CH617677A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
CH617677A5
CH617677A5 CH1636175A CH1636175A CH617677A5 CH 617677 A5 CH617677 A5 CH 617677A5 CH 1636175 A CH1636175 A CH 1636175A CH 1636175 A CH1636175 A CH 1636175A CH 617677 A5 CH617677 A5 CH 617677A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
group
methyl
formula
oxo
butenoate
Prior art date
Application number
CH1636175A
Other languages
English (en)
Inventor
Stjepan Kukolja
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CH617677A5 publication Critical patent/CH617677A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

20 Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
2-Chlorsulfinylazetidin-4-on-Verbindungen, das darin besteht, dass man einen Penicillin-sulfoxid-ester mit einem N-Chlor--Halogenierungsmittel bei einer Temperatur von 75°C bis 135°C umsetzt. Man kann die Sulfinylchloride mit Zinn-(IV)-
25 -chlorid zu 3-Exomethylencepham-sulfoxid umsetzen, einer Zwischenverbindung zur Herstellung von Cephalosporin-Antibiotika.
In der US-PS 3 843 682 ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-imido-l-azetidinyl)-30 -3-butenoatestern, die auch als«-2ChlorsulfinyI-3-imido-azeti-tin-4-one» bezeichnet werden, beschrieben. Diese Verbindungen erhält man aus den entsprechenden Penicillin-sulfoxid-estern durch Umsetzen dieser Verbindungen mit Sulfuryl-chlorid bei einer Temperatur von etwa 75°C bis etwa 120°C. 35 Bei diesem vorbekannten Verfahren fallen ausschliesslich die
3-Imido-substituierten 2-Chlorsulfinylazetidin-4-one an, da das Verfahren auf die Verwendung von 6-Imido-penicillin--sulfoxid-estern als Ausgangsmaterialien beschränkt ist. Es ist weder die Verwendung noch die Möglichkeit der Verwendung
40 von bevorzugteren und leichter zugänglichen Ausgangsprodukten beschrieben, d.h. der 6-Amido-penicillin-sulfoxid-ester, einschliesslich der bequem erhältlichen Penicillin-sulfoxid-Derivate der natürlich vorkommenden Penicillin G und/oder Penicillin V. Wenn man die in der US-PS 3 843 682 beschrie-45 bene Reaktion unter Verwendung von 6-Amido-penicillin--sulfoxid-ester aus Ausgangsmaterial durchzuführen versucht, so erhält man als Produkt eine komplizierte Mischung, die nicht das gewünschte 2-Chlorsulfinyl-azetidin-4-on-Produkt oder diese Verbindung nur in einer derart geringen Menge so enthält, dass sie durch übliche Analysentechniken nicht nachweisbar ist. Daher besitzt die zuvor beschriebene Methode, da sie die Abwesenheit eines Amid-Wasserstoffatoms in der 6-Stellung des Penicillin-sulfoxid-Ausgangsmaterials voraussetzt, inhärente und wesentliche Nachteile, da es hiernach zu-55 nächst erforderlich ist, den natürlich vorkommenden Substi-tuenten in der 6-Stellung eines Penicillins durch einen Imido-Substituenten zu verdrängen und anschliessend den Imido-Substituenten abzuspalten, um die Reacylierung zu ermöglichen, mit der der Substituent des angestrebten antibiotischen 60 Endprodukts eingeführt wird. Es wurde nunmehr gefunden, dass es möglich ist, aus 6-Amido-penicillin-sulfoxidestern Sulfinylchlorid-Zwischenprodukte herzustellen, indem man sowohl die Reaktionsbedingungen als auch das verwendete Halogenierungsmittel ändert. Hierdurch wird die zuvor be-65 schriebene Notwendigkeit, das Amid-Wasserstoffatom in der 6-Stellung des Penicillin-sulfoxid-Ausgangsmaterials durch Umwandlung in ein Imid-Derivat zu blockieren, vermieden. Die Erfindung ist nunmehr auf dieses Verfahren und damit
617 677
4
herstellbare, bislang nicht zugängliche Verbindungen gerichtet.
Es ist möglich, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten 2-Chlorsulfinylazetidin-4-one einem Ring-schluss zu unterwerfen und 3-Exomethylencepham-sulfoxid-ester zu bilden.
Die Cyclisierung der 2-Chlorsulfinylazetidin-4-one zu den entsprechenden 3-Exomethylencepham-sulfoxiden erfolgt vorzugsweise mit Hilfe einer durch einen Friedel-Crafts-Kata-lysator induzierten intramolekularen Reaktion zwischen den Sulfinylchlorid-Resten und den olefinischen Resten des Azeti-din-4-on-Ausgangsmaterials.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 2-Chlorsulfinylazetidin-4-onen der Formel
CI
\ . /so P P"
I
coor
1
das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Penicillin-sulf-oxid der Formel
0
,ch
"ch
:oor
1
mit einem N-Chlor-Halogenierungsmittel bei einer Temperatur von 75°C bis 135°C in einem inerten Lösungsmittel und unter wasserfreien Bedingungen umsetzt, wobei in den obigen allgemeinen Formeln R1 eine Carbonsäureschutzgruppe und
R (1) eine Imidogruppe der Formel in der R2 eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoff atomen oder eine 1,2-Phenylengruppe darstellt, R (2) eine Amidogruppe der Formel
O
II
r3-C-NH-
in der R3
(a) ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit I bis 3 Kohlenstoff atomen, eine Halogenmethylgruppe, eine Benzyloxygruppe, eine 4-Nitrobenzyloxygruppe, eine tert.-Butyloxygruppe, eine 2,2,2-Trichloräthoxygruppe, eine 4-Methoxybenzyloxygruppe, eine 3-(2--Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl-Gruppe;
(b) eine Gruppe R', in der R' für eine 1,4-Cyclo-hexadienylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe steht, die mit 1 oder 2 Halogenatomen, geschützten Hydroxygruppen, Nitrogruppen, Cyanogrup-pen, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
(c) eine Gruppe der Formel R'-(0)m-CH2-, in der R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und m 0 oder 1 darstellt; oder
(d) eine Gruppe der Formel
R'-CH-,
I
W
in der R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und W für eine geschützte Hydroxygruppe oder eine geschützte Aminogruppe steht,
bedeutet;
(3) eine Imidazolidinylgruppe der Formel
8
RV\-
in der R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und U für eine Nitrosogruppe oder eine Acetylgruppe steht;
oder R
(4) eine Imidogruppe der Formel
0
ii v>
R'-(0)m"CHa~C m s „
0
in der R' und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine 2,2,2-Trichloräthoxygruppe darstellt,
bedeutet.
Bevorzugte Verbindungen weisen die folgende Formel auf
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
" io
R3-C-N\ / ^
n f"
i coor
1
in der Rj eine Carbonsäureschutzgruppe darstellt und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
In den obigen Formeln steht die Gruppe Ri für eine Carbonsäureschutzgruppe, d.h. eine die Carbonsäure schützende Gruppe, und vorzugsweise für eine Gruppe, die durch Säurebehandlung oder durch Hydrieren abgespalten werden kann. Bevorzugte Carbonsäureschutzgruppen schliessen beispielsweise ein Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 2,2,2-Trihalogenäthylgruppen, 2-Jodäthylgruppen, Benzylgruppen, p-Nitrobenzylgruppen, Succinimidomethylgruppen, Phthal-imidomethylgruppen, p-Methoxybenzylgruppen, Benzhydryl-gruppen, Alkanoyloxymethylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil, Dimethylallylgruppen, Phen-acylgruppen und p-Halogenphenacylgruppen, wobei bei den obigen Gruppen der Ausdruck «Halogen» für Chlor, Brom oder Jod steht.
Spezifische Beispiele für bevorzugte Carbonsäureschutzgruppen der Verbindungen der Formel I sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, 2,2,2-Tribromäthyl-, 2-Jodäthyl-, Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, Succinimidomethyl-, Phthalimidome-thyl-, p-Methoxybenzyl-, Benzhydryl-, Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Propionoxymethyl-, Phenacyl-, p-Chlor-phenacyl- und p-Bromphenacyl-Gruppen.
Besonders bevorzugte Carbonsäureschutzgruppen sind die Methylgruppe, die Benzylgruppe, die p-Nitrobenzylgruppe, die p-Methoxybenzylgruppe, die Benzhydrylgruppe und die 2,2,2-Trichloräthylgruppe.
Die Amidgruppe der neuen 2-Chlorsulfinylazetidin-4-one der Formel III entspricht der folgenden allgemeinen Formel
O
II
r3-c-nh-.
Eine bevorzugte Untergruppe dieser Amidgruppen um-fasst die Gruppen, in denen R3
(a) ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenmethylgruppe, eine Benzyl-oxygruppe, eine 4-Nitrobenzyloxygruppe, eine tert.-Butyl-oxygruppe, eine 2,2,2-Trichloräthoxygruppe, eine 4-Methoxy-benzyloxygruppe, eine 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4--yl-gruppe;
(b) eine Gruppe R', wobei R' für eine 1,4-Cyclohexadie-nylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die mit 1 oder 2 Halogenatomen, geschützte Hydroxygruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Trifluórmethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, steht; oder
(c) eine Gruppe der Formel R'-(0)ra-CH2-, in der R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und m 0 oder 1 darstellt,
bedeutet.
