JP2003523390A - チロシンキナーゼ阻害薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、チロシンキナーゼ信号伝達を阻害、調節および／または調整する化合物；その化合物を含む組成物；ならびにそれらを用いて、哺乳動物における血管新生、癌、腫瘍成長、アテローム性動脈硬化、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、炎症疾患などのチロシンキナーゼ依存性の疾患および状態を治療する方法に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、チロシンキナーゼ信号伝達を阻害、調節および／または調整する化
合物；その化合物を含む組成物；ならびに哺乳動物における血管新生、癌、腫瘍
成長、アテローム性動脈硬化、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、炎症性疾患な
どのチロシンキナーゼ依存性の疾患および状態の治療へのそれらの使用方法に関
するものである。

【０００２】 （背景技術） チロシンキナーゼは、蛋白基質におけるアデノシン３リン酸の末端リン酸基の
チロシン残基への転移を触媒する種類の酵素である。チロシンキナーゼは、基質
リン酸化によって、多くの細胞機能における信号伝達で非常に重要な役割を果た
す。信号伝達の詳細な機序についてはまだ不明であるが、チロシンキナーゼは細
胞増殖、発癌および細胞分化において重要な寄与因子であることが明らかになっ
ている。

【０００３】 チロシンキナーゼは、受容体型または非受容体型に分類することができる。受
容体型チロシンキナーゼは細胞外、膜横断および細胞内の部分を有し、非受容体
型チロシンキナーゼは全体が細胞内である。

【０００４】 受容体型チロシンキナーゼは、多様な生理活性を有する多数の膜横断受容体を
から構成されている。実際、約２０種類の異なる受容体型チロシンキナーゼのサ
ブファミリーが確認されている。ＨＥＲサブファミリーと称されるある種のチロ
シンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４
からなる。この受容体サブファミリーのリガンドには、上皮成長因子、ＴＧＦ−
α、アンフィレグリン（amphiregulin）、ＨＢ−ＥＧＦ、β−セルリン（betace
llulin）およびヘレグリン（heregulin）などがある。これらの受容体型チロシ
ンキナーゼの別のサブファミリーはインシュリンサブファミリーであり、それに
はＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲおよびＩＲ−Ｒなどがある。ＰＤＧＦサブファミリ
ーには、ＰＤＧＦ−αおよびβ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−キットおよびＦＬＫ−
ＩＩなどがある。次に、キナーゼ挿入領域受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ
−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロ
シンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）からなるＦＬＫファミリーがある。ＰＤＧＦお
よびＦＬＫファミリーは通常、これら２群が類似していることから、それらをま
とめて考慮される。受容体型チロシンキナーゼに関する詳細な議論については、
プロウマンらの報告を参照する（Plowman et al., DN&P 7(6): 334-339, 1994）
（引用によって本明細書に組み込まれる）。

【０００５】 非受容体型チロシンキナーゼも多くのサブファミリーからなり、それにはＳｒ
ｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、
Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫなどがある。これらの各サブファミリーはさらに
、各種受容体に細分される。例えばＳｒｃサブファミリーは最大のものの一つで
あり、それにはＳｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆ
ｇｒおよびＹｒｋなどがある。酵素のＳｒｃサブファミリーは、腫瘍形成と関連
していた。非受容体型のチロシンキナーゼについての詳細な議論に関しては、ボ
ーレンの報告を参照する（Bolen, Oncogene, 8: 2025-2031 (1993)）（引用によ
って本明細書に組み込まれる）。

【０００６】 受容体型および非受容体型の両方のチロシンキナーゼが、癌、乾癬および過免
疫応答などの多くの病的状態に至る細胞信号伝達経路において示唆されている。

【０００７】 いくつかの受容体型チロシンキナーゼおよびそれに結合した成長因子が、血管
新生において何らかの役割を果たすことが示唆されている。ただし、一部のもの
は間接的に血管新生を促進し得る（Mustonen and Alitalo, J. Cell Biol. 129:
895-898, 1995）。そのような受容体型チロシンキナーゼの一つは胎児肝臓キナ
ーゼ１すなわちＦＬＫ−１である。ＦＬＫ−１のヒト類縁物は、キナーゼ挿入物
領域含有受容体ＫＤＲであり、それは高親和力でＶＥＧＦに結合することから、
血管内皮細胞成長因子受容体２すなわちＶＥＧＦＲ−２とも称される。最後に、
この受容体のマウス型も、ＮＹＫと称されている（Oelrichs et al., Oncogene
8(1): 11-15, 1993）。ＶＥＧＦおよびＫＤＲは、血管内皮細胞の増殖、ならび
にそれぞれ血管形成および血管新生と称される血管の形成および発生において重
要な役割を果たすリガンド−受容体ペアである。

【０００８】 血管新生は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の過剰活動を特徴とする。ＶＥＧ
Ｆは実際には、リガンドのファミリーからなる（Klagsburn and D′Amore, Cyto
kine & Growth Factor Reviews 7: 259-270, 1996）。ＶＥＧＦは、高親和性膜
に広く存在するチロシンキナーゼ受容体ＫＤＲと、Ｆｌｔ−１または血管内皮細
胞成長因子受容体１（ＶＥＧＦＲ−１）とも称される関連するｆｍｓ様チロシン
キナーゼ−１とに結合する。細胞培養および遺伝子ノックアウト実験から、各受
容体が血管新生の各種側面に寄与することが明らかになっている。ＫＤＲはＶＥ
ＧＦの有糸***性機能に介在し、Ｆｌｔ−１は細胞接着に関連するものなどの非
有糸***性機能を調節するように思われる。そこでＫＤＲを阻害することで有糸
***ＶＥＧＦ活性のレベルが調節される。実際に腫瘍成長が、ＶＥＧＦ受容体拮
抗薬の抗血管新生効果に対して感受性であることが明らかになっている（Kim et
al., Nature 362, pp. 841-844, 1993）。

【０００９】 従って、固形腫瘍はその成長を支援するのに必要な血管形成を血管新生に依存
することから、チロシンキナーゼ阻害薬によってその腫瘍を治療することができ
る。その固形腫瘍には、組織球性リンパ腫、脳、泌尿生殖路、リンパ系、胃、喉
頭の癌ならびに肺腺癌および小細胞肺癌のような肺の癌などがある。別の例とし
ては、Ｒａｆ活性化腫瘍遺伝子（例：Ｋ−ｒａｓ、ｅｒｂ−Ｂ）の過剰発現また
は活性化が認められる癌などがある。そのような癌には、膵臓癌および乳癌など
がある。従って、これらのチロシンキナーゼの阻害薬は、その酵素に依存する増
殖性疾患の予防および治療において有用である。

【００１０】 ＶＥＧＦの血管新生活性は腫瘍に限定されるものではない。ＶＥＧＦは、糖尿
病性網膜症において、網膜または網膜付近で生じる血管新生活動のほとんどに関
与する。この網膜における血管成長は視力低下を生じ、それによって失明に至る
。眼球ＶＥＧＦ ｍＲＮＡおよび蛋白は、新血管形成を起こす霊長類での網膜静
脈閉塞およびマウスでのｐＯ_２レベル低下によって増加する。抗ＶＥＧＦモノク
ローナル抗体の眼球内注射またはＶＥＧＦ受容体の免疫融合（immunofusion）に
より、霊長類モデルおよび齧歯類モデルの両方における眼球新血管形成が阻害さ
れる。ヒト糖尿病性網膜症におけるＶＥＧＦ誘発の原因とは無関係に、眼球ＶＥ
ＧＦの阻害は、この疾患の治療に有用である。

【００１１】 ＶＥＧＦの発現は、壊死領域に隣接する動物およびヒト腫瘍の低酸素領域でも
大幅に増加する。ＶＥＧＦは、腫瘍遺伝子ｒａｓ、ｒａｆ、ｓｒｃおよび突然変
異体ｐ５３（いずれも標的とする癌に関連する）の発現によっても上昇する。モ
ノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体は、ヌードマウスにおけるヒト腫瘍の成長を阻害す
る。その同じ腫瘍細胞は培養においてＶＥＧＦを発現し続けるが、前記抗体によ
ってその有糸***速度は低下しない。従って、腫瘍由来のＶＥＧＦは自己分泌有
糸***因子として機能しない。従ってＶＥＧＦは、それのパラクリン血管内皮細
胞走化活性および有糸***活性を介して血管形成を促進することで、in vivoで
の腫瘍成長に寄与する。それらのモノクローナル抗体はさらに、無胸腺マウスで
の代表的には血管形成が不十分なヒト結腸癌の成長を阻害し、接種細胞から生じ
る腫瘍の数を低下させる。

【００１２】 切断によって細胞質チロシンキナーゼ領域を除去するが膜アンカーは保持した
マウスＫＤＲ受容体相同体であるＦｌｋ−１のＶＥＧＦ結合構築物Ｆｌｔ−１の
ウィルス発現により、恐らくは膜全体に存在する内皮細胞ＶＥＧＦ受容体とのヘ
テロダイマー形成の陰性機序が支配的であることで、マウスでの可移植性神経膠
芽細胞腫の成長が実質的に停止する。通常はヌードマウスでの固形腫瘍として成
長する胚幹細胞は、両方のＶＥＧＦ対立遺伝子がノックアウトされると、検出可
能な腫瘍を産生しない。総合すると、これらのデータは、固形腫瘍の成長におけ
るＶＥＧＦの役割を示している。ＫＤＲおよびＦｌｔ−１の阻害は病的血管新生
において示唆されており、腫瘍成長が血管新生に依存することが知られているこ
とから、これらの受容体は、血管新生が全体的な病理の一部である疾患、例えば
炎症、糖尿病性網膜血管形成、ならびに各種形態の癌の治療において有用である
（Weidner et al., N. Engl. J. Med., 324, pp. 1-8, 1991）。

【００１３】 従って、チロシンキナーゼの信号伝達を特異的に阻害、調節および／または調
整する小型の化合物を確認することが望まれ、それが本発明の目的である。

【００１４】 （発明の開示） 本発明は、受容体型および非受容体型の両方のチロシンキナーゼの信号伝達を
阻害、調整および／または調節することができる化合物に関する。本発明の１実
施形態は、下記式Ｉの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および立
体異性体によって示される。

【００１５】

【化４】

【００１６】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明の化合物はキナーゼ類の阻害において有用であり、下記式Ｉの化合物あ
るいはその化合物の製薬上許容される塩または立体異性体によって示される。

【００１７】

【化５】 式中、 ＱはＳ、Ｏまたは−Ｅ＝Ｄ−であり；

【００１８】

【化６】 は、

【００１９】

【化７】 から選択され； aは０または１であり； ｂは０または１であり； ｓは１または２であり； ｍは０、１または２であり； Ｅ＝Ｄは、Ｃ＝Ｎ、Ｎ＝ＣまたはＣ＝Ｃであり； Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^４およびＲ^５は独立に、 １）Ｈ、 ２）Ｒ^６から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ） _ａ Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、 ３）Ｒ^６から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ） _ａ Ｏ_ｂアリール、 ４）Ｒ^６から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ） _ａ Ｏ_ｂＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル、 ５）Ｒ^６から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ） _ａ Ｏ_ｂＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル、 ６）Ｒ^６から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＳＯ_ｍＣ_１ 〜Ｃ_１０アルキル、 ７）Ｒ^６から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＳＯ_ｍアリ
ール、 ８）ＣＯ_２Ｈ、 ９）ハロゲン、 １０）ＣＮ、 １１）ＯＨ、 １２）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキルおよび １３）（Ｃ＝Ｏ）_ａＮＲ^７Ｒ^８ から選択され； Ｒ^２およびＲ^３は独立に、 １）Ｈ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ａＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、 ３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ａアリール、 ４）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、 ５）ＳＯ_ｍＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、 ６）ＳＯ_ｍアリール、 ７）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル、 ８）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２〜Ｃ_１０アルキニルおよび ９）アリールからなる群から選択され；このアルキル、アリール、アルケニル
およびアルキニルは、Ｒ^６から選択される１〜３個の置換基で置換されていても
良く； Ｒ^４ａは、 １）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ａＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、 ２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ａアリール、 ３）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、 ４）ＳＯ_ｍＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、 ５）ＳＯ_ｍアリール、 ６）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル、 ７）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２〜Ｃ_１０アルキニルおよび ８）アリールからなる群から選択され；このアルキル、アリール、アルケニル
およびアルキニルは、Ｒ^６から選択される１〜３個の置換基で置換されていても
良く； Ｒ^６は、 １）Ｈ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 ３）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ
）_ａＯ_ｂアリール、 ４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、 ５）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、 ６）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い複素環、 ７）ＣＯ_２Ｈ、 ８）ハロゲン、 ９）ＣＮ、 １０）ＯＨ、 １１）オキソ、 １２）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキルまたは １３）ＮＲ^７Ｒ^８であり； Ｒ^６ａは、 １）Ｈ、 ２）ＳＯ_ｍアリール、 ３）ＳＯ_ｍＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 ４）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 ５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、 ６）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、 ７）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、 ８）複素環、 ９）ＣＯ_２Ｈ、 １０）ハロゲン、 １１）ＣＮ、 １２）ＯＨ、 １３）オキソ、 １４）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキルまたは １５）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２であり； Ｒ^７およびＲ^８は独立に、 １）Ｈ、 ２）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ
）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、 ３）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ
）Ｏ_ｂアリール、 ４）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ_１〜Ｃ _１０ アルキル、 ５）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いアリール
、 ６）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ_２〜Ｃ _１０ アルケニル、 ７）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ_２〜Ｃ _１０ アルキニルおよび ８）複素環 から選択され；あるいは Ｒ^７とＲ^８が、それらが結合している窒素と一体となって、その窒素以外に、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有する５〜
７員の複素環を形成しており；その複素環は、Ｒ^６ａから選択される１〜３個の
置換基で置換されていても良い。

