DE3344317A1 - Verfahren zur herstellung von 2-thiacephem- und (5r)-penemderivaten sowie diese verbindungen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2-thiacephem- und (5r)-penemderivaten sowie diese verbindungenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 2-Thiacephem- und (5R)-Penemderivaten sowie diese Verbindungen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von (5R)-Penemverbindungen der allgemeinen
Formel (I) :
R1
(D
worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe
bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyschutzgruppe ist und Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder
eine organische Gruppe darstellt, und deren pharmazeutisch und/oder Veterinärisch annehmbaren Salzen.
Organische Gruppen, die R darstellen kann, sind gegebenenfalls
substituierte aliphatische oder cycloaliphatische Gruppen. Die aliphatischen Gruppen sind vorzugsweise Alkylgruppen
mit 1 bis 12 C-Atomen und die gegebenenfalls vorhandenen
Substituenten können eine oder mehrere Hydroxy-, Amino-, Cyano- und/oder Mercaptogruppen sein. Die Hydroxy-, Amino-
und Mercaptogruppen können frei oder geschützt sein. Besonders bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl und Äthyl, insbesondere
letzteres, und ein bevorzugter Substituent für eine derartige Gruppe ist eine Hydroxygruppe, die frei oder geschützt
sein kann. Die 1-Hydroxyäthylgruppe in 6S,8R- oder 6R,8S-Konfiguration wird am meisten bevorzugt. Die cycloaliphatischen
Gruppen sind vorzugsweise Monocycloalkylgruppen mit 4 bis 7 C-Atomen. Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen
werden besonders bevorzugt. Gegebenenfalls vorhandene Substituenten werden vorzugsweise unter den Alkylgruppen mit
1 bis 6 C-Atomen, z.B. Methyl- oder Äthy1gruppen, Hydroxy-,
Amino- und Mercaptogruppen, wobei die Hydroxy-, Amino- und Mercaptogruppen frei oder geschützt sein können, gewählt.
Die Carboxyschutzgruppe R2 kann jede Gruppe sein, die zusammen
mit der Gruppe -COO eine veresterte Carboxygruppe bildet. Beispiele von Carboxyschutzgruppen R2 sind insbesondere
Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, beispielsweise Methyl, Äthyl oder tert.Butyl; halogensubstituierte Alkylgruppen
mit 1 bis 6 C-Atomen, beispielsweise 2,2,2-Trichloräthyl;
Alkenylgruppen mit 2 bis 4 C-Atomen, beispielsweise Allyl; gegebenenfalls substituierte Arylgruppen, beispielsweise
Phenyl und p-Nitrophenyl; arylsubstituierte Alkylgruppen,
deren Alkylteil 1 bis 6 C-Atome aufweist und deren Arylteil gegebenenfalls substituiert ist, beispielsweise Benzyl, p-Nitrobenzyl
und p-Methoxybenzyl; aryloxysubstituierte Alkylgruppen, deren Alkylteil 1 bis 6 C-Atome aufweist, beispielsweise
Phenoxymethyl; oder Gruppen, wie Benzhydryl, o-Nitrobenzhydryl,
Acetonyl, Trimethylsilyl, Diphenyl-tert.butylsilyl
und Dimethyl-tert.butylsilyl. Die Definition von R„ als
Carboxyschutzgruppe umfaßt jeden Rest, wie Acetoxymethy1,
Pivaloyloxymethyl oder Phthalidyl, der zu einer Estergruppe
führt, von der bekannt ist, daß sie "in vivo" hydrolysiert wird und günstige pharmakokinetische Eigenschaften besitzt.
Wenn Y ein Halogenatom ist, handelt es sich vorzugsweise um
ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom» Wenn Y eine organische Gruppe ist, ist sie vorzugsweise
a) eine freie oder geschützte Hydroxygruppe,
b) eine Formyloxygruppe oder eine Acyloxygruppe mit 2 bis 6 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom,
eine Acylgruppe mit 2 bis 6 C-Atomen, oder durch eine
Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppe, wobei die Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppe gegebenenfalls in geschützter
Form vorliegt,
c) eine unsubstituierte oder N-alkylsubstituierte Carbamoyloxygruppe,
d) eine Alkoxygruppe mit 1 bis 12 C-Atomen oder eine Alkylthiogruppe
mit 1 bis 12 C-Atomen, wovon jede gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogenatome, Formylgruppen, Acyl-
gruppen mit 2 bis 6 C-Atomen und/oder Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppen,
gegebenenfalls in geschlitzter Form, substituiert ist, e) eine 1-Pyridiniumgruppe, unsubstituiert oder substituiert in der
m- oder p-Stellung mit der Gruppe -COSlH2,
f) eine Heterocyclylthiogruppe -S-Het, worin Het, das einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bezeichnet,
der zumindest ein Sauerstoff-, Schwefel- und/ oder Stickstoffheteroatom enthält, vorzugsweise ist:
A) ein fünf- oder sechsgliedriger heteromonocyclischer Ring, der zumindest eine Doppelbindung und zumindest ein Sauerstoff-,
Schwefel- und/oder Stickstoffheteroatom enthält, wie eine Thiazolyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-,
Tetrazolyl-, Triazinylgruppe, gegebenenfalls substituiert ein- oder mehrfach durch
a') Alkoxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, aliphatische
Acylgruppen mit 2 bis 6 C-Atomen, Hydroxygruppen und/oder Halogenatome,
b') Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, ein- oder mehrfach substituiert durch Hydroxygruppen und/oder
Halogenatome,
c') Alkenylgruppen mit 2 bis 6 C-Atomen, ein- oder mehrfach substituiert durch Hydroxygruppen und/oder
Halogenatome,
d') Gruppen der allgemeinen Formel -S-R3, worin R,
ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis
C-Atomen ist, oder Gruppen der allgemeinen Formel -S-CH2-COOR4, worin R4 ein Wasserstoffatom, eine
Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine Carboxyschutzgruppe ist,
e') Gruppen der allgemeinen Formel -(CH2J1n-COOR4 oder
-CH=CH-COOR,, oder -(CH0) -CN oder -(CH0) -CONH0
4 Z υ Z xii A
oder -(CH0) -SO,Hf worin m Null, 1, 2 oder 3 ist und
2 m -i
R. die oben angegebene Bedeutung hat, _,
f) Gruppen der allgemeinen Formel -(CH0) -N<T„ , worin
m die oben angegebene Bedeutung hat und R1. und Rfi,
die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine aliphatische
Acylgruppe bedeuten oder, wenn eine der Gruppen R1. und Rg Wasserstoff bedeutet, die andere
auch eine Aminoschutzgruppe sein kann; oder B) ein heterobicyclischer Ring, der zumindest zwei Doppelbindungen
enthält, wobei jeder der kondensierten heteromonocyclischen
Ringe, die gleich oder verschieden sind, ein 5~ oder 6-gliedriger heteromonocyclischer Ring ist/ der zumindest
ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatom enthält, wobei der heterobicyclische Ring gegebenenfalls
ein- oder mehrfach durch Substituenten der obigen Gruppen af) bis f) substituiert ist.
In den obigen Definitionen A) und B) bevorzugte Halogene sind Chlor, Brom und Jod; bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl und
Äthyl; eine bevorzugte Alkenylgruppe ist Allyl; eine bevorzugte aliphatische Acylgruppe.ist Acetyl; eine Carboxyschutzgruppe
kann jede der oben für den R3-Substituenten angegebenen
Gruppen sein; und die freien Sulfo- und Carboxygruppen,
die möglicherweise vorhanden sind, können in Salzform sein, z.B. als Natrium- oder Kaliumsalz. Ein heteromonocyclischer
Ring der obigen Klasse A) kann beispielsweise ein gegebenenfalls substituierter Thiazolyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-,
Tetrazolyl- oder Triazinylring sein. Bevorzugte Substituenten an derartigen Ringen sind beispielsweise ein
oder mehrere Substituenten ausgewählt unter Amino, Hydroxy, Oxo und C1-Cg-Al]CyI, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, wobei
das C1-Cg-AIlCyI gegebenenfalls durch Carboxy, Sulfo, Cyano, Carbamoyl,
Amino, Methylamino oder Dimethylamine substituiert
— si —
sein kann. Ein heterobicyclischer Ring der obigen Klasse B) kann beispielsweise ein Tetrazolpyridazinylrest sein, der
gegebenenfalls durch Amino oder Carboxy substituiert ist.
In der obigen Formel (I) können die möglicherweise vorhandenen Amino-, Hydroxy- oder Mercaptoschutzgruppen jene sein,
die üblicherweise in der Penicillin- und Cephalosporinchemie für diese Funktionen verwendet werden. Sie können beispielsweise
gegebenenfalls substituierte, insbesondere halogensubstituierte Acylgruppen, z.B. Acetyl, Monochloracetyl, Dichloracetyl,
Trifluoracetyl, Benzoyl oder p-Bromphenacyl; Triarylmethylgruppen,
insbesondere Triphenylmethyl; Silylgruppen, insbesondere Trirnethylsilyl, Dime thy 1-tert.butylsilyl, Diphenyltert.butylsilyl
oder auch Gruppen, wie tert.Butoxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Benzyl,
Pyranyl und Nitro/ sein. Insbesondere wenn der Substituent R
in Formel (I) eine Hydroxyalkylgruppe bedeutet, sind bevorzugte
Schutzgruppen für die Hydroxyfunktion p-Nitrobenzyloxycarbonyl;
Dimethyl-tert.butylsilyl; Diphenyl-tert.butylsilyl; Trimethylsilyl; 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl; Benzyl; p-Bromphenacyl;
Triphenylmethyl und Pyranyl. Alle Alkyl- und Alkenylgruppen einschließlich die aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe
der Alkoxy-, Alkylthio- und Acyloxygruppen können verzweigt oder gerade sein.
Die pharmazeutisch und/oder veterinärisch annehmbaren Salze können Salze mit Säuren, nämlich entweder anorganischen Säuren,
wie Salz- oder Schwefelsäure, oder organischen Säuren, wie Citronen-, Wein-, Fumar- oder Methansulfonsäure, oder Salze
mit Basen, nämlich entweder anorganischen Basen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxiden, insbesondere Natrium-
und Kaliumhydroxiden, oder organischen Basen, wie Triethylamin, Pyridin, Benzylamin oder Kollidin, sein. Bevorzugte
Salze sind die Salze der Verbindungen der Formel (I), worin R„ Wasserstoff bedeutet, mit einer der oben angeführten Basen,
insbesondere mit Natrium- oder Kaiiumhydroxid.
- st -
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen
sind bekannte Verbindungen und in den GB-PSen 2 043 639A und 82 10 410 beschrieben und beansprucht. Sie
sind starke antimikrobielle Mittel mit breitem Spektrum und daher bei der Behandlung von Bakterieninfektionen bei Warmblütern/
insbesondere Menschen, durch enterale oder parentera-Ie Verabreichung verwendbar.
Die entschwefelnde Ringverengung von 2-Thiacephem der allgemeinen
Formel (II):
, (ID 10
■ COOR2
worin R1, R2 und Y die obige Bedeutung haben, ist ein bekanntes
Verfahren zur Herstellung von Penemen, doch leidet es unter schlechter oder schädlicher Stereoselektivität. Obwohl
das C-Atom in Stellung 6 R-Konfiguration aufweist, ergibt
die Entschwefelung gewöhnlich (5S)-Peneme, die biologisch inaktiv sind (H.R. Pfaendler et al., J.Am.Chem.Soc. 101 , 1979/
6306), oder eine Mischung von (5S)- und (5R)-Penemen (A. Henderson et al., J.Chem.Soc.Commun., 1982, 809). Es
wurde gefunden und auch in Tetrahedron Letters _2_4, S. 3283
(1983), beschrieben, daß (5R)-Peneme durch derartige entschwefelnde Ringverengungen erhalten werden können, wenn die
Substituenten R1, R9 und Y und das Lösungsmittel für das Verfahren
geeignet gewählt werden. Ein allgemeineres stereoselektives Verfahren, das über den ganzen Bereich der Bedeutungen
der Substituenten R., R„ und Y durchführbar ist, ist jedoch
deutlich wünschenswert, da es die Verluste beseitigen würde, die
mit der Bildung der unerwünschten (5S)-Isomeren und ihrer Abtrennung von den gewünschten (5R)-Isomeren verbunden sind.
Die Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Her-
- '■ 33A4317
stellung von (BR)-Penemen der allgemeinen Formel (I), wie
oben definiert, welches darin besteht, daß man ein 2-Thiacephem der allgemeinen Formel (II), wie oben definiert und worin
das C-Atom in Stellung 6 R-Konfiguration aufweist, zu einem
SuIfon der allgemeinen Formel (III):
(III)
COOR2
worin R1, R- und Y die obige Bedeutung haben, oxidiert und
den Ring des Sulfons durch Abspaltung von Schwefeldioxid verengt und, wenn gewünscht, das resultierende (5R)-Penem
der allgemeinen Formel (I) in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) überführt und/oder, wenn gewünscht, eine erhaltene
Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Salz hievon überführt und/oder, wenn gewünscht, eine freie Verbindung
der allgemeinen Formel (I) aus einem Salz hievon gewinnt.
Die Oxidation kann unter Verwendung von Oxidationsmitteln durchgeführt
werden, die gewöhnlich zum überführen eines organischen
Sulfids in das entsprechende SuIfon verwendet werden. Bevorzugte .Oxidationsmittel sind Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure
oder Peressigsäure. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von
0 bis 600C, vorzugsweise 4 bis 300C, durchgeführt.
Die Ringverengung des Sulfons mit Entfernung von Schwefeldioxid
kann einfach durch Erhitzen desselben in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Benzol, bewirkt
werden. Die Ringverengung kann in manchen Fällen sogar spontan
bei Raumtemperatur erfolgen. Die R-Konfiguration des C-Atoms
in Stellung 6 des 2-Thiacephems (II) wird während des Verfahrens beibehalten, so daß ausschließlich (5R)-Peneme erhalten
werden. Es ist bemerkenswert, daß, obwohl über die Entfernung von Schwefeldioxid aus Thiosulfonaten gelegentlich berichtet
wurde (siehe beispielsweise W.L.F. Armarego und E.E. Turner, J.Chem.Soc. 1956, 1665} A. Padwa und R. Gruber,
J.Org.Chem. 35.' 1970, 1781), diese Reaktion kaum einen Präzedenzfall
besitzt, was Ausbeuten und Milde der Arbeitsbedingungen betrifft und zum ersten Mal bei der Synthese von ß-Lactamverbindungen
angewandt wurde. Die vorliegende Erfindung sieht auch Wege vor, um die gewünschten Verbindungen der Formel (II)
mit (5R)-Konfiguration zu erhalten.
Gemäß vorliegender Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen
Formel (II) gemäß einer der im folgenden Reaktionsschema gezeigten Weisen hergestellt, in welchem Schema die
Substituenten folgende Bedeutung haben: R1, R„ und Y besitzen die oben angegebene Bedeutung,
Z ist
i) eine Gruppe der Formel SR7, wobei R- Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen,
Phenyl oder Tolyl oder vorzugsweise eine heterocyclische
Gruppe, insbesondere eine 2-Benzothiazolylthio- oder i-Methyltetrazol-5-yl-thiogruppe, ist,
ii) eine Gruppe der Formel SCORg, wobei Rg gegebenenfalls sub-
-25 stituiertes nied.Alkyl, vorzugsweise Methyl, ist,
iii) eine Gruppe der Formel -NC^ _ 9 , worin RQ und R1- unabhängig
voneinander nied.Alkyl oder Aryl bedeuten oder zusammen mit der Dicarboxyaminogruppe einen heterocyclischen
Ring bilden, vorzugsweise eine Succinimido- oder Phthalimidogruppe,
oder
iv) eine Gruppe der Formel -S-R7, wobei R7 gegebenenfalls substituiertes
nied.Alkyl oder Aryl, vorzugsweise Methyl, Phenyl oder p-Tolyl, ist, und
L ist ein Halogenatom, eine Alkansulfonyloxy- oder eine Arensulfonyloxygruppe,
vorzugsweise eine Methansulfonyloxygruppe.
9 -
R.
SZ
H.
CK.
H" CO2R2
(IV)
A";
SZ
CH-
CO2R2
(VII)
OK
On
CH.
CO2R2
M
L
(II)(Y=H)
(31)
- VD -
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), die als Ausgangsmaterialien
verwendet werden, sind bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen durch an sich bekannte Verfahren
hergestellt werden, wobei die Herstellung einiger repräsentativer Mitglieder in den Beispielen beschrieben ist.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) wird zuerst ozonolysiert,
wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) erhalten wird. Die Hydroxygruppe wird dann in eine Gruppe L
überführt und die resultierende Verbindung der allgemeinen Formel
(VIII) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) cyclisiert, worin Y Wasserstoff bedeutet. Wenn gewünscht,
kann die Methylgruppe dann halogeniert werden, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) zu erhalten, worin Y ein
Halogenatom darstellt.
Bei einem anderen Verfahren kann die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zuerst durch an sich bekannte Verfahren halogeniert
werden (Allyl, en-Typ, oder elektrochemische Halogenierung, siehe Tetrahedron Letters, 1980, 71 und 351; 1981 , 3193;
1982, 2187), Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
(V) wird dann ozonolysiert; die Hydroxygruppe der resultierenden Verbindung der allgemeinen Formel (VII) wird dann in
eine Gruppe L umgewandelt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IX) zu einer Verbindung der allgemeinen
Formel (II) cyclisiert.
33U317
Die Gruppe Y in den Verbindungen der allgemeinen Formeln (V), (VII), (IX) und (II) kann, wenn sie ein Halogenatom
darstellt, gegebenenfalls in irgendeine der anderen Gruppen überführt werden, die Y darstellen kann, ausgenommen ein
Wasserstoffatom. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung wird diese Überführung vorzugsweise an den
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) durchgeführt.
Die Umwandlung der Hydroxygruppe im Enol (VI) oder (VIII),
das mit dem entsprechenden Ketotautomer im Gleichgewicht sein
kann, in eine Gruppe L erfolgt vorzugsweise durch Mesylierung. überraschenderweise wurde gefunden, daß, wenn diese Reaktion
in Tetrahydrofuran anstelle der überall verwendeten halogenier ten Kohlenwasserstoffe durchgeführt wird, Mesylate (IX)
oder (VIII) mit Z-Alkengeometrie, die für die anschließende
Cyclisierung am geeignetsten sind, nahezu ausschließlich erhalten
werden (eine ähnliche in Dichlormethan durchgeführte Umwandlung
ergibt gewöhnlich eine 1:1 Mischung von E,Z-Isortieren:
siehe T.W. Doyle et al. Can.J.Chem. 1977, 5_5, 2873; M.J. Pearson,
J.Chem.Soc, Chem.Comm. 1981, 947; P.C. Cherry et al. J.Chem. Soc, Chem.Comm. 1979, 663). Die Cyclisierung der Verbindung
(VIII) oder (IX) kann in einer einzigen Stufe durch Umsetzen mit einem Sulfid oder Schwefelwasserstoff, wie Na2S, NaHS,
Bu.NHS, oder mit H2S in Anwesenheit einer Base, wie Triäthylamin
oder Pyridin, durchgeführt werden. Die Cyclisierung der Verbindung (IX) oder (VIII), worin Z eine andere Bedeutung
als SR7 hat, bietet den klaren Vorteil der Freisetzung von
leicht abtrennbaren, gewöhnlich wasserlöslichen Nebenprodukten ZH (z.B. Phenylsulfinsäure, Succinimid) anstelle von Nebenprodukten
R3SH (z.B. Mercaptobenzthiazol), die gewöhnlich chromatographische
Trennung oder Ausfällung als Schwermetallsalze (Ag , Pb ) erfordern.