Spezifische Beispiele für Gruppen Ri3 sind beispielsweise Wasserstoffatome, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,
617677
Chlormethyl-, Brommethyl-, Benzyloxy-, 4-Nitrobenzyloxy-, tert.-Butyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy-, 4-Methoxybenzyloxy-, 1,4-Cyclohexadienyl-, Phenyl-, 2-Chlorphenyl-, 3,4-Dichlor-phenyl-, 3-Chlor-4-fluorphenyl-, 3-Formyloxyphenyl-, 4-Ni-trophenyl-, 2-Cyanophenyl-, 4-Trifluormethylphenyl-, 3-Me-thylphenyl-, 2-Äthylphenyl-, 4-n-Propylphenyl-, 4-tert.-Butyl-phenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 4-Äthoxyphenyl-, 3-Isopropyl-oxyphenyl-, 4-Isobutyloxyphenyl-, 1,4-Cyclohexadienylme-thyl-, Benzyl-, 3-Brombenzyl-, 2,5-Dichlorbenzyl-, 4-Chlor-acetoxybenzyl-, 2-Nitrobenzyl-, 3-Cyanobenzyl-, 4-Trifluor-methylbenzyl-, 3-Methylbenzyl-, 4-n-ButyIbenzyl-, 2-Meth-oxybenzyl-, 3-Isopropoxybenzyl-, 1,4-Cyclohexadienyloxy-methyl-, Phenoxymethyl-, 3-Jodphenoxymethyl-, 4-Fluor-phenoxymethyl-, 3-Benzyloxyphenoxymethyl-, 4-Benzhydryl-oxyphenoxymethyl-, 3-Trityloxyphenoxymethyl-, 4-Nitro-benzyloxyphenoxymethyl-, 4-Trimethylsilyloxyphenoxyme-thyl-, 3-Nitrophenoxymethyl-, 4-Cyanophenoxymethyl-, 2-Tri-fluormethylphenoxymethyl-, 3-Methylphenoxymethyl-, 4-n--Propylphenoxymethyl-, 4-n-Butylphenoxymethyl-, 3-Meth-oxyphenylmethyl-, 4-Äthoxyphenoxymethyl-, a-(Chloracet-oxy)-l,4-cyclohexadienylmethyl-, a-(4-Nitrobenzyloxycarbo-nylamino)-l,4-cyclohexadienylmethyl-, a-Trityloxybenzyl-, a-(4-Methoxybenzyloxy)-benzyl-, a-(2,2,2-Trichloräthoxy-carbonylamino)-benzyl-, a-(Trimethylsilyloxy)-4-brombenzyl-, a-(Trimethylsilylamino)-4-fluorbenzyl-, a,4-Di-(formyloxy)--benzyl-, a-(4-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-4-benz-hydryloxybenzyl-, a-Benzyloxy-3-nitrobenzyl-, a-(tert.-But-oxycarbonylamino)-4-trifluormethylbenzyl-, a-Formyloxy-4--methylbenzyl-, a-(Benzyloxycarbonylamino)-4-methoxy-benzyl-, a-Formyloxy-3-isopropoxybenzyl- und 3-(2-Chlor-phenyl)-5-methylisoxazol-4-yl-Gruppen.
Bei gewissen Definitionen für die Gruppe R3 werden die Ausdrücke «geschützte Aminogruppe» und «geschützte Hy-droxygruppe» verwendet.
Der hierin benützte Ausdruck «geschützte Aminogruppe» steht für eine Aminogruppe, die durch eine der üblicherweise verwendeten Amino-Blockierungsgruppen, wie eine tert.-Bu-tyloxygruppe, die Benzyloxycarbonylgruppe, die 4-Methoxy-benzyloxycarbonylgruppe, die 4-Nitrobenzyloxycarbonyl-gruppe, die 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe, die 1-Carbo-methoxy-2-propenylgruppe, die mit Methylacetoacetat gebildet wurde, oder Trimethylisilylgruppen, substituiert ist. Weitere typische Amino-Schutzgruppen sind die von J. W. Barton in «Protective Groups in Organic Chemistry» (J. F. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Kapitel 2) beschriebenen. Alle diese Gruppen sind nützliche Gruppen, die durch den hierin verwendeten Ausdruck «geschützte Aminogruppe» umfasst sind.
Der Ausdruck «geschützte Hydroxygruppe», wie er hierin verwendet wird, steht für leicht abspaltbare Gruppen, die mit einer Hydroxylgruppe gebildet sind, wie die Formyloxygrup-pe, die Chloracetoxygruppe, die Benzyloxygruppe, die Benz-hydryloxygruppe, die Trityloxygruppe, die 4-Nitrobenzyloxy-gruppe oder die Trimethylsilyloxygruppe. Andere Hydroxy-Schutzgruppen, einschliesslich der von C. B. Reese in «Pro-tecting Groups in Organic Chemistry» (supra, Kapitel 3) beschriebenen, fallen ebenfalls unter den hierin verwendeten Ausdruck «geschützte Hydroxygruppen».
Die obigen Definitionen hinsichtlich der Hydroxyschutz-gruppen, Aminoschutzgruppen und Carboxyschutzgruppen sind natürlich keine abschliessenden Aufzählungen. Die Funktion dieser Gruppen besteht darin, reaktive funktionelle Gruppen während der Herstellung eines gewünschten Produkts zu schützen, wonach sie ohne Störung des restlichen Moleküls abgespalten werden. Viele Schutzgruppen dieser Art sind gut bekannt, und ihre Anwendung ist im erfindungs-gemässen Verfahren möglich.
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
617 677
Bei dea Verbindungen der Formel I bedeutet die Gruppe R auch eine cyclische Imidogruppe der folgenden allgemeinen Formel
Diese cyclische Imidgruppe, die durch die Gruppe R2 gemeinsam mit der Stickstoff-Carbonyl-Kombination, an die diese Gruppe gebunden ist, definiert wird, kann dadurch gebildet werden, dass man die 6-Aminogruppe der 6-Amino-penicillansäure (6-APA) oder einen Ester davon mit einer Dicarbonsäure oder einem Dicarbonsäureanhydrid oder einem anderen reaktiven Derivat davon umsetzt und das gebildete Derivat mit einem Alkylhalogenameisensäureester, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkylteil aufweist, beispielsweise Äthylchlorformiat, in Gegenwart einer organischen Base umsetzt. Die Gruppe R2 steht für eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die 1,2-Phenylengruppe u. kann als Rest einer Dicarbonsäure angesehen werden, so dass das in dieser Weise gebildete cyclische Imid aus einer solchen Dicarbonsäure, ihrem Anhydrid oder einem reaktiven Derivat davon gebildet sein kann. Die cyclischen Imide kann man beispielsweise aus Säuren, wie Maleinsäure, Methylmaleinsäure oder Phthalsäure, oder den entsprechenden Anhydriden sowie verwandten Verbindungen und Verbindungen ähnlicher Reaktivitäten, herstellen. Weitere Beispiele für cyclische Anhydride der oben definierten Art finden sich im Stand der Technik, beispielsweise in «Journal of Organic Chemistry», Band 26 (1961) Seiten 3365 bis 3367. Nach dem Verfahren von Y. G. Perron et al. [«Journal of Médicinal Chemistry», Band 5 (1962) Seite 1016] kann man aus 6-Aminopenicillan-säure und N-Carbäthoxyphthalimid 6-Phthalimidopenicillan-säure bereiten.
Weiterhin bedeutet die Gruppe R eine Imidazolidinyl-gruppe der folgenden Formel
R- S
YV
ß CH
if L 3
a in der U eine Nitroso- oder eine Acetylgruppe, R' eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine durch 1 oder 2 Halogenatome, geschützte Hydroxygruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylgrup-pen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe bedeuten.
Die in dieser Weise definierte Gruppe kann beispielsweise eine 2,2-Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-(substituierte)-imidazo-lidin-l-yl-Gruppe oder eine 2,2-Dimethyl-3-acetyI-5-oxo-4--(substituierte)-imidazolidin-l-yl-Gruppe sein. Der 4-Sub-stituent (R') der Imidazolidinylgruppe schliesst typischerweise 1,4-Cyclohexadienyl-, Phenyl-, 3-Bromphenyl-, 2-Chlor-
phenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Jodphenyl-, 3-Chlor-4-fluorphenyl-, 2-Chlor-4-bromphenyl-, 4-Formyloxyphenyl-, 3-Formyloxy-phenyl-, 4-Nitrophenyl-, 2-Cyanophenyl-, 3-Trifluormethyl-phenyl-, 4-Methylphenyl-, 3-Äthylphenyl-, 4-Isopropylphe-nyl-, 4-tert.-Butylphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 2-Äthoxyphe-nyl-, 4-n-Propoxyphenyl-, 3-Isopropoxyphenyl- und 4-Iso-butoxyphenyl-Gruppen ein.
Weiterhin bedeutet die Gruppe R eine Imidogruppe der folgenden allgemeinen Formel
0
II
R'-Coy-CH^-C
m -
0
in der R' für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine mit 1 oder 2 Halogenatomen, geschützten Hydroxygruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, m für 0 oder 1 und R4 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkyl-gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine 2,2,2-Trichloräthoxygruppe stehen.
Die in dieser Weise definierte Imidogruppe stellt eine Di-acylaminogruppe dar, in der einer der Acylamino-Reste die Gruppe der allgemeinen Formel R'-(0)m-CH2- enthält, wobei spezifische Beispiele für solche Gruppen die oben definierten sind.
Der andere Acylamino-Rest enthält die Gruppe R4, die beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- Chlor-methyl-, Brommethyl-, 2-Chloräthyl-, 2-Jodäthyl-, 3-Chlor-propyl-, 2-Chlorpropyl-, 1-Chlorpropyl-, 2-Bromäthyl-, Fluormethyl-, 2-Fluoräthyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Iso-propoxy- und 2,2,2-Trichloräthoxy-Gruppen einschliesst.
Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Penicillin-sulfoxid-Ausgangsmaterialien, in denen R die oben beschriebene Imidazolidinylgruppe darstellt, kann man unter Anwendung bekannter Verfahrensweisen dadurch herstellen, dass man ein Penicillin der allgemeinen Formel IV
r'-ch-c-nh—1
nh
:oor oder die entsprechende freie Säure mit Aceton unter mässig basischen Bedingungen zu dem labilen Zwischenprodukt der folgenden allgemeinen Formel V
6
s io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
617677
umsetzt. Dieses Produkt wird dann gewöhnlich durch Behandeln mit Natriumnitrit oder Essigsäureanhydrid unter sauren Bedingungen und unter Kühlen in das stabile N-Nitroso- oder N-Acetyl-Derivat umgewandelt. Das gebildete Produkt kann dann unter Anwendung gut bekannter Verfahrensweisen zu dem entsprechenden Sulfoxid oxydiert werden. Diese Verfahrensweisen sind genauer von Gottstein et al. [«J. Org. Chem.», 37 (1972) 2765] und Heusler [Helvetica Chimica Acta», 55 (1972) 388] beschrieben worden.