【００２０】 第２の実施形態は、ＱがＥ＝Ｄである上記の式Ｉの化合物によって示される。
第３の実施形態では、Ｅ＝ＤはさらにＣ＝Ｃと定義される。

【００２１】 本発明の第４の実施形態は、ＱがＥ＝Ｄであり：Ｅ＝ＤがＣ＝Ｃであり； Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^４およびＲ^５が独立に、 １）Ｈ、 ２）Ｒ^６から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ） _ａ Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 ３）Ｒ^６から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ） _ａ Ｏ_ｂアリール、 ４）Ｒ^６から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ） _ａ Ｏ_ｂＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ５）ＣＯ_２Ｈ、 ６）ハロゲン、 ７）ＣＮ、 ８）ＯＨ、 ９）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキルおよび １０）（Ｃ＝Ｏ）_ａＮＲ^７Ｒ^８ から選択され； Ｒ^２およびＲ^３が独立に、 １）Ｈ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ａＣ_１〜Ｃ_６アルキルおよび ３）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択され； Ｒ^４ａが、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ａＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであ
り； Ｒ^６が、 １）Ｈ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 ３）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ
）_ａＯ_ｂアリール、 ４）Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ５）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い複素環、 ６）ＣＯ_２Ｈ、 ７）ハロゲン、 ８）ＣＮ、 ９）ＯＨ、 １０）オキソ １１）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキルまたは １２）ＮＲ^７Ｒ^８であり； Ｒ^６ａが、 １）Ｈ、 ２）ＳＯ_ｍアリール、 ３）ＳＯ_ｍＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 ４）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 ５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、 ６）Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ７）複素環、 ８）ＣＯ_２Ｈ、 ９）ハロゲン、 １０）ＣＮ、 １１）ＯＨ、 １２）オキソ、 １３）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキルまたは １４）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２であり； Ｒ^７およびＲ^８が独立に、 １）Ｈ、 ２）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ
）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 ３）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ
）Ｏ_ｂアリール、 ４）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ_１〜Ｃ _６ アルキル、 ５）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いアリール
、 ６）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ_２〜Ｃ _６ アルケニルおよび ７）複素環 から選択され；あるいは Ｒ^７とＲ^８が、それらが結合している窒素と一体となって、その窒素以外に、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有する５〜
７員の複素環を形成しており；その複素環は、Ｒ^６ａから選択される１〜３個の
置換基で置換されていても良い上記の式Ｉの化合物である。

【００２２】 本発明の第５の実施形態において式Ｉの化合物は、 ＱがＥ＝Ｄであり：Ｅ＝ＤがＣ＝Ｃであり； ａが０または１であり； ｂが０または１であり； ｓが１であり； Ｒ^１およびＲ^４が独立に、 １）Ｈ、 ２）Ｒ^６から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ） _ａ Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 ３）Ｒ^６から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ） _ａ Ｏ_ｂアリール、 ４）Ｒ^６から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ） _ａ Ｏ_ｂＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ５）Ｒ^６から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ） _ａ Ｏ_ｂＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、 ６）ＣＯ_２Ｈ、 ７）ハロゲン、 ８）ＣＮ、 ９）ＯＨ、 １０）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキルおよび １１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＮＲ^７Ｒ^８ から選択され； Ｒ^２およびＲ^３が独立に、Ｈおよびメチルから選択され； Ｒ^４ａがメチルであり； Ｒ^５およびＲ^１ａがＨであり； Ｒ^６が、 １）Ｈ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 ３）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ
）_ａＯ_ｂアリール、 ４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、 ５）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、 ６）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い複素環、 ７）ＣＯ_２Ｈ、 ８）ハロゲン、 ９）ＣＮ、 １０）ＯＨ、 １１）オキソ １２）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキルまたは １３）ＮＲ^７Ｒ^８であり； Ｒ^６ａが、 １）Ｈ、 ２）ＳＯ_ｍアリール、 ３）ＳＯ_ｍＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 ４）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 ５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、 ６）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、 ７）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、 ８）複素環、 ９）ＣＯ_２Ｈ、 １０）ハロゲン、 １１）ＣＮ、 １２）ＯＨ、 １３）オキソ、 １４）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキルまたは １５）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２であり； Ｒ^７およびＲ^８が独立に、 １）Ｈ、 ２）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ
）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 ３）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ
）Ｏ_ｂアリール、 ４）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ_１〜Ｃ _１０ アルキル、 ５）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いアリール
、 ６）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ_２〜Ｃ _６ アルケニル、 ７）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ_２〜Ｃ _６ アルキニルおよび ８）複素環 から選択され；あるいは Ｒ^７とＲ^８が、それらが結合している窒素と一体となって、Ｒ^６ａから選択さ
れる１個もしくは２個の置換基で置換されていても良いピペリジニル基、ピペラ
ジニル基、モルホリニル基またはピロリジニル基を形成していても良いように定
義される。

【００２３】 本発明のさらに別の実施形態は、３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−キノリン−
２−オンである化合物あるいはその化合物の製薬上許容される塩または立体異性
体である。

【００２４】 本発明の範囲には、上記の式Ｉの化合物および製薬上許容される担体からなる
医薬組成物も含まれる。本発明はさらに、処置を必要とする哺乳動物における癌
の治療または予防方法であって、前記哺乳動物に治療上有効量の式Ｉの化合物を
投与する段階を有する方法も含むものである。治療に好ましい癌は、脳、泌尿生
殖路、リンパ系、胃、喉頭および肺の癌から選択される。好ましい形の癌の別の
群は、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫（giob
lastomas）および乳癌である。

【００２５】 さらに、血管新生が示唆される疾患の治療または予防方法であって、そのよう
な処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する
段階を有する方法も含まれる。血管新生が示唆されるそのような疾患は、網膜血
管形成、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性などの眼球疾患である。

【００２６】 本発明の範囲には、炎症疾患の治療または予防方法であって、そのような処置
を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を
有する方法も含まれる。そのような炎症疾患の例としては、慢性関節リウマチ、
乾癬、接触皮膚炎、遅発性超過敏反応などがある。

【００２７】 哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存性の疾患または状態の治療または予防
方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、治療上有効
量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法も含まれる。治療量は具体的な疾
患に応じて変動するものであり、不要な実験を行わなくとも当業者には明らかで
ある。

【００２８】 網膜血管形成の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする哺
乳動物に対して、治療上有効な量で式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法も
本発明に含まれる。糖尿病性網膜症および加齢性黄斑変性などの眼球疾患の治療
または予防方法も、本発明の一部である。本発明の範囲には、慢性関節リウマチ
、乾癬、接触皮膚炎および遅発性超過敏反応などの炎症疾患の治療または予防、
ならびに骨肉腫、骨関節炎およびくる病から選択される骨関連の病気の治療また
は予防の方法も含まれる。

【００２９】 本発明はさらに、 １）エストロゲン受容体調節剤； ２）アンドロゲン受容体調節剤； ３）レチノイド受容体調節剤； ４）細胞毒剤； ５）抗増殖剤； ６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬； ７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬； ８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬； ９）逆転写酵素阻害薬；および １０）別の血管新生阻害薬 から選択される第２の化合物との併用での、本明細書で特許請求されている化
合物の使用をも想到するものである。好ましい血管新生阻害薬は、チロシンキナ
ーゼ阻害薬、表皮由来成長因子阻害薬、線維芽細胞由来成長因子阻害薬、血小板
由来成長因子阻害薬、ＭＭＰ（基質金属プロテアーゼ）阻害薬、インテグリン遮
断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸、
シクロオキシゲナーゼ阻害薬、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタ
チン（combretastatin）Ａ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチルカルボ
ニル）−フマギロール（fumagillol）、サリドマイド、アンギオスタチン、トロ
ポニン−１およびＶＥＧＦに対する抗体からなる群から選択される。好ましいエ
ストロゲン受容体調節剤は、タモキシフェンおよびラロキシフェン（raloxifene
）である。

【００３０】 特許請求の範囲には、癌の治療方法であって、放射線療法との併用および／ま
たは １）エストロゲン受容体調節剤； ２）アンドロゲン受容体調節剤； ３）レチノイド受容体調節剤； ４）細胞毒剤； ５）抗増殖剤； ６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬； ７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬； ８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬； ９）逆転写酵素阻害薬；および １０）別の血管新生阻害薬 から選択される化合物との併用で、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段
階を有する方法も含まれる。

【００３１】 本発明の別の実施形態は、癌の治療方法であって、パクリタキセルまたはトラ
スツズマブ（trastuzumab）との併用で、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与す
る段階を有する方法である。

【００３２】 本発明の範囲には、脳虚血事象後の組織損傷を低減または予防する方法であっ
て、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法がある。

【００３３】 本発明の別の実施形態は、ＣＯＸ−２阻害薬との併用で、治療上有効量の式Ｉ
の化合物を投与する段階を有する癌の治療または予防方法である。

【００３４】 本発明の上記および他の態様は、本明細書にある説明から明らかになろう。

【００３５】 「チロシンキナーゼ依存性の疾患または状態」とは、１種類以上のチロシンキ
ナーゼの活動に依存する病的状態を指す。チロシンキナーゼは、増殖、接着およ
び移動ならびに分化などの各種細胞活動の信号伝達経路に、直接または間接に関
与する。チロシンキナーゼ活動に関連する疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍
成長を支援する病的な新血管形成、眼球新血管形成（糖尿病性網膜症、加齢性黄
斑変性など）および炎症（乾癬、慢性関節リウマチなど）などがある。

【００３６】 本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面を有する場合があり（
E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John W
iley & Sons, New York, 1994, pp. 1119-1190に記載）、ラセミ体、ラセミ混合
物および個々のジアステレオマーとして得られる場合があり、それらの可能な異
性体および混合物は全て本発明に含まれる。さらに本明細書に開示の化合物は、
互変異体として存在する場合があり、片方のみの互変異構造が描かれている場合
であっても、両方の互変異体が本発明の範囲に含まれるものとする。例えば下記
の化合物Ａに対する特許請求は、互変異構造Ｂを含むものであり、その逆も当て
はまり、しかもそれらの混合物も含むものと理解される。

【００３７】

【化８】

【００３８】 いずれかの変数（例：アリール、複素環、Ｒ^１、Ｒ^２など）が、いずれかの構
成要素に複数個存在する場合、各場合についてのそれの定義は、他のいずれの場
合からも独立である。さらに、置換基および変数の組合せは、そのような組合せ
によって安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。置換基から環系内に引
かれた線（例えばＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４などから）は、示された結合が置換可
能ないずれの環炭素原子にも結合可能であることを示している。環系が多環式で
ある場合、その結合は、近位の環のみの好適な炭素原子に結合するものとする。
例えば、特に

【００３９】

【化９】 は、 ＸおよびＺがＣであり、 ＹがＮであり、 Ｒ^５がＣＨ_３であり、 Ｒ^３がＨであり、 （Ｒ^４）_ｔが特許請求の範囲で定義の通りである場合に、下記のいずれかであ
ることができる。

【００４０】

【化１０】

【００４１】 当業者が本発明の化合物の置換基および置換パターンを選択することで、化学
的に安定で、容易に入手可能な原料から当業界で公知の方法ならびに下記の方法
によって容易に合成可能である化合物を提供できることは明らかであろう。

【００４２】 本明細書で使用される「アルキル」という用語は、指定の炭素原子数を有する
分岐、直鎖および環状の飽和脂肪族炭化水素基を含むものである。例えば「Ｃ_{１ −１０} アルキル」の場合のようなＣ_１−１０は、直鎖、分岐または環状の配置で
１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素を有する基を含むもの
と定義される。例えば「Ｃ_１−１０アルキル」には具体的には、メチル、エチル
、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシ
ルなど、ならびにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、テトラヒドロナフタレン、メチレンシクロヘキシルのようなシクロアルキ
ル類などがある。「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した指定炭素原子数
のアルキル基を表す。

【００４３】 炭素原子数の指定がない場合、「アルケニル」という用語は、炭素原子２〜１
０個を有し、少なくとも炭素−炭素二重結合を有する直鎖、分岐または環状の非
芳香族炭化水素基を指す。好ましくは１個の炭素−炭素二重結合が存在し、４個
以下の非芳香族性炭素−炭素二重結合が存在していても良い。そこで「Ｃ_２〜Ｃ _６ アルケニル」とは、炭素原子２〜６個を有するアルケニル基を意味する。アル
ケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルなどが
ある。アルキルについて前述したように、アルケニル基の直鎖、分岐または環状
部分は二重結合を有することができ、置換アルケニル基が指定されている場合は
置換されていても良い。

