DE2947118A1 - 7-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo eckige klammer auf 3,2,0 eckige klammer zu heptanderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

7-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo eckige klammer auf 3,2,0 eckige klammer zu heptanderivate und verfahren zu deren herstellung

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DE2947118A1 DE19792947118 DE2947118A DE2947118A1 DE 2947118 A1 DE2947118 A1 DE 2947118A1 DE 19792947118 DE19792947118 DE 19792947118 DE 2947118 A DE2947118 A DE 2947118A DE 2947118 A1 DE2947118 A1 DE 2947118A1
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Description

HOFFMANN · JSITKK Λ PARTNKR ? q Λ 7 1 1ft
DR. ING. E. HOFFMANN (1»30·197ί) . D I Pl. -I N G. W. E ITLE · D R. R Π R. N AT. K. H O F FMAN N . Dl Pl.-1 N G. W. LE H N
DIPl. ING. K. FDCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN AHABEIUSTRASSE A (STERNHAUS) · D-6000 MO N C H E N 81 · TE IE FO N (06?) 911087 · TE IE X 05-2961» (PATH E)
32 663 u/wa
- 14 -
FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A., MAILAND / ITALIEN
7-Oxo-4-thia-1-aza-bicyclo^S,2,O/heptanderivate und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 7-Oxo-4-thia-1-aza-bicyclo^3,2,o7heptanderivate, Verfahren zu deren Herstellung und auf diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
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R1
H "COOR
worin R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Trichloräthyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Phthalidyl, Trimethylsilyl oder eine Gruppe der Formel -CHOCOOCH2Ch3 bedeutet; R1 -CH2OH,
CH3
-CH2OCOR2, -CH2OR3, -COOR2, -CHO, -CH2SH, -CH2SR4, -CH2MH2 oder CH2NHCOR2 darstellt, wobei R Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Aryl, Aralkyl oder ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen ist, R Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Benzyl, Trityloder Trialkylsilyl bedeutet, und R einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen, Benzyl, Trityl oder Trialkylsilyl darstellt, und auf deren Synthese.
Verbindungen der Formel (I), (E+Z-Isomere), die mit Clavulansäure verwandt sind (T.T. Howarth, A.G. Brown: J.Chem.Soc.Chem.Comm. 266, 1976), zeigen antibakterielle Wirksamkeit und sind als therapeutische Mittel bei der Behandlung von Infektionskrankheiten wertvoll. Für diesen Zweck können sie entweder parenteral oder oral als Säuren, pharmazeutisch verwendbare Salze oder Ester verabreicht werden.
Pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) fallen ebenfalls unter den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
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- 10 -
Verbindungen der Formel (I) werden nach dem im folgenden angegebenen Reaktionsschema hergestellt.
In den in diesem Schema gezeigten Verbindungen haben die Substituenten die folgende Bedeutung: R^ ist nied.Alkyl, Trichloräthyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl. Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Phthalidyl, Trimethylsilyl oder eine Gruppe der Formel -CH(CH3)OCOOC2H5; R1 ist eine Gruppe der Formel CH2OCOR2, CH2OR3, COOR2, CH2NHCOR2 oder CH2SR4, wobei R nied.Alkyl, Aryl, Aralkyl oder eine heterocyclische Gruppe darstellt, R nied.Alkyl, Benzyl, Trialkylsilyl oder Trityl bedeutet und R einen 5- oder 6-gliedrigen heterccyclisehen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen oder Benzyl, Trityl oder Trialkylsilyl ist; R5 ist Alkyl (vorzugsv/eise nied.Alkyl), Aryl, Aralkyl oder eine heterocyclische Gruppe; und X ist eine elektronenanziehende Gruppe, z.B. eine solche der Formel COOR2, CN oder CONH0,oder Wasserstoff, wobei R2
die obige Bedeutung hat.
(II)
—C00Rc
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— ι /
Reaktion K
tion L
Reaktion C
Reaktion
0*
Reaktion D
H (VIII)
Reaktion P rf* ■ - ^
.)—NvuhO σ Τ
Reaktion E
00OR,
(XI)
Reaktion M
Reaktion Q Reaktion F
^r
R1 (XII)
COOR,
Reaktion N
Reaktion G
N=PPh.
COOR,.
(XIV)
Hydrolyse oder
(I) Entfernung der Schutz-
gruppen (wenn not-COOR weiid ig)
(XV)
CCOR,
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Die Reaktion Λ umfaßt die Umsetzung der Verbindung (II) mit ei"ner Alienverbindung der Formel CHX=C=CIIR1 oder mit einer Acetylenverbindung der Formel CX = C-CII2R1, worin X und R1 die obige Bedeutung haben, durch Erhitzen auf 50 bis 1200C in einem inerten Lösungsmittel. Geeignete inerte Lösungsmittel sind Benzol, Toluol und Dimethylformamid.
Die Reaktion B umfaßt eine Isomerisierung, die in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur bewirkt wird. Dichlormethan ist ein geeignetes inertes Lösungsmittel.
Die Reaktion C umfaßt drei aufeinanderfolgende
Umsetzungen: Reduktion der Sulfoxydbindung der Verbindung (IV), Ozonolyse beider Doppelbindungen und Hydrolyse.
Die Reaktion D umfaßt die Kondensation der Verbindung (VIII) mit einem Glyoxylsäureester der Formel CHO.COOR,, wobei R, die obige Bedeutung hat, bei einer Temperatur von 40 bis 1000C. Die Verbindung (X) wird als Mischung der Diastereoisomeren erhalten.
Die Reaktion E ist eine Chlorierung. Geeignete Bedingungen hiefür sind die Verwendung von Thionylchlorid als Chlorierungsmittel in Anwesenheit einer Base, wie Pyridin, bei einer Temperatur von -20 bis '+2O0C. Die Verbindung (XII) wird als Mischung der Diastereoisomeren erhalten.
