DE3428049C2 - - Google Patents

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DE3428049C2
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Maristella Cesano Boscone It Colombo
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Description

Die Erfindung betrifft ein stereoselektives Verfahren zur Herstellung von chiralen Azetidinonen und hierfür eingesetzte chirale Ausgangsver­ bindungen. Die erfindungsgemäß herstellbaren Azetidinone sind nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung bekannter und neuer β-Lactam-Ver­ bindungen einschließlich 8R,6S,5R-Peneme der allgemeinen Formel I
worin R eine organische Gruppe bedeutet, wie sie in den GB-PSen 20 43 639 und 20 13 674 sowie der DE-PS 28 19 655 beschrieben ist. Solche Peneme zeigen eine hohe anti­ bakterielle Aktivität.
Die chiralen Azetidinone der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel II
worin R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe, die durch ein Wasserstoffatom in einer einstufigen Reaktion, die unter milden Bedingungen abläuft, ersetzt werden kann,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Schutzgruppe,
R₃ eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Arylgruppe und
R₄ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bedeuten,
können durch einfache che­ mische Manipulationen der chiralen Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel III
worin R₁, R₂ und R₃ die oben gegebenen Definitionen besitzen, X für ein Halogenatom steht und A
  • (i) eine Gruppe der allgemeinen Formel COOR₆, worin R₆ für eine Carboxy-Schutzgruppe steht,
  • (ii) eine Gruppe der allgemeinen Formel COR₄, worin R₄ die oben angegebene Bedeutung besitzt,
bedeutet, hergestellt werden.
Der Ausdruck "Niedrigalkyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Funktionali­ sierte Ausdrücke, wie "Niedrigalkoxy" und "Niedrig­ haloalkyl" können entsprechend interpretiert werden.
Der Ausdruck "Hydroxy-Schutzgruppe" bedeutet irgendeine Gruppe, die normalerweise für den Schutz einer Hydroxy­ gruppe während chemischer Reaktionen verwendet wird. Sol­ che Gruppen sind beispielsweise Niedrigalkoxycarbonyl­ gruppen, wie t-Butoxycarbonyl; Niedrighaloalkoxycarbonyl­ gruppen, wie 2-Jodethoxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloreth­ oxycarbonyl; gegebenenfalls substituierte Aralkoxycarbo­ nylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxy­ carbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl und p-Nitrobenzyloxy­ carbonyl; Tri-(niedrigalkyl)-silylgruppen, wie t-Butyl­ dimethylsilyl oder Trimethylsilyl; tertiäre Alkylgrup­ pen mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie t-Butyl; substi­ tuierte oder unsubstituierte Mono-, Di- oder Triphenyl­ methylgruppen, wie Benzyl, p-Methoxybenzyl, Diphenyl­ methyl, Di-(p-methoxyphenyl)-methyl, p-Methoxyphenyl, α,4-Dimethoxybenzyl und Tritylgruppen; sowie substitu­ ierte oder unsubstituierte Phenylgruppen, wie p-Methoxy­ phenyl.
Der Ausdruck "Carboxy-Schutzgruppe" bedeutet irgendeine normalerweise für den Schutz einer Carboxyfunktion wäh­ rend chemischer Reaktionen verwendete Schutzgruppe. Sol­ che Gruppen sind beispielweise Niedrigalkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, Isopropyl und t-Butyl; Niedrighaloalkylgruppen, wie 2-Jodethyl und 2,2,2-Trichlorethyl; Niedrigalkoxy­ methylgruppen, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl und Iso­ butoxymethyl; Niedrigalkoxycarbonyloxymethylgruppen, wie Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl und Pivaloyloxymethyl; 1-(Niedrigalkoxycarbonyloxy)- ethylgruppen, wie 1-Methoxycarbonyloxyethyl und 1-Eth­ oxycarbonyloxyethyl; gegebenenfalls substituierte Aryl­ methylgruppen, wie Benzyl, p-Methoxybenzyl, o-Nitroben­ zyl und p-Nitrobenzyl; Benzhydryl; Phthalidyl; sowie Tri-(niedrigalkyl)-silylgruppen, wie Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl.