【００４４】 「アルキニル」という用語は、炭素原子２〜１０個を有し、少なくとも炭素−
炭素三重結合を有する直鎖、分岐または環状の炭化水素基を指す。３個以下の炭
素−炭素三重結合が存在していても良い。そこで「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」とは
、炭素原子２〜６個を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチ
ニル、プロピニルおよびブチニルなどがある。アルキルについて前述したように
、アルキニル基の直鎖、分岐または環状部分は三重結合を有することができ、置
換アルキニル基が指定されている場合は置換されていても良い。

【００４５】 本明細書で使用される「アリール」という用語は、各環７員以下の安定な単環
式もしくは二環式炭素環であって、１以上の環が芳香環であるものを意味する。
そのようなアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフ
チル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチ
ルなどがある。アリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族である場合
、結合は芳香環を介してのものであるものと理解される。

【００４６】 本明細書で使用されるヘテロアリールという用語は、少なくとも１個の環が芳
香環であり、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を
含む７員以下の安定な単環式または二環式の環を表す。この定義の範囲内に含ま
れるヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾイル、シノリニル、キノキ
ザリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル
、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、
ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンなどがあるが、これらに限定さ
れるものではない。ヘテロアリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族
であるかヘテロ原子を含まない場合、結合はそれぞれ、芳香環を介してであるか
、含ヘテロ原子環を介してであるものと理解される。

【００４７】 当業者には明らかなように、本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン
」は塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を含むものである。本明細書で使用される
「複素環」という用語は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個の
ヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族または非芳香族複素環を意味し、二環式
の基を含むものである。従って「複素環」は、上記のヘテロアリールならびにそ
れのジヒドロ類縁体およびテトラヒドロ類縁体を含むものである。「複素環」の
さらに別の例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニ
ル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキ
サゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル
、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラ
ニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナ
フトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサ
ゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピ
リドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニ
ル、キノリル、キノキザリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラ
ゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチ
ジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペ
リジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイ
ミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロ
ベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイン
ドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサ
ジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル
、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキ
ノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリ
ル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレ
ンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルなら
びにこれらのＮ−オキサイドなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【００４８】 本発明の化合物の製薬上許容される塩には、例えば無毒性の無機または有機酸
から形成される本発明の化合物の従来の無毒性塩などがある。例えばそのような
従来の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸
などの無機酸から誘導される塩；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリ
コール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸
、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、
安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸
、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イ
セチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から製造される塩などがある。

【００４９】 ある例ではＲ^７およびＲ^８は、それらが結合している窒素と一体となって、そ
の窒素以外に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原
子を有する５〜７員の複素環を形成しており；その複素環がＲ^６ａから選択され
る１〜３個の置換基で置換されていても良いように定義される。そうして形成さ
れ得る５〜７員の環系の例として以下のものなどがあるが、これらに限定される
ものではない。

【００５０】

【化１１】

【００５１】 好ましくはＱはＥ＝Ｄであり、Ｅ＝ＤはＣ＝Ｃである。

【００５２】 好ましくはＲ^１はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはアリールである。最も好まし
くはＲ^１はＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

【００５３】 Ｒ^１ａの好ましい定義はＨである。

【００５４】 好ましくはＲ^２およびＲ^３は独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ
）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。最も好ましくはＲ^２およびＲ^３は独立に、Ｈまた
はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

【００５５】 好ましくはＲ^４は、ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである
。

【００５６】 好ましくはＲ^４ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。

【００５７】 好ましくはＲ^５は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。最も好ましくはＲ^５ はＨである。

【００５８】 本発明の化合物の製薬上許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性
部分または酸性部分を有する本発明の化合物から合成することができる。一般的
には塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって、あるいは好
適な溶媒または各種組合せの溶媒中、化学量論量または過剰量の所望の塩を形成
する無機もしくは有機酸と遊離塩基とを反応させることで製造される。同様に、
酸性化合物の塩は、適切な無機または有機塩基との反応によって形成される。

【００５９】 本発明の化合物は、文献で公知であるか実験手順に例示されている他の標準的
な手法以外に、以下の図式に示した反応を用いることで製造することができる。
従ってこれらの図式は、挙げてある化合物や例示を目的として用いられている特
定の置換基に限定されるものではない。図式に示してある置換基の番号割り付け
は、必ずしも特許請求の範囲で用いているものと関連しているとは限らない。

【００６０】 図式の説明 図式１に示したように、キノリン試薬１−２は、マルサイスらの報告（Marsai
s, F ; Godard, A. ; Queguiner, G. J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 1589-1
594）に記載の一般的手順によって合成することができる。置換を変えた誘導体
は、その手順を変更し、当業界で公知の標準的な合成プロトコールを用いること
で製造することができる。次に、中間体１−２を適切なＮ−保護ピロロ化合物（
構造１−４）とカップリングさせて、構造１−５の塩素化中間体を製造する。Ｒ ^４ 置換基の少なくとも１個は、環窒素に隣接する炭素上のＯＨまたはＯＲである
と考えられる。酢酸水溶液中１−５を加熱することで、所望の脱塩素化生成物１
−６を得る。図式２には、この経路を用いて最終的に［３，２］−ピリジノ−ピ
ロール２−３を得る例を示してある。

【００６１】 図式３に示したように、α−アルキルオキシピリジノ−ピロール３−１を、Ｈ
Ｂｒ水溶液とともに加熱することで、相当するピリミジノン類縁体３−２に変換
することができる。別法として、図式４に示したように、Ｎ−オキサイド中間体
４−２を介して、前記ピリミジノン類縁体を合成することができる。図式５には
、ピリミジノン−ピロール３−２のＮ−アルキル化によって式Ｉの化合物を得る
手順を示してある。当業者には明らかなように、他の求電子試薬を用いて、その
窒素をアルキル化またはアシル化することができる。

【００６２】

【化１２】

【００６３】

【化１３】

【００６４】

【化１４】

【００６５】

【化１５】

【００６６】

【化１６】

【００６７】 用途 本発明は、チロシンキナーゼ依存性疾患の治療で、哺乳動物、特にヒトにおけ
る医薬品として有用である。そのような疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍成
長を支援する病的新血管形成（または血管新生）、眼球新血管形成（糖尿病性網
膜症、加齢性黄斑変性など）および炎症（乾癬、慢性関節リウマチなど）などが
ある。

【００６８】 本発明の化合物は、癌治療用に患者に投与することができる。本発明の化合物
は、腫瘍血管新生を阻害することで、腫瘍の成長に影響を与えるものである（J.
Rak et al., Cancer Research, 55: 4575-4580, 1995）。本発明の化合物の抗
血管新生特性は、網膜血管形成に関連するある種の形の失明の治療においても有
用である。

【００６９】 開示の化合物は、骨肉腫、骨関節炎および腫瘍原性骨軟化症とも称されるくる
病などのある種の骨関連の病気の治療においても有用である（Hasegawa et al.,
Skeletal Radiol., 28, pp. 41-45, 1999; Gerber et al., Nature Medicine,
Vol.5, No.6, pp. 623-628, June 1999）。さらに、ＶＥＧＦは成熟破骨細胞で
発現されるＫＤＲ／Ｆｌｋ−１による破骨細胞性骨吸収を促進することから（FE
BS Let. 473: 161-164 (2000); Endocrinology, 141: 1667(2000)）、本発明の
化合物は、骨粗鬆症およびページェット病などの骨吸収に関連する状態の治療お
よび予防においても有用である。

【００７０】 特許請求の化合物を用いて、虚血後の脳浮腫、組織損傷および再潅流損傷を低
減することによって、卒中などの脳虚血事象後に起こる組織損傷を低減または予
防することもできる（Drug News Perspect 11: 265-270 (1998); J. Clin. Inve
st. 104: 1613-1620 (1999)）。

【００７１】 本発明の化合物は哺乳動物、好ましくはヒトに対して、標準的な医薬上の実務
に従って、単独であるいは好ましくは製薬上許容される担体または希釈剤と組み
合わせ、場合によってミョウバンのような公知の補助剤を加えて医薬組成物で投
与することができる。当該化合物は、経口的に投与するか、または静脈投与、筋
肉投与、腹腔内投与、皮下投与、直腸投与および局所投与などのように非経口的
に投与することができる。

【００７２】 本発明による化学療法化合物の経口使用においては、選択された化合物を例え
ば錠剤もしくはカプセルの形で、あるいは水溶液もしくは水系懸濁液として投与
することができる。経口用の錠剤の場合、一般に使用される担体には乳糖および
コーンスターチなどがあり、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を加えるの
が一般的である。カプセルの形で経口投与する場合、有用な希釈剤には乳糖およ
び乾燥コーンスターチなどがある。経口投与用に水系懸濁液が必要な場合、有効
成分を乳化剤および懸濁剤と組み合わせる。所望に応じて、ある種の甘味剤およ
び／または香味剤を加えることができる。筋肉投与、腹腔内投与、皮下投与およ
び静脈投与する場合、有効成分の無菌溶液を調製するのが普通であり、溶液のｐ
Ｈを好適に調節および緩衝しなければならない。静脈投与の場合、溶質の総濃度
を管理して、製剤を等張性としなければならない。

【００７３】 本発明の化合物は、治療対象となる状態に対する特定の有用性に関して選択さ
れる他の公知の治療薬と併用投与することもできる。例えば骨関連障害の場合、
有用であると考えられる併用は、アレンドロネートおよびリセドロネート（rise
dronate）などの抗吸収性ビスホスホネート類；α_ｖβ_３拮抗薬などのインテグ
リン遮断薬（下記において定義）；ＰＲＥＭＰＲＯ（登録商標）、ＰＲＥＭＡＲ
ＩＮ（登録商標）およびＥＮＤＯＭＥＴＲＩＯＮ（登録商標）などのホルモン置
換療法で使用される結合型エストロゲン類；ラロキシフェン、ドロロキシフェン
（droloxifene）、ＣＰ−３３６１５６（Pfizer）およびラソフォキシフェン（l
asofoxifene）などの選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ類）；カテプ
シンＫ阻害薬；ＡＴＰプロトンポンプ阻害薬との併用などがある。

【００７４】 本発明の化合物は、公知の抗癌剤との併用でも有用である。そのような公知の
抗癌剤には、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイ
ド受容体調節剤、細胞毒剤、抗増殖剤、プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬
、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素
阻害薬および他の血管新生阻害薬などがある。本発明の化合物は、放射線療法と
併用すると特に有用である。放射線療法との併用でのＶＥＧＦ阻害の相乗効果が
当業界で報告されている（ＷＯ００／６１１８６参照）。

【００７５】 「エストロゲン受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、エストロゲンの受容
体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調節剤の例
としては、タモキシフェン、ラロキシフェン（raloxifene）、イドキシフェン（
idoxifene）、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン（toremifen
e）、フルベストラント（fulvestrant）、４−［７−（２，２−ジメチル−１−
オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキ
シ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジ
メチルプロパン酸、４，４′−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロ
フェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６などがあるが、これらに限定されるもので
はない。

【００７６】 「アンドロゲン受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、アンドロゲンの受容
体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節剤の例
としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド（
nilutamide）、フルタミド（flutamide）、ビカルタミド（bicalutamide）、リ
アゾロール（liarozole）および酢酸アビラテロン（abiraterone）などがある。

【００７７】 「レチノイド受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、レチノイドの受容体へ
の結合を妨害または阻害する化合物を指す。レチノイド受容体調節剤の例として
は、ベキサリテン（bexaritene）、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、
９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５
５３、トランス−Ｎ−（４′−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、Ｎ−４−カ
ルボキシフェニルレチンアミドなどがある。

【００７８】 「細胞毒剤」とは、主として細胞の機能を直接妨害するか、細胞の減数***を
阻害もしくは妨害することで細胞死を引き起こす化合物を指し、それにはアルキ
ル化剤、腫瘍壊死因子、挿入剤、微小チューブリン（microtubulin）阻害剤およ
びトポイソメラーゼ阻害剤などがある。

