DE3201957A1 - Derivate der 7-oxo-1-azabicyclo-(3.2.0)-hept-2-en-2-carbonsaeure - Google Patents
Derivate der 7-oxo-1-azabicyclo-(3.2.0)-hept-2-en-2-carbonsaeureInfo
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
25
35
worin einer der Substituenten R und R Wasserstoff und der andere Wasserstoff oder eine substituierte
oder unsubstituierte C^^-Alkylgruppe und X eine
substituierte oder unsubstituierte C1 ,-Alkanoyloxygruppe,
einen unsubstituxerten oder substituierten C3 .,-Cycloalkylthio-, C„ g-Alkenylthio- oder Heterocyclylthio-Rest
oder einen substituierten C1 .-Alkylthio-
oder Phenylthiorest darstellt, deren leicht hydrolysierbare Ester, pharmazeutisch verträgliche
Salze sowie Hydrate dieser Verbindungen.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der vorstehend definierten Verbindungen, pharmazeu-
Mn/14.12.81
jzu ι ΰ ο /
-Jütische Präparate auf der Basis dieser Verbindungen und
deren Herstellung, sowie die Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung und
Prophylaxe von Infektionskrankheiten.
C1 .-Alkylreste können gerad- oder verzweigtkettig
sein. Substituierte C. .-Alkylreste können folgende Substituenten
aufweisen: Fluor, Chlor, Brom; einen Rest -S(O) -R' mit η = 0, 1, 2 und R' = C1 .,-Alkyl; einen Rest
-CO-R1 mit R1 = Hydroxy, C1 ,-Alkoxy, (^--Alkyl, Amino,
C1 .,-Alkylamino oder Di-C1 .,-alkylamino; einen Aminorest
-NR1R", wobei R1 und R" Wasserstoff oder C1 .,-Alkyl dar-.
stellen; oder einen Rest OR1 mit R1 == Wasserstoff, Methyl,
SO3H, CH2OCOR" (R" = Cj^-Alkyl) .
1 2
Beispiele für R /R -Substituenten sind: Methyl,
Beispiele für R /R -Substituenten sind: Methyl,
Aethyl, Isopropyl, 3-Chlorpropyl, Mesylmethyl, 2-(Methoxycarbonyl)-ethyl,
Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl,
1-Hydroxy-l-methylethyl, 3-Methoxypropyl, 1-Sulfoxyäthyl,
l-Hydroxy-2,2,2-trtfluorethyl, l-(Pivaloyloxymethoxy)-äthyl,
1-Aminoethyl.
Als Substituenten im X-Rest kommen folgende in Betracht: .·
25
C1 --Alkanoyloxy-Gruppen können durch Hydroxy, C1 ,-Alkoxy,
Phenyl oder C1_3-Alkylthio substituiert
sein.
Substituierte C1 .-Alkylthioreste können einen oder
mehrere Substituenten R tragen, wobei R bedeuten kann:
Phenyl, das seinerseits substituiert sein kann durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome, C1 _-
Alkyl-, C1 .-Alkylthio-, C. _-Alkanoyl-, Carboxyl- oder
C1 --Alkoxycarbonylgruppen; oder durch eine Gruppe
-(CH9) -NRR1 oder -(CH-) -NHCR=NR1 oder -(CH0) -N=CR-N(R')„,
In Zn 2n
wobei η = 0, 1, 2, 3 sein kann und R und R' H oder C. .,-
320 ;"57
Alkyl ist;
Fluor, Brom;
ein Oxim- oder Oximetherrest =N-OR' (R' = H oder
C1 .,-Alkyl) in syn- oder anti-Stellung;
ein 3-7-gliedriger, monocyclischer, gesättigter,
ungesättigter oder aromatischer Heterocyclus mit 1-4 Heteroatomen (N, O, S; der substituiert sein kann durch
ein oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome, C1 .,-Alkyl-,
C^.-Alkylthio-, C1 -.-Alkanoyl-, Carboxyl- oder
C. 3-Alkoxycarbonylgruppen; oder eine Gruppe -(CH3) -NRR1
oder -(CH,,) -NH-CR=NR1 oder -(CH0) -N=CR-N(R' )o, wobei η =
2 η Zn Z
0, 1, 2, 3 sein kann und R und R1 H oder C1_3-Alkyl ist,
sowie durch Oxogruppen);
ein C, ,-Cycloalkylrest;
ein Rest -S(O) -R1 (mit η = 1 oder 2 und R1 = C, _-
η 1—3
Alkyl);
ein Rest -COR1 [mit R1 = C1 ,-Alkyl, Phenyl, Phenyloxy,
Benzyloxy, C3_g-Cycloalkyl oder ein 3-7-gliedriger
Heterocyclus mit 1-4 Heteroatomen (N, O, S), der in obiger
Weise substituiert sein kann.
Substituierte Phenylthioreste können substituiert
sein durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome, eine der Gruppen -(CH2Jn-NRR1, -(CH3)n~NR-CR'=NR" und
-(CH2)n-N=CR-NR'R" (mit η = 0, 1, 2, 3 und R, R1 und R" H
oder C1_3-Alkyl, C._3~Alkanoyl) oder auch durch Ci3-Alkyl-,
C._3-Alkanoylamino-, Hydroxy-, C-.-Alkoxy- oder
Acyloxygruppen.
C3 --Cycloalkylthioreste können substituiert sein
durch eine der Gruppen -(CH9) -NRR1, -(CH9) -NR-CR'=NR"
und -(CH2Jn-N=CR-NR1R" (mit η = 0, 1, 2, 3 und R, R1 und
R" H oder C1 ,-Alkyl, C.^-Alkanoyl) oder durch Oxo-,
Hydroxy-, C. .-Alkyl-, C1-4-AIkOXy-, Carboxyl- oder Alkoxycarbonylgruppen
oder durch Acylreste einer aliphatischen oder aromatischen C. .,-Carbonsäure.
...
C„ fi-Alkenylthioreste können 1 oder 2 Doppelbindungen
aufweisen und substituiert sein durch eine der Gruppen
-(CH0) -NRR1, -(C-H0) "-NR-CR'=NR" und -(CH0) -N=CR-NR1R"
2 η 2 η Ζ η
(mit η = 0, 1, 2, 3 und R, R1 und R" H oder C1_3-Alkyl,
c. -Alkanoyl) oder auch durch C.,3-Alkyl, Phenyl, einen
3-7-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 Heteroatomen (N, O, S); Cyan, Carboxyl,
C. .-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Acylamino.
H.eterocyclylthioreste sind vorzugsweise 4-7-gliedrig
und monocyclisch und können gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein. Vorzugsweise enthalten sie 1-4 Heteroatome
(N, 0, S). Sie können ein- oder, mehrfach substituiert sein durch Fluor, Chlor oder Brom, eine Oxo- oder Imino-
'20 gruppe oder einen C.g-Alkyl-, C1 3~Alkylthio-, Hydroxy,
Cyan, N-Oxido, Trifluormethyl, C1 .-Alkoxy-, C1 .-Alkanoyloxy-,
Phenyloxy-, C1 .-Alkanoyl-, Phenoxycarbonyl-,
.Pivaloyloxymethoxycarbonyl-, Carbamoyl-, C1 .,-Alkylcarbamoyl-
oder Di-C1 --alkylcarbamoylrest oder durch -(CH2Jn-NNR1, -(CH2)n-NR-CR'=NR" oder -(CH2Jn-N=CR-NR1R"
mit η = 0, 1, 2, 3 und R, R1 und R" =H,' C1 3~Alkyl,
C1 3-Alkanqyl; oder durch -(CH0) COR1 mit η = 0, Γ, 2, 3
und R' = Hydroxy, C1-3-AIkOXy, Amino'oder -NH-(CH2)m~NH2,
worin m = 2, 3, 4'; oder auch durch -(CH0) OH mit η = 0, 1,
2, 3. · " ·
Beispiele für Reste X sind: 2-(Acetylamino)-vinylthio,
(1-Methyl-lH-tetr azol-5-yl) -thio , (1, 4 ,5 , 6-Tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio,
(2,5-Dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxQ-as-triazin-3-yl)-thio,
(1-Ethyll,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio,
(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio,
Acetoxy.
3 2 O 1 r 5 7
Λ -,
Als leicht hydrolysierbare Ester der Verbindungen der Formel I sind solche.Ester zu verstehen, die insbesondere
unter physiologischen Bedingungen gespalten werden. Beispiele solcher Ester sind die niederen Alkanoyloxyalkylester,
z.B. der Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-,
1-Acetoxyethyl- und 1-Pivaloyloxyethylester; die niederen
Alkoxycarbonyloxyalkylester, z.B. der Methoxycarbonyloxymethyl-, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl- und 1-Isopropoxycarbonyloxyethylester;
die Lactonylester, z.B. der Phthalidyl-
und Thiophthalidylester; die niederen Alkoxymethylester,
z.B. der Methoxymethylester; und die niederen Alkanoylamidomethylester, z.B. der Acetamidomethylester;
der Benzyl- und Cyanomethylester, sowie die (2-Oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylester.
Beispiele von Salzen der Verbindungen der Formel I sind Alkalimetallsalze, wie das Natrium- und Kaliumsalz;
das Ammoniumsalz; Erdalkalimetallsalze, wie das Calciumsalz;
Salze mit organischen Basen, wie Salze mit Aminen, z.B. Salze mit N-Ethyl-piperidin, Procain oder N,N'-Dibenzylethylendiamin,
sowie Salze mit Aminosäuren, wie z.B. Salze mit Arginin oder Lysin. Die Salze können Mono-, Di- oder
Trisalze sein. Die Salzbildung kann ausser an der Carboxylgruppe in 2-Stellung auch an einer zur Salzbildung
fähigen Gruppe eines Substituenten erfolgen.
Die Verbindungen der Formel I können ferner Additionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren bilden.
Beispiele solcher Salze sind Hydrohalogenide, beispielsweise
Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, sowie andere
Mineralsäuresalze, z.B. Sulfate, Nitrate, Phosphate und dgl., Alkyl- und Mono-arylsulfonate, wie Ethansulfonate,
Toluolsulfonate, Benzolsulfonate und dgl. und Salze mit
anderen organischen Säuren, wie Acetate, Tartrate, Maleate, Citrate, Benzoate, Salicylate, Ascorbate und dgl.
AZ
Die Verbindungen der Formel I (einschliesslich der Salze und Ester) können schliesslich hydratisiert sein.
Die Hydratisierung kann im Zuge des Herstellungsverfahrens
erfolgen oder allmählich als Folge hygroskopischer Eigenschäften eines zunächst wasserfreien Produktes auftreten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können dadurch
hergestellt werden; dass man eine Verbindung der Formel
Il
COOR3
1 2
worin R , R und X wie in' Anspruch 1 definiert sind,
worin R , R und X wie in' Anspruch 1 definiert sind,
3 4 5·
R ein leicht abspaltbarer Rest ist und R , R und R C1 ,-Alkyl, Phenyl oder p-Methoxyphenyl darstellen,
cyclisiert, gegebenenfalls in einem Substituenten vorhandene
Schutzgruppen abspaltet und gewünschtenfalls den erhaltenen Ester umestert ggfs. durch Abspaltung des Restes.
R in die freie Säure bzw. deren Salz überführt und ggfs. ein erhaltenes Produkt in ein Hydrat überführt.
Die Cyclisation einer Verbindung· II kann in an sich
bekannter Weise, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Ethylacetat,. Benzol, Toluol, Xylol,
Dioxan, bei Temperaturen zwischen ca. 500C und 1500C,
durchgeführt werden.
Durch Abspaltung des Restes R aus der Estergruppe in an sich bekannter Weise werden die entsprechenden freien
Säuren bzw. deren Salze der Formel I erhalten. Unter einem leicht abspaltbaren Rest R sind Gruppen zu verstehen, die
eine Esterspaltung unter milden Bedingungen, insbesondere reduktiv (z.B. hydrogenolytisch) oder hydrolytisch (z.B.
3 201 ') 5 7
enzymatisch), erlauben. Beispiele für geeignete Reste R sind Benzyl (wobei der Phenylring durch Halogen, Nitro,
Alkoxy oder Acyloxy substituiert sein kann), vorzugsweise o- und p-Nitrobenzyl oder p-Methoxybenzyl, Benzhydryl,
2,2,2-Trichlorethyl, 2-Bromethyl, 2-Jodethyl, 2-Trimethylsilylethyl,
Acetonyl oder Allyl. Als Reste R kommen auch Reste von unter physiologischen Bedingungen spaltbaren
Estern in Frage, wie sie als leicht hydrolysierbare Ester
bereits oben erwähnt wurden.
• Die Ueberführung von freien Säuren der Formel I oder
deren Salzen in leicht hydrolysierbare Ester kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. durch
Umsetzung mit einem reaktiven Veresterungsreagens, wie z.B. einer Verbindung X-CH2-O-CO-R oder
oder
20
20
worin X Brom, Jod oder eine andere Abgangsgruppe, R ein gerad- oder verzweigtkettiger C1 .-Alkylrest und
R1 Wasserstoff oder ein üblicher Substituent sein können.
Eine Umesterung erfolgt zweckmassigerweise über die'freie
Säure.
30
30
Natürlich kann auch mittels allgemein bekannter Reaktionen ein Substituent einer Verbindung I im Rahmen der
angegebenen Definitionen modifiziert werden.
Die Verbindungen der Formel I werden im allgemeinen nicht als freie Säuren isoliert, sondern im Zuge des Herstellungs-
und Reinigungsverfahrens direkt als deren Salze bzw. der Hydrate dieser Salze erhalten. Dabei kann
-JZU Γ. ■· / AH
Salzbildung auch an einem ggf. vorhandenen, zur Salzbildung fähigen Substituenten, z.B. einer Hydroxy- oder Aminogruppe
erfolgen. Es ist ferner möglich, dass eine basische Gruppe in einem Substituenten,■z.B.· eine Amino- oder eine
Amidinogruppe ein inneres Salz mit einer sauren Gruppe, beispielsweise der Carboxylgruppe in 2-Stellung, bildet.
Eine Umsalzung kann nach an sich bekannten Techniken bei 'Temperaturen.von vorzugsweise 0 bis 250C in einem Lösungsmittel
wie Wasser, Ethanol, Methanol, Aceton, Ethylacetat oder Gemischen davon erfolgen, wobei die Produkte durch
Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden können.
Hydrate werden zumeist automatisch im Zuge des Her-Stellungsverfahrens
oder als Folge hygroskopischer Eigenschaften eines zunächst wasserfreien Produktes erhalten.
Zur gezielte.n Herstellung eines Hydrats kann ein ganz oder teilweise wasserfreies Produkt einer feuchten Atmosphäre,
,z.B. bei etwa +100C bis +400C, ausgesetzt werden.
. .
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden im allgemeinen
im Gemisch mit ihren optischen Antipoden, d.h. als 5R/5S-Gemische erhalten. Handelt .es sich dabei um
l:l-Gemische, so wird die Stereochemie der Produkte durch
die Bezeichnung rac-(5RS, etc.) angegeben, beispielsweise Pivaloyloxymethyl-rac-(5RS,6SR)-6-[(RS)-1-hydroxyethyl]-3-[[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-7-oxo-lazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat.
Werden hingegen nicht exakte .1:1-Gemische erhalten, wie das bei Produkten
aus enantioselektiven Reaktionen, beispielsweise aus enzymatischen Reaktionen dor Fall sein kann, so wird deren
Stereochemie durch die Bezeichnung (5R, etc. und 5S, etc.)
charakterisiert, beispielsweise Natrium-(5R,6S und 5S,6R)-. 6-hydroxymethyl-3-[[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat.
32C-57
Die vorliegende Erfindung umfasst aber nicht nur diese Gemische, sondern insbesondere auch die reinen 5R-Formen.
Spaltung der 5R/5S-Gemische in die reinen 5R- bzw. SS-Formen kann nach einer der klassischen Methoden erfolgen,
zweckmässigerweise auf einer Vorstufe. So können z.B. ein diastereomeres Salzpaar einer racemischen Verbindung XI
oder ein Paar diastereomerer Derivate einer Verbindung VIII-I getrennt werden. Die Racematspaltung kann auch auf
den Stufen der Verbindungen XI, X, VIII oder VII durchgeführt werden.