Gruppen, die durch R₁ dargestellt werden könne, um­ fassen:
  • (i) unsubstituierte oder substituierte Phenyl­ gruppen, insbesondere solche der Formeln
  • (ii) unsubstituierte oder substituierte Benzyl­ gruppen, insbesondere solche der Formeln
  • (iii) unsubstituierte oder substituierte Benzyl­ oxygruppen, insbesondere Benzyloxy- und p-Nitrobenzyl­ oxygruppen,
  • (iv) trisubstituierte Silylgruppen, wobei die Substituenten Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen sind, insbesondere Trimethylsilyl-, Dimethyl-t-butylsilyl- und Diphenyl-t-butylsilylgruppen, und
  • (v) Gruppen der Formeln worin jeder der Substituenten R₅ unabhängig ein Wasser­ stoffatom, eine Trialkylsilylgruppe, eine Niedrigalkyl­ gruppe (insbesondere Methyl oder Ethyl) oder eine Acyl­ gruppe (insbesondere Acetyl oder Trifluoracetyl) bedeu­ tet.
Gruppen, die durch R₂ dargestellt werden können, umfas­ sen Niedrigalkoxycarbonylgruppen, z. B. t-Butoxycarbonyl; halogensubstituierte Niedrigalkoxycarbonylgruppen, z. B. 2-Jodethoxycarbonyl oder 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl; gegebenenfalls substituierte Aralkoxycarbonylgruppen, z. B. Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o- Nitrobenzyloxycarbonyl oder p-Nitrobenzyloxycarbonyl; eine Tri-(niedrigalkyl)-silylgruppe, z. B. t-Butyldime­ thylsilyl oder Trimethylsilyl; eine tertiäre Alkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, z. B. t-Butyl; eine sub­ stituierte oder unsubstituierte Mono-, Di- oder Triphe­ nylmethylgruppe, z. B. Benzyl, p-Methoxybenzyl, Diphenyl­ methyl, Di-(p-methoxyphenyl)-methyl, p-Methoxyphenyl, α,4-Dimethoxybenzyl oder Trityl; oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, z. B. p-Methoxyphenyl.
R₃ steht bevorzugt für eine Methylgruppe. Die bevorzugten Niedrigalkylgruppen, die durch R₄ dargestellt wer­ den können, sind Methyl und Ethyl; die bevorzugten sub­ stituierten Phenylgruppen, die durch R4 dargestellt wer­ den können, sind p-Nitrophenyl und p-Chlorphenyl.
Die bevorzugten, durch X dargestellten Halogenatome sind Chlor, Brom und Jod.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen enthalten asymmetri­ sche Kohlenstoffatome in ihren Strukturen und können da­ her in optischen Isomeren wie auch in sterischen Isome­ ren vorkommen. Das erfindungsgemäße Verfahren führt bevor­ zugt nur zu einem sterischen Isomeren, welches als einzi­ ges Enantiomeres oder als racemisches Gemisch vorliegen kann.
Solche Enantiomeren werden hier der Einfachheit halber durch eine einzige chemische Struktur dargestellt. Dabei umfas­ sen sie auch jedes der Enantiomeren wie auch ein racemisches Gemisch davon. Die Präfixe R* und S* (näm­ lich R Stern und S Stern) werden hier verwendet, um die chirale Verbindung mit einer eindeutig bestimmten, relativen Konfiguration (steri­ sches Isomeres) in einem und/oder dem anderen Spiegel­ bild (Enantiomeres) darzustellen, die einzeln durch die relative Sequenz der Präfixe beschrieben werden. Die Enantiomeren mit der R-Konfiguration am C-1′ sind bevorzugt.