Wie dem auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bewanderten Fachmann geläufig ist, sind die bei dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Penicillin-sulf-oxid-Ausgangsmaterialien ohne weiteres aus zugänglichen Penicillin-Quellen herstellbar, wie natürlich vorkommendem Penicillin G und/oder Penicillin V.
Die 6-Aminopenicillansäure (6-APA) kann man aus irgendeinem der oben erwähnten natürlich vorkommenden Penicilline durch Abspalten der 6-Acyl-Funktion unter Verwendung an sich bekannter Verfahrensweisen bereiten.
So ist es möglich, unter Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen und aus 6-Aminopenicillansäure irgendeines der Ausgangsmaterialien des erfindungsgemässen Verfahrens herzustellen. Beispielsweise kann man die 6-Aminopenicillansäure durch Verestern der 3-Carboxyl-Funktion unter Anwendung einer der verschiedenen typischen Veresterungsverfahren in den gewünschten Ester umwandeln.
Weiterhin kann man die Aminogruppe der 6-Aminopeni-cillansäure aeylieren und irgendeine der oben definierten Gruppen R bilden. Dies wird vorzugsweise dadurch erreicht, indem man die 6-Aminopenicillansäure mit einer aktivierten Form der der angestrebten Acylgruppe entsprechenden Säure umsetzt. Diese aktivierten Formen schliessen die entsprechenden Säurehalogenide, Säureanhydride oder aktivierte Ester, wie den Pentachlorphenylester, ein.
In ähnlicher Weise kann man Penicillin unter Anwendung vielfältiger bekannter Verfahrensweisen zu dem Sulfoxid oxi-dieren, beispielsweise auch durch Behandeln des Penicillins mit m-Chlorperbenzoesäure oder Natriumperjodat.
Diese Umwandlungen, die Abspaltung zu der 6-Aminopenicillansäure, die Veresterung, die Acylierung und die Oxi-dation, können in beliebiger Reihenfolge, die mit der angestrebten Veränderung der Struktur im Einklang steht, durchgeführt werden. In allen Fällen können diese Umwandlungen unter Anwendung von Verfahrensweisen, Bedingungen und Reagentien durchgeführt werden, die dem Fachmann ohne weiteres zur Verfügung stehen.
Die für die Verwendung bei dem erfindungsgemässen Verfahren bevorzugten Penicillin-sulfoxid-ester sind diejenigen der folgenden Formel VI
0 0
■ — " *
/ \ " +
v >—(0) -CH -C-NK. ,S.
X / ra 2 \ /
— izi
10
VI
in der m 0 oder 1 und Rt eine Carbonsäure-Schutzgruppe bedeuten.
Demzufolge entsprechen die bevorzugten Sulfinylchloride der allgemeinen Formel I der folgenden Formel VII
20
25
Cl v y
-(o) -CH —C—NI m 2
\ z50
n
(/
I 2 i-CH
VII
ODOR
in der m 0 oder 1 und Rx eine Carbonsäure-Schutzgruppe 30 darstellen.
Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren gebildeten Sulfinylchloride, von denen einige neu sind, ergeben sich durch die Umsetzung eines Penicillin-sulfoxid-esters mit einem N-Chlor-Halogenierungsmittel bei einer Temperatur von 75° 35 bis 135°C in einem inerten Lösungsmittel und unter wasserfreien Bedingungen.
Der Ausdruck «N-Chlor-Halogenierungsmittel» steht für ein Reagens, das mindestens ein direkt an ein Stickstoffatom gebundenes Chloratom aufweist, wobei der verbleibende Rest 40 oder die verbleibenden Reste der Struktur des Reagens eine Elektronen-Anziehungskraft aufweisen, die so gross ist, dass sich als Nebenprodukt der Sulfinylchlorid-Herstellung eine stickstoffhaltige Verbindung ergibt, die die folgenden Eigenschaften aufweist. Zunächst handelt es sich bei der in dieser 45 Weise gebildeten stickstoffhaltigen Verbindung um eine Verbindung, die dem N-Chlor-Halogenierungsmittel entspricht, bei dem jedoch das Chloratom durch ein Wasserstoffatom ersetzt ist. Zweitens ist die stickstoffhaltige Verbindung, überwiegend aufgrund der Eigenschaften des Elektronen- anziehen-50 den Restes, gegenüber dem Sulfinylchlorid-Produkt inert.
Die bevorzugt bei dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten N-Chlor-Halogenierungsmittel entsprechen der folgenden Formel
55
R7
R*
;N-C1
VIII
in der R7 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Alkyl-6o gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexylgrup-pe, eine Phenylgruppe oder eine mit Chloratomen, Bromatomen, Methylgruppen oder Nitrogruppen substituierte Phenylgruppe und R5 eine Gruppe der Formel R0-X-, in der R0 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyclo-65 hexylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine mit Chloratomen, Bromatomen, Methylgruppen oder Nitrogruppen substituierte Phenylgruppe steht, und X eine Gruppe der folgenden Formeln
617677
8
0 0 o II .11 II
-N-C-, -C-, -0-C-I
ce oder -S02- darstellen; oder R7 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe der folgenden Formel in der Y für eine o-Phenylengruppe oder eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel -(CH2)n-, in der n 2 oder 3 darstellt, oder eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel z
in der Z die oben definierte Bedeutung von Y besitzt oder eine Gruppe der folgenden Formel
0
II -cao-n~
-n-c-n- oder *" i
II CI
Cl Cl darstellt, worin A für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht, bedeuten.
Verschiedene bevorzugte N-Chlor-Verbindungen, die zur Herstellung der 2-Chlorsulfinylazetidin-4-one verwendet werden können, sind in der obigen Definition beschrieben. Diese N-Chlor-Verbindungen umfassen insbesondere (a) Harnstoffe, (b) Amide, (c) Urethane, (d) Sulfonamide, (e) Sulfimide, (f) lmide, (g) Hydantoine und (h) Isocyanursäuren.
Die bevorzugten N-Chlor-harnstoffe, die im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, entsprechen der folgenden Formel
î6 B Î7
ci—h—c—n—ci in der R7 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexylgrup-pe, eine Phenylgruppe oder eine mit Chloratomen, Bromatomen, Methylgruppen oder Nitrogruppen substituierte Phenylgruppe und R,. eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine mit Chloratomen, Bromatomen, Methylgruppen oder Nitrogruppen substituierte Phenylgruppe bedeuten.
Besonders bevorzugte Beispiele für Harnstoffe dieser Art sind:
N,N'-Dichlor-N-methylharnstoff;
N,N'-Dichlor-N-äthyl-N'-cyclohexylharnstoff;
N,N'-Dichlor-N-phenylharnstoff;
N,N'-Dichlor-N,N'-diphenylharnstoff;
N,N'-Dichlor-N-(p-tolyl)-harnstoff;
N,N'-Dichlor-N-(m-chlorphenyl)-N'-methylharnstoff;
N,N'-Dichlor-N,N'-dicyclohexylharnstoff;
N,N'-Dichlor-N-isopropyl-N'-(p-tolyl)-harnstoff;
N,N'-Dichlor-N-phenyl-N'-propylharnstoff;
N,N'-Dichlor-N-cyclohexyl-N'-(p-nitrophenyl)-harnstoff;
N,N,N'-Trichlor-N-methylharnstoff und
N,N,N'-Trichlor-N-pheylharnstoff.
Die bevorzugten N-Chlor-amide, die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden können, entsprechen der folgenden Formel
O
II Rt rg-c-nc:
C1
in der R7 und R0 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Beispiele für Amide dieser Art sind N-Chloracetamid, N-Chlorpropionamid, N-Chlor-N-methylacetamid, N,N-Di-chlorametamid, N-Chlor-N-cyclohexylacetamid, N-Chlor-N--äthylbenzamid, N-Chlor-p-chlorbenzamid, N-Chlor-p-tolu-amid, N-Chlor-N-phenylpropionamid, N-Chlor-N-(m-brom-phenyl)-butyramid, N-Chlorhexahydrobenzamid und N,2,4-T richloracetanilid.
Die bevorzugten N-Chlor-urethane, die bei der erfindungsgemässen Herstellung der 2-Chlorsulfinylazetidin-4-one angewandt werden, besitzen im die folgende allgemeine Formel
O
II Rt r0-o-c-nc;
Cl in der R7 und R0 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Beispiele für Urethane dieser Art sind Methyl-N,N-di-chlorcarbamat, Äthyl-N,N-dichlorcarbamat, Phenyl-N,N-di-chlorcarbamat, Cyclohexyl-N,N-dichlorcarbamat, Methyl-N--chlorcarbamat, Äthyl-N-chlorcarbamat, Äthyl-N-cyclohexyl--N-chlorcarbamat, Phenyl-N-chlorcarbamat, Phenyl-N-phe-nyl-N-chlorcarbamat, p-Tolyl-N-chlorcarbamat, m-Chlorphe-nyl-N-methyl-N-chlorcarbamat, CycIohexyl-N-cyclohexyl-N--chlorcarbamat, Isopropyl-N-p-tolyl-N-chlorcarbamat, Phe-nyl-N-propyl-N-chlorcarbamat und Cyclohexyl-N-p-nitro-phenyl-N-chlorcarbamat.
