FI76347C - Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva penemer. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva penemer. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76347C FI76347C FI824192A FI824192A FI76347C FI 76347 C FI76347 C FI 76347C FI 824192 A FI824192 A FI 824192A FI 824192 A FI824192 A FI 824192A FI 76347 C FI76347 C FI 76347C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- defined above
- coor
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 241001307210 Pene Species 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- -1 p-nitrobenzylcarbonyl Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical group C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 150000002961 penems Chemical group 0.000 description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- HVRMNEPIBIGCNZ-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-oxoacetate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(=O)C=O)C=C1 HVRMNEPIBIGCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N Glyoxylic acid Natural products OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- XHBKPTZBPHNVSP-OCKRADGESA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-[(3S)-3-[(1R)-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]-2-oxoazetidin-1-yl]-2-(triphenyl-lambda5-phosphanylidene)acetate Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(COC(=O)O[C@H](C)[C@H]2C(N(C2)C(=P(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])=O)C=C1 XHBKPTZBPHNVSP-OCKRADGESA-N 0.000 description 1
- BHJZYLCUMWSTBW-CYBMUJFWSA-N (5R)-3-[2-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(S2)CCOC(=O)OCC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])C(=O)O BHJZYLCUMWSTBW-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100129500 Caenorhabditis elegans max-2 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000684 Cobalt-chrome Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAXXTYXMWOFKLW-UHFFFAOYSA-N [C-]1=CC=[NH+]1 Chemical compound [C-]1=CC=[NH+]1 XAXXTYXMWOFKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000010952 cobalt-chrome Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- ARIXWPAHBVNAIR-HIQLJADVSA-M sodium;(5r,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-3-(hydroxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].S1C(CO)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ARIXWPAHBVNAIR-HIQLJADVSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
76347
MENETELMÄ OPTISESTI AKTIIVISTEN FENEEMIEN VALMISTAMISEKSI -FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV 0PTISKT AKTIVA PENEMER
Tämä keksintö koskee menetelmää yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
j II
Nxxä jossa kaavassa R on vetyatomi tai p-nitrobentsyyliryhmä, R^ on vetyatomi, alkanoyy1iryhmä , jossa on 2-6 hiiliatomia, tai suojattu tai suojaamaton karbamoyy1iryhmä, ja R^ on 1-hyd-roksietyy1iryhmä, jonka alkoholinen osa on vapaa tai suojattu C -C^-trialkyy1isilyy1i- tai p-nitrobentsyy1ikarbonyy1iryhmällä, sekä mainittujen yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
6-Substituentti voi olla joko o<. - tai β-orientoitunut, mutta
Ob-or i en toi turn inen asetetaan etusijalle. Kun R^ on alempi hyd- roksialkyyli, voi hydroksifunktiota kantava hiiliatomi olla sekä R että S, mutta mieluummin kuitenkin R. Asemassa 5 oleva hiiliatomi esiintyy vain R-konfiguraatiossa. Kun R^ on alka- noyyli, voi se ennen kaikkea olla joko substituoimaton ase- tyyliryhmä tai substituoitu asetyyliryhmä, jonka substituent- ti on C -C_-alkanoyy1iryhmä, erityisesti asetyyli.
2 6
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan seuraavan reaktio-kaavion mukaisesti, jossa Ac tarkoittaa asetyyliryhmää, Ph fenyy1iryhmää ja PG suojaryhmää, joka on tri-C^-C^-alkyyli-silyyli- tai C -C alkyy 1 i di fenyyl i-s i lyy 1 i ryhmä .
2 76347 /"Ύ- COG? (II)
* Q
Vr* /Ύ·
COOR
T (in) AV- COOP.
4 (IV) /”V°
COOR
ψ (IVa)
Of ri
T
r va (V) 3 s 7 6 3 4 7 J-N 0 yy Nth oh 0 1 I m
COCR
y
Vy^
fl CPG
y~\ 1 o |HC1
COOK
(XI)
T
''VfVN.. "Ύυ^υ^^
-N 0 ^ .. I
\_ J Λ\
T=??h3 o ^COOR
COOR
,r (XII) X iXY) T i V^vn» Riy-ΐ^ν^- /“V-h >"*—k σ ?Ph3 cr ^cocr
COOR
,, (XIII) «VI) " Vr'Y^"’ _j··γ-γ γχ <r\-L J~^—k
0 n3 0 COOR
COOR (XIV) (Π
H
76347
Keksintö tarjoaa kolme tietä yhdisteestä (XII) yhdisteeseen (I). Kaikissa teissä on yhteinen reaktiovaihe, jossa yhdiste (X) muunnetaan yhdisteeksi (XII).
Valmistettaessa yhdiste (X) suojataan yhdisteen (II) (valmistettu brittiläisen patentin no. 2 043 639 mukaan) vapaa hyd-roksiryhmä suojaryhmäl1ä, saadun yhdisteen (III) sulfoksidi-funktio pelkistetään fosforitribromidi1la, saadun yhdisteen (IV) molemmat hii1i-hii1ikaksoissidokset otsonolysoidaan liu-ottimessa lämpöti1a-aluee1la-80- -50 °C, saadun yhdisteen (IVa) N-substituentti metanolysoidaan ja saatu yhdiste (V) kondensoidaan yleisen kaavan CH0C00R mukaisella glyoksyyli-happoesterillä, jossa R on edellä määritelty.
Pelkistys voidaan suorittaa käyttämällä fosforitribromidia lämpötila-alueella -40 - -20 °C liuottimessa, kuten vedet tömässä dimetyyliformamidissa. Otsonolyysi voidaan suorittaa lämpötila-alueella - 80 - -50 °C liuottimessa, kuten di- etyylieetterissä, metanolissa tai erityisesti dikloorimetaa-nissa. Metanolyysi on edullista suorittaa silikageelin läsnäollessa tai käyttämällä katalyyttinen määrä vahvaa emästä, kuten natriummetoksidia. Yhdisteen (V) kondensointi glyoksyy-1ihappoesterin kanssa on tarkoituksenmukaista suorittaa korotetussa lämpötilassa, kuten 70 - 100 °C:ssa, orgaanisessa liuottimessa, kuten bentseenissä tai tolueenissa.
Yhdisteen (X) muuntaminen yhdisteeksi (XII) sisältää yhdisteen (X) kloorauksen ja näin saadun yhdisteen (XI) reaktion trifenyy1ifosfiinin kanssa. Klooraus on edullista suorittaa tionyylikloridi11a lämpötila-alueella -20 - 0°C inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Reaktio trifenyyli-fosfiinin kanssa voidaan suorittaa 30 - 60 “C:ssa, mielellään 40 °C, orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahjdrofuraanissa, emäksen, kuten pyridiinin tai lutidiinin, läsnäollessa. Toisaalta se voidaan suorittaa silikageelin läsnäollessa ympäristön lämpötilassa pienemmässä tuntimäärässä.
5 76347
Kaikki kolme tietä yhdisteestä (XII) yhdisteeseen (I) sisältävät kolme toimenpidettä: renkaanmuodostuksen, suojaryhmän PG poistamisen ja halutun ryhmän liittämisen. Liittäminen luonnollisesti tapahtuu vasta suojaryhmän poistamisen jälkeen ja kolme tietä eroavat toisistaan vain siinä suhteessa, että suoritetaanko renkaanmuodostus ensimmäisenä, toisena vai kolmantena näistä kolmesta vaiheesta. Renkaanmuodostus suoritetaan kuumentamalla typpiatmosfäärissä lämpötila-alueella 80-150 C° inertissä 1iuo11imes sa, kuten bentseenissä, toluee-nissa tai ksyleenissä. Suojaryhmän PG poistamiso 1osuhteet riippuvat suojaryhmän PG luonteesta. Ryhmä R^, joka on edellä määritelty, voidaan liittää reaktiolla anhydridin tai asyyli-kloridin kanssa, jonka yleinen kaava on (R C0)g0 tai R^COCl, jossa R 2 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, sykloalkyyli tai aryyli; tai reaktiolla isosyanaatin, triklooriasetyy-1i-isosyanaatin tai k 1oorisu 1 fonyy1i-isosyanaatin kanssa (joka johtaa yhdisteisiin (I), joissa R2 on karbamoyy1iryhmä tai substituoitu karbamoyyliryhmä); tai 1-5 hiiliatomia sisältävän diatsoalkaanin kanssa.
Kun haluttu yhdiste (I) on sellainen, jossa R^ on vety, suoritetaan renkaanmuodostus ensimmäisenä tai toisena vaiheena niissä kolmessa tiessä, joissa lähdetään yhdisteestä (XII) ja ryhmän R2 1iittämisvaihe jätetään pois. Tämä siksi, että yhdiste (XVI) on yhdiste (I) (R2 = H, n = 0).