Die Reaktion F ist eine Kondensationsreaktion zwischen der Verbindung (XII) und Triphenylphosphin, die bei einer Temperatur bis höchstens 500C und in Anwesenheit einer Base durchgeführt wird. Gewöhnlich wird die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt; Pyridin und 2,6-Lutidin sind bevorzugte Basen.
Die Reaktion G ist eine Ringschlußreaktion, die einfach durch Erhitzen der Verbindung (XIV) bei einer Temperatur von 20 bis 14O0C in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Benzol oder A'thylacctat, und in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer organischen Base, vorzugsweise Pyridin, durchgeführt wird.
Die Reaktion H ist eine Ozonolyse, die bei einer Temperatur von -20 bis -780C in einem Lösungsmittel, wie
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Dichlormcthan, Äthylacetat oder Tetrahydrofuran, durchgeführt wird.
Die Reaktion I ist eine Reduktion, die mit Phosphortribromid, vorzugswoj r.e bei 0 bis -400C und vorzugsweise in Dimethylformamid, bewirkt v/ird.
Die Reaktion J ist eine Hydrolyse, die gewöhnlich in Methanol in Anwesenheit von Silikagel oder unter milden basischen Bedingungen durchgeführt wird.
Die Reaktion K umfaßt die Kondensation der Verbindung (VIT) mit einem Glyoxylsäureester der Formel CHO.COOR,, worin Rfi die obige Bedeutung hat, bei einer Temperatur von 40 bis 1000C. Die Verbindung (IX) wird als Mischung der Diastereoisomeren erhalten.
Die Reaktion L ist eine Chlorierung. Geeignete Bedingungen hiefür sind die Verwendung von Thionylchlorid als Chlorierungsmittel in Anwesenheit einer Base, wie Pyridin, bei einer Temperatur von -20 bis +200C. Die Verbindung (XI) wird als Mischung der Diastereoisomeren erhalten.
Die Reaktion M wird unter den in Reaktion F beschriebenen Bedingungen durchgeführt, wobei jedoch die Temperatur 40 bis 8O0C beträgt.
Die Reaktion N ist eine Ozonolyse, bei der die Kohlenstoff-Phosphor-Doppelbindung durch Protonisierung mit einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure geschützt wird, wobei die Deprotonisierung am Ende der Ozonbehandlung unter Verwendung von Natriumbicarbonat bewirkt wird. Die Reaktionstemperatur beträgt zweckmäßigerweise -20 bis -78°C.
Die Reaktionen O, P und Q sind Ozonolysereaktionen, die unter den gleichen Bedingungen wie die oben beschriebene Reaktion H durchgeführt v/erden.
Verbindungen der Formel (I), worin R Wasserstoff und R1 -CH2OH, -CH2SH1 -CIl2Nn2 oder -CHO bedeuten, werden einfach durch Entfernen der verschiedenen Schutzgruppen R , R und R , durch Reduktion der Gruppe -COOR- oder durch Hydrolyse der Gruppe COOR6 erhalten.
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Im Rahmen der Erfindung sind auch die Zwischenprodukte zur Herstellung der gemäss Anspruch 1 beanspruchten Verbindungen als solche mit eingeschlossen. Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind demnach auch
a) Verbindungen der allgemeinen Formel
R1
N PPh3
COOR
worin R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Trichloräthyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Phthalidyl, Trimethylsilyl oder eine Gruppe der Formel -CHOCOOCH2Ch3 bedeutet; R1-CH2OH,
CH3
-CH2OCOR2, -CH2OR3, -COOR2, -CHO, -CH2SH, -CH2SR4, -CH2NH2 oder CH2NHCOR2 darstellt, wobei R2 Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Aryl, Aralkyl oder ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen ist, R Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Benzyl, Trityl oder Trialkylsilyl ist,"
4
und R einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen, Benzyl, Trityl oder Trialkylsilyl darstellt, und Ph Phenyl bedeutet.
b) Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R1. Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Aryl, Aralkyl oder einen heterocyclischen Ring bedeutet, X Wasserstoff, -CN,
2
-CONH2 oder -COOR ist, wobei :
angegebenen Bedeutungen haben.
2 1 "?
-CONH2 oder -COOR ist, wobei R und R" die vorstehend
Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung und X und Rr die unter b) angegebenen Bedeutungen haben.
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Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Er findung näher erläutern, ohne daß diese hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1: 4ß-Vinylthio- (1 -carboinethoxyincthyl-2-methoxycarbonyl) -1- (1-methoxycarbonyl-2-iuethyl-2-propenyl) azetidin-2-on-S-oxyd
LJ
COOCH
CH
Il
Il
CH
coocii
COOCH.
COOCH.
COOCH.
1,5 g Methylpenicillinat-1-oxyd wurden in 30 ml Toluol gelöst. Zu der Lösung wurden 2,2 g Glutinsüuredimcthylester zugegeben und die erhaltene Lösung wurde 4 h bei Rückflußtemperatur behandelt. Das Hauptprodukt konnte durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Benzol-Athylacetat gereinigt werden, wobei 1,8 g 4ß-Vinylthio-(1-carbomethoxymothyl-2-methoxycarbonyl)-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-2™ propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd erhalten wurden.
IR (CHCl7), d : 1770, 1740 cm"1 .
λ max H
NMR (CDCl3) δ: 2,00 (s, CH3-C-), 2,93 (dd, J=14,0 und 5,0 Mz,
α C(3)H), 3,40 (dd, J=14,0 und 2,0 Hz, ß C(3)M), 3,88 (s, drei CH3O), 5,00 (breites s,
COOC(H,.)
CH
und eines der Vinylidenprotonen), 5,24 (breites s, C(4)H und eines der Vinylidenprotonen),
6,60 (s, := ^
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Beispiel 2: 4ß-Vinylthio- (1 -carbomethoxymethyl-2-mcthoxycarbonyl)-1 -(1-methoxycarbony1-2-methy1-1-propcnyl)- ^lzctidi)l-2-on-S-oxyd
COOCII.