Die erfindungsgemäss zur Herstellung der 2-Chlorsulfinyl-azetidin-4-one verwendeten bevorzugten N-Chlor-sulfonamide entsprechen der folgenden Formel
Rt i
RG-S02-N-C1
in der R7 und R0 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Beispiele für Sulfonamide, die als Halogenierungsmittel im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden können, sind N,N-Dichlorbenzolsulfonamid, N,N-Dichlormethansul-fonamid, N,N-Dichlorcyclohexansulfonamid, N,N-Dichlor--p-toluolsulfonamid, N-Chlormethansulfonamid, N-Cyclo-hexyl-N-chlorbenzolsulfonamid, N-Cyclohexyl-N-chlor-äthansulfonamid, N-Chlorbenzolsulfonamid, N-Phenyl-N-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
617677
-chlorbenzolsulfonamid, N-Chlor-p-toluoIsulfonamid, N-Äthyl-N-chlor-m-nitrobenzoIsulfonamid, N-Methyl-N--chlor-m-chlorbenzolsulfonamid, N-Methyl-N-chlor-p-toluol-sulfonamid, N-Cyclohexyl-N-chlorcyclohexansulfonamid, N-p-Tolyl-N-chlorisopropansulfonamid, N-Propyl-N-chlor-benzolsulfonamid und N-p-Nitrophenyl-N-chlorcyclohexan-sulfonamid.
Ein weiter bevorzugter Typ eines N-Chlor-Halogenie-rungsmittels, das zur Herstellung der genannten Verbindungen verwendet werden kann, ist ein Sulfimid der Formel m—ci a -c-c
Cl
/
I >I-CI n-c I!
0
in der A für ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe steht. Verbindungen dieser Art schliessen 1,3-Dichlorhy-dantoin, l,3-Dichlor-5-methylhydantoin und l,3-Dich!or-5,5--dimethylhydantoin ein.
Ein weiterer bevorzugter Typ von im erfindungsgemässen Verfahren zu verwendendem Halogenierungsmittel ist eine Klasse der Isocyanursäuren, die N,N',N"-Trichlorisocyanur-säure der Formel
CI I
0=(
r
Cl-N\
C
10
0
in der Y eine o-Phenylengruppe oder eine Gruppe der folgenden Formeln -CH2-CH2- oder -CH2-CH.,-CH2- darstellt. Verbindungen dieser Art schliessen o-Sulfobenzoesäure-N--chlorimid, ß-Sulfopropionsäure-N-chlorimid und y-Sulfobut-tersäure-N-chlorimid ein.
Bevorzugte N-Chlor-Halogenierungsmittel zur Herstellung der 2-Chlorsulfinylazetidin-4-one nach dem erfindungsgemässen Verfahren sind die N-Chlorimide der Formel in der Z eine o-Phenylengruppe oder eine Gruppe der folgenden Formeln -CH2-CH2- oder -CH2-CH.;-CH2- darstellt. Diese Verbindungen schliessen N-Chlorphthalimid, N-Chlorsuccin-imid und N-Chlorglutarimid ein.
Zur Herstellung der 2-Chlorsulfinylazetidin-4-one nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann man als Halogenierungsmittel auch N,N-Dichlorhydantoine einsetzen. Diese Hydantoine entsprechen der folgenden Formel
0
II
einschliesst.
Viele der im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten 15 N-Chlor-Halogenierungsmittel sind im Handel erhältlich, und sie können unter Anwendung an sich üblicher Verfahrensweisen hergestellt werden. Typische Literaturstellen, die sich mit der Herstellung der N-Chlor-Halogenierungsmittel befassen, sind Bachand et al., «J. Org. Chem.», 39 (1974) S. 3136-20 3138; Theilacker et al., «Liebig's Annalen der Chemie», 703 (1967) S. 34-36 und Houben-Weyl, «Methoden der Organischen Chemie», Band V/3, S. 796-810.
Die für das erfindungsgemässe Verfahren besonders bevorzugten N-Chlor-Halogenierungsmittel sind N-Chlorimide 25 und insbesondere N-Chlorsuccinimid oder N-Chlorphthalimid.
Die Reaktion des Penicillin-sulfoxids mit dem N-Chlor--Halogenierungsmittel kann üblicherweise dadurch erfolgen, dass man mindestens 1 Mol und bis zu etwa 1,5 Mol des Halogenierungsmittels mit jeweils 1 Mol des Penicillin-sulf-30 oxid-esters vermischt. Man kann auch einen noch grösseren Überschuss des Halogenierungsmittels verwenden, obwohl hierdurch kein weiterer Vorteil herbeigeführt wird. Vorzugsweise erstreckt sich das Verhältnis der Reaktionsteilnehmer daher von etwa 1,0 bis etwa 1,1 Mol des Halogenierungsmit-35 tels pro Mol des Penicillin-sulfoxidesters. Die in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöste erhaltene Mischung wird dann auf eine Temperatur von 75°C bis 135°C erhitzt. Vorzugsweise wendet man eine Reaktionstemperatur von 100°C bis 120°C an, wobei man am bevorzugtesten bei etwa 40 110°C arbeitet.
Der Ausdruck «inertes organisches Lösungsmittel» steht für ein organisches Lösungsmittel, das unter den Bedingungen der 2-Chlorsulfinylaretidin-4-on- Bildung weder mit den Reaktionsteilnehmern noch mit den Produkten in merklicher 45 Weise reagiert. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind jene, deren Siedepunkt mindestens so hoch ist wie die Reaktionstemperatur, wobei diese Lösungsmittel beispielsweise einschliessen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Äthylbenzol oder Cumol; halogenierte Kohlen-50 Wasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Bromo-form, Brombenzol, Äthylendichlorid, 1,1,2-Trichloräthan und Äthylendibromid; aliphatische Nitrile, wie Acetonitril oder Propionitril; und andere geeignete inerte Lösungsmittel. Die bevorzugten Lösungsmittel sind jene, deren Siedepunkt in-55 nerhalb des Temperaturbereichs liegt, in dem die Reaktion durchgeführt werden soll, so dass es möglich ist, die Reaktionsmischung zur Temperaturkontrolle am Rückfluss zu halten. Besonders bevorzugte Reaktionsbedingungen schliessen die Verwendung von Toluol oder 1,1,2-Trichloräthan als Lö-60 sungsmittel ein, wobei man als Reaktionstemperatur die sich einstellende Rückflusstemperatur anwendet.
Ein Erfordernis des erfindungsgemässen Verfahrens ist darin zu sehen, dass die Reaktion unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird. Der Ausdruck «wasserfreie Bedin-65 gungen» bedeutet nicht die vollständige Abwesenheit jeglicher Feuchtigkeit, sondern dass in der Reaktionsmischung wesentliche Feuchtigkèitsmengen vermieden werden sollen. Dies wird in der Weise erreicht, dass man irgendwelche der
617677
10
anerkannten Verfahrensmassnahmen ergreift, um das Reaktionssystem wasserfrei zu machen. Da das Halogenierungs-mittel normalerweise mit Wasser reagiert, stellt es nicht die Quelle für die Feuchtigkeit in der Reaktionsmischung dar. Normalerweise ergibt sich die übermässige Feuchtigkeitsmenge in dem Reaktionssystem aufgrund der Anwesenheit von Feuchtigkeit in dem angewandten Lösungsmittel. Im allgemeinen wird das Lösungsmittel daher einer Vorbehandlung unterzogen, um restliche Wassermengen zu entfernen. Das Lösungsmittel kann in dem erfindungsgemäss angestrebten Ausmass wasserfrei gemacht werden, indem man es mit einem Trocknungsmittel in Berührung bringt, das die Feuchtigkeit bindet und in dieser Weise vollständig von dem Lösungsmittel abtrennt. Typische Trocknungsmittel dieser Art schliessen wasserfreies Natriumsulfat, Magnesiumsulfat, Na-triumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbid, Calcium-chlorid, Calciumhydrid, Kaliumsulfat, Calciumoxid und Molekularsiebe ein.
Falls man ein Lösungsmittel verwendet, das mit Wasser eine azeotrope Mischung bildet, kann man die Feuchtigkeit dadurch entfernen, dass man das Lösungsmittel unter Anwendung bekannter Vorrichtungen, einschliesslich der üblichen Dean-Stark-Falle oder üblichen Barrett-Wasserfallen, die die Feuchtigkeit in Form von aus dem Lösungsmittelmedium abdestillierenden azeotropen Mischungen auffangen, zum Sieden am Rückfluss bringt.
Auch der als Ausgangsmaterial eingesetzte Penicillin-sulfoxidester kann Feuchtigkeit enthalten. Diese Feuchtigkeit kann dadurch entfernt werden, dass man das Penicillinsulfoxid irgendeiner der üblichen Trocknungstechniken unterzieht, einschliesslich dem Trocknen im Vakuum in einem Ofen bei einer niedrigen Temperatur von bis zu etwa 50°C. Weiterhin kann man den Penicillin-sulfoxid-ester in das Lösungsmittel einbringen und die Mischung anschliessend der azeotropen Wasserentfernung unterwerfen.
Die den Penicillin-sulfoxid-ester und das N-Chlor-Halo-genierungsmittel enthaltende Mischung wird im allgemeinen während einer Zeitdauer von etwa 0,5 bis etwa 4 Stunden, bevorzugter von etwa 1 bis etwa 2 Stunden, auf die Temperatur im bevorzugten Bereich erhitzt, wonach man das 2-Chlor-sulfinylazetidin-4-one aus der Reaktionsmischung isolieren kann, beispielsweise durch Eindampfen der Reaktionsmischung im Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittels. Obwohl die Verbindung aus der Mischung isoliert werden kann, ist es nicht notwendig (abgesehen von der oben diskutierten Einschränkung), das Material vor der Weiterreaktion zu isolieren.
Es hat sich ferner gezeigt, dass es in vielen Fällen erwünscht ist, die Reaktionsmischung mit einem nicht-alkali-schen Mittel zum Abfangen der Säure zu versetzen. Aus nicht vollständig geklärten Gründen können in dem Reaktionssystem geringe Mengen Chlorwasserstoff gebildet werden. Das nicht-alkalische Mittel zum Binden der Säure ist normalerweise in dem normalen, Chlorwasserstoff-freien Reaktionsmedium vollständig inert, wird jedoch in dem notwendigen Ausmass aktiviert, so dass es mit gegebenenfalls freigesetztem Chlorwasserstoff reagiert und dieses aus dem Reaktionsmedium entfernt.
