SU1389680A3 - Способ получени оптически активных пенемов или их солей с щелочными металлами - Google Patents
Способ получени оптически активных пенемов или их солей с щелочными металлами Download PDFInfo
- Publication number
- SU1389680A3 SU1389680A3 SU823522502A SU3522502A SU1389680A3 SU 1389680 A3 SU1389680 A3 SU 1389680A3 SU 823522502 A SU823522502 A SU 823522502A SU 3522502 A SU3522502 A SU 3522502A SU 1389680 A3 SU1389680 A3 SU 1389680A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- disubstituted
- azetidin
- compound
- general formula
- para
- Prior art date
Links
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 title claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 title claims 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 hydroxycarbonyl--1-chloromethyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical group COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 2
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- DUNKKIRUWZSMPT-RXMQYKEDSA-N (5r)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CS[C@@H]2CC(=O)N12 DUNKKIRUWZSMPT-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- FAFRSCWDXJHQGG-UHFFFAOYSA-N (2-oxoazetidin-1-yl) acetate Chemical compound CC(=O)ON1CCC1=O FAFRSCWDXJHQGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- YGULWPYYGQCFMP-CEAXSRTFSA-N Metoprolol tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 YGULWPYYGQCFMP-CEAXSRTFSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101150024701 PPH3 gene Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100293693 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) STO1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 101150050497 cbc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 235000015142 cultured sour cream Nutrition 0.000 description 1
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N phosphorane Chemical compound [PH5] VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004250 tert-Butylhydroquinone Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относитс к гетероциклическим соединени м, в частности к получению оптически активных пенемов формулы # --N-ЧсбОКз О где R|-1-oKCH-C -С4 алкил; Кратом И, или карбамоильна группа, необ зательно защищенна трихлораце- тильной группой, и R i- атом Н или п-нитробензил, или в случае,когда R - атом Н, их солей с щелочными металлами, которые обладают антибактериальной активностью. С целью по- вьшени выхода и расширени ассортимента целевых продуктов соединение формулы О II S СНз iV-rVcHs пЛ-К-уЧ Н COOR где R указано вьше и алкил, путем взаимодействи с уксусной кислотой и триметилфосфитом в среде толуола превращают в 3,4-ди- замещенный 1-(1-С 1-С4)-алкоксикар- бонил-2-метил-2-пропенил)-азетидин- -2-он (на первой стадии).Образующийс (в результате изомеризации полученного продукта под действием три- этиламина в среде дихлорметана при 5 С на второй стадии) 3,4-дизаме- щенный 1-(1-С -С 4)-алкоксикарбонил- -2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-он обрабатывают перманганатом кали при желании в присутствии перйодата натри . Полученное соединение формулы СО Riv-r O NОСОСНз N-H где R, указано выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы HSCOCH ORy, где Rj - трет-бутилди- фенилсилил или трет-бутилдиметилал- лил.Образующийс 3,4-дизамещвнный азетидинон-2 подвергают последовательным стади м взаимсадействи с соеди- ением формулы (CHOCOOR, где R /казано выше, в бензоле при 70-100 с, хлорировани образующегос 3,4-диза- мещенного 1 - (1-R -оксикарбонил-1 - -оксиметил)-азетидинона-2 тионилхло- ридом в присутствии пиридина при (-5)-(0)°С и взаимодействи с трисо 00 ю О5 ICX) ы
Description
фенилфосфином при 40-60°С. В образующемс соединении удал ют группу,защищающую оксигруппу.Образующийс 3,А-дизамещенный 1-(1-R,-оксикарбо- нил-1-трифенилфосфоранилиденметил)- -азетидинон-2 подвергают циклизации в среде толуола или ксилола в качестве органического растворител при 80-150 С с выделением целевого продукта , где R - атом Н, или его обрабатывают уксусным ангидридом при
комнатной температуре в метиленхлори- де в присутствии пиридина или три- хлорацетилизоцианатом в ацетоне и в случае необходимости удал ют защитную группу обработкой силикагелем в метаноле или водородом в этилацетате в присутствии 5%-ного паллади на угле и в случае необходимости целевой продукт, где , выдел ют в виде его соли с щелочным металлом путем обработки основанием.
1
Изобретение относитс к улучшенному способу получени оптически активных пенемов или их солей с ще- лочными металлами, которые обладают антибактериальной активностью, а также ингибируют /3 -лактамазу и могут найти применение в медицине.
Цель изобретени - повышение выхода и расширение ассортимента целевых продуктов.
Цель достигаетс изменением последовательности осуществлени стадий в известном дес тистадийном способе с получением других промежуточных продуктов на отдельных стади х,что приводит как к получению новых,так и известных оптически активных пенемов с более высоким выходом.
Изобретение иллюстрируют следующие примеры, в которых сокращение PNB. означает паранитробензил,ТБВР8 - трет-бутилдифенилсилил и TBDMS - трет-бутилдиметилсилил.
П р и м е р 1. Стади А.
4-Ацетокси-ЗН-(1R-пара-нитробен- зилоксикарбонилоксиэтил)-азетидин- -2-он
-N- Ul)
COOCHj
ОСОгРМВ
Дн о-соснз
Нс
Н СООСНз (V)
осогркв
Л2 0-СОСНз
оД1
UV) Н СООСНз
OC02PNB Л 0-СОСНз
%
Метоп А.В или С
Раствор 9,1 г (0,02 моль) метил- -6-альфа-(1R-паранитробензилоксикар- бонилоксиэтил)пенициланат1-окиси (II) в 100 мл толуола обрабатывают 4 мл 5 (0,07 моль) уксусной кислоты и .
13,4 мл триметилфосфита.Полученную в результате смесь дефлегмируют -в те- чение 3ч, охлаждают до комнатной температуры, промывают насьш;енным
10 раствором бикарбоната натри (3 раза по 50 мл), водой (50 мл), затем сушат безводным сульфатом натри .и выпаривают в вакууме. Полученный в результате масл ный остаток подвер-
5 гают очистке путем , хроматографиро- вани на колонке, в качестве элюента используют смесь, состо щую из цик- логексана-и этилацетата: в результате получают 4-aцeтoкcи-ЗR-(1R-пapa0 -нитробензилоксикарбонилокси-этил)- -1-(1-метоксикарбонил-2-метил-2-про- пенил)-азетидин-2-он (IV) в виде масла светло-желтого цвета, в количестве 7,9 г (выход 85%).Изопропениловый
осколок этого соединени подвергают изомеризации путем обработки триэтил- амином в дихлорметане при 5°С с получением в результате 4-ацетокси- -ЗR-(1R-пapa-нитpoбeнзилoкcикapбoнил0 окси-этил)-1 (1 -метоксика:рбонил-2- -метил-1-пропенил)-азетидин-2-она . (V) с выходом 92% от теоретического, который получают в виде смеси, состо щей из цис- и транс-ацетата, и его
5 используют в качестве исходного в методах синтеза А,В и С.