COOCH-
COOCH.
r—r
COOCH.
COOCH.
COOCH.
2,8 g 4ß-Vinylthio- (1 -carboniethoxymethyl-2-methoxycarbonyl)-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl)-azctidin-2-on-S-oxyd wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst und 0,5 rnl Triäthylamin wurden zugegeben. Die Lösung wurde eine Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann im Vakuum zweimal aus Tetrachlorkohlenstoff eingedampft. Der Rückstand bestand aus reinem 4ß-Vinylthio- (1-carbomethoxymethyl-2-methoxycarbonyl) -1- (1 -methoxycarbonyl-2-ruethyl-l -propenyl) -azetidin-2-on-S-oxyd in quantitativer Ausbeute.
IR (CHC1.J, v) : 1775, 1725 cm 3 max
"1
NMR (CDCl3) δ: 2,12 und 2,30 (zwei s,
CH
_ 3 > ), 3,78 (s,
drei CH3O), 5,11 (breites3s, C(4)H), 6,64 (s, =C-H).
Beispiel 3: 4ß-Vinylthio- (1 -carbomethoxyraethyl-?.-methoxycarbonyl)-1-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on-S-oxyd
0 It
COOCH.
COOCII
OOCH.
COOCH.
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1 ,8 cj 4ß-Vinylth.i.o- (i-carbomethoxymcthyl-2-mGthoxycarbonyl) 1- (1-ineth».:ycarbonyl-2-inethyl-1 -propcnyl) -n ze t id in- 2-on-S-oxyd v/urdon in 100 ml Methylenchlorid gelöst und auf -78°C gekühlt. Ein Strom von Ozon in Sauerstoff v/urde durch diese Lösung geblasen, bis eine Blaufärbung auftrat. Das erhaltene Ozonid v.'urde durch Schütteln mit einer wässerigen Na^S^Oc--Lösung geschüttelt; die organische Phase wurde über Na~SO. getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 1,4 g 4ß-Vinylthio- (i-carbomethoxymetliyl-2-methoxycarbonyl) -1-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on-S-oxyd erhalten wurden. IR (CHCl,), 0 : 1830, 1720 cm"1.
J IQcI X .
NMR (CDCl3) δ: 3,70 (s, zwei CH3O), 3,88 (s, CH3O), 5,27 (dd, J = 5,5 und 2,5 Hz, C(4)H), 6,65 (s, =C-H).
Beispiel 4: 4ß-Vinylthio~(1-carbomethoxymethyl-2-methoxycarbonyl)-i-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on
COOCH.
COOCH.
COOCH.
COOCH.
COOCH.
Eine Lösung von 1,5 g 4ß-Vinylthio-(1-carbomethoxyroethyl-2-wethoxycarbonyl)-i-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on-S-oxyd in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde auf -20 C gekühlt und 0, f< ml Phosphortribromid wurden unter Rühren zugesetzt. Nach 10 min wurde die Mischung in Äthylacetat gegossen und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2^0. getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 1,1 g 4ß--Vinylthio- (1 -carbomcthoxymethyl-2-methoxycarbonyl) -1-mctho>:yoxaloyl-azetidin~2-on erhalten wurden.
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2SA7118
NMR (CDCl3) 6: 3,76 (s, zwei CII3O), 3,97 (s, CH3O), 5,G5
(dd, J = 5,5 und 2,5 Hz, C (4) H), 6,2 0 (r,,
Beispiel 5: 4ß-Vinylthio- (1 -carbomethoxyrnethyl-2-methoxycarbonyl)-azetidin-2-on
COOCH
OOCH
COOCH.
COOCH
Eine Lösung von 1,6 g 4ß-Vinylthio-(1-carbomethoxymethyl-2-methoxycarbony1)-i-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on in 50 ml Methanol wurde über Nacht unter starkem Rühren zusammen mit 5 g Silikagel gehalten. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Materials wurde die methanolische Lösung eingedampft und der Rückstand auf Silikagel chromatographiert, wobei mit Benzol-Äthylacetat eluiert wurde; dabei wurden 0,8 g 4ß-Vinylthio-(1-carbomethoxymethy1-2-methoxycarbony1)-azetidin-2-on erhalten.
IR (CHCl,), 0 : 1780, 1740, 1715 cm"1. j max
NMR (CDCl,) 6: 3,70 (s, zwei CH^O), 3,83 (s, -CH9-C=C),
Beispiel
2-on
5,11 (breites s, C(4)H), 5,77 (s, =C-H).
6 : 4ß-Methoxycarbonylacetylthio-£izetidin-
COOCH.
Eine Lösung von 0,250 g 4ß-Vinylthio-(1-carbomethoxymethyl-2-methoxycarbonyl)-azetidin-2-on in 30 ml Dichlormethnn wurde auf -78°C gekühlt und ein Strom von Ozon in Sauerstoff wurde durch diese Lösung geblasen, bis eine Blau-
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fürbung auftrat. Die Mischung wurde mit einer wässerigen Na-S-O^-Lösung geschüttelt und über Na3SO4 getrocknet. Es wurden 0,150 g 4ß-Methoxycarbonylacetylthio-azetidin-2-on erhalten.
NMR (CDCl3) 6: 3,67 (s, CO-CH2-COOC(H3), 3,81 (s, CH3O), 5,35 (breites s, C(4)H).
Beispiel 7: 4ß-Vinylthio-(1-carbomethoxymethyl-2-methoxycarbonyl)-1-(1-methoxycarbonyl-i-hydroxymethyl)-azetidin-2-on
J^ COOCH (T ^" COOCH7
OOCH.
COOCH.