Die stereospezifische Cycloaddition des chiralen α-Haloalkylketens der allgemeinen Formel IV (oder einer geeigneten Vorstufe davon)
worin R₂ eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet und R₃ und X wie oben definiert sind, an eine Schiff′sche Base oder ein Iminderivat der allgemeinen Formel V
worin A wie oben definiert ist und R₁ eine Gruppe bedeutet, die leicht in einer einstufigen Reaktion, welche bei mil­ den Bedingungen abläuft, durch ein Wasserstoffatom ersetzt werden kann, verläuft so, daß die dabei erhaltenden Verbindungen III die beiden chiralen Zentren am C-3 und C-4 besitzen, die zweifelsfrei durch die Konfiguration des chiralen Aus­ gangsketens IV bestimmt werden. Wenn das chirale Ausgangs­ keten IV ein racemisches Gemisch ist, welches durch das Präfix (R,S) beschrieben wird, wird nur ein diastereo­ isomeres Azetidinon gebildet, und daher kann man sagen, daß die Cycloaddition diastereoselektiv ist und daß das Produkt durch die Präfixe R* und S* bezeichnet wird. Wenn das chirale Ausgangsketen IV ein Enantiomeres ist, das entweder durch das Präfix R oder S beschrieben wird, wird nur ein enantiomeres Azetidinon gebildet, und daher kann man sagen, saß die Cycloaddition enantioselektiv ist und das Produkt wird durch die Präfixe R oder S bezeichnet.
Da pharmakologisch aktive 8R,6S,5R-Peneme I aus den Azetidinonen II mit der 1′R,3R,4RS-Konfiguration nach bekannten Reaktionen und Verfahren, wie sie u. a. in der DE-PS 32 45 270 beschrieben werden, erhalten werden können, ist das erfindungs­ gemäße Verfahren sehr nützlich, um optisch aktive Azetidinone herzustellen, welche Schlüssel-Zwischenpro­ dukte bei der Synthese biologisch aktiver Peneme sind. Obgleich eine Zahl ähnlicher Cycloadditionen, bei denen man Azetidinone erhält, in der Literatur beschrieben wird, führt keine zu einer gesamten asymmetrischen In­ duktion; daher ist das erfindungsgemäße Cycloadditions­ verfahren überraschend und vorteilhaft. Nach dem erfin­ dungsgemäßen Verfahren wird ein chirales Ausgangsketen IV mit der R-Konfiguration ohne Zweifel zu Azetidinonen II mit entweder der 1′R,3R,4R-Konfiguration oder der 1′R,3R,4S-Konfiguration führen, und somit erhält man einen neuen und praktischen Weg für die Herstellung phar­ makologisch aktiver Peneme. Weiterhin sind die Verbin­ dungen III und einige der Verbindungen II neu.
Gegenstand der Erfindung sind somit auch die im Anspruch 2 angegebenen halogensubstituierten chiralen Azetidinone der allgemeinen Formel III
worin R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxy­ phenylgruppe,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Tri-(niedrigalkyl)- silylgruppe,
R₃ eine Niedrigalkylgruppe,
X ein Halogenatom und A
  • (i) eine Gruppe der allgemeinen Formel COOR₆, worin R₆ für eine Niedrigalkylgruppe steht,
  • (ii) eine Gruppe der allgemeinen Formel COR₄, worin R₄ für eine p-Chlorphenylgruppe steht,
bedeuten.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand des folgenden Reaktionsschemas erläutert.
Die Stufe (a) des Verfahrens umfaßt die Umsetzung eines chiralen Ketens IV mit einer Schiff′schen Base oder dem Imin V. Das chirale Keten IV wird am besten aus einem ge­ eigneten, chrialen Acyl-Derivat der allgemeinen Formel IVa erzeugt, worin X, R₂ und R3 die oben für die Ketene IV gegebenen Bedeutungen besitzen und Y ein Halogenatom, bevorzugt ein Chlor- oder Bromatom, oder eine übliche Gruppe bedeutet, die die Carboxygruppe aktiviert. Geeig­ nete Carboxy-Aktivierungsgruppen sind solche Gruppen, wie Acetoxy-, Trifluoracetoxy- und Pivaloyloxygruppen; Alkoxygruppen; und Gruppen der Formeln
Die chiralen Acylderivate IVa können aus den entspre­ chenden freien Carbonsäuren nach an sich bekannten Ver­ fahren, die dem Fachmann geläufig sind, hergestellt wer­ den.