Метод А. К раствору 2,46 г (5,29 ммоль) соединени , полученного как указано въте, в 200 мл ацетона.
добавл ют раствор 4,51 г (21,08ммол метапериодата натри в 140 мл воды. Далее добавл ют ВО мл 0,1 М буферного раствора фосфата, характеризуемо- го величиной водородного показател , равной рН 7, при этом температуру поддерживают в диапазоне от 10 до 15°С. Далее добавл ют 65 мг (0,41 ммоль) перманганата кали . Полу чанную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Осадок отфильтровывают оставшийс фильтрат концентрируют до 200 мл. Водную фазу .затем экстрагируют этилацетатом.Органический слой далее собирают,промывают рассолом, сушат безводным сульфатом натри и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силика- геле,элюируют смесью, состо щей из циклогексана и этилацетата. В результате- получают соединение, указанное в заголовке,в виде пены (1,48 г, 79% от теоретического выхода).
Метод В. В соответствии с этим методом к перемешиваемому раствору 1-(1-метоксикарбонил-2-метил-1-про- пенил)-3 (R) (К)-паранитробен- зилоксикарбонилоксиэтил -4 (R,S) аце токси-азетидин-2-она (7,9 г 17 ммоль в ацетоне (180 мл), воде (25 мл) и 0,1.М буферном фосфатном растворе (5 мл), характеризуемом величиной водородного показател , равной рН 7, добавл ют.порци ми при 15 - 20°С перманганат.кали в количестве 5,37.г, 34 ммоль. Полученную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 40 мин. Органический растворитель отдел ют путем выпаривани в вакууме .
Слой этилацетата сверху накрывает водную фазу. Полученную в резуль тате смесь перемешивают и обрабатывают холодным водным раствором тиосульфата натри с тем,чтобы исключить избыточное количество перманга- ната кали .
Органический слой промывают рассолом , сушат сульфатом натри и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток чист т путем хро матографировани на колонке с полу- чением соединени , указанного в загловке , в количестве 4,96 г 83% от теоретического выхода.
Метод С. Поток оЗона в кислороде барботируют через раствор 3,2 г 4- -ацетокси-3(К)(К)-пара-нитробен- зилоксикарбонилоксиэтил -1-(1-меток- сикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азе- тидин-2-она в метиленхлориде(100 мл) при до по влени голубой окраски .
Затем через раствор пропускают азот в течение получаса.После этого прибавл ют диметилсульфид (3 мл) и прозрачный раствор нагревают до комнатной температуры. Затем растворитель и избыток диметилсульфида удал ют выпариванием под вакуумом.
Масл нистый остаток обрабатывают этилацетатом (100 мл), промывают 4%-ным водным раствором бикарбоната натри , раствором соли, сушат над сульфатом натри и концентрируют при пониженном давлении.
Остаток раствор ют в метаноле (100 млЗ, прибавл ют силикагель. (30 г) и смесь перемешивают в течение 3ч.
Силикагель отфильтровывают и тщательно промывают метанолом.Соединенные фильтраты выпаривают под вакуумом,остаток очищают колоночной. хроматографией и получают указанное соединение (1,83 г, 75%).
ИК-спектр.(чистое вещество): 1770-1740 см- .
ПМР (CDClj): 1,5 и 1,53 (ЗН, дублет , I 7 Гц); 1,98 и 2,1 (2Н,син- глет); 5,3 (1Н, мультиплет); 5,88 и 5,95 (1Н, дублет), I 1,3 и 4,0 Гц)); 6,8 (1Н, широкий сииглет); 7,57 (2Н, дублет, I 8 Гц); 8,25 (2Н, дублет, Гц).
Стади В. 4(К)-Трет-бутилдифенил- силилоксиацетилтио-3(8))-пара- -нитррбензилоксикарбонилоксиэтил ОС02РКВ азетидин-2-он
.ОАС 9 20TBDPs
oJ-NH
COSH
OC02PNB
N-i V OTBDPS 0
Тиокислоту (4,24 г) раствор ют в растворе,состо щем из 0,56 г гидроокиси натри в 60 мл воды, при 5 С, Спуст 10 MHFf, добавл ют Д-ацетокси- -3(3)(К)-пара-нитробензилоксикар- бонилоксиэтшО-азетидин-2-оиа (4, г) с . Полученную реакционную смесь интенсивно перемешивают в течение 1 ч, добавл ют 70 мл разбавленного раствора лимонной кислоты и затем, органическую фазу отдел ют.
Водную фазу экстрагируют этилаце- татом (3 раза по 50 мл), сметанные органические экстракты сушат сульфатом натри , выпаривают и хроматогра- фируют на силикагеле,элюирование осуществл ют смесью, состо щей из циклогексана и этилацетата, с получением в результате соединени , указанного в заголовке 4,42 г (выход 59%) в виде белой пены.
ИК-спектр: -О макс. 1770-1740, 1690 . .
Спектр ПНР (CDCl): 1,13 (9Н, с), 1,48(ЗН, d,I 7 Гц), 3,48 (1.dd, I .2,0, 6,5 Гц), 4,25 ( 2Н, с), 5,2 (1Н, га), 5,25 (2Н, S), 5,31 (1Н, d, Гц), 6,4 (1Н, широкий синг- лет), 7,5-7,7 (12Н, га), 8,22 (2H,d, I 8 Гц) .
Стади С. 4(К)-Трет-бутилдифенил- силилоксиацетилтио-3(8)- 1(R)-napa- -нитробензилоксикарбонилоксиэтил - - -(1-пара-нитробензилоксикарбонил-1- -оксиметил)азетидин-2-он
OC02PNB
0
V OTBDPS 0
OCOiPMB H s
coopTSTB
Раствор 4(К)-трет-бутилдифенилси- лилс ксиацетилтио-3 (s)-C1 (R)-napa- -нитробензилоксикарб.онилоксиэтил - -азетидин-3-она (3,11 г 5 ммоль) и пара-нитробензилглиоксилат (3,20 г, 12,5 ммоль) в бензоле (100 мл) де- флегмируют с удалением воды путем азеотропной дистилл ции до почти сухого продукта (5 мл). После дефлег- мировани в течение 2 ч реакционную
смесь хроматографируют на силикагеле с использованием его в качестве элю- ента смеси, состо щей из этилацетата и циклогексана, с получением в результате эпимарной смеси карбинол- амидов 3,5 г (выход 84%).
Стади Д. 4(К)-Трет-бутилдифенил- силилоксиацетилтио-3(5)(R)-napa- нитробензилоксикабонилоксиэтил -1- -(1-паранитробензилоксикарбонил-1- -хлорметил)азетидин-2-он
OC02PNB
н s
K OTBDPS
о:.
о -он
OC02P NB
OTBDPs l Y OTBDPS
- .
0 VGI
OCOPMB
0
5
0
5
0
5
Перемешиваемый раствор 4(К)-трет- -бутилдифенилсилилоксиацетилтио-3- -(S)(R)-пара-нитробензилоксикар- бонилоксиэтил -1-(1-пара-нитробензилоксикарбонил- 1-оксиметил)-азети- дин-2-она (3,5 г, 4,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране при 0-5°С обрабатывают пиридином (0,48 мл, 6 ммоль.) и тионилхлоридом (0,43 мл, 6 ммоль).Спуст 30 мин, эту реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме с получением сложных хлорэфиров в виде желтой смолы , 3,5 г,выход 98%.
Стади Е. 4-R)-тpeт-бyтилдифeнил- силилоксиацетилтио-3-(8)- l-(R)-пара- -нитробензилоксикарбонилоксиэтил - -1-(1-пара-нитробензилоксикарбонил- -1-трифенилфосфоранилиденметил)-азе- ТИДИН-2-ОН
ОС02Р В
AJf -rt OTBDPS
. 0.
О
CSTBDPS
-Y Cl СООРМВ OC02PMB
I
Ч-f OTBDPS , COOPNB
Раствор 4(К)-трет-бутилдифенилси- лилоксиацетилтио-3(5)(К)-пара-нит робензилоксикарбонилоксиэтил J-1-(1- -пара-нитробензилоксикарбонил-1-хлор метил )-азетйдин-2-она, полученного, как указано выше, в тетрагидрофуране обрабатывают с помощью (С/Нс)Р (2,2 г, 8,5 ммоль) и силикагелем (20 г). Полученную смесь выпаривают в вакууме до сухого продукта и полученный порошок отстаивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Этот порошок затем загружают в верхнюю часть колонки и фосфоран злюируют с помощью смесей, состо щих из цикло- гексана и зтилацетата, с получением в результате продукта, указанного в заголовке,в количестве 3,2 г (выход 72%) в виде пены светло-желтого цвета .
.Стади F. 4(К)-оксиацетилтио-3(8) t1 (Ю-пара-нитробензилрксикарбонил- оксиэтил J-1-(1-пара-нитробензилоксикарбонил-1-трифенил-фосфоранилиден- метил)-азетидин-2-он
ОС02РМВ lu с
П V OTBDPS
J о .
otBDPS
уРРЬз СООР13В
OCOiPl B
COOPNB
0
Трифторуксусную кислоту (4 мл) добавл ют к перемешиваемому раствору 4(R)-трет-бутилдифенилсилилоксиаце- тилтио-3-(S)-t1(R)-пара-нитробен- зилоксикарбонилоксиэтил -1-(1-пара- -нитробензилсксикарбонил-1-трифенил- фocфopa нилидeнмeтил)-aзeтидин-2-oнa (1,07 г, 1 ммоль) в этилацетате (50 мл).
Спуст 15 мин, растворитель удал ют , добавл ют 50 мл толуола и рас т воритель снова выпаривают с получением в результате фосфониевой соли (1,3 г), которую раствор ют в 50 мл тетрагидрофурана и затем обрабатывают 4-эквивалентами тетрабутиламмо- ний фторида (ТВАГ).
Спуст 1ч, полученную смесь выпаривают , раствор ют в этилацетате
.(50 мл) и промывают насыщенным водным раствором кислого карбоната натри (3 раза по 25 мл) и водой (25мл).
Органическую фазу отдел ют,сушат с помощью безводного сульфата натри и выпаривают в вакууме. Маслообразный остаток хроматографируют на силикагеле (циклогексан-этилацетат) с получением соединени указанного в заголовке, 0,75 г (выход 90%) в виде пены.
Стади С. 1Тара-нитробензил(5К)- -2-оксиметил-6(8)(К)-паранитро- бензилоксикарбонилоксиэтилД-2-пенем- -3-карбоксилат
OC02PNB
J-N О
РРЬз
СООРМВ
О
C02PNB
OC02PN
Тн ,
гт
СООРМВ
30
5
0
5
5
Раствор 4(К)-оксиацетилтио-З(S)- -{1 (R) -пара-нитробензилоксикарбонил оксизтилJ-1- (1-пара-нитробензилокси- карбонил-1-тpифeнилфocфopaнилидeн- мeтил)-aзeтидин-2-oнa (0,6 г) в толуоле (200 мл), вместе с каталитическим количеством гидрохинона деф- легмируют в течение 2 ч. Полученный таким образом раствор затем выпаривают в вакууме, и- остаток чист т путем хрома то графировани на колонке заполненной силикагелем,примен 8 качестве элюента смесь, состо щую из толуола и этилацетата,в результате получают продукт, указанный в заголовке , 0,42 г (выход 79%).
УФ-спектр, макс, вый спирт): 260 нм ( Е 319 им ( 8400).
ИК-спектр, л) макс, 3600-3.200, 1790, 1745, 1710, 1605, 1580,см .
Спектр ЯМР (CDClj): 1,51 (3H,d, Гц), 3,99 (1Н, dd, I 2,0, 7,5 Гц), 4,69 (2Н, широкий синглет), 5,15 (1Н, tn), 5,23 и 5,46 (2Н, цент- pbi, ABq, I 14 Гц), 5,26 (2Н, с), (1Н. d, Гц), 7,51 (2Н, d.
(95% зтило- 19100),
(CHClj):
I
Гц), 7,61 (2Н, d, l 8 Гц), 8,50 (4Н, d, I 8 Гц).
Стади Н. Натрий (5К)-2-оксиме- тил-5(5)(К)-оксиэтилЗ-2-пенем-3-карбоксилат
ОН
Лн S
„г - КГ-Чог
COOPNB
К раствору, содержащему 54 мг па- ра-нитробензил (5К)-2-оксиметил-6(3) (R)-пара-нитробензилоксикарбонил- оксиэтил -2-пенем-3-карбоксилата, в смеси с этилацетатом и водой, содержащей 6 мг NaHCOa, добавл ют 40 мг 5% Pd/C (паллади на угле). Полученную смесь гидрируют при атмосферном давлении в течение 1 ч.Затем добавл ют другую часть 5% Pd/C (20 мг) и перемешивают в течение 30 мин.Полученную смесь фильтруют, водную фазу отдел ют и промывают этилацетатом. После выпаривани водной фазы оста- .ток чист т на колонке с обратимой фазой, при элюированни водой. В результате получают 12 мг (выход 46%) соединени , указанного в заголовке, в виде аморфного твердого вещества.
УФ-спектр, ) макс. (95% этиловый спирт): 263 нм, 304 им.
И р и м е р 2. Стадии,A-G осуществл ют в соответствии со стади ми A-G примера 1.
Стади Н. Пара-нитробензил(5К)- -2-ацетоксиметил-6(S)(R)-пара-нит робензилоксикарбонилоксиэтил -2-пе- нем-3-карбоксилат
OC02PNB
Н-г
ОСОгР В
C
Раствор па.ра-нитробензил(5К)-2- -оксиметил-6(5)-11 (К)-па,ра-нитробен
5
0
5
0
п
5
зилоксикарбонилоксизтил -2-пенем- -3-карбоксилата (350 мг, 0,58 ммоль) в сухом СНлС (5 мл) последовательно обрабатывают пиридином (140 мг) и ангидридом уксусной кислоты (80 мг) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Полученную смесь промывают раствором кислого карбоната натри (3 раза по 5 мл) и затем водой. Безводную органическую фазу выпаривают и полученный маслообразный остаток хроматографи- руют на силикагеле, элюирование производ т смесью, состо щей из цикло- гексана и этилацетата, с получением в результате продукта, указанного в заголовке,в количестве 200 мг (выход 52%).
УФ-спектр, Д макс. (95% этило- вый спирт): 265, 321 нм.
ИК-спектр (СНС1 з) л) макс.: 1795, 1750, 1515, 1610, 1585 см- .
Спектр ЯМР (CDClj): 1,50 (3H,d, Гц), 2,11 (ЗН, с) 4,01 (1H,dd, I 1,8, 7,5 Гц), 5,11 и 5,50(2Н, центры ABq, I 14 Гц); 5,15(1Н, т), 5,24 и 5,38 (2Н, центры ABq, I 12 Гц), 5,28 (2Н, с), 5,70 (1H,d, I 18 Гц), 7,55 (2Н, d, I 8 Гц), 7,64 (2Н, d, I 8 Гц), 8,22 (4Н, d, I 8 Гц).
Стади I. Натрий (5К)-2-ацетокси- метил-6(8) (К)-оксизтил 2-пенем-3- -карбоксилат .
|Н . с
oJ-NОСОСНз COOPNB
ОН
Ч- СООСН: n -N- соока
о
к раствору, содержащему 200 мг пара-нитробензил (5К)-2-ацетоксиме- тил-6(S)(R)-пара-нитробензилокси- карбонил oкcиэтилJ 2-пенем-З-карбокси- лата в смеси, состо щей и зтилаце- тата и воды, содержащей NaHCO-j (26 мг), добавл ют 5% Pd/C (200 мг) и полученную таким образом смесь подвергают гидрогенизации при атмосферном давлении в течение 1 ч.Затем добавл ют другую порцию 5% Pd/C
(100 мг) до полной абсорбции Hj.Полученную смесь фильтруют, водную фазу отдел ют и промывают этилацета- том. Органическую фазу отдел ют и водную фазу выпаривают в вакууме. Полученный остаток чист т на колонке с обратимой фазой, элюирование производ т водой. В результате выпарива- ни водного раствора получают 60 мг продукта, (выход 57%) указанный в заголовке,в виде аморфного твердого вещества.
УФ-спектр, макс. (85% этиловый спирт): 263 ( t 4630), 305 (Е 5500)
Спектр ЯМР cf (пмм) ) : 1,31 (ЗН, d, I 6,5 Гц), 2,19 (ЗН, с), 3,92 (1Н, dd, I 1,5, 7,0 Гц), 4,21 (1Н, т), 5,10 и 5,44 (2Н, центры ABq, I 14 Гц), 5,67 (1Н, d, I 1,5 Гц)
(0/) +116,9, с 0,1, 95% этило- вьш спирт).
Вычислено, %: С 40,37, Н 4,31, N 4,28.
jNOjSNwH O.
Найдено, %: С 40,41, Н 4,26, N 4,29.
П р и м е р 3. Стади А.
4(R)-Трет-бутилдиметилсилилокси- ацетилтио-3(S)-I1(R)-пара-нитробен- зилоксикарбонилоксиэтил -1-(1-пара- -нитробензилоксикарбонил-1-оксиме-, тил)-азетидин-2-он
OC02PNB
Y QTBDHS
OCOzP NB
IH S ..
X OTBDPS
COiPNB
OT6DW5Г кг 0
OH
0,34 г 4(R)-тpeт-бyтилдимeтилcи- лилoкcиaцeтилтиo-3(S)- 1 (Н)-пара-нит- робензилоксикарбонилоксиэтилЗ-азе- тидин-2-она и 0,34 г пара-нитробен- зилглиоксилата в 10 мл бензола вьщер- живают при температуре дефлегмирова- ни в течение 2ч. После выпаривани растворител чист т осадок путем хроматографировани на колонке,заполненной силикагелем,элюирование осуществл ют смесью, состо щей из цик- логексана и этилацетата в соотношении 3:2. В результате получают 0,27 г (выход 56%) соединени , указанного в заголовке.
Спектр ЯМР, (CDClj), S (ппм): 0,13 (с, 6Н, Si (CHj),, 0,95 (с.9Н, 51С(СНз)з, 1,47 (d, I 6,5 Гц, ЗН, CHjCH), 3,52 (m, IH, Н-6). 4,27 (с, 2Н, ). 4,0-4,6 (т, 2Н, СНОН,СНОН) 5,25 (с, 4Н, два CH,Ph), 5,1-5,6 (m, 2Н, CHCHj, Н-5), 7,3-8,3 (m, 8Н, два Ph - N0) .
Стади В. 4(Я)-Трет-бутилдиметил- силилоксиацетилтио-3(S)(R)-пара- -нитробензилоксикарбонилоксиэтил}- -1-(1-пара-нитробензилоксикарбонил-1- -хлорметил)-ацетидин-2-он
ОСОгР В
1 ч 1 OTBDMS
CO2PNB
-.- brV
о Y-ci
C02PNB
Раствор 0,27 г4(R)-тpeт-бyтилдимe- тилсилилоксиацетилтио-3(S) -(R)-na- ра-нитробензилоксикарбонилоксиэтил}-1- -(1-пара-нитробензилоксикарбонил-1- -оксиметил)-азетидин-2-она в 3 мл безврдного тетрагидрофурана охлаждают до . Далее добавл ют 0,045 мл пиридина и 0,03 мл тионил- хлорида. Спуст 10 мин,полученную смесь фильтруют. В результате выпаривани растворител получают 0,3 г (выход 93%), соединени ,указанного в заголовке, которое используют в таком виде на следующей стадии.
Стади С. 4(К)-Трет-бутилдиметил- силилоксиацетилтио-3(S)(R)-napa- -нитробензилоксикарбонилоксизтил -1 - -(1-пара-нитробензилоксикарбонил:-1- -трифенилфосфоранилиденметил)-азети- ДИН-2-ОН
OCOzPVB
- Чр-Y OTBDMS 0 -YPPhj COjPNB
0,3 г 4(К)-тр ет-бутилдиметилсилил окснацетилтио-3(5)(Н)-пара-нитро- бензилоксикарбонилоксиэтил -1-(1-па- ра-нитробензилоксикарбонил-1-хлорме- тил)-азетидин-2-она и 0,45 г трифе- нилфосфина раствор ют в 5 мл ди- хлорметана и добавл ют 2-3 г силика гел . После выпаривани растворител силикагель,содержащий соединение, сушат, вьщерживают при комнатной температуре в течение 12 ч и затем промывают циклогексаном с целью удалени избыточного количества трифе- нилфосфкна. Продукт, адсорбированный силикагелем, хроматографируют на силикагеле,в качестве элюента используют смесь, состо щую из циклогекса- на и этилацетата в соотношении 3:2. В результате получают 0,26 г (выход 78% соединени ,указанного в заголовке.
Спектр ЯМР (CDClj), (f (ппм) :0,08, 0,15 (два с, 6Н, .81(СН,)г ,. 0,89, 0,93 (два с, 9Н, SiC(CH5)3 , 1,35 (d, I 6,5 Гц, ЗН, СНзСН), 4,1-4,2 (га, 2Н, CHjOSi), 4,6-5,0 (m, 1Н,, СНСНз), 5,20 (широкий синглет,- 4Н, два CHj-Ph - N0j), 7,56 (широкий синглет, 15 Н, Р (Ph),), 7,6-8,4 (m, 8Н, два Ph - NOr).
Стади Д. 4(К)-Оксиацетилтио-3(8) - 1(К)-пара-нитробензилоксикарбонил- оксиэтилЗ-1-(1-пара-нитробензилокси- карбонил-1-трифенилфосфоранилиденме- тил)-азетидин-2-он
OC02PNB
-Тг
OTBDMS
ррЬз
C02PNB
осогР в
Т
О
YPPb3
C02PNB
О
Раствор, содержащий 0,26 г 4(R)- -трет-бутилдиметилсилилоксиацетил- тио-3(5)- 1(Е)-пара-нитробензилокси- карбонилоксиэтил -1-(1-пара-нитро- бензилоксикарбонил-1-трифенилфосфор- анилиденметил)-азетидин-2-она и 0,07 мл уксусной кислоты в 2. мл безводного тЕтрагидрофурагга, обрабатывают раствором, содержащим 0,18 г
тетрабутиламминий фторида в 2 мл тетрагидро4)урана.После перемешивани полученной смеси п0и комнатной температуре в течение 1.ч ее разбавл ют этилацетатом, промывают водой, насьш1енным раствором НаНСОз и снова водой.
После сушки и выпаривани растворител полученный остаток чист т путем хроматографировани на колонке заполненной силикагелем, элюиру смесью , состо щей из циклогексана и этилацетата в соотношении 1:3. В результате получают соединение, указанное в заголовке,в количестве 0,13 г, выход 57%. . .
Спектр ЯМР (СВС1з), f (ппм): 1,37 (d, I 6,5 Гц, ЗН, СНдСН), 4,2 (га, 2Н, ), 4,9 (т, 1Н, СНзСН),5,25 (га, 5Н,, два , Н-5), 7,55 (с, 15Н, Р (Ph)j), 7,6-8,4 (m, 8Н, два Ph,NO,).
Стади Е. Пара-нитробензил(5Ю- -2-оксиметил-6(S)(R)-пара-нитро- бензилоксикарбонилоксиэтил J-2-пенем- -3-карбоксилат
gcozPNBосогРмв
S. Гн
I I о РРЬз C02PNB
О
О
-S CH20H C02PNB
0
5
5
Раствор 0,13 г 4(К)-оксиацетил- тио-3(5)- 1(К)-пара-нитробензилокси- карбонилоксиэтил -1-(1-пара-нитро- бензилоксикарбонил-1-трифенилфосфор- анилиденэтил)-азетидин-2-она в 10 мл ксилола дефлегмируют в атмос- j)epe азота в течение 1 ч. В результате выпаривани растворител и очистки с помощью препаративного хроматографировани в тонких пленках на силикагеле получают 50 мг (выход 57%) соединени ,указанного в заголовке .
(о;) о 266 (с 1,3, CHClj).
Спектр ЯМР (CDCla), t (ппм): 1,51 (d, I 6,5 Гц, ЗН, СНзОН), 3,55 (широкий синглет, 1Н, ОН), 3,97 (dd, I 2,0, 8,0 Гц, ГН, Н-6), 4,68 (с, 2Н, СНгОН), 5,19,(dq I 6,5, 8,О Гц 1Н, СНСНз), 5,25-5,45 (т, 4Н, два QUjPh) 5,65 (d, I 2,0 Гц, 1Н, Н-5), 7,4-8,5 (га, 8Н, два Ph N0 j).
Масс-спектр (FD) м/л 559.
УФ-спектр А макс. (): 269 нм ( г 17,000), 323 (6800).
ИК-спектр (,) (см- ): 1795, 1755, 1710.
Стади F. Пара-нитробензил(5R)- -2-(N-тpиx.пopaцeтилкap6aмoилoкcимe- тил)-6 (S)(К)-пара-нитробензил- оксикарбонилоксизтилj-2-пенем-З-кар- боксилат
OCOaPNB
J-JL -YCH20H oJ-N-(
C02PNB
OCOzPNB Н S
О
к:ОСШНСОСНз «.02PNB
К раствору, содержап1ему 50 мг па- ра-нитробензил(5R)-2-оксиметил-6(S)- - 1(К)-пара-нитробензилоксикарбонил oкcиэтилJ -2-пенем-З-карбоксил.ата в 1 мл очищенного ацетона, охлажденному до 0°С, добавл ют по капл м раст- вор 0,06 мл трихлорацетилизоцианата в 1 мл очищенного ацетона. Спуст . 20 мин, выпаривают растворитель, и получают 67 мг (выход 100%), соединени , указанного в заголовке.
Спектр ЯМР (CDClj) tf (ппм):1,50 (d, I Гц, ЗН, CHjCH), 4,00 (dd, I 2,0, 8,0 Гц, 1Н, Н-6), 5,1- 5,9 (m, 8Н, Н-5, ОТО, два , СН,ОСО), 7,5-8,4 (т, 8Н, два Ph N0z 8,90 (широкий синглет, 1Н, NH).
Стади G. Пара-нитробензил(5R)- -2-карбамоилоксиметил-6-(5)- 1 ((R)- -пара-нитробензилоксикарбонилокси- этил 3-2-пенем-З-карбоксилат
OCOMHCOCCls ,
ocoNHCOoce
OCOzPl B
3.
100 мг пара-нитробензил(5R)-2-(N- :-трихлорацетилкарбамоилоксиметил)- -6(S)(R)-пapa-нитpoбeнзилoкcикap- бонилоксиэтил -2-пенем-3-карбоксила- та раствор ют в 4 мл метанола. Затем добавл ютсиликагель (40-63р м), по
лученную смесь перемешивают в тече- н-ие 3ч при комнатной температуре,фильтруют и затем промывают ацетоном.После выпаривани растворител из фильтрата остаток чист т с помощью препаративного хроматографировани в тонких пленках на силикагеле, в качестве элюен- та используют смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 3:7 с получением в результате 33 мг, (выход 61%) соединени , указанного в заголовке .
(о)
20
+
50 (с 2,4, ацетон).
Спектр ЯМР (CDClj) f (ппм);1,48 (d, I 6,5 Гц, 311, ШзСН), 3,95 (dd, I 2,0, 8,0 Гц, 1Н, Н-6) 4,85 (широкий синглет, 2Н, NH2), 5,1-5,5 (га, 7Н, CHCHj два CHjPh, ), 3,64 (d, I 2,0 Гц, 1Н, Н-5), 7,4- 8,5 (m, 8Н, два, (РЪ N0).
ИК-спектр (КВг г (см- 0: 1795, 1750, 1710.
Стади Н. Натрий (5R)-2-Kap6aMo- .илоксиметил-6-(5)- 1(R)-oкcиэтилJ2- ,-пенем- 3-карбоксилат
OC02PNB
S
тс
OCONH
30 мг пара-нитробензил(5R)- -карбамоилоксиметил-6(5)-Г1(R)-napa- -нитробензилоксикарбонилоксиэтил -2- -пенем-3-карбоксилата раствор ют в 3 мл этилацетата.Затем добавл ют 2 мл воды, 4,2 мг NaHCO, и 45 мг 5% паллади на угле. Полученную смесь подвергают гидрогенизации при комнатной температуре в течение двух часов. После фильтрации через кизельгур водную фазу промывают небольшим количеством холодного этилацетата, фильтруют через фильтрационный патрон фирмы Waters Sep-Pak С,, и лиофи- лизуют. Остаток чист т хроматографи- рованием с обратимой фазой на фильтрационном патроне Waters Бер- Pak C,g , элюиру водой. В результа- те получают 8 мг (выход 52%) соединени , указанного заголовке.
УФ-спектр, А макс, (Н,0): 259 нм ( С 3600), 308 (5400),
Спектр ЯМР (DiO), f (ппм):1,31 (d, I 6,5 Гц, ЗН, СН,,СН), 3,91 (dd, I 1,5, 6,0 Гц, 1Н, Н-6, 4,25 (т, 1Н, СНОН), 5,02, 5,36 (два о/. , 2Н, СН20СО),5,66 (d, .1 1,5 Гц, 1Н, Н-5);
(о() д + 143 (с, 0,96 HiO).
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени оптически активных пенемов общей формулы (I)ГЙр0 1J-ЧсооЯзде R, - 1-окси-С -С4-алкил}1520R.R-водород, ацетил или карба- моильна группа, не об зательно защищенна трихлор- 25 ацетильной группойj-водород или п - нитробензил , или в случае, когда RJ - водород, их солей с щелочными металлами превращением соединени общей, формулы (II)S СНзiv-ГЧснO N-TXCOORitгде R, указан вьпче; R С1 С4-алкил,в 3,4-дизамещенный 1-(1-С1-С4-ал- коксикарбонил-2-метил-2-пропенил)- азетидин-2-он на первой стадии и его изомеризацией в 3,4-дизамещен3540где R и R указаны вьппе, образующийс в результате его и меризации 3,4-дизамещенный 1-(1 -С4-алкоксикарбонил-2-метил-1-п пенил)-азетидин-2-он общей форм ( V)RIООСОСНз-N,где R,H R указаны вьше, обрабатывают перманганатом кали при желании в присутствии перйодный l-d-C -C алкоксикарбонил 2 ме- д натри , образующеес соединение тил-1-пропенил)-азетидин-2-он под общей формулы (VI)действием триэтиламина в среде ди- хлорметана при 5 С на второй стадии, с применением последовательных стадий взаимодействи 3,4-дизамещенного азетидинона-2 с соединением общей формулы (III)СНО COORj,где Rj - указан выше, в бензоле при 70 - 100°С, хлорировани образующегос 3,4-дизамещенного 1-(1-Rj-оксикарбонил-1-оксиметил)-азетидинона-2 тионилхлоридом в присутствии пиридина при (-5) - (0) и взаимодействи образующегос 3,4-дизамещенного 1-1-К оксикарбонил- -1-хлорметил)-азетидин-2-она с три- фенилфосгЬином приЛО-бО С и с применением циклизации 3,4-дизамещен- ного 1-(1-Кз-оксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил )-азетидин-2-она нагреванием в среде ароматического углеводорода и выделени целевого продукта, отличающийс тем,что, с целью повышени выхода ирасширени ассортимента целевых продуктов , соединение формулы (II) путем взаимодействи с уксусной кислотой и триметилфосфитом в среде толуола превращают в 3,4-дизамещенный1-(1-С,-С -алкоксикарбонил-2-метил-2-пропенил)-азетидин-2-он общей формулы (IV)R, о-соснчтт о Ъи COOR tгде R и R указаны вьппе, образующийс в результате его изомеризации 3,4-дизамещенный 1-(1-Ci- -С4-алкоксикарбонил-2-метил-1-про- пенил)-азетидин-2-он общей формулы (V)RIООСОСНз-N,где R,H R указаны вьше, обрабатывают перманганатом кали при желании в присутствии перйодатанатри , образующеес соединение общей формулы (VI)RlN-.-r-OCOCHj oJ-N-Hгде RI указаны ,вьше, подвергают взаимодействию с соединением общей (})ормулы (VII)HSCOCHjORyгде Rj - трет-бутилдифенилсилилили трет-бутилдиметилси- лил.образующийс 3,4-дизамещенный цинон-2 общей формулы VIIIiY-/V- OR5Нгде R, и R,выше значеуказанныни ,подвергают последовательным стади взаимодействи с соединением формулы (III) хлорировани и взаимодейст ви с трифенилфосфином с последовательным образованием соответственно общих формул (IX, X иХ1)T/ VСООКз SR0rV«VciСООРз-.R-r-r « 0 5О РССбНаЪСООЙзРедактор М.НедолуженкоСостдвитель З.Лапытова Техред М.ХоданичЗаказ 1588/58Тираж 370ВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д. 4/5где R,,Rj и R,указаны выше.в соединении общей формулы (XI) удал ют группу защищающую оксигруппу, и циклизации подвергают образующийс 3,4-дизамещенный l-d-Rj-oKCHKap- бонил-1-трифенилфосфоранилиденметип)- -азетидинон-2 общей формулы XIIОур(СбН5)зCOOR.где R, и RJ указаны выше, в среде толуола или ксилола в качестве органического растворител при 80-150°С с вьщелением целевого продукта , где R - водород,или его об-; рабатывают уксусным ангидридом при комнатной температуре в метиленхлори- де в присутствии пиридина или три- хлорацетилизоцианатом в ацетоне и в случае необходимости удал ют за- .щитную группу обработкой силикагелем в метаноле или водородом в этилаце- тате в присутствии , 5%-ного паллади на угле и в случае необходимости целевой продукт, где Rii - водород, выдел ют в виде его соли с щелочным металлом путем обработки основанием..Корректор О.КравцоваПодписное
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8137513 | 1981-12-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1389680A3 true SU1389680A3 (ru) | 1988-04-15 |
Family
ID=10526562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU823522502A SU1389680A3 (ru) | 1981-12-11 | 1982-12-06 | Способ получени оптически активных пенемов или их солей с щелочными металлами |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4508649A (ru) |
| JP (2) | JPS58126888A (ru) |
| AT (1) | AT379399B (ru) |
| AU (1) | AU556854B2 (ru) |
| BE (1) | BE895322A (ru) |
| CA (1) | CA1215705A (ru) |
| CH (1) | CH655504B (ru) |
| DE (1) | DE3245270C2 (ru) |
| DK (1) | DK160311C (ru) |
| FI (1) | FI76347C (ru) |
| FR (2) | FR2518098B1 (ru) |
| GB (1) | GB2111496B (ru) |
| GR (1) | GR77078B (ru) |
| HU (1) | HU187807B (ru) |
| IE (1) | IE54513B1 (ru) |
| IL (1) | IL67434A (ru) |
| IT (1) | IT1206106B (ru) |
| NL (2) | NL8204720A (ru) |
| SE (1) | SE458684B (ru) |
| SU (1) | SU1389680A3 (ru) |
| ZA (1) | ZA829063B (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO831160L (no) * | 1982-04-08 | 1983-10-10 | Erba Farmitalia | Fremstilling av substituerte penem-derivater |
| GB8300295D0 (en) * | 1983-01-06 | 1983-02-09 | Erba Farmitalia | Penem esters |
| GB8321677D0 (en) * | 1983-08-11 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | Preparation of penems |
| JPS62501556A (ja) * | 1984-07-13 | 1987-06-25 | メルシャン株式会社 | 新規２↓−オキソアゼチジン類、その製造方法および応用 |
| GB8713515D0 (en) * | 1987-06-10 | 1987-07-15 | Erba Farmitalia | Methoxymethyl compounds |
| GB8818789D0 (en) * | 1988-08-08 | 1988-09-07 | Erba Carlo Spa | Crystalline(5r 6s)-2-carbamoyloxymethyl-6-((1r)-hydroxyethyl)-2-penem-carboxylic acid & pharmaceutical formulation |
| US5204460A (en) * | 1988-11-29 | 1993-04-20 | Takasago International Corporation | Ruthenium catalyzed process for preparing 4-acetoxyazetidinones |
| EP0371875B1 (en) * | 1988-11-29 | 1994-12-28 | Takasago International Corporation | Process for preparing 4-acetoxyazetidinones |
| EP0597401A3 (en) * | 1992-11-11 | 1995-07-26 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparation of penemes. |
| JP4512651B2 (ja) * | 2008-06-18 | 2010-07-28 | 三井金属鉱業株式会社 | 車両用開閉体の開閉装置 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4348320A (en) * | 1976-11-19 | 1982-09-07 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidiones |
| EP0003960B1 (de) * | 1978-02-02 | 1983-06-29 | Ciba-Geigy Ag | 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| AT365594B (de) * | 1978-11-24 | 1982-01-25 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von neuen 7-oxo-4-thia1-aza-bicyclo-(3,2,0)heptanderivaten |
| EP0013067A1 (en) * | 1978-12-22 | 1980-07-09 | Beecham Group Plc | Bicyclic beta-lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, processes for their preparation and intermediates for use in such processes |
| GB2037277B (en) * | 1978-12-22 | 1983-05-05 | Beecham Group Ltd | -lactam antibacterial agents their use in pharmaceutical compositions processes for their preparation and intermediates for use in such processes |
| FI75163C (fi) * | 1979-02-24 | 1988-05-09 | Erba Farmitalia | Foerfarande foer framstaellning av nya penemkarboxylsyror eller -estrar. |
| US4269771A (en) * | 1979-04-06 | 1981-05-26 | Farmitalia Carlo Erba | Total synthesis of 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptane-2-carboxyl derivatives useful as β-lactamase inhibitors and antibacterial agents |
| JPS55153789A (en) * | 1979-04-11 | 1980-11-29 | Sankyo Co Ltd | Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation |
| US4482565A (en) * | 1980-02-22 | 1984-11-13 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
| GB2079744A (en) * | 1980-07-04 | 1982-01-27 | Erba Farmitalia | 6-Alkyl-2-functionalized penems |
-
1982
- 1982-12-06 SU SU823522502A patent/SU1389680A3/ru active
- 1982-12-06 NL NL8204720A patent/NL8204720A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-12-06 AT AT0443582A patent/AT379399B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-06 US US06/447,187 patent/US4508649A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-12-06 AU AU91156/82A patent/AU556854B2/en not_active Ceased
- 1982-12-07 DE DE3245270A patent/DE3245270C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1982-12-07 FI FI824192A patent/FI76347C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-12-07 FR FR8220490A patent/FR2518098B1/fr not_active Expired
- 1982-12-07 CA CA000417133A patent/CA1215705A/en not_active Expired
- 1982-12-07 IL IL67434A patent/IL67434A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-12-08 CH CH714982A patent/CH655504B/de unknown
- 1982-12-08 GB GB08235059A patent/GB2111496B/en not_active Expired
- 1982-12-08 IE IE2917/82A patent/IE54513B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-09 GR GR70033A patent/GR77078B/el unknown
- 1982-12-09 IT IT8224650A patent/IT1206106B/it active
- 1982-12-09 JP JP57214750A patent/JPS58126888A/ja active Granted
- 1982-12-09 ZA ZA829063A patent/ZA829063B/xx unknown
- 1982-12-10 BE BE0/209711A patent/BE895322A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-12-10 DK DK551182A patent/DK160311C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-12-10 SE SE8207092A patent/SE458684B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-12-10 HU HU823997A patent/HU187807B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-06-17 FR FR8509167A patent/FR2567888B1/fr not_active Expired
- 1985-11-27 JP JP60265183A patent/JPS61178987A/ja active Granted
-
1986
- 1986-02-24 NL NL8600460A patent/NL8600460A/xx not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент СССР № 1186086, кл. С 07 D 499/00, 1979. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ernest et al. | The penems, a new class of. beta.-lactam antibiotics: 6-acylaminopenem-3-carboxylic acids | |
| Knapp et al. | Synthesis and reactions of iodo lactams | |
| SU1389680A3 (ru) | Способ получени оптически активных пенемов или их солей с щелочными металлами | |
| EP0023097B1 (en) | De-arylmethylation of n-mono- or n-diarylmethyl-beta-lactams; novel azetizinones having anti-bacterial activity | |
| US4443373A (en) | Process for the production of antibiotic penems | |
| US4882429A (en) | Stereospecific preparation of (3S,4R,5R)-3-(1-hydroxyethyl)-4-benzoyloxy-azeridinones from L-(-)-theonine | |
| EP0060416B1 (en) | New beta-lactam acetic acid derivatives, the process for preparing them, and their use as intermediates for 1-azabicyclo(3.2.0.)hept-2-ene antibiotics | |
| US4210661A (en) | Synthetic β-lactam compounds, a process for their preparation and compositions containing them | |
| Ernest | Penicillin-derived diazoketones: Copper (II) catalyzed decomposition in aprotic media | |
| US4427586A (en) | 2-Oxoazetidine derivatives and production thereof | |
| EP0018546B1 (en) | Process for the production of phenylglycyl chloride hydrochlorides | |
| Gallucci et al. | Preparation of aminosaccharides using ester-imine condensations: syntheses of methyl N-benzoylacosaminide and methyl N-[oxo (phenylmethoxy) acetyl) daunosaminide from (S)-ethyl 3-hydroxybutyrate | |
| HAYASHI et al. | 2-(Alkylthio) penem-3-carboxylic acids. V. Synthesis and antibacterial activities of" 1-thiathienamycin" and related compounds | |
| US5106996A (en) | Process for the preparation of podophyllotoxin | |
| US5081238A (en) | βmethyl azetidinone derivatives and stereoselective process for preparing the same | |
| GB2138808A (en) | B-amino acid derivatives and their preparation | |
| US4238622A (en) | D,L-2-Amino-4-(2-aminoethoxy)-trans-but-3-enoic acid derivatives | |
| US4767853A (en) | Synthesis of 1-(allyloxycarbonyl)-methyl-3-(hydroxyethyl)-4-beta-naphthoxythiocarbonylthio-2-azetidinones and hydroxy protected analogs thereof | |
| US5118831A (en) | Amino acid derivatives, their production and use in preparing carbapenem and carbapenam compounds | |
| US4663451A (en) | Process for the synthesis of penems and penams | |
| US5053502A (en) | Anhydro penicillin derivatives | |
| US4709064A (en) | β-N-substituted aminothiol ester and process for preparing the same | |
| EP0181581B1 (en) | Beta-aminothiol ester and process for preparing thereof | |
| US4948885A (en) | Synthesis of azetidinones | |
| Häbich et al. | Synthesis of an optically active 4‐acetoxyazetidinone intermediate for penems and carbapenems |