JPS58126888A - 光学的に活性なペネムの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（１） の化合物およびその医薬的に許容し得る塩の脚法に関す
る。上記式中、ｎは０ま九は１であル、Ｒｆ−Ｊ水素原
子、低級アルキル、２，２．２−　）リクロロエチル、
アセトニル、アリル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、
ｐ−メトキシベンジル、フェニル、０−ニトロフェニル
、ベンズヒドリルまたは１−フェノキシエチル基である
かあるいは生体内で加水分解されることが知られそして
有利な薬力学的性質を有する残基例えばア七トキシメチ
ル、ビパロイルオ中ジメチルま九はフタリジル基または
式 （式中、Ｒ５は１〜５個の炭素原子を有するアルキルａ
ｔｉｂフェニルまたＵｐ−ニトロ７エ二ルのようなアリ
ール基を示す）の基を示し、Ｒ１は水Ｓ原子、低級アル
キル、低級アル−キシ、シクロアルキル、または、ヒド
ロキシアルキル基好適には１−ヒドロキシエチルのよう
なヒドロキシ置換低級アルキル基（ヒドロキシアルキル
基のアルコール官能分は遊離または保−されておりそし
て保躾されている場合は保−基は好ｊｌＫはｐ−ニトロ
ベンジルオキ７カルボエル、９７１チル−ｔ−ブチルシ
リル、ジフェニル−１−ブチルシリル、２，２．２−　
）リクロロエトキシカルボニル、トリメチルシリル、ベ
ンジル、ｐ−プロモ７エナシル、トリフェニルメチルマ
タはピラニル基である）を示し、そしてＲ２は水素原子
、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、カルバモイ
ルまたはＮ−Ｏｊ　−０４アルキル置換カルバモイル基
、２〜６個の炭素原子を有するアルカノイルＪｉ、Ｏａ
＜ｙシクロアルキルカルボニル基を九はアリールカルボ
ニル基を示す。

６−置換分はαま九はｌ配置を有しセしてα−配置が好
適である。Ｒ１が低級ヒドロキシアルキルである場合は
、ヒドロ中シ官能分を有する炭素ＦｉＲま九はＢ、好適
にはＲであり得る。

５−位の炭素原子はＲ−配置のみを有する。

Ｒ１がシクロアルキル基である場合は、それは好適には
ａ　４−ｏ　７−モツシクロアル中ル基特にシクロペン
チルまたはシクロヘキシルである。

馬がアルカイルである場合は、それは好適には置換され
ていないかまたは０２−０４アルカノイル基によって置
換されているアセチル基特にア褥 セチルである。

−が０１−０８アルキル基である場合は、それは好適に
＃′ｉメチルま九はエチルである。

Ｒ２がアリールカルボニル基である場合は、それは好適
には置換されているかまたは置換されていないフェニル
カルボニル（置換分はハロゲン、ヒドロキシ、アンノ、
シアノ、ニトロ、低級アルキルまたは低級アルコキシ基
である）である。

化合物（りは次の反応図式によって本発明によシ製造さ
れる０図式中において、ムＯはアセチル基を示し、　ｐ
ｈはフェニル基を示しそしてＰＧは保護基好適にはｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル、ジメチル−ｔ−ブチ
ル−シリン、ジフェニル−ｔ−ブチル−クリル、　２，
２．２−トリクロロエトキシカルボニル、トリメチルク
リル、ベンジル、ｐ−／ロモフエナシル、トリフェニル
メチルおよびピラニル基の１種を示す。

１ αに夙 ↓ ００Ｒ ↓　　　　　　　　　　　　↓ ００１Ｌ ↓　　　　　　　　　　　　　　↓ ０ＱＲ 物（至）から化合物（１）への３種の経路を与える。す
べての経路は化合物（１）を化合物＠に変換する共通の
一連の反応を通過する。

化合物（１）への第１の経路は、保護基による化合物（
■）（英１ｉｉＩＩＩＧ許１１ｇ２，０４５，６５９号
明細書に記載したようにして製造した）の遊離ヒトミキ
シの保藤、得られ圧死合物（至）におけるスルホ中りド
官能基の還元、得られた化合物（転）にお妙る両方の炭
素−炭嵩二重結合の加オゾン分解、得られ圧死合物＠）
Ｋおけるｙ−置換分のメタツリシス（加メタノール分解
）および祷られた化合物（■と一般式０ＨＯＯＯＯＲ（
式中Ｒは前述し九とお夛である）のグリオキシル駿エス
テルとの縮合から　　　　１なる。

追元は無水のジメチルホルムアンドのような溶液中にお
いて−４０〜−２０’Ｃの１ｉＩｉＩＬで三臭化燐を使
用して実施することができる。加オゾン分解はジエチル
エーテル、メタノールま九は好適にはジクロロメタ／の
ような溶剤中において−８０〜−５０℃のｉｌ＆で行う
ことができる。メタツリシスは好適にはシリカゲルまた
は触媒量の強塩基例えばナトリクムメトキシドの存在下
で行うことがで＄る。化合物（Ｖ）とグリオキシル酸、
エステルとの―合は好適にはベンゼンまたはトルエンの
ような有機溶剤中において７０〜１００Ｃの上昇し丸亀
縦で実施される。

化合物（１）への第２０経路は、化合物（１）から化合
物輌）への第１の経路につずいてオキサミド官能基金カ
ルビノールアンド官能基に直接還元して化合物（■をバ
イパスすることからなる。これは亜鉛２よび酢酸を使用
して達成することができる。

第３のそして４つとも好適である化合物■への経路は、
英国特許第２，０４５，６３９号明細書に記載したよう
にして製造された化合物（至）から出発する。この化合
物は還流下にトルエンのような不活性溶剤中で酢酸およ
びトリメチルホスファイトで処理することによって化合
物（至）に変換することができる。この反応は、ム、５
ｕａｒａｔｏ　氏等（［Ｔａｔ、Ｌｅｔｔ　、　Ｊ　Ｍ
４２巻第４０５９〜６２頁（１５’７８年）〕によって
絆述されて＾る。０〜２０℃でジクロロメタンのような
不活性有機溶剤中で塩１好適にはトリエチルアミンを使
用して化合物罎のイソブロイニル置換分を異性化して化
合物（ＩＩ）に鐸導しそしてこれを化合物（ト）への化
合物（財）の変換に対して記載した方法と類似し要論オ
ゾン分解およびメタツリシス工程によって化合物（転）
に変換することができる。化合物（■）を化合物園に変
換する他の方法は、１．Ｇ、Ｂｒａｉｎ氏等（［Ｊ、ｏ
、ｓ。

Ｏｈｅｍ、Ｏｏｍｍ、　Ｊ　Ｊｉ　２２９Ｍ　（１９７
２年）］によって評述されている方法である。化合物（
財）は一般式ＨＢＯＯＯｎ２０ＰＧ　（式中ＰＧは前述
したとお）である）の〇−保一されたヒトａ中ジチオー
ル酢酸と反応せしめて化合物（Ｖ）を得ることができる
。この反応は好適ＫｔｌｊＱ〜２０℃で塩基性条件下に
おいてアセトン／水混合物中で行われる。化合物（１）
への化合物（ト）の変換は第１の経路に対して記載した
とお如である。

化合物（至）への化合物（１）の変換の丸めの共通の反
応は化合物（１）の塩素化および得られ良化合物（至）
とトリフェニルホスフィンとの反応からなる。

塩素化は好適にはテトラヒドロ７５ンのような不活性溶
剤中において一２０〜０℃で塩化チオニルを使用して行
うことができる。トリフェニルホスフィンとの反応目ピ
リジンまたはルチジンのような塩基の存在下においてテ
トラヒドロフランのような有機溶剤中で３０〜６０℃好
適には４０℃で行うことができる。あるいはｉ九、それ
はシリカゲルの存在下においてｊｌｉｉ！ｌｉ８温度で
数時間行うことができる。

化合物（至）から化合物（１）への３つの経路のそれぞ
れは３つの工程すなわち環化、保論基ＰＧの除去および
所望のＲ２の導入からなる。普通基Ｒ２の導入は保護基
の除去１に行いそして３つの経路は環化を５つの工程の
第１、＠２ま九は第３工程のいずれにおいて実施するか
という点においてのみ相違する。環化はベンゼン、トル
エンま九はキシレンのような不活性溶剤中において８０
〜１５０℃で窒素宴囲気下で加熱することによって行わ
れる。保護基ＰＧを除去する条件は保験基ｍの性質によ
って１１ｉつてくる。前述したようすＩ＆Ｒ２＄１−　
般式（ｉ、ａｏ）　、ｏまたはＲ２００Ｏｒ　（式中町
は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基ま九はシクロ
アルキルま九はアリール基を示す）の無水物を九はアシ
ルクロライドとの反応によってかま九はトリクロロアセ
チルインシアネートまたはクロロスルホニルイソ７アネ
ートのようなインシアネートとの反応（Ｒ２がカルバモ
イルまたは置換カルバモイル１である化合物（１）に導
く）または１〜５個の炭素原子を有するジアゾアルカン
との反応によって導入することかで自る。

もしも所望の化合物（１）がＲ２が水素原子を示すもの
である場合は、環化を化合物（至）からの３つの経路の
Ｍｌまたは第２工程として実施しそして基Ｒ２の導入を
省略する。これは化合物（ｘＶＤが化合物＋１）（Ｒ２
−玖ｎ＝−りであるからである。もし所望の化合物（夏
）がｎが１であるものである場合は、前述し走力法の一
つの方法によって得られた化合物（１）の硫黄原子を在
来の方法で酸化することができる。

更に、本発明の２つの％黴について述べる。

５−位の炭素原子のＲ配置は抗菌活性に対する唯一の本
質的な立体化学的★件であり　（ｒＪ、ム組Ｏｈｅｍ、
８ｏｏ、　ＪＫ　１０１巻Ｊｉ６３０６貫（１９７９年
）〕、そしてそれはその配置を化合物（組から化合物（
１）まで正しく保持する。化合物（至）からの製造の場
合においては、化合物（転）と〇−保瞳ヒドロキシチオ
ール酢酸との反応は立体％異的に進行して３８．４Ｒア
ゼチジノン（７）のみを与える。ｊｌ二に、基Ｒ２は合
成の非常に後の段階で導入され、多数の化合物（１）が
製造されることを可能にする。

式（１）の化合物は、広いスペクトルの抗亀活性ならび
にβ−２クタマーゼ阻止活性を有しそして英国特許出願
第２．０４へ６３９号明細書に記載されている。

本発明を以下の例によって説明する。以下の例において
はｐ−二Ｆロベンジルに対してＦＩＢ。

ｔ−ブチル−ジフェニルシリルＫ　対し、　１　Ｔｎｐ
ｐｓ。

そしてｔ−ブチル−ジメチルクリルに対して？ＢＤＭ８
の略語を使用した。

例　　１ ４−アセトキシ−３Ｒ−（ＩＲ−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシ−エチル）−７ゼチジンー２−オ
ン（財）（Ｒ，−０Ｈ３０Ｈ（ＯＯＯＯＰＮＢ）　）ト
ルエン１００ｄ中のメチル６α−（ＩＲ−ｐ−ニトロペ
ンジルオキシカルボニルオキシ−エチル）インシラネー
ト１−オキシド〔（至）：’Ｒｓｄ：ＪＨ５゜Ｒ１−Ｏ
ＨＲ１−０ＨＨＣＨ（ＯＯＯＯＰ、１　ｐ　　（（１０
２モル）の溶液を、酢酸４　ｄ　（０１０７モル）およ
びトリメチルホスファイト１！Ｌ４＠ｌで処理する。得
られた混合物を３時間還゛流し、室温に冷却し、飽和重
炭酸ナトリウム溶液（３Ｘ５０Ｉｄ）および水（５０ｄ
）で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真
空蒸発する。得られた油状残留物をカラムクロマトゲラ
フィー処理（シクロヘキサン／酢酸エチル）によって′
ｔＩＩｌｌ！　Ｉ、テ明黄色ノｍ　（７，９Ｌ　ｊｌｌ
Ｋ８５−）として４−アセトキシ−３Ｒ−（１１Ｒ−ｐ
−二トロペンジルオキシカルボニルオキシーエチル）−
１−（１−メトキシカルボニル−２−メチル−２−プロ
はニル）−アゼチジン−２−オン〔（至）：Ｒ−ＯＨ５
、Ｉｔｑ−ＯＨ５０Ｈ（ＯＯＯＯＰＭＢ）　）を得る。

この化合物のインプロパニル部分を５℃でジクロロメタ
ン中でトリエチルアミンで処理することによって異性化
させて４−アセトキシ−３１−（１Ｒ−ｐ−ニトロペン
ジルオキシカルボニルオ中ジエチル）−１−（１−／）
ｊ？ジカルボニル−２−メチル−１−プロはニル）−ア
ゼチジン−２−オ／α―：Ｒ虐ＯＨ５，Ｒ１電ＣＨ３０
１！（００００理Ｂ）〕（収率９２優）を得る。標記化
合物は次の合成法によってこの出発物質から出発してシ
スおよびトランスアセテートの混合物として製造される
。

〔方法ム〕

アセトン２００ｄ中の前述したようにして製造し走化合
物（至）２．４６Ｆ（５，２９オリモル）の溶液に、水
１４０ｄ中のメタ過沃素酸ナトリウム４．５１　ｐ（２
１０８ミリモル）の溶液を加える。温度を１０〜１５℃
に維持しながら、ｌ１１Ｍのｐｉ　７の燐酸＊＊液８０
−を加える。過マンガン酸カリウム６５〜（（１４１ｆ
リモル）を加える。得られた混合物を室温で５時間攪拌
する。沈殿をＰ去する。Ｐ液を約２００ｄ　Ｋ濃縮する
。水性相を酢酸エチルで抽出する。有機層を集め、塩水
で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空
濃縮する。残留物を溶離剤としてシクロへΦサン／酢酸
エチル混合物を使用してシリカダル上でクロマトグラフ
ィー処理して７オーム（ｔ４８．Ｐ。

７９％）として標記化合物を得る。

〔方法Ｂ〕

温度を１５〜２０℃に維持しながら、アセトン（１８０
ｍ）、水（２５ｍ）およびｐＨ７，００ｏ１Ｍ燐酸塩１
ｉｕｉｔｉ液（５−）中の１−（１−メトキシカルボニ
ル−２−メチル−１−ｒロイニル）−３（Ｒ）−（１−
９ｔｉｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキクエチ
ル）　−４（Ｒｌｉｉ）アセ）＋シアセテジンー２−オ
ン（７，９Ｆ、１７ミリモル）の攪拌溶液に過マンガン
酸カリウム（５，５７１，３４１リモル）を少量づつ加
える。混合物を窒素雰囲気下で室温で４０分攪拌する。

有機溶剤を真空蒸発して除去する。水性相を酢酸エチル
でお５．１８ら九九混合物を攪拌しそして冷水性チオ硫
酸ナトリウムで処理して過剰の過マンガン酸カリウムを
除去する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥しそして減圧下で濃縮する。得られ九残留物を力２
ムりσマ。トゲラフイー処通によって１１ｍして標記化
合物（４９６ｐ、５ｓｌ）を得る。

〔方法０〕 ４−アセトキ７−３（Ｒ１Ｃ１（Ｒｌｐ−ニトロペンジ
ルオキシカルボニルオ中ジエチル〕−１−（１−メトキ
シカルボニル−２−メチル−１−ズロペニル）アゼチジ
ン−２−オンを加オゾン分解および次にこのメタノリア
スによって標記化合物に＆換する。

Ｉ桓ニート）１７７０〜１７４０ｃｍ−’ＰＭＲ（ＣＤ
Ｃむ）：Ｌ５ＪＩＰよびＬ５３（３Ｈ，ｄ、Ｊｍ７Ｈｚ
）、１９８および２．１（２Ｈ，ｓ）、５．３（ＩＨ，
ｍ）、５．８８および５．９５（ＩＨ，ａ。

Ｊ−ｔ５および４．ＯＨｍ）、１８（ＩＨ，ｂｓ）、ｌ
　５７　（２Ｈｒ　ｄ　ｔ　Ｊツ馳入ａ２５（２Ｈ，ｄ
、Ｊ−８Ｂｇ）。

例　　２ ４　ｆＲ）　−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシアセ
チルチオ−３ｆＳｉ　（Ｉ　ＧＲ）−ｐ−二トロペシリ
ルオキシカルボニルオキシエチル〕アゼチジン−２−オ
ン （ＴＢＤＰ８■ｔ−ブチルジフェニルシリル）チオ酸（
４２ｐ）を５’ＣＯ水（４＋Ｏｄ）中の水酸化ナトリウ
ム（α５６ｐ）ｏｌｌｌｉｌＫ＃解し、１０分後に０Ｈ
ｆｉＯＪｌ中の４−アセトキｙ　−３（１（１（Ｒ）”
ｌ−ニトロベンジルオ中シカルボニルオ中ジエチル〕ア
ゼチジン−２−オン（４２４＃）を加える０反応混合物
を１ｍ間にわ九ってはけしく攪拌し、稀拘徽Ｊｌｌ＃ｌ
液（７０ｍ）を加えそして有機相を分離する。水性相を
更に酢酸エチルで抽出（３ｘｓｏｄ）する０合し九有機
抽出液を乾燥（−卯４）し、蒸発しそして１ｖｉｌｌｉ
削としてククａへ中ナン／酢鍍エチルを使用してシリ・
力ゲル上でりａマ　；トゲ２フイー逃場して白色フオー
ムとじて標記化合物（４４２Ｆ）を祷る。

ＩＲ（エート）ニジｘｎ＊ｘ１７７（）’−１７４０−
１６９α扁ＰＭＲ（ＯＤＣｊ３）：Ｌ１３（９Ｈ，ｓ）
、Ｌ４８（３Ｈ，ｌ、Ｊ−７１１ｇ）、６．４８（１、
ｄａ、Ｊ−２，４５Ｈｍ）、４２５（２Ｈ，＃）、５．
？（ＩＨ，ｍ）、５、．２５（２４ｇ）、＆３１　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ謬２■厘）、へ４（ｉｎ＋ｂｓ）、７．５〜
７．７（１２Ｈ−ン、ａ２２（２Ｂ、ｄ、Ｊ−８Ｂｇ）
。

例　　３ ４（Ｂ）−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシアセチル
チオ−３（明−〔１（刊−ｐ−ニドａべ／ジルオキシ力
ルポニルオキクエチル）−１−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−１−ヒベンゼン（１００ｍ）中の
４（８）−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシアセチル
チオ−３（Ｅｌ）−（１（８）−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシ゛エチル〕−アゼチジン−２−オ
ン（３，１１ｐ、５ミリモル）およびシーニドａインジ
ルグリオキシレート（五２０ｐ、１２．５ミリモル）の
溶液を還流してほとんど乾個するまで共沸蒸留によって
水（５ｄ）を除去する。２時間ＲＩＬＬ、死後、反応混
合物をシリカゲル上でクロマドグ２フイー処環（酢酸エ
チル／シクロヘキサン）シてカルビノールアミドのエピ
マー混合物を得る。

１４ ４（Ｒ）−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシアセチル
チオ−３（ｓｉ　ＣＩ　ＣＢ）−ｐ−二トαベンジルオ
キシカルボニルオキシエチル）−１−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−１−クロロメチル）−アゼ
チジ／−２−オン υＬ）Ｕ上賢ｂ ０６〜−５℃の乾燥ＴＨＦ中の４（Ｒ）−ｔ−ブチルジ
フェニルシリルオキシアセチルチオ−３（８）　−（１
（刊−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−１−ヒドロキシメチル）−アゼチジン−２−オン（３
，５Ｐ、４．２ミリモル）の攪拌溶液をピリジン（ＣＬ
４８ｄ、６ミリモル）および塩化チオニル（α４３ｗ７
．６ミリモル）で処理する。３０分後に反応混合物を戸
遇しそしてＰ液を真空Ｎ発して黄色のゴム状物としてク
ロロエステルを得る。

例　　５ ４（Ｒ）−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシアセチル
チオ−３（Ｓ）−（１（８）−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル）−１−（１−ｐ−ニトロへ
／シルオキシカルボニルー１−トリフェニルホスホラニ
リデ／メチル）−アゼチジン−２−オン 〒Ｈν中の上記例から得られ九４（６）−七−ブチルジ
フェニルシリルオキシアセチルチオ−３（５１）−〔１
（８）−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−１−クロロメチル）−アゼチジ７−２−に７ｏ濤液
をｐｈ！ｐ（２，２ｐ、　ａ５５ミリル）およびシリカ
ゲル（２ｏｐ）で処理する。混合物を真空蒸発乾濶しそ
して得られ九粉末を室温で２時間放置する。それから粉
末をカラムの頂部に充填しそしてホスホ２ンをシクロヘ
−？サン／酢酸エチル混合物で溶離して明黄色のフオー
ムとして標記生成物（１２Ｆ）を得る。

例　　６ ４（■−ヒドロキクアセチルチオー３（８）−（１（刊
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−１−（１−１−ニトロベンジルオキシカルボニル−１
−トリフェニルホスホラニリデンメチル）−アゼチジン
−２−オン トリフルオロ酢ＨＣ４ｄ）を酢酸エチル（５０ｍ）中の
４（Ｒ）−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシアセチル
チオ−３（明−（ＮＲ）−ｐ−ニトロペン：）ルオキシ
カルポニルオキシエチル〕−１−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−１−トリフェニルホスホラニリ
デンメチル）−アゼチジン−２−オンの攪拌溶液に加え
る。

１５分後に溶剤を除去し、トルエン（５０ｓＪ）を加え
、そして溶剤を再び蒸発してホスホニウム塩（１３ｐ）
を得、これを！Ｒν（５０ｄ）に溶解しそしてテトラブ
チルアンモニウムフルオライド（テＢＡ］Ｆ）４幽量で
処理する。１時間後に、混合物を蒸発し、酢酸エチル（
５０ｓＪ）Ｋｆ１解しそして飽和重炭酸ナトリウム（５
Ｘ２５ｍ）および水（２５ｄ）で洗浄する。有機種を分
離し、無水のＭ＆２８０４上で乾燥しそして真空蒸発す
る。油状残留物をシリカゲル上でタロマドグラフィー鵡
珊（シクロヘキサン／酢酸エチル）シて７オーふとじて
標記化合物（α７５Ｐ）を得る。

例　　７ ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ）　−２−ヒドロキシメチル
−６（８）−（１（８）−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル）−２−−ｅ＄！−３−カルボキ
シレート υυＵ！飄ｂ トルエン（２００ｍ）中の４　（Ｉ（）−ヒドロキシア
セチルチオ−３（ｇ）−（Ｎ■−ｐ−ニトロベンジルオ
キ７カルボニルオキシエチル）−１−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−１−トリフェニルホスホラ
ニリデンメチル）−アゼチジン−２−オン（α６Ｐ）の
溶液を触媒量のヒドロキノンと共に２時間還流する。そ
れから溶剤を真空蒸発しそして残留−を溶離剤としてト
ルエン／酢酸エチル混合物を使用するシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィー処理によって精製して標記生成
物（０４２Ｆ）を得る。

Ｕｖ：λｍ、ｘ（ＪＣｔＯＨ９５％）２６０ｎｍ（１１
９１００）、３１９ｎｍ（ｉ８４００）工Ｒ１νｍａｘ
（ｃａｏｊ５）３６ｏト３２００．１７９Ｑ、　１７４
５．１７１０．１６０５．１５８０ｏ＋ｗ　０ ＰＭＲ（ＯＤＯｊ’　５　）　：　１．５１　（３１１
，６、Ｊ−７Ｈｚ）、３．９９（ＩＨ，ｄｄ、、Ｔ−２
，７，５Ｈｚ）、４．６９（２Ｈ，ｂｓ）、５．１５　
（Ｉ　Ｈ＋　ｒｎ　）、５．２３および５．４６（２Ｈ
，ムＢｑの中心＊　Ｊ−１４Ｈｚ）、５．２６（２Ｈ，
ｓ）、５．６４（ＩＨ，ｄ、、Ｔ−２Ｈｚ）、７．５１
（２ｎ、ａ、Ｊ扁８Ｈ■）、７．６１（２Ｈ，（１゜Ｊ
−８Ｈｚ）、ａ２０（４Ｈ，ｌ、Ｊ−８Ｈｔ）。

例　　８ ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ）−２−ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルオキシメチル−６（ｓ）−（１（Ｒ）−ｐ−ニ
トロベンジルオキ７カルボニルオキシエチル〕−２−は
ネムー３−カルボキシレート乾燥トルエン中ノ４（Ｒ）
−ｔ　−フチルジフェニ。

ルシリルオキシアセチルチオ−３（８）−（１（６）−
ｐ−ニトロベンジルオキ７カルボニルオキシエチル）−
１−（１−１＞−二トロペンジルオキシカルボニル−１
−トリフェニルホスホラニリデンメチル）′−アセチジ
ンー２−オン（α３ｐ）の溶液を３時間還流する。溶剤
を除去しそして混合−を＃ｒＩｌＩｌ！削としてシクロ
ヘキサン／酢酸エチルを使用してシリカゲル上でりＵイ
トグラフィー几壇して標記化合物（Ｉ１１２Ｐ）を得る
。

例　９゛ ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ）　−２−ヒドロキシエチル
ー６（８）−（１（３）−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキ７エチル〕−２−ベネム−３−カルボキシ
レート Ｔｌ（ア甲のｐ−ニトロベンジル（ＳＲ）−２−ｔ−ブ
チルジフェニルシリルオキシメチル−６（Ｓ）　−〔１
（８）−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チルノー２−ベネム−３−カルボキシレート（ｏ、１ｐ
）の＃液を攪拌下に一１５℃で５尚蓋のＴＢＡＩＦで処
理する。それから反応混合物を酢酸エチル（５０ｄ）に
注加しそして水（３Ｘ３０ａｊ）で洗浄する。乾燥し九
有機相を蒸発しセして溶離剤として酢酸エチル／シクロ
ヘキサン混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラ
フィー処理して標記化合物（２０ｖ）を得る。

この物質は例１で得られ良化合物と同一であることが判
つ九。

例　　１０ ナトリウム（５Ｒ）　−２−ヒトａキシメチル−６（８
）−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−２−はネムー５
−カルボキシレート ＮＩＬＨＯＯ５（６′Ｉｖ）を大有する酢酸エチルおよ
び水の混合物中のｐ−ニトロベンジル（ＳＲ）　−２−
ヒドロキシメチル−６（８１（１（ＲＪ−ｐ−ニトロベ
／ジルオキシカルボニルオキシエチル）−２−イネムー
３−カルボキシレート５４岬の溶液に５＄ｐｄ／ｃ（４
０岬）を加える。混合物を大気圧で１時間水素添加する
。それからｓ　ｔｓ　Ｐ（１１０（２ａｓＰ）の他の部
分を加えそして３０分攪拌する。混合物をＦ遇し、水性
相を分離しそして酢酸エチルで洗浄する。水性相を蒸発
し要談、残留物を溶離剤として水ｆ：１２用して逆相カ
ラム上で精製する。標記化合物（１２１％Ｊ）が非晶質
の固体として得られる。

Ｕ、Ｖ、　：λ、、、（ｆｆｉｔＯＨ９５％）２６３ｎ
ａ、　３０４Ｑｍ例　　１１ ｐ−二トａベンジル（５Ｒ）−２−アセトキシメチル−
６（８１（１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−２−−＜ネムー６−カルボキシレ
ート 乾燥０Ｈ２０ｈ　（５ｍＪ）中のｐ−−トａベンジル（
別−２−ヒドロキシメチル−６（８）−（１（刊−ｐ−
二トロペンジルオキシカルボニルオキシエチル）−２−
イネムー３−カルボキシＬ／−ト（３５０１９゜α５８
ンリモル）の溶液をピリジン（１４０１９）および酢酸
無水物（８ｏＩｆ）で処理しそしてそれから室温で６時
間攪拌する。混合物を重炭酸ナトリウム溶液（３Ｘ　５
ｄ）および水〒洗浄する。乾燥した有機相を蒸発しそし
て油状残留物を溶離剤としてシクロヘキテン／酢酸エチ
ル混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー
地理して標記生成物（２００ｗＩＩ）を得る。

ｔｒｖ：Ｊ、、、（ｘｉ。Ｈ９５％）２６５．３２１Ｑ
ｍ　　　　　　　　　’ＸＲ：　（０３１０７ｇ）νｗ
ａｘ　１７９５．１７５Ｑ、　１７１５．１６１Ｑ、１
５８５ｍ−’ＰＭＲ（ＯＤ０１５）：ｔ５０（３１，１
，Ｊ−７Ｈ５１）、２．１１（３Ｈ，ｓ）、４０１（１
１（、ｄｄ、Ｊ−Ｌｔ３，７．５Ｂｇ）、５．１１およ
び５．５０（２Ｈ，ムＢｑの中心＋　Ｊ＝１４Ｈｉｉ）
、５．１５（１Ｂ、ｍ）、５．２４およびａ５８（２ｍ
！。

ムＢｑの中心、Ｊ纏１２Ｈｚ）、５．２８（２Ｈ，＃）
、５．７０（１Ｍ、ｄ。

、Ｔ−Ｌ８Ｈｇ）、７．５５（２１，（１，Ｊ−８’）
（Ｉ）、７．６４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝ａＨａ）、ａ２２（
４Ｈ，４，Ｊ−８Ｂｇ） 例　　１２ ４（８）−アセトキシアセチルチオ−３（８）−（１（
１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ７エチル
）−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキ７カルボニルー
１−トリフェニルホスホラニリデンメチル〕−アゼチジ
／−２−オン ＣＨ２０１２（５ｍｊ）中の４”’（Ｒ１−ヒドロキシ
アセチルチオ−３（８１（１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル）−１−（１−ｐ−二
）ａ＜シリルオキシカルボニルー１−）９フエニルホス
ホラニリデンメチル）−アゼチジン−２−オン（４１８
岬、（Ｌ５ミリモル）の攪拌溶液をピリジン（１６２＠
ＩＦ）および酢酸無水物（９ｏｑ）で処理しそしてそれ
から室温で６時間攪拌する。

溶液を重炭酸ナトリウム溶液（３Ｘ　５ｄ）および水で
洗浄する。それから乾燥し九有機相を真空蒸発してゴム
状物を得、これをカラムクロマトグラフィー処理によっ
て精製して標記ホスホラン（３００ｍ！Ｐ）を得る。

例　　１３ ア一二トロベンジル（５Ｒ）　−２−アセトキシメチル
−６（１３）−（１（Ｒ）−１）−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル）　−２−Ａ！ネム−３−カ
ルボキシレート ４（ＲＪ−アセトキシアセチルチオ−３（８）−（１（
６）−ｐ−二トロペンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−（１−ｐ−二トロペンジルオキシカルボニル
−１−トリフェニルホスホラニリデンメチル〕−アゼチ
ジン−２−オン３００キをトルエンに溶解しそして得ら
れた溶液１に３時間還流する。溶剤を除去しそして混合
物を溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサンを使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記はネ
ム（１４ｏｑ）を得る。この生成物は、例１１で得られ
友ものと同一であることが判る。

例　　１４ ナトリウム（５Ｒ）　−２−アセトキシメチル−６（８
）−〔１（ト）−とドロキシエチル〕−２−ベネ五−３
−カルボキシレート ＭａＨＯＯＢ　（２６’ＩＦ　）を含有する酢酸エチル
および水の混合物中のナトリウム（５Ｒ）　−２−アセ
トキシメチル−６（８）−［１（９）−とドロキシエチ
ル］−２−はネム−６−カルボキシレー）２００１１Ｉ
Ｐの溶液にｓ＊ｐａ１０　（２０ｏｑ）を加えそして得
られた混合物を大気圧で１時間水素添加する。この時間
の後に５１１Ｐｄ１０　（１００キ）の他の部分をＨ２
の吸収の完了まで加える。得られた混合物をｐ過しそし
て水性相を分離しそして酢酸エチルで洗浄する。有機相
を捨てそして水性相を真空蒸噂 発する。残留物を溶離剤として水を使用して逆相カラム
上で精製する。水溶液を蒸発して非晶質の固体（６０ｑ
）として標記生成物を得る。

υＶ：λ、、ｘ□ＬｔＯＨ９５ｆ４）２６５（ａ４ｔｓ
５０）、３０５（１５５００）ＮＭＲ：　Ｊｐｐｍ（Ｄ
２０）　：　１３１　（３ｉｉ劃、、Ｔ−４５血）、２
．１９（３ｉＩ、ｓ）、３．９２（１１１，ｄａ、、Ｔ
＝ｔ５，７．０Ｒｇ）、４．２１（１１，ｍ）、＆１０
および５．４４（２！１．ムＢｑの中心、　Ｊ−１４Ｒ
厘）、５遁７（ＩＨ，（１，、ｒ−１５Ｈｇ） （（１）ｐ−＋１１　＆９　（ａ−１１、、ｘｔＯＨ９
５％　）０１１！１２Ｍ０４８Ｍ＆・［２０に対する元
素分析結果ＯＥ　　　　　　Ｍ 計算値：　４１５７　４３１　４２Ｂ 夷測値：４１１４１　　４．２６　４２９例　　１５ ４（旬−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル
ビ二ルチオ）　−３（１３）−（１（ト）−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−１−（１−
メトキシカルボニル−２−メチル−１−プロペニル）−
アゼチジン−２−オン−８−オキシド ４（Ｒ）−（１−ヒドロキシメチルビニルチオ）−３（
８）−（１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−１−（ｉ−メトキシカルボニル−２
−メチル−１−プロイニル）−アゼチジン−２−オン−
８−オキシドｔ９ｐをジクロロメタン２０−に溶解する
。トリエチルアミンα７ｄ、ｔ−ブチルジメチルシリル
クロ２イド６４０ｑおよびジメチルアミノピリジン２０
キを辿素唇−気下で加える。室混で一夜攪拌し丸板、溶
液を水および塩化アンモニウム溶液で洗浄しそして溶剤
を蒸発する。残留物を溶離剤としてシクロヘキサン／酢
酸エチル（１：１）をＩ！用してシリカゲル上でクロマ
トグクフイー処理して標記化合一α８３Ｆを得る。

ＰＭＲ（ＯＤＣｊ！３）δ（ｐＴ）”）　’　１０７　
（ａ　ｒ　６　）１　ｅ　８　ｉ　（（３Ｈ３）　２　
）［Ｌ８８（ｍ、　９Ｈ，８１０（ＯＪ）５）ｔ４１（
ｄ、　Ｊ−瓜５ｋｉｍ、　５Ｈ，０ｋｉ５０Ｈ）２．１
４（ｓ、　３Ｈ，ｄ−５） ２．３０（ｇ、　３１１．、．７！２！！ｓ）３．７５
（１３Ｈ，０ＯＯＯＨ５） 五７〜五９（ｍ、　ＩＨ，生伍） ４．４８（ｂａ、　２４（、憇２ｏｓｇ５．２５（ｓ、
　２１１．０Ｈ２Ｐｈ）５−１　國（ｍ　Ｔ　２　”　
＋　ｌ副＊　Ｃ！ｉｉ　５０Ｈ）５．８５（ｂｅ、　Ｉ
Ｈ，一旦） ５．９８（ｂｓ、　１１（、：／Ｈ） ７．４電４（ｍ、　４Ｈ，ＰｈＮ０２）工、Ｒ，（ＯＨ
２０む）、ν（□−′）：１７３０ａ−ｏ　　不飽和エ
ステル １７５５　０−０　　００００ １７８００−０　　β−５１ｆｉＡ 質量スＲクトル（ＦＤ）：ＩＶ・６２４例　　１６ ４（Ｒ）−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ルビニルチオ）−３（１１）−（１（刊−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−１−（１−メ
トキシカルボニル−２−メチル−１−プロペニル）−ア
ゼチジン−２−オン（ＴＢＤＭ８■ｔ−ブチルジメチル
シリル）無水のジメチルホルムアンド３〇−中の４（６
）−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルビニ
ルチオ）　？　５Ｇ）ｔ　（・１＠−・ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボエルオキシエチル）−１−（１−メト
キシカルボニル−２−メチル−１−プａｄニル）−アゼ
チジン−２−オン−８−オキシドα８Ｎｏ溶液を一２０
℃に冷却しそして三臭化燐［１２５−を加える。１５分
後に、混合物を酢酸エチルでうすめ、Ｍａｌ！００Ｂの
飽和溶液で２回それから水で洗浄しそして乾＊　（ＮＩ
Ｌ２８０４　）する。溶剤を蒸発して標記化合物［１７
ｐを得る。

ＰＭＲ（ＯＤＯＪ墨）Ｊ（ｐｐｍ）： （ＬＯ５（ｓ、　６Ｈ，８１（ＯＨ３）２）１９０（ｊ
　９１１．８１０（ＯＪ）Ｂ）ｔ４ａ（ａ、　Ｊ−＆５
Ｈ＊＋　３Ｈ，０Ｈ５０Ｈ）２．１０（ｓ、　３Ｈ，、
にａｓ＞ ２．２４（１，３Ｍ、　　＝／匹３） ５．３５（６ｄ、　　Ｊ−２，５，７，０１１ｍ、　　
１Ｂ、　　Ｈ二６）五７５（−９３１１１，０００匹、
） ４．０８（ｔ、　Ｉ−２，ＯＨＭ、　２Ｈ，０Ｒ２０Ｓ
ｉ）５．２６（ｓ、　２１１．　ＣＨ２Ｐｈ）５．２恍
３５（ｍ、　５１．０１１１０Ｍ、　Ｈ−５，Ｊ”）５
．５６（１，Ｊ婁２．０．　１１．　　７旦）ｚ４−ａ
４（町４４二Ｎ０２） 例　　１７ ４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセチルチ
オ−３（８１（１（Ｆｌ）−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボエルオキシエチル〕−１−メトキシーオ中すロイ
ルーアゼチジンー２−オン４ＣＲ）−（１−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシメチルビニルチオ）−３（８）−
（Ｎ刊−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル〕−１−（１−メトキシカルボニル−２−メチル−
１−１’ロイニル）−アゼチジン−２−オンａ７Ｉをジ
クロロメタン３０ｍ１およびメタノール１〇−に連層す
る。解液を一７８℃に冷却しそして酸素中のオゾンを青
色が現出するまで浴液中に導入する。Ｎａ２Ｓ２Ｏ５の
水溶液と共に熾盪しそしてＭＩＬ２ＳＯ４上で乾燥した
後、溶剤の蒸発によって標記化合物ｃｔｂｐを得る。

例　　１８ ４（８）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセチルチ
オ−３（Ｅｌ）−［１（６）−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル］−アゼチジン−２−オン ４（８）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセチルチ
オ−３（８１−（１（旬−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル〕−１−メトキシオキサロイル−
アゼチジン−２−オンα６ｐをメタノール５０ｄにとか
しそして数ｐのシリカゲルを加える。１時間攪拌した後
、混合物をＦ遇しそして溶剤をＰ液から蒸発する。残留
物をシクロヘキテン／酢酸エチル（３：２）を使用して
シリカゲル上でクロマドグ２フイー処塩して標記化合物
（Ｌ２８ｐを得る。

ＰＭＲ（ｃｐｏｊｓ）ＯＪ（ｐｐｍ）：α１５（＠、　
６Ｈ，８１（ｏＭＢ）２）α９５（ｓ、　９Ｈ，８１０
（ＯＪ）１）１４５（１，Ｊ−６，５Ｈｚ、　　３Ｈ，
５す（ｌｏｉｌ）五４２（＋１＋１．　　：Ｊ−五〇、
　＆αＨ厘、　１Ｈ１旦二杢）４２５（＊、　２Ｈ，匹
２ｏａ１） ５．２６（＃、　２Ｈ，匹２ｐｈ） ５．１”ｉ、３（ｍ、　２Ｈ，ＣＨＯＨ３，Ｈ−５）６
．７０（Ｍ、　ＩＨ，ＮＨ）　　　　　　　　　　　　
　（Ｚ４−４４（ｍ、　４Ｊ　ＰｈＭＯｌ）工Ｒ（ＯＨ
２０ｊ２）　ｖν（ｃＩｌｌ）：１６９５　　０−０ １７５Ｑ　　　−００００− １７８５β−２クタ＾ ＄１　　１９ ４（５）−１−ブチルジメチルシリルオキシアセチルチ
オ−３（８１（１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル）−１−（１−ｐ−ニトロペンジ
ルオキシカルボニル−１−ヒドロ中ジメチル）−アゼチ
ジン−２−オンベ／セｙ１　（１ａＪ中の４（刊−１−
ブチルジメチルシリルオキシアセチルチオ−５（ｓ）−
（Ｎ■−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル〕−７ゼチジンー２−オン［Ｌ３４ＪＦおよびｐ−
ニトロイノジルグリオキシレートα５４ＰｔＲ流ｍ度に
２時間保持する。溶剤の蒸発後、溶剤としてシクロヘキ
サン／＃絨エチル（３：２）を使用するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー処理による残留物の精製によって
標記化合物（１２７ｊ１を得る。

ＰＭＲ（ｃｐｏｊｓ）ｅδ（ｐｐｍ）　：（Ｌｉ２（ｓ
、　６Ｈ，８１（匹１１）　２）［１９５（ａ、　９Ｈ
，８１０（ＯＨ３）３）Ｌ４７（ｄ、　Ｊ−６，５Ｈ１
ｌ、　３Ｈ，９Ｊ４＠ＯＨ）五５２（ＤＩ、　ＩＨ，Ｈ
−６） ４２７（ｍ、　２Ｈ，ＣＨ２０８１） ４０〜４．６（町２Ｈ，ＣＨＯＨ，Ｏ町■）５．２５（
ｓ、　４Ｈ，２個のｇｌｐｈ）５．１〜５．６（ｍ、　
２Ｈ，朋ＯＨ３，ａ−ｓ）７．５−ａ５（ｍ、　８Ｈ，
２［０Ｐｈ−ＮＯ２）例　　２０ ４（Ｂ）−ｔ−プチルジメチル７リルオキシアセチルチ
オー３（８）−（１（ＢＪ−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル）−１−（１−ｐ−二トロペン
ジルオキシカルボニル−１−クロロメチル）−アゼチジ
ン−２−オン 無水のテトラヒドロフラン３ｄ中の４（Ｒ）−を−ブチ
ルジメチルシリルオキシアセチルチオ−３（８）−（１
（Ｒ）−Ｐ−ニトロ（シリルオキシカルボニルオキシエ
チル）−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−１−ヒドロキシメチル）−アゼチジン−２−オンｌ
１ｌＬ２７Ｆの溶液を０℃に冷却する。ピリジン１０４
５ｄおよび塩化チオニルｃＬ０３ｄ　ｔ−加える。１０
分後に、混合物を濾過する。溶剤を蒸発して標記化合物
［Ｌ３ｐを得る。このものを次の工程に対してそのまま
使用する。

例　　２１ ４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセチルチ
オ−３（５１）−（Ｎ刊−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル）−１−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−１−）リフェニルホスホラニリデ
ンメチル）〜アゼチジンー２−オン ４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセチルチ
オ−３（８）−（１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル）−１−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−１−りで ロロメチル）−７ゼチジンー２−オンＣＬ３ｐおよびト
リフェニルホスフィンα４５ｐをジクロロメタン５１Ｗ
Ｊにとかしそしてシリカゲル２〜５１’に加える。溶剤
の蒸発後、シリカゲルを乾燥し、塞偏で一夜放置しそし
てそれからシクロヘキサンで洗浄して過剰のトリフェニ
ルホスフィンを除去する。シリカ上に吸着した生成物を
溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（３：２）を
使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標
記化合物０２６７を得る。

ＰＭＲ（ＯＤＯｊＢ）、Ｊ（ｐｐｍ）：００８、α１５
（２個のｓ、　６Ｈ，５ｔ（ｃａり２）［１８９，α９
３（２ｄの８．９Ｈ，８１Ｃ（ＯＨ５）５）ｔ３５（ｄ
、　：Ｊ＝６．５Ｈｚ、　ＳＨ，０Ｈ５０Ｈ）４、Ｌ＝
４．２（ｍ、　２Ｈ，０Ｈ２０Ｂｉ）４．６−５．０（
ｍ、　ＩＨ，０ＨＯＨ３）５．２０（ｂｓ、　４Ｈ，２
個の、囲２−ｐｈ−Ｎｏ２）７．５６（ｂ８．１５Ｈ，
Ｐ（旦）３）７、針セ４（ｍ、　８Ｈ，２１ｍ１のｐｈ
−ｎｏ２）例　　２２ ４（刊−ヒドロ千ジアセチルチオ−３（８）−〔１（８
）−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル
）−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキ７カルボニルー
１−トリフェニルホスホ２ニリデンメチル）−アゼチジ
ン−２−オン 無水のナト２ヒドロフラン’ｌｄ中の４（８）−１−ブ
チルジメチルシリルオキシアセチルチオ−３（Ｅｌ）−
（１（８）−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル）−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−１−）リフェニルホスホラニリデンメチル）−
アゼチジン−２−オンａ２６Ｐおよび酢酸α０７ｄをテ
トラヒドロフ２ン２−中のテト２ブチルアンモニウムフ
ルオライドｃＬ１８Ｐの溶液で処理する。室温で１時間
攪拌した故に、混合物をｔｎ緻エチルでうすめ、水、地
利ＭＩＩＪ（００ｇ俗液および再び水で洗浄する。

＆飯および溶剤の蒸発後、残留物をｓｍ剤とじ１シクロ
ヘキサン／酢酸エチル（１１）を使用するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー処１によってｎＩｊｌＩｌシて
標記化合物０１３ｐを得る。

ＰＭＲ（ＣＤＣＩｓ）＊’Ｃｐν鳳）；ｔ３７（ｄ、　
　　Ｊ−６，５Ｈｚ、　　　５Ｈ，０ＨＨＯＨ）４．２
（ｍ、　２Ｈ，０Ｈ２０Ｈ） ４．９（Ｉｌｌ、　１Ｂ、　０ＪＯＨ）５．２５（ｍ、
　５Ｈ，２個の０Ｈ２Ｐｈ、　Ｈ−５）７５５（ｓ、　
１５Ｈ，Ｐα幻５） ７．６−ａ４（ｍ、　８Ｈ，２＠Ｃ）　ＰｈＮ０２）例
　２３ ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ）　−２−ヒドロキシメチル
−６（ｓｌ−［（８）−ｐ−二トロペシリルオキクカル
ボニルオ中ジエチル）−２−−＜ネムー３−カルボｄＦ
７レート キシレン１０ｄ中の４（刑−ヒドロキシアセチルチオ−
３（Ｓｉ（１（刊−シーニトロペンジルオキシ力ルボニ
ルオ中ジエチル）−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−１−）９フエニルホス示ツニリデンメチ
ル）−アゼチジン−２−オ／α１３ｐの溶液を窒素雰囲
気下で１時間還流する。溶剤を蒸発しそして分離用ＴＬ
Ｏ（シリカゲル）によシｌ！ｌＩ製して標記化合物５０
キを得る。

〔α）Ｄ：　＋６６”（ａ−１３，ｏＨＯｌｓ）ＰＭＲ
（ＱＤＯ１５）、ａ（ｐｐｍ）：１．５１（ｄ、　、７
口６．５．　ＡＭ、朋３０Ｈ）五５５（ｂｓ、　　ＩＨ
，以Ｄ ｉ９７（ａａ、　Ｊ−２，０，ａＯＨｇ、　ＩＨ，Ｈ−
６）４．６８（１２Ｈ，０Ｈ２０Ｈ） ！％１９（ｌｑ、　Ｊ−４Ｊ　ＥＬＯＨｇ、　ＩＨ，０
ＨＯＨ３）５−２５間、４５（ｍ、　４Ｈ−２個の０Ｈ
２Ｐｈ）５．６５（ｄ、　　、７纏２．ＯＨｍ、　　１
Ｈ，Ｈ−５）７．４４−４５（、８Ｈ，２個のＰｈＮ０
２）質量スイクトル（Ｆ、Ｄ、）ｍｌ／１５５９υＶ：
λｗａｘ（ＯＨ２０ｊ２）　：２６９ｎｍ（＄　１７，
０００χ３２３（６８００）ＸＲ（ＯＨ２０１２）ＩＩ
（３−’）：　１７９５．１７５５．１７１０伺　　２
４ ｐ−ニトロベンジル（ＳＲ）−２−ｔ−ブチルジメチル
クリルオキシメチル−６（Ｅｌｌ−（１（６）−ｐ−二
トロペシリルオキシカルボニルオキシエチル〕キシレン
１５ａＺ中の４（６）−ｔ−ブチルジメチルクリルオキ
シア竜チルチオ−５（８）−（１（６）−９−ニトロベ
ンジルオ中シヵルボニルオキクエチル）−１−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−１−トリフェニル
ホスホ２ニリデンメチル）−アゼチジン−２−オン（Ｌ
ｌ　５ｐＯｆｌｌｌｔ液を、窒素雰囲気下で１時間道ｆ
ＩＬｉ！度で攪拌する。溶剤を蒸発しそして残留物を分
離用ＴＬＯ（シリカゲル）によってｌｎＩ製して標記化
合物７０ｑを得る。

伺　２５ ｐ−ニトロベンジル（ＳＲ）　−２−ヒドロキシメチル
−６（ｓ）−（Ｉ　ＣＲ）−ｐ−二トロベシリルオ中ジ
カルボニルオキシエチル）−２−ベネム−３−カルボキ
シレート ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ）−２−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシメチル−６（Ｓｌ　（１（１−Ｐニトロベ
ンジルオキシカルボ゛ニルオキシエチル〕−２−ベネム
−３−カルボキシン−）７０キを無水のナト２ヒドロフ
ラン１ＭＪに溶解する。酢酸（ＬＯ２５，ｇＪおよびデ
トッヒドロ７ツン１１５ｄ中のテトラブチルアンモニウ
ムフル第２イド６８キの溶液を加える。混合−を室温で
１時間攪拌し、酢酸エチルでうすめ、水、飽和ＭａＥＯ
Ｏ１溶液そして再び水で洗浄する。溶剤を蒸発した後、
残留物を＃Ｉ離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（
３：　７）を使用するシリカゲル分離用’ｌ’Ｌ。

によってＷＩｊ１１！する。標記化合物３０１ｙが得ら
れる。＊質は例２５で祷られたものと同一（工Ｒおよび
ＮＭＲスはクトル）である。

例　　２６ ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ）−２−（Ｎ　−）リクロロ
アセチルカルパモイルオキシメチル）　−６（ａ）−（
１（Ｑ−ｐ−二トロベシリルオ中ジカルボニルオキシエ
チル）−２−イネムー３−カルボキシレート ０℃に冷却し九稽製アセトン１−中のｐ−二トロベンジ
ル（ＳＲ）　−２−ヒドロキシメチル−６（８）−（１
（Ｒ）〜ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−２−イネムー３−カルボキクレート５０キの溶
液に精製アセトン１ｄ中のトリクロロアセチルインシア
ネートα０６ｄの溶液を満願する。２０分後に溶剤を蒸
発して粗製の標記化合物１００ｑｔ−得る。

ＰＭＲＣＯＤｏｌＳ）ａｃｐｐｍ）：＋５０（Ａ、Ｊｐ
−６，ＯＨＭ、３Ｈ，０ｋ１５０Ｈ）、４．００　（（
１（１、Ｊ−２，０、ａＯＨｚ、　ＩＨ，Ｈ−６）、５
．１−５．９（ｍ、８Ｈ。

ＨＪ、ＯＨ０，２個のｃａ２ｐｈ、ｃｎ２ｏｏｏ）、７
．５−ａ４（ｍ１８Ｈ，２（ｉｌｌ（７）　ＰｋｉＮＯ
，）、ａ９０（ｂｇ、ＩＨ，１ｉＨ）例　　２７ ｐ−ニトロベンジル（ＳＲ）　−２−カルバモイルオ中
ジメチル−６（ｓｉ　（１（Ｒ）−ｐ−ニトロベ／ジル
オ中ジカルボニルオキシエチル）　−２−ヘ＊ムー５−
カルボキシレート 粗製のｐ−ニトロベンジル（５Ｒ）−２−（Ｎ　−トリ
クロロアセチルカルバモイルオキシメチル）−６（８）
−（１（８）−ｐ−ニトロベ／ジルオ午ジカルボニルオ
キシエチル）　−２−ベネム−３−カルボキシレート１
００ｍＦをメタノール４ｄに溶解する。シリカゲル（４
０〜６３μｍ）を加えそして混合物を室温で３時間攪拌
しそしてい遇する。

アセトンで洗浄する。Ｐ液から溶剤を蒸発した後、残留
物を＃ｌ離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（１７
）を使用するシリカゲル分離用ＴＬＯによって精製して
標記化合物３３ｑを得る。

〔ａ）６°＋５ｏ９（０−２，４、ｙ　＊　）　７）Ｐ
ＭＲ（ＯＤＯハ）Ｊ（ｐｐｍ）： １４８（ｃｌ、　Ｊ−＆５Ｈｇ、　３Ｈ，０Ｈ５０Ｈ）
ｉ９５（ｄａ、　Ｊｐ２．０．　＆ＯＨｇ、　ＩＨ，Ｈ
−６）４８５（ｂ日、　２Ｈ，ＩＨ２） ５ｊ褪５（ｍ、　７Ｈ，０ＨＯＨ５，２個の０Ｈ２Ｐｈ
、　ｏａ２ｏｏｏ）５．６４（＋１．　Ｊ−２，０ＨＩ
、　ＩＨ，Ｈ−５）１４−ａ５（ｍ、　８Ｈ，２個０Ｐ
ｈＮＯ，）工Ｒ（ＫＢｒ）ν（３戸１７９５，１７５０
．１７１０例　２８ ４（ＢＪ−（Ｎ−）リクａａアセチルカルバモイルオキ
シアセチルチオ）−３（８）−［１（６）−ｐ−ニトロ
ベンジルオキ７カルボニルオキシエチル］−１−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキ７カルボニルー１−）！Ｊフェ
ニルホスホラニリテンメチル）−アゼチジン−２−オン ４　（Ｒ１−ヒドロキシアセチルチオ−３（Ｅｌ）−（
１（ＲＪ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル）−１−（１−ｐ−二トロペンジルオキシカルボ
ニル−１−トリフェニルホスホラニリデンメチル）−ア
ゼチジン−２−オン１２０キを精製ア竜トン２１ＬＩに
とかしそして０℃に冷却する。精製アセト７２ｄ中のト
リクロロアセチルイソシアネートα１−の溶液を満願し
そして混合物を３０分攪拌する。溶剤を蒸発して粗製の
標記化合物１８０■を得る。

例　　２９ ４（刊−カルバモイルオキシアセチルチオ−３（８）−
（１（ｌ（）−ｐ−二トロペンジルオキシカルボニルオ
キシエチル）−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−１−）１７フエニルホスホラニリデンメチル
）−７ゼチジンー２−オンメタノール８１１ｊ中の粗製
の４（Ｒ）−（Ｍ−）リクロロアセチルカルパモイルオ
キクアセチルチオ）−３（８）−（１（Ｒ）−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−（１
−ｐ−二トロペンジルオキシカルボニル−１−トリフェ
ニルホスホラニリデンメチル）−アゼチジン０−２−オ
ン１８０キおよびシリカゲル（４０〜６３μｍ）！の混
合物を室温で４時間攪拌する。混合物を一過し、アセト
ンで洗浄しそしてＰ液を蒸発する。

ｌＡｌｌ１ｌｌ物を溶離剤としてシクロヘキサン−酢酸
エチル（１：４）を使用するシリカゲル分離用ＴＬＯに
よってｍ１Ｌｌｌて標記化合物７０ｑを得る。

例　　６０ ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ）　−２−カルバモイルオキ
シメチル−６＋８１−　ＣＩ　（ＦＪ−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル）　−２−−ｓ、＊
ムー３−カルボキシレート キシレンａｔＪ中の４（■−カルバモイルオキシアセチ
ルチオ−３（８）１１（■−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル）　−１−（１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−１−トリフェニルホスホラニ
リデンメチル）−アゼチジン−２−オン７０１９を音素
下で１時間還流温度で加熱する。溶剤の蒸発後、残留物
をシリカゲル分離用ＴＬＯによってｎｅａｔ、て例２７
で得られ友ものと同一（ＸＲおよびＮＭＲスはクトル）
な標記化合物３０ｑを得る。

例　　３１ ナトリウム（５Ｒ）　−２−カルバモイルオキシメチル
−６（ｓ）−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−２−は
ネムー３−カルボキシレート ｐ−ニトロベンジル（ＳＲ）　−２−カルバモイルオキ
シメチル−６（８）−（１（８）−ｐ−ニトロベンジル
オキ７カルボニルオキシエチル）　−２−−：ネムー５
−カルボキシレート３０ｑを酢酸エチル３ｄに溶解する
。水２−１ＮａＨＯＯ５４，２”ｆおよび５ｓパラジウ
ム付木炭４５岬を加えそして混金物を定温で２時間水素
添加にうけしめる。珪藻土を通して濾過した後、水性相
を少量の冷酢酸エチルで洗浄し、ウォーターズＥｌｅｐ
−ＰＩ！Ｌｋ　０１・カートリッジを通してＦ遇しそし
て凍結乾燥する。残留物を溶離剤として水を使用するウ
ォーターズθ・ｐ−Ｐａｋ　０１＠カートリツジ上の逆
相クロマトグラフィー処理によって精製する。標記化合
物８１１Ｉが得られる。

Ｏｖ：λｗａｘ（ＨｚＯ）　２５９ｎｍ　（ｇ３６００
）、３０８（５４００）ＰＭＲ（Ｄ２０）、Ｊ（ｐｐｍ
）：ｔ３１（ａ、Ｊ−６，５Ｈｚ、３Ｈ，０Ｈ４０Ｈ）
、３１．９１　（ａｄ、Ｊ＝Ｌ５，６０Ｈｇ、ＩＨ，Ｈ
−６）、４．２５（ｍ、ＩＨ。

□ＯＨ）、５．０２．５．３６（２個のｄ、２Ｈ，朋２
ｏｃす、５．６６（ｄ、Ｊ−１５Ｈｇ１．ＩＨ，Ｈ−５
）（α）ｆｉ’−＋１４３’（０−［Ｌ９７．ＨｚＯ）
＋？−１ユ 第１頁の続き ０発　明　者　マウリツィオ・フォッリオイタリア国ミ
ラノ・ヴイアペト ラルカ２４ ＠発明者　　フランコ・ツァリーニ イタリア国ミラノ・セッテイモ ミラネーゼ・ヴイアジ・ディプ イットリ第４１ で

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ト） （式中Ｒ１は後述するとおシであシそしてＰＧはｐ−ニ
   トロベンジルオキシカルボニル、ジメチル−ｔ−ブチル
   シリル、ジフェニル−ｔ−プチルシリル、２，２．２−
   　）リクロロエトキシカルボニル、トリメチルシリル、
   ｋシリル、ｐ−ブロモ７エナシル、トリフェニルメチル
   ま友はピラニル基である保＠基である）の化合物を弐〇
   ＨＯＯＯＯＩｔ　（式中Ｒは後述するとおシである）の
   化合物と７０〜１００℃の温度で縮合せしめ、得られ圧
   式（１） の化合物を塩素化し、得られた式（至）（式中Ｒ１、Ｒ
   およびｙｐａは前述したとおりである）の化合物を３０
   〜６０℃の温度でトリフェニルホスフィンと反応させ、
   得られ圧式（至）（式中、Ｒ，！、およびＰＧｔｊ前述
   したとおシである）の化合物を次の工程（ａ）〜（、）
   すなわち（ａ）　　不活性溶剤中で８０〜１５０℃の温
   度で窒素雰囲気下で加熱することによって環化する工椙
   、 （１）３式 ％式％ の置換分から保護基を除去する工程、 （０）　　得られ要式 の置換分に後述する基Ｒ２を導入する工程を順次に実施
   するか、工１１（１））の後そして工程（ｅ）の前に工
   程（＆）を実施するか、工ＩＩ　（ｂ）および（０）の
   俵に工１ｉ　（＆）を実施するかま九ＦｉＲ２が水素原
   子である場合は工１！（０）を省略しそして工程（ｂ）
   のｖｋまたは前に工ＩＩ　（ａ）を実施することによっ
   て後述する式（１）の化合物に変換し、場合によって一
   〇が０である式（１）の得られ走化合物を過酸で酸化せ
   しめてｎが１である式（夏）の化合物を得そして必畳な
   らば式（１）の遊離化合物を塩にすることを特徴とする
   、式（１）〔式中、ｎはＯｆ友は１であシ、ＲＦｉ水素
   原子、低級アルキル、２，２．２−　）リクロロエチル
   、アセトニル、アリル、ベンジル、ｐ−二トロベンジル
   、ｐ−メトキシベンジル、フェニル、Ｏ−ニトロフェニ
   ル、ベンズヒドリルま九は１−フェノキシエチル基であ
   るかあるいはまた生体内で加水分解されることが知られ
   ておシしかも有利な薬力学的性質を有する残基すなわち
   アセトキシメチル、ピパロイルオキシメチルまたは７タ
   リジル基または式　　　　場（式中Ｒ３は１〜５個の炭
   素原子を有するアルキル基を九はアリール基を示す）の
   基を示し、Ｒ１Ｆｉ水ｌＡ原子、低級アルキル、低級ア
   ルコキシ、　ｏ４−ｃ７シクロアルキル、ま九はヒドロ
   中ジアルキル基のアルコール性官能分が遊離であるかま
   たは保護されている（もし存在する場合は保禮基ｒｉｐ
   −二トロペンジルオキシカルボニル、ジメチル−１−ブ
   チルシリル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル、２，２．
   ２−　）リクロロエト中りカルボニル、トリメチルシリ
   ル、ベンジル、ｐ−ブロモフェナシル、トリフェニル−
   メチルまたはピラニル基である）ヒドロ中ジアルキル基
   好適には１−ヒドロキシエチルのようなヒドロキシ置換
   低級アルキル基を示しそしてＲ２は水素原子、１〜５個
   の炭′Ｓ原子を有するアルキル基、カル／ζモイルま九
   はＮ　−０１−０４アルキル置換カルバモイル基、２〜
   ６１１１ｉｌの炭素原子を有するアルカノイル基、０４
   図７シクロアルキルカルボニル基またはアリールカルボ
   ニル基を示す〕の化合物およびその医薬的に許容し得る
   塩の製法。 ２）前記％＃！Ｆｉ＊求の範囲第１項に定義され要式（
   ■の化合物が式（■） （式中Ｒ１およびＲは前記％杵請求の範囲第１項に定義
   したとおシである）の化合物を不活性溶剤中で酢酸およ
   びトリメチルホスファイトと反応せしめ、得られた式（
   ４） （式中Ｒ１およびＲＦｉ前述したとおシである）の化合
   物を有機塩基の存在下に不活性溶剤中で０〜２０℃の温
   度で異性化し、得られ圧式（４）０００Ｒ （式中ＲおよびＲＩＦｉ前述し九とおシである）の化合
   物を加オゾン分解そして次にメタツリシスするか、また
   は式（至）の化合物をもし必責ならばメタ過沃素酸ナト
   リウムの存在下で過マンガン酸カリクムで処理し、得ら
   れ圧式（１）（式中Ｒ，＃′ｉ前述し九とおシである）
   の化合物を式Ｈ８０００Ｈ２０ＰＧ　（式中ＰＧは前記
   特許請求の範８第１項に定義したとお）である）の化合
   物と反応せしめて式（ｖ）の化合物を得ることによって
   製造されるものである前記特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 ３）前記特許請求の範１ｆｆｌｊ１１項に定義された化
   合物（Ｖ）が化合物（ＩＩ） （式中Ｒ１およびＲは前記特許請求の範囲第１項に定義
   し九とお９である）のヒドロキシ基を前記％ｉＰＦ請求
   の範囲第１項に定義し九ＰＯで保農し、得られ圧式（至
   ） （式中Ｒ，Ｒ１およびＰＧは前述したとおシである）の
   化合物を三臭化燐で還元し、得られ九（式中Ｒ，Ｒ１お
   よびＰＧは前述したとおシである）の化合物を溶剤中で
   一８０℃−５０℃のｇＡｆで加オゾン分解しそして得ら
   れた式（広）００Ｒ （式中Ｒ％Ｒ１およびＰＧは前述したとおりである）の
   化合物をシリカゲルの存在下でメタツリシスして弐閑の
   化合物を得ることによって製造されるものである前記籍
   ＃Ｖ−請求の範８嬉ｉｇ４紀楓の方法。 ４）式美の化合物が武（ｆＶａ） （式中Ｒ，Ｒ，およびＰＧは前記％Ｆｆ請求の範囲第１
   項に定義したとおりである）の化合物を酢酸中の亜鉛で
   還元することによって得られるものである前記特許請求
   の範囲第１項記載の方法。