Tämän keksinnön kaksi tunnusmerkkiä vaativat vielä lisähuomautuksen. Asemassa 5 oleva hiiliatomi, jonka R-konfiguraatio "on ainut oleellinen stereokemiallinen vaatimus antibioottiselle aktiivisuudelle" (H.R. Pfaendler, J. Costeli and R.B. Woodward, J. Am . Chem . Soc . 10 3^, 1979, 6306), säilyttää konfiguraationsa yhdisteestä (II) yhdisteeseen (I) asti. Hiili-rikki sidos ei tuhoudu missään vaiheessa. Edellen tapahtuu ryhmän R2 liittäminen hyvin myöhäisessä synteesi vaiheessa, jolloin on mahdollista saada aikaan monenlaisia yhdisteitä (I) - 7634 7
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on laaja anti bakteerinen vaikutus ja ^i-laktamaasia inhiboiva vaikutus; ne on kuvattu ja vaadittu brittiläisessä patentissa no. 2 043 639.
Keksintöä lähellä olevaa tunnettua tekniikkaa on edelleen kuvattu EP-hakemusjulkaisussa 13067, jossa on esitetty menetelmä raseemisen peneemiseoksen valmistamiseksi, jossa peneemien 6-asema on vailla substituenttia. Keksintö poikkeaa tästä siinä, että kysymys on optisesti aktiivisten, 6-substituoitu-jen peneemien valmistuksesta. Keksinnön mukaisen menetelmän lähtöaineena onkin optisesti aktiivinen kaavan II mukainen yhdiste, eikä kiraalikeskuksilla missään vaiheessa ole osuutta synteesissä. Tästä syystä keksinnön mukaisella menetelmällä päästään ilman pitkiä, vaikeita ja kalliita erotusvaiheita lopullisiin peneemijohdannaisiin, joilla väistämättömästi on 5 R-konfiguraatio, joka on näillä laktaamijohdannaisilla ainoa konfiguraatio, joka on antibioottisesti vaikuttava.
7 76347
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä, joissa lyhennys PNB tarkoittaa p-nitrobentsyyliä, TBDPS tert.-butyylidifenyylisilyyliä ja TBDMS tert.-butyylidimetyylisilyyliä.
Esimerkki 1: 4-asetoksi-3R-(IR-p-nitrobentsyylioksikarbo- nyylioksietyyli) -atsetidin-2-oni (IX: R^ =CH3CH (OCOOPNB) )
Liuos, jossa oli 9,1 g (0,02 mol) metyyli-6a-(1R-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-penisillanaatti- 1-Oksidia (VI: R=CH3, R1=CH3CH(OCOOPNB) 100 ml:ssa tolueenia, käsiteltiin 4 ml:11a (0,07 mol) etikkahappoa aj 13,4 ml:11a trimetyylifosfiittia. Saatua seosta palautus jäähdytettiin 3 tuntia, jäähdytettiin huoneenlämpö-tilaan, pestiin kolme kertaa ensin 50 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja sen jälkeen 50 ml:11a vettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu öljymäinen jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (sykloheksaa-ni/etyyliasetaatti), jolloin saatiin 7,9 g (saanto 85 %) 4-asetoksi-3R-(1R-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksi-etyyli)-1-(1-metoksikarbonyyli-2-metyyli-2-propenyyli)-atsetidin-2-onia (VII: R=CH3, R1=CH3CH(=COOPNB)) vaa leankeltaisena öljynä. Kun tämän yhdisteen isoprenyyli-ryhmä isomeroitiin käsittelemällä trietyyliamiinilla dikloorimetaanissa 5 °C:ssa, saatiin 4-asetoksi-3R-(1R-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-1-(1-metoksikarbonyyli-2-metyyli-1-propenyyli)-atsetidin-2-oni (VIII: R=CH3, R1=CH3CH(OCOOPNB, 92 % saannolla).
Otsikon yhdiste valmistettiin cis- ja trans-asetaatin seoksena seuraavilla synteesimenetelmillä käyttämällä 8 76347 tätä materiaalia lähtöaineena:
Menetelmä A
Liuokseen, jossa oli 2,46 g (5,29 mmol) edelläkuvatulla tavalla valmistettua yhdistettä (VIII) 200 ml:ssa asetonia, lisättiin liuos, jossa oli 4,51 g (21,08 mmol) natriummetaperjodaattia 140 ml:ssa vettä. Lisättiin 80 ml 0,1M pH 7 fosfaattipuskuria ja lämpötila pidettiin samalla alueella 10 - 15°C. Lisättiin 65 mg (0,41 mmol) kaliumpermanganaattia. Saatua seosta sekoitettiin 5 h huoneenlämpötilassa. Sakka suodatettiin pois. Suodos väkevöitiin noin 200 ml:ksi. Vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin keittosuolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromagra-foitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina sykloheksaa-ni-etyyliasetaattiseoksia.ja saatiin 1,48 g (79 %) otsikon yhdistettä vaahtona.
Menetelmä B
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 7,9 g (17 mmol) 1-(1-metoksikarbonyyli-2-metyyli-1-propenyyli)3(R)-l/\-(R) -p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7~4 (R,S) -asetoksi-atsetidin-2-onia 180 ml:ssa asetonia, lisättiin 25 ml vettä, 5 ml pH 7,0 0,1M fosfaattipuskuria ja 5,37 g (34 mmol) kaliumpermanganaattia pienissä erissä ja lämpötila pidettiin koko ajan alueella 15 - 20 °C.
Seosta sekoitettiin typpiatmosfäärissä huoneenlämpö-tilassa 40 minuuttia. Orgaaninen liuotin haihdutettiin pois vakuumissa.
Vesifaasi peitettiin etyyliasetaatilla. Saatua seosta sekoitettiin ja se käsiteltiin kylmällä natriumtio-sulfaatin vesiliuoksella ylimääräisen kaliumpermanganaatin poistamiseksi.
Orgaaninen kerros pestiin keittosuolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa.
9 76347
Saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti ja saatiin 4,96 g (83 %) otsikon yhdistettä.
Menetelmä C
4-asetoksi-3(R)-^T(R)-p-nitrobentsyylioksikarbo-nyylioksietyyli7~1~(1-metoksikarbonyyli-2-metyyli-1-propenyyli)-atsetidin-2-oni muunnettiin otsikon yhdisteeksi (kokonaissaanto 75 %) otsonolyysillä ja sen jälkeen seuraavalla metanolyysillä.
IR (puhdas): 1770-1740 cm ^ PMR (CDClri): 1,5 ja 1,53 (3H, d, J=7Hz), 1,98 ja 2,1 (2H, s), 5,3 (IM, m), 5,88 ja 5,95 (1H, d, J=l,5 ja 4,0 Hz), 6,8 (1H, keveä a), 7,57 (2H, d, J=8Hz), 8,25 (2H, d, J-8HZ).
Esimerkki 2: 4(R)-tert.-butyylidifenyylisilyylioksiase- tyylitio-3(S)-/?(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksi-etyyli7~atsetidin-2-oni 0C02pnb οοο.,ρνή - · -^Ac CH2CT3DPS Aj
CQSH_ | |j 0T3DPS
,_ΝΉ y ° 0^ cf----- TBDPS tarkoittaa tert.-butyylidifenyylisilyyliä 4,2 g tiohappoa liuotettiin liuokseen, jossa oli 0,56 g natriumhydroksidia 60 ml:ssa vettä 5 °C:ssa ja 10 minuutin kuluttua lisättiin 4,24 g 4-asetoksi-3(S)-/T(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7~atseti-din-2-onia metyleenikloridissä.
Reaktioseosta sekoitettiin voimakkaasti 1 h, lisättiin 70 ml laimennettua sitruunahappoliuosta ja orgaaninen faasi erotettiin.
10 76347
Vesifaasi uutettiin vielä kolme kertaa 50 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (Na2SO^), haihdutettiin kuiviin ja kromatogra-foitiin silikageelillä käyttäen eluenttina sykloheksaani-etyyliasetaattiseosta ja saatiin 4,42 g otsikon yhdistettä vaahtona.
IR (puhdas): v 1770-1740 cm **
IUclX
PMR (CDC1,,): 1,13 (9H, s), 1,48 (3H, d, J=7Hz), 3,48 (1, dd, J=2, 6,5 Hz), 4,25 (2H, s), 5,2 {1H, m), 5,25 (2H, 2), 5,31 (1H, d, J=2Hz), 6,4 (1H, leveä s), 7,5-7,7 (12H, m), 8,22 (2H, d , j =8Hz).
Esimerkki 3: 4(R)-tert.-butyylidifenyylisilyylioksi- asetyylitio-3(S)-/?(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-oksietyyli7-1-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-1-hydroksimetyyli)-atsetidin-2-oni QCOjPNB 0C0oPN3
^>sVy^NrrBDPS _/i,S'vV/Vxiyr3DPS
\ T —- i i j—» /—''-p*
COOPNB
Liuosta, jossa oli 3,11 g (5 mmol) 4(R)-tert.-butyylidifenyylisilyylioksiasetyylitio-3(S)-{Λ (R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7-atsetidin- 2-onia ja 3,20 g (12,5 mmol) p-nitrobentsyyliglyoksy-laattia 100 ml:ssa bentseeniä, palautusjäähdytettiin niin, että vesi poistui aseotrooppitislauksella (5 ml) lähes kuiviin.Kun oli palautusjäähdytetty 2 h, reaktio-seos kromatografoitiin silikageelillä (etyyliasetaatti-sykloheksaaniseos) ja saatiin karbinoliamidien epi-meeriseos.
7 6347
Esimerkki 4: 4(R)-tert.-butyylidifenyylisilyylioksiase- tyylitio-3(S)(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksi-etyyli7~1“(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-1-kloorimetyy-li)-atsetidin-2-oni
OCO^PNB 0C0oPNB
-j/^S'Y^Si?T3DPS /^*1-|^S'V|J/^WBDPS
J·-
CCOPNB
CCOPNB
Sekoitettu liuos, jossa oli 3,5 g (4,2 mmol) 4(R)-tert.-butyylidifenyylisilyylioksiasetyylitio-3-(S)-/T-(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7-1~(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-1-hydroksimetyyli)-atsetidin-2-onia kuivassa tetrahydrofuraanissa 0 - -5 °C:ssa, käsiteltiin 0,48 ml:11a (6 mmol) pyridiiniä ja 0,43 ml:11a (6 mmol) tionyylikloridia. Puolen tunnin kuluttua reaktio-seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuu-missa, jolloin saatiin klooriesteri keltaisena kumina.
Esimerkki 5: 4-(R)-tert.-butyylidifenyylisilyylioksiase- tyylitio-3(S)-[λ (R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksi-etyyli7~1-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-1-trifenyyli-fosforanylideenimetyyli)-atsetidin-2-oni
0C0„PNB
l H SF°2«« ‘ A4
C00PNB I J
C00PNB
Edellisen esimerkin mukainen liuos, jossa oli 4(R)- 12 763 4 7 tert.-butyylidifenyylisilyylioksiasetyylitio-3(S) - /1(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7-1- (1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-1-kloorimetyyli)-atsetidin-2-onia tetrahydrofuraanissa, käsiteltiin 2.2 g:lla (8,5 mmol) Ph^P ja 20 g:lla silikageeliä. Seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja saatu jauhe jätettiin 2 tunniksi huoneenlämpötilaan. Sitten jauhe laitettiin pylvään yläosaan ja fosforaani eluoitiin sykloheksaa-ni-etyyliasetaattiseoksilla ja saatiin 3,2 g otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena vaahtona.
Esimerkki 6: 4(R)-hydroksiasetyylitio-3(S)-/Ϊ(R)-p- nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli/-1-(1-p-nitro-bentsyylioksikarbonyyli-1-trifenyylifosforanylideenime-tyyli)-atsetidin-2-oni
CCCLPNB
& 2 CCCLPNB
of oJ !N^PPh3
CC0PN3 COOPNB
4 ml trifluorietikkahappoa lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,07 g (1 mmol) 4(R)-tert.-butyyli-difenyylisilyylioksiasetyylitio-3-(S)-/T(R)-p-nitrobent-syylioksikarbonyyli-1-trifenyylifosforanylideenimetyyli)-atsetidin-2-onia 50 ml:ssa etyyliasetaattia. 15 minuutin kuluttua liuotin poistettiin, lisättiin 50 ml tolueenia ja liuotin haihdutettiin pois uudestaan, jolloin saatiin 1.3 g fosfoniumsuolaa, joka liuotettiin 50 ml:aan tetra-hydrofuraania ja käsiteltiin 4 ekvivalentilla tetrabutyyli-ammoniumfuoridia (TBAF).
1 tunnin kuluttua seos haihdutettiin kuiviin ja liuotettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia ja pes- 13 76 34 7 tiin ensin kolme kertaa 25 ml:11a kyllästettyä natrium-vetykarbonaattiliuosta ja sitten 25 ml :11a vettä.
Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa.
Kun öljymäinen jäännös kromatografoitiin silikageelillä (sykloheksaani/etyyliasetaatti), saatiin 0,75 g otsikon yhdistettä vaahtona.
Esimerkki 7: p-nitrobentsyyli-5(R)-2-hydroksimetyyli- 6 (S) ~{j\ (R) -p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7~2-penem-3-karboksylaatti
CCO FXB CCO^FNB
J-" )—N-\
u ^ 3 COCPNB
CC0PS3
Liuosta, jossa oli 0,6 g 4(R)-hydroksiasetyylitio-3(S)-/T(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli?-1-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-1-trifenyylifosfo-ranylideenimetyyli)-atsetidin-2-onia 200 ml:ssa toluee-nia, palautusjäähdytettiin 2 tuntia katalyyttisen määrän kanssa hydrokinonia. Sitten liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografi-sesti silikageelillä käyttämällä eluenttina tolueeni-etyyliasetaattiseoksia ja saatiin 0,42 g otsikon yhdistettä.
UV: λ (ÄtOH 95%) 260 nm (c :.9100), 319 nm (£8400) max IR:v> (CHC1 ) 3500-3200, 1790, 1745, 1710, 1605, 1580 cm"1
ΙΏ3Χ O
PMR (CDCI3): 1,51 (3H, d, J= Hz), 3,99 (H, dd, J=2, 7, 5Hz), 4,69 (2H, leveä s), 5,15 (1H, m), 5,23 ja 5,46 (2H, ABq:n keskukset, J=14Hz), 5,26 (2H, s), 5,64 (1H, d, J=2Hz), 7,51 (2H, d, J =8Hz), 7,61 (2H, d, J=8Hz), 8,20 (4H, d, J = 8 Hz).
u 76347
Esimerkki 8: p-nitrobentsyyli-(5R)-2-tert.-butyylidi- fenyylisilyylioksimetyyli-6(S)-/?-(R)-p-nitrobentsyylioksi-karbonyylioksietyyli7-2-penem-3-karboksylaatti
OCO.PNB OCO PNB
W 2 n 2 >5v /\ X. f
/ ---jj 01301,5 ^ ^ OTBDPS
{f N^^PPh. ^ N ^
0 | 3 O COOPNB
COOPNB
Liuosta, jossa oli 0,3 g 4(R)-tert.-butyylidife-nyylisilyylioksiasetyylitio-3(S)T(R)-p-nitrobentsyyli-oksikarbonyylioksietyyli7~1~(1-p-nitrobentsyylioksikarbo-nyyli-1-trifenyylifosforanylideenimetyyli)-atsetidin-2-onia kuivassa tolueenissa, palautusjäähdytettiin 3 tuntia. Liuotin poistettiin ja seos kromatografoitiin silikagee-lillä käyttämällä eluenttina sykloheksaani-etyyliasetaat-tiseoksia ja saatiin 0,12 g otsikon yhdistettä.
Esimerkki 9: p-nitrobentsyyli-(5R)-2-hydroksimetyyli- 6 (S) -jj\ (R) -p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7_2-penem-3-karboksylaatti
CCOoPNB OCO^PNB
^^^CTBDPS L—VV^Ss0H
I I --► I
c/-N—\ \
υ COOPNB u COOPNB
Liuos, jossa oli 0,1 g p-nitrobentsyyli-(5R)-2-tert.-butyylidifenyylisilyylioksimetyyli-6(S)-/T(R)- is 7 6347 p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli?-2-penem-3-karboksylaattiatetrahydrofuraanissa, käsiteltiin 3 ekvivalentilla TBAF -15 °C:ssa sekoittaen. Sitten reak-tioseos kaadettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia ja pestiin kolme kertaa 30 ml:11a vettä. Kuivattu orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin ja kromatografoitiin silika-geelillä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatti-syklo-heksaaniseoksia ja saatiin 20 mg otsikon yhdistettä.
Tämä aine osoittautui identtiseksi esimerkissä 7 saadun kanssa.
Esimerkki 10: natrium-(5R)-2-hydroksimetyyli-6(S)- /1(R)-hydroksietyyli7~2-penem-3-karboksylaatti
CCQoPNB
H /Μ_^γ\Μ
_Il -- I_„_I
</ ^COOPNB ' COCN-l
Liuokseen, jossa oli 54 mg p-nitrobentsyyli-(5R)- 2-hydroksimetyyli-6(S) -^T(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyy-lioksietyyli7-2-penem-3-karboksylaattia etyyliasetaatin ja veden seoksessa, jossa oli 6 mg natriumvetykarbonaat-tia, lisättiin 40 mg 5% Pd/C. Seosta hydrattiin 1 h ulkoilman paineessa. Lisättiin vielä 20 mg 5% Pd/C ja jätettiin seisomaan 0,5 tunniksi. Seos suodatettiin ja vesifaasi erotettiin ja pestiin etyyliasetaatilla.
Kun vesifaasi oli haihdutettu kuiviin, puhdistettiin jäännös palautusfaasipylväässä (Umkehrphasensäule) käyttämällä vettä eluenttina. Näin saatiin 12 mg otsikon yhdistettä amorfisena kiinteänä aineena.
UV: λ (EtOH 95 %) 263 nm, 304 nm.
max 16 763 4 7
Esimerkki 11: p-nitrobentsyyli-(5R)-2-asetoksimetyyli- 6(S)-/Ϊ(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7- 2-penem-3-karboksylaatti
J-N--NT-L
COOPNB 0 CO PN3 2
Liuos, jossa oli 350 mg {0,58 mmol) p-nitrobentsyyli- (5R)-2-hydroksimetyyli-6(S)-/Ϊ(R)-p-nitrobentsyylioksi-karbonyylioksietyyli7-2-penem-3-karboksylaattia 5 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, käsiteltiin perättäisestä 140 mg: 11a pyridiiniä ja 80 mg: 11a asetanhydrid.iä ja sen jälkeen sekoitettiin 6 h huoneenlämpötilassa.
Seos pestiin ensin kolme kertaa 5 ml:11a natriumvety-karbonaattiliuosta ja sitten vedellä. Kuivattu orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin ja öljymäinen jäännös kromatografoitiin käyttämällä eluenttina sykloheksaani-etyyliasetaattiseoksia ja saatiin 200 mg otsikon yhdistettä.
UV: λ (ÄtOH 95$) 265, 321 nm max IR (CHCl.):^___ 1795, 1759, 1715, 1610, 1585 cm"1
Ο ΤΠ til X
PMR (CDClg): 1,50 (3H, d, J = 7Hz), 2,11 (3H, s), 4,01 (1Hz, dd, J=l,8, 7,5 Hz), 5,11 ja 5,50 (2H ABq:n keskukset, J=14H?), 5,15 (1H, m), 5,24 ja 5,38 (2H ABQ:n keskukset; J=12 Hz), 5,28 (2H, s), 5,70 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,55 (2H,d, J=8Hz), 7,64 (2H, d, J = 8Hz), 8,22 (4H, d, J = 8Hz).
Esimerkki 12: 4(R)-asetoksiasetyylitio-3(S)-[\(R)-p- nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7“1-^T-p-nitro-bentsyylioksikarbonyyli-1-trifenyylifosforanylideenimetyy-li7~atsetidin-2-oni 17 76347
^:02PNB CC0oPNB
_A s 0H -|^S'Xjj^>^CCCCH3 J—*Y? ft3 * c'oOPNB ' C00P®
Sekoitettu liuos, jossa oli 418 mg (0,5 mol) 4{R)-hydroksiasetyylitio-3(S)-/?(R)-p-nitrobentsyylioksi-karbonyylioksietyyli?-!~(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyy-li-1-trifenyylifsoforanylideenimetyyli)-atsetidin-2-onia 5 ml:ssa metyleenikloridia, käsiteltiin perättäisestä 162 mg:11a pyridiiniä ja 90 mg:11a asetanhydridiä ja sen jälkeen sekoitettiin 6 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten seos pestiin ensin kolme kertaa 5 ml:11a natrium-vetykarbonaattilliuosta ja sitten vedellä. Sitten kuivattu orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja saatiin kumi, joka puhdistettiin pylväskromatografi-sesti,ja saatiin 300 mg otsikon yhdistettä.
Esimerkki 13: p-nitrobentsyyli-(5R)-2-asetoksimetyyli- 6(S)-/T(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli?-2-penem-3-karboksylaatti f V» ' -|/^Svyx^0C0CH3 -^s\/^cccch3
σ J o ^ ^COOPNB
COOKfB
300 mg 4(R)-asetoksiasetyylitio-3(S)-/T(R)-p- 7 6 3 4 7 nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7-1-/T-p-nitro-bentsyylioksikarbonyyli-1-trifenyylifosforanylideenimetyy-li7-atsetidin-2-onia liuotettiin tolueeniin ja saatua liuosta palautusjäähdytettiin 3 tuntia. Liuotin poistettiin ja seos kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatti-sykloheksaaniseosta ja saatiin 140 mg otsikon peneemiä.
Tämä tuote osoittautui identtiseksi esimerkissä 11 saadun kanssa.
Esimerkki 14: natrium-(5R)-2-asetoksimetyyli-6(S)-/T(R)- hydroksietyyli7-2-penem-3-karboksylaatti
OCO.PN3 OH
X „H ^ Xj ^CCCCH ^ -f CC CC H.
J-S--k ¢7 C00PN3 5 COCNa
Liuokseen, jossa oli 200 mg natrium-(5R)-2-asetoksi-metyyli-6(S)-/T(R)-hydroksietyyliTi-penem-3-karboksylaattia etyyliasetaatin ja veden seoksessa, jossa oli 26 mg natriumvetykarbonaattia, lisättiin 200 mg 5% Pd/C ja saatua seosta hydrattiin 1 h ulkoilman paineessa. Sitten lisättiin vielä 100 mg 5 % Pd/C, kunnes H2 oli absorboitunut täysin. Saatu seos suodatettiin ja vesifaasi erotettiin ja pestiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi heitettiin pois ja vesifaasi haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin palautusfaasi-pylväässä (Umkehrphasensäule) käyttämällä vettä eluenttina. Kun vesiliuos haihdutettiin, saatiin otsikon yhdiste amorfisena kiinteänä aineena (60 mg).
19 7 6347 UV: 'λ (EtOH 95%) : 263 ( 4630), 305 ( 5500) max NMR:6 ppm (D20): 1,31 (3H, d, J = 6, 5Hz) , 2,19 (3H, s), 3,92 (1H, dd, J = 1,5, 7,0 Hz), 4,21 (1H, m), 5,10 ja 5.44 (2H, Abq:b keskukset, J = 14 Hz), 5,67 (1H, d, J = 1,5 Hz).
[a] = +116,9 (c = 0,1, EtOH 95%)
Analyysi: laskettu C^^H^ NO^SNa.H20: C 40,27, H 4,31, N 4,28% löydetty: C 40,41, H 4,26, N 4,29%
Esimerkki 15: 4(R)- (1-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi- metyylivinyylitio)-3(S)-/T(R)-p-nitrobentsyylioksikarbo-nyylioksietyyli?-!- (1-metoksikarbonyyli-2-metyyli-1-propenyyli)-atsetidin-2-oni-S-oksidi CC0oPN3 o 0C0. PN3 0 ihj' /"3 I T CH-......., i ΊΡτν*3 COOCH- 3 C0CCH3 1,9 g 4(R)- (1-hydroksimetyylivinyylitio)-3(S)-/1(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli/-1-(1-metoksikarbonyyli-2-metyyli-1-propenyyli)-atsetidin-2-oni-S-oksidia liuotettiin 20 ml:aan dikloorimetaania.
0,7 ml trietyyliamiinia, 640 mg tert.-butyylidimetyylidi-lyylikloridia ja 20 mg dimetyyliaminopyridiiniä lisättiin typpiatmosfäärissä. Liuosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa, pestiin vedellä ja ammoniumkloridi-liuoksella ja liuotin haihdutettiin pois. Jäännös kroma-tografoitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina sykloheksaani-etyyliasetaattiseosta (1:1), jolloin saa-tiin0,83 g otsikon yhdistettä.
20 7 6 3 4 7 PMR ( CDC:i ~ ) : 6 (ppm) 0,07 (s, 6H, SMCH'ig), 0,88 (s, 9H,
^ C H
SiC(CH3)3), 1,41 (d, J = 6,5H z, 3H, CH^H), 2,14 (s, 3H, ^--3), 2,30 (s, 3H, ^--3), 3,75 (s, 3H, COOCHg ) , 3,7-3,9 (m, 1H, H-6) , 4,48 ( leveä s, 2H » CH-OSi), 5,25 (s, 2H, CHpPh), 5,1-5,2 (m, 2H, H-5, CH3CH), 5,85 (leveä s, 1H, -), 5,98 (leveä s, 1H, 7,4-8,4 (m, 4H, PhN02), IR (CH Cl_): V (cm-1): 1730 C = 0 tyydyttymätön esteri, 1755 C = 0 2 2 OCOO, 1780 0=0/5-laktaami.
Massaspektri (FC): m/e 624.
Esimerkki 16: 4(R)- (1-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi- metyylivinyylitio) -3 (S) -/1 (R) -p-nitrobentsyylioksikar-bonyylioksietyyli7~1- (1-metoksikarbonyyli-2-metyyli-1-propenyyli)-atsetidin-2-oni
CCO.PNB 0 OCC) PNB
T H I TBDMS X J1 AS
VS'Y^s'0/ /^I_V3Y^crrBBMS
J->< " o^—~X
COOCH COOCHj TBDMS tarkoittaa tert.-butyylidimetyylisilyyliä
Liuos, jossa oli 0,8 g 4(R)-(1-tert.-butyylidime-tyylisilyylioksimetyylivinyylitio)-3(S)-/T(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli/-1-(1-metoksikarbo-nyyli-2-metyyli-1-propenyyli)-atsetidin-2-oni-S-oksidia 30 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, jäähdytettiin -20 °C:een ja siihen lisättiin 0,25 ml fosforitribromidia.
15 minuutin kuluttua seos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin kahdesti kyllästetyllä natriumvetykarbonaatti-liuoksella ja sitten vedellä ja kuivattiin natriumsulfaa-tilla. Kun liuotin haihdutettiin pois, saatiin 0,7 g otsikon yhdistettä.
PMR (CDC1J 6 (ppm): 0,05 (s, 6H, ?i(CH )p), 0,90 (s, 9H, O O C. Qfl
SiC(CH2)3), 1,48 (d, J = 6,5Hz , Cj^CH), 2,01 (s, 3H, ^—3), 2,24 (s, 3H, =^--3), 3,35 (dd, J=2,5, 7,=Hz, 1H, H-6), 3,73 (s, 3H, C00CH3), 4,08 {t, J=2,0Hz, 2H, Cl^OSi), 5,26 (s, 2H, CH_Ph), 5,2-5,35 (m, 3H CH„CH, H-5, =^-), 5,56 (d, J=2,0, 1H,
—H
=/-), 7,4-8,4 (m, 4H, PhNo2).
76347 21
Esimerkki 17: 4(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi- asetyylitio-3(S)-/T(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksi-etyyli7~1-metoksioksaloyyli-atsetidin-2-oni
0C0oPNB 0C02PNB
-^SvY^^0TBDMS H- OTB EMS
A< —' «J-L·1 cdocH^ . C00CH3 0,7 g 4(R)-(1-tert.-butyylidimetyylisilyylioksime-tyylivinyylitio) -3 (S) -(J\ (R) -p-nitrobentsyylioksikarbo-nyylioksietyyli7~1“(1-metoksikarbonyyli-2-metyyli-1-propenyyli)-atsetidin-2-onia liuotettiin seokseen, jossa oli 30 ml dikloorimetaania ja 10 ml metanolia. Liuos jäähdytettiin -78 °C:een, liuoksen läpi puhallettiin otsonia hapessa siihen asti, kunnes ilmeni sininen väri. Kun oli ravisteltu Na2S20^:n vesiliuoksen kanssa ja kuivattu natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettu, saatiin 0,6 g otsikon yhdistettä.
Esimerkki 18: 4(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksiase- tyylitio-3(S)-/T(R)-pHiitrobentsyylioksikarbonyylioksietyy-li7-atsetidin-2-oni CC0,PN3 Λ2η CC0o?>i3
4--OTBOMS
—-Vjzf s
CCCCH^ ° H
22 7 63 4 7 0,6 g 4(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksiase-tyylitio-3(S)(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksi-etyyli?”1-metoksioksaloyyli-atsetidin-2-onia liuotettiin 30 ml:aan metanolia ja lisättiin muutama gramma silika-geeliä. Kun seosta oli sekoitettu 1 h, se suodatettiin ja liuotin haihdutettiin pois suodoksesta. Kun jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina sykloheksaani-etyyliasetaattiseosta (3:2), saatiin 0,28 g otsikon yhdistettä.
PMR (CDC13) S (ppm): 0,15 (s, 6H, Si(CH ) ), 0,95 (s, 9H,
SiC(CH3) ), 1,45 (d, J=6,5Hz, 3H, CH CH), 3,42 (dd, J=3,0 6,0Hz, 1H, H-6, 4,25 (s, 2H, CH20Si), 5,26 (s, 2H, CH2Ph), 5,1-5,3 (m, 2H, CHCH^, H-5), 6,70 (leveä s, 1H, NH, 7,4-8-4 (m, 4H, Ph, N02).
Esimerkki 19: 4(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi- asetyylitio-3(S)(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-oksietyyli7-1-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-1-hydroksimetyyli)-atsetidin-2-oni
0C0 PSB 0C0oPNB
AL OTBDMS ^ 0TBDMS
" C02PNB
Seosta, jossa oli 0,34 g 4(R)-tert.-butyylidimetyy-lisilyylioksiasetyylitio-3(S)-{Λ (R)-p-nitrobentsyylioksi-karbonyylioksietyyli7-atsetidin-2-onia ja 0,34 g p-nitro-bentsyyliglyoksylaattia 10 ml:ssa bentseeniä, pidettiin 23 76347 2 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Kun liuotin oli haihdutettu, jäännös puhdistettu silikageelipylväskro-matografisesti käyttämällä eluenttina sykloheksaani-etyyliasetaattiseosta (3:2), saatiin 0,27 g otsikon yhdistettä.
PMR (CDClg): b (ppm): 0,13 (s, 6H, Si(CH ) ), (s, 9H,
SiC(CH )_), 1,47 (d, J=6,5 Hz, 3H, CH„CH), 3,52 (m, 1H, H-6), 3 6 o 4,27 (s, 2H, CHgOSi), 4,0-4,6 (m, 2H, CHOH, CHOH), 5,25 (s, 4H, kaksi CH^Ph), 5,1-5,6 (m, 2H, CHCH^, H-5), 7,3-8,3 (m, 8H, kaksi Ph-N02).
Esimerkki 20: 4(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi- asetyylitio-3(S)-/T(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-oksietyyli?-!~(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-1-kloorimetyyli)-atsetidin-2-oni CC02PNB §Ρ°2^Έ ^ 0TBQMS ^ 0J—s-oh ° / (ίζρΝΒ 6o2pnb
Liuos, jossa oli 0,27 g 4(R)-tert.-butyylidimetyy-lisilyylioksiasetyylitio-3(S)-(Λ (R)-p-nitrobentsyylioksi-karbonyylioksietyyli7-1~(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli- 1-hydroksimetyyli)-atsetidin-2-onia 3 ml:ssa vedetöntä tetrahyctefuraania, jäähdytettiin 0 °C:een. Lisättiin 0,045 ml pyridiiniä ja 0,03 ml tionyylikloridia. 10 minuutin kuluttua seos suodatettiin.
Kun liuotin haihdutettiin pois, saatiin 0,3 g otsikon yhdistettä, joka käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
7634 7 24
Esimerkki 21: 4(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksiase- tyylitio-3(S)-{λ (R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksi-etyyli7~1-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-1-trife-nyylifosforanylideenimetyyli)-atsetidin-2-oni
oco^pnb CC0oPNB
^ |-^ || OTBDMS -^ 0T3DMS
J V- ci° / S=pph
υ CO PNB 0 CO PNB J
2 2 0,3 g 4(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksiasetyyli-tio-3(S)-(Λ (R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7- 1-(1-p-nitrobetnsyylioksikarbonyyli-1-kloorimetyyli)-atsetidin-2-onia ja 0,45 g trifenyylifosfiinia liuotettiin 5 ml:aan dikloorimetaania ja liuokseen lisättiin 2 - 3 g silikageeliä. Kun liuotin oli haihdutettu, lisätty silikageeli kuivattiin, jätettiin yön ajaksi huoneenlämpötilaan ja pestiin sykloheksaanilla ylimääräisen trifenyylifosfiinin poistamiseksi. Piimäähän adsorboitunut tuote kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina sykloheksaani-etyyliasetaattiseosta (3:2). Näin saatiin 0,26 g otsikon yhdistettä.
PMR (CDClg) 5 (ppm): O,Oi?, 0,15 (kaksi s, 6H, Si(CH^)^,, 0,89 0,93 (kaksi s, 9H, SIC(CH3)3), 1,35 (d, J=6,5 Hz, 3H, CH3CH), 4,1-4,2 (m, 2H, CHgOSi), 4,6-5,0 (m, 1H, CHCHg), 5,20 (leveä s, 4H, kaksi CH2-Ph-N02), 7,56 (leveä s, 35H, PtPh^^, 7,6-8,4 (m, 8H, leveä Ph-NO^).
Esimerkki 22: 4(R)-hydroksiasetyylitio-3(S)-^T(R)-p- nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7“1~(t-p-nitro- bentsyylioksikarbonyyli-i-trifenyylifosforanylideeni- 25 76347 metyyli)-atsetidin-2-oni
OCOoPSB
Γ^Υ^018®8 AfY^pOH
<y /==pph3 pir *V- PPh, C02PNB \r 4 C02FN3
Liuos, jossa oli 0,26 4 <R)-tert.-butyylidimetyY1:L“ silyylioksiasetyylitio-3(S)-/T(R)-p-nitrobentsyylioksi-karobnyylioksietyyli7-1~(1-p-nitrobentsyyli°ks^arbonyyli- 1- trifenyylifosforanylideenimetyyli)-atsetidin“2-onia ja 0,07 ml etikkahappoa 2 ml:ssa vedetöntä tetrahydro-furaania, käsiteltiin liuoksella, jossa oli 0,18 g tetrabutyyliammoniurnfluoridia 2 mlrssa tetrahydrofuraania. Kun seosta oli sekoitettu huoneenlämpötilassa 1 h, se laimennetun etyyliasetaatilla, pestiin vedellä, kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja jälleen vedellä.
Kun seos oli kuivattu ja liuotin haihdutettu, jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti sili-kageelillä käyttäen eluenttina sykloheksaani-etyyliase-taattiseosta (1:3) ja saatiin 0,13 g otsikon yhdistettä.
PMR (CDClg) S (ppm): 1,37 (d, J=6,5Hz, 3H, CH^CH), 4,2 (n, 2H, CHgOH), 4,9 (m, 1H, CH^CH), 5,25 (m, 5H, kaksi CH Ph, H-5, 7,55 (s, 15H, P(Ph)3), 7,6-8,4 (m, 8H, kaksi PhN02).
Esimerkki 23: p-nitrobentsyyli-(5R)-2-hydroksimetyyli-6(S)(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7- 2- penem-3-karboksylaatti 26 76347
OCOoPNB OCO^PNB
_>^\^:η,οη
° /=^3 N CO,RB
CO PNB 2
Liuosta, jossa oli 0,13 g 4(R)-hydroksiasetyylitio-3 (S) -β (R) -p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7“ 1-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-1-trifenyylifosfo-ranylideenimetyyli)-atsetidin-2-onia 10 ml:ssa ksyleeniä, palautusjäähdytettiin 1 h typpiatmosfäärissä. Kun liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin prepara-tiivisella ohutkerroskromatografiällä (silikageeli), saatiin 5Ό mg otsikon yhdistettä.
[a] 2° + 66o (c=li3 chcx^) PMR (CDClg) S (ppm): 1,51 (d, J=6,5, 3H, CH3CH), 3,55 (leveä s, 1H, OH), 3,97 (dd, J=2,0, 8,0 Hz, 1H, H-6), 4,68 (s, 2H, CH20H), 5,19 (dq, J=6,5, 8,0Hz, 1H, CHCH3), 5,25-5,45 (m, 4H, kaksi CH2Ph), 5,65 (d, J=2 Hz, 1H, H-5), 7,4-8,5 (m, 8h, kaksi PhN02).
Massaspektri (F.D.) m/e 559 UV: Λ (CH-C1J: 269 nm (£ 17000), 323 fe6800) max 2 2 IR (CH2C12) (cm-1): 1795, 1755, 1710.
Esimerkki 24: p-nitrobentsyyli-(5R)-2-tert.-butyylidime- tyylisilyylioksimetyyli-6(S)(R)-p-nitrobentsyylioksi-karbonyylioksietyyli7-2-penem-3-karboksylaatti 27 7 6 3 4 7 ccc2pnb
^ OTBDMS ^^ SY^ 0T3D.MS
J-^ J--Ν'-- X
0 y—PPh cr co ΡΝΒ x 3 2
C02PNB
Liuosta, jossa oli 0,15 g 4(R)-tert.-butyylidime-tyylisilyylioksiasetyylitio-3(S) -/T(R)-p-nitrobentsyyli-oksikarbonyylioksietyyli7~1-(1-p-nitrobentsyylioksikar-bonyyli-l -trifenyylifosforanylideenimetyyli)-atsetidin- 2-onia 15 mlrssa ksyleeniä, sekoitettiin 1 tunti typpi-atmosfäärissä palautusjäähdytyslämpötilassa.Kun liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä silikageelillä, saatiin 70 mg otsikon yhdistettä.
Esimerkki 25: p-nitrobentsyyli-(5R)-2-hydroksimetyyli- 6(S)-/Ϊ(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7~ 2-penem-3-karboksylaatti
0C02PNB (»Q2PNB
^ | ^ OTBDMS ^ ^OH
I—jj-1 \ n L
ϊΓ ^CO PNB 0 CO PNB
2 70 mg p-nitrobentsyyli-(5R) -2-tert.-butyylidime-tyylisilyylioksimetyyli-6(S)-(λ (R)-p-nitrobentsyyli-oksikarbonyylioksietyyli7-2-penem-3-karboksylaattia liuotettiin vedettömään tetrahydrofuraaniin. Lisättiin 0,025 ml etikkahappoa ja liuos, jossa oli 68 mg tetrabutyyliam- 76347 28 moniumfluoridia 0,5 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin 1 h huoneenlämpötilassa, laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin vedellä, kyllästetyllä natrium-vetykarbonaattiliuoksella ja jälleen vedellä. Kun liuotin oli haihdutettu, puhdistettiin jäännös preparatiivi-sella ohutkerroskromatografiällä silikageelin avulla käyttämällä eluenttina sykloheksaani-etyyliasetaattiseosta (3:7). Näin saatiin 30 mg otsikon yhdistettä. Aine oli identtinen esimerkissä 23 saadun kanssa (IR- ja NMR-spektrit).
Esimerkki 26: p-nitrobentsyyli-(5R)-2-(N-triklooriase- tyylikarbamoyylioksimetyyli)-6(S)-/1(R)-p-nitrobent-syylioksikarbonyylioksietyyli)-2-penem-3-karboksylaatti
0C02PNB
/AJ_>Sv,ch2oh s
-1 |P ^CCOXKCCCCI
J_il_ll^ —--► I “3 0 CO PSB jr N \
2 0 CO PNB
2
Liuokseen, jossa oli 50 mg p-nitrobentsyyli-(5R)- 2-hydroksimetyyli-6(S)(R)-p-nitrobentsyylioksikarbo-nyylioksietyyli)-2-penem-3-karboksylaattia 1 ml:ssa puhdistettua asetonia 0 °C:ssa, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 0,06 ml triklooriasetyyli-isosyanaattia 1 ml:ssa puhdistettua asetonia. Kun 20 minuutin kuluttua liuotin haihdutettiin, saatiin 100 mg otsikon yhdistettä.
OMR (CDClg) 6 (ppm): 1,50 (d, J=6,0Hz, 3H, CH3CH), 4,00 (dd, J=2,0, 8,0Hz, 1H, H-6), 5,1-5,9 (m, 8H, H-5, CH0), kaksi CH2Ph, CH^OCO), 7,5-8,4 (m, 8H, kaksi PhNO^), 8,90 (leveä s, 1H, NH), 29 76347
Esimerkki 27: p-nitrobentsyyli-(5R)-2-karbamoyylioksi- metyyli-6(S)-/T(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksi-etyyli/-2-penem-3-karboksylaatti
rc02PN3 CCGoPSB
XONHCOCClj -/>’S'Y^xk;onh,
I --—► I
J N \ s-N-k.
0 CO PNB 0 CO PNB
O Δ m 100 mg epäpuhdasta p-nitrobentsyyli-(5R)-2-(N-triklooriasetyylikarbamoyylioksimetyyli)-6(S)-/T(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7-2-penem- 3-karboksylaattia liuotettiin 4 ml:aan metanolia. Lisättiin silikageeliä (40-63 ym) ja seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa ja suodatettiin. Pestiin asetonilla. Kun liuotin oli haihdutettu suodoksesta, jäännös puhdistettiin preparatiivisella ohutkerroskro-matografiällä silikageelin avulla käyttäen eluenttina sykloheksaani-etyyliasetaattiseosta (3:7) ja saatiin 33 mg otsikon yhdistettä.
= +50° (c=2,4, asetoni) PMR (CDCl.g) 6 (ppm): 1,48 (d, J=6,5Hz, 3H, CHgCH), 3,95 (dd, J=2,0, 8,0 Hz, 1H, H-6), 4,85 (leveä s, 2H, Mb,), 5,1-5,5 (m, 7H, CHCH3, kaksi CH2Ph, CH20C0), 5,64 (d, J=2,0Hz, 1H, H-5), 7,4-8,5 (m, RH, kaksi PhNOg) IR (KBr) \J (cm-1): 1795, 1750, 1710.
Esimerkki 28: 4(R)-(N-triklooriasetyylikarbamoyylioksi- asetyylitio)-3(S)-/1(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksi-etyyli7~1-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-1-trifenyyli-fosforanylideenimetyyli)-atsetidin-2-oni 30 7 6 3 4 7
SP°2PNB OCOoPNB
_.^fY SvjJ/>V^[x:cnhcccci3 1 N>=PPh jp / 3 0 >=PPh.
CO PNB CO PNB 3 L 2 120 mg 4(R)-hydroksiasetyylitio-3(S)—/T(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7-1-(l~p-nitro-bentsyylioksikarbonyyli-1-trifenyylifosforanylideenime-tyyli)-atsetidin-2-onia liuotettiin 2 ml:aan puhdistettua asetonia ja jäähdytettiin 0 °C:een. Tipoittain lisättiin liuos, jossa oli 0,1 ml triklooriasetyyli-isosyanaattia 2 ml:ssa puhdistettua asetonia, ja saatua seosta sekoitettiin 1/2 tuntia.
Kun liuotin haihdutettiin pois, saatiin 180 g epäpuhdasta otsikon yhdistettä.
Esimerkki 29: 4(R)-karbamoyylioksiasetyylitio-3(S)(R)- p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7”1-d-P“ nitrobentsyylioksikarbonyyli-1-trifenyylifosforanyli-deenimetyyli)-atsetidin-2-oni 0C0oPNB ___ | 2 oco2pnb XONKCOCCij A,-|^5\|^-«Χ0ΝΉ2 0<^Γ3 0^~”‘>PPh3
2 COftPNB
2
Seosta, jossa oli 180 mg epäpuhdasta 4(R)-(N-tri-klooriasetyylikarbamoyylioksiasetyylitio)-3(S)-(Λ (R)--p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7"1-(1-p- nitrobentsyylioksikarbonyyli-1-trifenyylifosforanyli-deenimetyyli)-atsetidin-2-onia 8 ml:ssa metanolia ja si- 3i 7 634 7 likageeliä (40 - 63 ym) , sekoitettiin 4 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos suodatettiin, pestiin asetonilla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Kun jäännös puhdistettiin preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä käyttämällä sykloheksaani-etyyliasetaattiseosta (1:4) elu-enttina, saatiin 70 mg otsikon yhdistettä.
Esimerkki 30: p-nitrobentsyyli-(5R)-2-karbamoyylioksi- metyyli-6(S)-/T(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksi-etyyli/-2-penem-3-karboksylaatti
OCOoPNB 0C02PNB
-f S'Y^0C™2 -f*Y^OCONH, J-N. 0 ^ Jyr l
ξ * CO^PNB
CO PNB 2
Liuosta, jossa oli 70 mg 4(R)-karbamoyylioksiase-tyylitio-3(S)-(λ (R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksi-etyyli7-1“(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-1-trifenyyli-fosforanylideenimetyyli)-atsetidin-2-onia 8 ml:ssa ksylee-niä, sekoitettiin 1 tunti typpiatmosfäärissä palautusjääh-dytyslämpötilassa. Kun liuotin haihdutettiin pois ja jäännös puhdistettiin preparatiivisella ohutkerroskromatogra-fiällä silikageelin avulla, saatiin 30 mg otsikon yhdistettä, joka oli identtinen esimerkissä 27 saadun tuotteen ( kanssa (IR- ja NMR-spektri).
Esimerkki 31: natrium-(5R)-2-karbamoyylioksimetyyli-6(S)- /T(R)-hydroksietyyli7“2-penem-3-karboksylaatti 32 7 63 4 7 OCC^PNB ψ -f’S V^CCCSHj _ OCOSH, J-N--JL ~> i-K-A A ψ Φ O CO^PNB « c«2 Na 30 mg p-nitrobentsyyli-(5R)-2-karbamoyylioksime-tyyli-6(S)-(Λ (R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli?” 2-penem-3-karboksylaattia liuotettiin 3 ml:aan etyyliasetaattia. Lisättiin 2 ml vettä, 4,2 mg natriumvetykar-bonaattia ja 45 mg 5% Pd/C ja seosta hydrattiin huoneenlämpötilassa 2 h. Suodatettiin piimään läpi ja vesifaasi pestiin pienellä määrällä kylmää etyyliasetaattia, suodatettiin "Waters Sep-Pak C18"-hylsyjen läpi ja kylmä-kuivattiin. Jäännös puhdistettiin palautusfaasikromato-grafisesti "Waters Sep-Pak g"-hylsyillä käyttämällä vettä eluenttina. Saatiin 8 mg otsikon yhdistettä.
UV: λ (H_=): 259 nm (£ 3500), 308 (5400) max ^ PMR (D20) 6 (ppm): 1,31 (d, J-6,5Hz, 3H, CHgCH), 3,91 (dd, J=l,5, 6,0Hz, 1H, Ημ6), 4,25 (m, 1H, CHOH), 5,02, 5,36 (kaksi d, 2H, CH20C0), 5,66 (d, J=1,5Hz, 1H, H-5).
&3d° = +143° {c=’97’ h2=)- i
Claims (1)
- 33 76347 PATENTTIVAATIMUS Menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden R.v_ IXJl Q ''•COOR - ν' jossa kaavassa R on vetyatomi tai p-nitrobentsyy 1iryhmä, R? on vetyatomi, alkanoyy1iryhmä, jossa on 2-6 hiiliatomia, tai suojattu tai suojaamaton karbamoyyliryhmä, ja R ^on 1-hydroksietyy1iryhmä, jonka alkoholinen osa on vapaa tai suojattu Cχ-C4-tria 1kyy 1isilyy1i- tai p-nitrobentsyy1i-karbonyy1iryhmä11ä, sekä mainittujen yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että kaavan (II) mukaisen yhdisteen '"n^" - «r-y- COOR jossa R1 ja R ovat edellä määriteltyjä, vapaa hydroksiryhmä suojataan ryhmällä PG, joka on tri-C-l-C4-alkyy 1 isilyyli- tai C-^-C^-alkyylidifenyylisilyyli ryhmä, että saadun kaavan (III) mukaisen yhdisteen vyy''”0 y~'y COOR jossa R, R^ ja PG ovat edellä määriteltyjä, sulfoksidiosa pelkistetään fosforitribromidi 1la , että saatu kaavan (IV) mukainen yhdiste 1- o/ T COOR 34 7 6 34 7 jossa R, R1 ja PG ovat edellä määriteltyjä, otsonolysoidaan liuottimessa lämpötila-alueella -80 - -50 C, että saadun kaavan (IVa) mukaisen yhdisteen R1 >-OPG ° IVa 0-Νγ° COOR jossa R, Rj ja PG ovat edellä määriteltyjä, N-substituentti metanolysoidaan, että saatu kaavan (V) mukainen yhdiste Ri--S 003 }'—m jossa R^ ja PG ovat edellä määriteltyjä, kondensoidaan kaavan CH0C00R mukaisen glyoksyy1ie sterin kanssa, jossa R on edellä määritelty, että saatu kaavan (X) mukainen yhdiste Py* COOR jossa R, R^ ja PG ovat edellä määriteltyjä, kloorataan, että saatu kaavan (XI) mukainen yhdiste • Cl · o* T COOR •m jossa Ri, R ja PG ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan trifenyy1ifosfiinin kanssa, ja että saatu kaavan (XII) mukainen yhdiste Rl Ί—f8 J-lL^3 ' ΏΙ 0 | COOR 76347 35 jossa R, Ri ja PG ovat edellä määriteltyjä, muunnetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi (a) suorittamalla renkaanmuodostus kuumentamalla typpi-atmosfäärissä inertissä liuottimessa lämpötila-alueella 80-150 C, (b) poistamalla ryhmä PG, (c) liittämällä paikalleen ryhmä R2, (d) poistamalla mahdolliset läsnäolevat suojaryhmät, (e) muuttamalla vapaa emäs suolaksi, vaiheiden (a-e) tapahtuessa mainitussa järjestyksessä tai siten, että vaihe (a) seuraa joko vaihetta (b) tai vaihetta (c), vaiheen (c) tullessa kysymykseen vain siinä tapauksessa, että halutussa yhdisteessä R2 on muu kuin vetyatomi, ja vaiheen (e) tullessa kysymykseen vain siinä tapauksessa, että haluttu yhdiste on yhdisteen, jossa R on vetyatomi, suo-1 a . Ϊ 36 7 6 3 4 7 Förfarande för framställning av föreningar enligt den all-männa formeln (I), R1S,_ m o N Nxx)r 1 i vilken formel R är en väteatom eller en p-nitrobenzyl-grupp, Ra är en väteatom, en alkanoylgrupp med 2-6 kolato-mer, eller en skyddad eller en oskyddad karbamoylgrupp, och R» är en 1-hydroxiatylgrupp, vars alkoholdeien är fri eller skyddad med en Ci-C.*-trialkylsilyl- eller en p-nitro-benzylkarbonylgrupp, samt för framställning av farmaceutiskt godtagbara salter av nämnda föreningar, känneteck-n a t därav, att den fria hydroxigruppen hos en förening enligt formeln (II) ^ )—V COOR där Ri och R är ovan definierade, skyddas med en grupp PG, som är en tri-Ci-CU-alkylsilyl- eller en Ci-CU-alkyldifenyl-silylgrupp, att den erhällna, av formel (III) beskrivna fö-reningens sulfoxiddeien I . « där R, Ri och PG är ovan definierade! reduceras med fosfor-tribromid, att den erhällna, av formel (IV) beskrivna före-ningen 37 7 6 3 4 7 J—«γ' IV CXXR där R, Ri och PG är ovan definierade, ozonolyseras i ett lösningsämne i temperaturomrädet -80 - -50eC, att den er-hällna, av formel (IVa) beskrivna föreningen R1 ^^ o IVa ^//-Νγ° OOOR där R, Ri och PG är ovan definierade, N-substituenten me-tanolyseras, att den erhällna, av formel (V) beskrivna föreningen 'τγν- , /—* där Ri och PG är ovan definierade, kondenseras med en gly-oksylester enligt formeln CHOCOOR, där R är ovan definierad, att den erhällna, av formel (X) beskrivna föreningen p; C00R där R, Ri och PG är ovan definierade, kloreras, att den erhällna, av formel (XI) beskrivna föreningen 'V^Njpg XI .Mr“ υ C00R
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI874436A FI80040C (fi) | 1981-12-11 | 1987-10-08 | Foerfarande foer framstaellning av en optiskt aktiv (5r)-2-karbamoyloximetyl-6(s)- /1(r)-hydroxietyl/-2-penem-3-karboxylsyra. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8137513 | 1981-12-11 | ||
| GB8137513 | 1981-12-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI824192A0 FI824192A0 (fi) | 1982-12-07 |
| FI824192L FI824192L (fi) | 1983-06-12 |
| FI76347B FI76347B (fi) | 1988-06-30 |
| FI76347C true FI76347C (fi) | 1988-10-10 |
Family
ID=10526562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI824192A FI76347C (fi) | 1981-12-11 | 1982-12-07 | Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva penemer. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4508649A (fi) |
| JP (2) | JPS58126888A (fi) |
| AT (1) | AT379399B (fi) |
| AU (1) | AU556854B2 (fi) |
| BE (1) | BE895322A (fi) |
| CA (1) | CA1215705A (fi) |
| CH (1) | CH655504B (fi) |
| DE (1) | DE3245270C2 (fi) |
| DK (1) | DK160311C (fi) |
| FI (1) | FI76347C (fi) |
| FR (2) | FR2518098B1 (fi) |
| GB (1) | GB2111496B (fi) |
| GR (1) | GR77078B (fi) |
| HU (1) | HU187807B (fi) |
| IE (1) | IE54513B1 (fi) |
| IL (1) | IL67434A (fi) |
| IT (1) | IT1206106B (fi) |
| NL (2) | NL8204720A (fi) |
| SE (1) | SE458684B (fi) |
| SU (1) | SU1389680A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA829063B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO831160L (no) * | 1982-04-08 | 1983-10-10 | Erba Farmitalia | Fremstilling av substituerte penem-derivater |
| GB8300295D0 (en) * | 1983-01-06 | 1983-02-09 | Erba Farmitalia | Penem esters |
| GB8321677D0 (en) * | 1983-08-11 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | Preparation of penems |
| JPS62501556A (ja) * | 1984-07-13 | 1987-06-25 | メルシャン株式会社 | 新規２↓−オキソアゼチジン類、その製造方法および応用 |
| GB8713515D0 (en) * | 1987-06-10 | 1987-07-15 | Erba Farmitalia | Methoxymethyl compounds |
| GB8818789D0 (en) * | 1988-08-08 | 1988-09-07 | Erba Carlo Spa | Crystalline(5r 6s)-2-carbamoyloxymethyl-6-((1r)-hydroxyethyl)-2-penem-carboxylic acid & pharmaceutical formulation |
| US5204460A (en) * | 1988-11-29 | 1993-04-20 | Takasago International Corporation | Ruthenium catalyzed process for preparing 4-acetoxyazetidinones |
| DE68920298T2 (de) * | 1988-11-29 | 1995-07-27 | Takasago Perfumery Co Ltd | Verfahren zur Herstellung von 4-Acetoxyazetidinonen. |
| EP0597401A3 (en) * | 1992-11-11 | 1995-07-26 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparation of penemes. |
| JP4512651B2 (ja) * | 2008-06-18 | 2010-07-28 | 三井金属鉱業株式会社 | 車両用開閉体の開閉装置 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4348320A (en) * | 1976-11-19 | 1982-09-07 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidiones |
| EP0003960B1 (de) * | 1978-02-02 | 1983-06-29 | Ciba-Geigy Ag | 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| AT365594B (de) * | 1978-11-24 | 1982-01-25 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von neuen 7-oxo-4-thia1-aza-bicyclo-(3,2,0)heptanderivaten |
| EP0013067A1 (en) * | 1978-12-22 | 1980-07-09 | Beecham Group Plc | Bicyclic beta-lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, processes for their preparation and intermediates for use in such processes |
| GB2037277B (en) * | 1978-12-22 | 1983-05-05 | Beecham Group Ltd | -lactam antibacterial agents their use in pharmaceutical compositions processes for their preparation and intermediates for use in such processes |
| AT368506B (de) * | 1979-02-24 | 1982-10-25 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von neuen penemcarbonsaeuren und deren salzen |
| US4269771A (en) * | 1979-04-06 | 1981-05-26 | Farmitalia Carlo Erba | Total synthesis of 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptane-2-carboxyl derivatives useful as β-lactamase inhibitors and antibacterial agents |
| JPS55153789A (en) * | 1979-04-11 | 1980-11-29 | Sankyo Co Ltd | Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation |
| US4482565A (en) * | 1980-02-22 | 1984-11-13 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
| GB2079744A (en) * | 1980-07-04 | 1982-01-27 | Erba Farmitalia | 6-Alkyl-2-functionalized penems |
-
1982
- 1982-12-06 SU SU823522502A patent/SU1389680A3/ru active
- 1982-12-06 AU AU91156/82A patent/AU556854B2/en not_active Ceased
- 1982-12-06 AT AT0443582A patent/AT379399B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-06 NL NL8204720A patent/NL8204720A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-12-06 US US06/447,187 patent/US4508649A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-12-07 FR FR8220490A patent/FR2518098B1/fr not_active Expired
- 1982-12-07 FI FI824192A patent/FI76347C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-12-07 CA CA000417133A patent/CA1215705A/en not_active Expired
- 1982-12-07 IL IL67434A patent/IL67434A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-12-07 DE DE3245270A patent/DE3245270C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1982-12-08 GB GB08235059A patent/GB2111496B/en not_active Expired
- 1982-12-08 IE IE2917/82A patent/IE54513B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-08 CH CH714982A patent/CH655504B/de unknown
- 1982-12-09 ZA ZA829063A patent/ZA829063B/xx unknown
- 1982-12-09 IT IT8224650A patent/IT1206106B/it active
- 1982-12-09 JP JP57214750A patent/JPS58126888A/ja active Granted
- 1982-12-09 GR GR70033A patent/GR77078B/el unknown
- 1982-12-10 BE BE0/209711A patent/BE895322A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-12-10 SE SE8207092A patent/SE458684B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-12-10 DK DK551182A patent/DK160311C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-12-10 HU HU823997A patent/HU187807B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-06-17 FR FR8509167A patent/FR2567888B1/fr not_active Expired
- 1985-11-27 JP JP60265183A patent/JPS61178987A/ja active Granted
-
1986
- 1986-02-24 NL NL8600460A patent/NL8600460A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2024880C (en) | 10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyclo(7.2.0.0.3,8)undec-2-ene-2-2-ca rboxylic acid derivatives | |
| FI76347C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva penemer. | |
| Heathcock et al. | Total synthesis and biological evaluation of structural analogs of compactin and dihydromevinolin | |
| EP0199446B1 (en) | Penem compounds, production and use thereof | |
| JPS6058988A (ja) | ペネム類の製法 | |
| US8269001B2 (en) | Process for the synthesis of HMG-CoA reductase inhibitors | |
| CA1234099A (en) | Process for the production of penems | |
| AU596606B2 (en) | Azetidin-2-one derivatives and process for production thereof | |
| FI86852B (fi) | Nya foereningar och foerfarande foer framstaellning av dem. | |
| Klein et al. | Total synthesis of (.+-.)-dimethyl jaconate | |
| EP0273747A1 (en) | Penem derivatives, production and use thereof | |
| HUT67125A (en) | Tricyclyc carbapeneme derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation | |
| EP0283253B1 (en) | Method for preparation of azetidinone-1-oxoacetate by oxidation of the corresponding 2-hydroxyacetate | |
| US4079055A (en) | Chemical reduction process | |
| JP2922220B2 (ja) | ペネムの製法 | |
| CA2040530A1 (en) | Fluorinated derivatives of mevinic acids | |
| JPS60152461A (ja) | ピロリジン誘導体 | |
| KR870000524B1 (ko) | 2-디옥사시클로알킬티오 페넴유도체의 제조방법 | |
| JPH01180889A (ja) | 光学活性ビシクロ［３．３．０］オクタンおよびその製造方法 | |
| HU202240B (en) | Process for producing optically active carbacycline intermediates | |
| EP0574784B1 (en) | Process for preparing (1'R,3S,4R)4-acylthio azetidinones | |
| HU212417B (en) | New process for producing penem esters | |
| JPH0220616B2 (fi) | ||
| JPH0256349B2 (fi) | ||
| JPH0710883A (ja) | γ−ラクタム誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A |