsoport, előnyösen p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, dimetíl-terc-butil-szilil-, difenilterc-butil-szilil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, trimetil-szilil-, benzil-, ρ-bróm-fenacil-, trifenil-metilvagy piranilcsoport,
    a) - a PG védőcsoporttól megszabadítjuk, - a kapott (XIII) általános képletű vegyületet, a képletben R| és R jelentése a tárgyi körben megadott, aa) - egy (R2)2O általános képletű anhidriddel, vagy egy R2CI általános képletű acil-kloriddal vagy R2NCO általános képletű izocianáttal reagáltatjuk, a képletekben R2 jelentése a hidrogénatomot kivéve a tárgyi körben megadott, és
    - a kapott (XIV) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a tárgyi körben megadott, R2 jelentése a fenti, nitrogénatmoszférában 80-150 ’C közötti hőmérsékleten inért oldószer jelenlétében ciklizáljuk, vagy
    Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Szedte a Nyomdaipari Fényszedő Üzem (877671/09)
    Kódex ab) - nitrogénatmoszférában 80-150’C közötti hőmérsékleten inért oldószer jelenlétében ciklizáljuk, és
    - a kapott (XVI) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a tárgyi körben megadott, egy (R2)2O általános képletű anhidriddel, vagy egy R2C1 általános képletű acil-kloriddal vagy R2NC0 általános képletű izocianáttal reagáltatjuk, a képletekben R2 jelentése a hidrogénatomot kivéve a tárgyi körben megadott,
    b) - nitrogénatmoszférában 80-150’C közötti hőmérsékleten inért oldószer jelenlétében ciklizálunk,
    - a kapott (XV) általános képletű vegyületet, a képletben R, és R jelentése a tárgyi körben meg-! adott, PG jelentése a fenti, a PG védőcsoporttól megszabadítjuk, és
    - a kapott (XVI) általános képletű vegyületet, a képletben Rj és R jelentése a tárgyi körben megadott, egy (R2)2O általános képletű anhidriddel vagy egy R2C1 általános képletű acil-kloriddal vagy R2NC0 általános képletű izocianáttal reagáltatjuk, a képletekben R2 jelentése a hidrogénatomot kivéve a tárgyi körben megadott, és kívánt esetben a bármely fenti módon kapott I általános képletű vegyületet ismert módon sóvá alakítjuk.
HU823997A 1981-12-11 1982-12-10 Process for producing optically active penemes HU187807B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8137513 1981-12-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187807B true HU187807B (en) 1986-02-28

Family

ID=10526562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU823997A HU187807B (en) 1981-12-11 1982-12-10 Process for producing optically active penemes

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4508649A (hu)
JP (2) JPS58126888A (hu)
AT (1) AT379399B (hu)
AU (1) AU556854B2 (hu)
BE (1) BE895322A (hu)
CA (1) CA1215705A (hu)
CH (1) CH655504B (hu)
DE (1) DE3245270C2 (hu)
DK (1) DK160311C (hu)
FI (1) FI76347C (hu)
FR (2) FR2518098B1 (hu)
GB (1) GB2111496B (hu)
GR (1) GR77078B (hu)
HU (1) HU187807B (hu)
IE (1) IE54513B1 (hu)
IL (1) IL67434A (hu)
IT (1) IT1206106B (hu)
NL (2) NL8204720A (hu)
SE (1) SE458684B (hu)
SU (1) SU1389680A3 (hu)
ZA (1) ZA829063B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO831160L (no) * 1982-04-08 1983-10-10 Erba Farmitalia Fremstilling av substituerte penem-derivater
GB8300295D0 (en) * 1983-01-06 1983-02-09 Erba Farmitalia Penem esters
GB8321677D0 (en) * 1983-08-11 1983-09-14 Erba Farmitalia Preparation of penems
JPS62501556A (ja) * 1984-07-13 1987-06-25 メルシャン株式会社 新規２↓−オキソアゼチジン類、その製造方法および応用
GB8713515D0 (en) * 1987-06-10 1987-07-15 Erba Farmitalia Methoxymethyl compounds
GB8818789D0 (en) * 1988-08-08 1988-09-07 Erba Carlo Spa Crystalline(5r 6s)-2-carbamoyloxymethyl-6-((1r)-hydroxyethyl)-2-penem-carboxylic acid & pharmaceutical formulation
US5204460A (en) * 1988-11-29 1993-04-20 Takasago International Corporation Ruthenium catalyzed process for preparing 4-acetoxyazetidinones
DE68920298T2 (de) * 1988-11-29 1995-07-27 Takasago Perfumery Co Ltd Verfahren zur Herstellung von 4-Acetoxyazetidinonen.
EP0597401A3 (en) * 1992-11-11 1995-07-26 Takeda Chemical Industries Ltd Preparation of penemes.
JP4512651B2 (ja) * 2008-06-18 2010-07-28 三井金属鉱業株式会社 車両用開閉体の開閉装置