1,8 ml Methylglyoxylat (frisch hergestellt durch Ozonolyse von Dimethylfumarat) wurden in 50 ml Benzol gelöst und die Lösung 30 min mittels einer Dean-Stark-Apparatur am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen auf 50 C wurden 0,8 g 4ß-Vinylthio-(1-carbomethoxymethy1~2-methoxycarbonyl)-azetidin-2-on zugesetzt und die erhaltene Lösung wiederum bei Siedetemperatur 3 h am Rückfluß gehalten. Nach kurzer Chromatographie auf Silikagel zur Reinigung des Produktes von überschüssigem Methylglyoxylat wurden 1,7 g 4ß-Vinylthio- (i-carbomethoxymethyl-2-methoxycarbonyl)-1 -(methoxycarbonyl-1-hydroxymethyl)-azetidin-2-on als Mischung der • Diastereoisomeren erhalten.
NMR (CDCl3) 6:
3,75, 3,90 und 3,95 (drei s, drei CH3O), 5,38 (s, N-CH-O(H)), 5,40 (breites s, C(4)H), 6,00
COO (s, =C-H).
Beispiel 8: 4ß-Methoxycarbonylacetylthio-1-(1-methoxycarbonyl-1-hydroxymethyl)-azetidin-2-on
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COOCH.
COOCII
COOCH.
Eine Lösung von 0,4 50 g frisch hergestelltem Methy1-glyoxyliit in 30 ml Benzol wurde mittels einer Dean-Stark-Apparatur 30 min lang gekocht. 0,200 g 4ß-Methoxycarbonylacetylthio-azetidin-2-on wurden zugesetzt und die Mischung wurde 3 h lang bei Siedetemperatur gehalten. Nach kurzer Säulenchromatographie zwecks Reinigung von überschüssigem Methylglyoxylat wurden 0,110 g 4ß-Methoxycarbony]acetylthio-1-(1-methoxycarbonyl-i-hydroxymethyl)-azetidin-2-on erhalten. NMR (CDCl3) 6: 3,76 (s, CO-CH2-COOC(II3)), 3,90 und 3,94
(zwei s, zwei CH3O), 5,60 (s, Nn^x-O(H) ),
5,72 (breites s, C(4)H) .
'COOC(H3)
Beispiel 9: 4ß-Vinylthio- (1 -carboinethoxymethyl-2-methoxycarbonyl) -1 - (1 -methoxycarbonyl-1 -chlormethyl) ■-azetidin-2-on
COOCH.
COOCH.
COOCH.
COOCH.
Zu einer Lösung von 0,200 g 4ß-Methoxycarbonylacetylthio-1-(i-methoxycarbonyl-1-hydroxymethyl)-azetidin-2-on in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, gekühlt auf 0 C, wurden 0,047 ml Pyridin und 0,04 2 ml Thionylchlorid unter Rühren zugesetzt. Die Mischung wurde 30 min lang gerührt, das unlösliche Material (Pyridinhydrochlorid) wurde abfiltriert und die erhaltene Lösung im Vakuum bei 30 C eingedampft. Der Rückstand waren 0,180 g 4ß-Vinylthio-(1-carboxymethoxymc tliy 1-2- i;ict.!ioxycar bony 1) -1 - (1 -me thoxy carbonyl-1 -chi or me'« hy] ) azetidin-2-on als Μγίΐ«!ιιυα<Λ Λ^γ. tivutorcüi soiueron..
IR (CHCl,,), \) : 1780, 1745, 1715 cm"1. j ma χ
NMR (CDCl3) 6: 3,74, 3,75 und 3,92 (drei s, drei CH3O), 5,30 (breiten s, C(4)H), 5,91 (s, CHCl), 6,10 (s, =C-U).
Beispiel 10: 4ß-Methoxycarbonylacetylthio-1- (1-methoxycarbonyl-1-chlormethyl)-azetidin-2-on
COOCH.
OOCH.
COOCH.
COOCH.
COOCH.
Eine Lösung von 0,150 g 4ß-Vinylthio-(1-carbomethoxymethyl-2-inethoxycarbonyl) -1 - (1 -methoxycarbonyl-1 -chlormcthyj)-azetidin-2-on in 10 ml Dichlormcthan wurde auf -78°C gekühlt und ein Strom von Ozon in Sauerstoff wurde eingeblasen, bis Blaufärbung auftrat. Dann wurde die Mischung mit einer wässerigen Na-S-O^-Lösung geschüttelt und nach Trocknen über Na_SO. im Vakuum eingedampft, wobei 0,090 g M-Methoxycarbonylacetylthio-I - (·1 -methoxycarbonyl-1 -chiormethyl)-a:;etidin-2-on erhalten wurden.
IR (CHCl,), 0
max
1785, 1750 cm
NMR (CDCl3)
δ: 3,C6 (s, CH2<.£°)f 3,85 und 3,92 (zwei s, zwei CH3O), 5,75 (breites s, C(4)fl), 6,08 (N-CH-Cl).
Beispiel 11: 4ß-Methoxycarbonylacetylthio-1- (1-irc'thoxycarljoayl-1 - Lriphonylphosphoranylidenrcethyl) -azetidin-2-on
COOCH.
_~N
= PPh.
:oocH "
COOCH.
L'ine Lösung von 0,210 y 4ß-Methoxycarbonylacetylihi.o-1-(i-ir.cthoxycarbor.yl-i-chloriiiethyl) -a2etidin-2-on in
030023/0752
29A71 18
8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran mit einem Gehalt von 0,038 ml Pyridin und 0,250 g Triphcnylphosphiη wurde nach leichtem Erhitzen über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Phosphoran, 4ß-Methoxycarbonylacotylthio-1-(1 methoxycarbonyl-1-triphenylphosphorany1idenmethyl)-azetidin-2-on, wurde auf Silikagel gereinigt. Die Ausbeute betrug 0,120 g.
IR (CIICl.,), J : 1755 (breit) cm"1. j max
NMR (CDCl-) 6: 3,60 und 3,74 (zwei CH O), 5,80 (breites s, C(4)H), 7,1 - 8,1 (m, drei C^^-Gruppen) .
Beispiel 12: 4ß-Vinylthio-(1-carbomethoxymethyl-2-methoxycarbonyl)-1-(1-methoxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on
'COOCH.
COOCH.
COOCH.
COOCH.
COOCH., --PPh3
COOCH.
Eine Lösung von 0,200 g 4ß-Vinylthio-(1-carbomethoxymethyl-2 -methoxycarbonyl)-1 -(1-methoxycarbonyl-1-chlormethyl)-azctidin-2-on in 4 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Dioxan mit einem Gehalt von 0,047 ml Pyridin und 0,300 g Triphenylphof.phiη wurde 4 h auf 65 C erhitzt. Die erhaltene Verbindung 4 ß-Vinylthio- (1 -carbomethoxymcthy 1 -2-niethoxycarbonyl)-1 -(1-mcthoxycarbonyl-1-tri phenylphosphorany]idenmcthy1)-azetidin-2-on wurde auf Silikagel gereinigt. Die Ausbeute betrug 0,220 g.
IR (CHCl-), 0 : 1755 (breit), 1715 cm"1.
J liulX
NMR (CDCl3) ö: 3,65 und 3,72 (zwei s, zwei CH3O), 5,45
(breites s, C(4)H), 6,68 (s, --C-H), 7,2 bis 8,0 (m, drei C -Hc-Gruppen) .
Beispiel 13: 4 S-Methoxyc.;rbonyl acetyl thio-1 - (1 methoxycarbonyl-1-triphonylphosphoranylidcnmethyl)-azetidin· 2-on
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coocii 3
COOCH3
Eine Lösung von 0,100 g 4ß-Vinylthio-(1-carbomethoxyinethyl-2-methoxycarbonyl)-1-(1-methoxycarbonyl-i-triphenylphosphoranylidcnmethyi)-azetidin-2-on in 6 ml Dich]ormethan wurde auf -20°C gekühlt und 7 ml einer 10 %igen Lösiyig von Trifluoressigsäure in Dichlormethan wurden zugesetzt. Ein
Strom von Ozon in Sauerstoff wurde 1 min lang durchgeblasen, die Lösung mit Stickstoff entgast und 0,2 ml Trimethylphosphit v/urden zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde mit gesättigter NaIICO -Lösung geschüttelt und über Na„SO. getrocknet, wobei 0,060 g 4ß-Methoxycarbonylacetylthio-1-(1-methoxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on erhalten wurden.
IU (CHCl-), \> : 1755 (breit) cm"1.
j max
Beispiel 14: Methyl- (2R, 5R) -E-inethoxycarbonyl-
mcthylen-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylat
COOCH0 6
COOCH.
COOCH3
(E + Z)
0,080 g 4ß-McLhoxycarbonylacetylthio-1-(1-methoxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on wurden in 3 ml Toluol gelöst und 30 min lang auf 120°C erhitzt. Das cyclisiorte Produkt Methyl-(2R,5R)-E-3-methoxy carbony lrne Lhy lon-7-oxo-Ί-thia-i-azabicyclo [3,2 ,0] heptan-2-carboxylat wurde von Triphenylphosphinoxyd durch kurze
030023/0752
Saulenchrcnatographie gereinigt. Es wurden 0,03G g End verbindung als Mi schling der E <·ζ-li.omorcn erhalten. Die Reinigung der Ilauptkoniponente (H-lcomer) erfolgte durch Düniu;chichtchromatograph.i o.
IR (CHCl-.) , 0 T,_,v
•5 In el λ
1792, 1750, 1700 cm
-1
NMR (CDCl3) 6: 3,31 (dd, J = 1G , r> und 4,0 Hz,
α C (6) II) , 3,86 (dd, J = 16,5 und 2,0 Hz, ß C(G)II), 3,91 und 3,92 (zwei s, zwei ClI O) , 5,53 (dd, J = 4,0 und 2,0 Hz, C (5) H), 5,6/1 (d, J = 1,0 Hz, C (7) Ii) , 6,29 (d, J = 1,0 Hz, =C-H) .
m/e 257, 0355 (M+, ber.für C10II11NO5S 257, 0358), m/e 215, 0253 (M-Cn2CO, her. für CgH9NO4S 215, 0252), m/e 156, 0119 (M-CH2CO-COOCIl3, her. für C6H6KO2S 156, 01 VJ).
Beispiel 15: 4ß-Vinylthio-(1-carbomethoxymethyl-2-lnethoxycarbonyl) -1 - (1 -methoxyearbonyl-^-mcthyl- 1 -propcny 1) azctidin-2-on
COOCH.
COOCH.
COOCH.
COOV.Il.
COOCI'... j
1,3 cj 4 ß-Vinylthio- (1-carbomethoxymethyl-i-wcthoxycarbony 1) -1 - (1 -niethoxycarbonyl -2-nie thy 1- 1 -propenyj ) -azetidin-2-on-S-oxyd wurden in 20 ml wasserfreien; Dimethy] forinaniid gelöst und auf -20°C gekühlt; 0,5 ml Phosphortribromid wurden zugegeben und die Mischung 30 min lang gerührt und gekühlt. Λthylacetat wurde zugegeben und die organische Phase zweimal mit V.'asser gewaschen und über Na7SO,, getrocknet. Nach Eindampfen im Vakuum wurde 1,0 g der im Titel genannten Verbindung e.vhalten.
030023/0752
N Me
NMR (C1JCl3): 6: 2,03 (s, 31!,
Mo
), 2,26 (S, 3H,
3,32 (m, J = 3 Hz, 5 11?., 211, !1-3), 3,70 bis
3,80 (1 III, CH2COOCH3, =CH-COOCH3, j 5,50 (del, J = 3 Hz, 5 Hz, HI, H-4 ) , 5,97 (s, 1H1 =CH) .