Die Schiff′schen Basen oder Iminderivate V können aus einem Aldehydderivat und einem primären Amin in an sich bekannter Weise oder nach anderen Verfahren, die dem Fachmann geläufig sind, entsprechend dem Substitutions­ muster der Verbindungen V hergestellt werden.
Die erste Stufe des Verfahrens ist eine 2+2-Cyclo­ additionsreaktion zwischen dem α-Haloalkylketen IV und dem Imin V unter Bildung des Azetidinons III, in dem bei dieser Stufe A, R₁, R₂ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen für die Verbindungen IV und V besitzen. Die Reaktionsbedingungen für die Cycloaddition können ent­ sprechend den Substitutionsmustern in dem Acylderivat IVa variieren. Die Cycloaddition wird in Anwesenheit einer Base, wie Triethylamin, Pyridin, Lutidin, N,N-Di­ methylpyridin oder DBU, in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, einem aro­ matischen Kohlenwasserstoff, einem halogenierten Kohlen­ wasserstoff, Ether, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder einem Gemisch davon, durchgeführt. Die Reaktions­ temperatur kann im Bereich von -30 bis 100°C liegen und die Reaktion kann 30 Minuten bis 24 Stunden dauern.
Die Stufe (b) des Verfahrens umfaßt die reduktive Deha­ logenierung der Verbindung III unter Bildung einer Ver­ bindung der allgemeinen Formel VI. Dies erfolgt so, daß das Proton, welches das Halogen X ersetzt, den Raum ein­ nimmt, der durch das Halogen in der Verbindung III ein­ genommen wurde, wobei die gleiche Konfiguration am C-3 der Verbindung VI erhalten bleibt, wenn auch die Be­ schreibung dieses chiralen Zentrums von R* zu S* wie auch die Beschreibung des chiralen Zentrums am C-4 von S* zu R* sich ändern, bedingt durch die Änderung in der Prioritätssequenz entsprechend den universell angenomme­ nen Cahn, Ingold und Prelog-Regeln.
Die Dehalogenierungsreaktion kann durch katalytische Hydrierung, Reduktion mit Metallhydriden oder Reduktion mit einem aktiven Metall oder einer Legierung in einem protischen Medium erfolgen. Die reduktive Dehalogenie­ rung kann an der Verbindung III mit irgendwelchen der zuvor für R₁, R₂ und A gegebenen Bedeutungen durchgeführt werden. Insbesondere sind, wenn R₁ ein Wasserstoffatom, R₂ ein Wasserstoffatom oder A eine Carboxygruppe bedeu­ ten, Extrastufen erforderlich, damit diese Gruppen vor dem Vorgang der Stufe (b) vorhanden sind. Solche Umwand­ lungen werden leicht durchgeführt, indem man einfache chemische Reaktionen, die dem Fachmann geläufig sind, durchführt. Das bevorzugte Verfahren zur Durchführung der Stufe (b) des Verfahrens besteht darin, daß man eine Lö­ sung oder Suspension der Verbindung III in einem organi­ schen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Dimethyl­ sulfoxid, mit Tributylzinnhydrid bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100°C während 10 Minuten bis 24 Stun­ den rührt.
Die Stufe (c) des Verfahrens umfaßt die Umwandlung der Verbindung VI in das Azetidinylcarboxylat II und kann mit der Verbindung VI durchgeführt werden, wobei R₁ und R₂ irgendeine der zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen können. Da diese Stufe einen oxidativen Abbau der Gruppe A umfaßt, sollte A eine Carboxygruppe oder die Gruppe COR₄ darstellen, Wenn derartige Gruppen nicht zuvor in die Verbindung III vor der Stufe (b) eingeführt wurden, sind zusätzliche Stufen erforderlich, damit diese Gruppen eingeführt werden, ehe die Stufe (c) durchgeführt wird. Solche Umwandlungen können leicht durch einfache chemi­ sche Reaktionen durchgeführt werden und sind dem Fach­ mann geläufig.
Insbesondere, wenn A eine Carboxygruppe bedeutet, wird der oxidative Abbau in Form einer oxidativen Decarboxy­ lierung, bevorzugt mit Bleitetraacetat, durchgeführt. Die oxidative Decarboxylierung kann durchgeführt werden, indem man die Verbindung VI mit nicht weniger als 1 Mol Bleitetraacetat, bevorzugt 1 bis 3 Mol/Mol Verbindung VI, in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit oder Ab­ wesenheit einer Base, wie Pyridin oder Lutidin, oder eines Salzes, wie Natriumacetat oder Kaliumacetat, be­ handelt. Beispiele geeigneter, inerter Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Essigsäure, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin, HMPA, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 0 bis 100°C liegen und die Reaktions­ zeit kann 10 Minuten bis 24 Stunden betragen. In diesem Fall erhält man eine Inversion der Konfiguration am C-4; daher wird die Verbindung II, worin R₄ für Methyl steht, als 1′R*,3R*,4R* beschrieben.
Wenn A die Gruppe COR₄ bedeutet, erfolgt der oxidative Abbau in Form der Bayer-Villiger-Reaktion. Diese Um­ wandlung kann durch Behandlung der Verbindung VI mit einem Oxidationsmittel, wie einer Lösung von Peressig­ säure in Essigsäure, enthaltend Schwefelsäure oder p- Toluolsulfonsäure als Katalysator, Lösungen von Peroxy­ trifluoressigsäure, Monopermaleinsäure, Monoperphthal­ säure oder Perbenzoesäure in Methylendichlorid, Chloro­ form oder Ethylacetat, Peroxymonoschwefelsäure oder Ge­ mischen aus Wasserstoffperoxid mit einer Säure oder ei­ ner Base oder einem Wasserstoffperoxid-Hexafluoraceton- Addukt, einem anorganischen, oxidierenden Salz, wie Cer- (IV)-ammoniumnitrat, in Acetonitril und Wasser, erfolgen. Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis 100°C während einer Zeit von 30 Minuten bis 72 Stunden durchgeführt werden. In diesem Fall erhält man eine Retention der Konfiguration am C-4; daher kann die Verbindung der allgemeinen Formel (II) als 1′R*, 3R*,4S* beschrieben werden.
Die Stufen (d) und (e) stellen einen alternativen Weg zu der Verbindung II dar, wobei der oxidative Abbau am C-4, der in Stufe (c) beschrieben wird, vor der redukti­ ven Dehalogenierung am C-3, wie bei Stufe (b) beschrie­ ben, erfolgt. In diesem Fall besitzt die Zwischenver­ bindung der allgemeinen Formel VII die Konfiguration 1′R*,3S*,4S* oder 1′R*,3S,4R* entsprechend der Bedeutung von A, d. h. der verwendeten Form des oxidativen Abbaus.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 (Verbindung der Formel III) 1-(p-Methoxyphenyl)-(3R*)-3-brom-3-{1′-[(1′R*)-t-butyl­ dimethylsilyloxy]-ethyl}-(4S*)-4-methoxycarbonyl-azetidin- 2-on
Eine Lösung von 15 mmol (2R*)-2-Brom-(3R*)-3-(t-butyl­ dimethylsilyloxy)-butyrylchlorid in 20 ml trockenem Ben­ zol gibt man während 3 h unter Stickstoff bei 0°C zu ei­ ner gerührten Lösung von 1,93 g (10 mmol) p-Methoxycarbo­ nylmethylenamino-anisol und 3,5 ml (25 mmol) Triethyl­ amin in 25 ml trockenem Benzol. Die Reaktionsmischung wird eine weitere Stunde gerührt und dann mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid, 1n Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten, wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Das gewaschene Reaktionsgemisch wird dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Benzol wird im Vakuum abdestilliert, und man erhält 4 g eines öligen Rückstands, der durch Säu­ lenchromatographie über 150 g Silicagel gereinigt wird. Eluierung mit Hexan/Ethylacetat (93/7 Vol./Vol.) ergibt die Titelverbindung als Öl (2,4 g, 50% Ausbeute).