Entgegen jegliche vernünftige Erwartung, die die Möglichkeit der Halogenierung der 3-Methylgruppe der Verbindungen (II)
(Y=H) zufolge der Anwesenheit der Disulfidgruppierung negieren würde, wurde nun ein Verfahren zum Bewirken einer
derartigen Umwandlung in hoher Ausbeute gefunden. Es können somit die Verbindungen (II) (Y=Halogen) erhalten werden, die
unschätzbare Zwischenprodukte für die Synthese der hoch aktiven
.25 Penemantibiotika der Formel (I) sind. Ein bevorzugtes Halogenierungsmittel
für eine derartige Umwandlung ist N-Bromsuccinimid, das am besten in Anwesenheit eines Radikalinitiators,
wie Azobisisobutyronitril oder Benzoylperoxid, in Anwesenheit von Säurefängern, wie Epoxiden (z.B. Propylenoxid), Erdalkalioxiden
(z.B. Kalziumoxid) oder Molekularsieben, in Lösungsmitteln, wie Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff oder fithylformiat
bei einer Temperatur von 20 bis 1300C eingesetzt wird.
Die Verbindungen (II) (Y=Halogen) können in an sich bekannter Weise in Verbindungen (II) (Y= eine organische Gruppe)überführt
werden, z.B.
1) eine Verbindung (II) (Y=Br oder Cl) kann in eine Verbindung (II) (Y= freies oder geschütztes OH) überführt werden durch
milde alkalische Hydrolyse oder durch Umsetzung mit Kupferoxid/ Dimethylsulfoxid/Wasser oder durch Umsetzung mit einem Salz
einer starken anorganischen Säure, z.B. einem Nitrat oder einem Perchlorat, wobei ein labiler Ester mit der genannten anorganisehen
Säure erhalten wird, welcher Ester anschließend oder im gleichen Reaktionsmedium zum gewünschten Stammalkohol hydrolysiert
werden kann. Bevorzugte Salze dieser Art sind AgNO3, AgClO4, NaNO3?
2) eine Verbindung (II) (Y=Br oder Cl) kann in eine Verbindung (ii) (Y=unsubstituiertes oder N-alkylsubstituiertes Carbamoyloxy)
überführt werden durch Überführen in eine Verbindung (II)
(Y=OH) wie oben beschrieben, gefolgt von einer Reaktion mit einem geeigneten Isocyanat, beispielsweise ist Trichloracetylisoeyanat
ein bevorzugtes Reagens zum Erhalten von Verbindungen (II) (Y=OCONH2), gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe
von der Trichloracetylgruppe am zuerst gebildeten Urethanaddukt;
3) eine Verbindung (II) (Y=Br oder Cl) kann in eine Verbindung (II) (Y=Acyloxy) überführt werden durch Umsetzung mit einem
geeigneten Salz der entsprechenden Carbonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel oder unter Phasentransferkatalyse; oder
durch Überführen in eine Verbindung (II) (Y=OH) gefolgt von herkömmlicher Acylierung;
4) eine Verbindung (II) (Y=Br oder Cl) kann in eine Verbindung (II) (Y=S-Het) überführt werden durch Umsetzung mit der entsprechenden
HS-Het-Verbindung in Anwesenheit einer Base oder mit einem vorgeformten Salz von HS-Het mit einer Base in
einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Aceton,
Acetonitril oder Dimethylformamid. Eine geeignete Base ist
Triäthylamin; ein geeignetes vorgeformtes Salz ist ein Natrium salz, z.B. Natrium-1-methy1-1 ,2,3,4-tetrazol-5-yl-mercaptid.
Zufolge der ausgeprägten Neigung der 3-Hydroxymethyl-2-thiacephem-4-carboxylate
zum Lactonisieren wird es bevorzugt, daß im oben beschriebenen Verfahren 1) R2 eine etwas sperrige
Gruppe darstellt, die mit der verbundenen Carboxygruppe einen Ester bildet, der gegenüber nucleophilem Angriff durch die
benachbarte Hydroxygruppe relativ inert ist, z.B. einen tert.Butylester. Andererseits kann es zweckmäßig sein, nach
der Ringverengung zum entsprechenden Penem (I) die Schutzgruppe von der Hydroxygruppe zu entfernen, weil 2-Hydroxymethylpenemcarboxylate
nicht leicht lactonisieren. Beispielsweise kann eine Verbindung (II) (Y=Br) in eine Verbindung
(II) (Y=ONO-) überführt werden, die leicht isoliert, wenn notwendig
gereinigt und zum entsprechenden Penem (I) entschwefelt werden kann, dessen reduktive Hydrolyse (z.B. Zn/CH.,COOH)
ohne Probleme das freie Hydroxyderivat ergibt.
Zufolge der unterschiedlichen Stabilität der Penem- und 2-Thia
cephemkerne gegenüber den für die -COOR2-Esterhydrolyse erforderlichen
Bedingungen, liegt ein deutlicher Vorteil der Erfindung darin, daß mit einem Penem nicht vereinbare Esterhydrolysen
am 2-Thiacephemvorläufer durchgeführt werden können und daß die Ringverengung an der freien Säure oder an einem
Salz mit.einer organischen oder anorganischen Base oder an einem anderen labilen Ester, der, wenn gewünscht, in situ hergestellt
werden kann, beispielsweise einem Trimethylsilyl-, tert.Butyldimethylsilyl- oder tert.Butyldiphenylsilylester,
durchgeführt werden kann.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Abkürzungen Me, BuS Ph, Ms, pNB, THF, EtOAc, DMSO, MeCN stehen
für Methyl, tert.Butyl, Phenyl, Methansulfonyl, p-Nitrobenzyl,
Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dimethylsulfoxid bzw. Aceto-
nitril. NMR-Spektren wurden entweder an einer Hitachi-Perkin
Elmer 60 MHZ-Vorrichtung oder an einem Brucker 90 MHz-Apparat
aufgenommen; die Auflösung von Innenlinien von AB-Quartetten
ist auf an letzterem genommene Spektren bezogen.
Beispiel 1: Diphenylmethyl-ö^-dibrompenicillanat
90 g 6,6-Dibrompenicillansäure in 450 ml Acetonitril wurden
mit einer Lösung von 49 g Diphenyldiazomethan in 150 ml des
gleichen Lösungsmittels behandelt. Nach 1 h bei 200C wurde
der gebildete Feststoff durch Filtration gesammelt und mit kleinen Portionen von kaltem Äthyläther gewaschen, wobei 116 g
Titelverbindung erhalten wurden. Eine zweite Ausbeute (9 g) wurde durch Eindampfen der Mutterlaugen und Zerreiben mit
Äthyläther erhalten, Ausbeute "95 %.
Eine analytische Probe wurde durch Kristallisation aus Chloroform erhalten: Fp. 157-1580C.
-1
max
(CHCl3 Film) 1800, 1750 cm
δ (CDCl3) 1,24 und 1,58 (jeweils 3H, s, CMe3), 4,61 (1H, ε,
N.CH.CO), 5,80 (1H, s, N.CH.S), 6,91 (1H, s, OCH) und 7,30
ppm (10H, s, Ar).
Berechnet für C21H19Br2NO3S: C 48,02 H 3,64 N 2,67 S 6,10 Br 30,43%
gefunden: C 47,80 H 3,63 N 2,64 S 5,95 Br 30,49%.
Beispiel 2: tert.Butyl-6,6-dibrompenicillanat
Br
CO2Bu
Verfahren A:
10Og 6,6-Dibrompenicillansäure in 1 1 Äthyläther bei 0°C
wurden aufeinanderfolgend mit 37 ml Triäthylamin und 56 g PCl5 behandelt. Nach 1 h Rühren wurde die Reaktionsmischung
im Vakuum eingedampft (trockenes Benzol wurde zugesetzt und entfernt) und das rohe Acylchlorid in 200 ml Dichlormethan
gelöst und 24 h mit 500 ml tert.Butanol in Anwesenheit von 50 g CaCO-* gerührt. Die suspendierten Salze wurden danach abfiltriert
und die Lösung mit wässerigem NaHCO3 gewaschen (etwas nicht-umgesetztes Ausgangsmaterial konnte durch Rückextrahieren
der angesäuerten wässerigen Waschflüssigkeiten gewonnen werden), mit Holzkohle entfärbt und eingedampft, wobei die Titelverbindung
erhalten wurde, die dann aus Diisopropyläther kristallisiert wurde, 69 g (60 %), Fp. 120-1210C.
0 (CHCl, Film) 1800 und 1740 cm"1
δ (CDCl,) 1,98 (15H, s, Bu und CH7), 2,05 (3H, s, CH7), 4,38
(1H, s, N.CH.CO) und 5,70 (1H, s, N.CH.S) ppm.
Verfahren B:
15 g 6,6-Dibrompenicillansäure in 300 ml Dichlormethan wurden über Nacht mit 25 g 0-tert.Butyl-N,N-diisopropylisoharnstoff
gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und die Lösung mit wässrigem NaHCO3 gewaschen. Kristallisation des Produktes
aus Diisopropyläther ergab 8 g Titelverbindung (47 %).
Beispiel 3: Diphenylmethyl-öa-brom-öß-[1(R)-hydroxyäthyl]-penicillanat
)H
"CO9CHPh
120 g Diphenylmethyl-6,6-dibrompenicillanat in 900 ml trockenem
destillierten THF unter Stickstoff bei -750C wurden mit einer
Lösung von Äthylmagnesiumbromid in Äthyläther (1 Moläquivalent)
behandelt. Nach 20 min bei -750C wurden 25,7 ml Acetaldehyd
zugesetzt und die Mischung weiter 20 min bei -750C gerührt.
Nach Abkühlen mit 400 ml gesättigtem wässerigen NH.Cl, Aufteilung zwischen Wasser und Äthyläther und schließlich Entfernung
des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt erhalten, das durch Silikagelchromatographie (Benzol-Äthylacetat) fraktioniert
wurde, wobei 67 g (60 %) Titelverbindung als Schaum erhalten wurden, der zu einem Feststoff kristallisierbar war
(Diisopropyläther), Fp. 65-700C.
v; (Film) 3450, 1785 und 1740 cm"1
max
δ (CDCl3) 1,22 und 1,60 (jeweils 3H, s, CMe2), 1,29 (3H, d,
J=6 Hz, CH3.CH), 2,90 (1H, d, OH), 4,17 (1H, m, CH3.CH.OH),
4,58 (1H, s, N.CH.CO), 5,49 (1H, s, N.CH.S), 6,90 (1H, s,
OCHPh2) und 7,3 (10H, s, Ar) ppm.
Durch Anwendung eines ähnlichen Verfahrens und ausgehend von tert.Butyl-6,6-dibrompenicillanat wurde tert.Butyl-6ctbrom-6ß-[1(R)-hydroxyäthyl]-penicillanat
in 65 %iger Ausbeute nach Kristallisation aus Diisopropyläther/Hexan erhalten,
Fp. 93-95°C (Zers.).
ö (CDCl3) 1,28 (3H, d, J=6Hz, CH3XH), 1,54 (12H, s, Bufc und
CH3), 1,65 (3H, s, CH3), 2,65 (1H, s, CH.OH), 4,25 (1H, m,
CH3-CH(OH).CH), 4,40 (1H, s, N-CH.CO) und 5,51 ppm (1H, s,
N.CH.S) .
Beispiel 4: Diphenylmethyl-6a-[1(R)-hydroxyäthyl]
penic illanat-1-oxid
OH
15 20 25
52 g Diphenylmethyl-ea-brom-öß-[1(R)-hydroxyäthyl]-penicillanat
in 400 ml 95 %igem Äthanol wurden bei 2,10 bar in Anwesenheit von 25 g 10 % Pd/CaCO- und 11 g CaCO3 hydriert. Die Reaktionsmischung
wurde filtriert und eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der zwischen Kochsalzlösung und Dichlormethan
aufgeteilt wurde. Bei Entfernen des Lösungsmittels blieb rohes Diphenylmethyl-6a-[1(R)-hydroxyäthyl]-penicillanat zurück, das
mit 17 g 85 % MCPBA in 500 ml Chloroform bei 0 bis 5°C 1 h lang oxidiert wurde. Die filtrierte Lösung wurde dann mit wässerigem
NaHCO3 gewaschen und das Lösungsmittel entfernt, wobei 40 g
(88 %) rohe Titelverbindung als Schaum erhalten wurden, die
als solche verwendet oder durch Silikagelchromatographie gereinigt werden kann.
ο (CHCl, Film) 1790 und 1750 cm"1
v max j
v max j
δ (CDCl3) 0,94 und 1,67 (jeweils 3H, s, CMe3), 1,37 (3H, d,
J=6Hz), 3,55 (1H, dd, J=2 und 6,5 Hz, CH.CH.CH), 4,25 (1H, m,
CH3.CH(OH).CH), 4,64 (1H, s, N.CH.CO), 4,98 (1H, d, 3=2 Hz,
CH.CH.S), 6,98 (1H, s, OCHPh2) und 7,30 (10H, s, Ar) ppm.
Durch Anwendung eines ähnlichen Verfahrens und ausgehend-von
tert.Butyl-6a-brom-6ß-[1(R)-hydroxyäthyl]-penicillanat wurde
tert.Butyl-6tx-[1 (R) -hydroxyäthyl] -penicillanat-1 -oxid in
75 %iger Ausbeute erhalten.
λ) (Film) 3440, 1785 und 1740 cm
max
max
-1
Beispiel 5: Diphenylmethyl-6<x- [ 1 (R) -tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-penicillanat-1-oxid
OH 0
f Λ ,
40 g rohes Diphenylmethyl-6ot-[1 (R) -hydroxyäthyl] -penicillanat-1-oxid,
erhalten wie in Beispiel 4 beschrieben, wurden in
350 ml DMF gelöst und 3 h bei 50 bis 55°C in Anwesenheit von
18,5 g Imidazol und 27 g tert.Butyldimethylsilylchlorid gerührt,
Die Reaktionmischung wurde zwischen Äthyläther und Kochsalzlösung aufgeteilt und die organische Schicht mehrmals mit Wasser
gewaschen. Abdampfen des Lösungsmittels und Silikagelchromatographie ergaben 22 g Titelverbindung.
-1
ο (CHCl-, Film) 1790 und 1755 cm
Xu 3. X J
und CH3),
δ (CDCl3) 0,06 (6H, S, SiMe3), 0,88 (13H, s, Bu
1,3 (3H, d, J=6 Hz, CH3.CH), 1,7 (3H, s, CH3), 3,4 (1H, dd,
J=2 und 4,5 Hz, CH.CH.CH), 4,40 (1H, m, CH3-CH-CH), 4,55
(1H, s, N.CH.CO), 4,88 (1H, d, J=2 Hz, CH.CH.S), 6,9 (1H, s,
OCHPh2) und 7,25 ppm (1OH, s, Ar).
Durch Anwendung eines ähnlichen Verfahrens und ausgehend von tert.Butyl-6cc- [1 (R) -hydroxyäthyl] -penicillanat-1 -oxid wurde
tert.Butyl-6a-[1(R)-tert.butyldimethyIsilyloxyäthyl]-penicillanat-1
-oxid in einer Gesamtausbeute von 55 % aus dem 6a-Bromvorläufer
erhalten.
V _ (CHCl, Film) 1785 und 1750 cm"1
0 (CDCl3) 0,06 (6H, s, SiMe3), 0,88 (9H, s, SiBu ), 1,25 und
1,66 (jeweils 3H, s, CMe0), 1,28 (3H, d, J=6 Hz, CH,.CH), 1,45
t —
(9H, s, OBu ), 3,5 (1H, dd, J=2 und 5Hz, CH.CH.CH), 4,4 (1H,
s, N.CH.CO), 4,5 (1H, m, CH3-CH-CH) und 4,9 ppm (1H, d,
J=2Hz, CH.CH.S).
Beisp. iel 6: Diphenylmethyl-6ot- [ (R) -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-penicillanat-1-oxid
OH 0 0C02pNB 0
"CO2CHPh2
Diphenylmethyl-6a-[1(R)-hydroxyäthyl]-penicillanat-1-oxid
wurde mit p-Nitrobenzylchlorcarbonat unter Verwendung von Ν,Ν-Dimethylaminopyridin
als Base und äthanolfreiem Dichlormethan als Lösungsmittel gemäß einem allgemeinen Verfahren acyliert,
wobei die Titelverbindung als Schaum erhalten wurde,
ö (CDCl3) 0,96 und 1,70 (jeweils 3H, s, CMe2), 1,52 (3H, d,
J=6Hz, CH3.CH), 3,83 (1H, dd, J=2 und 6 Hz, CH.CH.CH), 4,66
(1H, s,. N.CH.CO) , 4,99 (1H, d, J=2 Hz, CH.CH.S) , 5,28 (2H,
s, OCH0Ph), 5,35 (1H, m, CHo.CH.CH), 7,01 (1H, s, OCHPh0),
7,40 (10h, m, Ar), 7,55 und 8,26 ppm (jeweils 2H, d, J=8 Hz,
Ar) .
Durch Anwendung des gleichen Verfahrens wurde tert.Butyl-6a-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-penicillanat-1-oxid
erhalten.
Durch Anwendung ähnlicher Verfahren und unter Verwendung von 5 Trichloräthylchlorcarbonat anstelle von p-Nitrobenzylchlorcarbonat
wurden folgende Verbindungen erhalten: tert.Butyl-6a-[1(R}-trichloräthoxy- carbonyloxyäthyl]-penicillanat-1-oxid
und
Diphenylmethyl-öa- [1 (R) - trichJLoräthoxy- carbonyloxyäthyl] penicillanat-1-oxid.
Beispiel 7: 3(S) -[1(R)-Hydroxyäthy1]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-i-prop-2-enyl)-azetidin-2-on
OH
"CO2CH3
Eine Mischung von 5 g Methy1-6α-[1(R)-hydroxyäthyl]-penicillanat-1
-oxid und 3,04 g 2-Mercaptobenzthiazol wurde 2h in
trockenem Toluol am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt als solches für die
nächste Stufe verwendet.
Durch Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wurde erhalten: 3(S)-I1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyl-1-(1~methoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on,
ausgehend von Methyl-6a-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] penicillanat-1-oxid
und bei Verlängern der Reaktionszeit bis auf 6h,
ο (CHCl-. Film) 1770 und 1744 cm"1
ο (CHCl-. Film) 1770 und 1744 cm"1
ΪΩ3.Χ j
6 (CDCl3) 0,02 und 0,04 (jeweils 3H, s, SiMe3), 0,84 (9H, s,
SiBu1) , 1,23 (3H, d, J=6 Hz, CH-..CH), 1,91 (3H, S, =C.CH,),
3,38 (1H, dd, J=2 und 3,5 Hz, CH.CH.CH), 3,69 (3H, s, OCH3),
4,23 (1H, m, CH3-CHXH), 4,82 (1H, s, N.CH.CO), 5,07 (2H, m,
CH2=C), 5,42 (1H, d, J=2 Hz, CH.CH.S) und 7,2-7,9 ppm (4H, m,
Ar) ;
3(S)-[1(R)-Hydroxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on,
ausgehend von Diphenylmethyl-6a-[1(R)-hydroxyäthy1]-penicillanat-1-oxid,
0 (CHCl. Film) 3400, 1765 und 1740 cm"1
max ο
ö (CDCl3) 1,22 (3H, d, J=6 Hz, CH3-CH), 1,60 (3H, s, =C.CH3),
2,78 (1H, br.s, OH), 3,42 (1H, dd, J=2 und 6 Hz, CH.CH.CH),
4,18 (1H,. m, CH3.CHOH.CH) , 4,93 (1H, S, N.CH.CO) , 4,90-5,10
(2H, m, CH2=C), 5,38 (1H, d, J=2 Hz, CH.CH.S), 6,89 (1H, s,
OCHPh2) und 7,15-7,90 ppm (14H, m, Ar);
3(S) -[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-tert.butoxycarbony1-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on,
ausgehend von tert.Butyl-6a-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-penicillanat-1-oxid;
Reaktionszeit 6 h; 0 (CDCl3) 0,06 (6H, s, SiMe2), 0,9 (9H, s, SiBut), 1,26 (3H,
d, J=6 Hz, CH3.CH), 1,48 (9H, S, 0But), 1,95 (3H, S, =C.CH3),
MO
3,40 (1H, dd, J=2 und 4 Hz, CH.CH.CH), 4,20 (1H, m, CH3.CH.CH),
4,71 (1H, s, N.CH.CO), 5,1 (2H, br.s, CH2=C), 5,42 (1H, d,
J=2Hz, CH.CH.S) und 7,2-7,9 ppm (4H, m, Ar);
3(S)-[1 (R) -tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(i-diphenylmethoxycarbonyl-2-methyl-i-prop-2-enyl)-
azetidin-2-on
0 (Film) 1772 und 174 3 cm"1
vmax .
δ (CDCl3) 0,05 (6H, s, SiMe2), 0,80 (9H, s., SiBu ), 1,29 (3H,
d, J=6 Hz, CH3XH), 1,95 (3H, s, ^XH3), 3,45 (1H, dd, J=2
und 4 Hz, CH.CH.CH), 4,26 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,95 (1H, s,
N.CH.CO), 5,08 (2H, ABq, AufLösung der Innenlinien 5 Hz; CH2=C),
5,55 (1H, d, J=2 Hz, CH.CH.S), 6,93 (1H, s, OCHPh2) und 7,1-8,0
ppm (14H, m, Ar);
3(S) -[1(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(i-methoxycarbonyl-2-methyl-i-prop-2-enyl)-azetidin-
2-on, ausgehend von Methyl-6a-[1(R)-trichloräthoxycarbony1-oxyäthyl]-penicillanat-1-oxid,
V (CHCl.,) 1775 und 1745 cm"1,
max j
max j
δ (CDCl3) 1,48 (3Η, d, J=6 Hz, CH3XH), 1,91 (3H, s, =C.CH3),
3,69 (3H, s, OCH3), 3,70 (1H, dd, CH.CH.CH) , 4,68 (s, 2H, "
OCH2), 4,76 (1H, s, N.CH.CO), 5,03-5,30 (2H, m, CH2=C),
5,23 (1H, m, CH3-CHXH), 5,32 (1Hf d, J=2Hz, CH.CH.S) und
7,10-7,96 ppm (4H, m, Ar);
und auf ähnliche Weise, ausgehend von den entsprechenden tert.Butyl- und Diphenylmethylpenicillanaten:
3(S) -[1(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-tert.butoxycarbonyl-2-methyl-i-prop-2-enyl)-
azetidin-2-on;
3(S)-[1(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methyl-i-prop-2-enyl)-
azetidin-2-on;
- Zg -
und ausgehend von Methyl-6ß-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]
-penicillanat-1-oxid:
3(R)-[I(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-i-prop-2-enyl)-azetidin-2-on.
Beispiel 8: 3(S)-[1(R)-Hydroxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on
OH
CO2CH3
Das rohe in Beispiel 6 erhaltene 3(S) -[1(R)-Hydroxyäthyl]-4(R) benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-i-prop-2-enyl)-azetidin-2-on
wurde in 300 ml trockenem Dichlormethan gelöst und mit einem Ozonstrom bei -700C behandelt, bis TLC
zeigte, daß das gesamte Ausgangsmaterial umgesetzt war. Die Lösung wurde mit Stickstoff gespült und dann wurden 10g Natriummetabisulfit
bei -3O0C zugesetzt. Die Mischung wurde unter heftigem Rühren Raumtemperatur erreichen gelassen und dann filtriert.
Die Lösung wurde mit wässerigem 4 %igen NaHCO3 gewaschen,
über Na3SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wurde in Äthyläther aufgenommen und das ungelöste Material abfiltriert und die Lösung eingedampft, wobei die rohe Titelverbindung
erhalten wurde. Ein aliquoter Teil wurde durch Blitzchromatographie über Silikagel gereinigt (Eluierungsmittel
Äthylacetat-Cyclohexan-Mischung);
6 (CDCl-.) 1,35 (3H, d, J=7 Hz, CH,.CH), 2,11 (3H, s, CH,),
2,75 (1H, br.s, OH), 3,44 (1H, dd, J=2,0 und 5,0 Hz, CH.CH.CH),
3,79 (3H, s, OCH3), 4,26 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,29 (1H, d,
J=2,0 Hz, CH.CH.S) und 7,25-7,95 ppm (4H, m, Ar).
Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wurde erhalten: 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-hydroxy-i-prop-1-enyl)-azetidin-
2-on, ausgehend von rohem 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]
-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(i-methoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on,
d „ (Film) 3350, 1770 und 1660 cm"1,
max
δ (CDCl3), 0,05 und 0,07 (6H, jeweils s, SiMe3), 0,87 (9H, s,
SiBut) , 1,27 (3H, d, J=6,5 Hz), CH3XH), 2,07 (3H, S, =C.CH3),
3,33 (1H, dd, J=2,2 und 4,2 Hz, CH.CH.CH), 3,74 (3H, s, OCH3),
4,26 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,36 (1H, d, J=2,2 Hz, CH.CH.S),
7,2-7,9 (4H, m, Ar) und 12,37 ppm (1H, br.s, OH);
3(R) -[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1
-(1-methoxycarbonyl-2-hydroxy-i-prop-1-enyl)-azetidin-2-on,
ausgehend von 3(R)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl] 4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on,
v> (Film) 3200, 1773, 1710, 1665 und 1620 cm"1,
ΙΪ13.Χ ,
δ (CDCl3) 0,20 (6H, s, SiMe3),.0,94 (9H, s, SiBu ), 1,52 (3H,
d, J=6 Hz, CH3-CH), 2,17 (3H, br.s, =C.CH3), 3,6-3,7 (4H,
s+dd, OCH3 und CH.CH.CH), 4,4 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,25 (IH,
d, CH.CH.S) und 7,3-7,9 ppm (4H, m, Ar);
3(S)-[I(R)-Hydroxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-diphenyimethoxycarbonyl-2-hydroxy-i-prop-1-enyl)-azetidin-2-on,
ausgehend von rohem 3(S)-[1(R)-Hydroxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-d-diphenylmethoxycarbonyl-2-methyl-i-prop-2-enyl)-azetidin-2-on,
\J „ (CHCl- Film) 3400, 1770, 1730 und 1650 cm"1;
λ/3
3(S) -[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-hydroxy-i-prop-1-enyl)-azetidin-2-on,
ausgehend von rohem 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]
-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on,
v>m=v (CHCl, Film) 3400, 1775, 1735, 1700 sh, 1655 und 1610 cm"1,
δ (CDCl3) 0,06 (6H, s, SiMe2), 0,82 (9H, s, Bu ), 1,26 (3H, d,
J=6 Hz, CH3-CH), 2,08 (3H, s, =C.CH3), 3,33 (1H, dd, J=2 und
5,5 Hz, CH.CH.CH), 4,18 (1H, m, CH3-CH-CH), 5,22 (1H, d, J=2 Hz,
CH.CH.S), 6,86 (1H, s, OCHPh0) und 7,2-7,9 ppm (14H, m, Ar);
3(S)-[I(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1
- (1-methoxycarbonyl-2-hydroxy-i-prop-1-enyl)-azetidin-2-on,
δ (CDCl3) 1,50 (3H, d, J=6 Hz, CH3-CH), 2,14 (3H, s, =C.CH3),
3,67 (1H, dd, J=2,2 und 5,5 Hz, CH.CH.CH), 3,82 (3H, s, OCH3),
4,62 (2H, ABq, J=12 Hz, Trennung der Innenlinien 2Hz, OCH2),
5,10-5,40 (2Η, m, CH3-CH.CH und CH.CH.S), 7,20-8,00 (4H,
m, Ar) und 12,40 ppm (1H, br.s, OH);
und auf ähnliche Weise, ausgehend von dem entsprechenden tert.Butyl- und Diphenylmethylester:
3(S)-[I(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1
-(1-tert.butoxycarbonyl-2-hydroxy-i-prop-1-enyl)-azetidin-2-on;
3(S) -[1(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-hydroxy-i-prop-1-enyl)- azetidin-2-on; und
3(S) -[1(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-hydroxy-i-prop-1-enyl)- azetidin-2-on; und
3(S) -[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-tert.butoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on.
Beispiel 9: 3(S) -[1(R)-Hydroxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-d-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-i-prop-1-enyl)-azetidin-2-on
OH
'°2CH3
CO2CH3
Eine Lösung von 130 mg (0,3 mMol) 3(S) -[1(R)-Hydroxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(i-methoxycarbonyl-2-hydroxy-iprop-1
-enyl) -azetidin-2-on in 8 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde aufeinanderfolgend bei -400C mit 0,043 ml (0,3 mMol)
Triäthylamin und 0,024 ml (0,31 mMol) Methansulfonylchlorid
behandelt. Die Reaktion wurde nach 5 min mit kaltem wässerigen 2 %igen NaHCO3 abgebrochen. Bei Entfernen des Lösungsmittels
aus der organischen Schicht wurde die rohe Titelverbindung erhalten (quantitative Ausbeute), die als solche für den nächsten
Schritt verwendet wurde.
Unter Verwendung des gleichen. Verfahrens wurde erhalten: 3(S) -[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1
- (1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on,
ausgehend von 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]
-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on;
ein aliquoter Anteil dieses Produktes wurde durch Blitzchromatographie gereinigt (Silikagel; Äthylacetat-Cyclohexan-Mischung als
Eluierungsmittel), wobei die reine Titelverbindung als 1:1
Mischung von E und\Z-Isomeren erhalten wurde,
'max
(Film) 1885, 1730, 1363 und 1165 cm
-1
ö (CDCl3) 0,05 und 0,10 (jeweils 3H, s, SiMe3), 0,88 (9H, s,
SiBu11) , 1,29 (3H, d, J=6,5 Hz, CH3.CH), 2,20 und 2,53 (3H,
jeweils s, =C.CH-.) , 3,18 und 3,29 (3H, jeweils s, SO9CH,),
3,42 (1H, m, CH.CH.CH), 3,71 und 3,78 (3H, jeweils s, OCH-.),
4,30 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,59 und 5,64 (1H, jeweils d, J=2 Hz,
CH.CH.S) und 7,12-7,96 ppm (4H, m, Ar).
Als Tetrahydrofuran anstelle von Dichlormethan als Lösungsmit tel verwendet wurde, war die Bildung des unerwünschten E-Isonieren
praktisch unterdrückt und es wurde so das reine jJ-Isomer
gesammelt;
δ (CDCl3) 0,05 (6H, s, SiMe2), 0,88 {9H, s, SiBu1I, 1,29 (3H,
d, J=6,5 Hz, CH3.OH), 2,53 (3H, s, "CCH3), 3,29 (3H, S,
SO2CH3), 3,42 (1H, dd, J=2 und 5 Hz, CH.CH.CH), 3,71 (3H, s,
OCH3), 4,30 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,59 (1H, d, J=2Hz, CH.CH.S)
und 7,12-7,95 ppm (4H, m, Ar).
Bei Anwendung dieses letzteren Verfahrens (Tetrahydrofuran als Lösungsmittel in der Mesylierungsstufe) wurde erhalten:
3(R)-[I(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyl
dithio-1-[1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-(Z)-enylj-azetidin-2-on,
ausgehend von 3(R) -[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl
] -4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-hydroxy-i-prop-i-enyl)-azetidin-2-on;
O (CHCl-, Film) 1775, 1735, 1365 und 1165 cm"1,
ΙΠ3.Χ ό ι
6 (CDCl3) 0,18 (6H, S, SiMe2), 0,88 (9H, s, SiBu ), 1,42 (3H,
d, J=6,5 Hz, CH3.CH), 2,33 (3H, s, =C.CH3), 3,05 (3H, s,
SO2CH3), 3,45 (3H, s, OCH3), 3,62 (1H, dd, CH.CH.CH), 4,3
(1H, m, CH^.CH.CH), 5,40 (1H, d, J=5 Hz, CH.CH.S) und 7,15-7,85
ppm.(4H, m, Ar);
3(S) -[1(R)-Hydroxyäthy1]-4-(R)-benzthiazolyldithio-1-[1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-(Z)-enyl]-azetidin-2-on,
ausgehend von 3(S) -[1(R)-Hydroxyäthy1]-4(R) benzthiazolyldithio-1-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on,
\>m=v (Film) 3400, 1775, 1730, 1365 und 1170 cm"1,
6 (CDCl3) 1,22 (3H, d, J=6,5Hz, CH3XH), 2,43 (3H, S, =C.CH3),
3,13 (3H, s, SO2CH3), 3,35 (1H, dd, J=2,5 und 4 Hz, CH.CH.CH),
-Vl-
4,1 UH, m, CH3-CH-CH), 5,40 (1H, d, J=2,5 Hz, CH.CH.S), 6,85
(1H, s, OCHPh2) und 7,1-7,9 ppm (14H, m, Ar);
3(S) -[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-(Z)-methylsulfonyloxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on,
ausgehend von 3(S) -[1(R)-tert.-Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-diphenylmethoxycarbony1-2-hydroxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on,
v) ev (CHCl-, Film) 1775, 1725, 1370 und 1175 cm"1,
max j ,
max j ,
ö (CDCl3) 0,1 (6H, s, SiMe2), 0,9 (9H, s, SiBu ), 1,28 (3H,
d, J=6 Hz, CHtCH), 2,5 (3H, s, =C.CH_), 3,25 (3H, s, SO0CH,), 3,35 (1H, dd, J=2,5 und 5 Hz, CH.CH.CH), 4,20 (1H, m, CH3-CH-CH), 5,50 (1H, d, J=2,5 Hz, CH.CH.S), 6,9 (1H, s, OCHPh2) und
7,1-7,9 ppm (14H, m, Ar);
d, J=6 Hz, CHtCH), 2,5 (3H, s, =C.CH_), 3,25 (3H, s, SO0CH,), 3,35 (1H, dd, J=2,5 und 5 Hz, CH.CH.CH), 4,20 (1H, m, CH3-CH-CH), 5,50 (1H, d, J=2,5 Hz, CH.CH.S), 6,9 (1H, s, OCHPh2) und
7,1-7,9 ppm (14H, m, Ar);
3(S) -[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-tert.butoxycarbonyl-2-(Z)-methylsulfonyloxy-1-
prop-1-enyl)-azetidin-2-on, ausgehend von 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]
-4 (R) -benzthiazolyldithio-1-U-tert.butoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on,
Λ (Film) 1773, 1710, 1370 und 1165 cm"1,
Λ (Film) 1773, 1710, 1370 und 1165 cm"1,
IUcLX ,
6 (CDCl,) 0,06 (6H, s, SiMe9), 0,87 (9H, s, SiBu ), 1,25 (3H,
d, J=6 Hz, CH3-CH), 1,49 (9H, s, OBu ), 2,45 (3H, s, =C.CH3),
3,25 (3H, s, SO2CH3), 3,35 (1H, dd, J=2,5 und 5 Hz), 4,3 (1H,
m, CH3-CH-CH), 5,60 (1H, d, J=2,5 Hz, CH.CH.S) und 7,1-7,9
ppm (4H, m, Ar);
ppm (4H, m, Ar);
3(S)-[I(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1
- [1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1- (Z) enyl]-azetidin-2-on,
ausgehend von 3(S)-[1(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]
-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on,
v)max (CHCl3 Film) 1780, 1755 sh, 1730, 1380, 1250 und 1167 cm"1,
6 (CDCl3) 1,48 (3H, d, J=6 Hz, CH3-CH), 2,52 (3H, s, =C.CH3),
3,25 (3H, s, SO3CH3), 3,72 (4H, s+dd, OCH3 und CH.CH.CH),
- ae -
4,68 (2H, ξ, OCH2), 5,2 (1Η, m, CH3.CH.CH), 5,47 (1Η, d,
J=2,5 Hz), CH.CH.S) und 7,1-7,9 ppm (4H, m, Ar);
und ebenso wurden, ausgehend von den entsprechenden tert.Butyl- und Diphenylmethylestern erhalten:
3(S) -[1(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-[1-tert.butoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-
1(Z)-enyl]-azetidin-2-on und
3(S)-[I(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-[1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-
prop-1-(Z)-enyl]-azetidin-2-on.
Beispiel 10: 3(S) -[1(R)-Methylsulfonyloxyäthyl]-4(R) ■
benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-enyl]-azetidin-2-on
OH 9SO2CH3
CH
'°2CH3
CO2CH3
Als bei der in Beispiel 8 beschriebenen Reaktion das Ausgangsmaterial
einem Überschuß (2 Moläquivalente) Methansulfonylchlorid/Triäthylamin
ausgesetzt wurde, wurde die Titelverbindung als Schaum in quantitativer Ausbeute als Mischung von
E- (20 %) und Z- (80 %) Isomeren erhalten, Ojnax (Film) 1780, 1730, 1360 und 1170 cm"1,
δ (CDCl.) 1,58 (3H, d, J=6 Hz, CH.,.CH), 2,22 und 2,56 (3H,
jeweils s, =C.CH3 der E- und Z- Isomer en), 3,00 (3H, s,
CH3SO2 an der Hydroxyäthylkette), 3,20 (1H7 dd, J=2,2 und
4,5 Hz, CH.CH.CH), 3,28 (3H, s, CH.SO„ an der Kroton-.gruppe),3,76
(3H, s, OCH.), 5,11 (1H, m, CH..CH.CH), 5,52
(1H, d, J=2,2 Hz, CH.CH.S) und 7,30-7,95 ppm (4H, in, Ar).
Durch das gleiche Verfahren, aber unter Verwendung von THF als Lösungsmittel wurde 3(S)-[1(R)-Methylsulfonyloxyäthyl]-4(R) benzthiazolyldithio-1-[1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1~(Z)-enyl]-azetidin-2-on
hergestellt, ^ (Film) I777' 1728, 1360 und 1170 cm"1,
ö (CDCl3) 1,50 (3H, d, J=6 Hz, CH3XH), 2,52 (3H, s, =C.CH3),
2,9 (3H, s, CH3SO2 an der Hydroxyäthylkette), 3,23 (3H, s,
CH-,S0o an der Krotongruppe, 3,62 (1H, dd, J=2,5 und
5,5 Hz,CH.CH.CH) , 5,05 (1H, m, CH3-CHXH), 5,45 (1H, d,
J=2,5 Hz, CH.CH.S) , 6,95 (1H, s, OCJiPh2) und 7,10-7,95 ppm
(14H, m, Ar).
Beispiel 11: 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]
-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(i-methoxycarbonyl-2-trifluormethylsulfonyloxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on
OSiMe2Bu
OSiMe2Bu
SO2CF3
0'
CO2Me
300 mg rohes 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R) benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-hydroxy-i-prop-1-enyl)-azetidin-2-on
in 5 ml THF bei -400C wurde nacheinander mit 170 μΐ Triäthylamin und 180 μΐ Trifluormethansulfonsäureanhydrid
behandelt. Aufarbeiten und Chromatographie ergaben die beiden getrennten geometrischen Isomeren der Titelverbindung
in Form von Schäumen:
E-Isomer: O (CHCl,) 1778, 1730, 1420, 1215 und 1135 cm"1,
— max j ,
ö (CDCl3) 0,08 (6H, s, SiMe3), 0,86 (9H, S, SiBu ), 1,26 (3H,
d, J=6 Hz, CH3.CH), 2,05 (3H, s, =C.CH3), 3,46 (1H, dd, 2,2
und 4 Hz, CH.CH.CH), 3,81 (3H, s, OCH3), 4,28 (1H, m,
CH3.CH.CH), 5,76 (1H, d, J=2,2 Hz, CH.CH.S) und 7,25-7,90
(4H, m, Ar);
Z-Isomer (u.a.) δ (CDCl3) 2,45 (3H, s, =C.CH3), 3,40 (1H,
dd, J=2 und 4 Hz, CH.CH.CH), 3,64 (3H, s, OCH3), 4,30 (1H, m,
CH3.CH.CH) und 5,65 ppm (1H, d, J=2 Hz, CH.CH.S).
Beispiel 12: Methyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]
-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxvlat 0SiMe2But
OSiMe2Bu
CO2CH3
Eine Lösung von 0,5 ml Triäthylamin in 10 ml Dichlormethan wurde bei -500C mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Nach Spülen
mit Stickstoff wurden 0,34 ml dieser Lösung zu einer kalten (-500C) Lösung von 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on
(75 mg, 0,121 mMol) zugesetzt.
Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na3SO4) und eingedampft,
Das Abtrennen der neuen Verbindung vom gebildeten 2-Mercaptobenzthiazol und Verunreinigungen in geringeren Anteilen wurde
durch Silikagelchromatographie (Äthylacetat-Cyclohexan als Eluierungsmittel) erzielt, wobei 19 mg (20 %) der Titelverbindung
in Form weißer Kristalle erhalten wurden, Fp. 85-870C, (Et0H) 223 (ε 4773) ' 277 <6335>
un<ä 326 (2922) nm,
max
(CHCl., Film) 1785 und 1730 cm
"1
6 (CDCl3) 0,08 (6H, s, SiMe2), 0,88 (9H, S, SiBu ), 1,25 (3H,
J=6 Hz, CH3.CH), 2,22 (3H, s, CH3), 3,07 (1H, dd, J=2,2 und
3,5 Hz, CH.CH.CH). , 3,8 (3H, s, OMe), 4,36 (1H, m, CH3.CH.CH)
und 4,62 ppm (IH, d, J=2,2 Hz, CH.CH.S).
Berechnet für C16H27NO4SiS2: C 49,32 H 6,99 N 3,60 S 16,46 %
gefunden: C 49,08 H 6,96 N 3,52 S 15,16 %.
Als anstelle von H2S/NEt3 eine Lösung von NaSH (0,9 Moläquivalente)
in DMF verwendet wurde und das Abkühlen (Aufteilung zwischen H3O und EtOAc) innerhalb 1 min auf O0C folgte, stieg
die isolierte Ausbeute an reiner Titelverbindung auf 40 bis 45 %.
Als das obige Verfahren am geometrischen iZ-Isomer des Ausgangs
materials durchgeführt wurde, wurde die Ausbeute weiter erhöht (bis zu 60 bis 65 %)■ . Im Gegensatz dazu lieferte das E-Isomer
nur einen sehr geringen Anteil an Titelverbindung.
Gemäß dem gleichen Verfahren wurde Methyl-(7R,6R)-7-[1(R) tert.butyldimethyIsilyloxyäthyl]
-S-methyl^-thiacephem^- carboxylat, ausgehend von 3(R)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-i-enyl)-azetidin-2-on,
erhalten, ^ (Film) 1785 und 1725 cm"1,
ItIcLX
ö (CD3COCD3) 0,03 und 0,05 (jeweils 3H, s, SiMe3), 0,84 (9H,
s, SiBut), 1,19 (3H, d, 6,5 Hz, CH-.CH), 2,08 (3H, s, CH,),
3,72 (3H, s, OCH3), 4,11 (1H, dd, J=5,5 und 8,0 Hz,
CH.CH.CH), 4,20 (1H, m, CH-j.CH.CH) und 5,01 ppm (1H, d,
J=5,5 Hz, CH.CH.S).
B ei s ρ i e 1 13: Methyl-(7S,6R)-7-[1(R)-hydroxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat
145 mg (0,287 mMol) des rohen 3(S) -[1(R)-Hydroxyäthyl]-4(R) benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-ons,
wie in Beispiel 9 erhalten, wurden in 2 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und bei
+200C mit einer frisch hergestellten Lösung von 16 mg (0,287
mMol) NaHS in 1,6 ml des gleichen Lösungsmittels behandelt. Die Mischung wurde 2 min gerührt und dann zwischen Äthylacetat
und Wasser aufgeteilt.
Nach wiederholtem Waschen mit Wasser wurde das Lösungsmittel entfernt, wobei ein Rückstand zurückblieb, der durch Druckchromatographie
auf Silikagel (Äthylacetat-Cyclohexan als Eluierungsmittel) gereinigt wurde, wobei die reine Titelverbindung
in 45 %iger Ausbeute als weißes Pulver erhalten wurde,
IucLX
(Nujol) 3400, 1770 und 1720 cm
•1
δ (CDCl3) 1,37 (3H, d, J= 7 Hz, CH3.CH), 2,22 (3H, sf CH3),
2,40 (1H, br.s, OH), 3,12 (1H, dd, J=2,0 und 4,5 Hz, CH.CH.CH),
3,86 (3H, s, OCH3), 4,35 (1H, m, CH3.CH.CH) und 4,65 ppm (1H,
d, J=2,0 Hz, CH.CH.S).
Durch ein ähnliches Verfahren wurde erhalten: Diphenylmethyl-(7S,6R)-7-[1(R)-hydroxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat,
ausgehend vom 3(S)-[1(R)-Hydroxyäthyl] -4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on,
5Ί
(EtOH) 281 ( ε 5900) und 326 (3670) nm,
ο (KBr) 3550-3250, 3080, 3060, 3020, 2960, 2920, 2840, max -
1775, 1720, 1660 und 1490 cm ,
ö (CDCl3) 1,36 (3H, d, J=6,5 Hz, CH3XH), 2,17 (3H, s, CH3),
3,12 (1H, dd, J=2,0 und 5Hz, CH.CH.CH), 4,36 (1H, m, CH31CHXH),
4,76 (1H, d, J=2,0 Hz, CH.CH.S), 6,97 (1H, s, OCH3Ph) und 7,30
(10H, m, Ar);
Diphenyl.methyZ-(7S,6S) -7-[1 (R) -tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]
-S-methyl^-thiacephem^-carboxylat, ausgehend von
3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(i-diphenylmethoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-iprop-1-enyl)-azetidin-2-on,
6 (CDCl3) 0,06 (6H, s, SiMe3), 0,83 (9H, s, SiBu^, 1,27 (3H,
d, J=6,5 Hz, CH3.CH), 2,05 (3H, s, CH3), 3,08 (1H, dd, J=3,0
und 5,0 Hz, CH.CH.CH) , 4,32 (1H, m, CH3XH-CH), 4,60 (1H, d,
J=3,0 Hz, CH.CH.S), 7,02 (IH, s, OCHPh3) und 7,30 ppm (10H,
s, Ar);
tert.Butyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-S-methyl^-thiacephem-^-carbox'ylat,
ausgehend von 3(S)-[I(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-
(1-tert.butoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on,
i (CHCl,) 278 ( ε 6300) und 327 nm (£ 2560),
Tnax ο ..
v» (CHCl-, Film) 1780 und 1720 cm"1,
max · J
b (CDCl3) 0,12 (6H, s, SiMe3), 0,88 (9H, s, SiBu ), 1,25
(3H, d, J=6 Hz, CH3XH), 1,52 (9H, s, 0Bufc) , 2,10 (3H, s,
CH3), 3,02 (1H, dd, J=2,5 und 5 Hz, CHXHXH), 4,28 (1H, m,
CH3-CHXH) und 4,53 ppm (1H, d, J=2,5 Hz, CHXH.S) ;
Methyl-(7S,6R)-7-[1(R)-methylsulfonyloxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat,
ausgehend von 3(S)-[1(R)-Methylsulf onyloxyäthyl] -4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-enyl-azetidin-2-on,
v> a 1780, 1725, 1360 und 1175 cm"1,
in α. χ
6 (CDCl3) 1,60 (3H, d, J=6,5 Hz, CH3-CH), 2,25 (3H, s, CH3),
3,07 (3H, s, CH3SO2), 3,27 (1H, dd, J= 2,2 und 5 Hz, CH.CH.CH),
3,83 (3H, s, OCH3), 4,70 (1H, d, J=2,2 Hz, CH.CH.S) und
5,24 ppm (1H, m, CH3.CH.CH);
Diphenylmethyl-(7S,6R)-7-[1(R)-methylsulfonyloxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat,
ausgehend von 3(S)-[I(R)-Methylsulfonyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on,
Λ (CHCl.) 282 ( £ 7080) und 330 (3966) nm,
max j ,.
9 (CHC1-3 Film) 1778, 1720, 1255 und 1170 cm,
max j
ö (CDCl,) 1,53 (3H, d, J=6 Hz, CH,.CH), 2,10 (3H, s, CH,),
2,71 (3H, s, CH3SO2), 3,22 (1H, dd, J=2,5 und 5,5 Hz, CH.CH.CH),
4,67 (1H, d, J=2,5 Hz, CH.CH.S) , 5,05 (1H, m, CH31CHXH), 6,90
(1H, s, OCHPh2) und 7,25 (10H, s, Ar);
Methyl-(7S,6R)-7-[1(R)-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat,
ausgehend von 3(S)-[I(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1
-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1 -prop-1 -enyl) -azetidin-2-on,
\> v (Film) 1787, 1760 sh, 1725 und 1250 cm"1,
max
ö (CDCl3) 1,54 (3H, d, J=5,5 Hz, CH3-CH), 2,23 (3H, s, CH3),
3,30 (1H, dd, J=2 und 7,5 Hz7 CH.CH.CH), 3,84 (3H, s, OCH,),
4,68 (1H,. d, J=2 Hz, CH.CH.S) , 4,78 (2H, s, OCH2) und 5,37
ppm (1H, m, CH3.CH.CH);
Diphenylmethyl-(7S,6R)-7-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat,
ausgehend von (3S)-[1(R)-p-Nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-(4R)-benzthiazolyldithio-1
- (1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on,
Ο av 1787, 1745, 1720 sh cm"1,
6 (CDCl3) 1,53 (3H, d, CH3-CH), 2,17 (3H, s, CH3), 3,28 (1H,
6 (CDCl3) 1,53 (3H, d, CH3-CH), 2,17 (3H, s, CH3), 3,28 (1H,
dd, J=2 und 6,5 Hz, CH-CH-CH), 4,65 (1H, d, J=2 Hz, CH.CH.S),
5,15 (2H, s, OCH0), 5,28 (1H, m, CH0.CH.CH), 6,97 (1H, s,
OCHPh0), 7,2-7,5 (T2H, m. Ar) und 8,17 ppm (2H, d, J=9 Hz, Ar);
und es wurden auch erhalten:
tert.Butyl-(7S,6R)-7-[1(R)-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-3-me
thy l-2-thiaoepheia-4-carboxy latj
Diphenylmethyl-(7S,6R)-7-[1(R)-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylate
Trichloräthyl-(7S,6R)-7-[1(R)-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat;
Trichloräthyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylatf
Acetoxymethyl-(7S,6R)-7-[1(R)-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-3-methy1-2-thiacephem-4-carboxylatf
Acetoxymethyl-(7S,6R)—7— E1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat;
und Acetoxymethyl-(7S,6R)-7-[1(R)-trimethylsilyloxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephemcarboxylat.
Beispiel 14: 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]
-4(R)-succinimidothio-1-(i-methoxycarbonyl-2-methyl-iprop-2-enyl)-azetidin-2-on
OSiMe2Bu 0
OSiMe2Bu
2,32 g Methyl-6cx-[1 (R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] penicillanat-1-oxid,
gelöst in 35 ml Dimethylacetamid,
wurden mit 0,15 ml Essigsäure behandelt, mit Stickstoff ge-
spült und 3 1/2 h in Anwesenheit von 5 g N-Trimethylsilylsuccinimid
auf 1050C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde
die Reaktionsmischung zwischen Äthylacetat und kaltem Wasser aufgeteilt. Fraktionieren des aus der organischen Schicht erhaltenen
Materials (Silikagelchromatographie, Äthylacetat-Cyclohexan) ergab 1,2 g (43%)Titelverbindung als weißen Schaum,
vJ_ (CHCl-. Film) 1770, 1735, 1710 sh und 1680 cm"1,
t,
max
ö (CDCl,) 0,08 (6H, s, SiMe0), 0,87 (9H, s, SiBu ), 1,32 (3H,
d, J=6,5 Hz, CH3.CH), 1,84 (3H, s, =C.CH3), 2,85 (4H, s,
CO.CH0.CH0.CO), 3,29 (1H, dd, J=3 und 4,5 Hz, CH.CH.CH),
3,73 (3H, s, OMe), 4,24 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,66 (1H, s,
N.CH.CO), 4,85 (1H, d, J=2,5 Hz), CH.CH.S) und 5,0 ppm. (2H,
br.s, CH2=C).
Auf ähnliche Weise wurden erhalten:
3(S) -[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-succinimidothio-1-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)- azetidin-2-on und
3(S) -[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-succinimidothio-1-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)- azetidin-2-on und
3(S) -[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-phthalimidothio-1-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on,
beide als Rohmaterialien isoliert und als solche in den folgenden Schritten verwendet.
Beispiel 15: 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-phthalimidothio-1-[1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-i-prop-1-(Z)-enyl]-azetidin-2-on
Eine Lösung von 100 mg 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxy-
äthyl]-4(R)-benzothiazolyldithio-1-[1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-i-prop-1-(Z)-enyl]-azetidin-2-on
in 9 ml Aceton wurde mit 34 mg AgNO3 und bald danach mit einer äthanolischen
Aufschlämmung von 30 mg Kaliumphthalimid behandelt. Nach 30 min
Rühren bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag gesammelt, zwischen Wasser und EtOAc aufgeteilt und durch kurze Silikagelchromatographie
gereinigt, wobei die Titelverbindung in 55 %iger
Ausbeute erhalten wurde,
IU 3.x
(Film) 1780, 1745 und 1725 cm
-1
ö (CDCl3) 0,1 (6H, s, SiMe2), 0,89 (9H, s, Bu ), 1,4 (3H, d,
CH, .CH), 2,2 (3H, s, =C.CH,), 3,05 (3H, s, SO0.CH-,), 3,4
(1H, m, CH.CH.CH), 3,6 (3H, S, OCH,), 4,2 (1H, m, CH,.CH.CH),
5,45 (1H, d, J=2 Hz, CH.CH.S) und 7,8 ppm (4H, m, Ar).
Beispiel 16: 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-succinimidothio-1-(1-methoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on
OSiMe2Bu
CO2Me
Die Titelverbindung wurde durch Ozonolyse von 3(S)-[1(R)-tert.
Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-succinimidothio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on
in Dichlormethan gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren erhalten
und als solche für weitere Reaktionen verwendet. Eine Probe wurde durch ihr Dimethylketal charakterisiert (MeOH/
trockene HCl):
n> 1770, 1730 und 1715 sh cm max
-1
η-
33U317
6 (CDCl3) 0,04 und 0,09 (jeweils 3Η, s, SiMe2), 0,90 (9H, s,
SiBuS, 1/31 (3H, d, J=5 Hz, CH3-CH), 1,49 (3H, s, CH3), 2,84
(4H, s, COCH2-CH2CO), 3,21 und 3,26 (jeweils 3H, s, Ketal
OCH3), 3,24 (1H, dd, J=2,5 und 5Hz), 3,73 (3H, s, Ester OCH3),
4,20 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,43 (1H, S, N.CH.CO) und 4,94 ppm
(1H, d, J=2,5 Hz).
Es wurde auch 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R) phthalimidothio-1-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-hydroxy-iprop-1-enyl)-azetidin-2-on,
ausgehend von 3(S)-[1(R)-tert.-Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-phthalimido-thio-1-(1-diphenyl·
methoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on, erhalten
.
Beispiel 17: Methyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl
] -3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat
OSiMe2Bu
S—]
SO3CH3
CO2CH3
Eine Lösung von 400 mg 3(S) -[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]
-4(R)-phthalimidothio-1-[1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-(Z)-enyl]-azetidin-2-on
in 4 ml Dimethylformamid wurde unter heftigem Rühren mit 50 mg fein gemahlenem NaSH behandelt. Sobald das letztere Reagens gelöst war, wurde
die Reaktion durch Aufteilen zwischen Äthyläther und Wasser abgebrochen. Aufarbeiten ergab die Titelverbindung,
die mit der in Beispiel 12 beschriebenen Probe identisch war.
5$
33U317
Beispiel 18: Methyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]
-S-methyl-^-thiacephem^-carboxylat
OSiMe2Bu
CO3CH3
O2CH3
0,8 g 3(S)-[I(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-succinimidothio-1-(1-methoxycarbonyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-
2-on in Dichlormethan wurden bei -700C ozonisiert, bis TLC
vollständige Umwandlung zeigte, überschüssiges Ozon wurde
mit Stickstoff gespült und 1 ml Dimethylsulfid wurde zugesetzt. Nach 1 h bei Raumtemperatur wurde jegliches flüchtige Material
im Vakuum entfernt und der Rückstand mit äquimolaren Anteilen Triäthylamin und Mesylchlorid (CH2Cl2, -20 bis O0C) umgesetzt,
bis die Überführung des Enols in die Mesylate durch TLC als
beendet angezeigt wurde. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und zwischen Äthylacetat und kaltem wässerigen NaHCO.,
aufgeteilt. Die organische Schicht wurde eingedampft, wobei eine rohe Mischung von E,£-Mesylaten erhalten wurde, die
ohne Reinigung mit NaHS in DMF gemäß dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren behandelt wurden. Reinigung des erhaltenen
Produktes durch Silikagelchromatographie ergab die Titelverbindung, die mit dem gemäß Beispiel 12 erhaltenen Material
identisch war.
Durch ein ähnliches Verfahren wurde Diphenylmethyl-(7S,6R) 7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat,
ausgehend von 3(S)-[1(R)-tert.Butyldi-
methylsilyloxyäthyl]-4(R)-phthalimidothio-1-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on,
erhalten und zeigte die gleichen Spektraleigenschaften des vorher beschriebenen Materials (Beispiel 13).
Beispiel 19: Methyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl
] -3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-2-thiacephem-4-carboxylat
OSiMe2Bu
°2CH3 CH.
CO2CH3
120 mg 3(S) -[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R) -(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-dithio-1-[1-methoxycarbonyl-2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-prop-2-enyl]-azetidin-2-on
in Dichlormethan wurden der gleichen Reaktionsfolge, wie in Beispiel 17 angegeben (Ozonolyse, Mesylierung,
■15 Reaktion mit NaHS), unterworfen. Das Rohprodukt wurde zwischen Äthylacetat und wässerigem NaHCO3 aufgeteilt, wobei das freigesetzte
Mercaptotetrazol entfernt wurde; die organische Schicht wurde mehrmals mit Wasser gewaschen und eingedampft
und der Rückstand durch Silikagelchromatographie fraktioniert, wobei 17 mg (17 %) der Titelverbindung erhalten wurden,
O „ (Film) 1787, 1725, 1587, 1360 und 1250 cm"1
δ (CDCl3) 0,10 (6H, s, SiMe3), 0,89 (9H, s, SiBu ), 1,26
(3H, d, J=6 Hz, CH3-CH), 3,15 (1H, dd, J=2,2 und 3,5 Hz,
CH.CH.CH), 3,88 (3H, S, OMe), 3,92 (3H, s, NMe), 4,38 (1H,
LO
m, CH3.CH.CH), 4,46 (2H, ABq, J=14 Hz, Auflösungder Innenlinien
14 Hz) und 4,68 (IH, d, J=2,2 Hz, CH.CH.S).
Beispiel 20: 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]
-4(R)-phenyl-sulfonylthio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methy1-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on
OSiMe2Bu
2,6 g 3(S)-[I(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyl-dithio-1-(l-methoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on
in 160 ml Aceton und 18 ml Wasser wurden unter heftigem Rühren mit 0,98 g Silbernitrat und unmittelbar danach
mit 0,79 g Natriumbenzolsulfinat in 60 ml Wasser behandelt.
Nach 1 h bei Raumtemperatur wurde der weiße Niederschlag abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert und dann
zwischen Wasser und Äthylacetat aufgeteilt. Bei Entfernen des Lösungsmittels von der organischen Schicht wurden 2,43 g
(98 %) Titelverbindung als gelbliches Pulver erhalten, das aus Cyclohexan umkristallisiert werden konnte (weiße Blättchen,
Fp. 105-1060C),
IR (KBr) 3080, 3020, 2960, 2930, 2900, 2860, 1770, 1750,
IR (KBr) 3080, 3020, 2960, 2930, 2900, 2860, 1770, 1750,
1330 und 1145 cm'1,
6 (CDCl3) 0,05 (6H, s, SiMe3), 0,98 (12H, s+d, SiBu11 und
CH3.CH), 1,84 (3H, s, =C.CH3), 3,22 (1H, dd, J=2 und 2,5 Hz,
CH.CH.CH), 3,75 (3H, s, OMe), 4,19 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,58
(1H, s, N.CH.CO), 5,00 (2H, m, C=CH3), 5,37 (1H, d, J=2Hz,
CH.CH.S), 7,60 und 7,96 ppm (3 und 2H, jeweils m, Ar).
Berechnet für C0-H,30,SiS-: C 53,77 H 6,87 N 2,74 S 12,48 %
gefunden: C 53,69 H 6,99 N 2,70 S 12,42 %.
Durch das gleiche Verfahren wurden auch erhalten: 3(S)-[I(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-phenylsulfonylthio-1-(1-tert.butoxycarbonyl-2-methyl-i-prop-2-enyl)-azetidin-2-on;
3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-phenylsulfonylthio-1-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on
f
3(S) -[1(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-4(R)-phenylsulfonylthio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on;
3(S) -[1(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-4(R)-phenylsulfonylthio-1-(1-trichloräthoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on.
Beispiel 21: 3(S)-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]
-4(R)-phenylsulfonylthio-1-[1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-i-prop-1-(Z)-enyl]-azetidin-2-on
A)
OSiMe2Bu1
S-SO2Ph
SO2CH3
CO3CH3
CO2CH3
Verfahren A:
1 g des Materials von Beispiel 20 in trockenem Dichlormethan
wurde bei -700C ozonisiert. Nach Spülen mit Stickstoff wurden
3,5 ml Dimethylsulfid zugegeben und die Mischung 3 h bei Raumtemperatur
gerührt. Nach Entfernen von flüchtigem Material im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser aufgeteilt.
Abdampfen des Lösungsmittels hinterließ das Zwischenprodukt 3(S) -[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R) phenylsulfonylthio-1-(1-methoxycarbonyl-2-hydroxy-i-prop-1-
enyl)-azetidin-2-on,
0 3450, 1778, 1658 und 1620 cm"1,
max ,
max ,
ö (CDCl3) 0,08 (6H, s, SiMe3), 0,90 (9H, S, SiBu ), 1,13 (3H, ·
d, J=6 Hz, CH3-CH), 1,90 (3H, s, =C.CH ), 3,12 (1H, dd, J=2,5
und 4 Hz, CH.CH.CH), 3,73 (3H, s, OMe), 4,2 (1H, m, CH3.CH.CH),
5,52 (1H, d, J=2,5 Hz, CH.CH.S), 7,4-8,0 (5H, m, Ar) und
13 ppm (1H, s, OH).
Dieses Material wurde mit 272 μΐ Triäthylamin und 151 μΐ Mesylchlorid
in 10 ml trockenem THF nach dem allgemeinen Verfahren, siehe Beispiel 10, mesyliert, wobei nach Silikagelchromatographie
550 mg Titelverbindung als Schaum erhalten wurden,
IR (Film) 1780, 1730, 1640, 1370 und 1145 cm"1,
6 (CDCl3) 0,05 (6H, s, SiMe2), 0,80 (9H, s, SiBu1), 0,97 (3H,
d, J=6 Hz, CH,.CH), 2,50 (3H, S, =C.CH,), 3,15 (4H, m, SO0CH,
und CH.CH.CH), 3,76 (3H, s, OCH3), 4,13 (1H, m, CH3.CH.CH),
5,7 (1H, d, J=2,8 Hz, CH.CH.S) und 7,6-8,0 ppm (5H, m, Ar).
Verfahren B:
100 mg 3(S)-[I(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1
- [ 1 -methoxycarbonyl-2!--:methylsulf onyloxy-1 prop-1-(Z)-enyl]-azetidin-2-on
in 10 ml Aceton-Wasser 9:1 wurden unter Rühren nacheinander mit 34,3 mg Silbernitrat
und einer wässerigen Natriumbenzolsulfinatlösung (26,6 mg in 4 ml) behandelt. Nach 15 min Rühren:bei Raumtemperatur
wurde das ausgefällte Silberbenzthiazolmercaptid abfiltriert
und die Lösung auf CH2Cl2 und Wasser aufgeteilt. Entfernen des
Lösungsmittels ergab die Titelverbindung in Form eines Sirups (quantitative Ausbeute), die die gleichen Spektraleigenschaften
zeigte wie die Probe aus Verfahren A.
Gemäß der gleichen Methode wurden erhalten:
3(S) -11(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-phenylsulfonylthio-1-[1-tert.butoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-
1(Z)-enyl]-azetidin-2-on und
3(S) -[1(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-4(R)-phenylsulfonylthio-T-[I-trichloräthoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-
1-(Z)-enyl]-azetidin-2-on.
Beispiel 22: Methyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]
-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat
OSiMe2Bu
!-SO2Ph
SO2CH3
CO2CH3
O2CH3
3(S) -[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4(R)-phenylsulfonylthio-1-[1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-(Z)-enyl]-azetidin-2-on
wurde mit NaHS in DMF gemäß dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren reagieren gelassen, wobei
die Titelverbindung erhalten wurde, die mit dem vorher beschriebenen
Material identisch war. Diese Herstellung ermöglicht eine leichtere Reinigung des Produktes/ da das Nebenprodukt
Natriumbenzolsulfinat in Wasser löslich ist und keine chromatographische
Trennung oder fraktionierte Kristallisation be-
■" 33U317
nötigt, um entfernt zu werden (im Unterschied zu beispielsweise Mercaptobenzthiazol).
Gemäß der gleichen Methode wurden erhalten:
tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat
und Trichloräthyl(7S,6R)-7-[1(R)-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-S-methyl^-thiacephem—4-carboxylat.
Beispiel 23: 3(S) -[1(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]
-4(R)-acetyldithio-1-[1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-(Z)-enyl]-azetidin-2-on
OCO2CH2CCl3
OCO0CH0CCl,
ι 2 2 3
-SCOCH3 QSO2CH3
CO2CH3
Eine Lösung von 340 mg 3(S)-[1(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-4(R)-benzothiazolyldithio-1-[i-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-i-prop-1-(Z)-enyl]-azetidin-2-on
in 5 ml THF wurde mit 43 μΐ Thioessigsäure behandelt. 5 min später
wurde die Mischung eingedampft und das rohe Reaktionsprodukt durch Chromatographie vom 2-Mercaptobenzothiazol befreit, wobei
280 mg (96 %) reine Titelverbindung in Form eines farblosen Sirups erhalten wurden,
°max (Film) 177S/ 1760 sh, 1730 br. cm"
ö (CDCl3) 1,50 (3H, d, CH3.CH), 2,48 (3H, s, =C.CH3), 2,62
(3H, s, COCH3), 3,29 (3H, S, SO2CH3), 3,44 (1H, dd, CH.CH.CH),
3,83 (3H, s, OMe), 4,77 (2H, ABq, J=11,5 Hz, Auflösung von
Innenlinien 2Hz), 5,24 (1H, d, CH.CH.S), 5,25 (1H, m, CH3.CH.CH)
-1
Beispiel 24: Methyl(7S,6R)-7-[1(R)-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat
5CO0CH0CCl-.
CO2CH3
O2CH3
Eine Lösung von 140 mg 3(S) -[1(R)-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-4(R)-acetyldithio-1-[i-methoxycarbonyl-2-methyisulfonyloxy-1-prop-1-(Z)-enyl]-azetidin-2-on
in 10 ml THF wurde bei O0C mit einer Lösung von 65 mg Tetrabutylammoniumschwefelwasserstoff
im gleichen Lösungsmittel behandelt.
Aufarbeiten und Chromatographie ergaben die Titelverbindung, (EtOH) 280 ( £4974) und 327 nm (2262),
(Film) 1787, 1760 sh, 1725 cm"1, 6 (CDCl3) 1,54 (3H, d, CH3-CH), 2,23 (3H, s, CH3), 3,30 (1H,
dd, 2 und 7,5 Hz, CH.CH.CH), 3,84 (3H, s, OMe), 4,68 (1H, d,
CH.CH.S), 4,78 (2H, s, OCH0CCl,) und 5,3 ppm (1H, m,
CH3.CH.CH), gefolgt von etwas gewonnenem Ausgangsmaterial.
Beispiel 25: Methyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-brommethyl-2-thiacephem-4-carboxylat
OSiMe2Bu
OSiMe2Bu
CO2CH3
O2CH3
0,52 g Methyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat,
0,95 ml Propylenoxid und 0,52 g N-Bromsuccinimid sowie 0,05 g Azobisisobutyronitril
in 40 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 6 h am Rückfluß gehalten.
Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der
Rückstand durch eine Silikagelsäule gereinigt, wobei mit
einer Äthylacetat-Hexanmischung eluiert wurde; es wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 80 % als gebliches öl
erhalten,
^ 282 und 336 nm'
3
ν, (CHCl. Film) 1785, 1730 cm"1,
ν, (CHCl. Film) 1785, 1730 cm"1,
δ (CDCI-.) 0,10 (6H, s, SiMe9), 0,89 (9H, s, SiBu11), 1,28 (3H,
d, CH3.CH.OSi), 3,23 (1H, dd, J=2,0 und 3,5 Hz, CH.CH.CH),
3,87 (3H, s, OCH3), 4,65 (2H, ABg-Zentrum, Auflösung von Innenlinien 4Hz,
J=11,5 Hz, CH2Br), 4,30 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,76 (1H, d, J=
2,0 Hz, CH.CH.S) ppm.
Berechnet für C16H26BrN7O4SiS3: C 41,02 H 5,59 N 2,99 S 13,69 Br 17,06%
gefunden: C 41,1 H 5,64 N 3,01 S 13,55 Br 17,20%.
Durch ein ähnliches Verfahren wurde erhalten:
tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-S-brommethyl^-thiacephein^-carboxylat,
(CHCl.,) 283 und 332 nm,
3 ' 1
(Film) 1787 und 1720 cm" ,
ö (CDCl3) 0,9 (6H, s, SiMe3), 0,9 (9H, S, SiBu1), 1,28 (3H, d, CH3.CH), 1,55 (9H, s, OBut), 3,18 (1H, dd, J=2,5 und 4,5 Hz, CH.CH.CH), 4,35 (3H, m, CH0Br und CH-..CH.CH) und 4,71 ppm (IH,-ä, J-2,5 Hz, CH.CH.S);
ö (CDCl3) 0,9 (6H, s, SiMe3), 0,9 (9H, S, SiBu1), 1,28 (3H, d, CH3.CH), 1,55 (9H, s, OBut), 3,18 (1H, dd, J=2,5 und 4,5 Hz, CH.CH.CH), 4,35 (3H, m, CH0Br und CH-..CH.CH) und 4,71 ppm (IH,-ä, J-2,5 Hz, CH.CH.S);
p-Nitrobenzyl(7S,6R)-7-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-3-brommethyl-2-thiacephem-4-carboxylat,
δ (CDCl3) 1,45 (3H, d, CH3.CH), 3,43 (1H, dd, J=2,5 und 6 Hz,
CH.CH.CH), 4,45 (2H, ABq, J=12 Hz, CH0Br), 4,80 (1H, d, Z-
- Αβ -
2,5 Hz, CH.CH.S), 5,2, 5,5 (5H, m, zwei OCH2Ar und CH3.CH.CH),
7,47 und 7,60 (jeweils 2H, d, J=8,5 Hz, Ar) und 8,20 ppm (4H, d, J=8,5 Hz, Ar);
Diphenylmethyl(7S,6R)-7-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]
3-bronunethyl-2-thiacephem-4-carboxylat, δ (CDCl,) 1,45 (3H, d, CH,.CH), 3,32 (1H, dd, J = 3 und 6 Hz,
CH.CH.CH), 4,18 (2H, ABq, J=11 Hz, CH3Br), 4,70 (1H, d, J=3
Hz, CH.CH.S), 5,20 (2H, s, OCH2Ar), 5,30 (1H, m, CH3.CH.CH),
6,97 (1H, s, OCHPh0), 7,10-7,40 (10H, br.s, Ar), 7,45 und
8,15 ppm (jeweils 2H, d, J=9Hz, Ar);
Diphenylmethyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] 3-brOmmethyl-2-thiacephem-4-carboxylat,
0 v (Film) 1790 und 1730 cm"1,
max .
max .
ö (CDCl,) 0,05 (6H, s, SiMe9), 0,8 (9H, s, SiBu ), 1,22 (3H,
d, J=6,5 Hz, CH3-CH), 3,10 (1H, dd, J=2,7 und 4,5 Hz,
CH.CH.CH) , 4,05 (2H, s, CH0Br), 4,2 (1H, m, CH-..CH.CH), 4,63
(1H, d, J=2,7 Hz, CH.CH.S), 6,92 (1H, s, OCHPh2) und 7,05-7,40
ppm (10H, m, Ar),
> (CHCl,) 283 ( ε 7867) und 336 nm (£3533); sowie
Trichloräthyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]
3-brommethyl-2-thiacephem-4-carboxylat und Trichloräthyl(7S,6R)-7-[1(R)-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-S-brommethyl^-thiacephem^-carboxylat.
Beispiel 26: Methyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-
2-thiacephem-4-carboxylat
Eine THF-Lösung von rohem Methyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]
-S-brommethyl^-thiacephem^ -carboxy lat
wurde über Nacht in Anwesenheit von 3 Moläquivalenten Natrium-1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-thiolat-bihydrat
gehalten. Aufarbeiten und Chromatographie ergaben die Titelverbindung als Öl in 85 %iger Ausbeute,
(EtOH) 281 und 333 nm,
max
(Film) 1790 und 1725 cm
-1
max ,
ό (CDCl3) 0,10 (6H, s, SiMe2), 0,89 (9H, s, Bu^), 1,26 (3H,
d, CHtCH), 3,15 (1H, dd, J-2,2 und 3,5 Hz, CH.CH.CH) , 3,88
(3H, S, OMe), 3,92 (3H, S, N.CH-.), 4,38 (1H, m, CH, .CH.CH),
4,46 (2H, ABq, Auflösung der Innenlinien 14Hz, J=14 HZ), 4,68 (1H, d, CH.CH.S, J=2,2 Hz).
Durch ein ähnliches Verfahren wurden erhalten: tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-(1
-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyl^-thiacephem^-
carboxylat, ausgehend von tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.-butyldimethyIsilyloxyäthy1]-3-brommethyl-2-thiacephem-4-
carboxylat, und
Diphenylmethyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] 3-(8-aminotetrazol[1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl-2-thiacephem-4-carboxylat.
Diphenylmethyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] 3-(8-aminotetrazol[1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl-2-thiacephem-4-carboxylat.
Beispiel 27: (5aR,6S)-6-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl
]-5a,6-dihydro-3H,7H-azeto[2,1-c]furo[3,4-e]-1,2,4-dithiazin-1,7-dion
Verfahren A:
Eine Lösung von 15 mg Methyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethy1silyloxyäthyl]-3-brommethyl-2-thiacephem-4-carboxylat
in 2 ml DMSO und 1,5 ml Wasser wurde 2 1/2 h mit 50 mg Cu2O
bei 500C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser
und Äthylacetat aufgeteilt. Eindampfen und Chromatographie der organischen Extrakte ergab die Titelverbindung als weißes
Pulver,
v> (CHCl, Film) 1800-1760 br cm"1,
max j
max j
ö (CDCl3) 0,06 (3H, s, SiCH3), 0,11 (3H, S, SiCH3), 0,90 (9H,
s, But), 1,33 (3H, d, CH3.CH), 3,33 (1H, dd, J=2,5 und 4,5 Hz,
CH.CH.CH) , 4,44 (1H, m, CH...CH.CH), 4,62 (1H, d, J=2,5 Hz,
CH.CH.S) und 4,98 (2H, s, CH2O).
Verfahren B:
250 mg 2-Brommethylvorläufer in 35 ml Aceton-Wasser 2:1 wurden
15 min bei 00C mit 153 mg AgClO. gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde zwischen H~O/EtOAc aufgeteilt und die organische Schicht
eingedampft, wobei ein Rückstand zurückblieb. Silikagelchromatographie ergab die Titelverbindung, die mit der oben unter
A) beschriebenen Probe identisch war.
Beispiel 28: tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]
-S-hydroxymethyl^-thiacephem^-
carboxylat
OSiMe2Bu
SiMe2Bu'
no
300 mg tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]
-S-brommethyl^-thiacephemM-carboxylat in 10 ml 2:1
Aceton-Wasser wurden 15 min bei 00C mit 150 mg AgClO. gerührt.
Bei Entfernen des Lösungsmittels und anschließendem Aufteilen auf H2O/EtOAc und Aufarbeiten der organischen
Schicht wurden 250 mg (96 %) der Titelverbindung erhalten,
281 und 335 nm,
-1
ax
ο (Film) 3450, 1785 und 1712 cm
ο (Film) 3450, 1785 und 1712 cm
ItI 3.x
ö (CDCl3) 0,1 (6H, s, SiMe2), 0,86 (9H, s, SiBu ), 1,25 (3H,
d, CH3CH), 1,50 (9H, s, OBu*1), 3,13 (1H, dd, J=2,5 und 4,5 Hz),
CH.CH.CH), 4,25 (ABq-Zentrum, J=13 Hz, CH2OH), 4,37 (1H, m,
CH3.CH.CH) und 4,60 ppm (1H, d, J=2,5 Hz, CH.CH.S).
Beispiel 29: tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-(N-trichloracetyl)-carbamoyloxymethyl-2-thiacephem-4-carboxylat
OSiMe2Bu
OCONHCOCC1.
250 mg tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]
^-hydroxymethyl^-thiacephem^-carboxylat in 2,5 ml
äthanolfreiem Dichlormethan wurden bei -400C mit 80 μΐ Trichloracetylisocyanat
behandelt. Die Mischung wurde Raumtemperatur erreichen gelassen und dann nacheinander mit wässerigem
2 %igen NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Abdampfen des
Lösungsmittels von der organischen Schicht ergab die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute,
χ (EtOH) 275 und 329 nm,
^ max
^ max
lUclX -
1795 und I725 br cm
"1
ο (CD3CN) 0,1 (6Η, s, SiMe2), 0,9 (9Η, s, SiBu ) , 1,3 (3Η, d,
CH3.CH), 1,5 (9Η, S, OBut), 3,40 (1Η, dd, J=3 und 4 Hz,
CH.CH.CH), 4,35 (1Η, m, CH3.CH.CH), 4,80 (IH, d, J=3 Hz,
CH.CH.S) und 5,0 ppm (ABq-Zentrum, CH
Beispiel 30: tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldi
methylsilyloxyäthyl] -S-carbamoyloxymethyl^-thiacephem^-
carboxylat
OSiMe2Bu
CONHCOCCl3 O
OCONH.
Eine methanolische Lösung von tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.-butyldimethy1silyloxyäthyl]-3-(N-trichloracetyl)-carbamoyloxymethyl-2-thiacephem-4-carboxylat
wurde 20 h mit Silikagel gerührt. Dann wurde die Aufschlämmung auf eine Silikagelsäule
aufgebracht und das Produkt mit Äthylacetat eluiert, ö (CDCl3) 0,1 (6H, s, SiMe2), 0,9 (9H, s, SiBuS, 1,35 (3H,
d, CH-.CH), 1,60 (9H, s, OBuS, 3,1 (1H, dd, CH.CH.CH), 4,3
"" O ■ ——
(1H, m, CH3.CH.CH), 4,75 (1H, d, J=3 Hz, CH.CH.S) und 5,0
ppm (ABq-Zentrum, OCH2CO).
Beispiel 31: Methyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]
-S-nitrooxymethyl^-thiacephem^-carboxylat
* Ή
OSiMe2Bu
SiMe2But
Eine Lösung von 200 mg Methyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]
-3-bromine thy l^-thiacephem^-carboxylat
in 20 ml Aceton wurde 20 min in Anwesenheit von 100 mg AgNO3 gerührt. Die filtrierte Reaktionsmischung wurde durch
Silikagelchromatographie fraktioniert, wobei 120 mg Titelverbindung erhalten wurden,
max max
(CHCl3) 280 und 337 nm,
(Film) 1790, 1730, 1640 und 1280 cm
-1
6 (CDCl3) 0,08 (6H, s, SiMe3), 0,87 (9H, s, SiBu ), 1,38
(3H, d, CH3.CH), 3,18 (1H, dd, J=2,5 und 5,5 Hz, CH.CH.CH),
3,85 (3H, s, OMe), 4,38 (1H, m, CH3-CHXH), 4,73 (1H7 d,
J=2,5 Hz, CH.CH.S) und 5,36 ppm (2H, ABg, J=13,5 Hz, Auflösung von Innenlinien 29,5 Hz, CH2ONO2); weitere Elution ergab dann etwas des in
Beispiel 27 beschriebenen Lactons.
Beispiel 32: Methyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]
-S-formyloxymethyl^-thiacephem^-carboxylat
OCHO
'°2CH3
O2CH3
33U317
200 mg Methyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-brommethyl-2-thiacephem-4-carboxylat
in CH2Cl wurden in täglichen
Intervallen mit Tetrabutylammoniumformiat (3x600 mg) behandelt. Nach 3 Tagen bei 50C zeigte TLC 80 %ige Umwandlung
in das Produkt (Äthylacetat/Petroläther 1:2). Eluieren durch eine kurze Silikagelsäule ergab die Titelverbindung,
δ (CDCl3) 0,1 (6H, s, SiMe2), 0,9 (9H, s, SiBu1), 1,35 (3H,
d, CH.,.CH), 3,20 (1H, dd, 2,5 und 7 Hz, CH.CH.CH) , 3,9 (3H,
s, OMe), 4,5 (1H, m, CH,.CH.CH), 4,74 (1H, d, 2,5 Hz, CH.CH.S),
5,13 (ABq-Zentrum, CH2O).
Auf ähnliche Weise wurden ausgehend von den entsprechenden tert.Butyl- und Diphenylmethylestern erhalten:
tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-formyloxymethyl-2-thiacephem-4-carboxylat
und Diphenylmethyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]
-S-formyloxymethyl^-thiacephem^-carboxylat;
auf ähnliche Weise wurden die entsprechenden Acetate erhalten: Methyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-acetoxymethyl-2-thiacephem-4-carboxylat;
tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-acetoxymethyl-2-thiacephem-4-carboxylat;
Diphenylmethyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] ·
S-acetoxymethyl^-thiacephem^-carboxylat;
Trichloräthyl(7S,6R)-7-[1(R)-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-S-acetoxymethyl^-thiacephem^-carboxylat.
Beispiel 33: Methyl(7S,6R)-7-[1(R)-hydroxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat
OSiMe2Bu
)H
0,75 g Methyl-(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat
wurden zu einer Lösung von 2,03 g Tetrabutylairanoniumfluorid-trihydrat in 1,23 ml Essigsäure
und 10 ml THF zugesetzt. Aufarbeiten nach 20 h ergab
die Titelverbindung (tatsächlich in quantitativer Ausbeute), die die für die Probe gemäß Beispiel 13 beschriebenen Spektraldaten
zeigte.
Auf ähnliche Weise wurden erhalten:
Methyl(7S,6R)-7-E1(R)-hydroxyäthyl]-a-brommethyl^-thiacephem-4-carboxylat,
ausgehend von Methyl(7S,6R)-7-[1(R) tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]
-S-brommethyl-^-thiacephem-'lcarboxylat,
\> (Film) 1775, 1730 cm"1,
max
max
Ö (CDCl3) 1,35 (3H, d, CH3XH), 3,38 (1H, dd, CH.CH.CH) , 3,60
(1H, br.s, OH), 3,97 (3H, s, OMe), 4,33 (1H, m, CH3.CH.CH),
4,46 (2H, ABq-Zentrum, J=11 Hz, Auflösung der Innenlinien 4 Hz),
CH0Br und 4,88 ppm (1H, d, J=2,2 Hz, CH.CH.S);
Methyl(7S,6R)-7-[1(R)-hydroxyäthyl]-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-2-thiacephem-4-carboxylat,
ausgehend von Methyl (7S,6R) -7-[1 (R) -tert.bjUtyldimethylsilyloxyäthyl]-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-2-thiacephem-4-carboxylat,
^ (KBr) 1765 und 1707 cm"1,
^ (KBr) 1765 und 1707 cm"1,
ITIcIX
δ (CD3COCD3) 1,30 (3H, d, CH3XH), 3,39 (1H, dd, CH.CH.CH) ,
3,79 (3H, s, NCH.), 3,97 (3H, s, OCH.)\ 4,0 (1H, m,
CH3.CH.CH), 4,38 (2H, ABq-Zentrum, J=16 Hz, Auflösung der
Innenlinien 13Hz, CH2-S), 4,77 (1H, d, J=2,2 Hz, CH.CH.S)
und 5,0 ppm (1H, br.s, OH);
und auf analoge Weise wurden auch die entsprechenden te^t.-Butyl-,
Diphenylmethyl- und Trichloräthylester hergestellt.
»er
Beispiel 34: (7S,6R)-7-[1(R)-Methylsulfonyloxyäthyl]
3-methyl-2-thiacephem-4-carbonsäure
OSO2CH3
CO2CHPh2
Diphenylmethyl(7S,6R)-7-[1(R)-methylsulfonyloxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat
wurde in kalter Trifluoressigsäure (00C, rein) gelöst. Nach 15 min Rühren bei der
gleichen Temperatur wurde Tetrachlorkohlenstoff zugesetzt
und die Lösung gründlich unter Vakuum ohne Erhitzen von außen eingedampft. Der Rückstand wurde in CCl4 zerrieben und gesammelt,
wobei die Titelverbindung erhalten wurde,
A (CHCl-.) 281 und 326 nm,
max j
max j
" max
und 1170 cm
und 1170 cm
ö (CD-COCD-) 1,58 (3Η, d, CH,.CH), 2,23 (3H, S, Me), 3,16 (3H,
S, SO2Me), 3,66 (1Η, dd, J=2 und 6 Hz, CH.CH.CH), 4,85 (1H,
d, J=2 Hz, CH.CH.S) und 5,30 ppm (1H, m, CH3-CH.CH).
Das gleiche Material wurde durch TFA-Hydrolyse des entsprechenden
tert.Butylesters erhalten, wobei aber die
Reaktionszeit etwa 1 h betrug.
Reaktionszeit etwa 1 h betrug.
(CHCl.) 3000-2300, 2970, 2930, 2850, 1775, 1710, 1530
Ähnlich ergab die Hydrolyse der tert.Butyl- oder Diphenylmethylvorläufer
die folgenden Produkte:
(7S.6R)-7-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-methy1-2-thiacephem-4-carbonsäure;
(7S,6R)-7-[1(R)-Hydroxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4~carbonsäure;
(7S,6R> -7- ί 1 (R) -Hydroxyäthyl] -S-acetoxymethyl^-thiacephem-
4-carbonsäure;
(7S, 6R) -7- [1 (R) -Hydroxyäthyl) -S-carbamoyloxymethyl-^-thiacephem-4-carbonsäure;
und
(7S,6R)-7-[1(R)-Hydroxyäthyl]-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)
-thioInethyl-2-thiacepheItι-4-carbonsäure.
Beispiel 35: (7S,6R)-7-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]
-S-methyl^-methoxycarbonyl^-thiacephem-i, 1·
dioxid
OSiMe2Bu1
OfE3
Verfahren A:
Eine Lösung von 117 mg (7S,6R)-7-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-methyl-4-methoxycarbonyl-2-thiacephem
in
5 ml Chloroform wurde mit 220 mg m-Chlorperbenzoesäure bei 00C unter Rühren behandelt. Nach 30 min wurde die Reaktionsmischung zwischen Dichlormethan und einer 2 %igen (Masse)
wässerigen Natriumbicarbonatlösung aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch
Kurzwegchromatographie gereinigt, wobei 89 mg Titelverbindung als Sirup erhalten wurden.
5 ml Chloroform wurde mit 220 mg m-Chlorperbenzoesäure bei 00C unter Rühren behandelt. Nach 30 min wurde die Reaktionsmischung zwischen Dichlormethan und einer 2 %igen (Masse)
wässerigen Natriumbicarbonatlösung aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch
Kurzwegchromatographie gereinigt, wobei 89 mg Titelverbindung als Sirup erhalten wurden.
^v (CH0Cl0 Film) 1800, 1735 cm
δ (CDCl3) 0,10 (6H, s, Me3Si), 0,90 (9H, s, Bu^i), 1,27
(3H, d, CH3-CH), 2,18 (3H, s, CH3), 3,81-3,83 (1H, dd, +3H, s, CH.CH.CH und OCH3), 4,35 (1H, m, CH3-CH-CH), 5,05 (1H, d, J=2,0 Hz, CH.CH.S) ppm,
(3H, d, CH3-CH), 2,18 (3H, s, CH3), 3,81-3,83 (1H, dd, +3H, s, CH.CH.CH und OCH3), 4,35 (1H, m, CH3-CH-CH), 5,05 (1H, d, J=2,0 Hz, CH.CH.S) ppm,
X (Hexan) 276 ( £ 5084) und 297 sh ( £ 3745) run. max
Verfahren B:
Eine lösung von 500 mg (7S,6R)-7-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]
-S-methyl^-methoxycarbonyl^-thiacephem in
25 ml Chloroform wurde mit 276 mg 80 %iger m-Chlorperbenzoesäure bei 2O0C behandelt. Die Temperatur wurde innerhalb von
30 min auf 2O0C ansteigen gelassen und dann wurde eine 4 %ige (Masse) wässerige Natriumbicarbonatlösung zugegeben.
Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde
durch Silikagelchromatographie getrennt, wobei in folgender Reihenfolge erhalten wurden:
- das 1,1-Dioxid/ Sirup, 35 mg, NMR- und IR-Daten wie oben;
- das 2-Oxid, Sirup, 60 mg,
^ (CH9Cl9 Film) 1795, 1740 cm"1,
ö (CDCl3) 0,10 (6H, s, Me2Si), 0,90 (9H, s, Bu Si), 1,24 (3H,
d, CH3-CH), 2,35 (3H, s, CH3), 2,85-3,90 (1H, dd, +3H, s,
CH-CH-CH und OCH-J, 4,35 (1H, m, CH0-CH-CH), 5,27 (1H, d,
J=2,5 Hz, CH-CH-S) ppm,
Λ (Hexan) 276 { ε 5092) nm;
- das 1-Oxid, weißes Pulver, Fp. 90-930C, 330 mg,
^) (CH9Cl9 Film) 1790, 1730 cm"1,
δ 0,10 (6H, s, Me2Si), 0,90 (9H, s, Bu Si), 1,28 (3H, d,
CH0-CH), 2,24 (3H, s, CH0), 3,60 (1H, dd, J=2,0 und 4,0 Hz,
CH-CH-CH), 3,87 (3H, s, OCH3), 4,35 (1H, m, CH3-CH-CH), 4,67
(1H, d, J=2,0 Hz, CH-CH-S) ppm,
Λ (Hexan) 273 (£4862), 309 sh (£ 2721) nm.
Λ (Hexan) 273 (£4862), 309 sh (£ 2721) nm.
ΙΠ3.Χ
Die Lösung von 300 mg 1-Oxid in 30 ml Chloroform wurde 1 h
bei Raumtemperatur in Anwesenheit von 160 mg m-Chlorperbenzoesäure
gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, konzentriert und durch
Blitzchromatographie gereinigt (Silikagel, Cyclohexan:Äthyl-
ne
acetat als Eluierungsmittel), wobei weitere 280 mg Titelverbindung
erhalten wurden.
Beispiel 36: Methyl(6S,5R)-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-methylpenem-3-carboxylat
OSiMe2Bu
OSiMe2Bu
CO2CH3
Eine Lösung von 300 mg (7S,6R)-7-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyl·
oxyäthyl] -S-methyl-^-methoxycarbonyl-^-thiacephem-i, 1-dioxid
in Chloroform wurde 5 h auf 500C erhitzt. Bei Entfernen des
Lösungsmittels wurden 250 mg Titelverbindung, frei von Stereoisomeren, in fast quantitativer Ausbeute erhalten,
'max
(CHCl3) 1795, 1715
cm
-1
Ö (CDClJ 0,08 (6H, s, Me-Si), 0,89 (9H, s, Bu Si) , 1,23 (3H,
•J Lt
d, CH3-CH), 2,33 (3H, s, CH3), 3,61 (1H, dd, J=1,8 und 5,0 Hz,
-CH-CH), 3,75 (3H, s, OCH3), 4,21 (1H„ m, CH3-CH-CH),
5,50 (1H, d, J=1,8 Hz, CH-CH-S),
χ (EtOH) 257, 314 nm.
χ (EtOH) 257, 314 nm.
•max
Die obige Reaktion trat sogar bei Raumtemperatur auf, beispielsweise
zeigte nach 16 h Stehen in Chloroform NMR-Analyse eine Mischung von 1:2 Tite!verbindung und Ausgangsmaterial.
Beispiel 37: (7S,6R) -7-[1 (R) -Hydroxyäthyl] -3-methyl-4-methoxycarbonyl-2-thiacephem-1,1-dioxid
OH
CO2CH3
O2CH3
Eine Lösung von 40 mg (7S,6R)-7-[1(R)-Hydroxyäthyl]-3-methyl-4-methoxycarbonyl-2-thiacephem
in 1 ml Chloroform wurde 15 min bei O0C in Anwesenheit von 60 mg m-Chlorperbenzoesäure gerührt.
Aufteilen zwischen Äthylacetat und wässeriger Natriuinbicarbonatlösung und
Entfernen des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung, die weiter durch
Silikagelchromatographie gereinigt wurde,
ö (CDCl,) 1,36 (3H, d, J=6,4 Hz, CH--CH), 2,21 (3H, s, CH,),
•j —j j
3,80-3,88 (4H, m, CH-CH-CH und OCH3), 4,40 (1H, m, CH3-CH-CH),
5,08 (1H7 d, J=1,6 Hz, CH-CH-S).
Beispiel 38: Methyl(6S,5R)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-methylpenem-3-carboxylat
H \/
Co2CH3
Co2CH3
Als eine Lösung der gemäß Beispiel 37 hergestellten Verbindung in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Chloroform oder Benzol)
einige Tage lang stehen gelassen oder kurz auf 50 bis 8O0C
erhitzt wurde, bildet sich die Titelverbindung, frei von Diastereomefen, in tatsächlich quantitativer Ausbeute,
ö (CDCl-.) 1,34 (3H, d, J=6,4 Hz, CH-.-CH) , 2,35 (3H, s,CH.),
3,68 (1H, dd, J=6,6 und 1,5 Hz, CH-CH-CH), 3,80 (3H,s, OCH3),
4,40 (1H, m, CH3-CH-CH), 5,56 (1H, d, J=1,5 Hz, CH-CH-S).
Beispiel 39: Methyl(6S,5R)-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(1-methy1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethylpenem-3-carboxylat
OSiMe2But
O2CH3
CO2CH3
Eine Lösung von Methyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-(1-methyl-i,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-2-thiacephem-4-carboxylat
in Chloroform wurde bei O0C mit m-Chlorperbenzoesäure (2,5 Moläquivalente) 30 min lang gerührt
und dann mit wässerigem NaHCO3 gewaschen. Die getrocknete
organische Schicht wurde einige wenige Stunden am Rückfluß gehalten (TLC-Beobachtung).
Abdampfen des Lösungsmittels und SiIikagelehromatographie ergaben
die Titelverbindung,
ö (CDCl3) 0,07 (6H, 3,SiMe2), 0,82 (9H, s, SiBut), 1,20 (3H,
d, CH3-CH), 3,68 (1H, dd, 1,8 und 4 Hz, CH.CH.CH), 3,80
(3H, s, N-Me), 3,81 (3H, s, OMe), 4,22 (1H, m, CH3-CH-CH),
4,69 (2H, ABq-Zentrum, J=14 Hz, Auf lösung der Innenlinien 11,5 Hz, CH2S) und 5,54 ppm (1H, d, J=1,8 Hz, CH-CH-S).
8λ
62 -
Beispiel 40: p-Nitrobenzyl(7S,6R)-7-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]
-S-methyl^-thiacephem-^-carboxylat
°2P
'NB
Eine Lösung von 200 mg Diphenylmethyl(7S,6R)-7-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-3-methyl-2-thiacephem-4-carboxylat
in 25 ml Dichloride than wurde 30 min bei 00C mit 0,4 ml Trifluoressigsäure
behandelt. Eindampfen unter Vakuum in der Kälte
hinterließ die rohe 2-Thiacephem-4-carbonsäure, die in 10 ml
Acetonitril-Dimethylformamid (2:1) gelöst und mit 0,050 ml
Triäthylamin und 100 mg p-Nitrobenzylbromid behandelt wurde.
Nach 1 h bei 250C wurde die Mischung zwischen Äthylacetat und wässerigem NaHCO3 aufgeteilt.
hinterließ die rohe 2-Thiacephem-4-carbonsäure, die in 10 ml
Acetonitril-Dimethylformamid (2:1) gelöst und mit 0,050 ml
Triäthylamin und 100 mg p-Nitrobenzylbromid behandelt wurde.
Nach 1 h bei 250C wurde die Mischung zwischen Äthylacetat und wässerigem NaHCO3 aufgeteilt.
Die getrocknete (MgSO.) organische Schicht wurde konzentriert und der Rückstand durch eine kurze SiO2-SaUIe geleitet (Äthylacetat-Petroläther
als Eluierungsmittel), wobei 150 mg reine Titelverbindung erhalten wurden (79 %) ,
6 (CDCl3) 1,45 (3H, d, CH3.CH), 3,43 (1H, dd, J=2,5 und 6 Hz,
CH-CH-CH), 4,45 (2H, ABq, J=12 Hz, CH3Br), 4,80 (1H, d,
J=2,5 Hz, CH-CH-S), 5,2-5,5 (5H, m), 7,47 und 7,60 (jeweils
J=2,5 Hz, CH-CH-S), 5,2-5,5 (5H, m), 7,47 und 7,60 (jeweils
2H, d, Ar) und 8,20 ppm (4H, d, Ar).
Beispiel 41: (7S,6R)-7-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]
^-diphenylmethoxycarbonyl^-thiacephem-S- (pyridinium)
methylbromid
OSiMe2Bu
Νϊ
CO2CHPh2
OSiMe2Bu
Eine Lösung von 310 mg Diphenylmethyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.
butyldimethylsilyloxyäthyl] -3-brominethyl-2-thiacephem-4-carboxylat
in 15 ml trockenem Aceton wurde mit 0,4 ml Pyridin behandelt. Nach 20 h bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel
abdestilliert und der Rückstand durch Silikagelchromatographie
gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen (eluiert mit CH-Cl--HOAc-MeOH
70:15:15) wurden gesammelt und von den Lösungsmitteln befreit, wobei die Titelverbindung als Sirup erhalten wurde,
'max
(CHCl3 Film) 1790, 1715 cm ',
ö (CDCl3) (u.a.) 1,32 (3H, d, J=6,5 Hz), 3,33 (1H, dd), 4,45
(1H, m), 5,0 (1H, d, J<2Hz), 7,11 (1H, s), \ (CHCIo) 283 und 337 nm (£4060).
Hl 3. X -J
Auf ähnliche Weise wurde ausgehend von p-Nitrobenzyl(7S,6R) 7-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-S-brommethyl^-
thiacephem-4-carboxylat erhalten:
(7S,6R)—7— E1(R)-p-Nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-4-pnitrobenzyloxycarbonyl^-thiacephem-S-(pyridinium)-methylbromid.
Beispiel 42: (7S,6R)-7-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]
^-carboxy^-thiacephem-O- (pyridinium) -methyl-trifluoracetat
«5
CF .,CO-
Eine Lösung des (in Beispiel 41) erhaltenen Diphenylmethylesters
in 10 ml Dichlormethan wurde mit 2 ml Trifluoressigsäure
15 min bei 00C behandelt.
Nach Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand in einem geringen Anteil Chloroform aufgenommen. Äthyläther wurde unter Rühren
zugesetzt und dann abdekantiert, wobei die rohe Titelverbindung erhalten wurde,
-1
max
(CHCl3 Film) 3420, 1785, 1715 und 1635 br cm ',
ό (CDCl3) (u.a.) 1,30 (3Η, d, J=6,5 Hz), 3,23 (1H, dd),
4,38 (1H, m), 4,76 (1H, d) ppm,
λ „„ (CHCl0) 262 und 334 nm.
λ „„ (CHCl0) 262 und 334 nm.
Beispiel 43: (7S,6R)-7-[1(R)-p-Nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]
-^-p-nitrobenzyloxycarbonyl-^-thiacephem-S-(3-carbamoylpyridinium)-methylbromid
0C02pNB
OCO2PNB
CO2PNB
CONH,
Eine Lösung von 460 mg p-Nitrobenzyl(7S,6R)-7-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-O-brommethyl^-thiacephem^-carboxylat
in 5 ml DMF wurde über Nacht im Dunkeln in Anwesenheit von 200 mg Nicotinamid gerührt. Der Großteil des Lösungsmittels
wurde abdestilliert und der Rückstand in 150 ml Tetrahydrofuran aufgenommen. Diese Lösung wurde wiederholt mit einer Lösung
von NaCl in 0,1 η HCl (2 χ 50 ml) und Kochsalzlösung (2 χ
50 ml) gewaschen, getrocknet (Na-SO.) und eingedampft. Der
Rückstand wurde oben auf eine Säule aufgebracht, die mit silanisiertem
Silikagel (Merck, Art. 7719) beladen war. überschüssiges
Nicotinamid und Verunreinigungen wurden mit EtOAc eluiert, dann wurde das Produkt durch Eluieren mit EtOAc-HOAc (9:1)
gesammelt. Eindampfen im Vakuum ergab die Titelverbindung,
-1
'max
(CHCl3) 1800, 1725, 1695 cm
ö (Deuteroaceton? 200 Mhz) 1,67 (3H, d, J=6,4 Hz, CH^-CH),
4,14 (1H, dd, J=2,5 und 4,7 Hz, CH-CH-CH), 5,30 (1H, d, J=2,5 Hz, CH-CH-S), 5,4-5,7 (7H, m, 2XCH3OAr, CH3N+ und
CH3-CH-CH), 7,7-8,4 (8H, m, Ar) und 8,0, 8,7, 9,5 und 9,7 ppm
(jeweils 1H, br.s, Pyridinium).
Auf analoge Weise wurde unter Verwendung von Isonicotinamid
anstelle von Nicotinamid erhalten:
(7S,6R)-7-[1(R)-p-Nxtrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-4-p-nitrobenzyloxycarbonyl^-thiocephem-S-(4-carbamoylpyridinium)-methylbromid.
Beispiel 44: (6S,5R)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(pyridinium)
-methylpenem-3-carboxylat
OCO2PNB
33U317
Eine Lösung von (7S,6R)-7-[1(R)-p-Nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-4-p-nitrobenzyloxycarbonyl-3-(pyridinium)-methyl-2-thiacephemacetat
(hergestellt aus dem entsprechenden Bromit durch herkömmliche Behandlung mit Silberacetat oder einem
Ionenaustauscherharz) in Chloroform wurde mit 2 Moläquivalenten Peressigsäure bei 00C behandelt. Das Aufarbeiten und leichte
Erhitzen gemäß dem allgemeinen, in den Beispielen 37 bis 39 beschriebenen Verfahren ergab (6S,5R)-6-[1(R)-p-Nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-S-p-nitrobenzyloxycarbonyl-^-(pyridinium)
methylpenemacetat,
ο av (KBr) 1795, 1740, 1705 cm"1,
XU CtX
0(CDCl3 + Deuteroaceton) 1,4 (3H, d, J=6,5 Hz, CH3-CH), 4,10
(1H, dd, J=1,7 und 8 Hz, CH-CH-CH), 5,20 und 5,31 (jeweils 2H, s, OCH2Ar), 5,2 (1H, m, CH3-CH-CH), 5,77 (1H, d, J=1,7 Hz,
CH-CH-S), 6,05 (2H, ABq, J=15 Hz, CH3N), 7,4-8,3 (11H, m, Ar)
und 9,15 ppm (2H, d, J=6 Hz, o-Pyr).
300 mg dieses Materials in 40 ml Tetrahydrofuran-Wasser (1:1)
wurden mit 5 g Ammoniumchlorid unter Rühren behandelt, wobei eine klare Lösung erhalten wurde.
Nach Abkühlen auf etwa 100C wurden 2,5 g Eisenpulver unter
starkem Rühren zugesetzt? die Reaktion konnte durch TLC beobachtet werden (H2O-MeOH-NaCl 9:1:1), indem der Entwicklung
des Produktes als rascher laufender Fleck gefolgt wurde. Nach etwa 1 h .wurden 3 g Celite zugesetzt und das Ganze durch ein
Glasseptum filtriert, wobei mit entmineralisiertem Wasser gewaschen
wurde. Bei Entfernen des organischen Lösungsmittels gefolgt von Waschen mit Äthyläther, blieb eine wässerige
Lösung der Titelverbindung und von anorganischen Salzen zurück.
Erstere wurde nach PhasenumkehrChromatographie und Gefriertrocknen
rein erhalten,
ö(D2O, 200 MHz) 1,27 (3H, d, J=6,5 Hz, CH3CH), 3,98 (1H,
dd, J=1,4 und 5,8 Hz, CH-CH-CH), 4,24 (1H, m, CH3-CH-CH),
5,69 (1Η, d, J=1,4 Hz, CH-CH-S), 5,94 (2H, ABq, J=14,9 Hz, CH2A), 8,10 (2H, t, J=6,6 Hz, Pyridinium m-H), 8,61 (1H, bd,
3=1,1 Hz, Pyridinium p-H), 8,95 (2H, d, J=6,6 Hz, Pyridinium
o-H ) ppm.
Auf ähnliche Weise wurden ausgehend von den in Beispiel 43 beschriebenen Verbindungen erhalten:
(6S,5R)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(3-carbamoylpyridinium)-methylpenem-3-carboxylat;
und
(6S,5R)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(4-carbamoylpyridinium)-methylpenem-3-carboxylat.
Beispiel 45: (6S,5R)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethylpenem-3-carbonsäurenatriumsalz
)CO2pNB H
> V
COnNa
CO2PNB
Eine Lösung von p-Nitrobenzyl(7S,6R)-7-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthylJ-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-2-thiacephem-4-carboxylat
in Chloroform wurde mit m-Chlorperbenzoesäure, wie in Beispiel 37 beschrieben, oxidiert,
wobei das entsprechende SuIfon erhalten wurde. Ohne Reinigung wurde dieses Material in trockenem destillierten
Tetrahydrofuran unter einem Stickstoffstrom auf 600C erhitzt,
bis die Entfernung von SO2 beendet war. Bei Entfernen des
Lösungsmittels und Silikagelchromatographie wurde p-Nitrobenzyl
(6S,5R)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-
(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-S-yl)-thiomethylpenem-3-carboxylat
erhalten,
δ (CDCl,) 1,48 (3H, d, J= 7 Hz, CH--CH), 3,84 (1H, dd, J=2 und
5,5 Hz, CH-CH-CH), 3,96 (3H, s, NCH,), 4,69 (2H, ABg, J= 14Hz,
CH2S), 5,20 (1H, m, CH3-CH-CH), 5,24 (2H, s, OCH2Ar), 5,27
(2H, ABg, J=13 Hz, OCH2Ar), 5,61 (1H, d, J=2 Hz), 7,51 und
7,82 (jeweils 2H, d, J=8 Hz, Ar), 8,02 ppm (4H, d, J=8 Hz, Ar). Bei Umsetzung des obigen Materials mit Fe/NH4C1 gemäß dem
in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung erhalten,
Ö (D2O) 1,28 (3H, d, J=6,5 Hz), 3,87 (1H, dd, J=1,4 und 6,3
Hz, CH-CH-CH), 4,10 (3H, s, NCH3), 4,19 (1H, m, CH3-CH-CH),
4,40 (2H, ABg, J=16 Hz, CH2S), 5,59 ppm (1H, d, J=1,4 Hz,
CH-CH-S),
λ (H9O) 315 nm.
λ (H9O) 315 nm.
Beispiel 46: Methyl(6S,5R)-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-nitrooxymethylpenem-3-carboxylat
0SiMe2But
OSiMe2Bu
CO3CH3
Eine Lösung von Methyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-nitrooxymethyl-2-thiacephem-4-carboxylat
(hergestellt wie in Beispiel 31 beschrieben) in Chloroform wurde mit 2 Moläquivalenten m-Chlorperbenzoesäure behandelt (00C),
wobei das 1-SuIfon erhalten wurde. Wässeriges Hydrogencarbonat
wurde zugesetzt, um m-Chlorbenzoesäure zu extrahieren und dann wurde die getrocknete organische Lösung leicht am Rückfluß
gehalten (TLC-Beobachtung), wobei eine Lösung der Titel-
BS
33U317
penemverbindung erhalten wurde,
6 (CDCl3 (u.a.) 5,64 (1H, d, J=2 Hz, CH-CH-S) und 5,65 ppm
(2H, ABq, J=15 Hz, AufLösung der Innenlinie 46 Hz, CH2ONO2),
\) (CHCl.) 1790 und 1710 cm"1.
Auf ähnliche Weise wurde ausgehend von Trichloräthyl(7S,6R)-7-t1(R)-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-3-nitrooxymethyl-2-thiacephem-4-carboxylat
erhalten:
Trichloräthyl(6S,5R)-6-[1(R)-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl] 2-nitrooxymethylpenem-3-carboxylat.
Beispiel 47: Methyl(6S,5R)-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyll^-hydroxymethylpenem-S-carboxylat
OSiMe2Bu
OSiMe2Bu
OD2CH, O'
CO2CH3
Eine Lösung von rohem Methyl(6S,5R)-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-nitrooxymethylpenem-3-carboxylat
(erhalten aus 45 mg des entsprechenden 3-Brommethyl-2-thiacephemvorläufers
gemäß den Beispielen31 und 46) in 2 ml Dichlormethan
wurde 5 min bei O0C mit 0,1 g Zinkstaub und 0,1 ml Essigsäure
gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und die Lösung eingedampft, wobei die rohe Titelverbindung erhalten
wurde, die durch SiIikageIchromatographie gereinigt wurde
(Äthylacetat-Petroläther von 1:4 auf 1:1),
max
(CHCl-, Film) 1785, 1710 cm
""1
max j
ö (CDCl3) 0,07 (6H, s, SiMe2), 0,88 (9H, s, SiBut), 1,23 (3H,
ö (CDCl3) 0,07 (6H, s, SiMe2), 0,88 (9H, s, SiBut), 1,23 (3H,
33Λ4317
d, CH3-CH), 3,70 (1H, dd, J=1,8 und 4,5 Hz, CH-CH-CH),
4,25 (IH, m, CH3-CH-CH), 4,59 (2H, s, CH2OH) und 5,57 ppm
(1H, d, J=1,8 Hz, CH-CH-S).
Beim Arbeiten auf analoge Weise mit Trichloräthyl(6S,5R) 6-[1(R)-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-2-nitrooxymethylpenem-3-carboxylat
wurde eine vollständige Entfernung der Schutzgruppen erzielt, so daß nach Aufarbeiten mit wässerigem
NaHCO, und Phasenumkehrchromatographie (Wasser als Eluierungsmittel)
erhalten wurde: (6S,5R)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-hydroxymethylpenem-3-carbonsäure-natriumsalz,
ö (D2O) 1,30 (3H, d, CH3-CH), 3,88 (1H, dd, J=1 und 6,3 Hz,
CH-CH-CH), 4,23 (1H, m, CH^-CH-CH), 4,63 (2H, ABg, J=14,5 Hz,
Auflösung der Innenlinien 4 Hz, CH2OH) und 5,62 ppm (1H, d,
J=1 Hz, CH-CH-S),
-1
v) (KBr) 1765 und 1610-1590 cm
ITIcIX
Beispiel 48: (6S,5R)-6-[1(R)-Hydroxyäthy1]-2-carbamoyloxymethylpenem-3-carbonsäure-natriumsalz
OCO2CH2CCl3
)H
CONH
CO2CH2CCl3
CO2Na
Eine Chloroformlösung von Trichloräthyl(7S,6R)-7-[1(R)-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-3-carbamoyloxynethyl-2-thiacephem-
4-carboxylat wurde mit m-Chlorperbenzoesäure gemäß dem allgemeinen
Verfahren von Beispiel 37 behandelt. Nach Aufarbeiten und kurzem Erhitzen des erhaltenen 1-SuIfons in einem inerten
-:--":":-": 334A317
90
Lösungsmittel (Benzol) wurde Trichloräthyl(6S,5R)-6-[1(R) trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-2-carbamoyloxymethylpenem-3-carboxylat
erhalten,
ö (CDCl3) 1,5 (3H, d, CH3-CH), 3,94 (1H, dd, J=2 und 8 Hz),
CH-CH-CH), 4,73 und 4,82 (jeweils 2H, s, OCH2CCl3), 4,8
(1H, m, CH1-CH-CH), 5,25 (2H, ABg, J=10 Hz, CH0OCONH0), 5,62
(IH, d, J=2 Hz, CH-CH-S).
Eine THF-Lösung dieses Materials wurde mit Zn-Staub (annähernd
6 Masseteile) und 1 Mol wässerigem NaH3PO4 unter Rühren behan-
delt. Nach 3 h Rühren bei 250C wurde ein weiterer Zn-Teil
zugesetzt und die Mischung 3 h gerührt. Aufarbeiten und Phasenumkehrchromatographie ergab die Titelverbindung,
6 (D2O) 1,31 (3H, d, J=6,5 Hz; CH3-CH), 3,91 (1H, dd, J=1,5
und 6 Hz, CH-CH-CH), 4,25 (1H, m, CH3-CH-CH), 5,19 (2H, ABq,
J=14,5 Hz, CH2OCO) und 5,66 ppm (1H, d, J=1,5 Hz, CH-CH-S).
Claims (57)
- FARMITALIA CARLO ERBA S.P.Α., MAILAND / ITALIENVerfahren zur Herstellung von 2-Thiacephem- und (5R)-Penemderivaten sowie diese VerbindungenPatentansprüche :M .J Verfahren zur Herstellung von (5R)-Penemderivaten der allgemeinen Formel (I):(D0OR.worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyschutzgruppe darstellt und Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine organische Gruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Thiacephemderivat der allgemeinen Formel (II)R,'Χ'COOR.(IDworin R1, R9 und Y die obige Bedeutung haben, in einem inerten1 ^
organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Benzol, gelöst, bei einer Temperatur von 0 bis 600C, einer Oxidationsreaktion unter Verwendung von Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure33Λ431 7oder Peressigsäure, als Oxidationsmittel unterwirft, wobei das entsprechende SuIfon der allgemeinen Formel (III):COOR2worin R., R2 und Y die obige Bedeutung haben, erhalten wird, das schließlich einer entschwefelnden Ringverengung unter Abspaltung von SO2 durch sanftes Erhitzen in einem inerten organischen Lösungsmittel oder durch Stehenlassen bei Raumtemperatur unterworfen wird, so daß ausschließlich die gewünschten (5R)-Penemderivate,der Formel (I) erhalten werden, die schließlich in an sich bekannter Weise gereinigt werden. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die organischen Gruppen, die R1 im (5R)-Penemderivat der Formel (I) darstellen kann, gegebenenfalls substituierte aliphatische oder cycloaliphatische Gruppen sind.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder "2, dadurch gekennzeichnet, daß die aliphatischen Gruppen, die R in .den (5R)-Penemderivateh der Formel (I) darstellen kann, gerade oder verzweigte Alky!gruppen mit 1 bis 12 C-Atomen sind, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren freien oder geschützten Mercapto-, Amino- oder Hydroxygruppen oder einer Cyanogruppe substituiert sind.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die bevorzugten Alkylgruppen, die R1 in den (5R)-Penemderivaten der Formel (I) darstellen kann,Methyl, Äthyl, Isopropyl, vorzugsweise Äthyl, sind und ein bevorzugter Substituent für eine derartige Gruppe eine freie oder geschützte Hydroxygruppe ist, wobei die Schutzgruppe eine p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, Dimethyl-tert.butylsilyl-, Diphenyl-tert.butylsilyl-, Trimethylsilyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, Benzyl-, p-Bromphenacyl-, Tripheny!methyl- oder Pyrany!gruppe ist.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die cycloaliphatischen Gruppen, die R- in den (SR)-Penemderivaten der Formel (I) darstellen kann, Monocycloalkylgruppen mit 4 bis 7 C-Atomen, vorzugsweise eine Cyclopentyl- oder eine Cyclohexylgruppe, gegebenenfalls substituiert entweder mit Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen oder mit einer oder mehreren freien oder geschützten Mercapto-, Amino- oder Hydroxygruppen, sind.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Carboxyschutzgruppen, die R2 in den (5R)-Penemderivaten der Formel (I) darstellen kann, gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, halogensubstituierte Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, wie eine 2,2,2-Trichloräthylgruppe, Alkenylgruppen mit 2 bis 4 C-Atomen, wie eine Allylgruppe, gegebenenfalls substituierte Arylgruppen, wie eine Phenyl-, oder eine p-Nitrophenylgruppe, arylsubstituierte Alkylgruppen, worin der Arylteil. gegebenenfalls substituiert ist, wie eine Benzyl-, p-Nitrobenzyl- oder p-Methoxybenzylgruppe, aryloxysubstituierte Alkylgruppen, worin der Alkylteil 1 bis 6 C-Atome aufweist, wie eine Phenoxymethylgruppe, oder eine Benzhydryl-, o-Nitrobenzhydryl-, Acetonyl-, Trimethylsilyl-, Diphenyl-tert.butylsilyl-, Dimethyl-tert.butylsilyl-, Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl- oder eine Phthalidylgruppe, sind.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1/ dadurch gekennzeichnet, daß, wenn Y im (5R)-Penemderivat der Formel (I) ein Halogenatom bedeutet, es vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1/ dadurch gekennzeichnet, daß, wenn Y in den (5R)-Penemderivaten der Formel (I) eine organische Gruppe bedeutet, es folgende Bedeutung hat:a) eine freie oder geschützte Hydroxygruppe, b) eine Formyloxygruppe oder eine Acyloxygruppe mit 2 bis 6 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom, eine Acylgruppe mit 2 bis 6 C-Atomen, oder durch eine Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppe, wobei die Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt,c) eine unsubstituierte oder N-alkylsubstituierte Carbamoyloxygruppe,d) eine Alkoxygruppe mit 1 bis 12 C-Atomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 12 C-Atomen, wovon jede gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogenatome, Formylgruppen, Acylgruppen mit 2 bis 6 C-Atomen und/oder Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppen, gegebenenfalls in geschützter Form, substituiert ist,e) eine 1-Pyridiniumgruppe, unsubstituiert oder substituiert ._ 20 in m- oder p-Stellung mit der Gruppe -CONH21f) eine Heterocyclylthiogruppe -S-Het, worin Het, das einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bezeichnet, der zumindest ein Sauerstoff-, Schwefel- und/ oder Stickstoffheteroatom enthält, vorzugsweise ist:A) ein fünf- oder sechsgliedriger heteromonocyclischer Ring, der zumindest eine Doppelbindung und zumindest ein Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffheteroatom enthält, wie eine Thiazolyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-, Tetrazolyl-, Triazinylgruppe, gegebenenfalls substituiert ein- oder mehrfach durcha') Alkoxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, aliphatische Acylgruppen mit 2 bis 6 C-Atomen, Hydroxygruppen und/oder Halogenatome,b') Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, ein- oder mehrfach substituiert durch Hydroxygruppen und/oderHalogenatome,c') Alkenylgruppen mit 2 bis 6 C-Atomen, ein- oder mehrfach substituiert durch Hydroxygruppen und/oder Halogenatome,
d') Gruppen der allgemeinen Formel -S-R3, worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bisC-Atome ist, oder Gruppen der allgemeinen Formel -S-CH?-COOR4, worin R. ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine Carboxyschutzgruppe ist,e') Gruppen der allgemeinen Formel -(CH2J1n-COOR4 oder -CH=CH-COOR. oder -(CH-) -CN oder -(CH0J-CONHV4Λ / \*L\ WVl^J· \ \*>iX l-y f wVil ii. Λoder -(CH0) -SO7H, worin m Null, 1,2 oder 3 ist und " R. die oben angegebene Bedeutung hat,f) Gruppen der allgemeinen Formel -(CH2) "N^Ctd ι worin m die oben angegebene Bedeutung hat und R5 und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Alkyl mit Ί bis 6 C-Atomen oder eine aliphatische Acylgruppe bedeuten oder, wenn eine der Gruppen R5 und R, Wasserstoff bedeutet, die andere auch eine Aminoschutzgruppe sein kann; oderB) ein heterobicyclischer Ring, der zumindest zwei Doppelbindungen enthält, wobei jeder der kondensierten heteromonocyclischen Ringe, die gleich oder verschieden sind, ein 5r oder 6-gliedriger heteromonocyclischer Ring ist, der zumindest ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatom enthält, wobei der heterobicyclische Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Substituenten der obigen Gruppen a') bis f) substituiert ist. - 9. Ein (5R)-Penemderivat der allgemeinen Formel (I), hergestellt gemäß Anspruch 1, nämlich: Methyl-(6S,5R)-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]^-methylpenem-S-carboxylat.
- 10. Ein (5R)-Penemderivat der allgemeinen Formel (I), hergestellt gemäß Anspruch 1, nämlich: Methyl(6S,5R)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]^-methylpenem-S-carboxylat.
- 11. Ein (5R)-Penemderivat der allgemeinen Formel (I), hergestellt gemäß Anspruch 1, nämlich: p-Nitrobenzyl(6S,5R)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-acetoxymethyl-penem-3-carboxylat.
- 12. Ein (5R)-Penemderivat der allgemeinen Formel (I), hergestellt gemäß Anspruch 1, nämlich: p-Nitrobenzyl(6S,5R)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-(i-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethylpenem-3-carboxylat.
- 13. Ein (5R)-Penemderivat der allgemeinen Formel (I), hergestellt gemäß Anspruch 1, nämlich: Methyl(6S,5R)-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol- 5-yl)-thiomethyl-penem-3-carboxylat.
- 14. Ein (5R)-Penemderivat der allgemeinen Formel (I), hergestellt gemäß Anspruch 1, nämlich: (6S,5R)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl-2-(pyridinium)-methyl-penem-3-carboxylat.
- 15. Ein (5R)-Penemderivat der allgemeinen Formel (I), hergestellt gemäß Anspruch 1, nämlich: (6S,5R)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl] -2-(3-carbamoylpyridinium)-methylpenem-3-carboxylat.
- 16. Ein (5R)-Penemderivat der allgemeinen Formel (I), hergestellt gemäß Anspruch 1, nämlich: (6S,5R)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-(4-carbamoylpyridinium)-methylpenem-3-carboxylat.
- 17. Ein (5R)-Penemderivat der allgemeinen Formel (I), hergestellt gemäß Anspruch 1, nämlich: (6S,5R)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl] -2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethylpenem-3-carbonsäure-natriumsalz.
- 18. Ein (5R)-Penemderivat der allgemeinen Formel (I), hergestellt gemäß Anspruch 1, nämlich: Methyl-(6S,5R)-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]^-nitrooxymethylpenem-S-carboxylat.
- 19. Ein (5R)-Penemderivat der allgemeinen Formel (I), hergestellt gemäß Anspruch 1, nämlich: Trichloräthyl-(6S,5R)-6-[1(R)-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-2-nitrooxymethylpenem-3-carboxylat.-w-
- 20. Ein (5R)-Penemderivat der allgemeinen Formel (I), hergestellt gemäß Anspruch 1, nämlich: Methyl(6S,5R)-6-[1(R)-tert.-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-hydroxyäthylpenem-3-carboxylat.
- 21. Ein (5R)-Penemderivat der allgemeinen Formel (I), herge-stellt gemäß Anspruch 1, nämlich: (6S,5R)-6-[T(R)-Hydroxyäthyl] 2-hydroxymethylpenem-3-carbonsäure-natriumsalz.
- 22. Ein (5R)-Penemderivat der allgemeinen Formel (I), hergestellt gemäß Anspruch 1, nämlich: (6S,5R)-6-[1(R)-Hydroxyathyl]-2-carbamoyloxymethylpenem-3-carbonsäure-natriumsalz.
- 23. Verfahren zur Herstellung eines 2-Thiacephemderivats der allgemeinen Formel (II) :worin R1 und R2 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung haben und Y ein Halogenatom, wie in Anspruch 7 definiert, darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Thiacephem- ι derivat der allgemeinen Formel (II), worin R, und R~ die obige Bedeutung haben und Y ein Wasserstoffatom darstellt, gelöst in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff, bei einer Temperatur von 20 bis 1300C mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid oder N-Chlorsuccinimid, in Anwesenheit von Azobisisobutyronitril oder Benzoylperoxid und in Anwesenheit von Säurefängern, wie Propylenoxid, Erdalkalioxiden oder Molekularsieben·, behandelt, wobei die gewünschte 2-Thiacephemverbindung der Formel (II) erhalten wird, worin R1 und R0 die obige Bedeutung haben und Y ein Brom- oder Chloratom darstellt.
- 24. Ein 2-Thiacephemderivat der allgemeinen Formel (II), hergestellt gemäß Anspruch 23, nämlich: Methyl(7S,6R)-7-[1(R) tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-S-brommethyl^-thiacephem-4-carboxylat.
- 25. Ein 2-Thiacephemderivat der allgemeinen Formel (II), hergestellt gemäß Anspruch 23, nämlich: Diphenylmethyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-S-brommethyl^-thiacephem-4-carboxylat.
- 26. Ein 2-Thiacephemderivat der allgemeinen Formel (II), hergestellt gemäß Anspruch 23, nämlich: Trichloräthyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-S-brommethyl-^-thiacephem-4-carboxylat.
- 27. Ein 2-Thiacephemderivat der allgemeinen Formel (II), her gestellt gemäß Anspruch 23, nämlich: Trichloräthyl(7S,6R) 7-[1(R)-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-S-brommethyl-^-thia- cephem-4-carboxylat.
- 28. Ein 2-Thiacephemderivat der allgemeinen Formel (II), her gestellt gemäß Anspruch 23, nämlich: tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-S-brommethyl^-thiacephem-4-carboxylat.
- 29. Ein 2-Thiacephemderivat der allgemeinen Formel (II), her gestellt gemäß Anspruch 23, nämlich: p-Nitrobenzyl-(7S,6R)-7-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-S-brommethyl^- thiacephem-4-carboxylat.
- -25 30. Ein 2-Thiacephemderivat der allgemeinen Formel (II), her gestellt gemäß Anspruch 23, nämlich: Diphenyl(7S,6R)-Ί-[1(R) p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-S-brommethyl^-thiacephem-4-carboxylat.
- 31. Ein 2-Thiacephemderivat der allgemeinen Formel (II), her gestellt gemäß Anspruch 23, nämlich: Diphenylmethyl(7S,6R)-7 [1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-S-brommethyl^-thiacephem-4-carboxylat.33U317- 9 -ΛΌ
- 32. Verfahren zur Herstellung eines 2-Thiacephemderivats der allgemeinen Formel (II):worin R und R2 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung haben und Y eine Hydroxygruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Thiacephemderivat der allgemeinen Formel (II), worin R. und R2 die obige Bedeutung haben und Y ein Halogenatom bedeutet, hergestellt gemäß Anspruch 23 und gelöst in einer Mischung Aceton-Wasser (2:1, V/V), 15 min bei einer Temperatur von 00C mit einem Salz einer starken anorganischen Säure, wie Silberperchlorat, umsetzt, wobei ein labiler Ester der genannten anorganischen Säure erhalten wird, der anschließend im gleichen Reaktionsmedium zur gewünschten 2-Thiacephemverbindung der Formel (II) hydrolysiert, worin R. und R2 die obige.Bedeutung haben und Y -OH darstellt.
- 33. Eine Verbindung, hergestellt gemäß Anspruch 32, nämlich tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-S-hydroxymethyl^-thiacephem^-carboxylat.
- 34. Verfahren zur Herstellung eines 2-Thiacephemderivats der allgemeinen Formel (II):(II)worin R. und R2 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung haben und Y eine N-(Trichloracetyl)-carbamoyloxy- oder eine Carbamoyloxygruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet,daß man ein 2-Thiacephemderivat der allgemeinen Formel (II), worin R1 und R« die obige Bedeutung haben und Y eine Hydroxy gruppe darstellt, hergestellt gemäß Anspruch 32 und gelöst in Dichlormethan, bei einer Temperatur von -400C mit einem Trichloracetylisocyanat behandelt, die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur bringt und anschließend das gewünschte 2-Thia cephemderivat der Formel (II), worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben und Y eine N- (TrichloracetyD-carbamoyloxygruppe darstellt, isoliert, aus dem man, wenn gewünscht, die Schutzgruppe der Trichloracetylgruppe'des zuerst gebilde ten Urethanaddukts durch Rühren während 20 h seiner methanolischen Lösung mit Silikagel entfernt, wobei das 2-Thiacephemderivat der Formel (II) erhalten wird, worin R. und R2 die obige Bedeutung haben und Y eine Carbamoyloxygruppe darstellt.
- 35. Ein Produkt, hergestellt gemäß Anspruch 34, nämlich: tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-(N-trichloracetyl) -carbamoyloxymethyl^-thiacephem^- carboxylat.
- 36. Ein Produkt, hergestellt gemäß Anspruch 34, nämlich:tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-S-carbamoyloxymethyl^-thiacephem^-carboxylat.
- 37. Verfahren zur Herstellung eines 2-Thiacephemderivats der allgemeinen Formel (II):Λ—N ^s. y,* , (II)worin R1 und R2 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutu-ig haben und Y eine Formyloxy- oder Acetoxygruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Thiacephem-derivat der allgemeinen Formel (II), worin R1 und R„ die obige Bedeutung haben und Y ein Halogenatom darstellt, hergestellt gemäß Anspruch 23 und gelöst in Dichlormethan, bei einer Temperatur von 50C und in täglichen Intervallen 3 Tage lang mit einem geeigneten Salz der entsprechenden Car bonsäure behandelt, wobei das gewünschte 2-Thiacephemprodukt der Formel (II) erhalten wird, worin R und R2 die obige Bedeutung haben und Y eine Formyloxy- oder eine Acetoxygruppe bedeutet.
- 38. Ein Produkt, hergestellt gemäß Anspruch 37, nämlich: Methy1-tert.butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] -S-formyloxymethyl^-thiacephem^-carboxylat.
- 39. Ein Produkt, hergestellt gemäß Anspruch 37, nämlich: Diphenylmethyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxy-5 äthyl] -S-formyloxymethyl^-thiacephem-'l-carboxylat.
- 40. Ein Produkt, hergestellt gemäß Anspruch 37, nämlich: Methyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-acetoxymethyl-2-thiacephem-4-carboxylat.
- 41. Ein Produkt, hergestellt gemäß Anspruch 37, nämlich:tert.Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethyIsilyloxyäthyl]-S-acetoxymethyl^-thiacephem^-carboxylat.
- 42. Ein Produkt, hergestellt gemäß Anspruch 37, nämlich: Diphenylmethyl(7S,6R)-7-[1(R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] ^-acetoxymethyl-^-thiacephem^-carboxylat.
- 43. Ein Produkt, hergestellt gemäß Anspruch 37, nämlich: Trichloräthyl(7S,6R)-7-[1(R)-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl] S-acetoxymethyl^-thiacephem^-carboxylat.
- 44. Verfahren zur Herstellung eines 2-Thiacephemderivats der allgemeinen Formel (II) :(H)worin R1 und R2 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung haben und Y eine -S-Het-Gruppe, wie in Anspruch 8 definiert, darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Thiacephernderivat der allgemeinen Formel (II) , worin R und R? die obige Bedeutung haben und Y ein Halogenatom darstellt, hergestellt gemäß Anspruch 23 und gelöst in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Aceton, Acetonitril oder Dimethylformamid, über Nacht bei Raumtemperatur mit der entsprechenden Verbindung HS-Het in Anwesenheit einer Base, wie Triäthylamin oder mit einem vorgeformten Natriumsalz von HS-Het zum.gewünschten 2-Thiacephemderivat der Formel (II) umsetzt, worin R und R2 die obige Bedeutung haben und Y -SHet darstellt.
- 45. Ein Produkt, hergestellt gemäß Anspruch 44, nämlich: Methyl (7S, 6R)-7-t1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyl^-thiacephem^-carboxylat.
- 46. Ein Produkt,hergestellt gemäß Anspruch 44, nämlich tert. Butyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-3-(1-methyl-1 ,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyl^-thiacephem^- carboxylat.
- 47. Ein Produkt, hergestellt gemäß Anspruch 44, nämlich: Diphenylmethyl(7S,6R)-7-[1(R)-tert.butylsilyloxyäthyl]-3-(8-aminotetrazol[1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl-2-thiacephem-4-carboxylat.
- 48. Verfahren zur Herstellung eines 2-Thiacephemderivats der allgemeinen Formel (II):, (IDworin R1 und R2 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung haben und Y eine 1-Pyridiniumgruppe darstellt, unsubstituiert oder in m- oder p-Stellung mit einer Gruppe -CO-NH2 substituiert, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Thiacephemderivat der allgemeinen Formel (II), worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben und Y ein Halogenatom darstellt, hergestellt gemäß Anspruch 23, über Nacht bei Raumtemperatur mit Pyridin, Nicotinamid oder Isonicotinamid umsetzt, wobei nach Reinigung durch SiIikagelchromatographie das gewünschte 2-Thiacephemprodukt der Formel (II) erhalten wird, worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben und Y eine unsubstituierte Pyridiniumgruppe oder eine Pyridiniumgruppe, in m- oder p-Stellung durch eine Gruppe -CO-NH2 substituiert, darstellt.
- 49. Ein Produkt der allgemeinen Formel (II) , hergestellt gemäß Anspruch 48, nämlich: (7S,6R)-7-[1(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl] ^-diphenylmethoxycarbonyl^-thiacephem-3-(pyridinium)-methylbromid.
- 50. Ein Produkt der allgemeinen Formel (II), hergestellt -20 gemäß Anspruch 48, nämlich:(7S,6R)-7-[1(R)-p-Nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl] ^-p-nitrobenzyloxycarbonyl^-thiacephem-3-(pyridinium)-methylbromid.
- 51. Ein Produkt der allgemeinen Formel (II), hergestellt gemäß Anspruch 48, nämlich: (7S,6R)-7-[1(R)-p-Nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl] ^-p-nitrobenzyloxycarbonyl^-thiacephem-3-(3-carbamoylpyridinium)-methylbromid.
- 52. Ein Produkt der allgemeinen Formel (II), hergestellt gemäß Anspruch 48, nämlich (7S,6R)-7-[1(R)-p-Nitrobenzyl-AS33U317oxycarbonyloxyäthy 1] --i-p-nitrobenzyloxycarbonyl-^-thiacephem-3-(4-carbamoylpyridinium)-methylbromid.
- 53. Verfahren zur Herstellung eines 2-Thiacephemderivats der allgemeinen Formel (II):R.(H)COORworin R. und R2 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Be deutung haben und Y die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV):R,H.(IV)worin R- und R2 die obige Bedeutung haben und Z folgendeBedeutung hat:i) eine Gruppe der Formel SR-, wobei R_ Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, Phenyl oder Tolyl oder vorzugsweise eine heterocyclische Gruppe, insbesondere eine 2-Benzothiazolylthio- oder 1-Methyltetrazol-5-yl-thiogruppe ist, eine Gruppe der Formel SCOR„, wobei R8 eine gegebenenfalls substituierte nied.Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl, bedeutet,ii)iii) eine Gruppe der Formel -N,CORwobeiundunabhängig voneinander nied.Alkyl oder Aryl bedeuten oder zusammen mit der Dicarboxyaminogruppe einen heterocyclischen Ring, vorzugsweise eine Succinimido- oder eine Phthalimidogruppe, bilden, oderAL-VZ-O Iliv) eine Gruppe der Formel -S-R7, wobei R7 eine gegebenen-falls substituierte nied.Alkyl- oder Arylgruppe, vorzugsweise Methyl, Phenyl oder p-Tolyl, bedeutet,zunächst in an sich bekannter Weise halogeniert, wobei eineVerbindung der allgemeinen Formel (V):SZCH.erhalten wird, worin R ,(V)CO2R2und Z die obige Bedeutung habenund Y ein Halogenatom darstellt, und diese anschließend zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII):SZOH(VII)ozonolysiert und die Hydroxygruppe in eine Gruppe L überführt, wobei L ein Halogenatom, eine Alkansulfonyloxy- oder eine Arensulfonyloxygruppe, vorzugsweise eine Methansulfonyloxygruppe, ist, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX):(IX)erhalten wird, die anschließend zu der gewünschten Verbindung der Formel (II) cyclisiert wird.
- 54. Verfahren zur Herstellung eines 2-Thiacephemderivats der allgemeinen Formel (II):, (IDCOOR.worin R. und R„ die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung haben und Y ein Wasserstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV):, (IV)worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben und Z die in Anspruch 53 angegebene Bedeutung hat, zuerst ozonolysiert, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI):SZOHCH.(VI)erhalten wird, und die Hydroxygruppe in eine Gruppe L überführt, wobei L die in Anspruch 53 angegebene Bedeutung hat, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII):- 1-T -CH3 (VIII)erhalten wird, die anschließend durch Behandlung mit einem Salz von H3S mit einer organischen oder anorganischen Base zum gewünschten 2-Thiacephem der allgemeinen Formel (II) cyclisiert wird.
- 55. Ein 2-Thiacephem-1,1-dioxid der allgemeinen Formel (III),0(III),COORhergestellt gemäß Anspruch 1,■worin R1, R2 und Y die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung haben.
- 56. Ein 2-Thiacephem-1,1-dioxid der allgemeinen Formel (III), nämlich: (7S,6R)-7-[1(R)-tert.ButyldimethyIsilyloxyäthyl]-3-methyl-4-methoxycarbonyl-2-thiacephem-1,1-dioxid.
- 57. Ein 2-Thiacephem-1,1-dioxid der allgemeinen Formel (III), nämlich;(7S,6R)-7-[1(R)-Hydroxyäthyl]-3-methyl-4-methoxycarbonyl-2-thiacephem-1,1-dioxid.
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