Beispiel 16: 4ß-Methoxycarbonylacetylthio-1-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on
COOCH
COOCH.
COOCH-
Eine Lösung von 0,4 50 g 4ß-Vinylthio-(1-carbomethoxymethyl-2-n:ethoxycarbonyl J -1 - (1 -methoxycarbonyl-2-methyl-ipjopenyl)-azetidin-2-on in 50 ml Dichlormethan wurde auf -78°C gekühlt und ein Strom von Ozon in Sauerstoff wurde eingeblascn, bis Blaufärbung auftrat. Das Ozonid wurde durch SchULtcln der organischen Phase mit einer Na-S-Or-Lösung reduziert; nach Trocknen über Na„S0. und Eindampfen im Vnkiuun ,wurden 0,280 g der im Titel genannten Verbindung erhellten .
NMK (CDCl3) 6: 3,08 (dd, J = 4 Hz, 14 Hz, 1 H, H(3)a), 3,55 (dd, J = 5 Hz, 1Ί Hz, 1 H, H(3)ß), 3,70 (s, 2 H, CH2COOCH3), 3,80 (s, 3H, CH2COOCH3), 3,97 (s, 3H, COCOOCH3), 5,82 (dd, J= 5 Hz, 4 Hz, 1 H, C(4)H.
Beispiel 17: ^ß-Methoxycarbonylacetylthio-axetidin-2 -on
^—N>
OOCH.
COOCH.
-N.
COOCH.
030023/0752
Zn einer Lösung von 0,380 g 4ß-Methoxycarbonylacetylthio-1-mcl iK)xyoxaloyl--azetidin-2-on in 50 ml Methanol
wurden 2 cj silikagel zugesetzt und die erhaltene Mischung GO min lang stehen gelassen. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Materials bestand der Rückstand aus 0,210 g der im Titel genannten Verbindung.
NMR (CDCl,): identisch dein Spektrum der Verbindung von
Beispiel G.
Beispiel 18: Benzyl-(2R,5R)-E-3-methoxycarbonylmethylcn-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylat
COOCH.
OOCH.
-N,
PPh3
COOCH-
O, 120 cj •'Iß-Methoxycarbonylacctylthio-I- (1-benzyl oxy carbonyl- 1- triphcny 1 phosphor any 1 idenrnethyl) -azetid.i n-2-on wurden in 4 ml Toluol gelöst und 60 rain lang auf 100 C erhitzt.. Die im Titel genannte Verbindung wurde von POPhdurch kurze Säulenchromatographie cjereinigt, wobei 0,040 g der reinen Verbindung erhalten wurden.
NMR (CuCl3): 3,22 (dd, J = 2 Hz, 16 Hz, 1 H, H-G ß), 3,74 (dd, J = 4 Hz, 16 Hz, 1 H, H-6 α), 3,77 (s,
3 II, CII3OCO), 5,18 (s, 2 H, CH2Ph, 5,36 (dd, J = 4 Hz, 2 Hz, 1 H, H-5), 5,51 (d, J - 1,5 Hz, IH. H-?).- 6,12 (d, J - 1,5 Hz, 1 H, =CH) , 7,33 (ία, 5 H, Ph) .
030023/0752 ORIGINAL INSPECTED

Claims (7)

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    Ww, ..>.-/,!.;/./, ^' i .,.'. cV .1 Alvlr.-!.. ? Q / "7 1 Ί ft
    Ι'ΛΊ Κ,\ΤΛΝ\ν,ίΐ.ΓΚ ifc N? 4 / I
    UM. IrK;. L. HC I [,,'./,NM (ι', ".ο V;.,j · u:;'L.-lt!(.. ν,'.ΗΤίΓ · DK «Γ f.. NiV,. K. MOI IMAlJU ■ D ü'l .- INC . V/. ICMU
    D i Pi .· I f-· f, [.. Γ H C Il > I I ■ Hk. !:'. P. NAT. 1). MANSl-N ARAUf Lt A:· : i .',SM ■; (5 i i ·: i. .. ■'.,! S) ■ Li ■ ■-: ÜÜ ,'.Ml IJ ". M [ N H · U Lt I Ü N (Ui?) ΪΙ IOB/ · 11 1 L X M-J/V9 (, Ai M L)
    3 2 C3 Ii u/v;,i
    FARMITALIA CZ-RLO ERH?, S.p.A., MAILiWD / ΙΤ7ΛΙΕΝ
    7-Oxc -Ί-thJ.a- 1 -αζα-bj cyclo/3 , 2 ,O/hoptandcr i vaue vincl Verwahrern zu deren He.retelluncj
    P A Ϊ E ;i T A N S P R Ü C Il E
    . 7-Oxo-4-tliJ a-1 -aza-bicyclo^.! , 2 ,O/hoptanderi vato dor allcjomej non Furmel
    y^
    Ίΐ (ΐ)
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    woi ; α :: :■:.:.:,-■>:■:.·.■■,. ..·■;; . Λ ■■.·_.-1 iii . I bic- ■':■ C-ZiU^uen, Tr cii.1 c: ;i^;v-1 , >o;r--y:, n-N \ tro!:-c:i".y ] , Γ ;; !ι«, nv lir.c· I hy 1 ,
    I) 'j η η ^- ;■; / :^ 7 r, ν
    Acetoxymethyl, Pivaloyloxymcthyl, Phthalidyl, Trimethylsilyl oder eine Gruppe der Formel -CHOCOOCH-CH-.
    CII3
    bedeutet; R1 -CH2OH, -CH2OCOR2, -CH2OR3, -COOR2, -CHO, -CII2SH, -CII2SR4, -CH2NII2 oder CH2NHCOR2 darstellt, wobei R Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Aryl, Aralkyl oder ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring mit einem oder mehreren Hcteroatomen ist, R Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Benzyl, Trityl oder Trialkylsilyl ist, und R einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen, Benzyl, Trityl oder Trialkylsilyl darstellt.