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4348320A (en) * 1976-11-19 1982-09-07 Merck & Co., Inc. Substituted azetidiones
EP0003960B1 (de) * 1978-02-02 1983-06-29 Ciba-Geigy Ag 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
AT365594B (de) * 1978-11-24 1982-01-25 Erba Farmitalia Verfahren zur herstellung von neuen 7-oxo-4-thia1-aza-bicyclo-(3,2,0)heptanderivaten
EP0013067A1 (en) * 1978-12-22 1980-07-09 Beecham Group Plc Bicyclic beta-lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, processes for their preparation and intermediates for use in such processes
GB2037277B (en) * 1978-12-22 1983-05-05 Beecham Group Ltd -lactam antibacterial agents their use in pharmaceutical compositions processes for their preparation and intermediates for use in such processes
AT368506B (de) * 1979-02-24 1982-10-25 Erba Farmitalia Verfahren zur herstellung von neuen penemcarbonsaeuren und deren salzen
US4269771A (en) * 1979-04-06 1981-05-26 Farmitalia Carlo Erba Total synthesis of 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptane-2-carboxyl derivatives useful as β-lactamase inhibitors and antibacterial agents
JPS55153789A (en) * 1979-04-11 1980-11-29 Sankyo Co Ltd Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation
US4482565A (en) * 1980-02-22 1984-11-13 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
GB2079744A (en) * 1980-07-04 1982-01-27 Erba Farmitalia 6-Alkyl-2-functionalized penems

Also Published As

Publication number Publication date
US4508649A (en) 1985-04-02
JPS61178987A (ja) 1986-08-11
DE3245270A1 (de) 1983-06-23
FR2567888A1 (fr) 1986-01-24
GB2111496A (en) 1983-07-06
IT8224650A0 (it) 1982-12-09
NL8204720A (nl) 1983-07-01
JPH0146516B2 (hu) 1989-10-09
FR2518098A1 (fr) 1983-06-17
BE895322A (fr) 1983-06-10
DE3245270C2 (de) 1997-05-15
SE458684B (sv) 1989-04-24
AT379399B (de) 1985-12-27
FR2567888B1 (fr) 1987-04-17
ZA829063B (en) 1983-09-28
AU9115682A (en) 1983-06-16
CH655504B (hu) 1986-04-30
FI76347B (fi) 1988-06-30
FI824192A0 (fi) 1982-12-07
IE822917L (en) 1983-06-11
GR77078B (hu) 1984-09-06
DK160311B (da) 1991-02-25
IL67434A0 (en) 1983-05-15
GB2111496B (en) 1985-05-09
JPH045033B2 (hu) 1992-01-30
ATA443582A (de) 1985-05-15
DK160311C (da) 1991-07-29
CA1215705A (en) 1986-12-23
AU556854B2 (en) 1986-11-20
SU1389680A3 (ru) 1988-04-15
SE8207092L (sv) 1983-06-12
NL8600460A (nl) 1986-06-02
FI824192L (fi) 1983-06-12
DK551182A (da) 1983-06-12
SE8207092D0 (sv) 1982-12-10
IL67434A (en) 1986-07-31
FI76347C (fi) 1988-10-10
FR2518098B1 (fr) 1986-02-21
JPS58126888A (ja) 1983-07-28
IT1206106B (it) 1989-04-14
IE54513B1 (en) 1989-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR910002098B1 (ko) 페넴 화합물의 제조방법
Leanza et al. An efficient synthesis of 2-substituted-thio-6-hydroxyethyl-penem-3-carboxylic acids via 2-thioxopenams
EP0199446B1 (en) Penem compounds, production and use thereof
HU187807B (en) Process for producing optically active penemes
US4584133A (en) Process for the production of penems
KR840000865B1 (ko) β-락탐-함유 항균제의 제조방법
HU193959B (en) Process for producing anhydropenicillin derivatives
JPH02131487A (ja) ２―チアセフエム誘導体の製造方法
HU192819B (en) Process for preparing antibacterial penemic derivatives
EP0517065A1 (de) Tetrazyklische beta-Lactam Antibiotika und Verfahren zur ihrer Darstellung
EP0273747A1 (en) Penem derivatives, production and use thereof
US5189158A (en) 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them
Shibata et al. Synthetic studies of 1-azapenem
KR100262240B1 (ko) 3-치환된-7-옥소-1-아자비사이클로3,2,0 헵트-2-엔-2-카복실레이트 화합물 및 그의 제조방법
SHIOZAKI et al. Syntheses and biological activities of new carbapenem derivatives
FI80040C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en optiskt aktiv (5r)-2-karbamoyloximetyl-6(s)- /1(r)-hydroxietyl/-2-penem-3-karboxylsyra.
JPH0247995B2 (hu)
Nishioka et al. 14C‐labeling of a novel carbapenem antibiotic SM‐7338
JPH085853B2 (ja) ラクタム化合物およびその製法
JPH02247181A (ja) 新規なβ―ラクタム化合物及びその製造法
JPH0256349B2 (hu)
GB2116167A (en) Azetidinone derivatives
JPH0710883A (ja) γ−ラクタム誘導体の製造法
GB2104893A (en) Azetidinone derivatives
IE49409B1 (en) Azetidinone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee