DD152561A5 - Verfahren zur herstellung von penizillinderivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penizillinderivaten fuer die Anwendung als Antibiotika bei Mensch und Tier. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Penizillinderivaten mit verbesserter antibiotischer Wirkung und breitem Aktivitaetsspektrum, die fuer einen grossen Bereich von grampositiven und gramnegativen Bakterien, auch gegen Pseudomonas wirksam sind. Erfindungsgemaess werden Penizillinderivate der Formel (III) und deren Salze und Ester, beispielsweise 2-&(2-Aminoaethyl)thio!-6-(1-Hydroxyaethyl)penem-3-Karbonsaeure, beispielsweise durch die hitzeinduzierte Ringbildung einer Phosphorylidverbindung hergestellt, der, wenn erforderlich, die Beseitigung der Schutzgruppen und Salzbildung oder Veresterung folgt. Die Verbindung existiert als eine Vielfalt von Stereoisomeren, von denen (5R, 6S)-2-&(2-Aminoaethyl)thio!-6-&(R)-1-Hydroxyaethyl)!penem-3-Karbonsaeure und deren Salze und Ester bevorzugt werden.

Description

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Verfahren zur Herstellung von Penizillinderivaten Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neue Penem-3-Karbonsäurederivate, deren Herstellung und Einsatz als Antibiotika bei der Behandlung von vielen Krankheiten, die durch sowohl grampositive als auch gramnegative Bakterien verursacht werden«

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die Penizilline bilden eine bekannte Klasse von Antibiotika, die seit vielen Oahren in beträchtlichem Maße in der Therapie für Menschen und Tiere eingesetzt wird. Das Benzylpenizillin, das das erste Antibiotikum war, das allgemein therapeutisch eingesetzt wurde, ist tatsächlich heute noch weit verbreitet. Chemisch gesehen ist den Penizillinen eine ß-Laktamtypstruktur gemeinsam, die im allgemeinen "Penam" genannt wird und die folgende Formel (I) hat:

Obwohl die Penizilline noch eine wertvolle Waffe im pharma zeutischen Arsenal darstellen, machte die Entwicklung von neuen, oft penizillinresistenten, pathogenen Bakterien-Stämmen in wachsendem Maße die Suche nach neuen Arten von Antibiotika erforderlich, In jüngster Zeit zeigte man Interesse an Verbindungen mit einer Penernstruktur, d_# h. Verbindungen, die eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen an der

fi Γ. Π -: - W ' « !- ri Vi

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2- und 3-Stellung der grundlegenden Penamstruktur haben. Die Penemstruktur sieht folgendermaßen aus:

Diese Penamstruktur und Penemstruktur bilden die Grundlage für die halbsystematische Nomenklatur der Penizillinderivate. Diese Nomenklatur wird im allgemeinen von den Spezialisten auf diesem Fachgebiet in der ganzen Welt akzeptiert. Es besteht jedoch keine universelle Obereinstimmung im anzunehmenden Numerierungssystem bezüglich der Ringpositionen., der Penemstruktur; damit keine Zweifel auftreten, wird das in Formel (II) gezeigte Numerierungssystem in der gesamten vorliegenden Erfindung verwendet*

Die ursprüngliche Entdeckung von Penizillin (jetzt "Benzyl-Penizillin" genannt) durch Fleming war nur der erste Schritt in einem kontinuierlichen Prozeß, der zur Entdeckung einer großen Faniilie von Penizillinen führte, d. h, sowohl "natürliche" (erzeugt durch Züchtung von Mikroorganismen, besonders die Schimmelpilze Penicillium natatum und Penicillium chrysogenurn) als auch halbsynthetische (erzeugt durch chemische Manipulation von "natürlichen" Penizillinen), von denen die meisten wenigstens einen Grad antibiotische Aktivität besitzen. Trotz der großen Anzahl der zur Zeit verfügbaren Penizilline besteht jedoch immer noch der Bedarf an neuen Antibiotika, es werden regelmäßig beträchtliche Anstrengungen und Summen bei dem Versuch, diesen Bedarf zu decken, investiert. Die Gründe dafür liegen darin, daß viele infektiöse Mikroorganismen gegenüber den Penizillinen entweder natürlich resistent sind oder fähig sind, diese Widerstandskraft zu er-

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langen, und daß bei einigen Penizillinen auf Grund eines StabilitätSRsangels Beschränkungen in ihrer Applikationsart bestehen. Zum Beispiel ist das ursprüngliche Benzylpenizillin für Säuren instabil und somit weitestgehend unwirksam, wenn es oral verabreicht wird. Des weiteren tendierte der weitverbreitete Einsatz von Penizillinen in den letzten Oahren zur Förderung der Entwicklung von resistenten Stämmen. Die' Entwicklung und schnelle Verbreitung von penizillinresistenten Gonokokkus- und Pneumokokkusstämmen, besonders erstgenannte, verursachten viele medizinische und soziale Probleme in der ganzen westlichen Welt und machten somit die Penizilline bei der Behandlung von Krankheiten, für. die sie früher das gewählte Antibiotikum waren, unwirksam.

Außer pathogenen Mikroorganismen, die gegen Penizillin resistent sind, gibt es viele Gattungen, die immer als resistent gegen die Penizilline erkannt wurden. Dabei ist die Gattung Pseudotnonas die wichtigste. Von den relativ häufig verwendeten Penizillinderivaten hat nur Karbenizillin eine signifikante Aktivität gegen Mikroorganismen der Gattung Pseudomonas, und das ist nur bei relativ hohen Konzentrationen möglich - seine minimale, inhibierende Konzentration (MIC) beträgt etwa 50 ^ug/ml fGarrod et_ jlL "Antibiotic and Chemotherapy", 4, Auflage, veröffentlicht von Churchill Livingstone, Edinburgh, (1973), S. 82j. Selbst dann entwickelt sich Widerstand gegen Karbenizillin in Pseudomonasarten, der die ausgedehnte Behandlung unwirksam macht. Außerdem wird Karbenizillin vom Magen-Darm-Trakt schlecht adsorbiert und muß deshalb intravenös oder intramuskulär verabreicht werden £"Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 26« Ausgabe, The Pharmaceutical Press, London, (1972), S. 1327 ffj. Andere Penizillinderivate, von denen berichtet wurde, daß sie gegen Pgeudomonasarten aktiv sind, haben andere Nachteile und

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wurden noch nicht weit verbreitet angewendet (Garrod et_ a_l pp cit, S, 85 - 86)*

Im Gegensatz zur MIC = 50 pg/ml Karbenizillin gegenüber jPeeud^moηas aerucjinosa beträgt die MIC von einer der bevorzugten Peneinderivate der Erfindung nur 6 ^jg/ml gegenüber dem gleichen Mikroorganismus, was fast eine lOfache Verbesserung bedeutet*

Bestimmte Penemderivate werden in der GB«Patentanmeldung Nr* 2»013_eG74A an Ciba Geigy offenbart. Andere Verbindungen werden in den US-Patentanmeldungen Serien-Nr, 852,274, Nr, 852.278, Nr, 852.427, Nr_e 948,711, 948,712 und 948.713 offenbart, die alle an Merck und Co, Inc übertragen wurden. USSN 852,427 wurde als US-PS Nr, 4.168.314 erteilt.

Obwohl jedoch die US-Anmeldungen und das Patent, worauf oben Bezug genommen wurde und die an Merck und Co. Inc. übertragen wurden, die Beschreibung der Herstellung und der Eigenschaften von Penemverbindungen, einschließlich der Herstellung von 2- f(2-Arninoäthyl)thioJ-S~(l~Hydroxyäthyl) penem~3-karbonsäure im US-PS Nr. 4,168,314 beinhalten, wurde gezeigt, daß die Verfahren dieser Anmeldungen und dieses Patentes nur J^openemverbindungen herstellen Csiehe zum Beispiel S. Oida e^ aj^, Tetrahedron Letters 2jl, 619 (1980) und M. Lang et_ al_, 3. Amer. Chem, Soc. 101: 21, 6295 - 6301 (1979) und die im folgenden dargelegten AngabenJ,

Ziel aer Erfindung .

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von' Penizillin» derivaten mit verbesserter antibiotischer Wirkung und einem

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breiten Aktivitätsspektrum» die auch gegenüber solchen Bakterien wirksam sind, die von den bekannten Penizillindorivaten nicht angegriffen werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung '

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Penizillinderivate mit den gewünschten Eigenschaften aufzufinden sowie Verfahren zu ihrer Herstellung zur Verfügung zu stellen.

Es wurden nun eine Reihe von neuen Penem-3-Karbonsäurederivaten, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Verbindungen entdeckt, die diese Penem-3-Karbonsäurederivate als aktive Bestandteile in Beimischung mit einem pharmazeutisch

akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.

Die neuen Penem-3-karbonsäurederivate der vorliegenden Erfindung sind 2-C(2-Aminoäthyl)thio3-6-(l-hydroxyäthyl)penem-3-karbonsäure mit der Formel (III):

SCH₂CH₂NH₂

(III)

"COOH ebenso wie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Ester«

Die Verbindungen der Erfindung können durch wärmeinduzierte Ringbildung einer Phosphorylidverbindung der Formel (IV):

SCH₀CH₀R

hergestellt werden, (in der

1 R eine geschützte Hydroxygruppe darstellt;

R eine geschützte Aminogruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe darstellt; R eine geschützte Karboxygruppe darstellt und Z⁴* eine trisubstituierte Phosphoniogruppe dar»

stellt oder eine zweifach veresterte Phosphoniogruppe mit einem Kation) damit eine Verbindung der Formel (V):

SCH₂CH₂R

(V)

entsteht,

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12 3 worin R ,R und R die gleiche Bedeutung wie oben haben. Die geschützte Hydroxygpuppe R wird dann in eine Hydroxy-

2 gruppe und die geschützte Amino- oder Hydroxygruppe R in eine Aminogruppe umgesetzt, und wenn es erwünscht ist, wird die geschützte Karboxygruppe R in eine Karboxygruppe verwandelt, damit die Verbindung der Formel (III) und ein Ester davon entsteht. Ira Bedarfsfall kann diese Verbindung der Formel (III) dann in ein Salz überführt oder verestert werden, damit ein Salz oder Ester daraus entsteht.

Die Verbindung 2-f(2-Aminoäthyl)thio3-6-(l-hydroxyäthyl) penem-3-karbonsäure und folglich ihre Salze und Ester können in Form von verschiedenen Stereoisomeren existieren, die alle zur vorliegenden Erfindung gehören. Auf Grund von asymmetrischen Kohlenstoffatomen in der 5-Stellung und 6-Stellung ist Isomerie in dem Ringsystem möglich. Die bevorzugten Isomere sind die, bei denen das Kohlenstoffatom in der 5-Stellung genauso angeordnet ist wie die natürlichen Penizilline, d. h. in der R-Anordnung, und somit haben die bevorzugten Isomere die Anordnung (5R, 6R) oder (5R, 5S). Es gibt auch ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der 1-Hydroxyäthylseitenkette in der 6-Stellung, von den zwei bei diesem Kohlenstoffatom möglichen Anordnungen werden die Isomere mit der R-Anordnung bevorzugt. Die günstigsten Isomere sind die, bei denen sich das 5-Kohlenstoffatom in der R-Anordnung befindet, das 6-Kohlenstoffatom in der S-Anordnung und das Kohlenstoffatom in der Seitenkette in der R-Anordnung, d. h. (5R, 6R)-2~/"(2-Aminoäthyl)thioJ-6- £(R)~l-hydroxyäthyl)penem-3~karbonsäure und ihre Salze und Ester.

Eine große Vielzahl von Salzen und Estern ist möglich, die ausgewählten berücksichtigen ihre pharmakologischen oder andere Eigenschaften, und diese sind den Spezialisten des Fachgebietes

in"Verbindung rait anderen Penizillinderivaten so bekannt, da£ keine weitere Erklärung erforderlich ist. bevorzugte Salze, sind: Sal&e von Stallen wie zum Beispiel Lithium, Natrium¹, Kalium oder Magnesium, -Arnnioniumsalze und Salze von organischen Aminen 'wie zum Beispiel Zyklohexylammonium-, Diiso— propylamaonium-oder Triäthy !ammoniumsalze« Die Natrium-und Kaliumsaize v/erden bevorzugt. Zu den geeigneten Estern gehören der Pivaloyloxymethylester und j>4Titrobenzylester, da die Pivaloyloxymethyl- und p_-Nitrobenzylgrup~pe zum Schutz der Kar-"boxygruppe in der 3-Stellung im,Verlauf des Verfahrens der Erfindung verwendet werden kann.

schon bemerkt wurde, können die Verbindungen der Erfindung über die Ringbildung einer Phosphorylidverbindung der-Formel (IV) hergestellt werden* Diese wiederum kann aus einer iiZetidin-2-one-Verbindung der Formel (IV) hergestellt werden, v;ie]es in den ersten vier 3tufen des folgenden Eeaktionsschemas gezeigt wird, das auch die Herstellung der Verbindungen der Erfindung verdeutlicht:

(UfII)

\ 5

CW

(Wi

ca ^Co,

hi

0" - -^a(Uia)

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12 3 + In den gegebenen Formeln bedeuten R₁ R , R und Z dasselbe

wie oben definiert wurde und: \

3 a R stellt eine Karboxygruppe oder eine geschützte Karboxygruppe dar;

X stellt eine Azyloxygruppe dar (z, B. eine Azetoxy-, Propionyloxy- oder Benzoyloxygruppe), eine Alkyl-.sulfonylgruppe (z, B, eine Methylsulfonyl- oder Äthylsulfonylgruppe) oder eine Arylsulfonylgruppe (z«, ß# eine Benzolsulf onyl- oder p-Toluolsulf onylgruppe) und

Y stellt ein Halogenatom dar, z_e B« ein Chlor-_f Bromoder Dodatorn«

V/o Z eine trisubstituierte Phosphoniogruppe darstellt, ist es vorzugsweise eine Tri(alkylärmere)phosphoniogruppe (z, B. eine Tributylphosphoniogruppe) oder eine Triarylphosphoniogruppe (z. B. Triphenylphosphoniogruppe). Wo Z eine zweifach veresterte Phosphoniogruppe darstellt, die ein Kation hat, ist die Phosphonogruppe vorzugsweise eine Diäthylphosphonogruppe, und das Kation ist vorzugsweise ein Lithium- oder Kaliumatom,

In der Stufe (a) des obigen Reaktionsschemas wird ein 4«Azyloxyazetidin-2-one oder 4-Sulfonylazetidin-2-onederivat der Formel (IV) zur Reaktion mit einem Alkalimetalltrithiokarbonat der Formel (X):

M-S-C- SCH₂CH₂R² (X)

2 "

gebracht, worin R die gleiche Bedeutung - wie oben definiert - hat und M ein Alkalimetallatom, z. B. ein Natrium- oder

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Kaliumatom, darstellt, damit eine Verbindung der Formel (VII) entsteht.