IR (CHCl₃, cm-1): 1765, 1510
NMR (CDCl₃, δ): 0,10 (3H, s), 0,13 (3H, s), 0,81 (9H, s), 1,50 (3H, d, J=6 Hz), 3,77 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,30 (1H, q, J=6 Hz), 4,85 (1H, s), 6,8-7,3 (4H, ABq, J=10 Hz).
Beispiel 2 (Verbindung der Formel VI) 1-(p-Methoxyphenyl)-(3S*)-3-{1′-[(1′R*)-t-butyldimethyl­ silyloxy]-ethyl}-(4R*)-4-methoxycarbonyl-azetidin-2-on
Ein Gemisch von 950 mg (2 mmol) der in Beispiel 1 herge­ stellten Verbindung, 0,64 ml (2,4 mmol) Tributylzinn­ hydrid und 10 mg AIBN wird 1 h in 80 ml trockenem Benzol unter Rückfluß erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird gut mit Wasser und einer wäßrigen Lösung von Natriumchlo­ rind gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrock­ net, abfiltriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft; man erhält die rohe Titelverbindung als fast reines Öl (755 mg, 96%).
IR (CHCl₃, cm-1): 1755, 1510
NMR (CDCl₃, δ): 0,02 (3H, s), 0,10 (3H, s), 0,87 (9H, s), 1,40 (3H, d, J=6 Hz), 3,56 (1H, kollab.dd, J= 6 Hz), 3,78 (6H, s), 4,20-4,60 (1H, m, J=6 Hz), 4,60 (1H, d, J=6 Hz), 6,80-7,30 (4H, ABq, J=10 Hz).
Beispiel 3 (Verbindung der Formel II) 1-(p-Methoxyphenyl)-(3R*)-3-{1′-[(1′R*)-t-butyldimethyl­ silyloxy]-ethyl}-(4R*)-4-acetoxy-azetidin-2-on
a) Ein Gemisch von 755 mg der in Beispiel 2 hergestellten, rohen Verbindung, 2 ml Pyridin und 4 ml 0,5 n wäßriger Natriumhydroxidlösung wird 24 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, sorg­ fältig mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat (3×20 ml) extrahiert. Die vereinigten Ex­ trakte werden mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlo­ rid gewaschen, über wasserfreiem Natiumsulfat getrock­ net und im Vakuum eingedampft; man erhält rohes 1-(p-Methoxyphenyl)-(3S*)-3-{1′-[(1′R*)-t-butyldimethyl­ silyloxy]-ethyl}-(4R*)-4-carboxy-azetidin-2-on der Formel
als Gummi (585 mg, 82%).
IR (CHCl₃, cm-1): 3600-2400, 1755, 1725, 1510
NMR (CDCl₃, δ): 0,06 (6H, s), 0,83 (9H, s), 1,37 (3H, d, J=6 Hz), 3,60 (1H, d,d, J=6 Hz), 3,74 (3H, s), 4,20-4,60 (1H, m, J=6 Hz), 4,60 (1H, d, J=6 Hz), 6,80-7,30 (4H, ABq, J=10 Hz), 9,80 (1H, br.s).