  2. 2. Verbindung der Formel
    H "cooii
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    0 t
    (H)
    030023/07ß2
    worin "..^ Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Aryl, Aralkyl oder einen heterocyclischen Ring bedeutet, mit einer Alienverbindung der allgemeinen Formel
    CHX = C = CIiR
    oder mit einer Acetylenverbindung der allgemeinen Formel
    LA = L-Ln1K.
    in welchen Formeln X Wasserstoff, -CN, -CONH9 oder
    2 2
    -COOR ist, und R.. eine Gruppe der Formel CH2OCOR ,
    CH2OR3, COOR2, CU2NHCOR2 oder CH?SR ist, wobei R2 Niedrjgalkyl, Aryl, Aralkyl oder eine heterocyclische Gruppe, R Niedrigalkyl, Benzyl, Trialkylsilyl oder Trityl und R einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen oder Benzyl, Trityl oder Trialkylsilyl bedeuten, bei einer Temperatur von 50 bis 120 C in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, Toluol oder Dimethylformamid, umsetzt; die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    'COOR,
    (III)
    030023/0752
    worin R1 die obige Bedeutung hat und R- und X die angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, isomerisiert, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel
    (IV)
    worin R1, R- und X die obige Bedeutung haben, erhalten wird, die dann bei einer Temperatur von -20 bis -78 C in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, Xthylacetöt oder Tetrahydrofuran, ozonisiert wird; worauf man die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    (V)
    worin R., R1. und X die obige Bedeutung haben, mit PBr- bei einer Temperatur von 0 bis -40 C in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, reduziert; die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    , (VI)
    030023/0752
    worin R1, Rr und X die obige Bedeutung haben, unter milden basischen Bedingungen oder in Anwesenheit von Silikagel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    , (VII)
    worin R1 und X die obige Bedeutung haben, hydrolysiert; und diese Verbindung (VII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    CHO.COOR, ,
    worin R, nied.Alkyl, Trichloräthyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Phthalidyl oder Triinethylsilyl oder eine Gruppe der Formel -CH(Ch^)OCOOC-IL- bedeutet, bei einer Temperatur von 40 bis 100°C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    , (IX)
    worin R , Rfi und X die obige Bedeutung haben, kondensiert; die Verbindung der Formel (IX) mit einem geeigneten Chloriorungsmittel, vorzugsweise Thionylchlorid, in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Pyridin, bei einer Temperatur von -20 bis +20 C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R.
    (XI)
    COOR,
    03002"3/0752
    worin R , R und X die obige Bedeutung haben, chloriert;
    1 6
    die Vorbildung der Formel (XI) mit Triphenylphosphin boi einer Temperatur von 4 0 bis 80 C in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Pyridin oder 2,6-Lutidin, kondensiert; die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    (XIII)
    worin R,, R, und X die obige Bedeutung haben und Ph Phenyl ι ο
    darstellt, in Anwesenheit einer starken Säure, vorzugsweise Trifluoressigsäure, bei einer Temperatur von -20 bis -78°C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R1
    COOR,
    • worin R , Rg und Ph die obige Bedeutung haben, ozonisiert; die Verbindung (XIV) durch Erhitzen auf eine Temperatur von 20 bis 1400C in Anwesenheit einer organischen Base, vorzugsweise Pyridin, cyclisicrt und schließlich, wpnn notwendig, die Schutzgruppen entfernt und die erhaltene Verbindung zu einer Verbindung der Formel (I) hydrolysiert.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ii), worin die Subrst i tuonten die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben,
    030023/0752
    mit einer Verbindung dor al lqoTieinen Formel
    ciix = c -- cm 1
    oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    CX = C - CH7R1,
    worin X und R1 die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, bei einer Temperatur von 50 bis 120^C in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, Toluol oder Di methylf ormamid, umsetzt; die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin die Substituenten die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, ?.u einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin die Substituenten die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, isomerisiert; die Verbindung der Formel (IV) bei einer Temperatur von -20 bis -78 C in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, Äthylacetat oder Tetrahydrofuran, ozonisiert;.die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin die Substituenten die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, mit PBr bei einer Temperatur von 0 bis -40 C in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethyl!"orjaamid, reduziert; die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (VI), worin die Substituenten die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung haben, unter milden basischen Bedingungen oder in Anwesenheit von Silikagel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) , worin die Substituenten die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert; die Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel
    CKOeCOOR,
    worin R, die in Ansprach 3 angegebene Bedeutung hat, bei einer Temperatur von -10 bis 100 JC zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX), worin die Substituenten die in Anspruch 3 angegebene L-cdeutung haben, kondensiert; clic Verbindung der Forme! (IX) mit einem geeigneten Chlor ierur.gsmi ttel , vorzugsweise Thionylchlorid, in Anwesenheit einer Hase, vorr.ugsw ■ so Pycidin, bei einer Tu., peratur von -20 bis ^ 200C
    €30023/075
    zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI), worin die Substituenten die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, chloriert; die Verbindung der Formel (XI) bei einer Temperatur von -20 bis -78 C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    (XII)
    COOR,
    worin R1 und R- die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, ozonisiert; die Verbindung der Formel (XII) mit Triphenylphosphin bei einer 50 C nicht übersteigenden Temperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Pyridin oder 2,6-Lutidin, kondensiert; die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XIV), worin die Substituenten die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, bei einer Temperatur von 20 bis 140 C in Anwesenheit einer organischen Base, vorzugsweise Pyridin, cyclisiert und, wenn notwendig, die Schutzgruppen entfernt und die erhaltene Verbindung zu einer Verbindung der Formel (I) hydrolysiert.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß man •eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) , worin die Substituenten die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, mit ciTicir Verbindung der axlgörüoincn Forme:!