Eine spezielle Untergruppe der erfindungsgemässen Verbindungen sind Verbindungen der Formel
CHo—X
Ia
COOH
worin X dasselbe wie oben bedeutet,
sowie deren leicht hydrolysierbare Ester, pharmazeutisch verträgliche Salze sowie Hydrate dieser Verbindungen.
Speziell bevorzugt sind Verbindungen, bei denen die Konfiguration an den Zentren 5, 6 und in Substituenten der
6-Position mit denen von natürlichem Thienamycin übereinstimmt, beispielsweise Natrium-(5R,6S)-6-[(R)-I-hydroxyethyl]-3-[
C(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]-methylJ-T-oxo-l-azabicycloCB.Z.0]hept-2-en-2-carboxylat.
J L u i ;. ο /
AU
Reaktionsschema
.EtOOC
XIV
OHC
XIII
EtOOC
XII
EtOOC
XI
O' Ό
-NH
Im WW
Si
{-1
IX-I
VIII-I
VII
3201: ".-I
Reaktionsschema (Forts.)
Λ φ » #
COOR3
COOR3
I 3
COOR3
VII
VI IV
R1....
H ·
-N
COOR3
-^, II
ό /LU
At \y /
Die Ausgangsverbindungen II können durch die im vorstehenden·
Schema dargestellte Reaktionsfolge erhalten werden.
Reduktion des 3,3-Ethylendioxybuttersäure-ethylesters
(XIV) mit Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan/Tetrahydrofuran bei -800C bis. -600C liefert 3,3-Ethylendioxybutyraldehyd
(XIII), der durch Umsetzung mit beispielsweise Phos-'phonoessigsäure-triethylester
in einem Gemisch aus Methylenchlorid und 28%iger Natronlauge in Gegenwart von Benzyltriethylammoniumchlorid
in ein E/Z-Gemisch des 5,5-Ethylendioxy-2-hexensäure-ethylester
(XII) übergeführt werden kann. Der 3-Amino-5,5-ethylendioxy-capronsäure-ethylester (XI)
kann durch Addition von Ammoniak unter Normaldruck oder erhöhtem Druck (Autoklav) an den ungesättigten Ester XII
erhalten werden, wobei das E- wie das Z-Isomere gleichermassen
geeignet sind. Die Reaktion wird vorzugsweise in mit Ammoniak gesättigtem Alkohol bei einer Temperatur
zwischen 200C und 1000C durchgeführt. Cyclisation von XI
zum 4-( 2 ,2-Ethylendioxypropyl )-2-azetid.ihon (X) kann in
an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung mit Trimethylchlorsilan
in Gegenwart von Triethylamin und nachfolgende Behandlung mit 1 Aequivalent Ethylmagnesiumbromid,
erfolgen.
1 2
Die Einführung eines Substituenten R oder R in die
3-Stellung des Azetidinons X unter Bildung einer Verbindung
VIII kann in an sich bekannter Weise durch Umsetzung des intermediär erzeugten Dilithiumsalzes IX (aus X mit 2
Aequivalenten einer Alkyllithiumverbindung, z.B. Butylr
lithium, in Tetrahydrofuran bei -200C bis +200C) mit einem
entsprechenden elektrophilen Reagens, zweckmässigerweise unter einem Schutzgas, bei einer Temperatur zwischen
-1000C und +5O0C erfolgen. Ein alternatives Verfahren zur
Einführung der Substituenten R und R in die 3-Stellung des Azetidinonrings einer Verbindung X besteht darin, den
ß-Lactam-Wasserstoff zunächst durch eine Trialkylsilylgruppe,
z.B. die- tert .-Butyldimethylsilylgruppe, zu
320 :c-7
• β
ersetzen (durch Umsetzung einer Verbindung X mit tert.-Butyldimethylchlorsilan
in Dimethylformamid, in Gegenwart von Triethylamin) und das durch Umsetzung der Silylverbindung
X-I mit 1 Aequivalent einer starken Base, z.B.
mit Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran bei tiefer
Temperatur (-780C), intermediär gebildete Lithiumsalz IX-I
mit einem elektrophilen Reagens in zur Reaktion IX —> VIII
analoger Weise umzusetzen. Die erhaltene Verbindung VIII-I kann dann entweder direkt zu einer Verbindung VII bromiert
"IO werden oder zunächst durch Abspaltung der Silylgruppe
(z.B. mittels Tetrabutylammonxumfluorid in Tetrahydrofuran)
in das 4-(2,2-Ethylendioxypropyl)-2-azetidinon (VIII)
übergeführt werden. Im Zuge der beschriebenen Einführung
1 2
eines Substituenten R oder R werden gewöhnlich cis/trans-Gemische (bezüglich des 4-Ethylendioxypropylrestes) erhalten, die gewünschtenfalls mit üblichen Trennmethoden, z.B. Chromatographie an Kieselgel, fraktionierte Kristallisation oder Destillation, aufgetrennt werden können.
eines Substituenten R oder R werden gewöhnlich cis/trans-Gemische (bezüglich des 4-Ethylendioxypropylrestes) erhalten, die gewünschtenfalls mit üblichen Trennmethoden, z.B. Chromatographie an Kieselgel, fraktionierte Kristallisation oder Destillation, aufgetrennt werden können.
J Z U ι : O /
Eine alternative Synthese der Verbindungen VII wird in Beispiel 22 veranschaulicht:
XV
XVI
XVIII
LiO
XVII
R2 H
OR1
VII
%λ 'y}λ \*
Es kann zweckmässig sein, funktioneile Gruppen, die
1 2
mit den Substituenten R oder R eingeführt werden, während der weiteren Synthese in geschützter Form zu halten. Solche funktionellen Gruppen können insbesondere die Hydroxy-, die Amino- oder die.Carboxylfunktion sein. Es können die für diese Funktionen bekannten Schutzgruppen verwendet werden, sofern ihre Entfernung an geeigneter Stelle der Synthese möglich ist. Die durch Schutzgruppen maskierten Funktionen können bereits in dem mit dem Dilithiumsalz IX bzw. den Lithiumsalzen IX-I oder XVII umgesetzten elektrop'hilen Reagens enthalten sein. Andererseits kann es zweckmässig sein, Funktionen, die erst bei
mit den Substituenten R oder R eingeführt werden, während der weiteren Synthese in geschützter Form zu halten. Solche funktionellen Gruppen können insbesondere die Hydroxy-, die Amino- oder die.Carboxylfunktion sein. Es können die für diese Funktionen bekannten Schutzgruppen verwendet werden, sofern ihre Entfernung an geeigneter Stelle der Synthese möglich ist. Die durch Schutzgruppen maskierten Funktionen können bereits in dem mit dem Dilithiumsalz IX bzw. den Lithiumsalzen IX-I oder XVII umgesetzten elektrop'hilen Reagens enthalten sein. Andererseits kann es zweckmässig sein, Funktionen, die erst bei
1 2 der Einführung der Substituenten R und R entstehen, z.B.
eine Hydroxyfunktion, anschliessend zu schützen.
Durch Bromierung einer Verbindung VIII mit Brom in einem Alkanol R1OH als Lösungsmittel erhält man ein Bromketal
der Formel VII. Bei dieser Umsetzung (vorzugsweise in Methanol oder Ethanol bei einer Temperatur zwischen
2^ 100C und 600C) findet eine Umketalisierung statt: die'
Ethylendioxygruppe wird in eine Dialkoxygruppierung überführt. Wie bereits oben erwähnt, kann in die Bromierungsreaktion
auch eine Silylverbindung der Formel VIII-I eingesetzt
werden, da unter den Reaktionsbedingungen die Silylgruppe
abgespalten wird.
■ Die Ester der allgemeinen Formel VI können nach allgemein
bekannten Methoden aus den Azetidinonen der Formel VII hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit
Glyoxylestern der allgemeinen Formel OHC-COOR oder deren Hemiacetalen. In diesem Falle werden die beiden Reaktions-·
partner zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, zur Siedetemperatur erhitzt und die
gebildeten niedermolekularen Reaktionsprodukte (Wasser und Alkohol) azeotrop aus der Reaktionslösung abdestilliert.
'32WW -.:/
Es ist aber auch möglich, Verbindungen der Formel VII mit Glyoxylsäure-monohydrat zunächst zu einer dem Ester
VI entsprechenden Saure (R =H) umzusetzen und diese anschliessend
mit einem geeigneten Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base zu verestern. Die Umsetzung mit Glyoxylsäure-monohydrat
erfolgt beispielsweise in Dimethyl.formamid bei Raumtemperatur in Gegenwart eines wasserbindenden
Mittels, z.B. eines Molekularsiebs. Durch aufeinanderfolgende Zugabe einer Base, z.B. Kaliumcarbonat oder Triethylamin,
und eines Alkylierungsmittels, wie Pivalinsäurejodmethylester,
wird dann die Carboxylatgruppe (R = z.B.
K oder Triethylammonium) in situ verestert.
Durch Umsetzung eines Esters VI mit Thionylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran,
in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin oder 2,6-Lutidin, bei Temperaturen zwischen -300C und +200C wird
ein Ester V erhalten, der mit einem trisubstituierten
4 5 6
Phosphin PR R R , am vorteilhaftesten mit Triphenylphosphin, in an sich bekannter Weise, d.h. in einem aprotischen Lösungsmittel (z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid), bei einer Temperatur zwischen 0 und
Phosphin PR R R , am vorteilhaftesten mit Triphenylphosphin, in an sich bekannter Weise, d.h. in einem aprotischen Lösungsmittel (z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid), bei einer Temperatur zwischen 0 und
4 5 6
600C, in das R , R , R -substituierte Phosphoran IV übergeführt
wird. Aus diesem Ketal wird das freie Keton der Formel III durch saure Hydrolyse unter den üblichen Reaktionsbedingungen,
z.B. mit wässriger Schwefel-, Phosphor-, Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure in einem
organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Ethanol, erhalten. Durch die Einhaltung niedriger Temperaturen
(-100C bis 00C) können unerwünschte Nebenreaktionen, wie
die Hydrolyse des Phosphorans ,· vermieden werden.
Es ist auch möglich, die Ketalfunktion unter wasserfreien Bedingungen zu spalten, indem man in Gegenwart
eines sauren Katalysators die Schutzgruppe auf ein anderes Keton, z.B. Aceton, überträgt.
3 2 G 1 ε 5 7
<23
Schliesslich werden die Bromketone der Formel III unter Bildung der Verbindungen II mit die Gruppe X enthaltenden
Verbindungen umgesetzt, die ein nucleophiles. Sauerstoff-·oder Schwefelatom enthalten. Die Umsetzung
kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B.
Methylenchlorid, Ethylacetat, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid,
Acetonitril oder Ethanol, erfolgen, bei Temperaturen von -800C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches,
vorzugsweise zwischen -200C und +400C. Der
während der Reaktion freiwerdende Bromwasserstoff wird zweckmassigerwexse durch eine schwache, nicht nucleophile
organische Base, wie einem Trialkylamin oder Amidin, oder einer anorganischen Base (Natrium- oder Kaliumcarbonat)
gebunden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind wirksam,
gegen grampositive und gramnegative Bakterien, beispielsweise gegen Staphylokokken, Streptokokken, Salmonellen und
Escherichia coli, und wirken als ß-Lactamase-Inhibitoren.
In der folgenden Tabelle sind die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) einiger repräsentativer Verbindungen
der Formel I gegen eine Reihe pathogener Mikroorganismen zusammengefasst.
32UlUbV
• « » * » Crf· «
* »«ltU M>
* fr β *
| Acinetobacter anitr. 51-156 |
3 | Ve | MHK (uq/ml) | .ndung au 9 |
,05 | s Beisp] 19 |
,06 | Lei | !3 | |
| Organismus | 5 | 12 | rba 7 |
0 | _ | 0 | ,25 | 0 | 2 , | |
| E. coli 1346 | — | >50 | ,5 | ,05 | 0 | ,25 | ||||
| 25922 | _ | >100 | 0 | /1 | 0 | ,25 | 0 | 2 | ||
| 11 TEM I* | _ | _ | 0 | ,05 | 0 | ,12 | 0 | 2 | ||
| 1527 E* | _ | _ | . 0 | ,1 | 0 | ,12 | 0 | 1 | ||
| Klebs. pneumoniae 418* | _ | 0 | t2 | 0 | ,25 | 0 | 4 | |||
| Prot. vulgaris 1028* | _ | _ | 0 | ,4 | 0 | ο* | 8 | |||
| Prot. mirabilis 2117* | 0 | 1 | ,1 | o, | 8 | |||||
| Prot. mirabilis 29H | _ | >100 | 1 | _ | 2 | _ | 24 | |||
| Strept. faecalis 6 | 0 | <6 | ,025 | ,12 | ||||||
| Strept. pyoqenes ßl5 | 1 | ä6 | 0 | ,05 | 0 | ,12 | 4 | |||
| Staph. aureus 6538 | >40 | <6 | 0 | >8 | 0 | ,5 | o, | 8 | ||
| " . 887* | >40 | >100 | 0 | ,6 | 8 | 1, | 5 | |||
| Serratia marcescens 803/15* |
>100 | 1 | ,4 | 17 | ,5 | 3 | ||||
| Serratia marcescens 69438 |
— | >100 | 0 | .6 | 0 | 6 | ||||
| Klebs. aerogenes 1082E* | >100 | 1 | ,2 | 17 | 12 | |||||
| Enterobacter cloacae 908* |
>100 | 3 | ,05 | 34 | ,06 | 3 | ||||
| Enterobacter cloacae 13047* |
— | 25 | 0 | 0 | Of | 2 | ||||
| Salmonella typh. BA | — | _ | 25 | >34 | >2 4 | |||||
| Pseudomonas aer. 1559E* | — | >100 | .2 5 | ,6 | >34 | ,5 | >2 4 | |||
| ' .BA* | _ | 1 | 8 | °r | 8 | |||||
* ß-Lactamase produzierender Organismus'
Die Verbindung aus Beispiel 7 wurde auf DST-Agar + 7,5% Blut getestet, die übrigen auf DST-Agar. (Diagnostic
35 Sensitivity Test Agar) alleine.
3201357
1 1 * I 1 · · ·»
Die Verbindungen aus den Beispielen 6,. 7 und 9 wurden
in vivo auf ihre antibakterielle Aktivität (ED50) gegen
5 systemische Infektionen der Maus geprüft. Die Präparate wurden 2 mal appliziert (1 und 3 Stunden nach Infektion).
| 6 | ED5C | j (mg/kg | ) | Be | ispiel 9 |
SC | |
| Infektion | 8,3 | Verl | bindung 7 |
aus | 2,1 | SC | |
| Escherichia coli 1346 | 10 50 |
SC | >25 | SC | o. | <3 | SC |
| Streptococcus pyogenes B15 |
>25 | SC p.o. |
12,5 >12 |
SC P- |
17 | ||
| Proteus mirabilis 2117 | >25 | SC | - | - | |||
| Serratia marcescens 69438 |
SC | - | |||||
ß-Lactamase-Hemmunq
Die ß-Lactamase-Hemmwirkung (IC150; Nitrocefin als
Substrat) der Verbindung aus Beispiel 9 gegen verschiedene ß-Lactamasen ist wie folgt:
| Enzym | IC50 (ug/ml)■ |
| E. coli 1024 K. pneumoniae NCTC 418 P. vulgaris 1028 E. coli RTEM |
0,191 0,063 0,0005 0,035 |
-1Mi-
Die erfindungsgemässen Verbindungen können zur Prophylaxe und Therapie von Infektionskrankheiten verwendet
werden. Für den Erwachsenen kommt eine Tagesdosis von etwa 0,05 g bis etwa 4 g, insbesondere etwa 0,1 g bis
etwa 2 g in Betracht. Die parenterale Verabreichung ist besonders bevorzugt.
Die erfindungsgemässen Produkte können als Heilmittel
z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder insbesondere i.hre Salze in Mischung mit
einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen-oder anorganischen
inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk,
pflanzliche OeIe, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen
Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; oder in flüssiger
Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw.
oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-,
Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Anaesthetica oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Verbindungen der -Formel I und ihre Salze
bzw. Hydrate kommen vorzugsweise für die parenterale Applikation in Betracht und werden zu diesem Zweck bevorzugt
als Lyophilisate oder Trockenpulver zur Verdünnung mit üblichen Agenzien wie Wasser oder isotonischer Kochsalzlösung,
zur Verfügung gestellt. Die leicht hydrolyT sierbaren Ester der Verbindungen der Formel I und ihre
Salze bzw. Hydrate kommen auch für die enterale Verabreichung in Betracht.
Die Präparate können die erfindungsgemässen Verbindüngen
in Mengen von etwa 25-1000 mg, vorzugsweise 50-500 mg, pro Einzeldosierungsform enthalten.
32C1S57
Eine Lösung von 385 mg Pivaloyloxymethyl-rac-2-[3-[(1-ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio
3-acetonyl]-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-l-azetidinacefat
in 50 ml Toluol wurde während 1 Stunde unter einer Argonatmosphäre unter Rückfluss gekocht. Die klare Lösung wurde
abgekühlt, mit wenig Ethylacetat verdünnt und im Vakuum
vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Ethylacetat als Eluens chromatographiert. Die Fraktionen,
welche das Produkt enthielten, wurden eingeengt und das verbleibende OeI aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert.
Man erhielt 55 mg Pivaloyloxymethyl-rac-3-C C(I-ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio
1~methyl]-7-oxo-l-azabicycloC3.2·0]hept-2-en-2-carboxylat
als gelbe Kristalle vom Smp. 141-143°C.
IR (CHCl,): O 1785, 1750, 1736, 1659, 1622, 1614 cm"1
j max
" Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
(a) Eine Lösung von 348,4 g 3,3-Ethylendioxy-buttersäureethylester
in 2 1 Hexan und 0,2 1 Tetrahydrofuran wurde innert 90 Minuten bei einer Temperatur von -700C bis -670C
mit 1,79 1 einer 1,1ZM Lösung von Diisobutylalüminiumhydrid in Hexan versetzt. Die klare Reaktionslösung wurde noch
Stunden bei -750C belassen und dann innert 2 Minuten mit
100 ml Methanol versetzt. Nun wurde das Kühlbad entfernt und innert 8 Minuten eine Lösung von 100 ml Eisessig in
100 ml Hexan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nun innert 10 Minuten auf -200C aufgewärmt und dann innert
Minuten mit 2 00 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Die Temperatur der Reaktionslösung liess man
innert 10 Minuten auf 00C ansteigen und rührte noch 15 Minuten bei 0-30C. Nun wurde vom Niederschlag abgenutscht
und das Nutschgut mit 600 ml Methylenchlorid nachgewaschen· Das Filtrat wurde mit 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, wobei erneut oin Niederschlag entstand.
JZU \ ... J I
^* Λ. ti W *
Das Gemisch wurde nochmals genutscht, das Filtrat getrennt
und die organische Phase mit weiteren 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der Nutschrückstand wurde
noch mit insgesamt 1,8 1 Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte mit den Natriumchloridlösungen gewaschen. Die
organischen· Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und das
verbleibende OeI im Wasserstrahlvakuum destilliert. Die
zwischen 40 und 950C siedende Fraktion wurde anschliessend
über eine 80 cm lange Vigreux-Kolonne fraktioniert. Man erhielt 184 g 3,3-Ethylendioxybutyraldehyd vom
1;L 70-730C.
NMR (CDCl3): 6 1,43 (s, 3H); 2,73 (d,J=3 Hz, 2H);
4,00 (s, 4 H) ; 9,75 (t,J= 3 Hz, IH) ppm,·
(b) Ein auf 00C vorgekühltes Gemisch von 300 ml 28%iger
wässriger Natronlauge und 600 ml Methylenchlorid versetzte man unter starkem Rühren innert· 25 Minuten mit einer Lösung
von 130,1 g 3,3-Ethylendioxybutyraldehyd, 22 4,2 g Phosphonoessigsäure-triethylester und 7,4 g Benzyltriethylammoniumchlorid
in 540 ml Methylenchlorid, wobei die Temperatur auf 150C anstieg. Man liess innert 10 Minuten
auf 200C aufwärmen und rührte noch 30 Minuten bei dieser
Temperatur. Dann wurde mit 400 ml Methylenchlorid und 400 ml Wasser verdünnt und die Phasen im Scheidetrichter
getrennt. Die organische Phase wurde noch 2 mal mit je 400 ml Wasser neutral gewaschen und die Wasserphasen mit
300 ml Methylenchlorid extrahiert, Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, vollständig eingeengt
und das verbleibende OeI über eine 50 cm lange Vigreux-Kolonne fraktioniert. Nach einem Vorlauf erhielt man 179 g
5 ,5-Ethylendioxy-2-hexensäure-ethylester vom Sdp . Q 2
70-760C als E/Z-Gemisch (Verhältnis ca. 6:1).
NMR (CDCl3): Signale des Ε-Isomeren: δ 1,28 (t, J=7 Hz,
3H); 1,33 (s, 3H); 2,53 (d, J=7,5 Hz, 2H); 3,93 (s, 4H); 4,16 (q, J=7 Hz, 2H); 5 .,85
3201Γ57
3-θ -
(d, J= 16 Hz, IH); 6,92 (dxt., J=16 und 7,5 Hz,
IH) ppm
Signale des Z-Isomeren: u.a. ö 3,03 (d, J=6,5 Hz, 2H); 5,83 (d, J=Il,5 Hz, IH) ;
6,30 (dxt, J=Il,5 und 6,5 Hz, IH) ppm
(c) Einer Lösung von 200,2 g 5,5-Ethylendioxy-2-hexensäureethylester
(ca. 6:1 E/Z-Gemisch) in 2 1 abs. Ethanol
Ί0 wurden in einem Rührautoklaven zunächst ca. 250 g Ammoniakgas
aufgepresst und dann der Druck mit Stickstoff auf 2 0 bar gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde während 40 Stunden
auf 700C erhitzt.. Die abgekühlte Reaktionslösung wurde vom
Lösungsmittel befreit, 200 ml Ether zugegeben und wiederum vollständig eingeengt. Das verbleibende OeI wurde in
275 ml Ether aufgenommen und 2 Stunden bei 00C stehengelassen.
Auskristallisiertes rac-3-Amino-5,5-ethylendioxycapronsäureamid
wurde durch Filtration abgetrennt. Das eingeengte Filtrat wurde in 600 ml Ether/ Hexan (1:2, v/v)
aufgenommen und die Lösung mit 4 mal 200 ml Wasser extrahiert. Die einzelnen Extrakte wurden noch mit 2 mal 300 ml
Ether/Hexan (1:2, v/v) gewaschen. Die vereinigten Wasserphasen wurden mit Natriumchlorid gesättigt und mit insgesamt
750 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und vollständig
eingeengt. Destillation des verbleibenden OeIs im Hochvakuum ergab 131 g reinen rac-3-Amino-5,5-ethylendioxycapronsäure-ethylester
vom Sdp.„ 3 95-1000C.
NMR (CDCl3): 6 1,28 (t, J=7 Hz, 3H); 1,38 (s, 3H); 1,74
(breites s, 2H); 1,76 (d, J=6 Hz, 2H);
2,05-2,72 (m, AB-Teil von ABX-System, 2H);
3,21-3,72 (m, IH); 3,98 (s, 4H); 4,13
(q, J= 7 Hz, 2H) ppm
35
35
JZU ISO
2-4-
(d) Zu einer Lösung von 108,6 g rac-3-Amino-5,5-ethylendioxycapronsäure-ethylester
in 330 ml Ether tropfte man unter Rühren bei 0~5°C innert 15 Minuten 54,3 g Trimethylchlorsilan
und unmittelbar danach 50,6 g Triethylamin, wobei sich ein dicker Niederschlag bildete. Man liess
das Reaktionsgemisch innert 30 Minuten unter Rühren auf 150C aufwärmen und anschliessend während 2 4 Stunden bei
Raumtemperatur stehen. Dann wurde unter Ausschluss von Feuchtigkeit durch ein Filter- abgenutscht und Reaktions-
^O gefäss und Nutschgut mit insgesamt 150 ml Ether nachgewaschen.
Das Filtrat wurde unter Rühren innert 40 Minuten bei 0-50C mit 290 ml einer 1,92M Ethylmagnesiumbromid/
Ether-Lösung versetzt, wobei es zu einer Gasentwicklung kam. Man rührte das heterogene Reaktionsgemisch während 16
stunden bei Raumtemperatur. Dann wurde auf 00C gekühlt und
bei einer Temperatur von 0-100C 170 ml halbgesättigte Ammoniumchloridlösung zugetropft, w.obei ein dicker Niederschlag
entstand. Durch Zugabe von ca.' 180 ml 3N Salzsäure wurde der pH des Reaktionsgemisches auf ca. 7 gesenkt,
wobei der grösste Teil des Niederschlags in Lösung ging. Die Wasserphase wurde abgetrennt und die organische Phase
mit 2 mal.2 00 ml Wasser extrahiert. Die Wasserphasen wurden vereinigt, bei 00C mit Natriumchlorid gesättigt und
4 mal mit je 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Die.Methylenchloridextrakte
wurden über Natriumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Zum Abtrennen von polaren
Nebenprodukten wurde das verbleibende OeI durch 200 g Kieselgel filtriert, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde.
Kristallisation des vom Lösungsmittel befreiten Eluats aus
3^ Ether/Hexan lieferte 49,6 g reines rac- 4-(2,2-Ethylen- .
dioxypropyl)-2-azetidinon vom Smp. 43-45°C.
IR (CHCl3): £>max 1756 cm"1
" ■ '
3201C57
- 2*5 -
(e) Eine Lösung von 3,42 g rac-4-(2, 2-Ethylendioxypropyl)-2-azetidinon
in 36 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur mit 4 ml einer IM Lösung von Brom in Methanol versetzt.
Die Reaktionslösung wurde 3 Minuten auf 500C erwärmt, wobei Entfärbung eintrat. Nun wurden innert-8 Minuten
weitere 16 ml IM Lösung von Brom in Methanol zugetropft und gleichzeitig die Reaktionslösung auf 33"C abgekühlt.
Es wurde noch 2 4 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und die hellgelbe Reaktionslösung dann auf ein Gemisch von
30 ml ges. Natriumcarbonatlösung, 10 ml 0,IN Natriumthiosulfatlösung
und Eis gegossen. Man.extrahierte mit insgesamt 200 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen
wurden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingeengt. Das
verbleibende OeI wurde an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan
(2:1, v/v) als Eluens chromatographiert. Die Produkt enthaltenden
Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert. Man erhielt 2,03 g
rac-4-(3-Brom-2,2-dimethoxypropyl)-2-azetidinon vom Smp.
94-95°C.
(f) Eine Lösung von 6.,30 g rac-4-( 3-Brom-2 ,2-dimethoxypropyl)-2-azetidinon
und 2,58 g Glyoxylsäure-monohydrat in 17 ml Dimethylformamid wurde mit 3 g Molekularsieb 4A
versetzt und während 5 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur
gerührt. Dann fügte man 2,07 g festes Kaliumcarbonat zu und rührte noch 30 Minuten. Das Reaktionsgemisch wurde auf 00C
gekühlt, mit einer Lösung von 6,8 g Jodmethylpivalat in 6 ml Dimethylformamid versetzt und anschliessend noch 1
stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das "Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Ethylacetat und 30 ml Ether verdünnt und dann
3 mal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, vollständig
eingeengt und das verbleibende OeI an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan
(2:1, v/v) chromatographiert. Man erhielt 3,3 g Pivaloyloxymethyl-rac-2-(3-brom-2,2-dimethoxypropyl)-a-hydroxy-4-oxo-l-azetidinacetat
(Diastereomerengemisch) als OeI.
~ό ζ υ ι y ö /
IR (CHCl3): "^max 3528, 1760 cm"1
Rf: 0,37/0,43 (Doppelfleck; SiO3, Ethylacetat/ ■
Hexan 2:1, ν/ν)
(g.) Zu einer Lösung von 3,2 g Pivaloyloxymethyl-rac-2-(3-brom-2,2-dimethoxypropyl)-a-hydroxy-4-oxo-l-azetidinacetat
in 6.0 ml Tetrahydrofuran wurden, bei -23°C 1,02 g 2,6-Lutidin gegeben. Dann wurde innert 1 Minute eine Lösung
von 1,04 g Thionylchlorid in 11 ml Tetrahydrofuran zügetropft, wobei die Temperatur durch Kühlen unter -200C
gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei -200C und dann 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Dann wurde vom Niederschlag abgenutscht und das Nutschgut noch mit 40 ml Toluol nachgewaschen. Das Filtrat wurde
im Vakuum vollständig eingeengt, der Rückstand in 20 ml Toluol aufgenommen und erneut vollständig eingeengt.
Das erhaltene OeI wurde in 2 2 ml Dimethylformamid
gelöst, bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 2,44 g
Triphenylphosphin in 7 ml Dimethylformamid versetzt und ' die Lösung 1 Stunde stehen gelassen. Dann wurde im Hochvakuum
bei einer Temperatur von 30°C der grqsste Teil des Lösungsmittels en.tfernt, das verbleibende OeI in 70 ml
Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung 2 mal mit je 50 ml pH 7-Phosphatpuffer gewaschen. Die Wasserphasen
wurden noch mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet
und vollständig eingeengt. Das verbleibende OeI wurde an Kieselgel chromatogr'aphiert, wobei zunächst mit
Methylenchlorid das überschüssige Triphenylphosphin und . dann mit Ethylacetat das Produkt .eluiert wurde. Die Fraktionen,
welche das Produkt enthielten, wurden eingeengt. ■Man erhielt 3,2 g pivaloyloxymethyl-rac-2-(3-brom-2,2-dimethoxypropyl)-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-
1-azetidinacetat als farbloses, amorphes Material.
IR (CHCl3): . "^7n,,, 1741, 1635 cm"1
3201857
. (h) Eine auf 4°C gekühlte Lösung von 3 g Pivaloyloxymethyl-rac-2-(3-brom-2,2-dimethoxypropyi)-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-l-azetidinacetat.in
115 ml Aceton wurde innert 2 Minuten zu 38 ml auf 40C vorgekühlte 48%ige
Bromwasserstoffsäure getropft, wobei die Temperatur des
Reaktionsgemisches auf 2.00C anstieg. Man kühlte innert
Minuten auf 40C und rührte noch 10 Minuten bei dieser
Temperatur. Dann wurde die farblose Lösung auf 27,6 g Natriumcarbonat, 90 ml 0,6M pH 7-Phosphatpufferlösung und
50 g Eis gegossen und das Gemisch mit 3 mal je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden
mit 80 ml pH 7-Phosphatpufferlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Das resultierende
OeI wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Die Fraktionen, welche
Produkt enthielten, wurden eingeengt und mit Hexan versetzt. Man erhielt 2,03 g reines Pivaloyloxymethyl-rac-2-(3-bromacetonyl)-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-lazetidinacetat
als weisse Kristalle vom Smp. 117-1180C.
IR (CHCl3): - ~^max 1745' 1640 cm"1
(i) 447 mg Pivaloyloxymethyl-rac-2-(-3-bromacetonyl)-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-1-azetidinacetat
und 114 mg l-Ethyl-4-thiburacil wurden in 2 0 ml Methylenchlorid
gelöst und die Lösung innert 10 Minuten bei einer Temperatur von 50°C bei vermindertem Druck vollständig
eingeengt. Der Rückstand wurde in 2 0 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung innert 10 Minuten unter den gleichen
Bedingungen eingeengt. Dieses Verfahren wurde nochmals wiederholt, dann das verbleibende OeI in 5 0 ml Methylenchlorid
aufgenommen und die gelbe Lösung nacheinander mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Natriumchloridlösung
gewaschen. Die Wasserphasen wurden mit Methylenchlorid nachextrahiert, die vereinigten organischen
Phasen über Natriumsulfat getrocknet und vollständig
eingeengt. Chromatographie des verbleibenden OeIs an Kieselgel mit Aceton/Methylenchlorid (1:1, v/v) als Eluens
3/ü
- a-e -
ergab 427 mg Pivaloyloxymethyl-rac-Z-CS-C(1-ethyl-1/2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio]-acetonyl]-4-oxo-
a-(triphenylphosphoranyliden)-l-azetidinacetat als gelbes
OeI.
5
5
IR (CHCl0): "^" 1741, 1660 cm"1'
j max
2 75 mg Pivaloyloxymethyl-rac-2-(3-acetoxyacetonyl)-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-l~azetidinacetat
wurden nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren cyclisiert. Man erhielt nach chromatographischer Reinigung
des Rohproduktes ca. 150 mg Pivaloyloxymethyl-rac-3-'^
( acetoxymethyl )-7-oxo-l-azabicyclo!!3. 2.-0]hept-2-en-2-carboxylat
als farbloses OeI.
IR (CHCl,): £> 1789, 1749, 1635 cm"1
j max
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 383 mg Pivaloyloxymethyl-rac-2-(3-bromacetonyl)-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-1—azeti—
dinacetat in 9 ml Dimethylformamid wurde mit 54 mg Natrium-
.acetat versetzt und das Reaktionsgemisch während 16 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt und die Lösung nacheinander mit Wasser und
gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Wasserphasen wurden noch mit Methylenchlorid extrahiert, die
vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet
und vollständig eingeengt. Das resultierende OeI wurde zur Entfernung von polarem Material durch Kieselgel filtriert,
wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Die Reinfiraktionen wurden vollständig eingeengt und das verbleibende
Material aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert. Man erhielt 314 mg ?ivaloyloxymethyl-rac-2-(3-acetoxyacetonyl
)-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-1-azetidinacetat
vom Smp. 139-1410C.
3201337
IR (CHCl,): O 1741, 1637 cm"1 3 max '
Durch Zugabe von IN Natronlauge zu einer wässrigen Natriumdihydrogenphosphatlösung wurde eine 0,05M pH 7-Phosphatpufferlösung
hergestellt. Zu 40 ml dieser Lösung wurden nacheinander 168 mg Natriumhydrogencarbonat und
0,3 ml einer Suspension von Schweineleber-Esterase EC 3.1.1.1 (ca. 300 Einheiten) in 3.2M Ammoniumsulfatlösung
gegeben. Die klare Lösung wurde auf 36°C erwärmt und unter Rühren mit einer Lösung von 102 mg Pivaloyloxymethyl-rac-3-(acetoxymethyl)-7-oxo-1-azabicyclo
C3.2.0]-hept-2-en-2-carböxylat■in
1,5 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Man rührte während 30 Minuten bei 36"C1 kühlte ab
und extrahierte das Reaktionsgemisch mit 4 mal je 40 ml Ether. Die Etherphasen wurden noch mit 10 ml Wasser zurückextrahiert,
die vereinigten Wasserphasen filtriert und der .pH des Filtrats mit 0,lN Salzsäure auf 7,06 eingestellt.
Diese Lösung enthielt ein Gemisch von ca. 28 mg Natrium-(5R und 5S)-3-(acetoxymethyl)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.03-hept-2-en-2-carboxylat.
UV (H0O): λ = 262 nm (mit Hydroxylamin auslösch-
& max
bar)
p-Nitrobenzyl-rac-7-oxo-3-[(phenethylthio)-methyl]-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
wurde in einem Gemisch von Dioxan/Ethanol/Wasser in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat
mit Palladiumkohle (5%) als Katalysator bei Normaldruck hydriert. Man filtrierte vom Katalysator
ab, verdünnte mit Wasser und extrahierte mit 4 Portionen Ether. Die Wasserphase enthielt Natrium-rac-7-oxo-3-C(phenethylthio)-methyl]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat.
Das Ausgarigsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
(a) Aus einer Lösung von 1,89 g rac-4-(3-Brom-2,2-di-.
methoxypropyl)-2~azetidinon und 2,46 g Glyoxylsäure-pnitrobenzylester-ethyl-hemiacetal.in
50 ml Toluol wurden innert 2 Stunden bei Normaldruck 2 7 ml des Lösungsmittels
kontinuierlich abdestilliert. Die abgekühlte Reakti'onslösung wurde vollständig eingeengt und der verbleibende
Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Ein Gemisch von Aceton/Methylenchlorid/Hexan (1:4:1,v/v/v) eluierte 3,25 g
p-Nitrobenzyl-rac-2-(3-brom-2,2-dimethoxypropyl)-ot-hydroxy-4-oxo-l-azetidinacetat
als Diastereomerengemisch.
IR (CHCl3): ^m_ 3530, 1765, 1611, 1530,' 1500 cm"1
Rf: ca. 0,2 (SiO2, Aceton/CH2C12/Hexan 1:4:1,
ν/ν/ν)
(b) Unterwarf man 3,25 g p-Nitrobenzyl-rac-2-(3-brom-2,2-dimethoxypropyl)-a-hydroxy-4-oxo-l-azetidinacetat
(Diastereomerengemisch) den in Beispiel 1 (g) beschriebenen Reaktionsbedingungen, so erhielt man nach Kristalli
sation aus Methylenchlorid/Hexan 2/48 g p-Nitrobenzylrac-2-(3-brom-2,2-dimethoxypropyl)-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-l-azetidinacetat
als weisse Kristalle vom Smp. 189-1900C.
IR (CHCl0): ->) . 1737, 1620, 1607 cm"1
ά max
(c) Unterwarf man 2,77 g p-Nitrobenzyl-rac-2-(3-brom-
2,2-dimethoxypropyl)-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-1-azetidinacetat
dem im Beispiel 1 (h) beschriebenen Verfahren, so erhielt man 1,35 g p-Nitrobenzyl-rac-2-(3-bromacetonyl)-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-lazetidinacetat
als weisse Kristalle, vom Smp. 127-128°C.
IR (CHCl-): τ) ■ 1742, 1&36, 1609, 1579, 1525 cm"1
o in 3.x
3201:37
3?
-Slid) Eine Lösung von 1,32 g p-Nitrobenzyl-rac-2-(3-bromacetonyl)-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-l-azetidinacetat
und 0,29 g 2-Phenyl-ethylmercaptan in 20 ml Methylenchlorid
wurde mit 0,21 g Triethylamin versetzt und während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnte
mit-Methylenchlorid und wusch nacheinander mit verdünnter
Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat
getrocknet, vollständig eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Ein Gemisch von Ethylacetat/Hexan
(1:1, v/v) eluierte 1,07 g p-Nitrobenzylrac-4-oxo-2-[3-(phenethylthio)-acetonyl]-a-(triphenylphosphoranyliden
)-1-azetidinacetat.
(e) Durch Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Cyclisationsbedingungen auf p-Nitrobenzyl-rac-4-oxo-2-[3-(phenethylthio)-acetonyl]-α-(triphenylpho
sphoranyliden)- . 1-azetidinacetat erhielt man nach chromatographischer
Reinigung p-Nitrobenzyl-rac-7-oxo-3-[(phenethylthio)-methyl]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat.
■Man erhielt Natrium-rac-3-[(cyclohexylthio)-methyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat,
indem man p-Nitrobenzyl-rac-3-C(cyclohexylthio)-methyl]-7-oxo-lazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
den in Beispiel 4 beschriebenen Hydrierungsbedingungen unterwarf.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
(a) 1,32 g p-Nitrobenzyl-rac-2-(3-bromacetonyl)-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-1-azetidinacetat
und 0,24 g Cyclohexylmercaptan wurden gemäss dem in Beispiel 4(d)
beschriebenen Verfahren umgesetzt. Man isolierte nach chromatographischer Reinigung 0,96 g p-Nitrobenzyl-rac-2-C
3- (cyclohexylthio) -acetonyl ] -4-oxo-ot- (triphenylphosphoranyliden
)-l-azetidinacetat.
3 2 ϋ Ί - b
(b) Durch Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Cyclisationsbedingungen auf p-Nitrobenzyl-rac-2-C3-(cyclohexylthio)-acetonyl]-4-oxp-a-(triphenylphosphoranyliden)-l-azetidinacetat
erhielt man nach chromatographischer Reinigung p-Nitrobenzyl-rac-3-C(cyclohexylthio)-.
methyl]-7-OXO-I-azabicyclo!!3. 2. O Jhept-2-en-2-carboxylat.
Eine Lösung von 267 mg Pivaloyloxymethyl-rac-trans-3-ethyl-2-[3-[(1-ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio]-acetonyl]-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-lazetidinacetat
in 12 ml Toluol wurde während 3 Stunden unter einer Argonatmosphäre auf 1000C erhitzt. Die Reaktionslösung
wurde vollständig eingeengt und, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Ein Gemisch von. Methylenchlorid/Aceton
(6:1, v/v) eluierte das reine Produkt, welches aus Ethylacetat unter Zugabe von Hexan kristallisiert
werden konnte. Man erhielt 122 mg Pivaloyloxymethylrac-6a-ethyl-3-[[(1-ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-
thio]-methyl]-7-oxo-Sa-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 105-1060C.
IR (CHCl,): 0m_ 1784, 1756, 1735, 1661, 1624, 1610cm"1
NMR (CDCl3): .6' 1,01 (t, J=7Hz , 3H) ; ' 1,24 (s,9H); 1,38
(t,J=7Hz,3H); 1,67-1,95 (m,2H); 2,90-3,22
• · (m,3H); 3,79-3,96 (m,3H); 4,37/4,52 (AB-
System, J=14Hz ,-2H) ;' 5 ,88/5 ,97 (AB-System,
J=5Hz,2H); 6,20 (d,J=7Hz,IH); 7,35 (d,J=7Hz,
IH) ppm
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
(a) Eine Lösung von 0,513 g rac-4-[(2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon
in 12 ml Tetrahydrofuran wurde bei -20°Cmit 4 ml einer 1,635M Butyllithium/
Hexan-Lösung versetzt und während 90 Minuten im Eisbad in
Q O Π 1 '"
O Z U ι
einer Argonatmosphäre stehen gelassen. Die braungelbe Lösung wurde auf -400C gekühlt, mit einer Lösung von 360 mg
Ethylbromid in 0,8 ml Tetrahydrofuran versetzt und dann während 90 Minuten im Eisbad stehen gelassen. Man goss auf
eiskalte gesättigte Natriumchloridlösung und extrahierte mit Ethylacetat. Die Extrakte wurden nochmals mit gesättigter
Natriurachloridlosung gewaschen, über Natrium- . sulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Durch Chromatographie
des Rückstandes an Kieselgel mit Ethylacetat/ Hexan (2:1, v/v) als Eluens erhielt man reines rac-trans-3-Ethyl-4-C(2-methyl-i,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon.
Kristallisation aus Ether/Hexan ergab 122 mg weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 44-450C. .
IR (CHC1.J: τ) 3422, 1752 cm"1
ό ΠΙ 3.X
(b) Zu 4,3 g rac-trans-3-Ethyl-4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon
in 30 ml Methanol gab man ca. 4 ml von 21,6 ml einer IM Lösung von Brom in Methanol und
erwärmte auf 500C. Nach ca. 3 Minuten trat Entfärbung ein,
worauf der Rest der Bromlösung innert 1 Minute zugetropft wurde. Die farblose Reaktionslösung wurde auf ein Gemisch
von 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung und 20 g Eis gegossen, mit festem Natriumchlorid gesättigt und nacheinander
mit 5 0 ml Ether und zweimal je 5 0 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden noch mit einem
Gemisch von 30 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und 20 ml IN Natriumthiosulfatlösung sowie mit 30 ml gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Das verbleibende OeI
wurde an Kieselgel mit Ethylacetat als Eluens chr.omatographiert. Durch Kristallisation des gereinigten Produktes
aus Ethylacetat/Hexan erhielt man 2,99 g rac-trans-4-(3-Brom-2
,2-dimethoxypropyl )i-3-ethyl-2-azetidinon als weisse
Kristalle vom Schmelzpunkt 77-790C.
12 ·· -vüLO::
(c) Das im Beispiel 1 (f)-(h) beschriebene Verfahren wurde in analoger Weise auf 2,8 g rac-trans-4-(3-Brom-2,2-dimethoxy-propyl)-3-ethyl-2-azetidinon
angewendet. Man erhielt nach chro'matographischer Reinigung und Kristallisation aus .Ethylacetat/Hexan 0,51 g Pivaloyloxymethyl-'
rac-trans-2-(3-bromacetonyl)-3-ethyi-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden
)-l-azetidinacetat als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 128-129°C.
(d) 333 mg Pivaloyloxymethyl-rac-trans-2—(3-bromacetonyl)-3-ethyl-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-1-azetidinacetat
und 78 mg l-Ethyl-4-thiouracil wurden gemäss dem
in Beispiel 4(d) beschriebenen Verfahren umgesetzt. Man isolierte nach chromatographischer Reinigung 291 mg
Pivaloyloxymethyl-rac-trans-3-ethyl-2-[3-[(1-ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio]-acetonyl]-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-1-azetidinace.tat
als weissen Schaum.
IR (CHCl,.): '£>
1745 mit Schulter, bei 1720, 1662, 1627,
■3
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1580, 1514 cm
Eine Lösung von 151 mg Pivaloyloxymethyl-rac-trans-3-ethyl-2-[3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio]-acetonyl
]-4-oxo-a- ( triphenylphosphor.anyliden) -1-azetidinacetat
in 12 ml Toluol wurden während 1,5 Stunden, unter einer Argonatmosphäre auf 1000C erhitzt. Man isolierte
nach chromatographischer Reinigung 79 mg Pivaloyloxymethylrac-6a-ethyl-3-[[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio]-methyl]-7-oxo-5a-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
als blassgelbes OeI.
NMR (CDCl3): 6 1,00 (t,J=7Hz,3H); 1,07 (s,9H); 1,43-2,17
(m,2H); 2,73 (s,3H); 2,92-3,30 (m,3H);
3,70-4,13 (m,lH); 4,40/4,59 (AB-System, J=14Hz,2H); 5,86/5,94 (AB-System,J=6Hz/2H) ppm
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
1,33 g Pivaloyloxymethyl-rac-trans-2-(3-bromacetonyl)-3-ethyl-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-1-azetidin-
acetat und 0,26 g 2-Mercapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazol
wurden in analoger Weise zu dem in Beispiel 4(d) beschriebenen Verfahren umgesetzt. Man isolierte nach chromatographischer Reinigung 1,24 g Pivaloyloxymethyl-rac-trans-3-ethyl-2-C3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio]-
acetonyl]-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-1-azetidinacetat
als amorphes Pulver.
IR (CHCl3): "^max 1740, 1636 cm"1
Beispiel 8
Eine Lösung von 270 mg Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS, 3SR)-2-[3-[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]-acetonyl]-4-OXO-3-C(RS)-l-(trimethylsilyloxy)-ethyl3-a-(phosphor-
anyliden)-l-azetidinacetat in 32 ml Toluol wurde während 1 Stunde unter einer Argonatmosphäre auf 1050C erhitzt.
Die farblose Reaktionslösung wurde mit 50 ml Ethylacetat verdünnt und im Vakuum vollständig eingeengt. Der Rückstand
wurde zur Abtrennung des Triphenylphosphinoxids durch Kieselgel filtriert, wobei mit Ethylacetat/Methylenchlorid
(1:1, v/v) eluiert wurde. Die Fraktionen, welche das Cyclisationsprodukt enthielten, wurden eingeengt. Der
Rückstand wurde in 17 ml Methanol aufgenommen, die Lösung mit 35 mg Ammoniumfluorid versetzt und während 40 Minuten
bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnte mit 30 ml Ethylacetat, engte im Vakuum vollständig ein und chromatographierte
den Rückstand an Kieselgel mit Ethylacetat/ Methylenchlorid (1:1, v/v) als Eluens. Man erhielt 60 mg
Pivaloyloxymethyl-rac-(5RS,6 SR)-6-[(RS)-1-hydroxyethyl]-3-C
C(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-7-oxo-lazabicycloC3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
als farbloses OeI.
IR (CHCl,): -^ 3616, 3446, 1780, 1752, 1732, 1623 cm"1
j max
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
(a) Zu einer auf O0C gekühlten-Lösung■von 34,2 g rac-4-(2,2-Ethylendioxypropyl)-2-azetidinon.
und 31,7 g tert.-Butyldimethylchlorsilan in 160 ml Dimethylformamid wurden
innert 2 Minuten 22,2 g Triethylamin zugetropft, wobei sofort ein Niederschlag entstand. Man rührte während
1 Stunde bei 00C, verdünnte dann mit 500 ml Ether und wusch das Reaktionsgemisch mit 5 mal 200 ml Wasser.
Die Wasserphasen wurden mit 250 ml Ether nachextrahiert. Die organischen Phasen wurden über.Natriumsulfat getrocknet,
am. Rollverdampfer vom Lösungsmittel befreit und das verbleibende OeI im Hochvakuum destilliert. Man erhielt
53,5 g rac-l-(tert.-Butyldimethylsilyl)-4-[(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon
vom Sdp. ,. 125-1300C
als farbloses OeI.
IR (CHCl3):, ^m3x 1728
NMR (CDCl3): δ 0,22 (s,6H); 0,98 (s,9H); 1,31 (s,3H);
1,62-2,34 (m,AB-Teil eines ABX-Systems,2H);
2,70-3,31 (m,AB-Teil eines ABX-Systems,2H);
3,51-3,85 (m,X-Teil,lH) ;" 3,85-4,03 (m,4H) ppm
(b) Eine Lösung von 3,66 g Diisopropylamin in 90 ml Tetrahydrofuran
wurde auf -780C gekühlt und innert 5 Minuten
mit 24 ml einer 1,635M Butyllithiüm/Hexan-Lösung versetzt. Man rührte während 20 Minuten bei —78°C unter einer Argonatmosphäre
und tropfte anschliessend innert 5 Minuten eine Lösung von 8,55 g rac-l-( tert.-'Butyldimethylsilyl)-4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon
in 90 ml Tetrahydrofuran zu. Nach weiteren 30 Minuten Rühren bei -780C wurde die Reaktionslösung mit 2,22 g Methylacetat
versetzt. Man liess innert 5 Minuten auf 0°C aufwärmen
und rührte noch 20 Minuten bei dieser Temperatur. Das Reaktionsgemisch wurde auf 150 ml gesättigte Natriumchloridlösung
gegossen und anschliessend mit insgesamt 400 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde
Λ Q p 1
•j Δ J ι
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mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt.
Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan (1:2, v/v) als Eluens chromatographiert und das Material
der eingeengten Reinfraktionen im Hochvakuum destilliert. Man erhielt 4,49 g rac-trans-3-Acetyl-l-(tert.-butyldimethylsilyl
)-4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon
als farbloses OeI vom Sdp._ _. 118-1200C.
IR (CHCl0): 0 1743, 1712 cm"1
3 max
NMR (CDCl3): ö 0,22 (s,3H); 0,26 (s,3H); 0,98 (s,9H);
1,32 (s,3H); 1,66-2,37 (m,2H)'; 2,30 (s,3H);
3,75-4,00 (m,4H); 4,00-4,25 (m,2H) ppm 15
(c) Ein Gemisch von 14,3 g rac-trans-3-Acetyl-l-(tert.-butyldimethylsilyl)-4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon
und 0,78 g Platinoxid in 70 ml Ethylacetat wurde bei Normaldruck während 8 Stunden hydriert.
2" Man filtrierte vom Katalysator ab, engte das Filtrat im
Vakuum vollständig ein und kristallisierte den Rückstand aus Hexan. Man erhielt 12,4 g eines Gemisches von 2 isomeren
Alkoholen im Verhältnis 3:2. Durch fraktionierte Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan konnte zunächst die
Hauptkomponente in reiner Form isoliert werden: rac-(3SR,
4RS)- l-(tert.-Butyldimethylsilyl)-3-[(RS)-1-hydroxyethyl]-4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon
vom Schmelzpunkt 81-820C.
IR (CHCl3): -^max 350°f 1735
NMR (CDCl3): 6 0,22 (s,3H); 0,24 (s,3H); 0,96 (s,9H);
. 1,34 (d,J=6Hz,3H); 1,41 (s,3H); 1,82-2,27 (m,2H); 2,96 (dxd,J=9Hz und 2Hz,IH); 3,15
(d,J=5H,lH); 3,54-3,61 (m,lH); 3,94-4,02
(m,4H) ppm
Durch wiederholtes Kristallisieren des Mutterlaugenmaterials
aus Ethylacetat/Hexan konnte rac-(3SR,4RS)-I-(tert.-Butyldimethylsilyl)
-3-[ (SR ) -1-hydroxyethyl ]-4- [.(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon
vom Schmelzpunkt 86-88"C erhalten werden.
IR (CHCl,): -o 3630, 3588, 3504, 1728 Cm-1
ö Iu 3.x
NMR (CDCl3): 6 0,22 (s,3H); 0,24 (s,3H); 0,96 (s,9H);
1,32 (d,J=6Hz,3H); 1,36 (s,3H); 1,78-2,27
(m,2H); 2,46 (d,J=5Hz,lH); 3,15 (dxd,J=SHz
und 2,5Hz,IH) ; 3,59-3,68 (in,IH); 3,89-4,01
(m,4H); 4,03-4,16 (m,lH) ppm
(d) Eine auf 00C gekühlte Lösung von 79 g rac-(3SR,4RS)-l-(tert.-Butyldimethylsilyl)-3-[(RS)-1-hydroxyethyl]-4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon
in 720 ml Pyridin wurde unter Rühren mit 63,7 g Chlorameisensäure-2,2,2-trichlorethylester
versetzt. Dabei bildeten sich Klumpen, die sich nach einiger Zeit zu einem feinen
Niederschlag auflösten. Man rührte ,während 17 Stunden bei Raumtemperatur und entfernte dann am-Rollverdampfer im
Hochvakuum den grössten Teil des Lösungsmittels. Daseingeengte Reaktionsgemisch wurde in 2 1 Ethylacetat aufgenommen,
mit 3 mal je 600 ml Wasser gewaschen und die Wasserphasen mit 1 1 Ethylacetat nachextrahiert. Die organischen
Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rollverdampfer entfernt und das verbleibende
OeI durch Filtration durch Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan
(1:1, v/v) als Eluens von polaren Verunreinigungen befreit. Durch Einengen der Reinfraktionen
erhielt man 126 g rohes rac-( 3SR , 4RS)-I-■( tert .-Butyldimethylsilyl
)-3-[(RS)-l-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)-ethyl]-4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon
35 als OeI.
IR (CHCl3): v"max 1758, 1740 cm
-1·
3 201 U^ 'Ζ*'/' -i ι : *
(e) Eine auf 600C vorgewärmte Lösung von 126 g rohem
rac-(3SR,4RS)-l-(tert.-Butyldimethylsilyl)-3-[(RS)-I-(2,2,2-trlchlorethoxycarbonyloxy)-ethyl]-4-[(2-methyll,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon
in 700 ml Methanol versetzte man unter Rühren mit 4 g Brom. Nach ca. 3 Minuten Rühren bei 600C trat Entfärbung ein. Nun wurden der
R.eaktionslösung innert 8 Minuten weitere 36 g Brom zugetropft und dabei die Reaktionstemperatur innert 3 Minuten
auf 400C gesenkt. Nach vollendeter Zugabe hielt man die
Temperatur noch weitere.12 Minuten bei 400C, wobei die
Reaktionslösung praktisch farblos wurde. Man kühlte auf 100C ab, neutralisierte durch Zugabe von 41 ml wässrigem
Ammoniak (25%), versetzte mit 8,6 g Ammoniumfluorid und rührte 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die gelbe Lösung
wurde am Rollverdampfer auf ca. das halbe Volumen eingeengt und dann in 1,2 1 Ethylacetat/Ether (1:1, v/v) aufgenommen.
Man wusch 3 mal mit je 450 ml gesättigter Natriumchloridlösung und extrahierte die Wasserphasen nochmals
mit insgesamt 1,3 1 Ethylacetat. Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum vom Lösungsmittel
befreit und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Ein Gemisch von Ethylacetat/Methylenchlorid/
Hexan (1:1:1, v/v/v) eluierte das vorgereinigte Produkt, welches aus Ethylacetat unter Versetzen mit Hexan kristallisiert
werden konnte. Man erhielt 57 g rac-(3SR,4RS)-4-(3-Brom-2,2-dimethoxypropyl)-3-[(RS)-l-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)-ethyl]-2-azetidinon
als farblose Kristalle vom Smp. 84-850C.
(f) Ein Gemisch von 23,58 g rac-(3SR,4RS)-4-(3-Brom-2,2-dimethoxypropyl)-3-[(RS)-l-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)-ethyl]-2-azetidinon,
4,89 g Glyoxylsäure-monohydrat und 15 g Molekularsieb 4A in 25 ml Dimethylformamid wurde
während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde auf -100C gekühlt und mit 5,25 g Triethylamin versetzt. Nach 5 Minuten wurden 13,3 g Jodmethylpivalat
zugegeben, wobei die Temperatur durch Kühlen bei 3°C gehalten wurde. Man rührte 15 Minuten bei 3°C und
JZU
noch weitere. 2 0 Minuten bei Raumtemperatur. Dann wurde vom Molekularsieb abdekantiert.und gleichzeitig mit 200 ml
Ethylacetat verdünnt. Man wusch 3 mal mit je 100 ml halbgesättigter Natriumchloridlösung und extrahierte die
.Wasserphasen nochmals mit 2 00 ml Ethylacetat. Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und
im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.-. Chromatographie des
Rückstandes an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan (1:1, v/v)
ergab 15,5 g Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR)-2-(3-brom-2,2-dimethoxypropyl)-4-oxo-3-[(RS)-1-(2,2,2-trichlor-'
ethoxycarbonyloxy)-ethyl1-a-hydroxy-l-azetidinacetat
(Diastereomerengemisch) als farbloses OeI.
IR (CHCl0): -ύ 3528, 1769 cm"1
3 max
NMR (CDCl3): u.a. 6 1,23 (s,9H); 1,50 (d,J=6Hz,3H);
2,20-2,60 (m,2H); 3,05-3,3θ'(m,7H);.3,48
(breites s,2H); 4,73 (s,2H) ppm
(g) zu einer auf -200C gekühlten Lösung von 15,5 g
Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR)—2-(3-brom-2,2-dimethoxypropyl)-4-oxo-3-[(RS)-l-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)-ethyl]-a-hydroxy-l-azetidinacetat
(Diastereomerengemisch) in 200 ml Tetrahydrofuran wurden 3,50 g 2,6-Lutidin gegeben.
Dann wurde innert 1 Minute eine Lösung von 3,74 g Thionylchlorid in 40 ml Tetrahydrofuran zugetropft, wobei
die Temperatur durch Kühlen unter -200C gehalten wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei -200C und
20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde vom
™ Niederschlag abgenutscht und das Nutschgut mit 360 ml
Toluol nachgewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum vollständig eingeengt, der Rückstand in 15 0 ml Toluol aufge- .
nommen und erneut vollständig eingeengt.
Das so erhaltene OeI wurde in 75 ml Dimethylformamid
aufgenommen und mit einer Lösung von 8 g Triphenylphosphin in 23 ml Dimethylformamid versetzt. Man liess 1 Stunde bei
RauinUomporalur «Lotion und en t ];i.>rrii,o el,inn den rjrö«s l.ori Teil
32 or:·
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des Lösungsmittels im Hochvakuum bei einer Temperatur von 300C. Der Rückstand wurde in 300 ml Methylenchlorid aufgenommen,
die Lösung 2 mal mit je 2 40 ml IM pH 7-Phosphatpuffer
gewaschen und die Wasserphasen mit 500 ml Methylenchlorid nachextrahiert. Die organischen Phasen wurden über
Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und das verbleibende OeI an Kieselgel chromatographiert.
Ein Gemisch von Ethylacetat/Methylenchlorid/Hexan
(1:1:1, v/v/v) eluierte zunächst überschüssiges Triphenyl-
10· phosphin und anschliessend das Produkt. Durch vollständiges
Einengen der Reinfraktionen erhielt man 14,89 g Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR)-2-(3-brom-2,2-dimethoxypropyl)-A-oxo-3-[(RS)-l-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)-ethyl]-a-(triphenylphosphoranyliden)-l-azetidinacetat
als amorphes pulver.
IR (CHCl3): ^max 1747/ 1634 cm~1
(h) Eine auf -100C gekühlte Lösung von 2,66 g Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR)-2-(3-brom-2,2-dimethoxypropyl)-4-
oxo-3-C(RS)-1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)-ethylΙα-(
triphenylphosphoranyliden )-l-azetidinacetat in 75 ml Aceton wurde unter Rühren mit 75 ml auf -100C vorgekühlter
48%iger Bromwasserstoffsäure versetzt, wobei die Temperatur
auf 100C anstieg. Man kühlte innert 3 Minuten auf 0°C,
rührte noch 15 Minuten böi dieser Temperatur und goss die farblose Reaktionslösung auf ein Gemisch von 17,4 g
Natriumcarbonat, 15 0 ml IM pH 7-Phosphatpufferlösung und
150 g Eis. Man extrahierte mit insgesamt 400 ml Methylenchlorid. Die organische Phase wurde mit 50 ml IM pH 7-Phosphatpufferlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Man erhielt 2,45 g
rohes Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR)-2-(3-bromacetonyl)-4-OXO-3-[(RS)-1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)-ethyl]-
α-(triphenylphosphoranyliden)-l-azetidinacetat als weissen
Feststoff.
IR (CHCl3): v> 1750 mit Schulter bei 1710, 1641 cm
HZ
4* -
(i) Eine Lösung von 428 mg Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,
3SR)-2-(3-bromacetonyl)-4-oxo-3-[(RS)-1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)
-ethyl ] -α- (tr iphenylphosphor anyliden.) 1-azetidinacetat und 64 mg 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol
in 10 ml Methylenchlorid wurde mit 60 mg Triethylamin versetzt und anschliessend 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt, Man verdünnte mit 10 ml Methylenchlorid und wusch mit je 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und
Natriumchloridlösung. Die Wasserphasen wurden mit wenig Methylenchlorid nachextrahiert, die organischen Phasen
über Natriumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt.
Der Rückstand wurde in 3 ml eiskalter 90%iger Essigsäure
gelöst. Man fügte 1,5 g Zinkpulver zu und rührte während 20 Minuten bei 00C. Das Reaktionsgemisch wurde mit
40 ml Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit 15 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und 2 mal je 25 ml
Wasser gewaschen. Die Wasserphasen wurden mit 2 mal je ml Methylenchlorid nachextrahiert, die organischen Phasen
über Natriumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt.
Der Rückstand-wurde in einem Gemisch von 3 ml Methylench'lorid
und 1,5 ml Pyridin . aufgenommen und die Lösung mit 0,44 g Trimethylchlorsilan versetzt. Man rührte während
1 Stunde bei Raumtemperatur, verdünnte mit 35 ml Ethylacetat und wusch nacheinander mit 15 ml 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung
und 25 ml gesättigter Natrium— chloridlösung. Die Wasserphasen wurden mit 60 ml Ethyläcetat
nachextrahiert, die organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Der Rückstand
wurde an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan (1:1, v/v) als
Eluens chromatographiort. Man isolierte 198 mg Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR)-2-[3-[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]-acetonyl]-4-oxo-3-[
(RS) -l-(trimethylsilyloxy)-ethyl]-a-(triphenylphosphoranyliden)-1-azetidinacetat
als farbloses OeI.
IR (CHCl3): ^max !747, 1640 cm"1
3201^7
Durch Zugabe von IN Natronlauge zu einer wässrigen Natriumdihydrogenphosphatlösung wurde eine 0,05M pH 7-Phosphatpufferlösung
hergestellt und zu 150 ml dieser Lösung 1,5 ml einer Suspension von Schweineleber-Esterase
EC 3.1.1.1 (ca. 1500 Einheiten) in 3,2M Ammoniumsulfatlösung gegeben. Dann gab man unter Rühren eine Lösung von
228 mg Pivaloyloxymethyl-rac-(5RS,6SR)-6-[(RS)-l-hydroxyethyl]-3-[[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]~methyr]-7-
oxo-l-azabicyclo[ 3. 2. 0]hept-2-en-2-c'arboxylat in 3 ml Methanol zu, wobei ein feiner Niederschlag entstand. Man
rührte während 3,5 Stunden bei 2 3"C und hielt dabei den pH
des Reaktionsgemisches durch Zugabe von O,1N Natronlauge auf 7,1. Die noch leicht getrübte Lösung wurde 4 mal mit
je 5 0 ml Ether extrahiert und die Etherphasen noch 2 mal mit je 50 ml Wasser zurückextrahiert. Die Wasserphasen
wurden im Vakuum bei einer Temperatur von 0-200C auf ca.
30 ml eingeengt und an RP-18-Kieselgel (LiChroprep ,
40-6 3 um) mit 3/6igem wässrigem Methanol (v/v) chromatogra·-
phiert. Die Fraktionen, welche das Produkt enthielten wurden vereinigt,.eingeengt und die mit 0,IN Natronlauge
auf pH 7,1 eingestellte Lösung lyophilisiert. Man erhielt ein Gemisch von Natrium-(5R,6S und 5S,6R)-6-[(R und S)-I-hydroxyethylD-S-CCd-methyl-lH-tetrazol-S-yD-thiol-methyl]-
7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat als
weisses, amorphes Pulver.
UV (H„O): λ = 278 nm (mit Hydroxylamin auslöschbar)
<£ ITIcOC
IR (KBr): -o 1758, 1603, 1400 cm"1
max
NMR (DMSO-dg): 1,15 (d,J=6Hz,3H); 2,66-2,86 (m,2H); 3,03
(dxd,J=7Hz und 2,5Hz,IH); 3,80-3,96 (m,2H);
3,97 (s,3H); 4,40/4,66 (AB-System, J=12Hz,
2H) ppm
JZ-J
sr©
126 mg Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR)-2-[3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio]-acetonyl]-4-oxo-3-
[(RS) -l-(trimethylsilyloxy)-ethyl]-a-( triphenylphosphoranyliden)-l~azetidinacetat
wurden dem in Beispiel 8 beschriebenen Cyclisationsverfahren unterworfen. Man erhielt
nach chromatographischer Reinigung.2 4 mg Eivaloyloxymethylrac-(
5RS , 6SR ) -6- [ (RS) -1-hydroxyethyl ]-3- C [·( 5-methyl-l ,3,4-thiadiazol-2-ylJ-thiol-methylJ-V-oxo-l-azabicycloCB.2.O]-
hept-2-en-2-carboxylat als farbloses OeI.
UV (EtOH): λ =292 nm
max
Die Ausgangsverbindungen für die Beispiele 10, 12, 13, 14 und 18 wurden wie folgt hergestellt:
(a) Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR)-2-(3-bromacetonyl)-4-OXO-3-C(RS)-l-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)-ethyl]-α-(
triphenylphosphoranylide.n)-l-azetidinacetat wurde gemäss dem in Beispiel 8(i) beschriebenen Verfahren umgesetzt
mit dem Unterschied, dass anstelle von 5-Mercapto-1-methyl-lH-tetrazol
in Beispiel 10 · 5-Mercapto-2-methyl-l,3,4-thiadiazol,
in Beispiel 12 2-Mercapt'o-pyrimidin, in Beispiel 13 4-Acetamino-thiophenol,
in Beispiel 14 1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-3-thioxo-
as-triazin-5,6-dion, in Beispiel 18 Methyl-l-methyl-o-mercapto-lH-l,2,4-
triazol-3-carboxylat
verwendet wurde.
' ■ Man erhielt nach chromatographischer Reinigung in
Beispiel 10:.Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR)-2-[3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio]-acetonyl]-4-oxo-3-[(RS)
-l-(trimethylsilyloxy)-ethyl]-a-( triphenylphosphoranyli-
den)-l-azetidinacetat als weissen Schaum.
IR (CHCl0): v> 1749, 1640 cm"1
3 · max '
in Beispiel 12: Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS;3SR)-4-oxo-3-[
(RS)-I-. (trimethylsilyloxy)-ethyl]-2-[ 3-(2-pyriinidinyl-thio)
acetonyl3-a-(triphenylphosphoranyliden)-1-azetidinacetat
als farbloses OeI.
IR (CHCl3): vmax 1739 mit Schulter bei 1715, 1632 cm"1
in Beispiel 13: Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR)-2-[3-[(pacetaminophenyl)-thio]-acetonyl]-4-oxo-3-[(RS)-1-(trimethylsilyloxy)-ethyl]-a-(
triphenylphosphoranyliden.)-l-azetidinacetat als amorphes Pulver.
"1
IR (CHCl-): ύ 3436, 3322, 1744, 1712, 1636 cm
J ITl 3.JC
in Beispiel 14: Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR)-2-[3-[(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio]-acetonyl]-4-oxo-3-[(RS)-l-(trimethylsilyloxy)-ethyl]-α-(triphenylphosphoranyliden)-1-azetidinacetat
als farbloses OeI.
IR (CHCl,): υ. 3394, 1750, 1712', 1616, 1595 cm"1
ό ΓΠ3.Χ
in Beispiel 18: Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR)-2-[3-[3-(methoxycarbonyl)-l-methyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl]-thio]-acetonyl]-4-OXO-3-[(RS)-l-(trimethylsilyloxy)-ethyl]-α-(triphenylphosphoranyliden)-1-azetidinacetat
als farbloses OeI.
IR (CHCl,): 5 1741, 1715, 1636 cm"1
j max
Beispiel 11 · ^
Pivaloyloxymethyl-rac-(5RS,6SR)-6-[(RS)-1-hydroxyethyl]-3-[[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio]-methyl]
7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat wurde in
SX
analoger Weise dem in Beispiel 9 beschriebenen Hydrolyseverfahren unterworfen. Man erhielt nach RP-18-Kieselgelchromatographie
ein Gemisch von Natrium-(5R,6S und 5S,6R)-6-[(R und S)-l-hydroxyethyl]-3-[[ ( 5-.methyl-l, 3., 4-thiadiazo1-2-yl)-thio]-methyl]~7-oxo-1-azabicyclo[3.2-0]hept-
2-en-2-carboxylat.
UV (H„O): λ = 278 nm (mit Hydroxylamin Verschie-
Ct ITIcUC
bung nach 287 rim) .
' ·
163 mg Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR)-4-oxo-3-[(RS)-l-(trimethylsilyloxy)-ethyl]-2-[3-(2-pyrimidinyl-thio)-
acetonyl]-a-(triphenylphosphoranyliden)-l-azetidinacetat
wurden dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren unter-" worfen mit dem Unterschied, dass die Reaktionszeit der
Cyclisationsreaktion 3 Stunden betrug. Man isolierte nach chromatographischer Reinigung 42 mg Pivaloyloxymethylrac-(5RS,
6SR)-6-[(RS)-1-hydroxyethyl]-7-OXO-3-[(2-pyrimidinyl-thio
) -methyl l-l-azabicycl'oiC 3.2. 0]hept-2-en-2-carboxylat
als farbloses OeI.
IR (CHCl,): \> 3618, 3450., 1775, 1753, 1622, 1567,
1551 cm
Die Herstellung des Ausgangsmaterials ist in Beispiel 10(a) beschrieben.
157 mg Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR)-2-[3-[ (pacetaminophenyl
)-thio]-acetoriyl ]-4-oxo-3- [ (RS)-I- (trimethylsilyloxy) -ethyl]-α-(triphenylphosphoranyliden)-lazetidinacetat
wurden in analoger Weise dem in Beispiel beschriebenen Verfahren unterworfen. -Man isolierte nach
chromatographischer Reinigung 33 mg Pivaloyloxymethyl-rac-(5RS,6SR)-3-[[(p-acetaminophenyl)-thio]-methyl]-6-C(RS)-I-
32C 1 " :·7
hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
als amorphes Pulver.
IR (CHCl,): i> „ 3618, 3434, 3382, 1778, 1755, 1695,
1619 cm"
NMR (CDCl3): ö 1,22 (s,9H); 1,31 (d,J=6Hz,3H); 1,91 (d,
J=4Hz,lH); 2,17 (s,3H); 2,85-3,10 (m,2H); 3,08 (dxd,J=6,5Hz und 3Hz,IH); 3,89/4,07
(AB-System,J=13Hz,2H); 4,07-4,18 (m,2H);
5,68/5,78 (AB-System,J=5,5Hz,2H); 7,34
(d,J=8,5Hz,2H); 7,36 (s,lH); 7,44 (d,J=8,5Hz, 2H) ppm
Die Herstellung des Ausgangsmaterials ist in Beispiel 10(a) beschrieben.
400 mg Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3sR)-2-[3-[(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio]-acetonyl]-4-oxo-3-[(RS)-l-(trimethylsilyloxy)-ethyl]-a-(triphenylphosphoranyliden)-1-azetidinacetat
wurden in analoger Weise dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren unterworfen. Man erhielt nach chromatographischer Reinigung
31 mg Pivaloyloxymethyl-rac-(5RS,6SR)-6-C(RS)-1-hydroxyethyl]-3-[[(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-astriazirr-3-yl
)-thio]-methyl ]-7-oxo-l-azabicyclo[ 3.2. 0]hept-2-en-2-carboxylat.
,
UV (EtOH): λ = 280 nm (mit NH„OH Verschiebung nach
max -C-
289 nm)
Die Herstellung des Ausgangsmaterials ist in Beispiel 10(a) beschrieben.
SH
-w-
Das. Produkt aus Beispiel 14 wurde in analoger Weise
dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren unterworfen. Man erhielt ein Gemisch von Natrium-(5R,6S und 5S,6R)-6-[(R
und S)-l-hydroxyethyl3-3-[[(1,4,5,6-tetrahydro-4-methy1-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio]-methyl]-7-oxo-lazabicycloC3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat.
UV (H2O): \max = 283 nm
186 mg Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR)-2-[3-t[2,5-dihydro-2-methyl-5-oxo-6-[(pivaloyloxy)-methoxy]-as-triazin-
3-yl]-thio]-acetonyl]-4-oxo-3-C(RS)-!-(trimethylsilyloxy)-ethyl]-α-(triphenylphosphoranyliden)-l-azetidinacetat
wurden in analoger Weise zu dem in Beispiel 8 beschrie-' benen Verfahren umgesetzt. Man erhielt nach chromatographischer
Reinigung 65 mg Pivaloyloxymethyl-rac-(5RS,6SR)-6-[(RS)-l-hydroxyethyl]-3-[[[2,5-dihydro-2-methyl-5-oxo-6r
[(pivaioyloxy Hnethoxy]-as-triazin-3-yl]-thio]-methyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
als farbloses OeI.
25
25
IR (CHCl,): v>
3692, 3614, 3370, 1775, 1753, 1737, 1670, 1620 cm"
NMR (CDCl3): 6 1,22 (s,18H); 1,31 (d", J=6Hz, 3H) ; 1,80
(d,J=4,5Hz,lH); 2,97-3,23 (m,2H); 3,18
(dxd,J=6,5Hz und 2Hz,IH); 3,70 (s,3H);
4,13-4,28 (m,2H); 4.,40/4,54 (AB-System, J=13,5Hz,2H) ; 5,88/5,97 .( AB-System, J=7Hz ,
2H); 5,93 (s,2H) ppm 35
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
3 2 O 1 n r.
(a) Zu einer Lösung von 858 mg Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3
SR)-2-(3-bromacetonyl)-4-OXO-3-[(RS)-1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)-ethyl]-a-(triphenylphosphoranyliden)
■ 1-azetidinacetat und 159 mg 1,2,3,4-Tetrahydro-2-methyl-3-thioxo-as-triazin-5,6-dion
in 10 ml Dimethylformamid wurden 202 mg Triethylamin in 2 ml Methylenchlorid gegeben
und anschliessend 2 0 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die klare Lösung wurde auf 00C gekühlt, 242 mg Jodmethylpivalat
zugegeben und noch 15 Minuten bei 00C und 15 Minu-
"10 ten bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnte mit Ethylacetat
und wusch nacheinander mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat- und gesättigter Natriumchloridlösung. Die organische
Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, vollständig
eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Ethylacetat als Laufmittel chromatographiert.
Das gereinigte Produkt wurde in Analogie zu dem in Beispiel 8(i) beschriebenen Verfahren mit Zink in 90%iger
Essigsäure und anschliessend mit Trimethylchlorsilan behandelt. Man erhielt nach chromatographischer Reinigung
196 mg Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR)-2-[3-[[2,5-dihydro-2-methyl-5-oxo-6-[(pivaloyloxy)-methoxy]-as-triazin-3-yl]-thio]-acetonyl]-4-oxo-3-[(RS)-l-(trimethylsilyloxy)-ethylΙα-(
triphenylphosphoranyliden) -1-azetidinacetat als farbloses OeI.
Das Produkt aus Beispiel 16 wurde in analoger Weise dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren unterworfen.
Man erhielt ein Gemisch von (5R,6S'und 5S,6R)-6-[(R und S)-l-hydroxyethyl]-3-[[2,5-dihydro-6-hydroxy-2~methyl-5-oxoas-triazin-3-yl)-thio]-methyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure
Dinatriumsalz, 35
UV (H0O): λ =242, 281 ran
2 max
2 max
IR (KBr): τ-> 1755, 1602 mit Schulter 1650, 1404 cm"1
max
Beispiel 18
180 mg Pivaloyloxymethyl-rac-(2RS,3SR)-2-[3-[[3-(methoxycarbonyl
)-l-methyl-lH-l ,2 , 4-tr.iazol-5-yl]-thio3-acetonyl]-4-oxo~3-[(RS)-1-trimethylsilyloxy)-ethyl]-α-(tri-
phenylphosphoranyliden)-l-azetidinacetat wurden dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren unterworfen. Man erhielt
nach chromatographischer Reinigung ca. 70 mg Pivaloyloxymethylrac-(5RS,6SR)-6-[
(RS)-l-hydroxyethyl}-3-[ [ [ 3-(methoxycarbonyl)-l-methyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl]-thio]-methyl]-7-
oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat als farbloses OeI.
IR (CHCl0): ->
3680, 3608, 3440, 1780, 1742, 1620 cm"1 3 max
NMR (CDCl3): ö 1,22 (s,9H); 1,32 " (d,J=6Hz,3H); 1,82
(breites -OH-Signal) ; 3,03-3,15' (m,2H); 3,26 (dxd,J=6,5Hz und 3Hz, IH).; 3,89 (s,3H);
3,98 (s,3H), 4,10-4,25 (m,2H); 4,42/4,42
(degeneriertes AB-System, J=13,5Hz, 2H);
5,85/5,93 (AB-System, J=5,5Hz,2H) ppm
.Die Herstellung des Ausgangsmaterials ist in Beispiel
10(a) beschrieben.
.
Das Produkt aus Beispiel 18 wurde in analoger Weise dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren unterworfen.
Man erhielt ein Gemisch von Natrium-(5R,6S und 5S,6R)-6-[(R und S)-1-hydroxyethyl1-3-C[C3-(methoxycarbonyl)~1-methyl-lH-1,2,4-triazol-5-yl]-thio]-methyl]-7-oxo-1-azabicyclo
[3. 2. 0]hept-2-en-2-carboxylat.
UV (H9O): λ = 278 nm (mit NH0OH auslöschbar)
/ max 2
IR (KBr): -5 1738 mit Schulter 1755, 1591, 1395 cm"1
ITl 3 X
3Λ Λ ι r- f
jl U ;
• Beispiel 20
0,6 g Pivaloyloxymethyl-rac-trans-2-[3-[(1-methyl-lH-tetrazol-5-y.l
)-thio]-acetonyl ]-3-[ 1-methyl -l-( trimethylsilyloxy)-ethyl]-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-l-
azetidinacetat wurden dem in Beispiel 8 beschriebenen Cyclisationsverfahren
unterworfen, mit dem Unterschied, dass zur Entfernung der Trimethylsilyl-Schutzgruppe das chromatographierte
Cyclisationsprodukt in 60 ml Methanol in Gegenwart von 0,6g Ammoniumfluorid während 4 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt wurde. Man isolierte nach .chromatographischer
Reinigung 52 mg Pivaloyloxymethyl-rac-öa-(l-hydroxy-l-methylethyl)-3-[[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-7-oxo.-5a-1-azabicycloC3.2.
0]hept-2-en-2-carboxylat als farbloses OeI.
UV (EtOH): λ = 296 nm (mit NH0OH auslöschbar)
max 2
IR (CHCl,): -0> 3690, 3610, 1.779, 1752, 1730, 1622 Cm-1
20
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
(a) Eine Lösung von 8,56 g rac-4-[(2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon
in 15 0 ml Tetrahydrofuran wurde bei-300C innert- 4 Minuten mit 65,5 ml einer 1,6M Butyllithium/Hexan-Lösung
versetzt und dann während 90 Minuten im Eisbad in einer Argonatmosphäre stehen gelassen. Die
braungelbe Lösung wurde auf -300C gekühlt und mit einer
Lösung von 3,2 g Aceton in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt.
Man rührte noch 30 Minuten bei 00C und goss die Reaktionslösung auf 50 g Eis. Die organische Phase wurde abgetrennt
und mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die vereinigten Wasserphasen wurden noch mit insgesamt
300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, bei vermindertem
Druck vollständig eingeengt und das verbleibende OeI an Kieselgel chromatographiert. Ein Gemisch von Aceton und
Methylenchlorid (1:8, v/v) eluierte zunächst unverbrauchtes
Ausgangsmaterial, dann rac-cis-3-(1-Hydroxy-l-methylethyl)-4-C(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon,
welches nach Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan als. 0,80 g weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 134-1350C erhalten
wurde. . ·
IR (CHCl,): C> 3604, 3424, 1751 cm"1
Durch weiteres Eluieren erhielt man rac-trans-3-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-
methyl]-2-azetidinon, welches aus Ethylacetat/Hexlan 1,59 g
.weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 84^860C ergab.
IR (CHCl0): u>
3604, 3420, 1751 cm"1 3 max
(b) Die in Beispiel 8(a) und (d)-(i) beschriebenen Verfahren wurden in analoger Weise auf 4 g rac-trans-3-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon
angewendet. Man erhielt 0,96 g Pivaloyloxymethyl-rac-trans-2-[3-[(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]-acetonyl]-3-[l-methyl-l-(trimethylsilyloxy)-ethyl]-4-oxo-a-(triphenylphosphoranyliden)-l-azetidin-.
acetat als farbloses OeI.
IR (CHCl,): ^m=v 1744, 1635 cm"1
Das Produkt aus Beispiel 20 wurde in analoger Weise dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren unterworfen.
Man erhielt ein Gemisch von Natrium-(5R,6S und 5S,6R)-6a-(l-hydroxy-l-methylethyl)-3-[[(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio3-methyl
3-7-oxo-5a-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat.
.
.
UV (H0O): ' λ = 279 nm (mit NH0OH auslöschbar)
2 max 2
. 3201-37 59 W-.
. Beispiel 22
230 mg Pivaloyloxymethyl-rac-trans-2-[3-[(1-methyl-IH-tetrazo1-5-yl)-thio]-acetonyl]-4-oxo-3-C(trimethyl-
silyloxy)-methyl]-a-(triphenylphosphoranyliden)-1-azetidinacetat
wurden dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren unterworfen, mit dem Unterschied, dass die Reaktionszeit
der Cyclisationsreaktion 30 Minuten betrug. Man isolierte nach chromatographischer Reinigung 66 mg Pivaloyloxymethylrac-6a-(hydroxymethyl)-3-[[(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-
thio]-methyl]-7-oxo-5a-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
als farbloses OeI.
UV (EtOH): λ = 289 nm (mit NH„OH auslöschbar)
max Z
IR (CHCl,): ^ ' 3440, 1782, 1752, 1619 cm"1
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
(a) 15,8 g tert.-Butyldimethylchlorsilan und 25,2 g rac-4-(3-Brom-2,2-dimethoxypropyl)-2-azetidinon
wurden nacheinander in 150 ml Dimethylformamid gelöst, die Lösung auf 00C gekühlt und unter Rühren mit 22,0 g Triethylamin
versetzt, wobei sich ein Niederschlag bildete. Man rührte 15 Minuten bei 00C, verdünnte mit 1 1 Ether/Hexan (1:1,
v/v) und extrahierte 4 mal mit je 400 ml Wasser. Die Wasserphasen wurden noch mit 500 ml Ether/Hexan (1 :.l, v/v)
zurückextrahiert, die organischen Phasen über Natriumsulfat
getrocknet und vollständig eingeengt. Das verbleibende OeI wurde in wenig Hexan aufgenommen und bei · 200C stehen
gelassen. Man erhielt 31,3 g rac-4-(3-Brom-2,2-dimethoxypropyl
)-l-(tert.-butyldimethylsilyl)-2-azetidinon als
weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 61-630C.
(b) 7,06 g rac-4-(3-Brom-2,2-dimethaxypropyl)-l-(tert.-butyldimethylsilyl)-2-azetidinon
wurde in analoger Weise dem in Beispiel 8(b) beschriebenen Verfahren unterworfen,
mit dem Unterschied, dass anstelle von Methylacetat 6,0 g
JZ (,0 VW: ":
Methylformiat verwendet wurden. Man erhielt durch Kristallisation
des chromatographisch gereinigten Produktes·aus Ether/Petrolether 2,19 g rac-trans-4-(3-Brom-2,2-dimethoxypropyl)
-1-(tert.-butyldimethylsilyl)-3-formyl-2-azetidinon
als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 70-720C.
(c) Eine auf 00C gekühlte Lösung von 788-mg rac-trans-4-
(3-Brom-2,2-dimethoxypropyl)-l-(tert.-butyldimethylsilyl)-3-formyl-2-azetidinon
in 12 ml Methanol wurde mit 38 mg Natriumborhydrid versetzt und das Reaktionsgemisch 10 Minuten'
gerührt. Man verdünnte mit Ethylacetat, wusch mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet die organische
Phase über Natriumsulfat und engte vollständig ein. Kristallisation des Rückstandes aus Ethylacetat/Hexan
ergab 685 mg rac-trans-4-(3-Brom-2,2-dimethoxypropyl)-l-(tert.-butyldimethylsilyl)-3-(hydroxymethyl)-2-azetidinon
als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 119-1200C.
(d) 7,87 g rac-trans-4-(3-Brom-2,2-dimethoxypropyl)-l-(tert.-butyldimethylsilyl)-3-(hydroxymethyl)-2-azetidinon
wurden dem in Beispiel 8(d) beschriebenen Verfahren unterworfen und das kristalline Reaktionsprodukt anschliessend
in 2 40 ml Methanol in Gegenwart von 0,70 g Ammoniumfluorid
während 2 0 Minuteri bei Raumtemperatur gerührt. Man erhielt nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation des Rohproduktes
aus Ethylacetat/Hexan 7,66 g rac-trans-4-(3-Brom-2,2-dimethoxypropyl)—3-[(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy
)-methyl]-2-azetidinon vom Schmelzpunkt 108-1090C.
(e) Die in Beispiel 8(f)-(i) beschriebene Reaktionssequenz
wurde in analoger Weise auf 5,2 g rac-trans-4-(3-Brom-2 ,2-dimethoxypropyl)-3-[(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)-methyl]-2-azetidinon
angewendet. Man erhielt 0,2 3 g Pivaloyloxymethyl-rac-trans-2-[3-[(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]-acetonyl]-4-oxo-3-C(trimethylsilyloxy)-methyl
Ια-(triphenylphosphoranyliden)-l-azetidinacetat
als farbloses OeI.
320
Das Produkt aus Beispiel 22 wurde in analoger Weise dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren unterworfen.
Man erhielt ein Gemisch von Natrium-(5R,6S und 5S,6R)-6a-(hydroxymethyl)-3-[[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-7-oxo-5a-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat.
UV (H„O): λ =277 nm (mit NH0OH auslöschbar)
λ . max λ
41 mg rac-1-(tert.-Butyldimethylsilyl)-3-(Z)-ethyliden-4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon
wurdenin 2 ml Ethylacetat in Gegenwart von 5 0 mg Platindioxid
bei Normaldruck hydriert. Man erhielt ein 6:1-cis/trans-Isomerengemisch,
aus dem die Hauptkomponente durch fraktionierte Kristallisation des Rohproduktes aus
Hexan in reiner Form erhalten werden konnte: rac-cis-1-(tert.-Butyldimethylsilyl)-3-ethyl-4-[(2-methyl-l,
3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon,
Schmelzpunkt 80-820C.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
. Zu einer auf 00C gekühlten Lösung von 330 mg rac-(3SR,4RS)-1-(tert.-Butyldimethylsilyl)-3-[(SR)-1-hydroxyethyl]-4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon
und 400 mg Triphenylphosphin in 20 ml Tetrahydrofuran wurden
300 mg Azodicarbonsäure-diisopropylester zugegeben und die Lösung während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann
wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, die organische
Phase über Natriumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Ethylacetat/Methylenchlorid/Hexan
(1:1:2, v/v/v) als Laufmittel chromatographiert und das gereinigte Produkt aus Hexan
kristallisiert. Man erhielt 100 mg rac-1-(tert.-Butyldimethylüilyl)-3-(
/..) -<>l hy 1 i.dfii-4-Γ (2 -methyl -I , 4-dioxo 1 an-?.-
yl)-methyl]-2-azetidinon als farblose Kristalle vom
Schmelzpunkt 85-86°C.
IR (CHCl0): -ν 1722 cm"
3 max
3 max
1,04 g rac-cis-1- (tert .-Butyldimethylsilyl )-4- C (2-*-
methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-3-[1-methyl-l-[(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)-ethyl]-2-azetidinon
wurden in analoger Weise dem in Beispiel 8(e) beschriebenen Verfahren unterworfen, mit dem Unterschied, dass die Bromierung bei
einer Temperatur von 45°C durchgeführt wurde- Man.isolierte
nach chromatographischer Reinigung und Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan 0,54 g rac-cis-4-(3-Brom-2,2-dimethoxypropyl)-3-[1-methyl-l-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)-ethyl]-2-azetidinon
als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 104-1060C. ■
ir (CHCl3): ' ^max 1765 cm"1
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
rac-cis-3-(1-Hydroxy-l-methylethyl)-4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl
).-methyl]-2-azetidinon wurde in Analogie zu den in Beispiel 8(a) und (d) beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Man erhielt nach Kristallisation aus Hexan rac-cis-1-(tert.-Butyldimethylsilyl)-4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-3-[1-methyl-l-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)
ethyl]-2-azetidinon vom Schmelzpunkt 89-91°C.
Verwendet man (—)-(3S,4R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyl)
3-[(R)-l-hydroxyethyl]-4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon
als Ausgangsmaterial für die in Beispiel 8 beschriebene, von Stufe (d) ausgehende Reaktionssequenz und unterwirft man das Produkt dem in Beispiel 9
32C V~:
beschriebenen Verfahren, so erhält man Natrium-(5R,6S) 6-C(R)-l-hydroxyethyl]-3-[[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxyl
at.
5
5
UV (H0O): λ =278 nm (mit NH0OH auslöschbar)
2 max 2
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
(a) Eine auf 00C gekühlte Lösung von 19,8 g rac-(3SR,4RS)~
1-(tert.-Butyldimethylsilyl)-3-[(RS)-1-hydroxyethyl] -A-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon
in 120 ml Pyridin wurde mit 18,8 g (-)-Camphansäurechlorid versetzt. Man rührte'während 22 Stunden bei Raumtemperatur.
Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 1,2 1 Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit je 360 ml verdünnter Natriumhydrogencarbonat-
und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Wasserphasen wurden mit 1 1 Ethylacetat
zurückextrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, vollständig eingeengt und der
Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Ein Gemisch von Ethylacetat/Methylenchlorid/Hexan (1:6:6, v/v/v), eluierte
zunächst einen (+)-drehenden Camphansäureester, welcher aus Ether/Hexan kristallisiert werden konnte. Man erhielt
(+)-(3R,4S)-l-(tert.-Butyldimethylsilyl)-3-C(lS)-lcamphano-yloxyethyl]-4-[
( 2-methyl-l, 3-dioxolan-2-yl) -methyl]-
? 0 2-azetidinon mit Schmelzpunkt 125-127°C und [a]^ = +15,0°
(c = 1, EtOAc). Nach einigen Mischfraktionen wurden Fraktionen erhalten, welche aus Hauptkomponente einen (-)-drehenden
Camphanester enthielten. Dieser würde durch Kristallisation aus Ether/Hexan gereinigt. Man erhielt
(-)-( 3s,4r)-1-( tert.-Butyldimethylsilyl)-3.-C(IR)-1-camphanoyloxyethyl]-4-[(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-
20 azetidinon mit Schmelzpunkt 112-113°C und [α] = -19,9°
(c = 1, EtOAc).
LH
(b) Eine Lösung von 0,5 g (-)-(3S , 4R)-l-(tert.-Butyldimethylsilyl
)-3-[(lR)-l-camphanoyloxyethyl]-4-[(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-2-azetidinon
aus Stufe (a) in 10 ml Toluol wurde bei 00C mit 4 ml einer 1,12Μ Lösung
von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan versetzt und das Reaktionsgemisch anschliessend während 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Man goss auf gesättigte Natriumchloridlösung und extrahierte mit Ethylacetat. Die organischen
Phasen wurden nochmals mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vollständig
eingeengt. Das verbleibende OeI wurde an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan (1:1, v/v) als Eluens chromatographiert.
Man erhielt nach zweimaliger Kristallisation aus Hexan (-)-(3S,4R)-I-(tert.-Butyldimethylsilyl)-3-
.15 [ (R)-l-hydroxyethyl]-4-[ (2-methyl-l,3~dioxolan-2-yl)-methyl
]-2-azetidinon mit Schmelzpunkt 83-840C und Cot]- ±=
-50,8° (c = 1, EtOAc).
Beispiel 27
20
20
Eine auf 00C gekühlte Lösung von 10 mg Natrium-(5R,6S
und 5S,6R)-6-[(R und S)rl-hydroxyethyl]-3-[[(1-methyl-tetrazol-lH-5-yl)-thio]-methyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
in 0,2 ml Dimethylformamid wurde mit 7 mg Brommethylacetat versetzt und anschliessend
1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnte.mit Ethylacetat, wusch mit 0,05M pH 7-Phosphatpuffer, trocknete
über Natriumsulfat und engte vollständig ein. Chromatographie
des Rückstandes an Kieselgel mit Ethylacetat/ Methylenchlorid als Eluens ergab 1/8 mg Acetoxymethyl-(5R,6S
und 5S,6R)-6-[(R und S)-l-hydroxyethyl]-3-[[(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl]-7-oxo-1-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
als blassgelbes OeI.
UV (EtOH): λ = 295 nm (mit NH OH auslöschbar)
— C -t —' Hill \ IU-L L. 1Λ111_ι '
max 2
.., . J
3 max
3 max
IR (CHCl-.) : ν 1771, 1738
320 : "'"7
Durch sinngemässe Verwendung der in den vorhergehenden
Beispielen beschriebenen Verfahren können die in Tabelle I
5 aufgeführten Verbindungen der Formel I hergestellt werden. Dabei kann es unter Umständen ein Vorteil sein, die Reihenfolge
der Reaktionsschritte zu andern oder in bestimmten Fällen andere Schutzgruppen zu verwenden. Die Verbindungen
28), 30), 43) bzw. 44)werden durch Umsetzung der Verbin-
10 düngen 27), 29), 41) bzw. 21) nach allgemein bekannten
Methoden, beispielsweise mit Methylformimidat in wässriger Lösung bei pH 8-8,5, erhalten.
3 2 U : //
CH2—X J
COOH
| Verbindung | R1 | H | R2 | X | Salz |
| 1) | -CH2CH3 |
N —Ν
..AJ |
Na | ||
| H | I CH ^3 |
||||
| 2) | H | -CH2CH3 | Il | ||
| 3) | OH j |
-CH2CH3 | ΙΧΧΓ. | Il | |
| -CHCH2CH3 | |||||
| 4) | OH | H | N —Ν | M | |
| -CHCH2CH3 | ~s ι | ||||
| 5) | OH | H |
N-N
_.AJ |
II | |
| -CHCH2CH3 | I CH2COONa |
||||
| 6) | OH -CH-CF3 |
H | It | ||
| 7) | H | N-N .-.AJ |
M | ||
| OH -CH-CP |
I CHj |
||||
| 8) | H | N N | Il |
3201
| Verbindung | R1 | I | Il | R2 | H | X | 3 ν' ^p | Salz |
| 9) | OH ι -CH-CF3 |
Il | H |
-'S' 1J ^COOCH2CH3
H |
Na | |||
| 10) | OH 1 -CH-CH3 j |
Il |
AX
—6 j COOCH2CH3 |
It | ||||
| 11) | Il | Il |
CH CH3
/» — q 3 |
Il | ||||
| Il | Il | |||||||
| 12) | ti | η | - | |||||
| 13) | Il | H | Na | |||||
| Il | .«A$ ' | |||||||
| 14) | » . | It |
S-- N
^A.K -* CH3 |
Il | ||||
| 15) | Il | S-S | Il | |||||
| " | ||||||||
| 16) | Il | S ^ ^ ^COONa | Il | |||||
| 17) | Il | Il | ||||||
| 18) | Il | Il | ||||||
| 19) | Il |
| Verbindung | R1 | R2 | X | CHj-NH-CH-NH | Salz |
| 20) | OH -CH-CH3 |
H |
/CH ,CH ,OH
(J-rf |
n—n
-AX CHj-CHj-NHj |
Na |
| 21) | Il | Il | -.AXT""' : |
dl,
—3' " CHjCHjNH-CH-NH |
- . " |
| 22) | Il | Il | Na | ||
| 23) | Il | Il | M | ||
| 24) | Il | Il | CONH j | Il | |
| 25) | ■' | '· | ""■s COONa | Il . | |
| CH3\n_n | |||||
| 26) | Il | Il | Il | ||
| 27) | Il | ·' | N—N _ ,Αιι'Λ |
- | |
| 28) | Il | M |
-3X
N-N |
||
| 29) | Il | Il | - | ||
| 30) | Il | Il |
23'
| Verbindung | R1 | i | R2 | I | X | I | Salz |
| 31) | OH 1 -CH-CH3 |
H | i | Na | |||
| 32) | Il | Il |
CH3
-N/H |
Il | |||
| 33) | ■' |
CH3\_
— S^ " CONHCKjCHjNHj |
- | ||||
| 34) | Il | CH3CH2x ^CONH2 | Na | ||||
| 35) | Il | Il | HjN. | — | |||
| 36) | Il | ·· | HjN X y NH-NHj | - | |||
| N=C >. yOYi - | |||||||
| 37) | Il | Il | Na | ||||
| 38) | Il | Il | N —N AJ I NHj |
Il | |||
| 39) | Il | Il | N —N | Il | |||
| COOCH3 | |||||||
| N —N | |||||||
| 40) | Il | Il | It | ||||
| CHj-COONa | |||||||
| 41) | Il | Il | N —N "^ I |
||||
| I CHjCHjNHj |
|||||||
J i. U
| Verbindung | i | R1 | R2 | X | O | Salz |
| 42) | OH I -CH-CH3 |
H |
N —Ν
-,AJ /CHj CHjCHj-N 2 2 CH3 |
_£) | - | |
| 43) | .. | Il |
N —Ν
-AJ |
O | ||
|
}
CHjCHj-NH-CH-NH |
-Xj""" | |||||
| 44) | M | Il | ■• CHjCHjNH-CH-NH | -,xji:"' | - | |
| O | ||||||
| 45) | Il | Il | .,Xj"" | Na | ||
|
O
Il |
||||||
| 46) | Il | Il | It | |||
| 47) | Il | Il |
ι c"3
CH3 |
- | ||
| 48) | Il | Il | 0 Il |
- | ||
| Λ | ||||||
| 49) | Il | Il |
— ι °
H |
Na | ||
| 50) | Il | M | - | |||
| 51) | Il | Il | Na | |||
| Verbindung | R1 | R2 | X | Salz |
| 52) | OH -CH-CH3 |
H | X^^ COOCH2CH3 | Na |
| 53) | * Il | Il |
0
Jl .»"**" ^**· OCHjCHjCHjCllj -XJ |
Il |
| ΜΗΝΗ, | ||||
| 54) | Il | ■■ | - | |
| 55) | Il | Il | -JO I H ι |
Na |
| 56) | Il | Il | Il | |
| H | ||||
| 57) | ■· |
X X
—-S ^^^~ N NHCH3 |
Il | |
| 58) | ■· | Il | N ^J | Il |
| 59) | Il | ■■ | fl | |
| OH | ||||
| 60) | ■ I | Il | I |*CH1 | |
| 61) | Il | Il | » | |
| 62) | Il | Il |
-Ρ
CO0N.1 |
Il |
JZU ι . J ί
| Verbindung | R1 | OH | R2 | X | Salz |
| -CH-CH3 | |||||
| 63) | H | - | |||
| CONHCH2CH2NH2 | |||||
| M | NH2 | ||||
| 64) | Il | Il | X^V'CN | Na | |
| 65) | H | -JX | Il | ||
| Il | O | ||||
| 66) | Il | I | Il | ||
|
I
OCHjCHjCHj · |
|||||
| Il | CHj | ||||
| 67) | Il | 11 | |||
| M | cn | ||||
| 68) | Il | Il . | |||
| Il | CH3 | ||||
| 69) | Il | Il | Il | ||
| 70) | It | O 39 -0-C-CH3 |
Il | ||
| H. | OH CH | N-N | |||
| 71) | M | ~C<"CH3 | L, ■ | ||
| 72) | Il | . IXX"* · | Il | ||
| Il | N —N · ' . | ||||
| 73) | Il | ||||
|
I .,CH,
CH2CH2H |
Herstellung von Trockenampull.en für die intramuskuläre Verabreichung:
Es wird in üblicher Weise ein Lyophilisat von 500 mg Natrium-(5R,6S)-6-[(R)-l-hydroxyethyl]-3-[[(1-methyl-lH-tetrazol-S-yD-thioü-methylü-T-oxo-l-azabicycloES^.
O]- · hept-2-en-2-carboxylat hergestellt und in eine Ampulle abgefüllt. Vor der Verabreichung wird das Lyophilisat mit
2,5 ml einer 2%igen wässrigen Lidocainhydrochlorid-Lösung versetzt.
15 ■
Es wird in üblicher Weise eine Gelatine-Steckkapsel folgender Zusammensetzung hergestellt:
Pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-3-C[(1-ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio]-methyl]-
6-[(Rj-l-hydroxyethylJ-T-oxo-l-azabicyclo-
[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
Luviskol (wasserlösliches Polyvinylpyrrolidon)
Mannit. 25 Talk Magnesiumstearat
55 7 mg
| 500 | mg |
| 20 | mg |
| 20 | mg |
| 15 | mg |
| 2 | mg |
Beispiel 31
Es wird in üblicher Weise eine Tablette folgender Zusammensetzung hergestellt:
Pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-3-[[(l-ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio]-methyl]-6-[(R)-l-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
Lactose
Lactose
Maisstärke . Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat
400 mg
Mit dem Wirkstoff, der Lactose, dem Polyvinylpyrrolidon und 40 Gewichtsteilen der Maisstärke wird in üblicher
Weise ein Granulat hergestellt. Dieses wird mit den restlichen 25 Gewichtsteilen Maisstärke und 5 Gewichtsteilen
Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten gepresst.
| 250 | mg |
| 70 | mg |
| 65 | mg |
| 10 | mg |
| 5 | mg |
Claims (21)
- 3r>_ r>, y\ " r~Patentansprüche 1. Bicyclische Verbindungen der allgemeinen FormelCOOH12 worin einer der Substituenten R und R Wasserstoff und der andere Wasserstoff oder eine substituierte oder' unsubstituierte C1 .-Alkylgruppe und X eine^g substituierte oder unsubstituierte C. --Alkanoyloxygruppe, einen unsubstituierten oder substituierten C, .,-Cycloalkylthio-, C2_g-Alkenylthio- oder Heterocyclylthio-Rest oder einen substituierten C1 ^.-Alkylthio- oder Phenylthiorest darstellt, deren leicht hydrolysierbare Ester, pharmazeutisch verträgliche Salze sowie Hydrate dieser Verbindungen.
- 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekenn-1 2 zeichnet, dass einer der Substituenten R und R Wasser-25. stoff, und der andere Wasserstoff, C. .- Alkyl oder C. .-Alkyl substituiert durch Fluor, Chlor, Brom; einen Rest -S(O) -R1 mit η = 0,.1, 2 und R1 = C -Alkyl; einen Rest -CO-R' mit R1 = Hydroxy, C. --Alkoxy, C1 --Alkyl, Amino, C1 T-Alkylamino oder Di-C1 --alkylamino; einen Aminorest -NR1R", wobei R1 und R" Wasserstoff oder C. --Alkyl darstellen; oder einen Rest OR1 mit R1 = Wasserstoff, Methyl, SO3H, CH2OCOR" (R" = C1 4-Alkyl) bedeutet.
- 3. Verbindungen gemäss Anspruch 2, dadurch gekenn-1 2zeichnet, dass einer der Substituenten R und R Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Ethyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, l-Hydroxy-2,2,2-trifluorethyl oder 1-Hydroxy-l-methylethyl ist.OZ.U ί,-Jl
- 4. Verbindungen gemäs?.. einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass X C^-j-Alkanoyloxy oder C1 3-Alkanoylöxy substituiert durch Hydroxy, C.^-Alkoxy, Phenyl oder C1 --Alkylthio bedeutet.
- 5. Verbindungen gumäss einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass X C1_4~Alkylthio substituiert durchPhenyl, das substituiert sein kann durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome, C^^-Alkyl-, C^4-Alkylthio-, C. .,-Alkanoyl-, Carboxyl- oder C. 3~Alkoxycarbonylgruppen; oder durch eine Gruppe-· -(CH-) -NRR1 oder -(CH2 Jn-NH-CR=NR' oder -( CH3 ) n-N=CR-N(R' ) 2 , wobei η = 0, 1, 2, 3 sein kann und R und R1 H oder C. .,-Alkyl ist;Fluor, Brom;einen Oxim- oder Oximetherrest =N-OR' (R' = H oder ' C1 .,-Alkyl) in syn- oder anti-Stellung;einen 3-7-gliedrigen, monocyclischen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 Heteroatomen (N, O, S; der substituiert sein kann durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor-oder Bromatome, C1 .,-Alkyl-, C1 .-Alkylthio-, C -Alkanoyl-, Carboxyl- oder C1 3-Alkoxycarbonylgruppen; oder durch eine Gruppe -(CH-) -NRR1 oder -(CH2) J1-NH-CR=NR1 oder -(CH2 Jn-N=CR-N(R') 2, wobei η = 0, 1, 2, 3 sein kann und R und R1 H oder C1 3-Alkyl ist, sowie durch Oxogruppen);einen C3_g-Cycloalkylrest;einen Rest -S(O) -R1 (mit η = 1 oder 2 und R1 = C1_3-Alkyl);einen Rest -COR1 [mit R1 = c> 3~Alkyl, Phenyl, Phenyloxy, Benzyloxy, C g-Cycloalkyl oder ein 3-7-glie-320Ϊ057DS'driger Heterocyclus mit 1-4 Heteroatomen (N, 0, S), der in obiger Weise substituiert sein kann,bedeutet.
- 6. Verbindungen g^mass einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass X Phenylthio substituiert durch ein oder mehreie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, eine der Gruppen -(CH-) - NRR1, -(CH7) -NR-CR'=NR" und -(CH-) -N=CR-NR1R" (mit η = 0, 1, 2, 3 und R, R1 und R" H oder C1 ,-Alkyl, C1 ,-Alkanoyl) oder auch durch C. ,-Alkyl-, C1 ,-Alkanoylamino-, Hydroxy, C. .-Alkoxy- oder Acyloxygruppen bedeutet.
- 7. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass X C3 --Cycloalkylthio oder C, --Cycloalkylthio substituiert durch eine oder mehrere Oxo-', Hydroxy-, C1 .-Alkyl-, C. .-Alkoxy-, Carboxyl- oder Alkoxycarbony!gruppen oder durch eine der Gruppen -(CH9) -NRR1, -(CH9) -NR-CR'=NR" und -(CH,) -N=CR-NR1R"£* Xl * ^. Xx & Xl(mit η = 0, 1, 2, 3 und R, R1 und R" H oder C1_3~Alkyl, C1 --Alkanoyl) oder durch einen oder mehrere Acylreste einer aliphatischen oder, aromatischen C. --Carbonsäure bedeutet.
- 8. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass X C2_g-Alkenylthio oder C„ ,-Alkenylthio substituiert durch eine der Gruppen-(CH0) -NRR', -(CH„) -NR-CR'=NR" und -(CH-) -N=CR-NR1R" Zn Zn 2 η(mit η = 0, 1, 2, 3 und R, R1 und R" H oder C.^-Alkyl, C._,-Alkanoyl) oder auch durch C. ,-Alkyl, Phenyl, einen 3-7-gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 Heteroatomen (Stickstoff, .Sauerstoff, Schwefel), Cyan, .Carboxyl, C1 .-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Acylamino bedeutet.JZU i :, ü !♦ «
- 9. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass X einen 4-7-gliedrigen, monocyclischen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 Heteroatome)! (N, 0, S) darstellt, welcher substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Oxo, Imino, C1 .--Alkyl, C. -Alkylthio, Hydroxy, Cyan, N-Oxido, Trifluormethyl, C. .-Alkoxy, C, .-Alkanoyl.oxy, Phenyloxy, C. .-Alkanoyl, Phenoxycarbonyl ,■ Pivaloyloxymethoxycarbonyl, Carbamoyl, C1 --Alkylcarbamoyl und/oder Di-C1 o-alkyicarbamoyl oder durch -(CH7) NRR1, -(CH_) NR-CR'=NR" oder -(CH2)^N=CR-NR1R" mit η = 0, 1, 2, 3 und R, R' und R" = H, C. --Alkyl, C. 3Alkanoyl; oder durch -(CH2JnCOR1 mit η - 0, 1, 2, 3 und Rl = Hydroxy, C1-3" Alkoxy, Amino oder -NH-(CH2) -NH2, worin m = 2, 3, 4; oder auch durch -(CH2JnOH mit η = 0, 1, 2., 3 bedeutet.
- 10. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass X 2-(Acetylamino)-vinylthio, (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl.) -thio, (1,4,5 ,6-Tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-thio, (2,5-Dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)-thio, (1-Ethyl-1,2-dihydro-2-oxp-4-pyrimidinyl)-thio, (5-Methyl-l,3,4-thiad.iazol-2-yl)-thio oder Acetoxy bedeutet.
- 11. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-10, wie sie als Endprodukte in einem der Beispiele 1-3 definiert sind.
- 12. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-10, wie sie als Endprodukte in einem der Beispiele 4-28 definiert s i nd.3 2C1C57•
- 13. Verbindungen gemäs3 einem der Ansprüche 1-10 der allgemeinen Formel ; - .)HIaCOOHsowie deren leicht hydrolysierbare Ester, pharmazeutisch verträgliche Salze sowie Hydrate dieser Verbindungen.
- 14. Verbindungen der allgemeinen FormelHy-XIlworin R,R,R,R,R,R und X die in Anspruch gegebene Bedeutung haben, wobei X auch Brom bedeuten kann.
- 15. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-13 als pharmazeutische Wirkstoffe.
- 16. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-13 als pharmazeutische Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Infektionskrankheiten.
- 17. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer■ Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-13.O ί.
- 18. Pharmazeutische Präparate zur Behandlung und Prophylaxe von Infektionskrankheiten, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-ί3.
- 19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ver-■ bindung der Formel R2 μR1 10 HCOOR1 2
worin R , R und X wie xn Anspruch 1 definiert sind,R ein leicht abspaltbarer Rest ist und R ; R und R C. g-Alkyl, Phenyl oder p-Methoxyphenyl darstellen, cyclisiert, gegebenenfalls die in einem Substituenten vorhandene Schutzgruppe abspaltet und gewunschtenfalls den erhaltenen Ester umestert, ggf. durch Abspaltung des Restes R in die freie Säure bzw. dere Salz überfühi ggfs. ein erhaltenes Produkt in ein Hydrat überführt. - 20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet,4 5-6 ·dass R , R und R je einen Pheriylrest darstellen.
- 21. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-13 bei der Behandlung bzw. Prophylaxe von Infektionskrankheiten.
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