b) Ein Gemisch von 240 mg (0,63 mmol) der unter a) hergestellten Verbindung, 0,17 ml (1,9 mmol) wasserfreiem Pyridin und 620 mg (1,26 mmol) 90% Bleitetraacetat wird 30 min bei 50°C in 10 ml trockenem Benzol gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird dann durch 2 g Flori­ sil filtriert, und mit weiteren 30 ml Benzol gewaschen. Die vereinigten Benzollösungen werden mit 1 n Chlorwasser­ stoffsäure und mit einer wäßrigen Lösung von Natriumsul­ fat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrock­ net und filtriert. Abdampfen des Benzols im Vakuum lie­ fert die rohe Titelverbindung als fast reines Öl (210 mg, 85%).
IR (CHCl₃, cm-1): 1755, 1510
NMR (CDCl₃, δ): 0,07 (6H, s), 0,75 (6H, s), 1,31 (3H, d, J=6 Hz), 2,10 (3H, s), 3,18 (1H, d, J=3 Hz), 3,75 (3H, s), 4,10-4,40 (1H, m, J=3 Hz, 6 Hz), 6,60 (1H, s), 6,78-7,35 (4H, ABq, J=10 Hz).
Beispiel 4 (Verbindung der Formel II) (3R*)-3-{1′-[(1′R*)-t-Butyldimethylsilyloxy]-ethyl}- (4R*)-4-acetoxy-azetidin-2-on
Eine Lösung von 3,84 g (7 mmol) Cer(IV)-ammoniumnitrat in 25 ml Wasser gibt man im Verlauf von 2 h bei -10°C zu einer Lösung von 920 mg (2,3 mmol) der in Beispiel 3 hergestellten Verbindung in 25 ml Acetonitril. Das Re­ aktionsgemisch wird eine weitere Stunde bei -10°C ge­ rührt und dann mit 50 ml Wasser verdünnt. Es wird dann dreimal mit 30 ml aliquoten Teilen Ethylacetat extra­ hiert und die vereinigten Extrakte werden mit einer ge­ sättigten, wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat, fünf­ mal mit 30 ml aliquoten Teilen einer 10%igen wäßrigen Lösung von Natriumsulfit, mit 30 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Die gewaschene Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmit­ tel wird im Vakuum abgedampft, und man erhält die rohe Titelverbindung als fast reines, weißes Öl (560 mg, 85%).
IR (CHCl₃, cm-1): 3420, 1780, 1745
NMR (CDCl₃, δ): 0,06 (6H, s), 0,84 (9H, s), 1,25 (3H, d, J=6 Hz), 2,10 (3H, s), 3,15 (1H, d, J=3 Hz), 4,08-4,33 (1H, m, J=3 und 6 Hz), 5,82 (1H, s), 6,78 (1H, br.s).
Beispiel 5 (Verbindung der Formel III) 1-(p-Methoxyphenyl)-(3R*)-3-brom-3-{1′-[(1′R*)-t-butyl­ dimethylsilyloxy]-ethyl}-(4S*)-4-(p-chlorbenzoyl)-azeti­ din-2-on
Eine Lösung von 7 mmol (2R*)-2-Brom-(3R*)-3-(t-butyl­ dimethylsilyloxy)-butyrylchlorid in 10 ml Methylendi­ chlorid gibt man im Verlauf von 2 h unter Stickstoff bei 0°C zu einer gerührten Lösung von 1,38 g (5 mmol) 4-(p- Chlorbenzoylmethylenamino)-anisol und 1,75 ml (12,5 mmol) Triethylamin in 15 ml trockenem, methanolfreiem Methylen­ dichlorid. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser, 1 n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer gesättigten, wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser in die­ ser Reihenfolge gewaschen. Das gewaschene Reaktionsge­ misch wird dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrock­ net und filtriert. Das Methylendichlorid wird im Vakuum abgedampft; man erhält 3,16 g eines öligen Rückstands, der mittels Säulenchromatographie über 120 g Silicagel gereinigt wird. Elution mit Hexan/Ethylacetat (93/7 Vol./Vol.) liefert die Titelverbindung als Schaum (2,35 g, 85% Ausbeute).