Das Alkalimetalltrithiokarbonat der Formel (X), das in dieser Stufe als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann selbst durch eine konventionelle Methode, durch Reaktion eines Merkaptans der Formel (XI):

HS - CH₂CH₂R² (XI)

woriaR wie oben definiert ist, mit Kohlenstoff disulf id in Anwesenheit eines Alkalimetalloxids (z. B. Natrium-, hydroxid oder Kaliumhydroxid) oder eines Alkalimetallalkoholats (z, B, Kaliummethoxid, Natriumäthylat oder Kaliumäthylat) gebildet werden.

Dip Reaktion in Stufe (a) wird durchgeführt, indem das Azetidin-2-one-derivat der Formel (VI) mit dem Alkalimetalltrithiokarbonat der Formel (X) in Berührung gebracht wird, das geschieht vorzugsweise in einem Molverhältnis von 1:1 bis 1:1,5 und vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels. Für die Art des Lösungsmittels bestehen keine besonderen Beschränkungen, vorausgesetzt das Lösungsmittel wirkt nicht nachteilig auf die Reaktion. Zu Beispielen geeigneter Lösungsmittel gehören: Wasser, Alkohole, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol oder Propanol, Ketone, wie zum' Beispiel Azeton oder Methylethylketon und Dialkyl(Fettsäure) amide, wie zum Beispiel Dimethylformamid oder Dimethylazetamid. Es kann solch ein einzelnes.Lösungsmittel oder eine Mischung von zwei oder mehreren Lösungsmitteln, z. B, eine Mischung von Wasser mit einem oder mehreren der oben genannten organischen Lösungsmittel, verwendet werden.

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Die Reaktionstemperatur stellt kein besonderes Problem dar, und deshalb bevorzugen wir die Durchführung der Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0 und 50 ⁰C, Die erforderliche Zeit für die Reaktion hängt hauptsächlich vom Ausgangsmaterial und der Reaktionstemperatur.ab, aber im Normalfall ist die Reaktion innerhalb einer Zeit von 10 Minuten bis 2 Stunden beendet*

Nach der Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt der Formel (VIl) durch konventionelle Verfahren aus der Reaktionsmischung zurückgewonnen werden« Eim geeignetes Verfahren besteht darin, daß zur Reaktionsmischung ein mit Wasser unvermischbares organisches Lösungsmittel (wie zum Beispiel Äthylacetat) und Wasser zugesetzt werden, die die organische Schicht trennen, sie mit Wasser reinigen, mit einem Trocknungsmittel trocknen und schließlich das Lösungsmittel abdestillieren, damit die gewünschte Verbindung entsteht. Wenn gewünscht, kann diese Verbindung weiter gereinigt v/erden, das geschieht durch konventionelle Methoden, wie zum Beispiel Rekristallisation, präparative Dünnschichtchromatografie oder Säulenchromatografie,

In Stufe (b) des Reaktionsschemas Wird eine Verbindung der Formel (VIII) durch Reaktion der Verbindung der Formel (VII) ^hergestellt in Stufe (a)3 mit einem Glyoxylsäureester der allgemeinen Formel (XII):

"⁵ (XII)

hergestellt, worin R wie oben definiert ist.

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Die Reaktion im Schritt (b) kann einfach durchgeführt werden, indem die Verbindung der Formel (VlI) mit dem Glyoxyl~ säureester der Formel (XII) in Anwesenheit eines Lösungsmittels in Berührung gebracht wird« Die Art des Lösungsmittels ist nicht problematisch, vorausgesetzt, es wirkt nicht nachteilig auf die Reaktion, Zu den bevorzugten Lösungsmitteln gehören: Äther, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran oder Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Benzol oder Toluol; Dialkyl(Fettsäure)amide und Mischungen aus zwei beliebigen oder mehreren organischen Lösungsmitteln«

Die Reaktion in Stufe (b) kann durch das Vorhandensein einer Base beschleunigt werden« Zu den geeigneten Basen zählen: organische Basen, wie zum Beispiel Triäthylamin, Diisopropyläthylamin, Pyridin oder ein Natriumsilikataluminiummolekularsieb» Die Reaktionstemperatur ist nicht problematisch, und im allgemeinen bevorzugen wir die Durchführung der Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von Zimmertemperatur bis 100 C. Wo jedoch eine Base verwendet wird, liegt die bevorzugte Reaktionstemperatur etwa im Bereich der Zimmertemperatur, wenn andererseits keine Base eingesetzt wird, ist die bevorzugte Reaktionstemperatur die Rkkflußtemperatur des Lösungsmittels« Die Reaktion kann unter einer Atmosphäre eines Inertgases, wie zum Beispiel Stickstoff, durchgeführt werden· Die für die Reaktion erforderliche Zeit hängt hauptsächlich von der Art des Ausgangsstoffes und der Reaktionstemperatur ab, aber im Normalfall ist die Reaktion in einer Zeit von 1 bis 6 Stunden beendet«

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Nach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel (VIII) durch konventionelle Methoden aus der

• Reaktionsmischung zurückgewonnen werden„ Zu einem geeigneten Verfahren zählt zum Beispiel - wenn erforderlich erstens das Abfiltern von unlöslichen Substanzen und dann das Reinigen aer Reaktionsmischung mit' Wasser, das Tnocknen äer Mischung und das Abdestillieren aller Lösungsmittel und überschüssiger Reagenzien, damit die gewünschte Verbindung entsteht« Wenn erforderlich, kann diese Verbindung

• weiter gereinigt werden, was durch konventionelle Verfahren, zum Beispiel Rekristallisation, präparative Dünnschichtchromatografie oder Säulenchromatografie, geschieht»

Im Schritt (c) des obigen Reaktionsschemas wird die Verbindung der Formel (VIII) durch Halogenation in die Verbindung

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der Formel (IX) umgesetzt. Diese Reaktion kann einfach durchgeführt werden, indem die Verbindung der Formel (VIII), vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, in Berührung mit einem halogenierenden Agens gebracht wird. Es besteht keine besondere Beschränkung für die Art des halogenierenden Agens, vorausgesetzt es beeinflußt andere Teile des Moleküls nicht. Zu den bevorzugten halogenierenden Mitteln gehören: Thionylhalogenide, wie zum Beispiel Thionylchlorid oder Thionylbromid;.Phosphoroxidhalogenide, wie zum Beispiel Phosphoroxidchlorid; Phosphorhalogenide, wie zum Beispiel Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid und Oxalylhalogenide, wie zum Beispiel Oxalylchlorid· Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Base durchgeführt, noch günstiger ist eine organische Base, wie zum Beispiel Triethylamin, Diisopropyläthylamin, Pyridin oder Lutidin.

Bs besteht keine besondere:Beschränkung für die Art des zu benutzenden Lösungsmittels, vorausgesetzt es wirkt nicht nachteilig auf die Reaktion. Bevorzugte Lösungsmittel sind Äther, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran oder-Dioxan. Die Reaktionstemperatur ist ebenfalls nicht problematisch, aber wir bevorzugen eine relativ niedrige Temperatur, um Nebenreaktionen zu steuern und deshalb wird die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur unter O⁰G durchgeführt, am günstigsten ist eine Temperatur von etwa -15°C. Wenn erforderlich, kann die Reaktion unter einer Atmosphäre eines Inertgases, wie zum Beispiel Stickstoff, durchgeführt werden. Die für die Reaktion erforderliche Zeit hängt hauptsächlich vom Ausgangsmaterial und der Reaktionstemperatur ab, normalerweise ist die Reaktion aber in 10 bis '30 Minuten beendet.

Nach:Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel (IX) durch konventionelle Verfahren aus der Reak-

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tionsmischung zurückgewonnen werden. Eine geeignete Methode besteht zum Beispiel darin, daß das Lösungsmittel und alle überschüssigen Reagenzien aus der Reaktionsmischung ab« destilliert werden« Das daraus resultierende Produkt kann im Normalfall ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe eingesetzt werden»

In uer so hergestellten Verbindung der Formel (IX) kann das durch Y dargestellte Halogenatom durch konventionelle ^Methoden in jedes beliebige Halogenatom umgesetzt werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel .(IX), in der Y ein Chlorätom darstellt, einfach durch die Behandlung der Verbindung mit einem anorganischen Bromidsalz oder Oodidsalz (z, B« Lithiumbromid oder Kaliumbromid) in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie zum Beispiel ein Äther, z* B, Diäthyläther, in die entsprechende Ver~ bindung umgesetzt werden, in der Y ein Bromid- oder Oodidatom darstellt.

In der Stufe (d) kann die Phosphorylidverbindung der Formel (IV) durch die Reaktion der Verbindung der Formel (IX) mit einem Phosphin oder einem Phosphorester in Anwesenheit einer Base und eines Lösungsmittels erzielt werden, Zu den bevorzugten Beispielen von geeigneten Phosphinverbindungen gehören: Triphosphine (niedrigeres Alkyl), wie zum Beispiel Tributylphosphin und Triarylphosphine,-wie zum Beispiel Triphenylphosphine, Zu bevorzugten Beispielen von Phosphorestern zählen: Triester (niedrigeres Alkyl) der Phosphorsäure, z„ B, Triäthylphosphit, und Diesteralkalimetallsalze (niedrigeres Alkyl) der Phosphorsäure, wie zum Beispiel Natriumdirnethylphosphit, Wo eine Phosphorverbindung verwendet wird, sind bevorzugte Basen organische Basen, wie zum Beispiel Triethylamin, Diisopropyläthylamin, Pyridin oder 2,5-Lutidin* IYo andererseits ein Phos«

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phorester verwendet wird, werden anorganische Basen bevorzugt, zum Beispiel: Alkalimetallhydride, Wie Natriumhydrid, oder niedrigere Alkyllithiumverbindungen, wie zum Beispiel Butyliithium.

Es besteht keine besondere Beschränkung für das in dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel, vorausgesetzt es wirkt nicht nachteilig auf die Reaktion. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Hexane oder Zyklohexane; Äther, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran oder Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Benzol oder Toluol, und Dialkyl(Fettsäure) amide, wie zum Beispiel Dimethylformamid oder Dimethylazetamid» Die Reaktionstemperatur ist ebenfalls nicht problematisch, normalerweise bevorzugen wir aber die Durchführung der Reaktion bei einer Temperatur zwischen 30 ⁰C und 100 ⁰C und wenn erforderlich, unter einer Atmosphäre eines Inertgases, wie zum Beispiel Stickstoff. Die Reaktionszeit ist hauptsächlich von der Art des Ausgangsmateriäls und der Reaktionstemperatur abhängig, im Normalfall ist die Reaktion in einer Zeit von 1 h bis 20 h beendet.

Nach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel (IV) durch konventionelle Methoden aus der Reaktionsmischung zurückgewonnen werden« Zum Beispiel besteht ein geeignetes Verfahren darin, daß ein mit Wasser unvermischbares organisches Lösungsmittel (wie Äthylazetat) und Wasser zur Reaktionsmischung gegeben werden, die organische Schicht getrennt wird, mit Wasser gereinigt wird und mit einem Trocknungsmittel getrocknet wird und dann das Lösungsmittel abdestilliert wird, damit die gewünschte Verbindung entsteht. Diese Verbindung kann - wenn erforderlich - durch konventionelle Methoden weiter gereinigt werden, zum Beispiel durch Rekristallisation, präparative Dünnschichtchromatografie oder Sau-

lenchromatografie. ·

In Stufe (e) des Verfahrens der Erfindung wird die Verbindung der Formel (IV) zyklisiert, damit ein Penem-3-karbonsäurederivat gemäß der Verbindungen der Erfindung bereitgestellt wird, ohne daß die Hydroxy-, Amino- und Karboxygruppen alle geschützt sind. Diese Zyklisierungsreaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Wenn ein Lösungsmittel eingesetzt wird, ist seine Art für die Reaktion nicht problematisch, vorausgesetzt es hat keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion« Zu den bevorzugten Lösungsmitteln zählen Äther (wie zum Beispiel Dioxan) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (wie Benzol, Toluol oder Zyol). Die Temperatur, auf die die Verbindung der Formel (IV) erhitzt wurde, ist ebenfalls nicht problematisch, aber normalerweise bevorzugen wir die Durchführung der Reaktion bei einer Temperatur von 10O⁰C bis 200⁰C. Wo ein Lösungsmittel eingesetzt wird, kann die Reaktion- wenn erforderlich - unter einer Atmosphäre eines Inertgases, wie zum Beispiel Stickstoff oder Argon, durchgeführt werden. Andererseits kann die Reaktion, wenn kein Lösungsmittel zum Einsatz kommt, unter reduziertem Druck durchgeführt werden, wenn es gewünscht wird. Die für die Reaktion erforderliche Zeit hängt hauptsächlich von der Art des Ausgangsmaterials und der Reaktionstemperatur ab, im Normalfall ist die Reaktion aber in 5 bis 12 Stunden beendet.

Nach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel (V) durch konventionelle Verfahren aus der Reaktionsmischung zurückgewonnen werden. Zu einem geeigneten Verfahren gehört zum Beispiel die Destillation des Lösungsmittels - wenn vorhanden - unter reduziertem Druck aus der Reaktionsmischung, der Zusatz einer Mischung aus Äthylazetat und Hexan zum Rückstand, das Abfiltern des Niederschlages und die Destillation

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des Lösungsmittels aus dem Filtrat. Die so erzielte Verbindung der Formel (V) kann - wenn erforderlich - durch konventionelle Verfahren, wie zum Beispiel durch Rekristallisation, präparative Dünnschichtchromatografie oder Säulenchromatografie, weiter gereinigt werden.

Im Schritt (f) des Reaktionsschemas wird die zur geschützten Karboxygruppe R gehörende Karboxyschutzgruppe - wenn erforderlich - entfernt, die Hydroxyschutzgruppen und Aminoschutzgruppen werden ebenfalls entfernt, was in einer geeigneten Reihenfolge geschieht» Die Entfernung der Hydroxy- und Aminoschutzgruppen kann zum Beispiel vor, nach oder gleichzeitig mit der Beseitigung der Karboxyschutzgruppe vonstatten gehen.

Das bei der Entfernung der Karboxyschutzgruppe angewandte Verfahren ist von der Art der Schutzgruppe abhängig, aber im allgemeinen kann sie durch eine der bei Beseitigung von Karboxyschutzgruppen für diese Verbindungsart bekannten Methoden entfernt werden. Beispielsweise, wo die Schutzgruppe eine Gruppe ist, die durch Reduktion entfernt werden kann, z. B. eine halogenierte Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Benzhydrylgruppe, kann die Entfernung durch Berührung der Verbindung der Formel (V) mit einem Reduktionsmittel realisiert werden. Ist die Karboxyschutzgruppe eine halogenierte Alkylgruppe (z. B. eine 2,2-Dibromäthyl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppe), sind Zink und Essigsäure das bevorzugte Reduktionsmittel. Ist die Schutzgruppe eine Aralkylgruppe (z, B. eine Benzyl- oder p_-Nitrobenzylgruppe) oder eine Benzhydrylgruppe, ist das bevorzugte Reduktionsmittel ein katalytisches Reduktionsmittel (wie zum Beispiel eine Kombination aus Wasserstoff mit Palladium/Kohlenstoff) oder ein Alkalimetallsulfid (ζ. Β. Natriumsulfid oder Kaliumsulfid)„ Diese Reaktion kann in Anwesenheit

XO

eines Lösungsmittels durchgeführt werden, dessen Art nicht problematisch ist, vorausgesetzt es hat keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion. Bevorzugte lösungsmittel sind: Alkohole, 'wie zum Beispiel Methanol und Äthanol; Äther, wie zum Beispiel Tetxahydrofuran oder Dioxan; Fettsäuren, wie beispielsweise Essigsäure, und Mischungen von einem oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel mit Wasser. Die Reaktion.wird normalerweise bei einer Temperatur zwischen 0 C und etwa Raumtemperatur durchgeführte Die für die Reaktion benötigte Zeit ist von den 'Arten der Ausgangsstoffe und dem Reduktionsmittel abhängig, die Reaktion ist aber im Normalfall in 5 Minuten bis 12 Stunden beendet»

Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt durch konventionelle Verfahren zurückgewonnen werden. Beispielsweise zählt zu einem geeigneten Verfahren: Abfilterung des Niederschlages, Reinigung des Piltrats mit Wasser, Trockung des FiI-trats über einem Trocknungsmittel und anschließendes Abdestillieren des Lösungsmittels, damit das gewünschte Produkt entsteht. Dieses Produkt kann - wenn erforderlich - durch konventionelle Methoden, zum Beispiel durch Rekristallisation, präparative Dünnschichtchromatografie oder Säulenchromatografie,weiter gereinigt werden.

Die Karboxyschutzgruppe kann so entfernt werden, wie oben beschrieben wurde, verbunden mit der Beseitigung von Hydroxyschutzgruppen und Aminoschutzgruppen.

Bevorzugte, durch R dargestellte, geschützte Hydroxjrgruppen sind Azyloxygruppen, wie zum Beispiel niedrigere aliphatische " Azyloxygruppen (a.B. Azetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-oder Isobutyryloxygruppen) oder Aralkyloxykarbonyloxygruppen (z.B". Benzyloxykarbonyloxy- oder jD^lIitrobenzyloxykarbonyloxygruppen)

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und Trialkylsilyloxygruppen, vorzugsweise Tri (niedrigeres AlkylJsilyloxygruppen (ζ, Β» eine t-Butyldimethylsilyloxygruppe). Solche Gruppen können durch konventionelle Verfahren einfach entfernt werden, damit die gewünschte . Hydroxygpuppe übrigbleibt,

1 Wo beispielsweise R eine niedrigere aliphatische Gruppe

(z, ß, eine Azetoxygruppe) darstellt, kann sie entfernt werden, indem die Verbindung der Formel (V) in Anwesenheit eines wäßrigen Lösungsmittels mit einer Base behandelt wird» Es kann jedes Lösungsmittel verwendet werden, das im allgemeinen für diese Art Hydrolysenreaktion eingesetzt wird, bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser oder eine Wassermischung und ein organisches Lösungsmittel, zum Beispiel ein Alkohol (wie Methanol, Äthanol oder Propanol) oder ein ßther (z. B, Tetrahydrofuran oder Dioxan). Es besteht keine Beschränkung für die Art der zu benutzenden Base, vorausgesetzt sie beeinflußt kein anderes Teil der Verbindung nachteilig, das betrifft besonders den ß-Laktamring. Bevorzugte Basen sind Alkalimetallkarbonate, wie beispielsweise Natriumkarbonat oder Kaliumkarbonat, Die Reaktionstemperatur ist nicht problematisch; um Nebenreaktionen zu steuern, bevorzugen wir jedoch eine relativ niedrige Temperatur, z, S, eine Temperatur, die zwischen 0 C und etwa Zimmertemperatur liegt. Die erforderliche Reaktionszeit hängt von der Art des Ausgangsstoffes und der Reaktionstemperatur ab, die Reaktion ist aber normalerweise in 1 bis 6 Stunden beendet.

Ist die geschützte Hydroxygruppe, die durch R dargestellt wird, eine Aralkyloxykarbonyloxygruppe, z, B, eine Benzylox'ykarbonyloxy- oder £-Nitrobenzyloxykarbonyloxygruppe, kann sie in eine freie Hydroxygruppe umgesetzt werden, indem die Verbindung der Formel (V) mit einem Reduktionsmittel in Berührung gebracht wird. Die eingesetzten Reduktionsmittel und

10,12.1980 57 342/18/36

die Reaktionsbedingungen sind dieselben, die bei der Entfernung einer Aralkylgruppe von der geschützten Karboxygruppe, die durch R dargestellt wird, verwendet werden. Folglich wurden in diesem Fall die Hydroxyschutzgruppe und die Karboxyschutzgruppe gleichzeitig entfernt werden.

Wo die durch R dargestellte, geschützte Hydroxygruppe eine Trialkylsilyloxygruppe ist (z. B_e t-Butyldimethylsilyloxy), kann sie in eine Hydroxygruppe umgesetzt werden, indem die Verbindung der Formel (V) mit einem fluorierten Tetrabutylammoniumfluorid behandelt wird, vorzugsweise in Anwesenheit einer organischen Karbonsäure und eines Lösungsmittels. Es besteht keine besondere Beschränkung für die Art des zu benutzenden Lösungsmittels, bevorzugte Lösungsmittel sind Äther, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur durchgeführt und benötigt normalerweise 10 bis 18 h,

Wo die durch R dargestellte Gruppe eine geschützte Hydroxygruppe ist, kann die Schutzgruppe gleichzeitig mit der Schutzgruppe in der durch R dargestellten, geschützten Hydroxygruppe entfernt werden, danach wird die sich ergebende Hydroxygruppe in der Seitenkette an der 2-Stellung in eine Azidogruppe umgesetzt, die dann in eine Aminogruppe umgesetzt wird. Wenn jedoch beide Hydroxyschutzgruppen gleichzeitig entfernt werden, wird dann die Umsetzung der Hydroxygruppe in der Seitenkette an der 2-Stellung in eine Azidogruppe von einer Umsetzung -a« der Hydroxygruppe in der Seitenkette an der 6-Stellung begleitet, wodurch die Herstellung der gewünschten Verbindung der Erfindung schwieri-

\ ger wird. Folglich ist es günstiger, wenn die Gruppen R

und R , wo sie beide geschützte Hydroxygruppen sind, unterschiedliche Gruppen sind, so daß di© Hydroxyschutz-

5.11,1980

AP C 07 D/220

57 342/18/35

gruppe in R entfernt werden kann, ohne die geschützte Hydroxygruppe R zu stören, wodurch eine Verbindung der Formel (Va), die unten gezeigt wird, entsteht. In diesem Zusammenhang ist es besonders günstig, wenn R eine Ar-

2 alkyloxykarbonyloxygruppe darstellt, während R eine Tri-.

alkylsilyloxygruppe darstellt. Die Bedingungen für die

2 Entfernung der Hydroxyschutzgruppe in R sind dieselben,

die in Verbindung mit der Gruppe R oben beschrieben wurden.

Die Hydroxygruppe in der Seitenkette an der 2-Stellung kann in eine Azidogruppe umgesetzt werden, indem eine Verbindung der Formel (Va):

SCH₂CH₂OH

(Va)

13

worin R und R wie oben definiert sind, mit Stickstoffwasserstoffsäure in Anwesenheit eines Phosphins und eines Azodikarbonsäurediesters oder mit Dipnenylphosphorylazid reagiert. Geeignete Phosphine sind Tributylphosphin und Triphenylphosphin und geeignete Azodikarbonsäurediester sind die Dialkylester, besonders Dimethylazodikarboxylat oder Diäthylazodikarboxylat, Es ist günstig, die Reaktion in Anwesenheit eines Lösungsmittels, vorzugsweise eines Halogenkohlenwasserstoffes (z_# B, Methylenchlorid oder Chloroform) oder eines Äthers (z, B, Tetrahydrofuran oder Dioxan) ablaufen zu lassen. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise 0 C bis 50 C, und die Reaktionszeit, die sich

99 - 5.11.1980

iq AP C 07 D/220 392

- 57 342/18/35

in Abhängigkeit von der Art der Reagenzien und der Reaktionstemperatur verändert, liegt im allgemeinen zwischen 10 Minuten und 2 Stunden«

Schließlich kann die entstehende Azidogruppe in eine Aminogruppe umgesetzt werden, indem die Azidoverbindung in Anwesenheit eines Lösungsmittels in Berührung mit einem Reduktionsmittel

10.12.1980 22 0 3 92 - ²^ - ⁵⁷ 342/18/36

gebracht wird. Die Reduktionsmittel und Reaktionsbedingungen können dieselben sein wie die, die für die Entfernung einer Karboxyschutzgruppe beschrieben wurden, in dem Fall, wo die Karboxyschutzgruppe eine Aralkylgruppe ist. In diesem Fall ist es möglich, die Karboxyschutzgruppe in der Gruppe R gleichzeitig mit der Umsetzung der Azidogruppe in eine Aminogruppe zu entfernen.

Im anderen Falle kann die Azidogruppe in eine Aminogruppe unter Verwendung von Ammoniumsulfid oder Hydrogensulfid/ Triethylamin als Reduktionsmittel bei einer Temperatur zwischen OC und Zimmertemperatur umgesetzt werden, in diesem Fall kann die Karboxyschutzgruppe nicht entfernt werden.

Wo R eine geschützte Aminogruppe darstellt, ist es vorzugsweise eine Azylaminogruppe, z. B. eine niedrigere aliphatische Azylaminogruppe (beispielsweise Azetylamino-, Propionylamino-, Butyrylamino- oder Isobutyrylaminogruppe) oder eine Aralkyloxykarbonyiaminogruppe (beispielsweise Benzyloxykarbonylamino-, £-Nitrobenzyloxykarbonylamino- oder o-Nitrobienzyloxykarbonylaminogruppe) . Solche Azylaminogruppen können durch konventionelle Methoden, die auf dem Fachgebiet für diesen Reaktionstyp allgemein bekannt sind, besonders durch die konventionelle katalytische Reduktion unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit eines Palladium/Kohlenstoffkatalysators und vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels in freie Aminogruppen umgesetzt werden. Die Art des Lösungsmittels ist nicht besonders problematisch, vorausgesetzt es hat keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Alkohole (wie Äthanol), Äther (wie zum Beispiel Tetrahydröfuran oder Dioxan) und Ester (wie beispielsweise Äthylazetat)» Die Reaktionstemperatur ist ebenfalls nicht besonders kritisch, der Einfachheit halber wird die Reaktion normalerweise bei einer Temperatur zwischen 0 C und Zimmertemperatur durchgeführt. In Abhängigkeit von der Art der

/JU +> * ®* - -23-- 57 342/18/36

Ausgangsstoffe und der Reaktionstemperatur ändert sich die für die Reaktion erforderliche Zeit, aber normalerweise ist die Reaktion in 1 h bis 5 h beendet. Da diese Reaktion unter den gleichen Bedingungen abläuft wie die Entfernung einer Aralkylschutzgruppe von einer geschützten Karboxygruppe, in dem geeignete Schutzgruppen ausgewählt werden, ist es gleichzeitig möglich, in einer einzigen Reaktion die Aminoschutzgruppe und die Karboxyschutzgruppe zu entfernen.

Es ist ebenfalls möglich, bestimmte Aminoschutzgruppen, besonders (>-Nitrobenzyloxykarbonylgruppen, durch Fotobeiichtung von einer geschützten Aminogruppe zu entfernen.

Wo das Verfahren der Erfindung eine Verbindung der Formel ('11Ia) erzeugt hat, in der das ei -Kohlenstoff atom in der Seitenkette an der 6-Stellung in einer spezifischen Anordnung ist, ist es möglich, diese Anordnung durch entsprechende Reaktionen in die entgegengesetzte Anordnung zu verändern, Wenn beispielsweise eine Verbindung, in der das ^-Kohlenstoffatom in der 6-(1-Hydroxyäthyl)gruppe in der S-Anordnung ist, mit einer organischen Säure in Anwesenheit eines Phosphinderivats (z. B. Triphenylphosphin) und einem Azodikarbonsäurediester (z. B. Diäthylazodikarboxylat) zur Reaktion gebracht wird, kann man das entsprechende 6-(l-Azyloxyäthyl)derivat erhalten, indem sich das oC-Kohlenstoffatom in der R-Anordnung befindet, mit anderen Worten,· die Reaktion wurde umgekehrt. Bevorzugt werden in dieser Reaktion niedrigere Fettsäuren (wie beispielsweise Methansäure, Essigsäure oder Propionsäure), aromatische Karbonsäuren (wie zum Beispiel Benzoesäure) oder aromatische Fettsäuren (wie beispielsweise Phenylessigsäure) verwendet. In dieser Reaktion werden dieselben Lösungsmittel und Reaktionsbedingungen eingesetzt, wie sie schon in Verbindung mit der Umsetzung einer Hydroxygruppe' in eine Azidgruppe beschrieben wurden. Die auf diese Art und Weise erzielten

XV 10.12.1980

- 24 - 57 342/18/36

Azyloxyverbindungen können mittels der schon beschriebenen Reaktion zur Entfernung von Hydroxyschutzgruppen in die entsprechenden Hydroxyverbindungen in der neuen Anordnung umgesetzt werden.

Nach Beendigung jeder dieser Unisetzungsreaktionen können die gewünschten Produkte jeder Reaktion mittels konventioneller Verfahren aus der Reaktionsmischung zurückgewonnen werden. Zu einem geeigneten Verfahren zählt beispielsweise die Destillation des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung bei verringertem Druck, der Zusatz eines mit Wasser unvermischbaren organischen Lösungsmittels und Wassers zum Rückstand, das Trennen der organischen Schicht, Reinigen der organischen Schicht mit Wasser, das Trocknen dieser mit einem Trocknungsmittel und anschließend das Abdestillieren des Lösungsmittels.

Wenn erforderlich, kann die so erhaltene Verbindung weiter gereinigt werden, das geschieht durch konventionelle Verfahren, zum Beispiel durch Rekristallisation, präparative Dünnschichtchromatografie und Säulenchromatografie.

Normalerweise wird jede Umsetzungsreaktion durchgeführt, während die Karboxygruppe an der 3-Stellung geschützt ist. Danach kann die Schutzgruppe schließlich durch die schon beschriebenen Verfahren entfernt werden.

Die 4-Azyloxyazetidin-2-one- oder 4-Sulphonylazetidin-2-one-verbindungen der Formel (VI), die die Ausgangsstoffe für das vorher beschriebene Reaktionsschema sind, können durch eines der folgenden Verfahren synthetisiert werden:

Verfahren A

4-Azyloxyazetidin~2-ohne-derivate der Formel (VIa) können synthetisiert werden, wie durch die folgenden Reaktionsschemata verdeutlicht wird:

X.

(XIII)

(XIV)

COCZ

.(XVII)

(Via)

In den obenstehenden Formeln stellt R eine Karboxyschutzgruppe dar, wie beispielsweise eine Alkylgruppe (z.B. Methyl,¹ Xthyl oder t—Butyl) oder eine Aralkylgruppe (z.B. Benzyl) und R ist - wie vorher definiert wurde - eine geschützte Hydroxygruppe, besonders eine υ-Nitrobenzyloxykarbonyloxygruppe oder eine t-Butyldimethylsilyloxygruppe.

In dieser Resktionsfolge wird der bekannte 6cO~C( Roder S)-1-Hydroxyätiiyl] penizillansäureester der Formel (XIII) [P. DiMnno et al, J. 0rg. Chem., 42, 2960 (1979)]'in die ent-, sprechende geschützte Verbindung der Formel (XIV) umgesetzt, indem die 1— Hydroxygruppe auf der Seitenkette an der 6-Stellung durch konventionelle Methoden mit einer Schutzgruppe (z.B. T)-Kitrobenzyloxykarbonyl oder t-Butyldimethylsilyl) geschützt wird. Die Verbindung der Formel (XIV).wird dann mit einem organischen Peroxid (z.B. rri-Chloroperbenzoesäure) oxydiert, damit die _S -Oxydoverbindung der Formel (XV) entsteht. Diese jS-Oxydo-

O 392

10.12.1980 57 342/18/36

verbindung (XV) wird dann in Anwesenheit von Trimethylphosphit und Essigsäure erhitzt, damit die offene Ringverbindung der Formel (XVZ) entsteht. Diese Verbindung (XVI) wird mit Natriumperjodat in Anwesenheit von Kaliumpermanganat erhitzt, damit die 4~Azetoxyazetidin-2-one-ver~ bindung der Formel (VIa) entsteht, die einer der möglichen Ausgangsstoffe für das vorher beschriebene Reaktionsschema ist.

Verfahren B

Verbindungen der Formel (VIa) und deren 4-Methylsulphonylanaloga können ebenfalls so hergestellt werden, wie es im folgenden Reaktionsschema gezeigt wird:

Br,,

''''.COOR⁴

(XVIII)

OH

CH

CH

COOR

(XX)

(VIb)

R^J

SCH.

COOR

(XIX)

CH.

CH.

COOR

(XXI)

OCOCH.

(VIa)

0 10.12.1980

- . 57 342/18/36

In den·obigen Formeln sind R und R ebenso wie vorher definiert.

In diesem Reaktionsschema wird der bekannte 6cC-Brompenizillansäureester der Formel (XVIII) £3. P. Clayton, D. Chem. Soc. (C), (1969), 21233 nacheinander mit Trimethyloxoniumtetrafluoroborat und einer Base (z. B. basisches Aluminiumoxid) behandelt, damit die offene Ringverbindung der Formel (XIX) entsteht. Diese Verbindung der Formel (XIX) wird in Anwesenheit eines Dialkylaluminiumhalogenids mit Zink, einem Dialkylkupferlithium (z. B. Dimethylkupferlithium) oder einem Grignardreagens (z. B. Methylmagnesiumbromid) behandelt, damit ein Enolatanion entsteht, das mit Azetaldehyd zur Reaktion gebracht wird, damit eine Verbindung der Formel (XX) entsteht. Diese Verbindung der Formel (XX) wird in die Verbindung der Formel (XXI) umgesetzt, indem die freie Hydroxygruppe - wie in Verfahren A beschrieben - geschützt wird, dann wird diese Verbindung der Formel (XXI) mit Quecksilberazetat behandelt, damit die 4-Azetoxyazetidin-2-one~verbindung der Formel (VIa) entsteht. Im anderen Fall wird die Verbindung der Formel (XXI) in Anwesenheit von Kaliummanganat mit Kaliumjodat oxydiert, damit das entsprechende 4-Methylsulphonylazetidin-2-one-derivat der Formel (VIb) entsteht.

In dieser Reaktion ist die aus der zweiten Stufe hervorgegangene Verbindung der Formel (XX) vorwiegend eine. Verbindung, in der sich das oL -Kohlenstoffatom in der 3-*(l-Hydroxyäthyl)seitenkette in der S-Anordnung befindet. Wenn es jedoch gewünscht wird, kann es zur R-Anordnung umgestellt werden, indem die Verbindung der Formel (XX) in Anwesenheit von Triphenylphosphin und Diäthylazodikarboxylat mit einer organischen Säure behandelt wird und dann die sich ergebene 3-£(R)«1-Azyloxy-

31 - 26 -

äthy ^verbindung mit einer alkoholischen Lösung eines Alkalimetallalkoxids (z.B. methanolisches Hatriummethoxid) behandelt wird, damit eine Verbindung entsprechend der Verbindung der Formel (XX)-entsteht, die aber eine 3-f(R)-I-Hydroxyäthylj gruppe hat. Diese kann in nachfolgenden Reaktionen - wie oben beschrieben wurde - eingesetzt werden, damit die entsprechenden Verbindungen mit der R-Anordnung entstehen.

Verfahren C

Ein 4-Benzolsulphonylazetidin-2- one -derivat der Formel (VIc) kann so erzielt werden,wie es durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht wird: . . ·

(XXII)

(XXIII)

(Γ

(XXV)

: nrW

22 0 3

³^ 10.12.1980

- "29 - 57 342/18/36

ι ** ·

In den obigen Formeln ist R genauso wie vorher definiert

5 worden, und R stellt eine Amidschutzgruppe, z. B. eine t-Butyldimethylsilylgruppe, dar·

Wie aus dem obigen Reaktionsschema ersichtlich wird, wird das bekannte 4-Phenylthioazetidin~2-one, das die Formel (XXII) hat, mittels konventioneller Verfahren durch eine Schutzgruppe, z„ B„ t-Butyldimethylsilylgruppe, geschützt. Die daraus resultierende Verbindung der Formel (XXIII) wird dann mit einem Lithiumamid (z. B. Lithiumdiisopropylamid) behandelt, das sich ergebende Enolatanion wird mit Azetaldehyd zur Reaktion gebracht, damit eine Verbindung der Formel (XXIV) entsteht«, Auf Grund der Asymmetrie der Seitenkette an der 3-Stellung kann diese Verbindung der Formel (XXIV) in StereoisoiTiere gespalten werden. Oedes Isomer kann dann getrennt behandelt werden, wie unten beschrieben, damit unterschiedliche Isomere der Verbindung der Formel (VIc) entstehen, von denen ein Isomer im obigen Reaktionsschema gezeigt wird.

Die Hydroxygruppe der Verbindung der Formel (XXIV) wird, wie in Verfahren A beschrieben, geschützt, und dann wird die sich ergebende Verbindung der Formel (XXV) mit einem organischen Peroxid (z. B. m-Chloroperbenzoesäure) oxydiert, das Produkt wird mit Tetrabutylammoniumfluorid behandelt, damit die Aminoschutzgruppe beseitigt wird, und das gewünschte 4-Benzolsulphonylazetidin-2-one~derivat der Formel (VIc) entsteht« Diese Verbindung ist razemisch und kann - wenn erforderlich - in optische Isomere gespalten werden.

Die' Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative Bakterien eine ausgezeichnete antibiotische Aktivität. Diese Aktivität kann durch ein Verdünnungsverfahren demonstriert werden, bei dem eine Agarplatfe verwendet wird, als ein Ergebnis

«5 OO M 10.12.1980

22 0 3?2 - ^0 - 57 342/18/36

wurde gezeigt, daS die Verbindungen eine breite Spektralaktivität gegen solche grampositiven Bakterien wie Staphylococcus aureus oder Bacillus subtilis und solche gramnegativen Bakterien wie Escherichia coli, Shiqella-Arten, Klebsiella pneumoniae, Proteus-Arten oder Pseudomonas aeruqinosa haben. Somit werden die minimalen hemmenden Konzentrationen der bevorzugten Verbindung der Erfindung, (5R, 6S)-2-£(2=Aminoäthyl)thioJ-6~f(R)-l-Hydroxyäthyl3penem-3-karbonsäure in der folgende Tabelle dargestellt:

Tabelle

Mikroorganismus MIC ^ug/ml

Staphylococcus aureus 209P 0,012

Staphylococcus aureus 56 0,012

Escheriehia coli NIHO 0,4

Escherichia coli 609 0,8

Shigella flexneri 2A 0,8

Pseudomonas aeruqinosa 6,2

Klebsiella pneumoniae 806 0,8

Klebsiella pneumoniae 846 0,8

Proteus vulqaris 6,2

Salmonella enteritidis 1,5

19 0 3'9ä 5.11.1980

^ AP C 07 D/220 392

- -34 - 5⁷ 342/18/36

Die in dieser Tabel3.e aufgeführten Ergebnisse veranschauliehen das äußerst breite Aktivitätsspektrum dieser Verbindung gegenüber Bakterien, die von vielen bekannten Penizillinen nicht angegriffen werden können. Sogar P^eu^omo-rja^ £©£U£inos_a und Kl e b s ie 11^a - Arten zeigen eine beträchtliche Empfindlichkeit gegenüber dieser Verbindung.

Demzufolge erweisen sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als antibakteriell wirkende Mittel gegen diese pathogenen Bakterien, Diese Verbindungen können oral verabreicht v/erden (zum Beispiel in Form von Tabletten, Kapseln, als Granulat, Puder oder Sirup) oder subkutan (beispielsweise in Form von intravenösen oder intramuskulären Injektionen). Die Dosis ist unterschiedlich, sie ist vom Alter, Gewicht und der Verfassung des Patienten, vom Weg und der Verabreichungszeit abhängig, aber im allgemeinen können bei Erwachsenen die Verbindungen der Erfindung in einer Dosis von 250 mg bis 3 000 mg pro Tag in einer einzigen Dosis oder in getrennten Dosen verabreicht werden.

AusfOh rungsbeispiel

Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, von denen die Beispiele 12 und 23 die Herstellung von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung verdeutlichen»

Beispiel 1

/ ? ,ξ .c £fi)^3rJi*£22zl· ri.-~!? ?l· I¹P.^ y, K^a„f b ο ny 17 2 - m e t h y 1 ρ r ο ρ -1 - e η y 1) 4-Hethy11 hi ο azetidin-2~one

0 3

5,11,1980

AP C 07 D/220 392 57 342/18/36

COOCH.

8,55 g Methyl Soc-Brompenizillanat wurden in 61 ml Nitromethan gelöst, danach wurden unter einer Stickstoffatmosphäre mit Eiskühlung und Rühren 4,52 g (1,05 Äquivalente) Triroethyloxoniumtetrafluoroborat zur Lösung zugesetzt. Nachdem etwa 10 Minuten gerührt wurde, blieb die Mischung 48 Stunden bei 5 C stehen« Der Reaktionslösung wurden dann aufeinanderfolgend 60 ml Nitromethan und 24 g basisches Aluminiumoxid (Aktivität; Grad 1) zugesetzt, dann wurde die Mischung bei Eiskühlung 15 Minuten lang und dann bei Zimmertemperatur etwa 1 Stunde lang gerührt* Die Reaktionsmischung wurde dann auf einer Säule, die 114 g basisches Aluminiumoxid enthielt, adsorbiert (Aktivität; Grad 1) und mit Äthylazetat eluiert, bis das Eluat keine Spur mehr von dem gewünschten Produkt enthielt, Die Eluate wurden kombiniert, und bei verringertem Druck wurde das Lösungsmittel abdestilliert, um 5,95 g (Resultat 65 %) des gewünschten Produkts als ein öl zu liefern, das aus einer Mischung von Diisopropyläther und Hexan Wieder auskristallisiert wurde, damit ein Puder mit einem Schmelzpunkt von 55-55 C entsteht*

Elementaranalyse:

Berechnet für C H^BrNO₃S: ·

C, 38,96 %; H, 4,55 %; N, 4,55 %; Br, 25,97 %; S, 10,39 %. festgestellt: .

C₁ 38,85 %; H, 4,54 %; N, 4,37 %-, Br, 26,14 %; S, 10,57 %.

5.W .1980

3& AP C 07 D/220

- 32s - 57 342/18/36

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr)V* _vcm

1770, 1730, 1640, 1380, 1360, 1210, 1080

Nukleares magnetisches Resonanzspektrum (CDCl-) </ppm:

2,00 (3H Singulett); 2,1'6 (3H, Singulett); 2,27 (3H, Singulett);

3^ 10.12.1980

22 0 392 - S*-- 57 342/18/36

3,80 (3H, Singulett);

4,85 (IH, Dublett, 3=2 Hz); 5,13 (IH, Dublett, Ό =2 Hz).

Beispiel 2

(3S, 4R)-5-£(S)-l-Hydroxyethyl3-l-(l-methoxykarbonyl-2. methylρrop—1-enyl)-4-methylthioazetidin-2-one

OH

00CH₃

1,96 g (6,38 mMol) (3S, 4R)-3-Brom-l-(l-methoxykarbonyl-2-tnethylprop-l-enyl)-4-methylthioazetidin-2-one und 843 mg (3"Äquivalente) Azetaldehyd wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die sich ergebende Lösung wurde während einer 40minütigen Periode in 15 ml Tetrahydrofuran zu einer Lösung von 625 mg (1,5 Äquivalente) Zink und 6,68 ml (1,5 Äquivalente) einer 15%igen v/v Hexanlösung aus Diäthylaluminiurochlorid gegeben, wobei bei 15 bis 20 C gerührt wurde. Nach einem Istündigen Rühren wurden Wasser und dann Äthylazetat zur Lösung hinzugegeben, und der erzeugte weiße Niederschlag wurde mittels einer Celite(Warenzeichen) filterhilfe abgefiltert. Das Filtrat wurde mit Äthylazetat extrahiert, danach wurde der Extrakt mittels konventioneller Verfahren behandelt, damit 2,05 g des Rohproduktes als eine ölige Substanz entstehen, die durch Säulenchromatografie in etwa 30 g Kieselgel gereinigt und mit einer 5:1 Volumenmischung aus Chloroform und Äthylacetat eluiert wurde, damit 1,04 g (Resultat 60 %) des gewünschten Produktes als eine farblose, ölige Substanz entstehen» Das Produkt war eine Mischung aus dem l'S-Isomer und dem l'R-Isomer (4:1),

_ ^^ y, 10.12.1980

Θ SyL - 54 - 57 342/18/36

Elementaranalyse: Berechnet für ^C ₁2^H19^NO4^S:

C, 52,74 %; H, 6,96-%; N, 5,13 %; S, 11,72 %. festgestellt: C, 52,81 %; H, 7,21 %; N, 5,43 %; S, 11,78 %.

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm)qf cm : 3450, 1760, 1710, 1380, 1360, 1225.

Nukleares magnetisches Resonanzspektrum (COCl₃) cTppm: l'S-Isomer:

1,30 (3H, Dublett, 0 = 6 Hz);

1,93 (3H, Singulett);

2,05 (3H, Singulett);

S,14 (IH, doppeltes Dublett, 0=6 und 3 Hz);

3,72 (3H, Singulett);

4,12 (IH, Multiplett);

4.92 (IH, Dublett, 0 = 3 Hz).

l'R-Isomer:

1,26 (3H, Dublett, 0=6 Hz);

1.93 (3H, Singulett); 2,05 (3H, Singulett); 2,16 (3H, Singulett);

3,14 (IH, doppeltes Dublett, 0=6 und 3 Hz);

3,72 (3H, Singulett);

4,12 (IH, Multiplett);

5,04 (IH, Dublett, 0 = 3 Hz).

392 35 10.12.1980

- 35· - 57 342/18/36

Beispiel 3 «

(3S, 4R)-l-(l-Methoxykarbonyl-2-methylprop'-l-enyl)-4-methylthio~3-f( S)-l-p~nitrobenzyloxykarbonyloxyäthyl]· azetidin-2-one ?

CO₂CH₃

2,57 g (9,4 mMol) (3S, 4R)-l-f( S)-1-Hydroxyäthyl-1-(1- «nethoxykarbonyl-2-methylprop-l-enyl)~4~methylthioazetidin-2~one, 1,19 g (11,8 mMol) Triethylamin und 1,04 g (8,5 mMol) 4-Dimethyiaminopyridin wurden in 30 ml Methylenchlorid aufgelöst. Zur Lösung wurden dann - bei Eiskühlung - 3,79 g (17,6 mMol) p_-Nit robenzyloxykarbonylchlorid gegeben, danach wurde die Mischung bei Zimmertemperatur 5 h lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid verdünnt und aufeinanderfolgend mit schwacher, wäßriger Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Sole gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie in 70 g Kieselgel gereinigt, das mit einer 20:1-Volumenmischung aus Chloroform und Äthylazetat eluiert wurde, damit 3,40 g (Resultat 80 %) des gewünschten Produktes als eine ölige Substanz geliefert wurden.

Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl₃)tf cm : 1760, 1722, 1627.

Nukleares magnetisches Resonanzspektrum (COCl-) cTppm: 1,42 (3H,Dublett, D = 6 Hz);

10.12.1980 57 342/18/36

1,92 (3Η, Singulett); 2,03 (3Η, Singulett); 2,16 (3H, Singulett); 3,39 (IH, doppeltes Dublett, 3=5 und 3 Hz);

3,71 (3H, Singulett); 4,94 (IH, Dublett, D= 3 Hz);

5,26 (2H, Singulett);

7,58 (2H);

8,22 (2H).

Beispiel 4

(3Re 4Rj-4-Azetoxy-l-(l-methoxykarbonyl-2-met hylprop-1- enyl)-°Z-C( S)-l°p"nitrobenzyloxykarbonyloxyäthyl'3 azetidin« 2-one

0CO₀CH, H₃C

CO₂CH₃

4,16 g (9,20 mMol) (3S, 4R)-l-(l~methoxykarbonyl-2~methylprop-l»enyl)-4-methylthio-3-f(S)-l-£-nitrobenzyloxykarbonyloxyäthyl3azetidin-2-one und 4,40 g (13,8 mMol) Quecksilber« azetat wurden in 42 ml Essigsäure gelöst. Die Lösung wurde bei 110 C 30 min lang erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Essigsäure abdestilliert. Der Rückstand wurde zwischen Äthylazetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gespült und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der sich ergebende Rückstand wurde durch Säulenchromatografie in 60 g Kieselgel gereinigt, das mit einer 3O:i-Volumenmischung aus Chloroform und Äthylazetat eluiert wurde, damit 3,87 g (Resultat 91 %) des gewünschten Produkts als eine ölige Substanz entstehen, die eins Mischung aus Isomeren war, die etwa 20 % des cjLs_--

ff,j . 10.12.1980

- 57 342/18/36

Isomers (3R, 4S) enthielten*

Nukleares magnetisches Resonanzspektrum (CDCl,) ο ppm:

trans-Isomer (Hauptbestandteil):

1,42 (3H, Dublett, D = 6 Hz);

1,88 (3H, Singulett);

1,99 (3H, Singulett);

2/15 (3H, Singulett);

3,40 (IH, doppeltes Dublett, 0=5 und 2 Hz) ; 3,69 (3H, Singulett);

5,27 (2H, Singulett)j

6,09 (IH, Dublett, O =2 Hz);

7,59 (2H);

8,25 (2H).

Beispiel 5

(3R> 4R)-4-Azetoxy-3-C(S)-l-p«»nitrobenzyloxykarbonyloxya thyljrazetid in-2-one

HC P^C02^CH2

1 ^=

• '>. -r—OCOI

—«OCOCH-H ' ³

.NH

2,18 g (4,70 mMol) (3R, 4R)-4-Azetoxy-l-(l-methoxykarbonyl· 2-methylprop-l-enyl)-3-/ü(S)-l-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyäthylJazetidin-2-one Tmit etwa 20 % des cis-Isomers (3R, 4S)3 wurden in 158 ml Azeton gelöst. Zu der sich daraus ergebenden Lösung wurden bei Eiskühlung eine Lösung aus 4,52 g (21,1 mMol) Natriummetaperjodat_t 48 mg Kaliumpermanganat, 58 ml 0,1 M-Phosphatpuffer (pH 7,0) und 115 ml Wasser zugesetzt. Die Temperatur der Mischung wurde sofort auf Zimmertemperatur erhöht, und dann wurde die Mischung bei Zimmertemperatur 3,5 h gerührt.

Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung durch Zusatz von 0,6 ml einer wäßrigen 5% w/v Natriumhydrogenkarbonat lösung neutralisiert, der erzeugte Niederschlag wurde mittels einer Celite-(Warenzeichen)Filterhilfe abgefiltert. Das Filtrat wurde durch Verdunstung bei verringertem Druck konzentriert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylazetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer geringen Menge gesättigter Sole gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der sich ergebende Rückstand wurde durch Säulenchromatografie in 30 g Kieselgel gereinigt, das mit Mischungen aus Chloroform und Äthylazetat in Verhältnissen von 10:1 bis 5:1 eluiert wurde," somit sollten 1,22 g des gewünschten trans-Isoraers (3R, 4S) als eine ölige Substanz und 0,30 g des gewünschten cis-Isomers (3R, 4S) als Kristalle (Gesamtresultat 91 %) erzielt werden. Das letztere Isomer wurde aus einer Mischung aus Diäthyläther und Äthylazetat umkristallisiert, damit farblose Prismen, die bei 117 - 120⁰C schmelzen, erzielt werden.

Elementaranalyse, cis-Isomer (3R, 4S): . . "->

Berechnet für C. ,-IL gligOg:

C, 51,H#; H, 4,58 #, -H,- 7,95 % . festgestellt: C, 50,86 %; H, 4,56 fi; N, 7,63 %.

Infrarotabsorptionsspektrum (CHClOv cm : * *.. _j "max

trans-Isomer (3H, 4R):

3410, 1789/1747, 1609, 1528 jGis-Isomer (3R, 43): .

3410, 1738, 1743, 1607, 1523.

Nukleares magnetisches Resonanzspektrum (CDGIo) ;fppm: _t r ans -Isomer (3R, 4R):

1,39 (3H, Düblett, J = 6Hz);

2,01 (3H, Singulett); .'

3,36 (1K, doppeltes Dublett, J=4 und 1 Hz);

5,18 (2H, Singulett);

5,59 (1H, Dublett, J=1 Hz);

7,12 (1H, breites Singulett);·

220 3 ti 43 10.12.1980

- 59- - 57 342/18/36

7,63 (2H); 8,27 (2H)

cis.-Isomer (ZR₁ 4S):

1,37 (3H₁ Dublett, O = 6 Hz); 1,93 (3H, Singulett);

3,46 (IH, Multiplett);

5,24 (2H, Singulett);

5,88 (IH, Dublett, D = 4,5 Hz); 6,84 (IH₁ breites Singulett); 7,58 (2H);

8,24 (2H).

Beispiel 6

(3S, 4R)-4-£2-t-Butyldimethylsilyloxyäthylthio)thiokarbonyi;3 -S-T(S)-I-P-nit robenzyl oxy karbonyloxyä thy Haze t id intone //

OCO₂CH₂-^ /—^N02

H_C-³ >- H

- SCH_oCH_o0Si( 2 2 j

JH * " ^C4^H9

590 mg (3,07 jnMol) 2-t-Butyldimethylsilyloxyäthylmerkaptan wurden bei Eiskühlung und Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Natriumisopropoxidlösung gegeben, die aus 63,5 mg (2,76 mMol) Natriummetall und 15 ml Isopropanol hergestellt wurde. Nach 5 min wurden 233 mg (3,07 mMol) Kohlenstoffdisulfid zur Mischung gegeben, die dann 10 min gerührt wurde, Danach wurde eine Mischung aus 1,14 g (3R, 4R)-4-AzetoxY-3-£(S)-l-£-nitrobenzyloxykarbonyloxyäthyl3 azetidin-2-one in 6 ml Tetrahydrofuran langsam zugesetzt, und die Mischung wurde dann 20 min lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 200 ml einer l:l-Volumenmischung aus Hexan und Äthylazetat zur Reaktionsmischung gegeben. Die Mischung wurde danach mit gesättigter Sole gewaschen und ge-

5.11.1980

AP C 07 D/220

57 342/18/36

trocknet« Das Lösungsmittel wurde abdesti'lliert, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie in 30 g Kieselgel gereinigt, das mit einer 15:1 Volumenmischung aus Benzol und /tthylazetat eluiert wurde, damit 1,27 g (Resultat 69 %) des gewünschten Produkts entstehen, das aus einer Mischung von Zyklohexan und Diisopropyläither umkristallisiert wurde, damit 680 mg (Resultat 37 %) des reinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 94,5 - 95,5 ⁰C entstehen* Die Mutterlauge wurde durch Flüssigkeitschromatografie unter Einsatz einer Lober~B«Säule gereinigt, mit einer 12:1 Volumenmischung aus Benzol und Äthylazetat eluiert, damit weitere 220 mg (Resultat 12 %) des gewünschten Produkts entstehen,

Elementaranalyse:

Berechnet für C_ooH_„N_o0_,S_Si:

C, 47,12 %i H, 5,75 %; N₁ 5,00 %; S, 17,15 % festgestellt: C, 47,27 %-, H, 5,76 %; N, 5,00 %; s, 17,27 %_t

Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol-Warenzeichen)γ cm 3210, 1781, 1740, '

Nukleares magnetisches Resonanzspektrum (CDC1_) <f ppm: 0,08 (5H, Singulett); 0,89 (9H, Singulett);

1.48 (3H, Düblett, 0=6 Hz);

3.49 (2H, Multiplett);

3,82 (2H, Multiplett); '

5,22 (2H, Singulett);

5,48 (IH, Dublett, 0=3 Hz);

6,68 (IH, breites Singulett); 7,57 (2H);

8_f25 (2H),

^ 10.12.1980

- 4± - 57 342/18/35

Beispiel 7

(3S, 4R)-4-£(2-t-Butyldimetnylsilyloxyäthylthio)thiokarbonyl3 thio~l~rhydroxy(p-nitrobenzvloxykarbonyl)methvl.1 -3-f( S)-I-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyäthyl]azetidin-2-one

S(CH₂)₂0Si(CH₃)₂

1,22 g (2,18 mMol) (3S, 4R)-4-£(2-t-Butyldimethylsilyloxyäthylthio)thiokarbonylj thio-3-r(S)-l-£-nitrobenzyloxykarbonyloxyäthyllazetidin-2-one und 0,721 g (3,18 mMol) £- Nitrobenzylglyoxylathydrat wurden 4 h in 14 ml Benzol unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel äbdestilliert, und der Rückstand wurde unter Einsatz von 20 g Kieselgel auf einem Säulenchromatograf adsorbiert und mit einer 12:l-Volumenmischung aus Benzol und Äthylazetat eluiert, damit 1,49 g (Resultat 89 %) des gelben Öls entstehen,

Infrarotabsorptionsspektrum (^CHClx)V_max ^cm~ ^: 3530, 1787, 1760, 1510, 1522, 1354.

Nukleares magnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) d ppm:

0,04 (6H, Singulett);

0,90 (9H, Singulett);

1,45 (3H, Dublett, D= 6,5 Hz);

3,53 (2H, Multiplett);

. 3,86 (2H> Multiplett);

4,21 und 4,35 (4:3, IH, Singulett);

5,26 und 5,29 (4:3, 2.H, Singulett);

10.12.1980 57 342/18/36

6,01 und 6,09 (4:3, IH, Dublett, 0 =2,5 Hz); 7,60 (2H); .

8,29 (2H).

Beispiel 8

(3S, 4R)~4-r(2-t-Butyldimethylsilyloxyäthylthio)thiokarbonyl3 ~3-£'( S)-I-P-MIt robenzyloxykarbonyloxyathyU -1-C(p-Nitro~ benzyloxyka rbonyl)t riphenylphosphoranylidenmethyU azet idin-2«one

335 mg (0,44 mMol) (3S, 4R)-4-/:(²-t-^B"tyldimethylsilyloxyäthylthio)thiokarbonylJthio-l-/liydroxy-(£-nitrobenzyloxykarbonyl)methyl^|-3-f(S)-l->£-nitrobenzyloxykarbonyloxyäthyl3 azetidin-2-one wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zur Lösung wurden bei Kühlung bei -10 ⁰C und Rühren 80 mg (0,75 mMol) 2,6-Lutidin und dann 86 mg (0,72 mMol) Thionylchlorid zugesetzt. Die Mischung wurde bei besagter Temperatur 50 min gerührt und danach bei Zimmertemperatur 30 min lang. Zur Mischung wurden weitere 91 mg (0,85 mMol) 2,6-Lutidin zusammen mit 224 mg (0,85 mMol) Triphenylphosphin und 101 mg (0,85 mMol) Kaliumbromid gegeben. Die Mischung würde bei einer Temperatur von 70 bis 80 ⁰C in einer Stickstoffatmosphäre 6 ih gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde Äthylazetat zur Reaktionsmischung gegeben, die danach mit Wasser gewaschen wurde* Die organische Lösungsmittelschicht wurde getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurde unter Verwendung von 13 g Kieselgel auf einer Chromatografiesäule adsorbiert und mit

29 0 3 92 «^? - 10.12.1980

£,£%} O7& -43- 57 342/18/36

einer 20:l-Volumenmischung aus Benzol und Azeton eluiert, damit 204 g (Resultat 46 %) des gewünschten Produktes als ein gelbes öl entstehen.

—1 Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl-) if _ma„cm :

O Πια Χ

1759, 1622, 1608, 1513, 1342.

Beispiel 9

p-Nitrobenzyl (5R, 6S)-2-r(2-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)- thioJ-6-C(S)-l~p-nitrobenzyloxykarbonyloxyäthyl3penem-3-

karboxylat

Ultravioiettabsorptionsspektrum (Äthanol)^ _max ^nni:

263 ( t , 25,300); 338 ( έ , 10,300).

—1

Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl₃) V_ffla eis :

1790, 1748, 1690, 1602, 1512, 1343*

Nukleares magnetisches Resonanzspektrum (CDCl-) cTppm:

0,04 (6H, Singulett);

0,84 (9H, Singulett);

1,46 (3H, Dublett, 3 = 6,5 Hz);

3,07 (2H, Triplett, D =6 Hz);

3,84 (2H, Triplett, 0=6 Hz);

4,04 (IH, doppeltes Dublett, 3=5 und 1,5 Hz);

5,24 (IH, Dublett, 0 = 15 Hz);

10.12.1980 57 342/18/36

5,27 (2H, Singulett);

5,49 (IH, Dublett, 3 = 15Hz);

5,61 (IH, Dublett, O = 1,5 Hz);

7,56 (2H);

7,63 (2H);

8,21 (4H).

Spezifische Rotation:

= +98° (c = 1,03, CHCl₃).

(5R_f nit robenzyloxyka rbonyloxyäthylj penem-3°ka rboxylat

Beispiel 10

165 mg (0,23 mMol) £-Nitrobenzyl (5R, 6S)=2«£(2-t~butyldimethylsilyloxyäthyl)thio]-6-r(S)-l-£-nitrobenzyloxykarbonyloxyäthyljpenem-3-karboxylat wurden in 0,45 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zur Lösung wurde eine Lösung aus 413 mg (6,9 mMol) Essigsäure und 156 mg (0,60 mMol) Tetrabutylammoniumfluorid in 1,1 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die sich ergebende Lösung blieb 3,5 h bei Zimmertemperatur stehen. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktions·* mischung mit Äthylazetat verdünnt, mit verdünntem, wäßrigem Natriumhydrogenkarbonat gewaschen, um die Essigsäure zu entfernen, mit gesättigter Sole gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der kristalline Rückstand wurde aus einer Mischung aus Chloroform und Äthylazetat um-

au 10.12.1980

- 57 342/18/36

kristallisiert, damit 87 mg farblose Nadeln entstehen, die bei 158 bis 160 ⁰C schmelzen. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde auf einer Chromatografiesäule unter Verwendung vom 3 g Kieselgel adsorbiert und mit einer 3:2-Volumenmischling aus Benzol und Äthylazetat eluiert, damit weitere 35 mg des Produktes bereitgestellt Werden konnten. Das Gesamtresultat betrug 122 mg (88 %).

Elementaranalyse: Berechnet för

C,49,58 %; H, 3,83 %; N, 6,94 %·. S, 10,59 %₀

Festgestellt:

C, 49,19 %t H, 3,73 %; N, 6,49 %; S, 10,71 %.

—1 Infrarotabsorptionsspektrum (Nuiol-VVarenzeichen)Vl„ cm :

3520, 1764_# 1755, 1682, 1607, 1520, 1260.

Nukleares magnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) ei ppm: 1,48 (3H, Dublett, D = 6,5 Hz); 3,10 (2H, Multiplett); 3,36 (2H, Multiplett);

4,O3 (IH, doppeltes Dublett, 0=4 und 1,5 Hz); 5,21 (IH, Dublett, G = 15 Hz); 5,29 (2H, Singulett); 5,45 (IH, Dublett, D = 15 Hz); 5,61 (IH, Dublett, ö = 1,5 Hz); 7,65 (2H); 7,71 (2H);

8.27 (2H);

8.28 (2H)_#

Spezifische Rotation:

so

10«12„1980 57 342/18/36

Beispiel 11

p-Nitrobenzyl (5R, 6S)»2-ff 2~azidoäthy3l)t:h'io;)^^^6~£(6)^-l^^ ^p-^ nitroben;sylexykarbonyloxyäthy]Jpenem^-3«'l<arboxylat

OCO₂CH₂

COOCH

112 mg (0,19 mMol) £-Nitrobenzyl (5R, 6S)-2-/^-hydroxyäthyl)

$1

O -392 -4*.

thiol-6-f(S) -1-O-nitrobenzyloxykarbonyloxyäthyll-penem-3-karboxylat wurden- in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Aufeinanderfolgend wurden unter Rühren 53 mg (0,20 mMol) Triphenylphosphin, 0,22 ml (0,24 mMol) einer 1,1 .M-Stickstoffwasserstoffsäurelösung in Benzol und 35 mg (0,20 raMol) Diäthylazodikarboxylat zur Lösung gegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 10 Minuten gerührt, dann mit Äthylazetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde unter Einsatz von 3 g Kieselgel auf einer Chromatografiesäule adsorbiert und mit einer 8:1 Volumenmischung aus Benzol und Äthylazetat eluiert, um 58 mg (Resultat 50 %) des gewünschten Produktes in Form eines Öls zu liefern.

)I)ICm"" *

Infrarotabsorptionsspektrum

2110, 1795, 1700, 1β10, 1520, 1345.

Nukleares magnetisches Resonanzspektrum (CDCl-,) oppm:

T,50 (3H, Dublett J= 7 Hz);

3,11 (2H, Multiplett);

3,60 (2H, Multiplett);

4,08 (1H, doppeltes Dublett, J=4 und 2 Hz) 5,23-CtH, Dublett, J=15Hz);

5.31 (2H, Singulett);

5,54 (1Ή, Dublett, J=15 Hz);

5,68 (1H, Dublett, J=2 Hz);

7,63 (2H);

7,70 (2H);

8.32 (4H). '

Spezifische Rotation: 20

+ 69° (c= 1,12, CHCl₃).

5,11.1980

AP C 07 D/220

57 342/18/36

Beispiel 12

(5R_{1 f} 6S)-2-/(2-Aminoäthyl) t hiol-6-£(6)-l-hvdroxyäthyl^- penem-3-karbonsäure

43 mg p-Nitrobenzyl (5R, 6S)-2-£(2-azidoäthyl)thioj~6~£(S)-l-j)-nit robenzyloxykarbonyloxyäthylj penem~3~karboxylat wurden in einer Mischung aus 3,5 ml Tetrahydrofuran und 2,5 ml eines 0,1 M-Phosphatpuffers emulgiert. Zur sich ergebenden Emulsion wurden 100 mg 10 % w/vv Palladium/Kohlenstoff gegeben, danach wurde Wasserstoff unter atmosphärischem Druck 2,5 h durch die Mischung geleitet, um eine katalytische Reduktion zu erzielen. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung filtriert, und der Katalysator wurde mit einem 0,1 M-Phosphatpuffer gewaschen. Das Filtrat wurde mit den Spülungen verbunden, durch Verdunstung bei reduziertem Druck auf ein Volumen von etwa 4 ml verdichtet und unter Verwendung von 8 ml HP=20AG auf einer Chromatografiesäule adsorbiert. Die mit 5 ^o v/v wäßrigem Azeton eluierten Fraktionen wurden lyophilisiert, um 7,1 mg (Resultat 35 %) des gewünschten Produktes in Form eines Puders zu liefern*

Ultraviolettabsorptionsspektrum (HpO)A nm

320 ( t , 5,700); .

252 ( ε , 4,700),

0 3 92

^v ** . ₅3 AP C 07 D/220 392

5*11.1980 AP C 07 Ο, 57 342/18/36

—1

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr)y cm : ^{r r Λ} · ' max

3400, 1762, 1561.

Nukleares magnetisches Resonanzspektrum (D_0) {/"ppm

1,34 (3H, Dublett, 3=6,5 Hz); 2,9 - 3,5 (4H, Muitiplett); 4,02 (IH, doppeltes Dublett, 0=4 und 2 Hz)i

4,25 OH, Dublettenvierergruppe, J=4 und 6,5 Hz) j 5,70 (1H, Dublett, J= 2Hz),

Spezifische Rotation .

20 . ·

[ct]_D = + 198° (c = . 0,57, H₂O).

BEISPIEL· 13 .

Benzyl βο^,Γ(ΐΟ~1 ~t-b uty Idirae t hy lsi Iy loxyäfthy 11 penizi 11anat

261 mg (0,78 mMol) einer Isomermischung, deren Hauptbestand-

Benzyl 6ör-[(E)-1-hydxOzyäthyl] penizillanat ist, wurden in 1,3 ml Dimethylformamid gelöst. Zu. der daraus entstehenden Losung wurden 164 mg (10,9 mMol) t-Butyldimethylchlorosilan und 74 mg (10,9 mMol) Imidazol gegeben. Die Mischung blieb bei Zimmertemperatur 5 Stunden stehen. Nach Beendigung der . Eeaktion v;urdö- die Eeaktionsmischung mit Äthylazetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde auf einer'Chromatografiesäule unter Verwendung von 5 g Kieselgel adsorbiert und mit einer 10:1 Volumenmischung aus Benzol und Hexan und anschließend mit Benzol eluiert, damit 310 mg (Resultat 89^S) des. ge wünschten Produktes als eine ölhaltige Substanz entstehen,

Elementaranalyse: Berechnet für GpoHonOJiSSi: ,

. ·· C, 61,43%; H, l^ö%\ N, 3,12?S; S, 7,13 %. Festgestellt: C, 60,96>i; H, ?,80 %\ Έ, 2,93;i; S, 7,38 %.

- -49- -

Infrarotabsorütionsspektrum (Flüssigkeitsfilm)V cm""

1780, 1750. -^ ·

Nukleares magnetisches Resonanzspektrum des Hauptbestandteiles

(GDCl₃) S ppm:

0.05 (6H, Singulett);

0,85, (9H, Singulett);'

1,25,(3H, Dublett, J= 6 Kz);

1,40 (3H, Singulett); ' . .

1,60 (3H, Singulett); '

3,24 (1H, doppeltes Dublett, J= 5 & 2 Hz);

4,2 (TH, Multiplett);

V. 4,49 CiH, Singulett);

5,21 (2H, Singulett);

5,30 (1H, Dublett, J= 2 Hz);

7,43 (5H, Singulett).

BEISPIEL 14

Benzyl 6.-i-f(R)-1-t-butyldimethylsiIyloxyäthyl1 penizilla^at-1-oxid

CO, CH₁C^H₅.

192 mg (0,43 inMol) einer isomerischen Mischung, deren Hauptbestandteil Benzyl βα-[ (R) - 1-t-butyldirnethylsilyloxyäthyl| penizillanat ist, wurden in 4 ml Methylenchlorid gelöst. Zur Lösung wurden bei 0⁰G 100 mg (0,49 mMol) m-Ghloroperbenzoesäure (Reinheit.85/0) gegeben und danach wurde die Mischung eine Stunde gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Äthylazetat verdünnt und dann nacheinander mit verdünntem wäßrigem Natriumkarbonat und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatografie, die mit einer 1:3 Volumenmischung aus- Azeton und Hexan entwickelt wurde, gereinigt, damit 187 mg (Resultat 94 ·%) der gewünschten Verbindung in Form einer öligen Substanz vorliegen«

Sb 10,12.1980

- 5β - 57 342/18/36

Elementaranalyse: Berechnet für C₂₃H₃₅O₅NSSi:

C, 59,31 %-, H, 7,58 %; N, 3,01 %; S, 6,89'%. Festgestellt:

C, 59,22 %: H, 7,73 %; N, 2,94 %; S, 6,59 %_t

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) y· cm" : 1781, 1751·

Nukleares magnetisches Resonanzspektrum des Hauptbestandteiles (CDCl₃) tf ppm:

0,07 (6H, Singulett); 0,89 (9H, Singulett); 1,10 (3H, Singulett); 1,25 (3H, Dublett, D = 6 Hz); 1,63 (3H, Singulett); 3,59 (IH, doppeltes Dublett, 0 = 4 & 2 Hz); 4,4 (IH, Multiple«); 4,55 (IH, Singulett); 4,98 (IH, Dublett, α = 2 Hz); 5,28 (2H, Singulett); 7,44 (5H, Singulett),

Beispiel 15

(3R _f 4RS)-4-Azetρxy-. 1 -./!( Rj_--l^benzy 1 pxyka rbpηy 1»2~methy 1 _r_ £ÜP-j&r2^enyl3 ~3~ C( R)-»l~ t-bu tyldime _t hyl^silylpxyä t hy 13 azet idin-2-one

5?

10.12.1980 57 342/18/36

0Si(CH₃)₂

OCOCH.

Η

'2

4,54 g (9,76 HiMoI) einer isomerischen Mischung, die als 'Haupt"bestandteil Benzyl 6&~[(r) - 1- t~butyl-dimethylsilyloxyäthyljpenizillanat 1-oxid enthält, wurden in 200 ml Benzol gelöste Der Lösung wurden 7,3 dlL (61,5 mMol) Trimethylphosphit und 2,30 g (38,3 mMol) Essigsäure zugesetzt, die Mischung wird anschließend unter Bücklauf 8 Stunden erhitzte Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wurde sie nacheinander mit wäßrigem Natriumhydrogenkarbonat -und Wasser gewaschen und danach getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der ölrückstand wurde auf einer Chromatografiesäule unter Verwendung von 50 g Kieselgel adsorbiert und mit einer 30:1 Yolumenmischung aus Benzol und Äthylazetat eluiert, damit 3,91 g (Resultat 84 %) des gewünschten Produktes als eine ölhaltige Substanz entstehen. Der Hauptbestandteil des Produktes war eine 1:1 Mischung aus dem 4S-Isomer und dem 4B-Isomer.

Elementaranalyse: Berechnet für CgcH-oO

C, -63,125Sj H, 7,84%; N, 2,95%. · Pestgestellt: C, 63,37%; H, "7,92%; N, 2,84%.

Infrarotabsorptionsspe&trum (^CHC1-5)i/i_ilav_: ^CCL*~ 1777, 1750.

Nukleares magnetisches Resonanzspektrum (CDCIo) cT ppm: 3,4-6Os-Isomer

0,05 (6H, Singulett); ·

0,85 (9H, Singulett); . .

1,35 (3H, Dublett, J= 6,5 Hz)5 1,82 (3H, Singulett);

2,08 (3H, Singulett);

3,39 (1H, doppeltes Dublett, J = 8,5 & 5Ha);

_Sa 10.12.1980

392 - i» - 57 342/18/36

4,3 (IH, Multiplett); 4,87, 4,99 (IH, breites Singulett); 5,1 (IH, Multiplett); 5,23 (2H, Singulett); 6,34 (IH, Dublett, 0=5 Hz); 7,42 (5H, Singulett);

3,4 trans-Isomer

0,08 (6H, Singulett);

0,85 (9H, Singulett);

1,26 (3H, Düblett, 0=6 Hz);

1,82 (3H, Singulett);

1,98 (3H, Singulett);

3,10 (IH, doppeltes Dublett, 3 = 5 & 1 Hz);

4,3 (IH, Multiplett);

4,87, 4,99 (IH, breites Singulett);

5,1 (IH, Multiplett);

5,23 (2H, Multiplett;

6,60 (IH, Dublett, 0=1 Hz);

7,42 (5H, Singulett).

Beispiel 16

(3R, 4Η5)-4-»Αζβΐοχγ-1»( 1- Benzyl oxy karbonyl-2-met hylp ropl-»enyl)-3-f(R)~l~t-butyldimethylsilyloxyäthylJazetidin«»

OCOCH

CO₂CH₂C₆H₅

60 10,12.1980

~ _; 57 342/18/36

3,91 g einer Isomerverbindung, die als Hauptbestandteil (3R, 4RS)-4~Azetoxy~l~£(R)-l-benzyloxykarbonyl-2-methyl~ prop-2-enyl3-3-f(R)-l-t-butyldimethylsilyloxyäthyl3azetidin· 2«one enthält, wurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und anschließend '

' '^; .: - '· ,- ·' · ' - -64

22 0 392 .- -

wurde 1 g Trimethylatnin zur Lösung gegeben. Die Mischung blieb bei Zimmertemperatur 1 Stunde stehen. Nach Beendigung der Reaktion wurden das Lösungsmittel und das'Triäthylamin bei verringertem Druck abdestilliert. Der ölhaltige Rückstand wurde auf einer Chromatografiesäule unter Verwendung von 20 g Kieselgel adsorbiert und mit einer 20:1 Volumenmischung aus Benzol und Äthylazetat eluiert, damit 3,91 g (Resultat 100%) des gewünschten Produktes als eine ölhaltige Substanz entstehen. Der Hauptbestandteil des Produktes war eine 1:1 Mischung aus dem 4—S-Isomer und dem 4—E-Isomer.

Elementaranalyse: Berechnet für C_0n-H_0nO^HSi:

- C, 63,12 %; H, 7,84- %\ N, 2,95 %. Festgestellt: C, 63,46%; H₁ 7,73. %\ N, 2,86 %. Infrarot abs or pt ions spektrum (CHCl^) -if_mri cm"" :

3«4-cis—Isomer

0,10 (3H, Singulett); 0,14 (3H, Singulett); 0,90 (9H, Singulett)\ " 1,40 (3H, Dublett, J = 6 Hz); 1,98 (3H, Singulett); 2,01 -GH, Singulett) ; 2,25 (3H, Singulett); 3,37 (1H, doppeltes Dublett, J= 8 & 4,5 Hz); 4,25 (1H, Multiplett) i 5,2? -(2Hj Singulett); 6,35 (IH, Dublett, J = 4,5 Hz); 7,44 (5H, Singulett);

3,4-trans-Isomer

0,05 (6Hj Singulett);

0,09 (9H, Singulett);

. 1,98 (3H₁ Singulett); '

2,01 GH, .'Singulett) s

10.12.1980 57 342/18/36

2,25 (3H₁ Singulett); 3,21 (IH, doppeltes Dublett, D =6,5 & 1,5 Hz);

4.25 (IH, Multiplett); 5,27 (2H, Singulett);·

6.26 (IH, Dublett, D = 1,5 Hz); 7,44 (5H, Singulett).

szetidin»2«one

H ,

₄₉ OSi(CH,)

CH.

OCOCH

3,79 g (7,98 BiMoI) (3R, 4RS)-4-Azetoxy~l~(l-benzyloxy~ karbonyl~2-methylprop-l-enyl)~3-T(R)-I-t-butyldimethylsilyloxyäthyljazetidin~2-one wurden in 300 ml Azeton gelöst. Diese Lösung wurde dann zu einer Lösung aus 9,50 g (44,4 rnMol) Natriummetaperjodat und 100 mg (0,63 mMol) Kaliurnpermanganat in einer Mischung aus 220 ml Wasser und 110 ml eines O,IM Phosphatpuffers (pH 7,0) gegeben, anschließend wurde die Mischung bei Zimmertemperatur 23 h.gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert, und das FiItrat wurde durch Verdunstung bei verringertem Druck auf ein Volumen von etwa 400 ml verdichtet. Das Konzentrat wurde zweimal mit Äthylazetat, das mit Natriumchlorid gesättigt wurde, extrahiert, und danach wurde die organische Schicht mit gesättigter Sole gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Ölrückstand wurde unter Verwendung von 40 g eines Kieselgels auf einer Chromatografiesäule adsorbiert und mit einer 1:3-

>3

22 0.392

Volimiermiischung aus Azeton und Hexan eluiert, damit 1,8G g (!Resultat 81%) desgewünschten Produktes als eine ölhaltige Substanz entstehen. Das Haupt "bestandteil dieses Produktes.ist eine 1:1 Mischung aus dem 4S-Isomer und dem 4-E-Isom.er. Das Produkt warde in Hexan gelöst und dann auf -15⁰C abgekühlt, damit ein Teil des 4-B-Isomers (3«4«trans -Isomer) krjstalliert, und 312 mg !Tadeln entstanden, die bei 102 -104⁰C schmälzen.

Element aranaly se: Berechnet für C^H₂₅O₄ISi:

- C, 54*32%} H, 8,77%; N, 4,87 %.. Festgestellt: C, 54,04%; H, 8,79%; K, .4,71 '%.

Infräxotabsorptionsspektrum (lTuool-v'.'arenzeichen)ir_mo cm"" :

max

3175, 1783, 1743o

Spezifische Eotation: .. . .

[oj|°= +235° (c = 0,52, CECl₃).

Nukleares magnetisches Eesonanzspektrum (CDCl^) (Tppm:

3,4 tran3-"Isomer 0,07 (6H, Singulett); 0,88 (9H, Singulett); 1,25 (3H, Dublett, J = 5,5 Hz); 2,13 (3H₁ Singulett)5 3,10 (IH, doppeltes Dublett,. J = 3,5 & 1,5 Hz); 4,3 (^H, Multiplett); 5,9S (1H, Dublett, J = 1,5 Hz); 7,24- (1H₁ breit).

3,4 cis-IsoTaer:

0,0? (6Ii, Singulett);

0,88 (9H, Singulett);

1|3> (3E, Dublett, J = 6 Hz); . _:

2,10 (3H, Singulett);

ΙΟ»12.1980 57 342/18/36

3,38 (IH, doppeltes Zweifachdublett, 0=9, 5 & 2 Hz); 4,3 (IH, Multiple«);

5,99 (IH, Dublett, D = 5 Hz);

7,24 (IH, breit).

J3gispiel 18

JZS, 4R) -3- £( R) -1-1 - Bu t y 1 d im et hy1 giily 1 oxyä t hyl ] -4- { f2- (pnitrO_|benzyloxykarbonylamino)äthylthio3t_hiokarbonyl}thio·' azetidindione

H OSi(CH₃)₂

CH

S(CH₂)₂NHC0₂CH₂

.NH

712 mg (2,78 mMol) 2-(p_-Nitrobenzyloxykarbonylamino)äthanthiol v/urden bei O ⁰C zu einer methanolischen Natriummethoxidlösung rhergestellt aus 60,9 mg (2,64 mMol) Natriummetall und 6 nil Methanol] "gegeben, und anschließend wurde 5 min gerührt. Nach dem Zusatz von 211 mg (2,78 mMol) Kohlenstoffdisulfid bei 0 C zur Mischung wurde die Mischung nach 20 min gerührt. Die sich ergebende gelbe Lösung wurde bis auf -10 ⁰C abgekühlt, und danach wurden 800 mg (2,79 mMol) (3R, 4R)-4-.Azetoxy-3-n^R)*'l~t~butyldimethylsilyloxyäthy3jazetidin-2-one zur Lösung gegeben, und die Mischung wurde bei -10 C 40 min gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Lösung durch den Zusatz von Essigsäure mit Säure angereichert und wurde dann mit Äthylazetat verdünnt, mit gesättigter Sole gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde auf einer Chromatografiesäule unter Verwendung von 25 g Kieselgel adsorbiert und mit einer 10:1-Volumen--

mischung aus Benzol und Azeton eluiert, damit 1,37 S (!Resultat 88%) des gewünschten Produktes als eine ölhaltige .Sübst ana entstehen. '

:Elementaranalyse;

Berechneti für C₂₂H^IaLO₆SoSi:

C, 47,22%; H, 5,90%; IT, 7,51 %; S, 17,17 %. Festgestellt: C, 47,97%; H, 5,89 %\ N, 7,39%; S, 17,10%.

Infrax-otabsorptionsspektrum. ' ;· 3400 (breit), 1770, 1720.

Nukleares magnetisches Eesonanzspektrum (CDClO cTppm

0,05 (5H, Singulett)i 0,90 (9Ej Singulett); 1,20 (3H, Dublett, J= δ Ha); 3,23 (1H, doppeltes Dublett, J = 4 & 2 Ha) ; 3,55 (4H, breites Singulett); 4*20 (1H, Multiplett); 5,52 (2H₁ Singulett); 5,69 (1H, Dublett, J= 2Hz);

7.15 (1H, breites Singulett); 7,50 (2H, Dublett, J = 9Ha);.

8.16 (2H, Dublett, J= 9 Hz).

BEISPIEL· 19 QS, 4R)~3-[(B)~1--t-- ^P—nitrobenzylo^/karbonyl)methyl) -4- \ f2-(p—nitrobenzyloy/— karbOn?;laniino)äbhylt-hiol karbonyl't thioa2etidin--2-.one

fv-Νβ,

29 O 3 92 (ob 10.12,1980

- 58 - 57 342/18/36

Eine Lösung aus 1,0 g (1,78 mMol) (3S, 4R)~3-£( R)-I-But yldimethylsilyloxyäthyl3-4~ {£2-(p-nitrobenzyloxykarbonyl~ amino)äthylthio.]thiokarbonylJthioazetidin-2-one und 404 mg (1,78 mfiol) p_-Nitrobenzylglyoxylathydrat in 10 ml Benzol wurden unter Rückfluß 5h erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde auf einer Chromatografiesäule unter Verwendung von 15 g Kieselgel adsorbiert und mit einer 1:3-Volumenmischung aus Azeton und Hexan eluiert, damit I₁OS g (Resultat 78 %) des gewünschten Produktes in Form einer gelben ölhaltigen Substanz bereitgestellt werden»

Elementaranalyse:

Berechnet für C₁H₄₀N₄O .S₃Si:

C, 48,44 %; H, 5,20%; N₁ 7,30 %; S, 12,50%, Festgestellt:

C, 48,42 %i H, 5,95 %; N, 7,66 %; S, 12,28 %.

—1 Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm)V _axcm :

3350, 1770, 1720.

Nukleares magnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) ^T ppm:

0,04 (3H, Singulett);

0,06 (3H, Singulett);

0,82 (9H, Singulett);

1,15 (3H, Dublett, ö = 6 Hz);

3,30 (IH, Multiplett);

3_f50 (4H, breites Singulett); 3,9 - 4,3 (2H, Multiplett);

6,2 (IH, Multiplett);

7,48 (2H, Dublett, Ο = 9 Hz);

7,54 (2H, Dublett, D = 9 Hz);

8,18 (2H, Dublett, D = 9 Hz);

8,20 (2H, Dublett, D= 9 Hz).

'22-0 392; " . . "..-. . -

BEISPIEL 20

(3S, 4R)-3-r(R)-T-t-Butyldimethylsilyloxyäthyil-4-| [2-(ώ- nitrobenzylbxykarbonylaTnino)äthylthioJthiokarbonyl j-thio-1-[(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-triphenylphosphoranyliden-

methyl, azetidin-2-one

865 mg ('1,12 mMol) (33,4R)-3-f(R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyäthyi] -1-[hydroxy-(p -nitrobenzylosiykarbonyl)-methyl"] -4-i^:[2-(j) nitrobenzyloxykarbonylamino)äthylthio]thiokarbonyljthioazetidin-2-one 'ifurden in 32 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei einer Temperatur von ~18°C bis -15⁰C wurden zu dieser Lösung nacheinander 181 mg (1,69 mMol) 2,6-Lutidin und 2o1 mg (1,68 mMol) Thionylchlorid gegeben; die Reaktionsmischung wurde anschließend bei der gleichen Temperatur 15 Minuten gerührt. Hach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel bei reduziertem Druck und niedriger Temperatur abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand wurden in 25 mi Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung wurden 241 IjLg-(.2,24- mMol) 2,6-Lutidin und 590 mg (2,24 mMol) Triphenylphosphin gegeben; die Mischung wurde dann unter Rückfluß unter einer Stickstoffatmosphäre 42 Stunden bei einer Temperatur von 75 C erhitzt. Uach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Äthylazetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der sich ergebende Rückstand v/urde auf einer Chromatografie—'' säule adsorbiert, die das 15-fache an Kieselgel enthielt, verglichen mit dem Gewicht des Rückstandes und wurde mit einer 20it Volumenraischung aus Chloroform und Äthylazetat eluiert. Es wurden 705 mg (Resultat 61,3/S) des gewünschten Produktes in Form einer gelben ölhaltigen Substanz erzielt.

Elementaranaly^se

Berechnet für C₄₉H₅₃N₄O₁₀₃

C, 58,10£; H, 5,23£; 1ί,-5,53#; S, 9,48^. Festgestellt: C, 58,29%; H, 5,31%; H, 5,66%; S, 9,65#.

Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm)'/-„,_-, cm" : 1760, 1710.

Nukleares magnetisches Resonanzspektrum (CDGIo) ^"ppm:

o,05 (3H, Singulett); 0,08 (3H, Singulett); 0,90 (9H, Singulett); 1,16 (3H₅ Dublett,. J= 6Hz); • " 3,65 (4H, Multiplett); 4,45 (1H₅ Multiplett); 5,28 OH, Dublett, J = 12 Hz); 5,30 (2H, Singulett); 5,58 (1H, Dublett, J= 12 Hz); 6,35 OH, Multiplett); 7,7 (19H, Multiplett); 8,4 (4H, Dublett, J= 9Hz).

BEISPIEL 21

p-ITit ro benzyl (5R, 6S) -2- [2- (p-nit robenzyloxykarbonylamino )-jätjiylthio| -β-\ (H)-i-t-butyldimethylsilyloxyäthylj penera-3-karboxylat und sein (55)-Isomer

κ.

ί-

Eine Lösung aus 1,33 g (3S," 4R)-3-[(R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyäthylj-4-(Τ2-(ρ -nitrobenzyloxylcarbonylaminoj-äthylthio] karbonyl"? thio-1-^(p-nitrobenzyloxykarbonyli-triphenylphosphoranylidenmethyljazetidin-2-one und 92rag Hydrochinon in 130 ml Xylol wurde·.... unter .einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 125 -130 C 15 Stunden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel bei reduziertem Druck abdestilliert, der Rückstand wurde auf einer Chromatografiesäule, die 20 g Kieselgel enthielt, adsorbiert und mit Benzol eluiert, damit 717 mg (Resultat 76?S) des gewünschten (5R)-I some rs und 158 mg (Resultat 16,9 %) seines (5S)-Isömers als ölhaltige Substanzen entstehen.

Elementaranalyse:

Berechnet für G-,-H-gN.O^₀SpSi:.

C, 51,8155; H, 5,29%; H, 7,SO^; 3, 8,91%.

(5R)-Isomer: .

Pestgestellt: C, 51,68%; H, 5,3Of,; Ii, 7,71%; S, 9,20%.

(5S)-Isomer: ...

Pestgestellt: G, 51,70%; H, 5,42$; N, 7,91%; S, 9,

Infrarotabsorptionsspektrum (Hujol - Warenzeichen) '$ ^.

max

(5R)-Isomer: 1780, 1710, 1670.

(5S)-Isomer: 1780, 1730, 1690.

>0

BEISPIEL 22

p-Mtrobenzyl (5H, 6S)-2-j 2-(t>-nitrobenzyloxykarbonylamino)· äthylthiol -6-Γ (R)-1-hydroxyäthyll penem-3-karbox7/lat

Eine Lösung aus 200 mg (0,278 rnMol) O-Mtrobenzyl (5R, 6S)-2- [2- (£-nitrobenzyloxykarbonylamino)äthyl thio]-6-L(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]]penem-3-karboxylat, 167 mg (2,78 mlviol) Essigsäure und 218 mg (0,835 ml\5ol) Tetrabutylammoniumfluorid in 5 ml Tetrahydrofuran wurde bei Zimmertemperatur 14 Stunden gerührt. ITach Beendigung der Reaktion'wurde die Reaktionsmischung mit 40 ml Äthylazetat verdünnt und dann nacheinander mit Wasser und einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung gewaschen. Nachdem die Mischung getrocknet ιψ,τ/ -ö-e-, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der kristalline Rückstand wurde aus einer Mischung aus Benzol und Methanol umkristallisiert, damit 156 mg (Resultat 92%) des gewünschten Produktes in Form eines schwachgelben Puders mit einem Schmelzpunkt von 189 - 190⁰C entstehen.

Elementaranalyse:

Berechnet für C₂₁-H₂₄U₄O₁₀S₂:

. C, 49,67>S; H, 3,97%; N, 9,27%; S, 10,59%. . Pestgestellt: C, 49,84%; H, 4,02%; N, 9,30% S, 10, 48%.

InfrarotabsorOtionsspektrum (KBr) τΓ cm :

max

3425, 3275, 1780, I69O. .

Spezifische Rotation:

[Α*!)^{5 = +} 7¹°(° = °,S3, Dimethylformamid).

Nukleares magnetisches Resonanz Spektrum (CDdO vT ppm: (5R)-Isomer:

0,03 (3H, Singulett);

. 0,07 (3H, Singulett);

0,30 (9H,Singulett); '

1,20 (3H, Dubl-ett, J= 6Hz);

3,04 (2H, Multiplett); ·

3,38 (2H, Triplett, J= 5Hz);

3,66 (1H, doppeltes Dublett, J= 4 & 2Hz);

• 4,12 (1H, Multiplett);

5.04 (1H, Dublett, J= 14 Hz); 5,10 (2H, Singulett);

5.37 (1H, Dublett J= 14 Hz);

5.57 (1H, Dublett, J = 2Hz);

7.38 (2H, Dublett, J= 9 Hz); 7,50 (2H, Dublett, J = 9 Hz);

8.58 (4H, Dublett, J= 9Hz).

(5S)-Isomer:

0,i0 (6h, Singulett);

0,81 (9H, Singulett);

1,32 (3H, Dublett J-= 6 Hz);

3,01 (2H, Multiplett);

3,36 (2H, Triplett, J= 5Hz);

3,74 (1H, doppeltes Dublett, J= 10 & 4 Hz);

4,22 (1H, doppeltes Quartett, J = 10 & 6 Hz);

5,01 (1H, Dublett, J = 14 Hz);

5.05 (2H, Singulett);

5,40 (1H, Dublett J= 14 Hz);

5,58 (1H, Dublett, J= 14 Hz);

7,34 (2H, Dublett, J= 9Hz);

7,47 (2H, Dublett, J= 9Hz);

8,60 '(4H₁ Dublett, J= 9Hz).

10,12.1980 - 72 - 57 342/18/36

Nukleares magnetisches Resonanzspektrum (deuteriertes Dimethylformamid) / ppm:

1,28 (3H, Dublett, O = 6 Hz);

3,3 (4H, breit); '

3.79 (IH, doppeltes Dublett, 0 = 6 & 2 Hz); 4,0 (IH, Multiplett);

5,18 (2H, Singulett);

5,2.0 (IH, Dublett, D = 14 Hz);

5,54 (IH, Dublett, D = 14 Hz);

5.80 (IH, Dublett, 0= 2 Hz); 7,60 (2H, Dublett, D = 9 Hz); 7,72 (2H, Dublett, 0 = 9 Hz) ; 8,20 (4H, Dublett, 0=9 Hz).

Beispiel 23

/5R« _i6S)"»2-C(2~Aminoäthyl)th_iio3~6_i°C(R)"l~hydroxyäthyl3penem« 3-karbonsäure

120 mg ^-Nitrobenzyl (5R, 6S)-2-i'p_-nitrobenzyloxykarbonylamino)äthylthioJ~6-r(R)-l-hydroxyäthyl]J~penem»3-karboxylat wurden in einer Mischung aus 10 rnl Tetrahydrofuran und 10 ml eines O,1M Phosphatpuffers (pH 7,1) gelöst« 240 mg 10 % w/vv Palladium/Kohlenstoff wurden zur Lösung gegeben, und anschließend wurde Wasserstoffgas bei atmosphärischem Druck 5,5 h durch die Mischung geleitet« Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung filtriert, der Katalysator wurde mit einem O,1M Phosphatpuffer gewaschen. Die Wäschen wurden mit dem FiItrat kombiniert, und die zu«

^99 ^;- 10.12.1980

V ' * -·3 - 57 342/18/36

sammengesetzte Mischung wurde mit Äthylazetat gewaschen und durch Verdunstung bei reduziertem Druck und einer niedrigen Temperatur auf ein Volumen von etwa 5 ml verdichtet, Der Rückstand wurde auf einer Chromatografiesäule,

5.11*1980

AP C 07 D/220

57 342/18/36

die 20 ml HP-20AG enthielt, adsorbiert♦ Die mit Wasser eluierten Fraktionen wurden lyophilisiert, damit 28 mg (Resultat 48,6 %) des gewünschten Produktes in Form eines Puders entstehen,

Ultraviolettabsorptionsspektrum (FUO)A _m_nm:

253,0 ( i , 4790); 320,5 ( i _f 6130),

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) γ cm" : 3400 - 2300 (breit), 177O₄

Spezifische Rotation:

Md^{5 = +175}° (^{c =} °'⁴⁴' ^H2⁰⁾·

Nukleares magnetisches Resonanzspektrum (^D ₂°) ^ PP^m (Tetramethylsilan als äußerer Standard):

1,34 (3H, Dufalett, 0=6,5 Hz); 3,32 (4H₄ Multiplett);

3,90 (IH, doppeltes Dublett, 0=6 & 2 Hz); 4,26 (IH, Multiplettj;

5,75 (IH, Dublett, 0=2 Hz)«,

Unter Verwendung von Standardverfahren wurde die Hydroxy-, Amino- und Karboxygruppe in der in Beispiel 23 hergestellten Verbindung geschützt, und die physikalischen Eigenschaften der sich ergebenden Verbindung wurden bestimmt« Diese physikalischen Eigenschaften wurden mit denen der entsprechenden geschützten Verbindung verglichen, die im

d«$ 10.12.1980

220 ^ - ^- - 57 342/18/36

US-PS Nr. 4.168.314 beschrieben wurde. Daraus wurde ersichtlich, daß die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellte geschützte Verbindung eine Penemverbindung ist, während die im USi-PS Nr. 4.168.314 beschriebene Verbindung eine Isopenemverbindung ist. Die entsprechenden Formeln und relevanten Angaben sehen folgendermaßen aus, besonders relevante Angaben werden mit *" gekennzeichnet;

Ultraviolettabsorptionsspektrura Λ rna-x:^nm:

(Dioxan) (Tetrahydrofuran)

265 (E& 292) 264 (636400)

^S315 (Ef 91,5) *339 (£11500).

Spezifische Rotation

= .+ 88°. (C= ι

PIP = j) -Nitrophenyl PlTB = £ -Fitrobenzyl

Claims (2)

1. .5.11.1980

   AP C 07 D/220

   57 342/18/36

   Erfindunqsanspruch

   1» Verfahren zur Herstellung von Penizillinderivaten der Formel (III):

   OH

   I·.. .

   M ι

   ^CH3 I I I (III)

   O COOH

   und deren Salze und Ester, gekennzeichnet dadurch, daE das Verfahren folgende Stufen hat:

   (a) Erwärmung einer Phosphorylidverbindung der Formel

   • ' ' 2

   ^CH_> ^S. ^ SCH_nCH^lT

   CH

   (IV)

   worin

   1
   R eine geschützte Hydroxygruppe darstellt;

   R eine geschützte Hydroxygruppe oder eine geschützte Äminögruppe darstellt; R eine geschützte Karboxygruppe darstellt und Z eine trisubstituierte Phosphoniogruppe oder eine zweifach veresterte Phosphonogruppe mit einem Kation,

   5.11.1980

   AP C 07 D/220 392

   57 342/18/35

   um eine Verbindung der Formel (V):

   (V)

   herzustellen,

   (b) in beliebiger Reihenfolge, Umsetzung der geschützten

   1
   Hydroxygruppe R in eine Hydroxygruppe und Umsetzung der geschützten Hydroxygruppe oder der geschützten Amino-

   2
   gruppe R in eine Aminogruppe und wenn erforderlich.

   Umsetzung der geschützten Karboxygruppe R in eine Karboxygruppe, wobei eine Verbindung der Formel (lila) entstehen soll:

   CH₉ N HL·

   (lila)

   worin R eine Karboxygruppe oder eine geschützte Karboxygruppe darstellt;

   (c) wenn erforderlich, Salzbildung oder Veresterung der

   Verbindung der Formel (HIa), worin R eine Karboxygruppe zur Herstellung eines Salzes oder Esters der Verbindung der Formel (III) darstellt»

   20 3 *Z 5,11.1980

   AP C 07 D/220 392 - 13 ~ 57 342/18/36
2. 2. Verfahren nach Punkt I₁ gekennzeichnet"dadurch, daß die

   12
   durch R oder R dargestellte, geschützte Hydroxygruppe eine Azyloxygruppe oder eine Trialkylsilyloxygruppe ist;

   2
   daß die durch R dargestellte, geschützte Aminogruppe eine Azylaminogruppe ist und daß die durch R dargestellte, geschützte Karboxygruppe eine Alkoxykarbonylgrüppe, eine Aralkyloxykarbonylgruppe oder eine Benzhydryloxykarbonylgruppe ist,

   3» Verfahren nach Punkt 1 oder Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß im Schritt (a) bei einer Temperatur von 100 bis 200 ⁰C erhitzt wird.

   4t Verfahren nach einem der Punkte 1, 2 und 3, gekennzeichnet

   dadurch, daß R eine geschützte Hydroxygruppe darstellt und daß im Schritt (b) die Hydroxyschutzgruppe entfernt

   wird, um die Gruppe R in eine freie Hydroxygruppe umzusetzen, die freie Hydroxygruppe in eine Azidogruppe umgesetzt wird und die Azidogruppe zu einer Aminogruppe reduziert wird,

   5* Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß die freie Hydroxygruppe mit Azoimid oder Diphenylphosphorazid in Anwesenheit eines Phosphins oder eines Azodikarbonsäurediesters versetzt wird, um sie in eine Azidogruppe umzusetzen,

   6, Verfahren nach einem der Punkte 1, 2 und 3, gekenn-

   zeichnet dadurch, daß R eine Azylaminogruppe darstellt und daß der Schutz durch Entazylation beseitigt wird.

   ... 5.11.1980

   AP C 07 D/220 392 - SO - 57 342/18/35

   7, Verfahren nach einem der vorangegangenen Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß das Kohlenstoffatom in der 4-Stellung der Phosphorylidverbindung der Formel (IV) und die 5-Stellung der Verbindungen der Formel (V), (lila) und (III) in der R-Anordnung ist,

   8«, Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß das c?C-Kohlenstoffatom in der Seitenkette in der 3~Stellung der Phosphorylidverbindung der Formel (IV) oder die 6«Stellung der Verbindung der Formel (V), (lila) und (III) in der R-Anordnung ist; das Kohlenstoffatom in der 4-Stellung der Phosphorylidverbindung der Formel (IV) und in der 5~Stellung in den Verbindungen der Formel (V), (HIa) und (III) in' der R-Anordnung ist und das Kohlenstoffatom in der 3-Stellung der Phosphorylidverbindung der Formel (IV) oder die 5-Stellung der Verbindungen der Formel (V), (lila) und (III) in der S-Anordnung ist.

   9« Verfahren nach einem der vorangegangenen Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß es bei der Herstellung von (5R, 5S)"2~n2~Aminoäthyl)thio3~5-£(R)«l-Hydroxyäthyl^Penem-S-Karbonsäure, deren Salzen und Estern wendet wird, .