【００７９】 細胞毒剤の例には、チラパミジン（tirapazimine）、セルテネフ（sertenef）
、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン（tasonermin）、ロニダミン、カ
ルボプラチン、アルトレタミン（altretamine）、プレドニマスチン、ジブロモ
ダルシトール（dibromodulcitol）、ラニムスチン、フォテムスチン（fotemusti
ne）、ネダプラチン（nedaplatin）、オキサリプラチン（oxaliplatin）、テモ
ゾロミド（temozolomide）、ヘプタプラチン（heptaplatin）、エストラムスチ
ン、インプロスルファン・トシレート、トロフォスファミド（trofosfamide）、
ニムスチン、ジブロモスピジウム（dibrospidium）・クロライド、プミテパ（pu
mitepa）、ロバプラチン（lobaplatin）、サトラプラチン（satraplatin）、プ
ロフィロマイシン（profiromycin）、シスプラチン、イロフルベン（irofulven
）、デキシフォスファミド（dexifosfamide）、シス−アミンジクロロ（２−メ
チルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド（glufosfamide）
、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−μ−（ヘキサン−
１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ
）白金（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１
−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチル
キサンチン、ゾルビシン（zorubicin）、イダルビシン、ダウノルビシン、ビス
アントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン（pirarubicin）、ピナフィド（p
inafide）、バルルビシン（valrubicin）、アンルビシン（amrubicin）、抗腫瘍
薬、３′−デアミノ−３′−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカ
ルミノマイシン、アンナマイシン（annamycin）、ガラルビシン（galarubicin）
、エリナフィド（elinafide）、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−
デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシンなどがあ
るが、これらに限定されるものではない（ＷＯ００／５００３２参照）。

【００８０】 微小チューブリン阻害薬の例としては、パクリタキセル（paclitaxel）、硫酸
ビンデシン、３′，４′−ジデヒドロ−４′−デオキシ−８′−ノルビンカロイ
コブラスチン（norvincaleukoblastine）、ドセタキソール（docetaxol）、リゾ
キシン、ドラスタチン（dolastatin）、イセチオン酸ミボブリン（mivobulin）
、アウリスタチン（auristatin）、セマドチン（cemadotin）、ＲＰＲ１０９８
８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン（vinflunine）、クリプトフィシン（
cryptophycin）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−
４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７
９７などがある。

【００８１】 トポイソメラーゼ阻害薬の一部の例には、トポテカン（topotecan）、ハイカ
プタミン（hycaptamine）、イリノテカン（irinotecan）、ルビテカン（rubitec
an）、６−エトキシプロピオニル−３′，４′−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チ
ャルトロイシン（chartreusin）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニト
ロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１
−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４
−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３′，４′：ｂ，７］インド
リジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカ
ン（lurtotecan）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ
）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ
８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン（sobuzoxane）、２
′−ジメチルアミノ−２′−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（
ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド
［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（asulacrine
）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−
ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−へキソヒドロフロ（３′
，４′：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２
，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベン
ゾ［ｃ］−フェナンスリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ
］ベンゾ［ｇ］イソギノリン（isoguinoline）−５，１０−ジオン、５−（３−
アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチ
ルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン
、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキ
ソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメ
チルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］
キノリン−７−オンおよびジメスナ（dimesna）がある。

【００８２】 「抗増殖剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２
３１およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレ
オチドならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ド
キシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン（fludarabine）、カペシ
タビン（capecitabine）、ガラシタビン（galocitabine）、シタラビン・オクホ
スフェート（ocfosfate）、フォステアビン（fosteabine）・ナトリウム水和物
、ラルチトレキセド（raltitrexed）、パルチトレキシド（paltitrexid）、エミ
テフール（emitefur）、チアゾフリン、デシタビン（decitabine）、ノラトレキ
セド（nolatrexed）、ペメトレキセド（pemetrexed）、ネルザラビン（nelzarab
ine）、２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン、２′−フルオロメチレン
−２′−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）ス
ルホニル］−Ｎ′−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ
−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ
］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン（
aplidine）、エクテイナシジン（ecteinascidin）、トロキサシタビン（troxaci
tabine）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３
Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル
］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウ
ラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４
−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７
．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステ
ル、スワインソニン、ロメトレキソール（lometrexol）、デクスラゾキサン（de
xrazoxane）、メチオニナーゼ（methioninase）、２′−シアノ−２′−デオキ
シ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−
アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒド・チオセミカルバゾンなどの抗代謝
剤などがある。「抗増殖剤」には、トラスツズマブ（trastuzumab）など、「血
管新生阻害薬」の項に挙げたもの以外の成長因子に対するモノクローナル抗体、
ならびに組換えウィルス介在遺伝子転移を介して伝達され得るｐ５３などの腫瘍
抑制遺伝子などもある（例えば、米国特許６０６９１３４号参照）。

【００８３】 「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグ
ルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに
対して阻害活性を有する化合物は、当業界で公知のアッセイを用いることで容易
に確認することができる。例えば、米国特許４２３１９３８号第６欄およびＷＯ
８４／０２１３１の３０〜３３頁に記載もしくは引用されたアッセイを参照する
。「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」および「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ
の阻害薬」という用語は、本明細書で使用する場合には同じ意味を有する。

【００８４】 使用可能なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の例としては、ロバスタチン（
ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許４２３１９３８号、４２９４９２６号、
４３１９０３９号参照）、シンバスタチン（simvastatin；ＺＯＣＯＲ（登録商
標）；米国特許４４４４７８４号、４８２０８５０号、４９１６２３９号参照）
、プラバスタチン（pravastatin；ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許
４３４６２２７号、４５３７８５９号、４４１０６２９号、５０３０４４７号お
よび５１８０５８９号参照）、フルバスタチン（fluvastatin；ＬＥＳＣＯＬ（
登録商標）；米国特許５３５４７７２号、４９１１１６５号、４９２９４３７号
、５１８９１６４号、５１１８８５３号、５２９０９４６号、５３５６８９６号
参照）、アトルバスタチン（atorvastatin；ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国
特許５２７３９９５号、４６８１８９３号、５４８９６９１号、５３４２９５２
号参照）およびセリバスタチン（cerivastatin；リバスタチン（rivastatin）お
よびＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）とも称される；米国特許５１７７０８０号参照
）などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の方法で用いること
ができる上記および別のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の構造式は、ヤルパ
ニの報告（M. Yalpani, ″Cholesterol Lowering Drugs″, Chemistry & Indust
ry, pp.85-89（１９９６年２月５日））の８７頁ならびに米国特許４７８２０８
４号および４８８５３１４号に記載されている。本明細書で使用されるＨＭＧ−
ＣｏＡレダクターゼ阻害薬という用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性
を有する化合物の全ての製薬上許容されるラクトンおよび開環酸型（すなわち、
ラクトン環が開環して遊離酸を形成している）ならびに塩およびエステル型を含
むものであり、それに関してそのような塩、エステル、開環酸およびラクトン型
の使用は本発明の範囲に含まれる。ラクトン部分とそれの相当する開環酸型の図
を構造式ＩおよびＩＩとして以下に示してある。

【００８５】

【化１７】

【００８６】 開環酸型が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬では、塩型およびエ
ステル型は好ましくは開環酸から形成することができ、そのような型は全て、本
明細書で使用される「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」という用語に含まれ
る。好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬は、ロバスタチンおよびシン
バスタチンから選択され、最も好ましくはシンバスタチンである。本明細書にお
いて、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬に関しての「製薬上許容される塩」と
いう用語は、好適な有機もしくは無機塩基と前記遊離酸とを反応させることで製
造される本発明で用いられる化合物の無毒性の塩を意味するものであり、特には
ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、
亜鉛およびテトラメチルアンモニウムなどのカチオンから形成されるもの、なら
びにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニ
ン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロ
カイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１
−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１′−イル−メチルベンズイミダゾー
ル、ジエチルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ンなどのアミンから形成される塩がある。塩の形のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ
阻害薬のさらに別の例としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、
重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロマイド、エデト酸カルシウム
塩、カムシル酸塩、炭酸塩、クロライド、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒド
ロクロライド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル
酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレ
ート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化
水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソチオン酸塩、乳酸
塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸
塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸
塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リ
ン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩
、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（teoclate）、トシル酸
塩、トリエチオジド（triethiodide）および吉草酸塩などがあるが、これらに限
定されるものではない。

【００８７】 上記のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬化合物のエステル誘導体は、温血動
物の血流中に吸収されると、薬剤形を放出してその薬剤が改善された治療効力を
与えることができるような形で開裂し得るプロドラッグとして働く場合がある。

【００８８】 「プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬」とは、ファルネシル蛋白トランス
フェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル蛋白トランスフェラーゼＩ型（
ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）およびゲラニルゲラニル蛋白トランスフェラーゼＩＩ型（
ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、ＲａｂＧＧＰＴａｓｅとも称される）などの１種類また
はいずれかの組合せのプレニル蛋白トランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物を
指す。プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害性化合物の例としては、（±）−６
−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリ
ノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２
（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メ
チル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）
−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３
−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル
メチル］−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１
−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンス
ルホニル）メチル）−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メ
チルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル
］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノ
ベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−
（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１
Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、４−｛５−［
４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリ
ジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニ
トリル、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピ
ペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベン
ゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベン
ジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［
４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジン−５′−イルメ
チル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［
４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジン−５′−イルメチル］−３Ｈ
−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−［３−（２−オキソ−
１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ
ール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、１８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ
−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−
ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシクロ−ノナデシン−９−カルボニトリル、
（±）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１
２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３
−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−カルボ
ニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−
エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［
１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリルお
よび（±）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，
２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］
イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオクタデ
シン−９−カルボニトリルなどがある。

【００８９】 プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬の他の例は、ＷＯ９６／３０３４３、
ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９
７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３
２９８７、米国特許５４２０２４５号、米国特許５５２３４３０号、米国特許５
５３２３５９号、米国特許５５１０５１０号、米国特許５５８９４８５号、米国
特許５６０２０９８号、欧州特許公開０６１８２２１、欧州特許公開０６７５１
１２、欧州特許公開０６０４１８１、欧州特許公開０６９６５９３、ＷＯ９４／
１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６
１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許５６６１１５２
号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、Ｗ
Ｏ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６
／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１
７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１
、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ
９６／００７３６、米国特許５５７１７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９
６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３
００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６
３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、Ｗ
Ｏ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７
／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７
０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３
、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６および米国特許５５３２３５９
号という刊行物および特許に記載されている。血管新生に関するプレニル蛋白ト
ランスフェラーゼ阻害薬の例についても文献に記載がある（European J. of Can
cer, Vol. 35, No. 9, pp. 1394-1401 (1999)）。

【００９０】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬の例には、アンプレナビル（amprenavir）、アバカ
ビル（abacavir）、ＣＧＰ−７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０
、インジナビル（indinavir）、ネルフィナビル（nelfinavir）、チプラナビル
（tipranavir）、リトナビル（ritonavir）、サクイナビル（saquinavir）、Ａ
ＢＴ−３７８、ＡＧ１７７６およびＢＭＳ−２３２６３２などがある。逆転写酵
素阻害薬の例には、デラビリジン（delaviridine）、エファビレンツ（efaviren
z）、ＧＳ−８４０、ＨＢＹ０９７、ラミブジン（lamivudine）、ネビラピン（n
evirapine）、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣおよびｄｄＩなどがある。

【００９１】 「血管新生阻害薬」とは、機序とは無関係に、新たな血管の形成を阻害する化
合物に関する。血管新生阻害薬の例としては、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−
１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２０）の阻害薬など
のチロシンキナーゼ阻害薬、表皮由来、線維芽細胞由来もしくは血小板由来の成
長因子の阻害薬、ＭＭＰ（基質金属プロテアーゼ）阻害薬、インテグリン遮断薬
、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸、アス
ピリンおよびイブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のよ
うなシクロオキシゲナーゼ阻害薬、ならびにセレコキシブ（celecoxib）および
ロフェコキシブ（rofecoxib）などの選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬（P
NAS, Vol. 89, p.7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalm
ol., Vol. 108, p.573 (1990); Anat. Rec., Vol. 238, p.68 (1994); FEBS Let
ters, Vol. 372, p.83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p.76 (1995); J. Mol
. Endocrinol., Vol. 16, p.1O7 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p.105
(1997); Cancer Res., Vol. 57, p.1625 (1997); Cell, Vol. 93, p.705 (1998
); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p.715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p
.9116 (1999))、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、
スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリド
マイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（Fe
rnandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105: 141-145 (1985)）およびＶＥＧＦに
対する抗体などがあるが、これらに限定されるものではない（Nature Biotechno
logy, Vol. 17, pp.963-968 (October 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-8
44 (1993)；ＷＯ００／４４７７７およびＷＯ００／６１１８６参照）。

【００９２】 前述のように、ＮＳＡＩＤとの併用は、強力なＣＯＸ−２阻害薬であるＮＳＡ
ＩＤの使用に関するものである。本明細書に関してＮＳＡＩＤは、本明細書に開
示の細胞アッセイまたはミクロソームアッセイによって測定して、１μＭ以下の
ＣＯＸ−２阻害ＩＣ_５０を有する場合に強力である。

【００９３】 本発明はさらに、選択的ＣＯＸ−２阻害薬であるＮＳＡＩＤとの併用をも包含
するものである。本明細書に関して、ＣＯＸ−２の選択的阻害薬であるＮＳＡＩ
Ｄとは、以下で開示の細胞アッセイまたはミクロソームアッセイによって評価さ
れるＣＯＸ−１についてのＩＣ_５０に対するＣＯＸ−２についてのＩＣ_５０の比
によって測定されるＣＯＸ−１阻害に対するＣＯＸ−２阻害の特異性が少なくと
も１００倍であるものと定義される。そのような化合物には、１９９５年１２月
１２日発行の米国特許第５４７４９９５号、１９９９年１月１９日発行の米国特
許第５８６１４１９号、１９９９年１２月１４日発行の米国特許第６００１８４
３号、２０００年２月１日発行の米国特許第６０２０３４３号、１９９５年４月
２５日発行の米国特許第５４０９９４４号、１９９５年７月２５日発行の米国特
許第５４３６２６５号、１９９６年７月１６日発行の米国特許第５５３６７５２
号、１９９６年８月２７日発行の米国特許第５５５０１４２号、１９９７年２月
１８日発行の米国特許第５６０４２６０号、１９９７年１２月１６日発行の米国
特許第５６９８５８４号、１９９８年１月２０日発行の米国特許第５７１０１４
０号、１９９４年７月２１日公開のＷＯ９４／１５９３２、１９９４年６月６日
発行の米国特許第５３４４９９１号、１９９２年７月２８日発行の米国特許第５
１３４１４２号、１９９５年１月１０日発行の米国特許第５３８０７３８号、１
９９６年２月２０日発行の米国特許第５３９３７９０号、１９９５年１１月１４
日発行の米国特許第５４６６８２３号、１９９７年５月２７日発行の米国特許第
５６３３２７２号および１９９９年８月３日発行の米国特許第５９３２５９８号
（これらはいずれも、引用によって本明細書に組み込まれるものとする）に開示
されているものなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【００９４】 他の特異的ＣＯＸ−２阻害薬の例には、 ３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−２−（５Ｈ）−フラノン； ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−２−（５Ｈ）−フラノン； ３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−２−（５Ｈ）−フラノン； ３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−
フラノン； ５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニル
）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン； ３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−フェニル−５−トリフルオロメ
チルピリジン； ２−（３−クロロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−
トリフルオロメチル−ピリジン； ２−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−
トリフルオロメチル−ピリジン； ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−５
−トリフルオロメチル−ピリジン； ３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（３−ピリジニル）−５−トリ
フルオロメチルピリジン； ５−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−フェニルピリジン
； ２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フ
ェニルピリジン； ５−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（３−ピリジニル
）ピリジン； ５−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）フ
ェニルピリジン； ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−ピリジニル
）ピリジン； ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（３−ピリジニル
）ピリジン； ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（４−ピリジニル
）ピリジン； ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５
−ピリジニル）ピリジン； ２−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジ
ニル−５−カルボン酸メチルエステル； ２−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジ
ニル−５−カルボン酸； ５−シアノ−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）フ
ェニルピリジン； ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（３−ピリジル）
ピリジンヒドロメタンスルホン酸塩； ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（３−ピリジル）
ピリジン塩酸塩； ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５
−ピリジニル）ピリジン塩酸塩； ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−エチル−５
−ピリジニル）ピリジン； ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−エチル−５
−ピリジニル）ピリジンヒドロメタンスルホン酸塩； ３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（３−フルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−フェノキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（４−クロロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（メチルスル
ホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（４−フルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（４−フルオロフェニルチオ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチル
スルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−５，５−ジメチル−４−（４−（
メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−フェニルチオ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（Ｎ−フェニルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（４−（
メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−シクロヘキシルオキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−フェニルチオ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラ
ン−２−オン； ３−ベンジル−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル
）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（３，４−ジフルオロフェニルヒドロキシメチル）−５，５−ジメチル−
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−ベンゾイル−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェノキシ−１−オキサス
ピロ［４，４］ノン−３−エン−２−オン； ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニルチオ−１−オキサ
スピロ［４，４］ノン−３−エン−２−オン； ４−（２−オキソ−３−フェニルチオ−１−オキサスピロ［４，４］ノン−３
−エン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド； ３−（４−フルオロベンジル）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メトキシ−５−メチル−４−（
４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（
メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニ
ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（６−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（
メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（３−イソキノリノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェノキシシクロペント−
２−エンオン； ３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェ
ノキシ）シクロペント−２−エンオン； ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（５−ブロ
モピリジン−２−イルオキシ）−５Ｈ−フラン−２オン； ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（２−プロ
ポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン； ２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−メチルスルホニルフェニ
ル）−シクロペント−２−エンオン； ３−（５−ベンゾチオフェニルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチ
ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル−フェニル）−３−（ピリジ
ル−４−オキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン； ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル−フェニル）−３−（ピリジ
ル−３−オキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（２−メチル−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（
メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル）フェノキシ−４−（４−メチ
ルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（５−クロロ−２−ピリジルチオ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチ
ルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； ２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−メチルスルホニルフェニ
ル）−シクロペント−２−エンオン； ３−（２−ピリミジンオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホ
ニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（３−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メ
チルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（
メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（３−（１，２，５−チアジアゾリル）オキシ）−４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（５−イソキノリノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホ
ニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（６−アミノ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（
メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（３−クロロ−４−フルオロ）フェノキシ−４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（６−キノリノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メ
チルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（２−チアゾリルチオ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（
メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（２−プロ
ポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（３−トリフルオロメチル）フェノキシ−４−（４−メチルスルホニル）
フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン； ５，５−ジメチル−（４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−３−（ピペ
リジン−１−カルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ５，５−ジメチル−３−（２−ブトキシ）−４−（４−メチルスルホニルフェ
ニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（３−ペン
トキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン； ２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−３−（４−メチルスルホニル）フ
ェニルシクロペント−２−エンオン； ３−（４−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メ
チルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； （５Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−エチル−５−メチル
−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； （５Ｒ）−３−（４−クロロフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（
４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２オン； ３−（２−メチル−３−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メ
チルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（４−メチル−５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−
４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（５−クロロ−４−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−
４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル
−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（３−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メ
チルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル
）フェニル−５−プロピル−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル−フェニル）−３−（３，５
−ジクロロ−２−ピリジルオキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン； （５Ｒ）−３−（４−ブロモフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（
４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； （５Ｒ）−３−（４−メトキシフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−
（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； （５Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５−メチル−４−（４
−メチルスルホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５
Ｈ−フラン−２−オン； ３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５−メチル−４−（４−メチルス
ルホニル）フェニル−５−プロピル−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（１−シクロプロピル−エトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチ
ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−（プロ
ポキシ）−５−（２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ５（Ｒ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン； ５，５−ジメチル−３−（２，２−ジメチルプロピルオキシ）−４（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ５（Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−エトキシ）−５−エチル−５−メチル
−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； ５（Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ５，５−ジメチル−３−（イソブトキシ）−４−（４−（メチルスルホニル）
フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（４−ブロモフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（２−キノリノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（２−クロロ−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（
メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（６−ベンゾチアゾリルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（６−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（
メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（４−キナゾリルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； （５Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ピリジルオキシ）−５−エチル−５−メ
チル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； （５Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−
（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； （５Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ピリジルオキシ）−５−メチル−４−（
４−メチルスルホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−
５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（１−イソキノリニルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（メチルスルホ
ニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； （５Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−メチル
スルホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラ
ン−２−オン； ３−（３−フルオロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−
メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； （５Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−
メチルスルホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ
−フラン−２−オン； （５Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５−エチル−５−メチ
ル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−５−トリフルオロメチ
ル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−５−プロピル−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−シクロブチルオキシ−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフ
ェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（１−インダニルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（２−インダニルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホ
ニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−シクロペンチルオキシ−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル
フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（３，３−ジメチルシクロペンチルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（
４−メチルスルホニル）−フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−
５−プロピル−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（２−メトキシ−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−
メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メ
チルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； （５ＲＳ）−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４
−メチルスルホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５
Ｈ−フラン−２−オン； ３−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４
−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； （５Ｒ）−３−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−５−エチル−５−
メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； （５Ｒ）−３−（４−クロロフェノキシ）−５−トリフルオロエチル−５−メ
チル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； （５Ｒ）−３−（４−ブロモフェノキシ）−５−トリフルオロエチル−５−メ
チル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； ５−シクロプロピルメチル−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メ
チル−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； （５Ｒ）−３−（３−フルオロフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−
（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； （５Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−５−エチル−５−
メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； （５Ｒ）−３−フェノキシ−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスル
ホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； （５Ｒ）−３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−５−エチル−５−メ
チル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−
メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； （５Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−ピリジルオキシ）−４−（４−メチルスル
ホニルフェニル）−５−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５
Ｈ−フラン−２−オン； （５Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−ピリジルオキシ）−４−（４−メチルスル
ホニルフェニル）−５−エチル−５−メチル−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（５−クロロ−６−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−
４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（５−シクロプロピル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−
（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（１−シクロプロピルエトキシ）−４−（４−メチルスルホニル）フェニ
ル−５Ｈ−フラン−２−オン；および ３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−
５Ｈ−フラン−２−オン あるいはこれらの製薬上許容される塩または立体異性体などがある。

【００９５】 本発明の治療方法で特に有用なＣＯＸ−２阻害薬は、 ３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−
フラノン：

【００９６】

【化１８】 および ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５
−ピリジニル）ピリジン：

【００９７】

【化１９】

【００９８】 あるいはこれらの製薬上許容される塩である。

【００９９】 上記のＣＯＸ−２阻害薬化合物を製造するための一般的および具体的合成手順
は、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５４７４９９５号、１９９９年１
月１９日発行の米国特許第５８６１４１９号および１９９９年１２月１４日発行
の米国特許第６００１８４３号（これらはいずれも、引用によって本明細書に組
み込まれる）に記載されている。

【０１００】 ＣＯＸ−２の特異的阻害薬であると記載されていることから、本発明で有用な
化合物には、下記のものまたはこれらの製薬上許容される塩などがあるが、これ
らに限定されるものではない。

【０１０１】

【化２０】

【０１０２】 ＣＯＸ−２の特異的阻害薬であると記載されていることから本発明で有用な化
合物ならびにその化合物の合成方法は、１９９４年７月２１日公開のＷＯ９４／
１５９３２、１９９４年６月６日発行の米国特許第５３４４９９１号、１９９２
年７月２８日発行の米国特許第５１３４１４２号、１９９５年１月１０日発行の
米国特許第５３８０７３８号、１９９５年２月２０日発行の米国特許第５３９３
７９０号、１９９５年１１月１４日発行の米国特許第５４６６８２３号、１９９
７年５月２７日発行の米国特許第５６３３２７２号および１９９９年８月３日発
行の米国特許第５９３２５９８号という特許、係属出願および刊行物（これらは
、引用によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。

【０１０３】 ＣＯＸ−２の特異的阻害薬であることから本発明で有用な化合物ならびにその
化合物の合成方法は、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５４７４９９５
号、１９９９年１月１９日発行の米国特許第５８６１４１９号、１９９９年１２
月１４日発行の米国特許第６００１８４３号、２０００年２月１日発行の米国特
許第６０２０３４３号、１９９５年４月２５日発行の米国特許第５４０９９４４
号、１９９５年７月２５日発行の米国特許第５４３６２６５号、１９９６年７月
１６日発行の米国特許第５５３６７５２号、１９９６年８月２７日発行の米国特
許第５５５０１４２号、１９９７年２月１８日発行の米国特許第５６０４２６０
号、１９９７年１２月１６日発行の米国特許第５６９８５８４号および１９９８
年１月２０日発行の米国特許第５７１０１４０号という特許、係属出願および刊
行物（これらは、引用によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。

【０１０４】 血管新生阻害薬の他の例には、エンドスタチオン（endostation）、ウクライ
ン（ukrain）、ランピナーゼ（ranpinase）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−
［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサ
スピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カーバメート、アセチル
ジナナリン（acetyldinanaline）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４
−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、
ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化リン酸マノペンタオース（manopentao
se)、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカル
ボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−
（１，３−ナフタレン・ジスルホネート）および３−［（２，４−ジメチルピロ
ール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）などがあるが
、これらに限定されるものではない。

【０１０５】 上記で使用される「インテグリン遮断薬」とは、生理的リガンドのα_ｖβ_３イ
ンテグリンへの結合を選択的に拮抗、阻害または妨害する化合物；生理的リガン
ドのα_ｖβ_５インテグリンへの結合を拮抗、阻害または妨害する化合物；生理的
リガンドのα_ｖβ_３およびα_ｖβ_５インテグリンの両方への結合を拮抗、阻害ま
たは妨害する化合物；ならびに毛細管内皮細胞上で発現される特定のインテグリ
ンの活性を拮抗、阻害または妨害する化合物を指す。その用語はまた、α_ｖβ_６ 、α_ｖβ_８、α_１β_１、α_２β_１、α_５β_１、α_６β_１およびα_６β_４インテグ
リンの拮抗薬をも指す。その用語はまた、α_ｖβ_３、α_ｖβ_５、α_ｖβ_６、α_ｖ β_８、α_１β_１、α_２β_１、α_５β_１、α_６β_１およびα_６β_４インテグリンの
いずかの組合せの拮抗薬をも指す。

【０１０６】 チロシンキナーゼ阻害薬の具体例をいくつか挙げると、Ｎ−（トリフルオロメ
チルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（
２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、
１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロ
ロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホニ
ル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス
（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＢＸ１３８２、２，３，
９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒ
ドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−
ｆｇ：３′，２′，１′−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾ
シン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、
４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェ
ニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４′−ヒドロキシフェニ
ル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、
Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン
およびＥＭＤ１２１９７４などがある。

【０１０７】 本発明の化合物はさらに、単独であるいはチロフィバン（tirofiban）などの
血小板フィブリノーゲン受容体（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）拮抗薬と併用して、癌
細胞の転移を阻害するのに有用である。腫瘍細胞は、かなりの部分がトロンビン
発生を介して血小板を活性化することができる。この活性化は、ＶＥＧＦの放出
に関連する。ＶＥＧＦの放出は、血管内皮への接着箇所での血液浸出を増加させ
ることで、転移を促進する（Amirkhosravi, Platelets 10, 285-292, 1999）。
従って本発明の化合物は、単独であるいはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬との併用
で、転移を阻害する効果を有する可能性がある。他のフィブリノーゲン受容体拮
抗薬の例には、アブシキマブ（abciximab）、エプチフィバチド（eptifibatide
）、シブラフィバン（sibrafiban）、ラミフィバン（lamifiban）、ロトラフィ
バン（lotrafiban）、クロモフィバン（cromofiban）およびＣＴ５０３５２など
がある。

【０１０８】 固定用量として製剤する場合、そのような組合せ薬は、下記の用量範囲内の本
発明の化合物および承認された用量範囲内での他の製薬上活性な薬剤を用いる。
組合せ製剤が不適切である場合には別法として、本発明の化合物を、公知の製薬
上許容される薬剤と順次使用することができる。

【０１０９】 本発明の化合物に関しての「投与」およびそれの派生表現（例：化合物の「投
与」）は、処置を必要とする動物の系への、前記化合物または前記化合物のプロ
ドラッグの導入を意味する。本発明の化合物またはその化合物のプロドラッグが
１以上の他薬剤（例：細胞毒剤など）との組合せで提供される場合、「投与」お
よびそれの派生表現はそれぞれ、前記化合物もしくはそれのプロドラッグおよび
他薬剤の同時および順次導入を含むものと理解される。

【０１１０】 本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含
むもの、ならびに直接または間接に、所定量での所定の成分の組み合わせによっ
て得られるものを包含するものである。

【０１１１】 本明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師そ
の他の臨床関係者が追求する組織、系、動物またはヒトでの生理的または医学的
応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。

【０１１２】 「癌の治療」という用語は、癌状態を患う哺乳動物への投与を指し、癌細胞を
殺すことで癌状態を改善する効果と、さらには癌の成長および／または転移の阻
害を生じる効果も指すものである。

【０１１３】 本発明はさらに、癌治療において有用な医薬組成物であって、製薬上許容され
る担体または希釈剤と併用して、あるいはそれと併用せずに、治療上有効量の本
発明の化合物を投与するものを包含するものである。本発明の好適な組成物には
、本発明の化合物および薬理的に許容される担体（例：ｐＨレベルが例えば７．
４の生理食塩水）を含む水溶液などがある。その溶液は、局所ボラス注射によっ
て患者の血流に導入することができる。

【０１１４】 本発明による化合物をヒト患者に投与する場合、１日用量は通常、個々の患者
の年齢、体重および応答ならびに患者の症状の重度に応じて用量を変動させて、
処方医によって決定される。

【０１１５】 ある使用例では、好適な量の化合物を、癌治療を受けている哺乳動物に投与す
る。投与は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約６０ｍｇ／ｍｇ／日、好ましくは約０
．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｍｇ／日の量で行う。

【０１１６】 アッセイ 実施例に記載の本発明の化合物について、下記のアッセイによる試験を行い、
それらがキナーゼ阻害活性を有することが認められた。他のアッセイは文献で公
知であり、当業者であれば容易に実施可能であると考えられる（例えば、Dhanab
al et al., Cancer Res. 59: 189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274: 9116
-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18: 4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38: 237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52: 413-427;
Nicosia et al., In Vitro 18: 538-549参照）。

【０１１７】 ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ ポリグルタミン酸、チロシン、４：１（ｐＥＹ）基質に放射能標識リン酸を組
み込むことでＶＥＧＦ受容体キナーゼ活性を測定する。リン酸化ｐＥＹ産生物を
フィルター膜に捕捉し、放射能標識リン酸の取り込みを、シンチレーションカウ
ンティングによって定量する。

【０１１８】 材料 ＶＥＧＦ受容体キナーゼ ヒトＫＤＲ（Terman, B.I., et al, Oncogene (1991) vol.6, pp.1677-1683）
およびＦｌｔ−１（Shibuya, M. et al., Oncogene (1990) vol.5, pp.519-524
）の細胞内チロシンキナーゼ領域を、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（Ｇ
ＳＴ）遺伝子融合蛋白としてクローニングした。それは、ＫＤＲキナーゼの細胞
質領域をＧＳＴ遺伝子のＣ末端でのフレーム内融合としてクローニングすること
で行った。可溶性組換えＧＳＴキナーゼ領域融合蛋白を、バキュロウイルス発現
ベクター（ｐＡｃＧ２Ｔ、Pharmingen）を用いて、Spodoptera frugiperda（Ｓ
ｆ２１）昆虫細胞（Invitrogen）で発現させた。

【０１１９】 細胞溶解緩衝液 ５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１
ｍＭのＥＤＴＡ、０．５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセリン、１０ｍ
ｇ／ｍＬの各ロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン、１ｍＭのフェニ
ルメチルスルホニルフルオライド（いずれもSigma）。

【０１２０】 洗浄緩衝液 ５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１
ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセリン、１０
ｍｇ／ｍＬの各ロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン、１ｍＭのフェ
ニルメチルスルホニルフルオライド。

【０１２１】 透析緩衝液 ５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１
ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のトリトンＸ−１００、５０％のグリセリン、１０
ｍｇ／ｍＬの各ロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン、１ｍＭのフェ
ニルメチルスルホニルフルオライド。

【０１２２】 １０倍反応緩衝液 ２００ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、１．０ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｎＣｌ _２ 、１０ｍＭのＤＴＴ、５ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（Sigma）。

【０１２３】 酵素希釈緩衝液 ５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、０．１ＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、１
０％のグリセリン、１００ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ。

【０１２４】 １０倍基質 ７５０μｇ／ｍＬのポリ（グルタミン酸、チロシン４：１）（Sigma）。

【０１２５】 停止液 ３０％のトリクロロ酢酸、０．２Ｍのピロリン酸ナトリウム（いずれもFisher
）。

【０１２６】 洗浄液 １５％のトリクロロ酢酸、０．２Ｍのピロリン酸ナトリウム。

【０１２７】 フィルタープレート ミリポア（Millipore）＃ＭＡＦＣ ＮＯＢ、ＧＦ／Ｃガラス繊維９６ウェル
プレート。

【０１２８】 方法 Ａ．蛋白の精製 １．Ｓｆ２１細胞を、ウィルス粒子５個／細胞の感染多重度で組換えウィルス
に感染させ、２７℃で４８時間成長させた。

【０１２９】 ２．いずれの段階も４℃で実施した。１０００×ｇの遠心によって感染細胞を
回収し、４℃で３０分間、１／１０容量の細胞溶解緩衝液によって溶解させ、次
に１０００００×ｇで１時間遠心した。上清を、細胞溶解緩衝液で平衡としたグ
ルタチオンセファロース（Sepharose）カラム（Pharmacia）に通し、５倍容量の
同緩衝液とそれに続いて５倍容量の洗浄緩衝液によって洗浄した。洗浄緩衝液／
１０ｍＭ還元グルタチオン（Sigma）で組換えＧＳＴ−ＫＤＲ蛋白を溶出させ、
透析緩衝液で透析した。

【０１３０】 Ｂ．ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ １．阻害薬または対照５μＬを、アッセイ物の５０％ＤＭＳＯ溶液に加える。

【０１３１】 ２．１０倍反応緩衝液５μＬ、２５ｍＭ ＡＴＰ／１０μＣｉ［^３３Ｐ］ＡＴ
Ｐ（Amersham）５μＬおよび１０倍基質５μＬを含む反応混合物３５μＬを加え
る。

【０１３２】 ３．ＫＤＲ（２５ｎＭ）の酵素希釈緩衝液溶液１０μＬを加えることで反応を
開始する。

【０１３３】 ４．室温で１５分間、攪拌・インキュベートする。

【０１３４】 ５．停止液５０μＬを加えることで停止する。

【０１３５】 ６．４℃で１５分間インキュベートする。

【０１３６】 ７．９０μＬずつをフィルタープレートに移す。

【０１３７】 ８．吸引および洗浄液による洗浄を３回行う。

【０１３８】 ９．シンチレーションカクテル３０μＬを加え、プレートを密封し、シンチレ
ーションカウンタ（Wallac Microbeta）でカウンティングする。

【０１３９】 ヒト臍帯静脈内皮細胞細胞***促進アッセイ 成長因子に対する細胞***応答に介在するＶＥＧＦ受容体の発現は、血管内皮
細胞にかなり限定される。培養でのヒト臍帯静脈内皮細胞細胞（ＨＵＶＥＣ）は
ＶＥＧＦ処理に反応して増殖し、ＶＥＧＦ刺激に対するＫＤＲキナーゼ阻害薬の
効果を定量するためのアッセイ系として使用可能である。このアッセイでは、増
殖停止ＨＵＶＥＣ単層を媒体または被験化合物で２時間処理してから、ＶＥＧＦ
または塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）を加える。［^３Ｈ］チミジンの細
胞ＤＮＡへの取り込みを測定することで、ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦに対する有糸
***応答を求める。

【０１４０】 材料 ＨＵＶＥＣ 一次培養単離物として冷凍したＨＵＶＥＣを入手する（Clonetics Corpから）
。細胞を内皮成長培地（EGM; Clonetics）で維持し、継代３〜７で有糸***アッ
セイに使用する。

【０１４１】 培養プレート ＮＵＮＣＬＯＮ９６ウェルポリスチレン製組織培養プレート（NUNC#167008）
。

【０１４２】 アッセイ培地 １ｇ／ｍＬのグルコースを含むイーグル培地のダルベッコ修正培地（低グルコ
ースＤＭＥＭ；Mediatech）と１０体積％のウシ胎仔血清（Clonetics）。

【０１４３】 被験化合物 被験化合物の作業用原体を、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で連
続希釈して、所望の最終濃度の４００倍濃度とする。１倍濃度までの最終希釈液
を直接アッセイ培地で調製し、直ちに細胞に加える。

【０１４４】 １０倍成長因子 ヒトＶＥＧＦ_１６５（５００ｎｇ／ｍＬ；R&D Systems）およびｂＦＧＦ（１
０ｎｇ／ｍＬ；R&D Systems）のアッセイ培地溶液を調製する。

【０１４５】 １０倍［^３Ｈ］チミジン ［メチル−^３Ｈ］チミジン（２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Dupont-NEN）を低グルコー
スＤＭＥＭで希釈して、８０μＣｉ／ｍＬとする。

【０１４６】 細胞洗浄培地 １ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（Boehringer-Mannheim）を含むハンクス
液（Mediatech）。

【０１４７】 細胞溶解液 １Ｎ ＮａＯＨ、２％（重量／体積）Ｎａ_２ＣＯ_３。

【０１４８】 方法 １．ＥＧＭ中で維持したＨＵＶＥＣ単層をトリプシン処理によって回収し、９
６ウェルプレートで、細胞４０００個／アッセイ培地１００μＬ／ウェルの密度
で平板培養する。３７℃で２４時間にわたって５％ＣＯ_２を含む加湿雰囲気下に
置くことで細胞を成長停止させる。

【０１４９】 ２．成長停止培地を、媒体（０．２５体積％ＤＭＳＯ）または所望の最終濃度
の被験化合物のいずれかを含むアッセイ培地１００μＬと入れ替える。測定はい
ずれも３連で行う。次に、細胞を３７℃／５％ＣＯ_２で２時間インキュベートし
て、被験化合物を細胞に取り込ませる。

【０１５０】 ３．２時間の前処理期間後、各ウェルにアッセイ培地、１０倍ＶＥＧＦ溶液ま
たは１０倍ｂＦＧＦ溶液のいずれか１０μＬを加えることで、細胞を刺激する。
次に、細胞を３７℃／５％ＣＯ_２でインキュベートする。

【０１５１】 ４．成長因子存在下に２４時間経過させた後、１０倍［^３Ｈ］チミジン（１０
μＬ／ウェル）を加える。

【０１５２】 ５．［^３Ｈ］チミジンを加えてから３日後、培地を吸引によって除去し、細胞
を細胞洗浄培地によって２回洗浄する（４００μＬ／ウェルと次に２００μＬ／
ウェル）。次に、洗浄した接着細胞を、細胞溶解液（１００μＬ／ウェル）を加
えることで溶解させ、昇温して３７℃として３０分間経過させる。細胞溶解物を
、水１５０μＬの入った７ｍＬガラス製シンチレーションバイアルに移し入れる
。シンチレーションカクテル（５ｍＬ／バイアル）を加え、細胞関連の放射能を
液体シンチレーションスペクトル測定によって求める。

【０１５３】 上記のアッセイによれば、式Ｉの化合物はＶＥＧＦの阻害薬であり、従って、
糖尿病性網膜症のような眼球疾患の治療および固形腫瘍のような癌の治療などで
の、血管新生の阻害に有用である。本発明の化合物は、培養でのヒト血管内皮細
胞のＶＥＧＦ刺激有糸***誘発を阻害し、ＩＣ_５０は０．０１〜５．０μＭであ
る。これら化合物はさらに、関連するチロシンキナーゼ（例：ＦＧＦＲ１および
Ｓｒｃファミリー；Eliceiri et al., Molecular Cell, Vol. 4, pp. 915-924,
December 1999）に対する選択性も示す。

【０１５４】 実施例 以下に提供する実施例は、本発明についての理解をさらに深めることを目的と
したものである。使用される特定の材料、化学種および条件は、本発明をさらに
説明するためのものであって、本発明の妥当な範囲を制限するものではない。

【０１５５】 実施例１ ３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１ Ｈ−キノリン−２−オン

【０１５６】

【化２１】

【０１５７】 段階１：２−クロロ−３−ヨード−キノリン（中間体Ａ）の合成

【０１５８】

【化２２】

【０１５９】 ３−（２−クロロ）−キノリンボロン酸（５．０５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、１
当量；マルサイスらの報告（Marsais, F ; Godard, A. ; Queguiner, G. J. Het
erocyclic Chem. 1989, 26, 1589-1594）によって製造）およびＮ−ヨードコハ
ク酸イミド（５．４８ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトニトリル
（３００ｍＬ）懸濁液を暗所にて２３℃で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮
して乾固させ、得られた黄色固体を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と塩化メチレン
との間で分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して
、２−クロロ−３−ヨード−キノリン（中間体Ａ）を淡黄色固体として得た。

【０１６０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．９
９（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７５（ｂｒｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ）、７．７２（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５７（ｂｒｔ、１Ｈ、
Ｊ＝７．６Ｈｚ）。

【０１６１】 段階２：中間体Ｂの合成

【０１６２】

【化２３】

【０１６３】 ５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．９３０ｇ、６．２
８ｍｍｏｌ、１当量；マゼアスらの報告（Mazeas, D. ; Guillaumet, G. ; Viau
d, M-C Heterocycles 1999, 50, 1065-1080）の方法によって製造）、ジ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジカーボネート（１．６４ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１．２０当量）
および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、０．０１
３当量）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を２３℃で１時間撹拌した。反応混合
物を濃縮し、残留物についてフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初に１０
０％ヘキサン、それから３０％酢酸エチル／ヘキサンへの勾配）による精製を行
って、中間体Ｂを無色油状物として得た。

【０１６４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．２４（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝
９．０Ｈｚ）、７．７２（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、６．６９（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、３．９９（ｓ
、３Ｈ）、１．６７（ｓ、９Ｈ）。

【０１６５】 段階３：中間体Ｃの合成

【０１６６】

【化２４】

【０１６７】 段階１：ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１．７Ｍ、３．９５ｍＬ
、６．７２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、中間体Ｂ（１．３９ｇ、５．６０ｍｍ
ｏｌ、１当量）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に−７８℃で加えた。得られた橙赤色
溶液を１５分間撹拌し、塩化トリメチルスズ（２．２３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、
２．００当量）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を昇温させて
２３℃とし、ｐＨ７のリン酸緩衝水溶液と酢酸エチルおよびヘキサンの１：１混
合物（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮
した。

【０１６８】 段階２：その残留物、中間体Ａ（０．８００ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、０．５０
０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１６０ｇ、
０．１４０ｍｍｏｌ、０．０２５当量）およびヨウ化第一銅（０．０５３ｇ、０
．２８ｍｍｏｌ、０．０５当量）のジオキサン（４０ｍＬ）溶液を脱酸素し、そ
れを９０℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、ブライン（１５０ｍＬ）
と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水
し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初に１００％
へキサン、それから３０％酢酸エチル／ヘキサンへの勾配）によって精製して、
中間体Ｃを明黄色泡状物として得た。

【０１６９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．
２Ｈｚ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７
．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５，
７．０，１．５Ｈｚ）、７．６３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５，７．０，１．５
Ｈｚ）、６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、４．
０２（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）。

【０１７０】 段階４：３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イ ル）−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成 中間体Ｃ（９００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸および水の１：１
混合液（５０ｍＬ）中で１６時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を
飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）と熱酢酸エチル（２００ｍＬで３回
）との間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残
留物をエチルエーテル（２００ｍＬ）に懸濁させ、濾過し、風乾して、標題化合
物を黄色固体として得た。

【０１７１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ１２．２３（ｓ、１Ｈ）
、１１．７５（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｂｒｄ、１Ｈ、
Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．７５（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５４（ｂ
ｒｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．
２６（ｂｒｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５７
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）。

【０１７２】 ＨＲＭＳ（電子スプレーＦＴ／ＩＣＲ）Ｃ_１７Ｈ_１４Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の
計算値２９２．１０８１；実測値２９２．１０５９。

【０１７３】 ハンズらの方法（Hands, D. ; Bishop, B. ; Cameron, M. ; Edwards, J. S.
; Cottrell, I. F. ; Wright, S. H. B Synthesis 1996, 887-882）によって製
造した相当するアザインドール類を原料として、実施例１と同様にして実施例２
〜４の化合物を合成した。

【０１７４】 実施例２ ３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１ Ｈ−キノリン−２−オン

【０１７５】

【化２５】

【０１７６】 段階１：中間体Ｄの合成

【０１７７】

【化２６】

【０１７８】 ５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１９０ｍｇ、１．２８
ｍｍｏｌ、１当量；マゼアスらの報告（Mazeas, D. ; Guillaumet, G. ; Viaud,
M-C Heterocycles 1999, 50, 1065-1080）の方法によって製造）、ジ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジカーボネート（３３６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．２０当量）お
よび４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、０．０６４
当量）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を２３℃で２時間撹拌した。反応混合物
を濃縮し、残留物についてフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初に１００
％ヘキサン、それから２０％酢酸エチル／ヘキサンへの勾配）による精製を行っ
て、中間体Ｅを無色油状物として得た。それは静置していたら固化した（１８０
ｍｇ、５６％）。

【０１７９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７
．７０（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．４８（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、９Ｈ）。

【０１８０】 段階２：３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イ ル）−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成 段階１：ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１．７Ｍ、０．４５ｍＬ
、０．７７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、中間体Ｄ（１６０ｍｇ、０．６４４ｍ
ｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に−７８℃で加えた。得られた明黄
色溶液を１０分間撹拌し、ホウ酸トリメチル（０．１４４ｍＬ、１．２９ｍｍｏ
ｌ、２．００当量）を加えた。反応混合物を昇温させて０℃とし、半飽和塩化ア
ンモニウム水溶液と酢酸エチル（７５ｍＬで２回）との間で分配した。有機層を
硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、白色固体（１６０ｍｇ）を得た。

【０１８１】 段階２：その固体、中間体Ａ（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）
、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３０ｍｇ、０．０２６ｍ
ｍｏｌ、０．０５当量）およびリン酸カリウム（３２７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ
、３．００当量）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液を脱酸素し、それを２０時間加
熱還流した。反応混合物を冷却し、水（７５ｍＬ）と酢酸エチル（７５ｍＬで２
回）との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を
フラッシュ用シリカゲルカラム（最初に４０％ＥｔＯＡｃ／へキサン、１００％
ＥｔＯＡｃへの勾配）に通した。主として所望のカップリング生成物を含む分画
を濃縮した。

【０１８２】 段階３：この残留物の酢酸および水の１：１混合液溶液を２０時間加熱還流し
た。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（最初に５％
アセトニトリル／水、それから１００％アセトニトリルへの勾配）によって精製
した。所望の分画を濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチル
との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題化合物を
黄色固体として得た。

【０１８３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ１２．２２（ｓ、１Ｈ）
、１２．００（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、７
．７４（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５３（ｂｒｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．
７Ｈｚ）、７．３７（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２３（ｂｒｔ、１
Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、３．８
４（ｓ、３Ｈ）。

【０１８４】 ＨＲＭＳ（電子スプレーＦＴ／ＩＣＲ）Ｃ_１７Ｈ_１４Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の
計算値２９２．１０８１；実測値２９２．１０６８。

【０１８５】 実施例３ ３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン −２−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン

【０１８６】

【化２７】

【０１８７】 実施例１からの生成物（１００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の４８％ＨＢｒ水
溶液中溶液を２０時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、沈殿した黄色固体を
濾過し、１Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。濾過した固体を真空乾燥して、標題生成物
を黄色固体として得た。

【０１８８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ１４．２０（ｂｒｓ、１
Ｈ）、１２．５１（ｓ、１Ｈ）、１２．４０（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ
）、８．２９（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．８１（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ
＝７．９Ｈｚ）、７．６０（ｂｒｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．４１（ｄ、
１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３０（ｂｒｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１
４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）。

【０１８９】 実施例４ ３−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン −２−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン

【０１９０】

【化２８】

【０１９１】 上記の実施例３における手順に従って、ＨＢｒと相当するメチルエーテルとの
反応によって、標題化合物を製造した。

【０１９２】 実施例５ ３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン −２−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン

【０１９３】

【化２９】

【０１９４】 実施例３からの生成物の酸化と、それに続く転位によって、標題化合物を製造
した（図式４参照）。

【０１９５】 実施例６ ３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２− ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン

【０１９６】

【化３０】

【０１９７】 ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量
）およびヨウ化メチル（１３μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）をその順序
で、実施例３からの生成物（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（
１０ｍＬ）懸濁液に２３℃で加えた。反応混合物を２０時間撹拌した。追加のナ
トリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）お
よびヨウ化メチル（２６μＬ、０．４４ｍｍｏｌ、４．０当量）を等量ずつ２回
に分け１時間かけて加え、反応混合物をさらに１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を
加え、得られた混合物を濃縮して容量２ｍＬとした。混合物を逆相ＨＰＬＣによ
って精製して、標題化合物を黄色固体として得た。

【０１９８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ１２．２８（ｓ、１Ｈ）
、１１．９４（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝
９．５Ｈｚ）、７．７３（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５３（ｂｒｔ
、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．３８（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．
２６（ｂｒｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０３（ｂｒｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）
、６．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）。

【０１９９】 ハンズらの方法（Hands, D. ; Bishop, B. ; Cameron, M. ; Edwards, J. S.
; Cottrell, I. F. ; Wright, S. H. B Synthesis 1996, 887-882）によって製
造した相当するアザインドール類を原料とし、実施例１と同様にして、実施例７
〜９の化合物を合成した。その生成物は、図式４の手順とそれに続く図式５のア
ルキル化によって、あるいは化学文献で容易に利用可能な他の手順によって、式
ＩのＮ−アルキル化化合物に変換することができる。

【０２００】 実施例７ ３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−キノリン− ２−オン

【０２０１】

【化３１】

【０２０２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ１２．２６（ｓ、１Ｈ）
、１２．０３（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７０（ｂｒｓ、１
Ｈ）、８．０９（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．７８（ｂｒｄ、１Ｈ、
Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５７（ｂｒｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５３（ｂ
ｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、７．４０（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、
７．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２８（ｂｒｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。

【０２０３】 実施例８ ３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−キノリン− ２−オン

【０２０４】

【化３２】

【０２０５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ１２．２３（ｓ、１Ｈ）
、１１．９７（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）
、８．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７５（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７
．５５（ｂｒｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４
５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３９（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２７（
ｂｒｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。

【０２０６】 実施例９ ３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−キノリン− ２−オン

【０２０７】

【化３３】

【０２０８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ_３ＯＤ）δ８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．
３１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．７，１．３Ｈｚ）、７．９２（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝
８．２Ｈｚ）、７．８１（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５８（ｂｒｔ
、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４０（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．
３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３１（ｂｒｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１８
（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２，４．７Ｈｚ）。

【０２０９】 ＨＲＭＳ（電子スプレーＦＴ／ＩＣＲ）：Ｃ_１６Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の
計算値２６２．０９７５；実測値２６２．０９７５。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/06 Ａ６１Ｐ 17/06 19/00 19/00 19/02 19/02 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ハートマン，ジヨージ・デイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ハンゲート，ランダル・ダブリユ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C065 AA04 AA05 BB04 CC01 DD02 EE02 HH01 HH09 JJ01 JJ03 JJ04 KK05 LL01 PP12 4C084 AA19 AA23 AA27 MA02 NA14 ZA332 ZA892 ZA962 ZB112 ZB152 ZB212 ZB262 ZC022 ZC202 ZC352 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 MA01 MA02 MA03 MA04 NA14 ZA33 ZA89 ZA96 ZB11 ZB15 ZB21 ZB26 ZC02 ZC20 ZC35

Claims (32)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式Ｉの化合物あるいは該化合物の製薬上許容される塩ま
   たは立体異性体。 【化１】 ［式中、 ＱはＳ、Ｏまたは−Ｅ＝Ｄ−であり； 【化２】 は、 【化３】 から選択され； aは０または１であり； ｂは０または１であり； ｓは１または２であり； ｍは０、１または２であり； Ｅ＝Ｄは、Ｃ＝Ｎ、Ｎ＝ＣまたはＣ＝Ｃであり； Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^４およびＲ^５は独立に、 １）Ｈ、 ２）Ｒ^６から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ） _ａ Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、 ３）Ｒ^６から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ） _ａ Ｏ_ｂアリール、 ４）Ｒ^６から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ） _ａ Ｏ_ｂＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル、 ５）Ｒ^６から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ） _ａ Ｏ_ｂＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル、 ６）Ｒ^６から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＳＯ_ｍＣ_１ 〜Ｃ_１０アルキル、 ７）Ｒ^６から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＳＯ_ｍアリ
   ール、 ８）ＣＯ_２Ｈ、 ９）ハロゲン、 １０）ＣＮ、 １１）ＯＨ、 １２）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキルおよび １３）（Ｃ＝Ｏ）_ａＮＲ^７Ｒ^８ から選択され； Ｒ^２およびＲ^３は独立に、 １）Ｈ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ａＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、 ３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ａアリール、 ４）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、 ５）ＳＯ_ｍＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、 ６）ＳＯ_ｍアリール、 ７）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル、 ８）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２〜Ｃ_１０アルキニルおよび ９）アリールからなる群から選択され；このアルキル、アリール、アルケニル
   およびアルキニルは、Ｒ^６から選択される１〜３個の置換基で置換されていても
   良く； Ｒ^４ａは、 １）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ａＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、 ２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ａアリール、 ３）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、 ４）ＳＯ_ｍＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、 ５）ＳＯ_ｍアリール、 ６）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル、 ７）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２〜Ｃ_１０アルキニルおよび ８）アリールからなる群から選択され；このアルキル、アリール、アルケニル
   およびアルキニルは、Ｒ^６から選択される１〜３個の置換基で置換されていても
   良く； Ｒ^６は、 １）Ｈ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 ３）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ
   ）_ａＯ_ｂアリール、 ４）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、 ５）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、 ６）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い複素環、 ７）ＣＯ_２Ｈ、 ８）ハロゲン、 ９）ＣＮ、 １０）ＯＨ、 １１）オキソ、 １２）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキルまたは １３）ＮＲ^７Ｒ^８であり； Ｒ^６ａは、 １）Ｈ、 ２）ＳＯ_ｍアリール、 ３）ＳＯ_ｍＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 ４）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 ５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、 ６）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、 ７）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、 ８）複素環、 ９）ＣＯ_２Ｈ、 １０）ハロゲン、 １１）ＣＮ、 １２）ＯＨ、 １３）オキソ、 １４）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキルまたは １５）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２であり； Ｒ^７およびＲ^８は独立に、 １）Ｈ、 ２）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ
   ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、 ３）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ
   ）Ｏ_ｂアリール、 ４）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ_１〜Ｃ _１０ アルキル、 ５）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いアリール
   、 ６）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ_２〜Ｃ _１０ アルケニル、 ７）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ_２〜Ｃ _１０ アルキニルおよび ８）複素環 から選択され；あるいは Ｒ^７とＲ^８が、それらが結合している窒素と一体となって、その窒素以外に、
   Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有する５〜
   ７員の複素環を形成しており；その複素環は、Ｒ^６ａから選択される１〜３個の
   置換基で置換されていても良い。］
2. 【請求項２】 ＱがＥ＝Ｄである請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｅ＝ＤがＣ＝Ｃである請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^４およびＲ^５が独立に、 １）Ｈ、 ２）Ｒ^６から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ） _ａ Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 ３）Ｒ^６から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ） _ａ Ｏ_ｂアリール、 ４）Ｒ^６から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ） _ａ Ｏ_ｂＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ５）ＣＯ_２Ｈ、 ６）ハロゲン、 ７）ＣＮ、 ８）ＯＨ、 ９）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキルおよび １０）（Ｃ＝Ｏ）_ａＮＲ^７Ｒ^８ から選択され； Ｒ^２およびＲ^３が独立に、 １）Ｈ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ａＣ_１〜Ｃ_６アルキルおよび ３）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択され； Ｒ^４ａが、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ａＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであ
   り； Ｒ^６が、 １）Ｈ、 ２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 ３）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ
   ）_ａＯ_ｂアリール、 ４）Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ５）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い複素環、 ６）ＣＯ_２Ｈ、 ７）ハロゲン、 ８）ＣＮ、 ９）ＯＨ、 １０）オキソ １１）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキルまたは １２）ＮＲ^７Ｒ^８であり； Ｒ^６ａが、 １）Ｈ、 ２）ＳＯ_ｍアリール、 ３）ＳＯ_ｍＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 ４）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 ５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、 ６）Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ７）複素環、 ８）ＣＯ_２Ｈ、 ９）ハロゲン、 １０）ＣＮ、 １１）ＯＨ、 １２）オキソ、 １３）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキルまたは １４）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２であり； Ｒ^７およびＲ^８が独立に、 １）Ｈ、 ２）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ
   ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 ３）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ
   ）Ｏ_ｂアリール、 ４）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ_１〜Ｃ _６ アルキル、 ５）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いアリール
   、 ６）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ_２〜Ｃ _６ アルケニルおよび ７）複素環 から選択され；あるいは Ｒ^７とＲ^８が、それらが結合している窒素と一体となって、その窒素以外に、
   Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有する５〜
   ７員の複素環を形成しており；その複素環は、Ｒ^６ａから選択される１〜３個の
   置換基で置換されていても良い請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 ａが０または１であり； ｂが０または１であり； ｓが１であり； Ｒ^１およびＲ^４が独立に、 １）Ｈ、 ２）Ｒ^６から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ） _ａ Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 ３）Ｒ^６から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ） _ａ Ｏ_ｂアリール、 ４）Ｒ^６から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ） _ａ Ｏ_ｂＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ５）Ｒ^６から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ） _ａ Ｏ_ｂＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、 ６）ＣＯ_２Ｈ、 ７）ハロゲン、 ８）ＣＮ、 ９）ＯＨ、 １０）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキルおよび １１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＮＲ^７Ｒ^８ から選択され； Ｒ^２およびＲ^３が独立に、Ｈおよびメチルから選択され； Ｒ^４ａがメチルであり； Ｒ^５およびＲ^１ａがＨであり； Ｒ^６が、 １）Ｈ、 ２）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ
   ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_６アルキル、＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル
   、 ３）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、 ４）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い複素環、 ５）ＣＯ_２Ｈ、 ６）ハロゲン、 ７）ＣＮ、 ８）ＯＨ、 ９）オキソ １０）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキルまたは １１）ＮＲ^７Ｒ^８であり； Ｒ^６ａが、 １）Ｈ、 ２）ＳＯ_ｍアリール、 ３）ＳＯ_ｍＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 ４）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 ５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、 ６）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、 ７）Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、 ８）複素環、 ９）ＣＯ_２Ｈ、 １０）ハロゲン、 １１）ＣＮ、 １２）ＯＨ、 １３）オキソ、 １４）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキルまたは １５）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２であり； Ｒ^７およびＲ^８が独立に、 １）Ｈ、 ２）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ
   ）Ｏ_ｂＣ_１〜Ｃ_６アルキル、 ３）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い（Ｃ＝Ｏ
   ）Ｏ_ｂアリール、 ４）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ_１〜Ｃ _１０ アルキル、 ５）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いアリール
   、 ６）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ_２〜Ｃ _６ アルケニル、 ７）Ｒ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ_２〜Ｃ _６ アルキニルおよび ８）複素環 から選択され；あるいは Ｒ^７とＲ^８が、それらが結合している窒素と一体となって、Ｒ^６ａから選択さ
   れる１個もしくは２個の置換基で置換されていても良いピペリジニル基、ピペラ
   ジニル基、モルホリニル基またはピロリジニル基を形成していても良い請求項３
   に記載の化合物。
6. 【請求項６】 ３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
   ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オンである
   化合物あるいは該化合物の製薬上許容される塩または立体異性体。
7. 【請求項７】 請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体からな
   る医薬組成物。
8. 【請求項８】 処置を必要とする哺乳動物における癌の治療または予防方法
   であって、前記哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段
   階を有する方法。
9. 【請求項９】 前記癌が、脳、泌尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および肺の
   癌から選択される請求項８に記載の癌治療または癌予防方法。
10. 【請求項１０】 前記癌が、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓
    癌、神経膠芽細胞腫および乳癌から選択される請求項８に記載の癌の治療または
    予防方法。
11. 【請求項１１】 血管新生が示唆される疾患の治療または予防方法であって
    、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記
    載の化合物を投与する段階を有する方法。
12. 【請求項１２】 前記疾患が眼球疾患である請求項１１に記載の方法。
13. 【請求項１３】 網膜血管形成の治療または予防方法であって、そのような
    処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を
    投与する段階を有する方法。
14. 【請求項１４】 糖尿病性網膜症の治療または予防方法であって、そのよう
    な処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物
    を投与する段階を有する方法。
15. 【請求項１５】 加齢性黄斑変性の治療または予防方法であって、そのよう
    な処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物
    を投与する段階を有する方法。
16. 【請求項１６】 炎症疾患の治療または予防方法であって、そのような処置
    を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与
    する段階を有する方法。
17. 【請求項１７】 前記炎症疾患が、慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎お
    よび遅発性超過敏反応から選択される請求項１６に記載の方法。
18. 【請求項１８】 チロシンキナーゼ依存性の疾患または状態の治療または予
    防方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有す
    る方法。
19. 【請求項１９】 請求項１に記載の化合物と製薬上許容される担体とを組み
    合わせることで製造される医薬組成物。
20. 【請求項２０】 請求項１に記載の化合物と製薬上許容される担体とを組み
    合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法。
21. 【請求項２１】 骨肉腫、骨関節炎およびくる病から選択される骨関連の病
    気の治療または予防の方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を
    投与する段階を有する方法。
22. 【請求項２２】 １）エストロゲン受容体調節剤； ２）アンドロゲン受容体調節剤； ３）レチノイド受容体調節剤； ４）細胞毒剤； ５）抗増殖剤； ６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬； ７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬； ８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬； ９）逆転写酵素阻害薬；および １０）別の血管新生阻害薬 から選択される第２の化合物をさらに含む請求項７に記載の組成物。
23. 【請求項２３】 前記第２の化合物が、チロシンキナーゼ阻害薬、表皮由来
    成長因子阻害薬、線維芽細胞由来成長因子阻害薬、血小板由来成長因子阻害薬、
    ＭＭＰ阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン
    −１２、ペントサンポリ硫酸、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、カルボキシアミド
    トリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセ
    チルカルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニ
    ン−１およびＶＥＧＦに対する抗体からなる群から選択される別の血管新生阻害
    薬である請求項２２に記載の組成物。
24. 【請求項２４】 前記第２の化合物が、タモキシフェンおよびラロキシフェ
    ンから選択されるエストロゲン受容体調節剤である請求項２２に記載の組成物。
25. 【請求項２５】 癌の治療方法であって、放射線療法との併用で、治療上有
    効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
26. 【請求項２６】 癌の治療または予防方法であって、 １）エストロゲン受容体調節剤； ２）アンドロゲン受容体調節剤； ３）レチノイド受容体調節剤； ４）細胞毒剤； ５）抗増殖剤； ６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬； ７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬； ８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬； ９）逆転写酵素阻害薬；および １０）別の血管新生阻害薬 から選択される化合物との併用で、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を
    投与する段階を有する方法。
27. 【請求項２７】 癌の治療方法であって、放射線療法および １）エストロゲン受容体調節剤； ２）アンドロゲン受容体調節剤； ３）レチノイド受容体調節剤； ４）細胞毒剤； ５）抗増殖剤； ６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬； ７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬； ８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬； ９）逆転写酵素阻害薬；および １０）別の血管新生阻害薬 から選択される化合物との併用で、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を
    投与する段階を有する方法。
28. 【請求項２８】 癌の治療または予防方法であって、治療上有効量の請求項
    １に記載の化合物およびパクリタキセルまたはトラスツズマブを投与する段階を
    有する方法。
29. 【請求項２９】 癌の治療または予防方法であって、治療上有効量の請求項
    １に記載の化合物およびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬を投与する段階を有する方
    法。
30. 【請求項３０】 前記ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬がチロフィバンである請
    求項３４に記載の方法。
31. 【請求項３１】 脳虚血事象後の組織損傷を低減または予防する方法であっ
    て、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
32. 【請求項３２】 癌の治療または予防方法であって、ＣＯＸ−２阻害薬との
    併用で、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。