IR (CHCl₃, cm-1): 1765, 1690, 1590, 1510
NMR (CDCl₃, δ): 0,17 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,50 (3H, d, J=6 Hz), 3,73 (3H, s), 4,48 (1H, q, J=6 Hz), 5,72 (1H, s), 6,70-8,10 (8H, 2 ABq, J=9 Hz, 9 Hz).
Beispiel 6 (Verbindung der Formel VI) 1-(p-Methoxyphenyl)-(3S*)-3-{1′-[(1′R*)-t-butyldimethyl­ silyloxy]-ethyl}-(4R*)-4-(p-chlorbenzoyl)-azetidin-2-on
Ein Gemisch von 553 mg (1 mmol) der in Beispiel 5 her­ stellten Verbindung, 0,32 ml (1,2 mmol) Tributylzinn­ hydrid und 5 mg AIBN wird 4 h in 40 ml trockenem Benzol unter Rückfluß erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird gemäß Beispiel 2 aufgearbeitet; man erhält einen Rück­ stand, der mittels Säulenchromatographie an 20 g Silika­ gel gereinigt wird. Elution mit Benzol/Ethylacetat (95/5 Vol./Vol.) liefert die Titelverbindung als gelben Fest­ stoff (415 mg, 88%).
IR (CHCl₃, cm-1): 1750, 1690, 1590, 1510
NMR (CDCl₃, δ): -0,35 (3H, s), -0,18 (3H, s), 0,66 (9H, s), 1,28 (3H, d, J=6 Hz), 3,67 (1H, m, J=6 Hz), 3,73 (3H, s), 4,15-4,55 (1H, m, J=6 Hz, 5,48 (1H, d, J=6 Hz), 6,70-8,10 (8H, 2 ABq, J=9 Hz, 9 Hz).

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung chiraler Azetidinone der allgemeinen Formel worin R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe, die durch ein Wasserstoffatom in einer einstufigen Reaktion, die unter milden Bedingungen abläuft, ersetzt werden kann,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Schutzgruppe,
R₃ eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Arylgruppe und
R₄ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine stereo­ spezifische Cycloaddition eines chiralen α-Haloalkylketens der allgemeinen Formel an eine Schiff′sche Base oder ein Iminderivat der allgemei­ nen Formel in Anwesenheit einer Base in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -30 bis 100°C unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R₁, R₂ und R3 die oben gegebenen Definitionen besitzen, X für ein Halogenatom steht und A
  • (i) eine Gruppe der allgemeinen Formel COOR₆, worin R₆ für eine Carboxy-Schutzgruppe steht,
  • (ii) eine Gruppe der allgemeinen Formel COR₄, worin R₄ die oben angegebene Bedeutung besitzt,
bedeutet, durchführt und
in an sich bekannter Weise
  • a) am C-3-Atom dehalogeniert und
  • b) anschließend die entstehende Verbindung der allgemeinen Formel
am C-4-Atom unter Bildung der Verbindung der Formel II einem oxidativen Abbau unterwirft oder erst in an sich bekannter Weise
  • a) am C-4-Atom einem oxidativen Abbau unterwirft und
  • b) anschließend die entstehende Verbindung der allgemeinen Formel
am C-3-Atom einer reduktiven Dehalogenierung unter Bildung der Verbindung II unterwirft.
2. Halogensubstituierte chirale Azetidinone der allgemeinen Formel worin R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxy­ phenylgruppe,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Tri-(niedrigalkyl)- silylgruppe,
R₃ eine Niedrigalkylgruppe,
X ein Halogenatom und A
  • (i) eine Gruppe der allgemeinen Formel COOR₆, worin R₆ für eine Niedrigalkylgruppe steht,
  • (ii) eine Gruppe der allgemeinen Formel COR₄, worin R₄ für eine p-Chlorphenylgruppe steht,
bedeuten.
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