Typische nicht-alkalische säurebindende Mittel schliessen Epoxid-Verbindungen, wie Äthylenoxid, Propylenoxid, Epi-chlorhydrin und l,2-Epoxy-3-phenoxypropan, ein. Diese Substanzen zeigen keine alkalischen Eigenschaften, reagieren jedoch mit sauren Substanzen und entfernen diese aus dem Reaktionssystem. Eine vollständigere Diskussion dieser Re-agentien findet sich in der Veröffentlichung von Hundsberger und Tien, «Chem. Ind.», 88 (1959) und in dem Artikel von Buddrus, «Angewandte Chemie», Internat. Edit., Band 11 (1972) S. 1041-1050.
Die Menge des nicht-alkalischen säurebindenden Mittels, das bei der Herstellung des 2-Chlorsulfinylazetidin-4-ons verwendet werden kann, ist nicht kritisch. Es sollte jedoch in einer Menge vorhanden sein, die mindestens dazu ausreicht, jeglichen gegebenenfalls gebildeten Chlorwasserstoff zu binden. Obwohl ein Überschus des nicht-alkalischen säurebindenden Mittels ohne Nachteil bei der Herstellung des 4-Chlor-suIfinylazetidin-4-ons angewandt werden kann, gewinnt die Anwesenheit eines Überschusses des nichtalkalischen säurebindenden Mittels in jenen Fällen Bedeutung, in denen die das Sulfinylchlorid-Produkt enthaltende Reaktionsmischung direkt zur Umwandlung in das entsprechende 3-Exomethylen-cepham-sulfoxid verwendet wird, wie es im folgenden näher erläutert werden wird. Demzufolge ist es stark bevorzugt, das Sulfinylchlorid vor dem Ringschluss unter Verwendung von Zinn(IV)-chlorid von überschüssigem nicht-alkalischen säurebindenden Mittel sowie von irgendwelchen Produkten zu befreien, die durch die Reaktion des säurebindenden Mittels mit Chlorwasserstoff gebildet wurden.
Ein typisches Herstellungsbeispiel eines 2-Chlorsulfinyl-azetidin-4-ons nach dem erfindungsgemässen Verfahren besteht darin, molare Äquivalente des Penicillin-sulfoxids und des N-Chlor-Halogenierungsmittels in einem geeigneten vorgetrockneten Lösungsmittel zu vermischen. Die erhaltene Mischung wird dann auf die gewünschte Reaktionstemperatur erhitzt, die vorzugsweise im Fall eines 6-Amido-penicillin--sulfoxid-Ausgangsmaterials etwas höher liegt als im Fall eines 6-Imido-penicillin-sulfoxid-Ausgangsmaterials. Die Reaktionsmischung wird während der angestrebten Reaktionszeit auf die gewünschte Reaktionstemperatur erhitzt. Vorzugsweise verwendet man ein Lösungsmittel, das es ermöglicht, die Reaktionstemperatur durch Erhitzen der Reaktionsmischung zum Sieden am Rückfluss zu erreichen und aufrechtzuerhalten. Nach Ablauf der Reaktionszeit wird die Reaktion dadurch beendet, dass man die Mischung auf etwa Raumtemperatur abkühlt, sie mit Wasser mischt und sie über einem geeigneten anorganischen Trocknungsmittel trocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels gewinnt man das Sulfinylchlorid normalerweise in Form eines amorphen Feststoffs.
Als Alternative zu dem obigen typischen Herstellungsverfahren kann man den Penicillin-sulfoxid-ester in dem ausgewählten Lösungsmittel lösen, die Mischung auf die Reaktionstemperatur erhitzen und das N-Chlor-Halogenierungsmittel entweder als solches oder in Form einer Lösung tropfenweise zu der erhitzten Mischung zusetzen. Nach Beendigung der Zugabe lässt man die gebildete Mischung üblicherweise bei den definierten Bedingungen reagieren. Das Aufarbeiten kann in ähnlicher oder identischer Weise zu der oben beschriebenen Weise erfolgen.
Beispiele für 2-Chlorsulfinylazetidin-4-one Formel I sind:
Methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-maleinimido-l--azetidinyl)-3-butenoat;
tert.-Butyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-- l-azetidinyl)-3-butenoat;
Benzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-formamido-l-aze-tidinyl)-3-butenoat;
2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acet-amido-1 -azetidinyl)-3-butenoat;
p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-butyr-amido-l-azetidinyl)-3-butenoat;
p-Methoxybenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-chlor-acetamido-1 -azetidinyl)-3-butenoat;
p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4-nitro-benzyloxycarbamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat; Isobutyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-benzyloxycarb-amido- l-azetidinyl)-3-butenoat;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
617677
Äthyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(tert.-butyloxycarb-amido)- 1-azetidinyl]-3-butenoat;
2-Jodäthyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2',2',2'-tri-
chloräthoxycarbamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat;
Acetoxymethyl-3-methyl-2-[2-chlorsuIfinyl-4-oxo-3-(4'-meth-
oxybenzyloxycarbamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat;
Benzyl-3-methyI-2- [2-chlorsulf inyl-4-oxo-3-( r,4'-cyclohexa-
dienylcarbamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat;
Äthyl-3-methyl-2-(2-chlorsuifinyl-4-oxo-3-benzamido-l-aze-
tidinyl)-3-butenoat;
Phenacyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4'-chlorbenz-amido)-l-azetidinyl]-3-butenoat;
p-Chlorphenacyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3'-for-myloxybenzamido)-1 -azetidinyl] -3-butenoat; Pivaloyloxymethyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4'--nitrobenzamido)- 1-azetidinyl] -3-butenoat; Isopropyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2'-cyanobenz-amido)-l-azetidinyl)-3-butenoat;
Succinimidomethyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4'--trifluormethylbenzamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat; Phthalimidomethyl-3-methyl-2-[2-chIorsulfinyl-4-oxo-3-(3'--methylbenzamido)- 1-azetidinyl] -3-butenoat; sek.-Butyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2'-methoxy-benzamido)- 1-azetidinyl] -3-butenoat;
n-Butyl-3-methyl-2-[2-chlorsulf inyl-4-oxo-3-( 1',4'-cyclohexa-dienylacetamido)- 1-azetidinyl] -3-butenoat; p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfm.yl-4-oxo-3-(l',4'-cy-clohexadienyloxyacetamido)- 1-azetidinyl] -3-butenoat; p-Methoxybenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenyl-acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat;
2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phen-oxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat; p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2',5'-di-chlorphenylacetamido)- 1-azetidinyl] -3-butenoat; Benzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3'-bromphenoxy-acetamido)- 1-azetidinyl] -3-butenoat; tert.-Butyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4'-chloracet-oxyphenylacetamido)- 1-azetidinyl] -3-butenoat; Isobutyl-3-methyl-l-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3'-formyloxy-phenoxyacetamido)- 1-azetidinyl] -3-butenoat; p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2'-nitro-phenylacetamido)- 1-azetidinyl] -3-butenoat; p-Methoxybenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4'--nitrophenoxyacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat; Benzhydryl-3-methyl-2- [2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3 '-cyano-phenylacetamido)-1 -azetidinyl] -3-butenoat; p-Bromphenacyl-3-methyI-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2'-cya-nophenoxyacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat; Propionoxymethyl-3-methyl-2-[2-chIorsuIfinyl-4-oxo-3-(4'-tri-f luormethylphenylacetamido)-1 -azetidinyl] -3-butenoat; 2.2,2-Tribromäthyl-3-methyl-2-[2-chlorsuIfinyl-4-oxo-3-(3'--trifluormethylphenoxyacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat; 2-Jodäthyl-3-methyI-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2'-äthyl-phenylacetamido)-1 -azetidinyl] -3-butenoat; Acetoxymethyl-3-methyI-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4'-iso-propylphenoxyacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat; n-Butyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3'-äthoxyphe-nylacetamido)- 1-azetidinyl] -3-butenoat; p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4'-iso-propoxyphenoxyacetamido)-1 -azetidinyl] -3-butenoat; p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(a-formyl-oxyphenylacetamido)-1 -azetidinyl] -3-butenoat; p-Methoxybenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(a--benzhydryloxyphenylacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat; p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(«-benzyl-oxycarbonylaminophenylacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat; tert.-Butyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(a-tert.-butyl-■ oxycarbonylaminophenylacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat;
Benzyl-3-methyl-2-{3-chlorsulfinyl-4-oxo-3-[3'-(2"-chlorphe-
nyl)-5'-methylisoxazol-4'-yl-carbamido]-l-azetidinyl}-3-
-butenoat;
p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2',2'-di-methyl-3'-acetyl-5'-oxo-4'-phenylimidazolidin-r-yl)-l-azetidi-nyl]-3-butenoat und
Benzyl-3-methyl-2-{2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-[2',2'-dimethyl--3'-nitroso-5'-oxo-4'-(4"-formyloxyphenyl)-imidazolidin-r--yl] - 1-azetidinyl}-3-butenoat.
Wie bereits erwähnt, stellen die mit dem erfindungsgemässen Verfahren gebildeten Verbindungen nützliche Zwischenprodukte dar, die durch eine Ringschlussreaktion in die entsprechenden 3-Exomethylencepham-sulfoxide überführt werden können, indem man die 2-Chlorsulfinylazetidin-4-one der Reaktion mit einem Friedel-Crafts-Katalysator, beispielsweise Zinn(IV)-chlorid, unterwirft.
Die als Cyclisierungsprodukte anfallenden 3-Exomethy-lencepham-sulfoxide stellen ihrerseits nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung von antibiotischen Verbindungen dar. Die Sulfoxide können unter Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen, insbesondere mit Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid in Dimethylformamid, zu den entsprechenden 3-Exomethylencephamen reduziert werden.
Die Exomethylencephame können zur Herstellung neuer Cephem-Antibiotika der allgemeinen Formel
COQH
eingesetzt werden, in der B beispielsweise ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Methoxygruppe bedeutet. Solche Umwandlungen von 3-Exomethylencepham-Verbindungen sind in der chemischen Literatur beschrieben worden [Robert R. Chauvette und Pamela A. Pennington, «Journal of the American Chemical Society», 96 (1974) 4986].
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von Methyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo--3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat (3-Methyl-2-(2-chlor-sulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butensäure-methylester]
Man erhitzt eine Lösung von 18,8 g (50 mMol) Methyl--6ß-phthalimido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat- 1-oxid und 6,7 g (50 mMol) N-Chlorsuccinimid in 1000 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff während 70 Minuten zum Sieden am Rückfluss. Dann kühlt man die Mischung ab und wäscht sie mit Wasser und Salzlösung. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat verdampft man das Lösungsmittel und erhält 19,5 g (95 %) der Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs. Das NMR-Spektrum (CDQ,3) verdeutlicht den Sachverhalt, dass es sich bei dem Produkt um das Sulfinylchlorid handelt.
NMR-Spektrum (CDC13) 5
1,97 (breit s, 3), 3,86 (s, 3), 5,05 (breit s, 2), 5,2 (d, 1, J = 2 Hz), 5,77 (d, 1, J = 4 Hz), 5,9 (d, 1, J = 4 Hz) und 7,83 (m, 4).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
617677
12
Beispiel 2
Herstellung von p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl}-4--oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat
Man erhitzt eine Lösung von 49,7 g (0,1 Mol) p-Nitro-benzyl-6ß-phthalimido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l--oxid und 13,4 g (0,1 Mol) N-Chlorsuccinimid in 1,5 1 1,2-Di-chloräthan während 70 Minuten zum Sieden am Rückfluss. Man kühlt die Mischung, wäscht sie mit Wasser und Salzlösung und trocknet sie dann über Magnesiumsulfat. Dann verdampft man das Lösungsmittel und trocknet den Rückstand im Vakuum während 3 Stunden, wonach man 52,0 g der Titelverbindung erhält.
NMR-Spektrum (CDC13) 8
1,97 (s, 3), 5,05 (s, 1), 5,4 (s, 2), 5,76 (d, 1, J = Hz), 5,91 (d, 1, J = 5 Hz), 7,83 (m, 8 Ar-H).
Beispiel 3
Herstellung von p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl--4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat
Man erhitzt eine Lösung von 500 mg (1 mMol) p-Nitro-benzyl-6ß-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxy-lat-l-oxid und 134 mg (1 mMol) N-Chlorsuccinimid in 40 ml gut getrocknetem 1,1,2-Trichloräthan während 90 Minuten zum Sieden am Rückfluss. Dann kühlt man die Mischung ab, wäscht sie mit Wasser und mit Salzlösung, trocknet sie und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Gemäss dem NMR-Spektrum erhält man die Titelverbindung in praktisch quantitativer Ausbeute.
NMR-Spektrum (CDC13) 6
1,91 (breit s, 3), 4,53 (s, 2), 5,05 (breit s, 1), 5,23 (m, 2), 5,33 (s, 2), 5,57 (d, 1, J = 4,5 Hz), 6,18 (dd, 1, J = 4,5 Hz) und 6,9 bis 8,1 (m, 9, Ar-H).
Beispiel 4
Herstellung von p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl--4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat
Man erhitzt eine Mischung aus 6,0 g (12 mMol) p-Nitro-benzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxyIat--1-oxid in 500 ml trockenem Toluol während 10 Minuten zum Sieden am Rückfluss, wobei man eine Dean-Stark-Falle verwendet, um Wasserspuren zu entfernen. Nach der Beendigung des Trocknungsvorgangs gibt man 1,8 g N-Chlorsuccin-imid zu und erhitzt die Mischung während 90 Minuten zum Sieden am Rückfluss. Dann kühlt man die Mischung auf etwa 50°C ab und dampft sie zur Gewinnung des Sulfinyl-chlorid-Produkts ein.
Beispiel 5
Herstellung von p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl--4-oxo-3-formamido-l-azetidinyl)-3-butenoat
Man erhitzt eine Lösung von 1,43 g p-Nitrobenzyl-6ß--formamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1 -oxid und 500 mg N-Chlorsuccinimid in 40 ml trockenem 1,1,2-Trichloräthan während 90 Minuten zum Sieden am Rückfluss. Dann kühlt man die Mischung ab, wäscht sie mit Wasser und Salzlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Das NMR-Spektrum verdeutlicht die Umwandlung in die Titelverbindung.
NMR-Spektrum (CDC13) S
1,91 (breit s, 3), 5,03 (breit s, 1), 5,20 (m, 2), 5,34 (s, 2), 5,62 (d, 1, J = 4,5 Hz), 6,12 und 6,3 (ABq, 1, J = 4,5 Hz) und 7,4 bis 8,4 (m, 4, Ar-H).
Beispiel 6
Herstellung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-2-(2-chlor-sulfinyl-4-oxo-3-phenylacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat
Man erhitzt eine Lösung von 500 mg 2,2,2-Trichloräthyl--6ß-phenylacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxyIat-l-oxid und 134 mg N-Chlorsuccinimid in 40 ml trockenem Toluol während 90 Minuten zum Sieden am Rückfluss. Dann kühlt man die Mischung ab, wäscht sie mit Wasser und Salzlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel in einem Rotationsverdampfer. Man gewinnt die Titelverbindung in Form eines farblosen Schaums. NMR-Spektrum (CDC13) 5
1,90 (s, 3), 3,55 (s, 2), 4,8 (m, 2), 4,95 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,03 bis 5,21 (m, 3), 5,65 und 5,70 (ABq, 1, J = 4,5 Hz), 7,3 (s, 5) und 7,5 (d, NH, J = 10 Hz).
Beispiel 7
Herstellung von Methyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3--(2',2'-dimethyl-3'-nitroso-5'-oxo-4'-phenylimidazolidin-r-yl)--1 -azetidinylJ-3-butenoat
Zu 55 ml trockenem Benzol, das man durch azeotrope Feuchtigkeitsabtrennung weiter getrocknet hat, gibt man 0,896 g (2 mMol) Methyl-6-(2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4--pheuylimidazolidin-l-yl)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat--1-oxid und 0,536 g (4 mMol) N-Chlorsuccinimid. Man spült die Mischung mit Stickstoff und erhitzt sie während etwa 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss. Die gebildete Reaktionsmischung liegt in Form einer schwach grünlich-gelb gefärbten Lösung vor. Man kühlt die Mischung ab und verdampft das Lösungsmittel eines Teils der Mischung im Vakuum, wobei das Produkt als Rückstand zurückbleibt. Die NMR-Analyse des Rückstands weist auf die Anwesenheit des Sulfinylchlorid-Produkts hin.
Beispiel 8
Herstellung von Methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo--3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat
Zu 300 ml Tetrachlorkohlenstoff gibt man 3,7 g (10 mMol) Methyl-6-phthalimido-2,2-dimethylpenam-3-carboxy-lat-l-oxid und 2,2 g (10 mMol) N-Chlor-N-methyl-p-toluol-sulfonamid. Man erhitzt die Mischung während 90 Minuten zum Sieden am Rückfluss. Dann kühlt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ab, wäscht sie mit Wasser und Salzlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und teilt sie in zwei gleich grosse Anteile auf.
Den ersten Anteil dampft man im Vakuum zur Trockne ein und erhält als Rückstand die Titelverbindung, deren Struktur durch NMR-Analyse verifiziert wird.
NMR-Spektrum (CDC13) S
2,0 (s, 3, allylische CHl3), 3,84 (s, 3, CH3 Ester), 5,1 (s, 2, vinylische CH2), 5,2 (s, 1, C4-H) und 5,6 bis 6,0 (m, 2, C0-H und C7-H).
Beispiel 9
Herstellung von p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4--oxo-3-phenoxyacetamido-I-azetidinyl)-3-butenoat
Zu 150 ml destilliertem und mit Hilfe eines Molekularsiebs getrocknetem Toluol gibt man 3,0 g (6 mMol) p-Nitro-benzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat--1-oxid und 1,3 g (6 mMol) N-Chlor-N-methyi-p-toluolsul-fonamid. Man erhitzt die Mischung während 60 Minuten zum Sieden am Rückfluss und kühlt die gebildete Reaktionsmischung dann auf Raumtemperatur ab. Man trennt einen aliquoten Anteil (15 ml) ab, wäscht ihn mit Wasser und Salz5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
617677
lösung, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft ihn im Vakuum zur Trockne ein. Das NMR-Spektrum des Rückstands steht im Einklang mit dem der Titelverbindung, die mit. einer geringen Menge N-Methyl-p-toluolsulfonamid verunreinigt ist.
NMR-Spektrum (CDC13) 8
1,88 (s, 3, allylische CH3), 5,0 (s, 2, vinylische CH2) und 5,12 (s, 1, allylischer H).
Beispiel 10
Herstellung von p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl--4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat
Man erhitzt 425 ml Toluol in einer mit einer Dean-Stark-Wasserfalle ausgerüsteten Vorrichtung, um azeotropisch die vorhandene Feuchtigkeit abzutrennen, wobei man 25 ml Toluol in dieser Weise abdestilliert. Zu dem verbleibenden Toluol gibt man 10,0 g (20 mMol) p-Nitrobenzyl-6-phenoxy-acetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat- 1-oxid, wobei man das Toluol bei einer Temperatur kurz unterhalb der Rückflusstemperatur hält. Anschliessend destilliert man 200 ml Toluol ab und gibt 4,0 g (22 mMol) N-Chlorphthalimid zu. Die erhaltene (warme) Lösung wird tropfenweise im Verlaufe von 30 Minuten zu der Lösung des Penicillin-sulfoxid-esters zugesetzt. Während der Zugabe liegt die Mischung in Form einer hellgelben Lösung vor. Dann erhitzt man die Mischung während 55 Minuten zum Sieden am Rückfluss, wonach man eine Probe entnimmt, deren NMR-Analyse (CDC13) die praktisch vollständige Umwandlung des Penicil-lin-sulfoxid-esters in die Titelverbindung verdeutlicht.
Beispiel 11
Herstellung von Benzhydryl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4--oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat
Zu 800 ml getrocknetem Toluol gibt man 20 g Benzhy-dryl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l--oxid. Man erhitzt die Mischung in einem System, das eine Dean-Stark-Wasserfalle enthält, um azeotrop die gegebenenfalls vorhandene Feuchtigkeit zu entfernen, wobei man in dieser Weise 100 ml Toluol abdestilliert. Dann versetzt man die Mischung mit 13,2 g N-Chlorsuccinimid und führt das Erhitzen zum Sieden am Rückfluss während weiterer 1,5 Stunden fort. Die NMR-Analyse des Produkts steht im Einklang mit derjenigen der Struktur der Titelverbindung. NMR-Spektrum (CDC1,3) 8
1,88 (s, 3), 4,53 (s, 2), 4,90 (s, 1), 5,14 (s, 2), 5,54 (s, 1, J = 4 Hz), 6,24 (q, 1, J = 4 Hz und 8 Hz), 6,95 (s, 1), 7,15 bis 7,4 (m, 15) und 8,0 (d, 1, J = 8 Hz).
Beispiel 12
Herstellung von p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4--oxo-3-acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat
Man erhitzt 500 ml Toluol in einer mit einer Dean-Stark-Wasserfalle ausgerüsteten Vorrichtung, um gegebenenfalls vorhandene Feuchtigkeit azeotrop zu entfernen. Zu dem gebildeten getrockneten Toluol gibt man 1,0 g (2,4 mMol) p-Nitrobenzyl-6-acetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-- 1-oxid und erhitzt die erhaltene Mischung erneut unter Anwendung einer Dean-Stark-Wasserfalle, um weitere, gegebenenfalls vorhandene Wasserspuren zu entfernen. Dann kühlt man die Mischung ab und gibt 400 mg (2,9 mMol) N-Chlorsuccinimid zu, wonach man die Mischung während einer weiteren Stunde zum Sieden am Rückfluss erhitzt.
Dann zieht man eine Probe der Reaktionsmischung ab und entfernt das Lösungsmittel. Das erhaltene Produkt steht aufgrund der NMR-Analyse im Einklang mit der Struktur der
Titelverbindung.
NMR-Spektrum (CDC1S) 8
1,86 (br, s, 3), 2,04, 2,09 (2s, 3), 4,80 (m, 1), 5,2 (m, 2), 5,28 (s, 2), 5,63 (m, 1), 6,05 (d, 1, J = 4 Hz) und 7,4 bis 8,4 (q, 4, ArH).
Beispiel 13
Herstellung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-2-[2-chlor-suIfinyl-4-oxo-3-(4'-nitrobenzyloxycarbamido)-l-azetidinyl]-
-3-butenoat
Man bereitet eine Mischung aus 300 ml 1,1,2-Trichlor-äthan und 10,26 g 2,2,2-Trichloräthyl-6-(4'-nitrobenzyloxy-carbamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat- 1-oxid. Man erhitzt die Mischung unter Entfernung von etwa 75 ml des Lösungsmittels zum Sieden am Rückfluss, um das Trocknen des Reaktionsmediums zu fördern. Dann kühlt man die Mischung ab und versetzt sie mit Propylenoxid und schliesslich mit 4 g N-Chlorsuccinimid. Man erhöht die Temperatur der Mischung auf 102°C und erhitzt die Mischung während 2,5 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Dann zieht man eine Probe der Reaktionsmischung ab und verdampft das Lösungsmittel. Die NMR-Analyse des Rückstands steht im Einklang mit der Struktur der Titelverbindung.
NMR-Spektrum (CDC13) 8
1,94 (breit s, 3), 4,83 (s, 2), 5,25 (s, 2), 5,0 bis 5,4 (m, 3), 6,20 (d, 1, J = 4 Hz), 7,55 (d, 2, J = 8 Hz) und 8,24 (d, 2, J = 9 Hz).
Beispiel 14
Herstellung von p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-{2-chlorsulfinyl--4-oxo-3-[(N-phenoxyacetyl)-N-(2' ,2' ,2'-trichloräthoxycarbo-nyl)-amino]-l-azetidinyl}-3-butenoat
Man bereitet eine Mischung aus 4,855 g (10 mMol) p-Ni-trobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carb-oxylat, 16,94 g (80 mMol) 2,2,2-Trichloräthyl-chlorformiat und 18 ml N,0-(Bis-trimethylsilyl)-trifluormethylacetamid und 20 ml Methylenchlorid. Man lässt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen, erhitzt sie dann während 7 Stunden zum Sieden am Rückfluss, wonach man sie erneut über Nacht bei Raumtemperatur stehenlässt. Dann erhitzt man sie während weiterer 6 Stunden, verdampft sie zu einem Rückstand, den man in Benzol löst und schliesslich mit einem grösseren Ü berschuss Heptan versetzt. Das gebildete unlösliche Material wird abfiltriert, in Benzol gelöst und über Kieselgel chromatographiert, wozu man einen Benzol/Äthyl-acetat-Elutionsgradienten anwendet. Als Produkt erhält man p-Nitrobenzyl-6-[N-(phenoxyacetyl)-N-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyl)-amino]-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat (4,76 g, 72%).
NMR-Spektrum (CDC13) 8
1,41 (s, 3), 1,62 (s, 3), 4,61 (s, 1), 4,84 (d, 1, J = 12 Hz), 4,99 (d, 1, J = 12 Hz), 5,20 (s, 2), 5,30 (s, 2), 5,56 (s, 2), 6,8 bis 7,4 (m, 5), 7,53 (s, 2, -J = 9 Hz) und 8,22 (d, 2, J = 9 Hz).
Man versetzt etwa 75 ml Aceton mit 2,54 g (3,84 mMol) des obigen Produkts, kühlt die Mischung auf —70°C ab und gibt überschüssiges Ozon in einer Menge von etwa 1,17 mMol pro Minute während 9 Minuten zu der Reaktionsmischung zu, wobei sich in dieser Zeit die Reaktionsmischung blau färbt. Man belässt die Reaktionsmischung während etwa 35 Minuten bei —70°C, wonach man sie auf Raumtemperatur erwärmt und das Lösungsmittel im Vakuum unter Bildung von 2,76 g p-Nitrobenzyl-6-[N-(phenoxyacetyI)-N-(2,2,2-tri-chloräthoxycarbonyl)-amino]-2,2-dimethyl-penam-3-carboxy-lat-1-oxid abzieht.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
617677
14
NMR-Spektrum 8
1,22 (s, 3), 1,62 (s, 3), 4,60 (s, 1), 4,78 (d, 1, J = 5 Hz), 4,93 (s, 2), 5,26 (s, 2), 5,30 (s, 2), 5,93 (d, 1, J = Hz), 6,8 bis 7,4 (m, 5), 7,51 (d, 2, J = 9 Hz) und 8,20 (d 2, J = 9 Hz).
Man versetzt 40 ml trockenes Benzol mit 792 mg (etwa 1 mMol) des obigen Produkts und 155 mg (etwa 1,2 mMol) N-Chlorsuccinimid. Man erhitzt die erhaltene Mischung während etwa 1 Stunde zum Sieden am Rückfluss, wonach das NMR-Spektrum der Reaktionsmischung auf die Anwesenheit der Titelverbindung schliessen lässt.
NMR-Spektrum 8 5 1,92 (s, 3), 4,87 (s, 1), 4,96 (s, 2), 5,05 (s, 2), 5,23 (s, 2), 5,26 (s, 1), 5,34 (s, 2), 5,64 (d, 1, J = 5 Hz), 5,95 (d, 1, J = 5 Hz), 6,10 (d, 1, J = 5 Hz), 6,8 bis 7,5 (m, 5), 7,56 (d, 2, J = 9 Hz) und 8,23 (d, 2, J = 9 Hz).
v

Claims (10)

  1. 617677
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 2-Chlorsulfinylazetidin--4-onen der Formel
    CI !
    \
    ✓
    /0
    2
    ch
    (I) io cf-i coor
    1
    dadurch gekennzeichnet, dass man ein Penicillin-sulfoxid der Formel
    15
    20
    (II) 25
    30
    bei einer Temperatur von 75°C bis 135°C in einem inerten Lösungsmittel und unter wasserfreien Bedingungen mit einem N-Chlor-Halogenierungsmittel umsetzt, wobei in den obigen Formeln 35
    Ri eine Carbonsäure-Schutzgruppe und -R (1) eine Imidogruppe der Formel
    40
    in der R2 eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoff atomen oder eine 1,2-Phenylengruppe darstellt; (2) eine Amidogruppe der Formel
    O
    II
    R,-C-NH-
    45
    50
    55
    oxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe;
    (c) eine Gruppe der Formel R'-(0)m-CH2-, in der R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und m 0 oder 1 darstellt; oder
    (d) eine Gruppe der Formel
    R'-CH-,
    I
    W
    in der R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und W für eine geschützte Hydroxygruppe oder eine geschützte Aminogruppe steht,
    bedeutet;
    (3) eine Imidazolidinylgruppe der Formel fi
    RVV
    /-
    -ch
    òh in der R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und U eine Nitrosogruppe oder eine Acetylgruppe darstellt; oder R (4) eine Imidogruppe der Formel
    R.-(o)m-cHrc in der R3
    (a) ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenmethylgruppe, eine Benzyloxygruppe, eine 4-Nitrobenzyloxygruppe, eine 60 tert.-Butyloxygruppe, eine 2,2,2-Trichloräthoxygruppe, eine 4-Methoxybenzyloxygruppe oder eine 3-(2-Chlor-phenyl)-5-methylisoxazol-4-yl-Gruppe;
    (b) eine Gruppe R', wobei R' eine 1,4-Cyclohexa-dienylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine durch 1 oder 65 2 Halogenatome, geschützte Hydroxygruppen, Nitro-gruppen, Cyanogruppen, Trifluormethylgruppen, Al-kylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkin der R' und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine 2,2,2-Trichloräthoxygruppe darstellt,
    bedeutet.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines nicht-alkalischen säurebindenden Mittels durchführt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart von Toluol als Lösungsmittel durchführt.