    CHX -C= 1 oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    CX = C - CH2R1 ,
    in welchen Formeln X und R1 die in Anspruch 3 angegebene Be deutung haben, bei einer Temperatur von 50 bis 120°C in einem inorten Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, Toluol
    0 30023/0752
    odor Dimethylformamid, umsetzt; die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin die Substituenton die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise üichlormethan, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin die Substituenten die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, isomerisiert; die Verbindung der Formel (IV) bei einer Temperatur von -20 bis -78°C in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, A'thylacetat oder Tetrahydrofuran, ozonisiert; die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin die Substituenten die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, mit PBr7 bei einer Temperatur von 0 bis -40 C in einem'geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, reduziert; die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (VI), worin die Substituenten die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, unter milden basischen Bedingungen oder in Anwesenheit von Silikagel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) , worin die Substituenten die in Anspruch 3 nncjocjegebene Bedeutung haben, hydrolysiert; die Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    CHO-COUR6 ,
    v/orin Rfi die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung hat, bei einer Temperatur von 4 0 bis 100 C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX), worin die Substituenten die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, kondensiert; die Verbindung der Formel (IX) bei einer Temperatur von -20 bis -7S°C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    worin R. und H^ die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, ozonisiert; die Verbindung der Formel (X) mit einem geeigneten Chlcriorungsn.i t: te.l, vorzugsweise Thionylchlorid, in An-
    030023/0 752
    Wesenheit einer Base, vorzugsweise Pyridin, bei einer Temperatur von -20 bis η 20 C zu einer Verbindung der allgemeinen Forme] (XII), worin die Substituenten die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung haben, chloriert; die Verbindung der Formel (XlI) mit Triphcnylphosphin bei einer 50 C nicht übersteigenden Temperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur^ in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Pyridin oder 2,6-Lutidin, kondensiert; die dabei erhaltene Verbindung der Formel (XIV), worin die Substituenten die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, bei einer Temperatur von 20 bis 140 C in Anwesenheit einer organischen Base, vorzugsweise Pyridin, cyclisiert und, wenn notwendig, die Schutzgruppen entfernt und die erhaltene Verbindung zu einer Verbindung der Formel (I) hydrolysiert.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen ^emäß Zuspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin die Substituenten die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    CHX = C = CHR1 oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    CX = C - CH2R1 ,
    in welchen Formeln X und R1 die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, bei einer Temperatur von 50 bis 120 C in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, Toluol .oder Dimethylformamid, umsetzt; die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin die Substituenten die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin die Substituenten die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, isomerisiert; die Verbindung der Formel (IV) bei einer Temperatur von -20 bis -78 C in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, Athylacetat oder Tetrahydrofuran, ozonisiert;
    030023/0752
    die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin die Substituenten die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, mit PDr. bei einer Temperatur von 0 bis -40 C in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, reduziert; die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (VI), worin die Substituenten die in Anspruch angegebene Bedeutung haben, unter milden basischen Bedingungen oder in Anwesenheit von Silikacjel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII), worin die Substituenten die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, hydrolysiertr die Verbindung der Formel (VII) bei einer'Temperatur von -20 bis -78°C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R1
    (VIII)
    worin R1 die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung hat, ozonisiert; die Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    CHCCOOR6 , .
    worin R, die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung hat, bei einer Temperatur von 40 bis 100°C zu einer Verbindung der .allgemeinen Formel (X), worin die Substituenten die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung haben, kondensiert; die Verbindung der Formel (X) mit einem geeigneten Chlorierungsmittel . vo)"7onpwp j se Thiop.ylchlorid έ in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Pyridin, bei einer Temperatur von -20 bis +20 C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII), worin die Substituenten die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung haben, chloriert; die Verbindung der Formel (XII) mit Triphenylphosphin bei einer 50 C nicht übersteigenden Temperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Pyridin oder 2,6-Lutidin, kondensiert;
    030023/0752
    die dabei erhaltene Verbindung der Formel (XIV), worin die Substitucviten die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, bei einer Temperatur von 20 bis 140 C inAnwesenheit einer organischen Base, vorzugsweise Pyridin, cyclisiert und, wenn notwendig, die Schutzgruppen entfernt und die erhaltene Verbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) hydrolysiert.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen qernäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin die-Substituenten die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    CHX = C = CHR1 oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    « CX = C — CH-R.. ,
    worin R1 und X die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, bei einer Temperatur von 50 bis 120 C in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, Toluol oder Dimethylformamid, umsetzt; die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin die Substituenten die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin die Substituenten die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, isomerisiert; die Verbindung der • Formel (IV) mit PBr_ bei einer Temperatur von 0 bis -40 C •in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, reduziert; die dabei erhaltene Verbindung bei einer Temperatur von -20 bis 78 C in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, A'thylacetat oder Tetrahydrofuran, ozonisiert; die dabei erhaltene Verbindung unter milden basischen Bedingungen oder in Anwesenheit von Silikagel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII), worin die Substituenten die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert; die Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    CHO.COORg ,
    030023/0752
    worin Rr die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung hat, bsi einer Temperatur von 4 0 bis 100 C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) , v/orin die Subtituenten die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung haben, kondensiert; die Verbindung der Formel (X) mit einem geeigneten Chlorierungsmittcl, vorzugsweise Thionylchlorid, in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Pyridin, bei einer Temperatur von -20 bis 420 C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII), worin die Substituenten die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung haben, chloriert; die Verbindung der allgemeinen Formel (XII) mit Triphenylphosphin bei einer' 50 C nicht übersteigenden Temperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Pyridin oder 2,6-Lutidin, kondensiert; die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) , worin die Substituenten die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, bei einer Temperatur von 20 bis 140 C in Anwesenheit einer organischen Base, vorzugsweise Pyridin, cyclisiert und, wenn notwendig, die Schutzgruppen entfernt und die erhaltene Verbindung zu einer Verbindung der Formel (I) hydrolysiert.
    Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet , daß sie aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz hiervon in Mischung mit einem pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmittel oder Träger besteht.
    030023/0752
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