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als N-Chlorhalogenierungsmittel eine Verbindung der Formel
    Rr
    R,
    :N-ci
    (VIII)
    einsetzt, in der
    R7 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexylgruppe,
    3
    617677
    eine Phenylgruppe oder eine mit Chloratomen, Bromatomen, Methylgruppen oder Nitrogruppen substituierte Phenylgruppe und
    Rj eine Gruppe der Formel Rß-X- bedeuten, in der R„ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyclo-hexylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine mit Chloratomen, Bromatomen, Methylgruppen oder Nitrogruppen substituierte Phenylgruppe und X eine Gruppe der folgenden Formeln oder -S02- darstellen; oder
    R7 und Rs gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Struktur der Formel in der Y eine o-Phenylengruppe oder eine Gruppe der Formel -(CH2)n-, in der n 2 oder 3 bedeutet, darstellt; oder eine Struktur der Formel
    N
    in der Z die gleichen Bedeutungen wie oben für Y definiert besitzt, oder eine Gruppe der folgenden Formeln
    0
    ti
    • n—c n—
    i i ci Cl oder
    -ca2-n-
    c1
    darstellt, worin A für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht,
    bedeuten.
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als N-Chlor-Halogenierungsmittel N-Chlorsuccinimid einsetzt.
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als N-Chlor-Halogenierungsmittel N-Chlorphthalimid einsetzt.
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo--3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat, dadurch gekennzeichnet, dass man' p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido--2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid mit N-Chlorsuccinimid umsetzt.
  8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-
    -3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido--2,2-dimethy]penam-3-carboxylat-l-oxid mit N-Chlorphthal-imid umsetzt.
  9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo--3-formamido-l-azetidinyl)-3-butenoat, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Nitrobenzyl-6-formamido-2,2-dimethyl-penam-3-carboxylat-l-oxid mit N-Chlorsuccinimid umsetzt.
  10. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfi-nyl-4-oxo-3-phenylacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,2,2-Trichloräthyl-6-phenyl-acetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid mit
    15 N-Chlorsuccinimid umsetzt.
    10
CH1636175A 1974-12-24 1975-12-17 CH617677A5 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53627374A 1974-12-24 1974-12-24
US63273275A 1975-11-19 1975-11-19
US05/673,017 US4081440A (en) 1974-12-24 1976-04-02 Sulfinyl halides and their preparation from penicillin sulfoxides
US05/852,251 US4165315A (en) 1974-12-24 1977-11-17 Sulfinyl halides and their preparation from penicillin sulfoxides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH617677A5 true CH617677A5 (de) 1980-06-13

Family

ID=27504660

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1636175A CH617677A5 (de) 1974-12-24 1975-12-17

Country Status (11)

Country Link
US (2) US4081440A (de)
JP (2) JPS5851951B2 (de)
AT (1) AT341671B (de)
BE (1) BE837040A (de)
CA (1) CA1069126A (de)
CH (1) CH617677A5 (de)
DE (1) DE2556071A1 (de)
FR (1) FR2295949A1 (de)
GB (1) GB1527749A (de)
NL (1) NL183031C (de)
SE (1) SE427658B (de)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4075203A (en) * 1976-06-16 1978-02-21 Eli Lilly And Company Process for preparing a 3-exomethylenecepham sulfoxide from penicillin sulfoxides
US4159272A (en) * 1977-09-01 1979-06-26 Eli Lilly And Company Process for 2-chlorosulfinylazetidin-4-ones
MA18604A1 (fr) * 1978-11-13 1980-07-01 Lilly Co Eli Procede de preparation de 2-chlorosulfinylazetidinones
US4289695A (en) * 1978-11-13 1981-09-15 Eli Lilly And Company Process for preparing 2-chlorosulfinylazetidinones
US4190724A (en) * 1978-11-13 1980-02-26 Eli Lilly And Company Process for 3-exomethylenecepham sulfoxides
US4230620A (en) * 1979-03-26 1980-10-28 Eli Lilly And Company Process for preparing penicillin sulfoxides
US4368156A (en) * 1981-03-09 1983-01-11 Eli Lilly And Company Preparation of 4-haloazetidin-2-ones from 4-sulfinoazetidin-2-ones
EP0088488B1 (de) * 1982-01-22 1986-10-01 Beecham Group Plc Antibakteriell wirkende Mittel, ihre Herstellung und Verwendung
FI103048B (fi) * 1989-03-22 1999-04-15 Dsm Nv Menetelmä 3-eksometyleenikefaamisulfoksidijohdannaisten valmistamiseks i
US5126446A (en) * 1991-01-04 1992-06-30 Eli Lilly And Company Process for 3-exomethylenecepham sulfoxide esters
US5350845A (en) * 1992-04-08 1994-09-27 Eli Lilly And Company Process for preparing 7-substituted-amino-3-hydroxy-3-cephem-4-protected carboxy-sulfoxide esters
US5347000A (en) * 1992-11-05 1994-09-13 Ranbaxy Laboratories Ltd. Process for the preparation of 2-chlorosulfinylazetidinone
US5604222A (en) * 1993-12-27 1997-02-18 Lupin Laboratories, Ltd. Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones
US5578721A (en) * 1994-07-11 1996-11-26 Lupin Laboratories Limited Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters
IN184516B (de) * 1996-01-19 2000-09-02 Lupin Laoratories Ltd
KR100370291B1 (ko) * 1996-08-23 2003-08-21 주식회사 코오롱 2-브로모설피닐 아제티디논 유도체의 제조방법

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3852282A (en) * 1969-04-01 1974-12-03 Squibb & Sons Inc Certain 2-substituted cephalosporins
US3852281A (en) * 1970-02-18 1974-12-03 Koninklijke Gist Spiritus Process for the preparation of 7-substituted amino-desacetoxycephalosporanic acid compounds
US3864338A (en) * 1970-08-11 1975-02-04 Squibb & Sons Inc Process for the preparation of {66 {hu 2{b -cephalosporin aldehydes
FR2143211B1 (de) * 1971-06-24 1975-10-31 Fujisawa Pharmaceutical Co
US3843682A (en) * 1972-05-15 1974-10-22 Lilly Co Eli 2-chlorosulfinyl-3-imido-azetedin-4-ones

Also Published As

Publication number Publication date
JPS51125274A (en) 1976-11-01
US4165315A (en) 1979-08-21
US4081440A (en) 1978-03-28
SE427658B (sv) 1983-04-25
NL7515070A (nl) 1976-06-28
FR2295949A1 (fr) 1976-07-23
FR2295949B1 (de) 1978-01-27
ATA980375A (de) 1977-06-15
DE2556071A1 (de) 1976-07-08
JPS5848552B2 (ja) 1983-10-28
AT341671B (de) 1978-02-27
BE837040A (fr) 1976-06-23
JPS5262271A (en) 1977-05-23
GB1527749A (en) 1978-10-11
AU8708375A (en) 1977-06-02
CA1069126A (en) 1980-01-01
NL183031B (nl) 1988-02-01
SE7514549L (sv) 1976-06-25
NL183031C (nl) 1988-07-01
JPS5851951B2 (ja) 1983-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH634579A5 (en) Process for preparing cephem compounds
CH617677A5 (de)
EP0003960A1 (de) 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2529941A1 (de) Azetidinonderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3006273A1 (de) Verbindungen mit beta - lactamgeruest, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
CH632271A5 (de) Verfahren zur herstellung von cephalosporinen.
DE2258221A1 (de) Verfahren zum herstellen neuartiger antibiotischer verbindungen
DE2735454A1 (de) Verfahren zur herstellung von 3-chlorcephemverbindungen
CH636618A5 (en) 1-Oxadethiacepham compounds, and a process for preparing them
CH623331A5 (en) Process for the preparation of 7beta-amino- and 7beta-acylamino-6alphaH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-ca rboxylic acid derivatives
DE2534926C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Estern der 7-Oxo- und 7β-Hydroxy-cephalosporansäure und deren 3-substituierten Derivaten
DE2643486A1 (de) Verfahren zur herstellung von 3-hydroxy-3-cephemestersulfoxiden
CH627161A5 (de)
DE3008257C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Penicillansäure-1,1-dioxid und dessen Estern
DE2952413A1 (de) 3-halogencarbacephem-verbindungen
DE2556045C2 (de)
DE2651771A1 (de) 7-amino-3-methyl-1-oxadethia-3- cephem-4-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, arzneimittel und zwischenprodukte
DE2221035C2 (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten 6-Iminopenicillinen und 7-Iminocephalosporinen
CH620444A5 (en) Process for the preparation of bicyclic unsaturated thiaaza compounds
DE2057380A1 (de) Eine Thiadiazabicycloalkenverbindung
DE2838073A1 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten 3-methyl-2-azetidinyl-3- butensaeureestern
DE2716814C2 (de)
DE3534857A1 (de) Cephalosporinsulfoxide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der herstellung von cephalosporinen
DE2639397A1 (de) 7-oxo-1,3-diazabicyclo eckige klammer auf 3.2.o eckige klammer zu heptan-2-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
AT331983B (de) Verfahren zur herstellung eines neuen derivates der 7-trichlor-acetamido -3- desacetoxy-cephalosporansaure

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased