JP2002514635A - インスリン耐性および高血糖の処置に有用なビフェニルオキソ−酢酸 - Google Patents

インスリン耐性および高血糖の処置に有用なビフェニルオキソ−酢酸

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ロバート・エメット・マクデビット
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Abstract

(57)【要約】 【化１】 本発明は、インスリン耐性または高血糖に関連する代謝障害の処置に有用な式Ｉ［式中、Ａは（ａ）または（ｂ）であり；Ｂは炭素または窒素であり；Ｄは酸素、硫黄または窒素であり；Ｅは炭素または窒素であり；Ｙは結合、メチレン、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ（ＯＨ）であり；Ｒ1は炭素１〜１２個を含むアルキル、炭素原子６〜１２個のアリール、炭素原子７〜１５個のアリールアルキル、ハロゲン、カルボキシアルデヒド、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール、アルキル部分が炭素原子１〜６個を含むＨｅｔ−アルキル、またはハロゲン、トリフルオロメチルもしくは炭素原子１〜６個のアルコキシで１−、２−もしくは３−置換された炭素原子６〜１０個のアリールであり；Ｈｅｔは（ｃ）、（ｄ）であり；Ｇは酸素、硫黄または窒素であり；Ｒ2およびＲ2aは各々独立して水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルであり；Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素、ハロゲン、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子６〜１０個のアリール、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、ニトロ、アミノ、カルボアルコキシ、カルバミド、カルバメート、尿素、アルキルスルホアミド、アリールスルホアミド、炭素原子３〜８個のシクロアルキル、−ＮＲ7（ＣＨ2）mＣＯ2Ｈ、ピロリジノン、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する環原子５〜７個を含む複素環、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６個のアルキルもしくは炭素原子１〜６個のアルコキシで１−、２−もしくは３−置換された炭素原子６〜１０個のアリールであり；Ｒ5は水素、炭素原子１〜６個のアルキル、−ＣＨ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（ＣＨ2） nＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｒ10、−ＣＨ（Ｒ8）（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ10、−ＣＨ（Ｒ8）Ｃ6Ｈ4ＣＯ2Ｒ10であり；Ｒ6は炭素原子１〜３個のアルキレンであり；Ｒ7は水素または炭素原子１〜６個のアルキルであり；Ｒ8は水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子６〜１２個のアリール、炭素原子６〜１２個のアラルキル、炭素原子３〜８個のシクロアルキル、フタル酸、またはアルキル部分が炭素原子１〜６個を含むＱ−アルキルであり；Ｑは（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）または（ｈ）であり；Ｗは酸素、硫黄または窒素であり；Ｒ9は−ＣＯ2Ｒ12、−ＣＯＮＨＲ12、テトラゾール、−ＰＯ3Ｒ12であり；Ｒ10は水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子７〜１５個のアリールまたは炭素原子７〜１５個のアラルキルであり；Ｒ12は水素、アルキル、炭素原子６〜１２個のアリール、炭素原子７〜１５個のアラルキルであり；ｍ＝１〜３であり；ｎ＝１〜６であり；Ｒ 1がハロゲンの場合Ｙは結合である］で表される化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 グルコース不耐対象におけるインスリン耐性の罹患率が長い間認識されている
。Reavenら（American Journal of Medicine 1976, 60, 80）はグルコースおよ
びインスリンの連続的輸液（インスリン／グルコースクランプ法）ならびに経口
グルコース耐性試験を用いて、インスリン耐性が広範な群の非肥満および非ケト
ン性対象において存在することを示した。これらの対象はボーダーラインのグル
コース耐性の者から顕在性の空腹時高血糖の者までを含んでいた。これらの研究
における糖尿病群はインスリン依存性（ＩＤＤＭ）および非インスリン依存性（
ＮＩＤＤＭ）対象を包含していた。
【０００２】 より容易に決定される高インスリン血症は持続性インスリン耐性と同時に生じ
、それは対象血漿中の循環血漿インスリン濃度の正確な測定により測定できる。
肥満および／または糖尿病（ＮＩＤＤＭ）対象および／またはグルコース不耐対
象、あるいはＩＤＤＭ対象におけるような高インスリン血症は、内分泌系の膵臓
によるインスリンの正常な生理学的放出よりも過剰な当該ホルモンの注射の帰結
としてのインスリン耐性の結果として存在しうる。
【０００３】 高インスリン血症と肥満および大血管の虚血性疾患（例えば、アテローム性硬
化症）との関連性は、多くの実験的、臨床的および疫学的研究によって十分に確
認されている（Stout, Matabolism 1985, 34, 7によりまとめられており、より
詳細にはPyorala et al., Diabetes/Metabolism Reviews 1987, 3, 463によりま
とめられている）。経口グルコース負荷から１時間後および２時間後の統計学的
に有意な血漿インスリン上昇は冠状血管性心疾患の危険性の増大と相関関係があ
る。
【０００４】 実際にはこれらの研究の大部分は糖尿病対象を除外していたので、アテローム
性疾患の危険を糖尿病症状と関連づけるデータは多くないが、非糖尿病対象に関
するデータと同じ傾向にある（Pyorala et al）。しかしながら、糖尿病集団に
おけるアテローム性疾患の発生は、罹患率および死亡率において、非糖尿病集団
を上回っている（Pyorala et al; Jarrett Diabetes/Metabolism Reviews 1989,
5, 547; Harris et al, Mortality from diabetes, Diabetes in America 1985
）。
【０００５】 アテローム性疾患に関する独立した危険因子である肥満および高血圧もまた、
インスリン耐性と関連がある。インスリン／グルコースクランプ、トレーサーグ
ルコース輸液および間接的熱量測定の組み合わせを用いて、本態性高血圧の場合
のインスリン耐性が末梢組織（主に筋肉）に局在化しており、高血圧の重篤性と
直接相関関係があることが示された（DeFronzo and Ferrannini, Diabetes Care
1991, 14, 173）。肥満の場合の高血圧において、インスリン耐性は高インスリ
ン血症を生じさせ、それは熱発生によるさらなる体重増加を制限する機構として
動員されるが、インスリンはまた腎臓のナトリウム再吸収を増加させ、腎臓、心
臓および血管系の交感神経系を刺激し、高血圧を発生させる。
【０００６】 通常には、インスリン耐性は、受容体へのインスリンの結合の後の部位におけ
るインスリン受容体シグナリング系における欠陥の結果であると現在理解されて
いる。インスリンに応答する主要な組織（筋肉、肝臓、脂肪組織）におけるイン
スリン耐性を示す蓄積された科学的証拠は、インスリンシグナル伝達の欠陥がこ
のカスケードの初期の段階において、詳細には、低下していると思われるインス
リン受容体キナーゼ活性ににおいて存在することを強く示唆する（Haring, Diab
etalogia 1991, 34, 848に概説）。
【０００７】 タンパク質−チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）はタンパク質のリン酸
化の調節において重要な役割を果たしている。インスリンとその受容体との相互
作用は受容体タンパク質中の特定のチロシン分子のリン酸化を引き起こし、かく
して、受容体キナーゼを活性化する。ＰＴＰａｓｅは活性化されたインスリン受
容体を脱リン酸化し、チロシンキナーゼ活性を弱める。ＰＴＰａｓｅは、インス
リン受容体キナーゼの細胞性基質の脱リン酸化を触媒することにより、受容体後
のシグナリングをモジュレーションすることもできる。インスリン受容体と密接
な関係のある可能性が最も高い、それゆえ、インスリン受容体キナーゼ活性を調
節する可能性が最も高い該酵素は、ＰＴＰ１Ｂ、ＬＡＲ、ＰＴＰαおよびＳＨ−
ＰＴＰ２を包含する（B. J. Goldstein, J. Cellular Biochemistry 1992, 48,
33; B. J. Goldstein, Receptor 1993, 3, 1-15; F. Ahmed and B. J. Goldstei
n Biochem. Biophys. Acta 1995, 1248, 57-69）。
【０００８】 McGuire ら（Diabetes 1991, 40, 939）は、正常対象と比較して非糖尿病性グ
ルコース不耐対象が筋肉組織において有意に上昇したＰＴＰａｓｅ活性レベルを
有しており、インスリン輸液を行った場合、インスリン感受性対象におけるよう
にはＰＴＰａｓｅ活性が抑制されなかったことを示した。
【０００９】 Meyerovitchら（J. Clinical Invest. 1989, 84, 976）は、２種のＩＤＤＭ齧
歯類モデル、すなわち遺伝学的に糖尿病のＢＢラットおよびＳＴＺにより誘導さ
れた糖尿病ラットの肝臓において有意に増加したＰＴＰａｓｅ活性を観察した。
Sredyら（Metabolism, 44, 1074, 1995）は、遺伝学的ＮＩＤＤＭの齧歯類モデ
ルである肥満かつ糖尿病のｏｂ／ｏｂマウスの肝臓において、同様に増加したＰ
ＴＰａｓｅ活性を観察した。
【００１０】 本発明の化合物は、ラット肝臓ミクロソーム由来のＰＴＰａｓｅおよびヒト由
来の組換えＰＴＰａｓｅ−１Ｂ（ｈＰＴＰ−１Ｂ）をインビトロにおいて阻害す
ることが見出された。本発明の化合物は、肥満、グルコース不耐、糖尿病、高血
圧ならびに大小血管の虚血性疾患に関連したインスリン耐性の治療において有用
である。
【００１１】 発明の説明 本発明は、インスリン耐性または高血糖に関連する代謝障害の処置に有用な式
Ｉ：
【化２４】 ［式中 Ａは：
【化２５】 であり； Ｂは炭素または窒素であり； Ｄは酸素、硫黄または窒素であり； Ｅは炭素または窒素であり； Ｙは結合、メチレン、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ（ＯＨ）であり； Ｒ1は炭素１〜１２個を含むアルキル、炭素原子６〜１２個のアリール、炭素
原子７〜１５個のアリールアルキル、ハロゲン、カルボキシアルデヒド、トリフ
ルオロメチル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、２，２−ジメチル−１，３−ベ
ンゾジオキソール、アルキル部分が炭素原子１〜６個を含むＨｅｔ−アルキル、
またはハロゲン、トリフルオロメチルもしくは炭素原子１〜６個のアルコキシで
１−、２−もしくは３−置換された炭素原子６〜１０個のアリールであり； Ｈｅｔは：
【化２６】 であり； Ｇは酸素、硫黄または窒素であり； Ｒ2およびＲ2aは各々独立して水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子
１〜６個のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルであり； Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素、ハロゲン、炭素原子１〜６個のアルキル、
炭素原子６〜１０個のアリール、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６個のアル
コキシ、ニトロ、アミノ、カルボアルコキシ、カルバミド、カルバメート、尿素
、アルキルスルホアミド、アリールスルホアミド、炭素原子３〜８個のシクロア
ルキル、−ＮＲ7（ＣＨ2）mＣＯ2Ｈ、ピロリジノン、酸素、窒素または硫黄から
選択される１〜３個のヘテロ原子を有する環原子５〜７個を含む複素環、トリフ
ルオロメチル、炭素原子１〜６個のアルキルもしくは炭素原子１〜６個のアルコ
キシで１−、２−もしくは３−置換された炭素原子６〜１０個のアリールであり
； Ｒ5は水素、炭素原子１〜６個のアルキル、−ＣＨ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（ＣＨ2） n ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｒ10、−ＣＨ（Ｒ8）（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ10、
−ＣＨ（Ｒ8）Ｃ6Ｈ4ＣＯ2Ｒ10であり； Ｒ6は炭素原子１〜３個のアルキレンであり； Ｒ7は水素または炭素原子１〜６個のアルキルであり； Ｒ8は水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子６〜１２個のアリール、
炭素原子６〜１２個のアラルキル、炭素原子３〜８個のシクロアルキル、フタル
酸、またはアルキル部分が炭素原子１〜６個を含むＱ−アルキルであり； Ｑは：
【化２７】 であり； Ｗは酸素、硫黄または窒素であり； Ｒ9は−ＣＯ2Ｒ12、−ＣＯＮＨＲ12、テトラゾール、−ＰＯ3Ｒ12であり； Ｒ10は水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子７〜１５個のアリールま
たは炭素原子７〜１５個のアラルキルであり； Ｒ12は水素、アルキル、炭素原子６〜１２個のアリール、炭素原子７〜１５個
のアラルキルであり； ｍ＝１〜３であり； ｎ＝１〜６であり； Ｒ1がハロゲンの場合Ｙは結合である］ で表される化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１２】 本発明の化合物が塩基性部分を含む場合、医薬上許容される塩を有機酸および
無機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フ
マル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化
水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸および同様に公知
の許容される塩から形成することができる。本発明の化合物がカルボキシレート
もしくはフェノール部分または塩基付加塩を形成可能な同様の部分を含む場合、
塩を有機塩基および無機塩基、好ましくはアルカリ金属塩、例えばナトリウム、
リチウムまたはカリウムから形成してもよい。
【００１３】 アルキルは直鎖および分岐鎖部分の両方を含む。ハロゲンは臭素、塩素、フッ
素およびヨウ素を意味する。アリールまたはアラルキル置換基のアリール部分が
、フェニル、ナフチルまたは１，４−ベンゾジオキサン−５−イル基であること
が好ましく；フェニルが最も好ましい。アリール部分は所望により、炭素原子１
〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ
ゲン、炭素原子２〜７個のアルコキシカルボニル、炭素原子１〜６個のアルキル
アミノ、ジアルキルアミノ（ここで、各々のアルキル基は、炭素原子１〜６個の
ものである）、ニトロ、シアノ、−ＣＯ2Ｈ、炭素原子２〜７個のアルキルカル
ボニルオキシおよび炭素原子２〜７個のアルキルカルボニルからなる群より選択
される置換基で１−、２−または３−置換されてもよい。
【００１４】 本発明の化合物は不斉炭素原子を含んでもよく、本発明の化合物のいくつかは
１個以上の不斉中心を含んでもよく、従って光学異性体およびジアステレオマー
を生じてもよい。式Ｉには立体化学に関して示していないが、本発明はそのよう
な光学異性体およびジアステレオマー；ならびにラセミ、分割、鏡像異性体的に
純粋なＲおよびＳ立体異性体；ならびにＲおよびＳ立体異性体のその他の混合物
およびその医薬上許容される塩を含む。
【００１５】 Ａが
【化２８】 である場合、以下のＡの化合物が好ましい：
【化２９】
【００１６】 本発明の好ましい化合物はＡが：
【化３０】 であり； Ｂが炭素または窒素であり； Ｄが酸素または硫黄であるか、またはＡが：
【化３１】 であるか、またはＡが：
【化３２】 である式Ｉで表される化合物である。
【００１７】 特に好ましい本発明の化合物は下記のとおりである： （４’−ベンゾフラン−３−イル−ビフェニル−４−イルオキシ）−酢酸 ２−（４’−ベンゾフラン−３−イル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−フ
ェニル−プロピオン酸 ［４’−（２−ブロモ−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−イルオキ
シ］−酢酸 ２−［４’−（２−ブロモ−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−イル
オキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 ４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−オール ［４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−イルオキ
シ］−酢酸 ２−［４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−イル
オキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 ２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−イ
ルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 ２−［４’−（２−ブチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニル
−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 ２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニ
ル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 ２−［４’−（２−ベンゾイル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−
イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニ
ル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 （２Ｓ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニ
ル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 （２Ｓ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニ
ル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸トロメタミン塩 （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニ
ル−４−イルオキシ］−プロピオン酸 （Ｒ）−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４
−イルオキシ］−フェニル−酢酸 （２Ｒ）−２−｛４’−［２−（４−フルオロ−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン
酸 （２Ｒ）−２−｛４’−［２−（４−メトキシ−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン
酸 ［４’−（２−（ブチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニル−
４−イルオキシ］−フェニル−酢酸 （２Ｒ）−２−｛４’−［２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−ベンゾフラ
ン−３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 （２Ｓ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニ
ル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル ２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−イ
ルオキシ］−２−メチル−３−フェニル−プロピオン酸 （２Ｒ）−２−｛４’−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−ベンゾ［ｂ
］チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プ
ロピオン酸 （２Ｒ）−２−｛４’−［２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ベンゾ［ｂ
］チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プ
ロピオン酸 （２Ｒ）−２−｛４’−［２−（２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソ
−５−イルメチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４−
イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 （２Ｒ）−２−｛４’−［２−（３，４−ジヒドロキシ−ベンジル）−ベンゾ［
ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−
プロピオン酸 （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−チオフェン−３−イル）−ビフェニル
−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 ３−フェニル−２−［４’−（２−チアゾール−２−イルメチル−ベンゾ［ｂ］
チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−プロピオン酸 （２Ｒ）−３−フェニル−２−［４’−（２−ピリジン−２−イルメチル−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−プロピオン
酸ナトリウム塩 （２Ｒ）−３−フェニル−２−［４’−（２−ピリジン−２−イルメチル−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−プロピオン
酸 （２Ｓ）２−［４’−（２−ベンジル−フロ［２，３］ピリジン−３−イル）−
ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 ４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−ブロモ−ビ
フェニル−４−オール ４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，５−ジブロ
モ−ビフェニル−４−オール （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）
−３−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）
−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオ
ン酸 （２Ｒ）−２−［４−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−
４’’−メトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−４’−イルオキ
シ］−３−フェニル−プロピオン酸 ［（４，４’’−ジメトキシ−５’−｛２−（フェニルメチル）ベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル］フェニル｝［１，１’；３’，１’’−テルフェニル］−２’
−イル）オキシ］−酢酸 ［４−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル）−５’−ブロモ
−４’’−メトキシ［１，１’；３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）
オキシ］−酢酸 ［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，５−ジブ
ロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−酢酸 ［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−ブロモ−
ビフェニル−４−イルオキシ］−酢酸 （２Ｓ）−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３
，５−ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−４−フェニル酪酸 ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−ブロ
モ−ビフェニル−４−イルオキシ］−酪酸 Ｎ−｛（３Ｒ）−３−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
イル）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−カルボキシ−
プロピル］−フタルアミド酸 Ｎ−｛（３Ｒ）−３−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
イル）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−メトキシカル
ボニル−プロピル］−フタルアミド酸 （２Ｒ）−２−［４−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−
４’’−クロロ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−４’−イルオキシ
］−３−フェニル−プロピオン酸 （２Ｓ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニ
ル−４−イルオキシ］−４−フェニル−酪酸 （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル
）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−４−（１，３−ジオキ
ソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酪酸 （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニ
ル−４−イルオキシ］−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソイン
ドール−２−イル）−酪酸 （２Ｓ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３，５−
ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 （２Ｓ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３−ブロ
モ−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３，５−
ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−４−メチル−ペンタン酸 ２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３，５−ジブロモ−
ビフェニル−４−イルオキシ］−ヘキサン酸 （２Ｓ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３，５−
ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−酪酸 （２Ｓ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３，５−
ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−オクタン酸 （２Ｓ）−２−［４−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−４’’−メ
トキシ−［１，１’；３’，１’’−テルフェニル］−４’−イルオキシ］−３
−フェニル−プロピオン酸 ［４−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル）−５’−ブロモ
−３’’，４’’−ジメトキシ［１，１’；３’，１’’−テルフェニル］−４
’−イル）オキシ］−酢酸 ［４−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル）−５’−ブロモ
−３’’−メトキシ［１，１’；３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）
オキシ］−酢酸 ［［３，３−ジメトキシ−５−［４−［２−（フェニルメチル）ベンジル−ベン
ゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル）−［１，１’；３’，１’’−テルフェニル
］−４’−イル）オキシ］−酢酸 ［４−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル）−４’’−メト
キシ［１，１’；３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）オキシ］−酢酸 ［４−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル）−３’’，４’
’−ジメトキシ［１，１’；３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）オキ
シ］−酢酸 ［４−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル）−３’’，４’
’，５’’−トリメトキシ［１，１’；３’，１’’−テルフェニル］−４’−
イル）オキシ］−酢酸 ［４−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル）−［１，１’；
３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）オキシ］−酢酸 ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−イ
ルオキシメチル］−安息香酸 （２Ｓ）−２−［４’−（１−ベンジル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル
）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 （２Ｒ）−２−［４’−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾール［４，５−ｂ］ピ
リジン−２−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオ
ン酸ナトリウム塩 （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−４，５−ジメチル−チオフェン−３−
イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンゾイル−ベンゾフラン−３−イル）−３−ニ
トロ−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３−ニト
ロ−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 （２Ｒ）−２−｛４’−［２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−ベンゾフラ
ン−３−イル）−３−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−
プロピオン酸 （２Ｓ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３，５−
ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 （２Ｓ）−２−［４’−（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−ビフェニル
−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸ナトリウム塩、 またはその医薬上許容される塩。
【００１８】 本発明の化合物を以下のスキームに従って、市販の出発材料、または文献の手
順を使用して調製可能な出発材料から調製した。これらのスキームは本発明の代
表的な化合物の調製を示す。
【００１９】
【化３３】
【００２０】 スキームＩにおいて、市販のフェノール（１；Ｒ2は上記定義のとおり）を、
炭酸カリウムの存在下で４−ブロモフェニルアシルブロミド（２）で処理して、
ケトン（３）を生成した。化合物（３）をポリリン酸で高温（１５０℃）で処理
して、ベンゾフラン（４）を得た［J. Med. Chem. 1989, 32, 1700-1707］。ベ
ンゾフラン（４）を一般構造（５；Ｒ3、Ｒ4はアルキル、アリール、トリフルオ
ロメチル、置換アリール、ニトロ、炭素原子５〜７個の炭素環式環または酸素、
窒素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する環原子５〜７個
の複素環である）で表されるアリールボロン酸と、Suzukiプロトコル［Syn. Com
m. 1981, 11, 513-519］を使用してカップリングして、ビフェニル（６）を生成
した。アリールボロン酸は市販されているか、または公知の方法に従って調製で
きる［J. Org. Chem, 1984, 49, 5237-5243］。ビフェニル（６）を、２つの異
なる合成アプローチを使用してビフェニル（８）に変換した。第１の合成アプロ
ーチにおいて、ビフェニル（６）を先ずｎ−ＢｕＬｉおよびアルデヒドＲ1ＣＨ
Ｏまたは「ワインレブ（Weinreb）」アミドＲ1ＣＯＮ（ＣＨ3）ＯＣＨ3（Ｒ1は
上記で定義したとおり、ただしハロゲンを除く）のいずれかで処理し、次にジク
ロロメタン中の３臭化ホウ素で処理して、ビフェニル（８）を生成した。第２の
合成アプローチにおいて、ビフェニル（６）を先ずジクロロメタン中の３臭化ホ
ウ素を用いてビフェニル（７）に変換し［J. Org. Chem. 1974, 39, 1427-1429
］、次いで、ｎ−ＢｕＬｉおよびアルデヒドＲ1ＣＨＯまたは「ワインレブ」ア
ミドＲ1ＣＯＮ（ＣＨ3）ＯＣＨ3を使用することによってビフェニル（７）をビ
フェニル（８）に変換した。必要とするアルデヒドおよび「ワインレブ」アミド
はいずれも市販されているか、または公知の合成方法に従って調製することがで
きる［Tet. Lett. 1993, 34, 6215-6218］。ウォルフ−キシュナー還元（ＮＨ2
ＮＨ2、ＫＯＨ；Org. Reactions, 1948, 4, 378）を使用するケトン（Ｙ＝ＣＯ
）の還元、またはトリフルオロ酢酸中のホウ水素化ナトリウムを用いる第２ヒド
ロキシ基（Ｙ＝ＣＨＯＨ）の還元によって、ビフェニル（８）をビフェニル（９
）に変換した［Syn. Comm. 1990, 20, 487-493］。
【００２１】
【化３４】
【００２２】 スキームＩＩにおいて、ビフェニルボロン酸（１１）を１０から公知の方法［
J. Org. Chem. 1984, 49, 5237-5243］に従ってｎ−ＢｕＬｉを使用して調製し
て、アリールリチウム中間体を生成し、これを次にトリイソプロピルボレートで
処理した。ボロン酸（１１）を３−ブロモベンゾチオフェン（J. Am. Chem. Soc
. 1950, 72, 571-574に従って調製した）とSuzukiプロトコル［Syn. Comm. 1981
, 11, 513-519］を使用してカップリングして、ビフェニル（１２）を生成した
。ビフェニル（６）のビフェニル（９）への変換についてのスキームＩの記載と
同様にビフェニル（１２）をビフェニル（１３）に変換した。
【００２３】
【化３５】
【００２４】 スキームＩＩＩにおいて、チエニルおよびフリルアルデヒド（１４）はいずれ
も市販されているか、または置換フランもしくはチオフェンから調製することが
できる。フランまたはチオフェンは２位においてアルキルリチウム試薬［J. Che
m. Soc. Perkin I, 1977, 887］を用いて、処理時に第１にホルミル化剤（すな
わち、ジメチルホルムアミド）、第２に公知の方法に従った臭素化［J. Am. Che
m. Soc. 1950, 72, 571-574］を用いてメタル化して、必要とする化合物（１４
）を得た。Suzukiプロトコル［Syn. Comm. 1981, 11, 513-519］を使用するアル
デヒド（１４）の４，４’−メトキシビフェニルボロン酸のカップリングによっ
て、ビフェニル（１５）を得た。公知のまたは容易に調製されるグリニャール試
薬［Chem. Re. 1954, 54, 835］Ｒ1Ｍｇ（ＣｌまたはＢｒ）（Ｒ1は上記で定義
したとおり、ただしハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルコキシを除く）を
まずアルデヒド（１４）で処理し、次いで生成されたメチル−ヒドロキシ化合物
をホウ水素化ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸を用いて還元し、次いでジクロ
ロメタン中の３臭化ホウ素を用いて脱メチル化してビフェニル（１６）を得た。
【００２５】
【化３６】
【００２６】 スキームＩＶにおいて、フロ［２，３−ｂ］ピリジン（１８）（Ｒ1はアリー
ルまたはアルキル）を公知の方法［Tet. Lett. 1994, 35, 9355-9358］に従って
調製した。４塩化炭素中でのＢｒ2を用いる１８の臭素化によって、１９を生成
した。４，４’−メトキシビフェニルボロン酸を用いるSuzukiカップリングおよ
び３臭化ホウ素を用いる脱メチル化によってスキームＩにおける記載と同様にピ
リジン（１９）をビフェニル（２０）に変換した。
【００２７】
【化３７】
【００２８】 スキームＶにおいて、クロロ−ニトロ−ピリジン（２１）を第１級アミンで処
理して、ニトロ−ピリジン（２２）を生成した。ニトロ−ピリジン（２２）を塩
化スズを用いてアニリン（２３）に還元し、処理時にクロロギ酸エチルおよびナ
トリウムエトキシドを用いてイミダゾロン（２４）を得た。イミダゾロン（２４
）を２−クロロ−イミダゾール［４，５−ｂ］ピリジン（２５）に変換した。２
−クロロベンズイミダゾール（２６）を水素化ナトリウムの存在下でアルキル化
して、ベンズイミダゾール（２７）を得た。４，４’−メトキシビフェニルボロ
ン酸を用いるSuzukiカップリングおよび３臭化ホウ素を用いる脱メチル化によっ
てスキームＩの記載と同様にイミダゾール［４，５−ｂ］ピリジン（２５）およ
びベンズイミダゾール（２７）の両方をビフェニル（２８）に変換した。
【００２９】
【化３８】
【００３０】 スキームＶＩにおいて、ビフェニル化合物（２９；Ｙ＝ＣＯ、ＣＨ2）を臭素
、酢酸カリウムおよび酢酸を使用して１臭素化または２臭素化することができる
。高希釈反応混合物中、５〜１０℃の範囲の低温で１当量の臭素によって主に１
臭素化された生成物（３０；Ｒ3、Ｒ4＝Ｈ、Ｂｒ）を得た。２臭素化生成物（３
０；Ｒ3、Ｒ4＝Ｂｒ、Ｂｒ）を２当量の臭素を室温で用いて得た。Suzukiカップ
リングプロトコル［Syn. Comm. 1981, 11, 513-519］を使用して、テルフェニル
３１および３２を生成した。モノブロモ化合物（３０；Ｒ3、Ｒ4＝Ｈ、Ｂｒ）の
ボロン酸Ｒ13−Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）2（Ｒ13＝ハロゲン、トリフルオロメチル、ア
ルコキシ、アルキル、ニトロ、アミノ、カルボアルコキシ）との無機塩基（例え
ば、Ｋ2ＣＯ3、Ｂａ（ＯＨ）2）およびパラジウム（０またはＩＩ）触媒（例え
ば、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ2）の存在下で
のカップリングによって、テルフェニル（３１；Ｒ3＝Ｈ）を生成した。同様に
、ジブロモ化合物（３０；Ｒ3、Ｒ4＝Ｂｒ、Ｂｒ）をSuzukiカップリングに供し
て、２当量のボロン酸を高温（１００℃）で使用することによってジ−カップリ
ング生成物（３２）を、またはモノ−カップリング−モノ−ブロモ生成物（３１
；Ｒ3、Ｒ4＝Ｂｒ、Ａｒｙｌ−Ｒ13）を得ることができる。ブロモおよびジブロ
モ化合物の両方を用いて、同じ合成方法で、種々の複素環式ボロン酸（例えば、
チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾール、ピリジン）を有する生成物を
得ることができる。
【００３１】
【化３９】
【００３２】 スキームＶＩＩにおいて、ビフェニル（３３）を水素化ナトリウムまたは炭酸
カリウムの存在下、溶媒としてジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルを使
用して、ブロモまたはクロロアルキルカルボキシレート［（ＢｒまたはＣｌ）（
ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ12］を用いてアルキル化した。次の、メチルアルコールおよび
テトラヒドロフラン中の水酸化ナトリウムを用いるけん化によってビフェニル（
３４）を生成した。Mitsunobuプロトコル［Synthesis. 1981, 1-27］を使用する
ビフェニル（３３）のヒドロキシ−アルキル−カルボキシレート［ＨＯＣＨ（Ｒ 8 ）ＣＯ2Ｒ12］とのカップリング、続くメチルアルコールおよびテトラヒドロフ
ラン中の水酸化ナトリウムを用いるけん化によって、ビフェニル（３５）を生成
した。同様の実験プロトコルをビフェニル１６、２０、２８および３２に適用し
て式Ｉで表される化合物を生成した。
【００３３】 本発明の化合物は、インスリン耐性または高血糖に関連した代謝障害、典型的
には、肥満またはグルコース不耐に関連した代謝障害の治療に有用である。それ
ゆえ本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病の治療または抑制において特に有用である
。本発明の化合物はＩ型糖尿病のような疾患におけるグルコースレベルのモジュ
レーションにおいても有用である。
【００３４】 本発明の化合物がインスリン耐性または高血糖に関連した障害を治療または抑
制する能力は、ＰＴＰａｓｅの阻害を測定する以下の２つの標準的な薬理学的試
験方法において本発明の代表的な化合物に関して確認された。
【００３５】ラット肝臓タンパク質−チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）による三リン 酸化インスリン受容体ドデカホスホペプチドの脱リン酸化の阻害 この標準的な薬理学的試験法は、１１４６、１１５０および１１５１のチロシ
ン残基がリン酸化された、１１４２〜１１５３インスリン受容体キナーゼドメイ
ンに対応するホスホチロシルドデカペプチドを基質として用いて、ラット肝ミク
ロソームＰＴＰａｓｅ活性の阻害を評価するものである。使用手順および得られ
た結果を以下に概説する。
【００３６】ミクロソーム画分の調製 ：ラット（標準的な齧歯類用のエサ（Purina）で維持さ
れた体重１００〜１５０ｇの雄性のSprague-Dawleyラット（Charles River, Kin
gston, NY））を、ＣＯ2で窒息させることにより屠殺し、両側の胸を開く。肝臓
を取り、冷０．８５％（ｗ／ｖ）生理食塩水で洗浄し、秤量する。氷上にて１０
倍容量の緩衝液Ａ中で組織をホモジナイズし、本質的にはMeyerovitch J, Rothe
nberg P, Shechter Y, Bonner-Weir S, Kahn CRにより記載されたようにしてミ
クロソームを単離する。バナジン酸塩によりインスリン非依存性糖尿病の２種の
マウスモデルにおいて高血糖を正規化する。J. Clin Invest 1991; 87: 1286-12
94およびAlberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Waston JD編，Mole
cular biology of the cell. New York: Garland Publishing, Inc., 1989の方
法を少し変更して用いる。肝臓ホモジネートを絹布で濾過して全ての残存する組
織片を除去し、次いで、４０℃にて１０，０００×ｇで２０分遠心分離する。上
清をデカンテーションし、４０℃にて１００，０００×ｇで６０分遠心分離する
。ペレット、ミクロソームおよび小胞を２０ｍＭ ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．
４），５０ｍＭ ２−メルカプトエタノール，２５０ｍＭスクロース，２ｍＭ Ｅ
ＤＴＡ，１０ｍＭ ＥＧＴＡ，２ｍＭ ＡＥＢＳＦ，０．１ｍＭ ＴＬＣＫ，０．
１ｍＭ ＴＰＣＫ，０．５ｍＭベンズアミジン，２５μｇ／ｍｌロイペプチン，
５μｇ／ｍｌペプスタチンＡ，５μｇ／ｍｌ Ｈ５Ｂアンチパイン，５μｇ／ｍ
ｌキモスタチン，１０μｇ／ｍｌアプロチニン（緩衝液Ａ）中に再懸濁し、軽く
ホモジナイズして、最終濃度を約８５０μｇタンパク質／ｍｌとする。結晶性ウ
シ血清アルブミンを標準物質として用いてPierce Coomassie Plus Protein Assa
y（Pierce Chemical Co., Rockford, IL）によりタンパク質濃度を調べる。
【００３７】ＰＴＰａｓｅ活性の測定 ：Lanzetta PA, Alvarez LJ, Reinach PS, Candia OAに
より記載されたマラカイトグリーン−モリブデン酸アンモニウム法を用いた。プ
レートリーダーに適合させた、ナノモル量の無機リン酸用の改良アッセイAnal.
Biochem. 1979; 100: 95-97を、ラット肝臓ミクロソームＰＴＰａｓｅにより遊
離されたリン酸のナノモル検出に使用する。試験手順は、AnaSpec, Inc.（San J
ose, CA）により合成されたドデカホスホペプチド注文品を基質として使用する
。インスリン受容体の１１４２〜１１５３触媒ドメインに対応する該ペプチドＴ
ＲＤＩＹＥＴＤＹＹＲＫは、１１４６、１１５０および１１５１のチロシン残基
においてチロシンリン酸化されている。ミクロソーム画分（８３．２５μｌ）を
、試験化合物（６．２５μｌ）および３０５．５μｌの８１．８３ｍＭ ＨＥＰ
ＥＳ反応緩衝液，ｐＨ７．４の共存下または非共存下において３７℃で１０分間
プレインキュベーションする。最終濃度５０μＭのペプチド基質１０．５μｌを
、タイタープレートアダプターを装備したLABLINE Multi-Blokヒーター中で３７
℃にて平衡化する。薬剤の共存下または非共存下においてプレインキュベーショ
ンしたミクロソーム調製物（３９．５μｌ）を添加して、脱リン酸化反応を開始
させ、３７℃で３０分反応させる。２００μｌのマラカイトグリーン−モリブデ
ン酸アンモニウム−Ｔｗｅｅｎ ２０停止剤（ＭＧ／ＡＭ／Ｔｗ）を添加するこ
とにより反応を終結させる。停止剤は、０．４５％塩酸マラカイトグリーン３部
、４Ｎ ＨＣｌ中４．２％モリブデン酸アンモニウム四水和物１部および０．５
％Ｔｗｅｅｎ ２０からなる。２００μｌのＭＧ／ＡＭ／Ｔｗを基質に添加し、
次いで、３９．５μｌのプレインキュベーションした膜（薬剤の共存下または非
共存下）を添加することにより試料ブランクを調製する。室温で３０分間発色さ
せ、プレートリーダー（Molecular Devices）を用いて試料の吸光度を６５０ｎ
ｍにおいて測定する。同一の試料およびブランンクを４系調製する。５０μＭ（
最終）の薬剤のスクリーニング活性によりミクロソームＰＴＰａｓｅの阻害を評
価する。
【００３８】計算 ：リン酸カリウム標準曲線に基づくＰＴＰａｓｅ活性を、タンパク質１ｍｇ
あたり１分間に遊離されたホスフェートのナノモル数として表す。試験化合物の
ＰＴＰａｓｅ阻害を対照に対するパーセントとして計算する。ＳＡＳリリース６
．０８、ＰＲＯＣ ＮＬＩＮを用いるＰＴＰａｓｅ活性についての４パラメータ
ー非線形記号論理学的回帰を用いて試験化合物のＩＣ５０値を決定する。すべて
の化合物を５０μＭの濃度で投与した。下記の結果は本発明の代表的な化合物を
用いて得られたものである。
【００３９】
【表１】
【００４０】
【表２】
【００４１】ｈＰＴＰ１Ｂによる三リン酸化インスリン受容体ドデカホスホペプチド脱リン酸 化の阻害 この標準的な薬理学的試験法は、１１４６、１１５０および１１５１のチロシ
ン残基がリン酸化された、１１４２〜１１５３インスリン受容体キナーゼドメイ
ンに対応するホスホチロシルドデカペプチドを基質として用いて組換えラットタ
ンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰ１Ｂ活性の阻害を評価するものである。
使用手順および得られた結果を以下に概説する。
【００４２】 Goldsteinにより記載されたようにしてヒト組換えＰＴＰ１Ｂを調製した（Gol
dstein et al. Mol. Cell. Biochem. 109, 107, 1992参照）。３３ｍＭ Ｔｒｉ
ｓ−ＨＣｌ，２ｍＭ ＥＤＴＡ，１０％グリセロールおよび１０ｍＭ ２−メルカ
プトエタノール中５００〜７００μｇ／ｍｌのタンパク質を含有する、使用すべ
き酵素調製物をマイクロチューブに入れた。
【００４３】ＰＴＰａｓｅの測定 プレートリーダーに適合させた、記載された（Lanzetta
et al. Anal. Biochem. 100, 95, 1979）マラカイトグリーン−モリブデン酸ア
ンモニウム法を、組換えＰＴＰ１Ｂにより遊離されたリン酸のナノモル検出に使
用する。試験手順は、AnaSpec, Inc.（San Jose, CA）により合成されたドデカ
ホスホペプチド注文品を基質として使用する。インスリン受容体の１１４２〜１
１５３触媒ドメインに対応する該ペプチドＴＲＤＩＹＥＴＤＹＹＲＫは、１１４
６、１１５０および１１５１のチロシン残基においてチロシンリン酸化されてい
る。組換えｒＰＴＰ１Ｂを緩衝液（ｐＨ７．４，３３ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、
２ｍＭ ＥＤＴＡおよび５０ｍＭ β−メルカプトエタノールを含有）で希釈して
、約１０００〜２０００ナノモル／分／ｍｇタンパク質の活性を得る。希釈酵素
（８３．２５ｍＬ）を、試験化合物（６．２５ｍＬ）および３０５．５ｍＬの８
１．８３ｍＭ ＨＥＰＥＳ反応緩衝液，ｐＨ７．４、最終濃度５０ｍＭのペプチ
ド基質１０．５ｍｌの共存下または非共存下において３７℃で１０分間プレイン
キュベーションし、タイタープレートアダプターを装備したLABLINE Multi-Blok
ヒーター中で３７℃にて平衡化する。薬剤の共存下または非共存下においてプレ
インキュベーションした組換え酵素調製物（３９．５ｍｌ）を添加して脱リン酸
化反応を開始させ、３７℃で３０分反応させる。２００ｍＬのマラカイトグリー
ン−モリブデン酸アンモニウム−Ｔｗｅｅｎ ２０停止剤（ＭＧ／ＡＭ／Ｔｗ）
を添加することにより反応を終結させる。停止剤は、０．４５％塩酸マラカイト
グリーン３部、４Ｎ ＨＣｌ中４．２％モリブデン酸アンモニウム四水和物１部
および０．５％Ｔｗｅｅｎ ２０からなる。２００ｍＬのＭＧ／ＡＭ／Ｔｗを基
質に添加し、次いで、３９．５ｍｌのプレインキュベーションした組換え酵素（
薬剤の共存下または非共存下）を添加することにより試料ブランクを調製する。
室温で３０分間発色させ、プレートリーダー（Molecular Devices）を用いて試
料の吸光度を６５０ｎｍにおいて測定する。同一の試料およびブランンクを４系
調製する。
【００４４】計算 ：リン酸カリウム標準曲線に基づくＰＴＰａｓｅ活性を、タンパク質１ｍｇ
あたり１分間に遊離されたホスフェートのナノモル数として表す。試験化合物に
よる組換えＰＴＰ１Ｂの阻害をホスファターゼ対照に対するパーセントとして計
算する。ＳＡＳリリース６．０８、ＰＲＯＣ ＮＬＩＮを用いるＰＴＰａｓｅ活
性についての４パラメーター非線形記号論理学的回帰を用いて試験化合物のＩＣ 50 値を決定する。下記の結果を得た。
【００４５】
【表３】
【００４６】
【表４】
【００４７】
【表５】
【００４８】 糖尿病（ｏｂ／ｏｂ）マウスを用いるインビボでの標準的方法において、本発
明の代表的な化合物の血中グルコース低下活性が示された。使用手順および得ら
れた結果を以下に簡単に説明する。
【００４９】 典型的には、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）症候群は、肥満、高血
糖、異常なインスリン分泌、高インスリン血症およびインスリン耐性により特徴
づけることができる。遺伝学的に肥満−高血糖ｏｂ／ｏｂマウスはこれらの代謝
異常の多くを示し、ＮＩＤＤＭを治療するための血糖値低下剤を探すための有用
なモデルと考えられる（Coleman, D.: Diabetologia 14: 141-148, 1978）。
【００５０】 各試験手順において、同様の齢のマウス［雄性または雌性のｏｂ／ｏｂ（Ｃ５
７ Ｂ１／６Ｊ）および２〜５月齢（１０〜６５ｇ）のそれらの痩せた同腹子（
ｏｂ／＋または＋／＋，Jackson Laboratories）］を、体重に応じて１０匹から
なる４群にランダム化した。ケージ１個あたり５匹のマウスを入れ、水を任意に
与えて通常の齧歯類用のエサにて維持する。飲料水に溶解したか、またはエサに
混入した強制栄養（０．５％メチルセルロース０．５ｍｌ中に懸濁）により、マ
ウスに毎日試験化合物を与えた。化合物投与量は２．５〜２００ｍｇ／ｋｇ体重
／日の範囲である。毎週の体重増加に基づいて用量を計算し、有効部分として表
す。陽性対照であるシグリタゾン（５−（４−（１−メチルシクロヘキシルメト
キシ）ベンジル）−２，４−ジオン）（Chang, A., Wyse B., Gilchrist, B., P
eterson, T. and Diani, A. Diabetes 32: 830-838, 1983参照）を１００ｍｇ／
ｋｇ／日の用量で与えたが、それは有意に血漿グルコースを低下させる。対照マ
ウスにはビヒクルのみを与えた。
【００５１】 ４、７または１４日目の朝に、尾の静脈から、あるいは斬首後に、２滴の血液
（約５０μｌ）をフッ化ナトリウムを入れた試験管中に集めた。強制栄養により
化合物を毎日投与した研究に関しては、化合物投与の２時間後に血液試料を集め
た。遠心分離により血漿を単離し、Abbot V. P. Analyzerにより酵素的にグルコ
ース濃度を測定する。
【００５２】 各マウスにつき、４、７または１４日目の血漿グルコースの変化％を、ビヒク
ル処置マウスの平均血漿グルコースと比較して計算する。分散分析および続くDu
nettの比較検定（片側）を用いて、対照群と個々の化合物処理群との間の血漿グ
ルコース値の有意差を評価する（CMS SAS Release 5.18）。
【００５３】 下表に示す結果は、本発明の化合物が、糖尿病マウスの血中グルコースレベル
を低下させるので、抗高血糖剤であることを示す。
【００５４】
【表６】
【００５５】 標準的な薬理学的試験法において得られた結果に基づけば、本発明の代表的な
化合物は、ＰＴＰａｓｅ活性を阻害し、糖尿病マウスにおける血中グルコースレ
ベルを低下させることが示され、それゆえ、インスリン耐性または高血糖に関連
する代謝障害、典型的には、肥満またはグルコース不耐に関連する障害の治療に
おいて有用である。より詳細には、本発明の化合物はＩＩ型糖尿病の治療または
抑制ならびにＩ型糖尿病のような障害におけるグルコースレベルのモジュレーシ
ョンにおいて有用である。本明細書における用語「モジュレーション」は、臨床
的に正常な範囲内にグルコースレベルを維持すること意味する。
【００５６】 これらの化合物の効果的な投与は、１日に約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋ
ｇの用量でよく、単回用量または２回以上の分割用量でもよい。経口、インプラ
ント、非経口（静脈内、腹腔内および皮下注射を包含）、直腸、膣、および経皮
投与を包含する、本発明の活性化合物をレシピエントの血流中に指向させるに有
用ないずれかの方法でかかる用量を投与してもよい。本開示の目的には、経皮投
与は、体表面ならびに体通路内層（上皮および粘膜組織を包含する）を横切るす
べての投与を含むものと理解される。ローション、クリーム、フォーム、パッチ
、懸濁液、溶液、および坐薬（直腸および膣）の形態となった本発明の化合物、
あるいはその医薬上許容される塩を用いてかかる投与を行ってもよい。
【００５７】 本発明の活性化合物を含有する経口処方物は、錠剤、カプセル、ほほ側面投与
形態、トローチ、甘味入り錠剤および経口液剤、懸濁液もしくは溶液を包含する
いずれかの慣用的に使用される経口形態を包含しうる。カプセルは、医薬上許容
されるデンプン（例えば、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）
、砂糖、人工甘味料、結晶性および微細結晶性セルロースのような粉末セルロー
ス、香料、ゼラチン、ガム等のような不活性充填剤および／または希釈剤と活性
化合物との混合物を含有していてもよい。有用な錠剤処方物を慣用的な打錠、湿
式顆粒化または乾式顆粒化法により製造してもよく、ステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微細結晶性セルロース、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アル
ギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合シリケート
、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、リン
酸二カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、カオリン、マンニトール、塩化ナトリ
ウム、タルク、乾燥デンプンおよび粉末砂糖を包含する（これらに限定するもの
ではない）医薬上許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁剤または安
定剤を用いてもよい。本明細書における経口処方物は、活性化合物の吸収を変化
させる標準的な除放性または遅延処方を用いるものであってもよい。カカオ脂（
坐薬の融点を変化させるためのロウを添加するかまたは添加しない）、ならびに
グリセリンを包含する伝統的な材料から坐薬処方物を製造してもよい。種々の分
子量のポリエチレングルコールのような水溶性坐薬基材を用いてもよい。
【００５８】 治療すべき病気および個体に応じてこれらの化合物の用量、投与規則および投
与方法が変更され、担当医師の判断に服することが理解される。本明細書の１ま
たはそれ以上の化合物の投与を低用量から開始して、所望効果が達成されるまで
増加させるのが好ましい。 以下の手順は本発明の代表例の調製を記載する。
【００５９】 実施例１ （２Ｓ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニ
ルー４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 工程ａ）ω−フェノキシ−４−ブロモアセトフェノン 炭酸カリウム（２４．８ｇ、１７９．８ｍｍｏｌ）を４−ブロモフェニルアシ
ルブロミド（５０．０ｇ、１７９．８ｍｍｏｌ）、フェノール（１６．９ｇ、１
７９．８ｍｍｏｌ）および乾燥アセトン（２００ｍL）の混合物に添加した。反
応混合物を１２時間還流し、室温に冷却し、水に注ぎ、エチルエーテルで抽出し
た。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発によって黄色固体を得た（４９
．６ｇ、収率９４％）：ＭＳ ｍ／ｅ ２９１（Ｍ+）。
【００６０】 工程ｂ）３−（４−ブロモフェニル）−１−ベンゾフラン ω−フェノキシ−４−ブロモアセトフェノン（４９．０ｇ、１６７．８ｍｍｏ
ｌ）、ポリリン酸（１００ｇ）およびキシレン（３００ｍＬ）の混合物を１２時
間還流した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、エチルエーテルで抽出した
。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発およびシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＡＯｃ ４０：１）による精製によって、黄
色固体を得た（３６．２ｇ、収率７９％）：融点７０〜７１℃；ＭＳ ｍ／ｅ
２７２（Ｍ+）； Ｃ14Ｈ9ＢｒＯについての分析；理論値：Ｃ、６１．５７；Ｈ、３．３２；実測
値：Ｃ、６１．８０；Ｈ、３．３１
【００６１】 工程ｃ）３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ベンゾフラン エチルアルコール（１０ｍＬ）中の４−メトキシベンゼンボロン酸（１４．１
７ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）を３−（４−ブロモフェニル）−１−ベンゾフラン（
１７．５ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｎ、６４．１ｍＬ）、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．２３ｇ、１．９２
ｍｍｏｌ）およびトルエン（２００ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を１
２時間還流し、室温に冷却し、過酸化水素（３０％、５ｍＬ）で１時間処理した
。次いで、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4
で乾燥させた。蒸発およびアセトン／エチルエーテルからの結晶化によって、白
色固体を得た（１４．９ｇ、収率７７％）：融点１３７〜１３８℃；ＭＳ ｍ／
ｅ ３００（Ｍ+）； Ｃ21Ｈ16Ｏ2についての分析；理論値：Ｃ、８３．９８；Ｈ、５．３７；実測値
：Ｃ、８３．７０；Ｈ、５．２２
【００６２】 工程ｄ）４’−ベンゾフラン−３−イル−ビフェニル−４−オール ３臭化ホウ素（１．０Ｍ、６．６７ｍＬ、６．６７ｍｍｏｌ）を、３−（４’
−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ベンゾフラン（２．０ｇ、６．６７ｍｍ
ｏｌ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）の冷（−７８℃）混合物に滴下した。
反応混合物を徐々に室温にし、１０時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却
し、メチルアルコール（５ｍＬ）を滴下した。１０分間撹拌した後、混合物を水
に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸
発およびエチルエーテル／ヘキサンからの結晶化によって、黄色固体を得た（１
．６９ｇ、収率８７％）：融点１７４〜１７５；ＭＳ ｍ／ｅ ２８６（Ｍ+）
； Ｃ20Ｈ14Ｏ2についての分析；理論値：Ｃ、８３．９０；Ｈ、４．９３；実測値
：Ｃ、８３．６９；Ｈ、４．８８
【００６３】 工程ｅ）［３−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）ベンゾフラン−２
−イル］−フェニル−メタノン ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｎ、８．４ｍＬ、２０．９８ｍｍｏｌ）を、４’
−ベンゾフラン−３−イル−ビフェニル−４−オール（３．０ｇ、１０．４９ｍ
ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の冷（−７８℃）混合物に滴下
した。混合物を−４０℃に徐々に温め、３時間撹拌した。Ｎ−メトキシＮ−メチ
ルベンズアミド（１．６ｍＬ、１０．４９ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した。反応
混合物を徐々に０℃に温め、３０分間撹拌した。水性塩化アンモニウムで反応を
停止し、水に注ぎ、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽
出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発およびエチルエーテル／ヘキサンからの結
晶化によって、黄色固体を得た（２．９ｇ、収率７１％）：融点２３１〜２３２
；ＭＳ ｍ／ｅ ３９０（Ｍ+）； Ｃ27Ｈ18Ｏ3についての分析；理論値：Ｃ、８３．０６；Ｈ、４．６５；実測値
：Ｃ、８２．６３；Ｈ、４．２７
【００６４】 工程ｆ）４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−
オール ヒドラジン一水和物（１．３８ｇ、２７．６８ｍｍｏｌ）を、［３−（４’−
ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−フェニル−
メタノン（２．７ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）およびジエチレングリコール（２０ｍ
Ｌ）の混合物に添加した。反応混合物を１８０℃で１時間撹拌した。混合物を室
温に冷却し、水酸化カリウム（１．１６ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）を徐々に添加
した。混合物を１３０℃で１０時間撹拌し、室温に冷却し、水に注ぎ、エチルエ
ーテルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発およびエチルエ
ーテル／ヘキサン／アセトンからの結晶化によって、白色固体を得た（２．４５
ｇ、収率９４％）：融点１５１〜１５３；ＭＳ ｍ／ｅ ３７６（Ｍ+）； Ｃ27Ｈ20Ｏ2についての分析；理論値：Ｃ、８６．１５；Ｈ、５．３６；実測値
：Ｃ、８５．８８；Ｈ、５．１３
【００６５】 工程ｇ）（２Ｓ）−２−［４’（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビ
フェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル ベンゼン（２０ｍＬ）中のジエチルアゾジカルボキシレート（１．６７ｍＬ、
１０．６４ｍｍｏｌ）を、４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−
ビフェニル−４−オール（２．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−３
−フェニル乳酸メチルエステル（１．９１ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）、トリフェ
ニルホスフィン（２．８ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）およびベンゼン（５０ｍＬ）
の冷（０℃）混合物に滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、水に注ぎ
、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発およ
びシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＡＯｃ ８：１
）による精製によって、黄色油を得た（２．５６ｇ、収率８９％）：ＭＳ ｍ／
ｅ ５３８（Ｍ+）； Ｃ37Ｈ30Ｏ4についての分析；理論値：Ｃ、８２．５１；Ｈ、５．６１；実測値
：Ｃ、８１．７４；Ｈ、５．７８
【００６６】 工程ｈ）（２Ｓ）−２−［４’（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビ
フェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 水酸化ナトリウム（２．５Ｎ、１０ｍＬ）を、（２Ｓ）−２−［４’（２−ベ
ンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェ
ニル−プロピオン酸メチルエステル（２．５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、メチルア
ルコール（４０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）の混合物に添加し
た。反応混合物を１時間撹拌し、水に注ぎ、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性にし、エチル
エーテルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発およびエチル
エーテル／ヘキサンからの結晶化によって白色固体を得た（２．３２ｇ、収率９
５％）：融点１６７〜１６９；ＭＳ ｍ／ｅ ３７６（Ｍ+）； Ｃ36Ｈ28Ｏ4についての分析；理論値：Ｃ、８２．４２；Ｈ、５．３８；実測値
：Ｃ、８２．２６；Ｈ、５．３６
【００６７】 実施例２ ［（４，４’’−ジメトキシ−５’−｛２−（フェニルメチル）ベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル］フェニル｝［１，１’；３’，１’’−テルフェニル］−２’
−イル）オキシ］−酢酸 工程ａ）３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン 酢酸パラジウム（ＩＩ）を、３−ブロモ−ベンゾ［ｂ］−チオフェン（１．４
ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、４’−メトキシ−ビフェニル−４−ボロン酸（１．５
ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２７ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）、
アセトン（２０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２０ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合
物を６５℃で２時間撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭ
ｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発およびエチルエーテル／ヘキサンからの結晶化によ
って、黄白色固体を得た（１．７６ｇ、収率８５％）：融点１３４〜１３６；Ｍ
Ｓ ｍ／ｅ ３１６（Ｍ+）； Ｃ21Ｈ16ＯＳについての分析；理論値：Ｃ、７９．７１；Ｈ、５．１０；実測値
：Ｃ、７８．９８；Ｈ、５．１３
【００６８】 工程ｂ）４’−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−ビフェニル−４−オール この化合物を実施例１工程ｄの記載と実質的に同様に３−（４’−メトキシ−
ビフェニル−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェンから調製し、黄白色固体とし
て得た。融点１６７〜１６９℃；ＭＳ ｍ／ｅ ３０２（Ｍ+）； Ｃ20Ｈ14ＯＳについての分析；理論値：Ｃ、７９．４４；Ｈ、４．６７；実測値
：Ｃ、７９．３６；Ｈ、４．５２
【００６９】 工程ｃ）［３−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−イル］−フェニル−メタノン この化合物を実施例１工程ｅの記載と実質的に同様に４’−ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−３−イル−ビフェニル−４−オールから調製し、黄色固体として得た。
融点２０５〜２０７℃；ＭＳ ｍ／ｅ ４０６（Ｍ+）； Ｃ27Ｈ18Ｏ2Ｓについての分析；理論値：Ｃ、７９．７８；Ｈ、４．４６；実測
値：Ｃ、７８．９５；Ｈ、４．５９
【００７０】 工程ｄ）４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェ
ニル−４−オール この化合物を実施例１工程ｆの記載と実質的に同様に［３−（４’−ヒドロキ
シ−ビフェニル−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−フェニル
−メタノンから調製し、白色固体として得た。融点１７８〜１８０℃；ＭＳ ｍ
／ｅ ３９２（Ｍ+）； Ｃ27Ｈ20ＯＳについての分析；理論値：Ｃ、８１．６２；Ｈ、５．１４；実測値
：Ｃ、８１．６０；Ｈ、５．３２
【００７１】 工程ｅ）４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−ブ
ロモ−ビフェニル−４−オールおよび４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−３−イル）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−オール 酢酸（５０ｍＬ）中の臭素（１．４７ｍＬ、２８．６９ｍｍｏｌ）を、４’−
（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４−オー
ル（７．５ｇ、１９．１３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１８．６ｇ、１９０．１
３ｍｍｏｌ）および酢酸（２００ｍＬ）の冷（５℃）混合物に３０分間にわたっ
て滴下した。添加後、混合物を水に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。有機抽出
物を水性重亜硫酸ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発およびシ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＡＯｃ／ＣＨ2Ｃｌ2 ３：１：１）による精製によって、４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−３−イル）−３−ブロモ−ビフェニル−４−オールを淡黄色固体として
得（２．４ｇ）：融点５４〜５６℃；ＭＳ ｍ／ｅ ４７７（Ｍ+）； Ｃ27Ｈ19ＢｒＯＳについての分析；理論値：Ｃ、６８．７９；Ｈ、４．０６；実
測値：Ｃ、６８．３７；Ｈ、４．１７ ４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，５−ジブロ
モ−ビフェニル−４−オールを淡黄色固体として得た（４．７ｇ）：融点５９〜
６１℃；ＭＳ ｍ／ｅ ５４８（Ｍ+）； Ｃ27Ｈ18Ｂｒ2ＯＳについての分析；理論値：Ｃ、５８．９３；Ｈ、３．３０；
実測値：Ｃ、５９．２１；Ｈ、３．５７
【００７２】 工程ｆ）４，４’’−ジメトキシ−５’−｛４−［２−（フェニルメチル）ベン
ゾ［ｂ］チエン−３−イル］フェニル｝−［１，１’；３’，１’’−テルフェ
ニル］−２’−オールおよび４−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−
３−イル）−５’−ブロモ−４’’−メトキシ［１，１’；３’，１’’−テル
フェニル］−４’−オール 酢酸パラジウム（ＩＩ）（８１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、４’−（２−
ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，５−ジブロモ−ビフェニ
ル−４−オール（１．０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−ベンゼンボロ
ン酸、水酸化バリウム（０．９３ｇ、５．４６ｍｍｏｌ），１，２−ジメトキシ
エタン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を７５℃
で１０時間撹拌し、水に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳ
Ｏ4で乾燥させた。蒸発およびシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘ
キサン／ＥｔＡＯｃ ４：１）による精製によって、４，４’’−ジメトキシ−
５’−｛４−［２−（フェニルメチル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］フェニ
ル｝−［１，１’；３’，１’’−テルフェニル］−２’−オールを黄色固体と
して得（０．４５ｇ）：融点８０〜８２；ＭＳ ｍ／ｅ ６０４（Ｍ+）； Ｃ41Ｈ32Ｏ3Ｓについての分析；理論値：Ｃ、８１．４３；Ｈ、５．３３；実測
値：Ｃ、８０．１９；Ｈ、５．４４ ４−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル）−５’−ブロモ−
４’’−メトキシ［１，１’；３’，１’’−テルフェニル］−４’−オールを
黄色固体として得た（０．４５ｇ）：融点７４〜７６；ＭＳ ｍ／ｅ ５７６（
Ｍ+）； Ｃ34Ｈ25Ｏ2Ｓについての分析；理論値：Ｃ、７０．７１；Ｈ、４．３６；実測
値：Ｃ、６９．７８；Ｈ、５．３１
【００７３】 工程ｇ）［（４，４’’−ジメトキシ−５’−｛２−（フェニルメチル）ベンゾ
［ｂ］チエン−３−イル］フェニル｝［１，１’；３’，１’’−テルフェニル
］−２’−イル）オキシ］−酢酸 ブロモ酢酸メチル（０．１６ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を、４，４’’−ジメ
トキシ−５’−｛４−［２（フェニルメチル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］
フェニル｝［１，１’；３’，１’’−テルフェニル］−２’−オール（１．０
ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およ
びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に滴下した。反応混合物
を７５℃で２時間撹拌し、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物
をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発およびシリカゲルのフラッシュクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／ＥｔＡＯｃ ４：１）による精製によって、黄色油を得た（１
．０５ｇ）。これをメチルアルコール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（
１０ｍＬ）中に取り出し、ＮａＯＨ（２．５Ｎ ３．０ｍＬ）で３０分間処理し
た。この新たな反応混合物を水に注ぎ、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性にし、エチルエー
テルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発およびシリカゲル
のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＡＯｃ ３：１）による精製
によって、白色固体を得た（０．７９ｇ、収率７２％）：融点９９〜１０１；Ｍ
Ｓ ｍ／ｅ ６６２（Ｍ+）； Ｃ43Ｈ34Ｏ5Ｓについての分析；理論値：Ｃ、７７．９２；Ｈ、５．１７；実測
値：Ｃ、７７．０３；Ｈ、５．２９
【００７４】 実施例３ ［４−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル）−５’−ブロモ
−４’’−メトキシ［１，１’；３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）
オキシ］−酢酸 表題の化合物を実施例２工程ｇの記載と実質的に同様に４−（２−ベンジル−
ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル）−５’−ブロモ−４’’−メトキシ［１
，１’；３’，１’’−テルフェニル］−４’−オールから調製し、白色固体と
して得た。融点９４〜９６℃；ＭＳ ｍ／ｅ ６３４（Ｍ+）； Ｃ36Ｈ27ＢｒＯ4Ｓについての分析；理論値：Ｃ、６８．０３；Ｈ、４．２８；
実測値：Ｃ、６７．５７；Ｈ、４．２９
【００７５】 実施例４ （４’−ベンゾフラン−３−イル−ビフェニル−４−イルオキシ）−酢酸 水素化ナトリウム（０．１５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を、４’−ベンゾフラン
−３−イル−ビフェニル−４−オール（１．０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）およびＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に小分けにして添加した。反
応混合物を１時間撹拌し、次いでブロモ酢酸メチル（０．４９ｍＬ、５．２３ｍ
ｍｏｌ）を滴下した。混合物を３０分間撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発によって黄色油を得た（１．２
５ｇ）。残渣をメチルアルコール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０
ｍＬ）中に取り出し、水酸化ナトリウム（２．５Ｎ、５．０ｍＬ）で３０分間処
理した。次いで、混合物を水に注ぎ、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性にし、エチルエーテ
ルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発およびエチルエーテ
ル／ヘキサンからの結晶化によって、白色固体を得た（０．３８ｇ、収率３２％
）：融点１９６〜１９７；ＭＳ ｍ／ｅ ３４４（Ｍ+）； Ｃ22Ｈ16Ｏ4についての分析；理論値：Ｃ、７６．７３；Ｈ、４．６８；実測値
：Ｃ、７６．６３；Ｈ、４．５８
【００７６】 実施例５ ２−（４’−ベンゾフラン−３−イル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−フ
ェニル−プロピオン酸 表題の化合物を実施例２工程ｇの記載と実質的に同様に４’−ベンゾフラン−
３−イル−ビフェニル−４−オールから調製し、白色固体として得た。融点１４
２〜１４３℃；ＭＳ ｍ／ｅ ４３４（Ｍ+）； Ｃ29Ｈ22Ｏ4についての分析；理論値：Ｃ、８０．１７；Ｈ、５．１０；実測値
：Ｃ、８０．５４；Ｈ、５．０９
【００７７】 実施例６ ［４’−（２−ブロモ−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−イルオキ
シ］−酢酸 工程ａ）２−ブロモ−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ベンゾ
フラン 酢酸（５０ｍＬ）中の臭素（０．２９ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）を、３−（４
’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ベンゾフラン（１．７ｇ、５．６７ｍ
ｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．５５ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）および酢酸（２０ｍ
Ｌ）の冷（５℃）混合物に３０分間にわたって滴下した。添加後、混合物を水に
注ぎ、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物を水性重亜硫酸ナトリウムで洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発および結晶化によって、白色固体を得た（１
．６９ｇ、収率７９％）：融点１３６〜１３７℃；ＭＳ ｍ／ｅ ３７８（Ｍ+
）； Ｃ21Ｈ15ＢｒＯ2についての分析；理論値：Ｃ、６６．５１；Ｈ、３．９９；実
測値：Ｃ、６６．１７；Ｈ、３．８４
【００７８】 工程ｂ）４’−（２−ブロモ−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−オ
ール この化合物を実施例１工程ｄの記載と実質的に同様に２−ブロモ−３−（４’
−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ベンゾフランから調製し、白色固体とし
て得た。融点１５０〜１５１℃；ＭＳ ｍ／ｅ ３６４（Ｍ+）； Ｃ20Ｈ13ＢｒＯ2についての分析；理論値：Ｃ、６５．７７；Ｈ、３．５９；実
測値：Ｃ、６５．４７；Ｈ、３．４６
【００７９】 工程ｃ）［４’−（２−ブロモ−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−
イルオキシ］−酢酸 この化合物を実施例４の記載と実質的に同様に４’−（２−ブロモ−ベンゾフ
ラン−３−イル）−ビフェニル−４−オールから調製し、白色固体として得た。
融点１７８〜１８０℃；ＭＳ ｍ／ｅ ４２３（Ｍ+）； Ｃ22Ｈ15ＢｒＯ4についての分析；理論値：Ｃ、６２．４３；Ｈ、３．５７；実
測値：Ｃ、６１．６８；Ｈ、３．４２
【００８０】 実施例７ ２−［４’−（２−ブロモ−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−イル
オキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 表題の化合物を実施例１工程ｇ〜ｈの記載と実質的に同様に４’−（２−ブロ
モ−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−オールから調製し、白色固体
として得た。融点１４８〜１４９℃；ＭＳ ｍ／ｅ ５１２（Ｍ+）； Ｃ29Ｈ21ＢｒＯ4についての分析；理論値：Ｃ、６７．８５；Ｈ、４．１２；実
測値：Ｃ、６７．６８；Ｈ、４．３１
【００８１】 実施例８ ４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−オール 表題の化合物を実施例１工程ｅ〜ｆの記載と実質的に同様に４’−ベンゾフラ
ン−３−イル−ビフェニル−４−オールおよびＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−ｎ−
ブチルアミドから調製し、白色固体として得た。融点１２８〜１２９℃；ＭＳ
ｍ／ｅ ３４２（Ｍ+）； Ｃ24Ｈ22Ｏ2についての分析；理論値：Ｃ、８４．１８；Ｈ、９．４８；実測値
：Ｃ、８４．１６；Ｈ、６．４５
【００８２】 実施例９ ［４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−イルオキ
シ］−酢酸 表題の化合物を実施例４の記載と実質的に同様に４’−（２−ブチル−ベンゾ
フラン−３−イル）−ビフェニル−４−オールから調製し、白色固体として得た
。融点１２６〜１２８℃；ＭＳ ｍ／ｅ ４００（Ｍ+）； Ｃ26Ｈ24Ｏ4についての分析；理論値：Ｃ、７７．９８；Ｈ、６．０４；実測値
：Ｃ、７７．８０；Ｈ、６．０６
【００８３】 実施例１０ ２−［４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−イル
オキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 表題の化合物を実施例１工程ｇ〜ｈの記載と実質的に同様に４’−（２−ブチ
ル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−オールおよび３−フェニル乳
酸メチルエステルから調製し、白色固体として得た。融点１６９〜１７０℃；Ｍ
Ｓ ｍ／ｅ ４９１（Ｍ+）； Ｃ33Ｈ30Ｏ4についての分析；理論値：Ｃ、８０．７９；Ｈ、６．１６；実測値
：Ｃ、８０．７５；Ｈ、６．１２
【００８４】 実施例１１ ２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−イ
ルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 表題の化合物を実施例１工程ｇ〜ｈの記載と実質的に同様に４’−（２−ベン
ジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−オールおよび３−フェニル
乳酸メチルエステルから調製し、白色固体として得た。融点１６４〜１６６℃；
ＭＳ ｍ／ｅ ５２４（Ｍ+）； Ｃ36Ｈ28Ｏ4についての分析；理論値：Ｃ、８２．４２；Ｈ、５．３８；実測値
：Ｃ、８２．１４；Ｈ、５．２０
【００８５】 実施例１２ ２−［４’−（２−ブチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニル
−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 表題の化合物を実施例１工程ｇ〜ｈの記載と実質的に同様に４’−（２−ブチ
ル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４−オールおよび３
−フェニル乳酸メチルエステルから調製し、白色固体として得た。融点１５９〜
１６１℃；ＭＳ ｍ／ｅ ５０７（Ｍ＋Ｈ）+； Ｃ33Ｈ30Ｏ3Ｓについての分析；理論値：Ｃ、７８．２３；Ｈ、５．９７；実測
値：Ｃ、７８．１２；Ｈ、６．０２
【００８６】 実施例１３ ２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニ
ル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 表題の化合物を実施例１工程ｇ〜ｈの記載と実質的に同様に４’−（２−ベン
ジル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４−オールおよび
３−フェニル乳酸メチルエステルから調製し、白色固体として得た。融点１６５
〜１６７℃；ＭＳ ｍ／ｅ ５４０（Ｍ+）； Ｃ36Ｈ28Ｏ3Ｓについての分析；理論値：Ｃ、７９．９７；Ｈ、５．２２；実測
値：Ｃ、７９．９６；Ｈ、５．３８
【００８７】 実施例１４ ２−［４’−（２−ベンゾイル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−
イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 表題の化合物を実施例１工程ｇ〜ｈの記載と実質的に同様に４’−（２−ベン
ゾイル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−オールおよび３−フェニ
ル乳酸メチルエステルから調製し、黄色固体として得た。融点１５９〜１６１℃
；ＭＳ ｍ／ｅ ５３８（Ｍ+）； Ｃ36Ｈ26Ｏ5についての分析；理論値：Ｃ、８０．２８；Ｈ、４．８６；実測値
：Ｃ、８０．１５；Ｈ、４．９１
【００８８】 実施例１５ （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニ
ル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 表題の化合物を実施例１工程ｇ〜ｈの記載と実質的に同様に４’−（２−ベン
ジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−オールおよび（Ｓ）−（−
）−３−フェニル乳酸メチルエステルから調製し、白色固体として得た。融点１
６７〜１６９℃；ＭＳ ｍ／ｅ ５２４（Ｍ+）； Ｃ36Ｈ28Ｏ4についての分析；理論値：Ｃ、８２．４２；Ｈ、５．３８；実測値
：Ｃ、８２．４３；Ｈ、５．５３
【００８９】 実施例１６ （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニ
ル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸トロメタミン塩 （２Ｓ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェ
ニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸（１．０ｇ、１．９１ｍ
ｍｏｌ）、トロメタミン（０．２３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラ
ン（１０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）の混合物を６０℃で１時間で撹拌した。
揮発物を真空下で除去し、残渣を水で洗浄し、乾燥して、白色固体を得た（１．
１ｇ、収率８９％）；融点１４７〜１４８；ＭＳ ｍ／ｅ ５２３（Ｍ−Ｈ）+
； Ｃ36Ｈ27Ｏ4トロメタミンｘ１．５Ｈ2Ｏについての分析；理論値：Ｃ、７１．４
１；Ｈ、６．２９；Ｎ、２．０８；実測値：Ｃ、７１．３３；Ｈ、６．３５；Ｎ
、２．４０
【００９０】 実施例１７ （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニ
ル−４−イルオキシ］−プロピオン酸 表題の化合物を実施例１工程ｇ〜ｈの記載と実質的に同様に４’−（２−ベン
ジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−オールおよび（Ｓ）−（＋
）−乳酸メチルエステルから調製し、白色固体として得た。融点１１２〜１１４
℃；ＭＳ ｍ／ｅ ４４８（Ｍ+）； Ｃ30Ｈ24Ｏ4についての分析；理論値：Ｃ、８０．３４；Ｈ、５．３９；実測値
：Ｃ、７９．８６；Ｈ、５．７３
【００９１】 実施例１８ （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニ
ル−４−イルオキシ］−フェニル−酢酸 表題の化合物を実施例１工程ｇ〜ｈの記載と実質的に同様に４’−（２−ベン
ジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−オールおよび（Ｓ）−（＋
）−マンデル酸メチルエステルから調製し、白色固体として得た。融点１７７〜
１７９℃；ＭＳ ｍ／ｅ ５０９（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ35Ｈ26Ｏ4ｘ０．４Ｈ2Ｏについての分析；理論値：Ｃ、８１．１９；Ｈ、５．
２２；実測値：Ｃ、８１．３４；Ｈ、５．４６
【００９２】 実施例１９ （２Ｒ）−２−｛４’−［２−（４−フルオロ−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−３−イル）ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸
工程ａ）（４−フルオロ−フェニル）−［３−（４’−メトキシ−ビフェニル−
４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−メタノール この化合物を実施例１工程ｅの記載と実質的に同様に３−（４’−メトキシ−
ビフェニル−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェンおよび４−フルオロ−ベンズ
アルデヒドから調製し、白色固体として得た。融点６６〜６８℃；ＭＳ ｍ／ｅ
４４０（Ｍ+）； Ｃ28Ｈ21ＦＯ2Ｓについての分析；理論値：Ｃ、７６．３４；Ｈ、４．８１；実
測値：Ｃ、７５．８２；Ｈ、４．８９
【００９３】 工程ｂ）２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−（４’−メトキシ−ビフェニル
−４−イル）−ベンゾ［ｂ］−チオフェン トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、（４−フルオロ−フェニル）−［３−（４’
−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−
メタノール（１．２ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、ホウ水素化ナトリウム（０．５１
ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）およびエチルエーテル（１０ｍＬ）の混合物に滴下し
た。反応混合物を３０分間撹拌し、水に注ぎ、水酸化ナトリウム（２Ｎ）で塩基
性にし、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸
発およびエチルエーテル／ヘキサンからの結晶化によって白色固体を得た（１．
０２ｇ、収率８８％）；融点１００〜１０２；ＭＳ ｍ／ｅ ４２４（Ｍ+）；
【００９４】 工程ｃ）（２Ｒ）−２−｛４’−［２−（４−フルオロ−ベンジル−ベンゾ［ｂ
］チオフェン−３−イル）ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロ
ピオン酸 この化合物を実施例１工程ｄおよびｇ〜ｈの記載と実質的に同様に２−（４−
フルオロ−ベンジル）−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ベン
ゾ［ｂ］−チオフェンから調製し、白色固体として得た。融点１５１〜１５３℃
；ＭＳ ｍ／ｅ ５５８（Ｍ+）； Ｃ36Ｈ26ＦＯ3Ｓについての分析；理論値：Ｃ、７７．４０；Ｈ、４．８７；実
測値：Ｃ、７７．５５；Ｈ、４．５８
【００９５】 実施例２０ （２Ｒ）−２−｛４’−［２−（４−メトキシ−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−３−イル）ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 表題の化合物を実施例１９の記載と実質的に同様に３−（４’−メトキシ−ビ
フェニル−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェンおよび４−メトキシ−ベンズア
ルデヒドから調製し、白色固体として得た。融点７５〜７７℃；ＭＳ ｍ／ｅ
５６９（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ37Ｈ30Ｏ4Ｓについての分析；理論値：Ｃ、７７．８７；Ｈ、５．３０；実測
値：Ｃ、７６．５７；Ｈ、５．３９
【００９６】 実施例２１ ［４’−（２−ブチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４
−イルオキシ］−フェニル−酢酸 表題の化合物を実施例１工程ｇ〜ｈの記載と実質的に同様に４’−（２−ブチ
ル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−オールおよびマンデル酸メチ
ルエステルから調製し、白色固体として得た。融点１５７〜１５９℃；ＭＳ ｍ
／ｅ ４９３（Ｍ＋Ｈ）+； Ｃ32Ｈ28Ｏ3Ｓについての分析；理論値：Ｃ、７８．０２；Ｈ、５．７３；実測
値：Ｃ、７７．６７；Ｈ、５．９１
【００９７】 実施例２２ （２Ｒ）−２−｛４’−［２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−ベンゾフラ
ン−３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 ホウ水素化ナトリウム（０．１５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）−２−
［４’−（２−ベンゾイル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−イル
オキシ］−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（１．５、２．７ｍｍｏ
ｌ）、メチルアルコール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の冷
（０℃）混合物に小分けにして添加した。反応混合物を室温にし、３０分間撹拌
した。混合物を水に注ぎ、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。
有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発によって、黄色油を得た（１．４ｇ
）。これをメチルアルコール（２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中
に取り出し、水酸化ナトリウム（２．５Ｎ、５．０ｍＬ）で３０分間処理した。
混合物を水に注ぎ、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性にし、エチルエーテルで抽出した。有
機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発およびシリカゲルのフラッシュクロマ
トグラフィー（ヘキサン／ＥｔＡＯｃ ５：１）による精製によって、黄白色固
体を得た（１．１６ｇ、収率７９％）：融点９５〜９７；ＭＳ ｍ／ｅ ５３９
（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ36Ｈ28Ｏ5についての分析；理論値：Ｃ、７９．９８；Ｈ、５．２２；実測値
：Ｃ、７９．９２；Ｈ、５．３４
【００９８】 実施例２３ （２Ｓ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニ
ル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル 表題の化合物を実施例１工程ｇの記載と実質的に同様に４’−（２−ベンジル
−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−オールから調製し、白色固体と
して得た。融点６７〜６９℃；ＭＳ ｍ／ｅ ５３８（Ｍ+）； Ｃ37Ｈ30Ｏ4についての分析；理論値：Ｃ、８２．５１；Ｈ、５．６１；実測値
：Ｃ、８１．７４；Ｈ、５．７８
【００９９】 実施例２４ ２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−イ
ルオキシ］−２−メチル−３−フェニル−プロピオン酸 工程ａ）２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル
−４−イルオキシ］−２−メチル−３−フェニル−ピロピオン酸エチルエステル ２−ブロモ−プロピオン酸エチルエステル（１．２８ｍＬ、９．８４ｍｍｏｌ
）を、４’−（ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−オール
（３．７ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４９ｇ、１０．８２ｍｍ
ｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に滴下した。
反応混合物を７０℃で１０時間撹拌し、水に注ぎ、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性にし、
酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発およびシリ
カゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＡＯｃ １０：１）に
よる精製によって、粘性透明油を得た（４．２ｇ、収率９６％）：ＭＳ ｍ／ｅ
４７６（Ｍ+）； Ｃ32Ｈ28Ｏ4ｘ０．２Ｈ2Ｏについての分析；理論値：Ｃ、８０．０４；Ｈ、５．
９６；実測値：Ｃ、８０．０３；Ｈ、６．０１
【０１００】 工程ｂ）２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル
−４−イルオキシ］−２−メチル−３−フェニル−ピロピオン酸 リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、１．６８ｍＬ、１．６
８ｍｍｏｌ）を、２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビ
フェニル−４−イルオキシ］−２−メチル−３−フェニル−ピロピオン酸エチル
エステル（０．８ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（８．０ｍ
Ｌ）の冷（−７８℃）混合物に滴下した。混合物を徐々に−４５℃に温め、２時
間撹拌した。臭化ベンジル（０．２９ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を反応混合物に
添加した。温度を徐々に室温に上昇させ、反応物を１５時間撹拌した。次いで、
混合物を水に注ぎ、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性にしてｐＨ＝５にし、酢酸エチルで抽
出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発およびシリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＡＯｃ ５：１）による精製によって
、透明油を得た（０．４３ｇ）。生成物を実施例１工程ｈに従ってけん化して、
白色固体を得た（０．３２ｇ、２工程についての収率３４％）：ＭＳ ｍ／ｅ
５３８（Ｍ+）； Ｃ37Ｈ30Ｏ4についての分析；理論値：Ｃ、８１．６８；Ｈ、５．６７；実測値
：Ｃ、８１．６６；Ｈ、５．６９
【０１０１】 実施例２５ （２Ｒ）−２−｛４’−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−ベンゾ［ｂ
］チオフェン−３−イル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−３−フェニル−プ
ロピオン酸 表題の化合物を実施例２０の記載と実質的に同様に４’−（２−ベンジル−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４−オールおよび３，４−ジ
メトキシ−ベンズアルデヒドから調製し、白色固体として得た。融点５９〜６１
℃；ＭＳ ｍ／ｅ ５９９（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ38Ｈ22Ｏ5Ｓｘ１．５Ｈ2Ｏについての分析；理論値：Ｃ、７２．７０；Ｈ、５
．６２；実測値：Ｃ、７２．４０；Ｈ、５．５０
【０１０２】 実施例２６ （２Ｒ）−２−｛４’−［２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ベンゾ［ｂ
］チオフェン−３−イル］−ビフェニル−４−イルオキシ｝−３−フェニル−プ
ロピオン酸 表題の化合物を実施例２０の記載と実質的に同様に４’−（２−ベンジル−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４−オールおよび２，４−ジ
メトキシ−ベンズアルデヒドから調製し、白色固体として得た。融点７０〜７２
℃；ＭＳ ｍ／ｅ ５９９（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ38Ｈ22Ｏ5Ｓｘ０．５Ｈ2Ｏについての分析；理論値：Ｃ、７４．８５；Ｈ、５
．３７；実測値：Ｃ、７４．８０；Ｈ、５．４４
【０１０３】 実施例２７ （２Ｒ）−２−｛４’−［２−（２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソ
ール−５−イルメチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニル−
４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 工程ａ）４−［３−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−ベンゾ［ｂ
］チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼン−１，２−ヂオール この化合物を実施例１工程ｄの記載と実質的に同様に４’−［２−（２，４−
ジメトキシ−ベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−ビフェニル−
４−オールから調製し、白色固体として得た。融点１４８〜１５０℃；ＭＳ ｍ
／ｅ ４５２（Ｍ+）； Ｃ29Ｈ24Ｏ3Ｓｘ０．５Ｈ2Ｏについての分析；理論値：Ｃ、７５．４６；Ｈ、５
．４６；実測値：Ｃ、７５．５３；Ｈ、５．４１
【０１０４】 工程ｂ）４’−［２−（２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５
−イルメチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４−オー
ル ショウノウスルホン酸（０．２ｇ）を、４−［３−（４’−ヒドロキシ−ビフ
ェニル−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼン−
１，２−ジオール（１．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシプロ
パン（５．０ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を４０℃で２４時間撹拌し
、水に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物を水性重炭酸ナトリウムで
洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発およびシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＡＯｃ ４：１）による精製によって、灰色
固体を得た（１．１９ｇ、収率７２％）：融点５８〜６０℃；ＭＳ ｍ／ｅ ４
６４（Ｍ+）； Ｃ30Ｈ24Ｏ3Ｓｘ１Ｈ2Ｏについての分析；理論値：Ｃ、７４．６６；Ｈ、５．４
３；実測値：Ｃ、７４．５３；Ｈ、５．７４
【０１０５】 工程ｃ）（２Ｒ）−２−｛４’−［２−（２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］
ジオキソール−５−イルメチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフ
ェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 この化合物を実施例１工程ｇ〜ｈの記載と実質的に同様に４’−［２−（２，
２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソ−５−イルメチル）−ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−３−イル）−ビフェニル−４−オールおよび（Ｓ）−（−）−３−フ
ェニル乳酸メチルエステルから調製し、白色固体として得た。融点６８〜７０℃
；ＭＳ ｍ／ｅ ６１１（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ39Ｈ32Ｏ5Ｓｘ０．５Ｈ2Ｏについての分析；理論値：Ｃ、７５．３４；Ｈ、５
．３５；実測値：Ｃ、７５．３５；Ｈ、５．３５
【０１０６】 実施例２８ （２Ｒ）−２−｛４’−［２−（３，４−ジヒドロキシ−ベンジル）−ベンゾ［
ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−
プロピオン酸 （２Ｒ）２−｛４’−［２−（２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソ
ール−５−イルメチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニル−
４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸（０．３８ｇ、０．６２ｍｍｏ
ｌ、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およびＨＣｌ（２Ｎ、５．０ｍＬ）の混合
物を５０℃で１０時間撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、エチルエーテ
ルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発および酸性シリカゲ
ルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＡＯｃ ２：１）による精
製によって、ピンク色固体を得た（０．２６ｇ、収率７２％）：融点１０８〜１
１０℃；ＭＳ ｍ／ｅ ５７１（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ36Ｈ28Ｏ5Ｓｘ０．５Ｈ2Ｏについての分析；理論値：Ｃ、７４．３３；Ｈ、５
．０３；実測値：Ｃ、７４．２２；Ｈ、５．２８
【０１０７】 実施例２９ （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−チオフェン−３−イル）−ビフェニル
−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 工程ａ）３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−チオフェン−２−カ
ルボキシアルデヒド この化合物を実施例２工程ａの記載と実質的に同様に３−ブロモ−チオフェン
−２−カルボキシアルデヒドおよび４’−メトキシ−ビフェニル−４−ボロン酸
から調製し、黄白色固体として得た。融点１３９〜１４１℃；ＭＳ ｍ／ｅ ２
９４（Ｍ+）； Ｃ18Ｈ14Ｏ2Ｓについての分析；理論値：Ｃ、７３．４４；Ｈ、４．７９；実測
値：Ｃ、７３．３７；Ｈ、４．７７
【０１０８】 工程ｂ）［３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−チオフェン−２イ
ル］−フェニル−メタノール 臭化フェニルマグネシウム（２Ｍ、１３．６ｍＬ、２７．２１ｍｍｏｌ）を、
３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−チオフェン−２−カルボキシ
アルデヒド（８．０ｇ、２７．２１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０
０ｍＬ）の冷（０℃）混合物に滴下した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで
水性塩化アンモニウムを用いて停止し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機
抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発およびシリカゲルでのフラッシュクロマ
トグラフィー（ヘキサン／ＥｔＡＯｃ ４：１）による精製によって、黄白色固
体を得た（７．２ｇ、収率７１％）：融点１１５〜１１７℃；ＭＳ ｍ／ｅ ３
７２（Ｍ+）； Ｃ24Ｈ20Ｏ2Ｓについての分析；理論値：Ｃ、７７．３９；Ｈ、５．４１；実測
値：Ｃ、７７．１２；Ｈ、５．４８
【０１０９】 工程ｃ）（２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−チオフェン−３−イル）−ビ
フェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 この化合物を実施例１９工程ｂおよび実施例１工程ｄ〜ｈの記載と実質的に同
様に［３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−チオフェン−２イル］
−フェニル−メタノールから調製し、白色固体として得た。融点１５２〜１５４
℃；ＭＳ ｍ／ｅ ４８９（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ32Ｈ26Ｏ3Ｓについての分析；理論値：Ｃ、７８．３４；Ｈ、５．３４；実測
値：Ｃ、７８．３２；Ｈ、５．５２
【０１１０】 実施例３０ ３−フェニル−２−［４’−（２−チアゾール−２−イルメチル−ベンゾ［ｂ］
チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−プロピオン酸 工程ａ）４’（２−チアゾール−２−イル−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−イル）−ビフェニル−４−オール この化合物を実施例１工程ｅおよび実施例１９工程ｂの記載と実質的に同様に
（還元剤としてホウ水素化ナトリウムの代わりにトリエチルシランを使用する変
更をして）４’−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−ビフェニル−４−オール
およびチアゾール−２−カルボキシアルデヒドから調製し、淡黄色固体として得
た。融点２０８〜２１０℃；ＭＳ ｍ／ｅ ３９９（Ｍ+）； Ｃ24Ｈ17ＮＯＳ2ｘ０．５Ｈ2Ｏについての分析；理論値：Ｃ、７０．５６；Ｈ、
４．４４；Ｎ、３．４３；実測値：Ｃ、７０．６０；Ｈ、４．３６、Ｎ、３．３
５
【０１１１】 工程ｂ）３−フェニル−２−［４’−（チアゾール−２−イルメチル−ベンゾ［
ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−プロピオン酸 この化合物を実施例１工程ｇ〜ｈの記載と実質的に同様に４’（２−チアゾー
ル−２−イル−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４
−オールおよび（Ｓ）−（−）−３−フェニル乳酸から調製し、白色固体として
得た。融点８５〜８８℃；ＭＳ ｍ／ｅ ５４７（Ｍ+）； Ｃ33Ｈ25ＮＯ3Ｓ2ｘ１Ｈ2Ｏについての分析；理論値：Ｃ、７０．０６；Ｈ、４
．８１；Ｎ、２．４８；実測値：Ｃ、６９．８１；Ｈ、４．８０、Ｎ、２．６８
【０１１２】 実施例３１ （２Ｓ）−２−［４’−（２−ベンジル−フロ［２，３］ピリジン−３−イル）
−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 工程ａ）４’−（２−ベンジル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ビ
フェニル−４−オール この化合物を実施例２工程ｅおよびａならびに実施例１工程ｄの記載と実質的
に同様に３−ブロモ−２−ベンジル−フロ［２，３−ｂ］ピリジンから調製し、
黄白色固体として得た。融点１８５〜１８６℃；ＭＳ ｍ／ｅ ３８６（Ｍ+）
； Ｃ26Ｈ19ＮＯ2ｘ０．４Ｈ2Ｏについての分析；理論値：Ｃ、８１．１８；Ｈ、５
．１９；Ｎ、３．６４；実測値：Ｃ、８１．１８；Ｈ、５．１４、Ｎ、３．４７
【０１１３】 工程ｂ）（２Ｓ）−２−［４’−（２−ベンジル−フロ［２，３］ピリジン−３
−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸カリウ
ム塩 この化合物を実施例１工程ｇ〜ｈの記載と実質的に同様に４’−（２−ベンジ
ル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ビフェニル−４−オールおよび
（Ｒ）−（＋）−３−フェニル乳酸メチルエステルから調製した。工程ｈにおい
て、加水分解を水酸化カリウムを用いて行い、溶媒の除去によって所望の生成物
を得た。生成物を黄白色固体として得た。融点８５〜８８℃；ＭＳ ｍ／ｅ ５
９３（Ｍ+）； Ｃ33Ｈ26ＮＯ4Ｋｘ１．２Ｈ2Ｏについての分析；理論値：Ｃ、７１．８２；Ｈ、
４．８９；Ｎ、２．３９；実測値：Ｃ、７１．８４；Ｈ、４．９３、Ｎ、２．１
３
【０１１４】 実施例３２ （２Ｒ）−３−フェニル−２−［４’−（２−ピリジン−２−イルメチル−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−プロピオン
酸ナトリウム塩 表題の化合物を実施例２工程ｅおよびａならびに実施例３０の記載と実質的に
同様に４’−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−ビフェニル−４−オールおよ
びピリジン−２カルボキシアルデヒドから調製し、白色固体として得た；ＭＳ
ｍ／ｅ ５４０（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ33Ｈ26ＮＯ3ＳＮａｘ１Ｈ2Ｏについての分析；理論値：Ｃ、７２．２９；Ｈ、
４．８１；Ｎ、２．４１；実測値：Ｃ、７２．６７；Ｈ、４．６６、Ｎ、２．４
１
【０１１５】 実施例３３ （２Ｒ）−３−フェニル−２−［４’−（２−ピリジン−２−イルメチル−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−プロピオン
酸 表題の化合物を実施例２工程ｅおよびａならびに実施例３０の記載と実質的に
同様に４’−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−ビフェニル−４−オールおよ
びピリジン−２カルボキシアルデヒドから調製し、白色固体として得た；ＭＳ
ｍ／ｅ ５４０（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ35Ｈ27ＮＯ3Ｓｘ０．５Ｈ2Ｏについての分析；理論値：Ｃ、７６．３６；Ｈ、
５．０９；Ｎ、２．５４；実測値：Ｃ、７７６．４６；Ｈ、５．１４、Ｎ、２．
２９
【０１１６】 実施例３４ ４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−ブロモ−ビ
フェニル−４−オール 表題の化合物を実施例１工程ｅの記載と実質的に同様に４’−ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−３−イル−ビフェニル−４−オールから調製し、淡黄色固体として得
た（２．４ｇ）：融点５４〜５６℃；ＭＳ ｍ／ｅ ４７７（Ｍ+）； Ｃ27Ｈ19ＢｒＯＳについての分析；理論値：Ｃ、６８．７９；Ｈ、４．０６；実
測値：Ｃ、６８．３７；Ｈ、４．１７
【０１１７】 実施例３５ ４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，５−ジブロ
モ−ビフェニル−４−オール 表題の化合物を実施例１工程ｅの記載と実質的に同様に４’−ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−３−イル−ビフェニル−４−オールから調製し、淡黄色固体として得
た（４．７ｇ）：融点５９〜６１℃；ＭＳ ｍ／ｅ ５４８（Ｍ+）； Ｃ27Ｈ18Ｂｒ2ＯＳについての分析；理論値：Ｃ、５８．９３；Ｈ、３．３０；
実測値：Ｃ、５９．２１；Ｈ、３．５７
【０１１８】 実施例３６ （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）
−３−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 表題の化合物を実施例１工程ｇ〜ｈの記載と実質的に同様に４’−（２−ベン
ジル−ベンゾフラン−３−イル）−３−ブロモ−ビフェニル−４−オールおよび
（Ｓ）−（−）−３−フェニル乳酸メチルエステルから調製し、白色固体として
得た。融点８１〜８３℃；ＭＳ ｍ／ｅ ６１８（Ｍ+）； Ｃ36Ｈ27ＢｒＯ3Ｓについての分析；理論値：Ｃ、６９．７９；Ｈ、４．３９；
実測値：Ｃ、６９．３９；Ｈ、４．４０
【０１１９】 実施例３７ （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）
−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオ
ン酸 表題の化合物を実施例１工程ｇ〜ｈの記載と実質的に同様に４’−（２−ベン
ジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−
４−オールおよび（Ｓ）−（−）−３−フェニル乳酸メチルエステルから調製し
、白色固体として得た。融点８７〜８９℃；ＭＳ ｍ／ｅ ６９６（Ｍ+）； Ｃ36Ｈ26Ｂｒ2Ｏ3Ｓについての分析；理論値：Ｃ、６１．９１；Ｈ、３．７５；
実測値：Ｃ、６９．９９；Ｈ、３．８６
【０１２０】 実施例３８ （２Ｒ）−２−［４−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−
４’’−メトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−４’−イルオキ
シ］−３−フェニル−プロピオン酸 表題の化合物を実施例１工程ｇ〜ｈの記載と実質的に同様に４−（２−ベンジ
ル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４’’−メトキシ−［１，１’；３
’，１’’］テルフェニル−４’−オールおよび（Ｓ）−（−）−３−フェニル
乳酸メチルエステルから調製し、白色固体として得た。融点８２〜８４℃；ＭＳ
ｍ／ｅ ６４５（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ43Ｈ34Ｏ4Ｓについての分析；理論値：Ｃ、７９．８５；Ｈ、５．３０；実測
値：Ｃ、７９．６７；Ｈ、５．７９
【０１２１】 実施例３９ ［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，５−ジブ
ロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−酢酸 表題の化合物を実施例２工程ｇの記載と実質的に同様に４’−（２−ベンジル
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−
オールおよびブロモ酢酸メチルから調製し、黄白色固体として得た。融点１８３
〜１８５℃；ＭＳ ｍ／ｅ ６０６（Ｍ+）； Ｃ29Ｈ20Ｂｒ2Ｏ3Ｓについての分析；理論値：Ｃ、５７．２６；Ｈ、３．３１；
実測値：Ｃ、５７．４２；Ｈ、３．５３
【０１２２】 実施例４０ ［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−ブロモ−
ビフェニル−４−イルオキシ］−酢酸 表題の化合物を実施例２工程ｇの記載と実質的に同様に４’−（２−ベンジル
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−ブロモ−ビフェニル−４−オール
およびブロモ酢酸メチルから調製し、白色固体として得た。融点１５０〜１５２
℃；ＭＳ ｍ／ｅ ５２８（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ29Ｈ20Ｂｒ2Ｏ3Ｓについての分析；理論値：Ｃ、６５．７９；Ｈ、４．００；
実測値：Ｃ、６５．５０；Ｈ、４．２９
【０１２３】 実施例４１ （２Ｓ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）
−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−４−フェニル−酪酸 表題の化合物を実施例１工程ｇ〜ｈの記載と実質的に同様に４’−（２−ベン
ジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−
４−オールおよび（Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエ
ステルから調製し、白色固体として得た。融点８５〜８７℃；ＭＳ ｍ／ｅ ７
０９（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ37Ｈ28Ｂｒ2Ｏ3Ｓについての分析；理論値：Ｃ、６２．３７；Ｈ、３．９６；
実測値：Ｃ、６２．０３；Ｈ、４．０６
【０１２４】 実施例４２ ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−ブロ
モ−ビフェニル−４−イルオキシ−酪酸 表題の化合物を実施例２工程ｇの記載と実質的に同様に４’−（２−ベンジル
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−ブロモ−ビフェニル−４−オール
および４−ブロモ酪酸メチルエステルから調製し、白色固体として得た。融点１
３５〜１３７℃；ＭＳ ｍ／ｅ ５５５（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ31Ｈ25ＢｒＯ3Ｓｘ０．３Ｈ2Ｏについての分析；理論値：Ｃ、６６．０１；Ｈ
、４．５４；実測値：Ｃ、６６．１３；Ｈ、４．７８
【０１２５】 実施例４３ （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル
）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−４−（１，３−ジオキ
ソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酪酸 工程ａ）（２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−
３−イル）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−４−（１，３
−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酪酸メチルエス
テル この化合物を実施例１工程ｇの記載と実質的に同様に４’−（２−ベンジル−
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−オ
ールおよび（Ｓ）−（＋）−ａ−１，３−ジオキソ−２−イソインドリン酪酸メ
チルエステルから調製し、淡黄色油として得た（１．２ｇ、収率８３％）；ＭＳ
ｍ／ｅ ７９３（Ｍ+）；
【０１２６】 工程ｂ）（２Ｓ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−
３−イル）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−４−（１，３
−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酪酸 ヨウ化トリメチルシリル（０．２９ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）−
２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，５−
ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−４−（１，３−ジオキソ−１，３−
ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酪酸メチルエステル（１．１ｇ、１．
３８ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１０ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合
物を５０℃で２４時間撹拌した。ヨウ化トリメチルシリルをさらに０．２９ｍＬ
添加し、混合物を４８時間撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出
物を水性重亜硫酸ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発およびシ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＡＯｃ ２：１）に
よる精製によって、白色固体を得た（０．９２ｇ、収率９４％）：融点１１３〜
１１５℃；ＭＳ ｍ／ｅ ７７８（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ39Ｈ27Ｂｒ2ＮＯ5Ｓについての分析；理論値：Ｃ、５９．９４；Ｈ、３．４８
；Ｎ、１．７９；実測値：Ｃ、５９．９８；Ｈ、３．７７；Ｎ、１．７４
【０１２７】 実施例４４ Ｎ−｛（３Ｒ）−３−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
イル）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−メトキシカル
ボニル−プロピル］−フタルアミド酸 炭酸カリウム（０．０１ｇ）を、（２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベ
ンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−イ
ルオキシ］−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２
−イル）−酪酸メチルエステル（０．５、０．０６３ｍｍｏｌ）、メチルアルコ
ール（１０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を室
温で２４時間撹拌し、水に注ぎ、ＨＣｌ（２Ｎ）を用いて酸性にし、エチルエー
テルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発および酸性シリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＡＯｃ ４：１）による
精製によって、白色固体を得た（０．３２ｇ、収率６３％）：融点９５〜９７℃
；ＭＳ ｍ／ｅ ８１１（Ｍ+）； Ｃ40Ｈ31Ｂｒ2ＮＯ6Ｓについての分析；理論値：Ｃ、５９．０４；Ｈ、３．８１
；Ｎ、１．７２；実測値：Ｃ、５８．４３；Ｈ、４．０９；Ｎ、１．５９
【０１２８】 実施例４５ Ｎ−｛（３Ｒ）−３−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
イル）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−カルボキシ−
プロピル］−フタルアミド酸 水酸化ナトリウム（２Ｎ、５．０ｍＬ）を、（２Ｒ）−２−［４’−（２−ベ
ンジル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル）−３，５−ジブロモ−ビフェニ
ル−４−イルオキシ］−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソイン
ドール−２−イル）−酪酸メチルエステル（１．０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、メ
チルアルコール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に
添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水に注ぎ、ＨＣｌ（２Ｎ）を用い
て酸性にし、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた
。蒸発および酸性シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／Ｅ
ｔＡＯｃ ２：１）による精製によって、白色固体を得た（０．８２ｇ、収率７
４％）：融点１３０〜１３２℃；ＭＳ ｍ／ｅ ７９７（Ｍ+）； Ｃ39Ｈ29Ｂｒ2ＮＯ6Ｓについての分析；理論値：Ｃ、５８．５９；Ｈ、３．６６
；Ｎ、１．７５；実測値：Ｃ、５８．２０；Ｈ、３．９７；Ｎ、１．６７
【０１２９】 実施例４６ （２Ｒ）−２−［４−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−
４’’−クロロ−［１，１’；３’，１’’ ］テルフェニル−４’−イルオキ
シ］−３−フェニル−プロピオン酸 この化合物を実施例１工程ｇ〜ｈの記載と実質的に同様に４−（２−ベンジル
−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル）−４’’−クロロ［１，１’；３’，
１’’−テルフェニル］−４’−オールおよび（Ｓ）−（−）−３−フェニル乳
酸メチルエステルから調製し、白色固体として得た。融点８５〜８７℃；ＭＳ
ｍ／ｅ ６４９（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ42Ｈ31ＣｌＯ3Ｓｘ１．２Ｈ2Ｏについての分析；理論値：Ｃ、７４．９７；Ｈ
、５．００；実測値：Ｃ、７４．７４；Ｈ、４．８４
【０１３０】 実施例４７ （２Ｓ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニ
ル−４−イルオキシ］−４−フェニル−酪酸 表題の化合物を実施例１工程ｇ〜ｈの記載と実質的に同様に４’−（２−ベン
ジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−オールおよび（Ｒ）−（−
）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸メチルエステルから調製し、白色固体
として得た。融点１５２〜１５４℃；ＭＳ ｍ／ｅ ５３７（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ37Ｈ30Ｏ4についての分析；理論値：Ｃ、８２．５０；Ｈ、５．６１；実測値
：Ｃ、８２．２６；Ｈ、５．５６
【０１３１】 実施例４８ （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニ
ル−４−イルオキシ］−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソイン
ドール−２−イル）−酪酸 表題の化合物を実施例１工程ｇおよび実施例４３工程ｂの記載と実質的に同様
に４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−オール
および（Ｓ）−（＋）−ａ−１，３−ジオキソ−２−イソインドリン酪酸メチル
エステルから調製し、黄色固体として得た。融点１８２〜１８４℃；ＭＳ ｍ／
ｅ ６０６（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ39Ｈ29ＮＯ6についての分析；理論値：Ｃ、７６．４０；Ｈ、４．８７；実測
値：Ｃ、７６．４３；Ｈ、５．００
【０１３２】 実施例４９ （２Ｓ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３，５−
ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 表題の化合物を実施例１工程ｇ〜ｈの記載と実質的に同様に４’−（２−ベン
ジル−ベンゾフラン−３−イル）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−オール
および（Ｒ）−（＋）−３−フェニル乳酸メチルエステルから調製し、白色固体
として得た。融点９０〜９２℃；ＭＳ ｍ／ｅ ６７９（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ36Ｈ26Ｂｒ2Ｏ4についての分析；理論値：Ｃ、６３．３６；Ｈ、３．８４；実
測値：Ｃ、６３．６７；Ｈ、３．８６
【０１３３】 実施例５０ （２Ｓ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３−ブロ
モ−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 表題の化合物を実施例１工程ｇ〜ｈの記載と実質的に同様に４’−（２−ベン
ジル−ベンゾフラン−３−イル）−３−ジブロモ−ビフェニル−４−オールおよ
び（Ｒ）−（＋）−３−フェニル乳酸メチルエステルから調製し、白色固体とし
て得た。融点８０〜８２℃；ＭＳ ｍ／ｅ ６０１（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ36Ｈ27ＢｒＯ4についての分析；理論値：Ｃ、７１．６５；Ｈ、４．５１；実
測値：Ｃ、７０．８７；Ｈ、４．５５
【０１３４】 実施例５１ （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３，５−
ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−４−メチル−ペンタン酸 表題の化合物を実施例１工程ｇ〜ｈの記載と実質的に同様に４’−（２−ベン
ジル−ベンゾフラン−３−イル）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−オール
および（Ｓ）−（−）−ヒドロキシイソカプロン酸メチルエステルから調製し、
白色固体として得た。融点８１〜８３℃；ＭＳ ｍ／ｅ ６４５（Ｍ−Ｈ）+；
Ｃ33Ｈ28Ｂｒ2Ｏ4についての分析；理論値：Ｃ、６１．１３；Ｈ、４．３５；実
測値：Ｃ、６１．３０；Ｈ、４．０６
【０１３５】 実施例５２ ２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３，５−ジブロモ−
ビフェニル−４−イルオキシ］−ヘキサン酸 表題の化合物を実施例１工程ｇ〜ｈの記載と実質的に同様に４’−（２−ベン
ジル−ベンゾフラン−３−イル）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−オール
およびエチルＤＬ−２−ヒドロキシカプロエートから調製し、白色固体として得
た。融点７５〜７６℃；ＭＳ ｍ／ｅ ６４５（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ33Ｈ28Ｂｒ2Ｏ4についての分析；理論値：Ｃ、６１．１３；Ｈ、４．３５；実
測値：Ｃ、６１．２７；Ｈ、４．２３
【０１３６】 実施例５３ （２Ｓ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３，５−
ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−酪酸 表題の化合物を実施例１工程ｇ〜ｈの記載と実質的に同様に４’−（２−ベン
ジル−ベンゾフラン−３−イル）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−オール
およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（−）−ヒドロキシブチレートから調製し、白
色固体として得た。融点７９〜８０℃；ＭＳ ｍ／ｅ ６１７（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ31Ｈ24Ｂｒ2Ｏ4についての分析；理論値：Ｃ、６０．０２；Ｈ、３．９０；実
測値：Ｃ、６０．４１；Ｈ、３．８０
【０１３７】 実施例５４ （２Ｓ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３，５−
ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−オクタン酸 表題の化合物を実施例１工程ｇ〜ｈの記載と実質的に同様に４’−（２−ベン
ジル−ベンゾフラン−３−イル）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−オール
およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−ヒドロキシオクタノエートから調製し、白
色固体として得た。融点７２〜７４℃；ＭＳ ｍ／ｅ ６７３（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ35Ｈ32Ｂｒ2Ｏ4についての分析；理論値：Ｃ、６２．１５；Ｈ、４．７７；実
測値：Ｃ、６２．０１；Ｈ、４．７１
【０１３８】 実施例５５ （２Ｓ）−２−［４−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−４’’−メ
トキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−４’−イルオキシ］−３−
フェニル−プロピオン酸 表題の化合物を実施例１工程ｇ〜ｈの記載と実質的に同様に４−（２−ベンジ
ル−ベンゾフラン−３−イル）−４’’−メトキシ−［１，１’；３’，１’’
］テルフェニル−４’−オールおよび（Ｓ）−（−）−３−フェニル乳酸メチル
エステルから調製し、白色固体として得た。融点７３〜７５℃；ＭＳ ｍ／ｅ
６２９（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ43Ｈ34Ｏ5ｘ０．５Ｈ2Ｏについての分析；理論値：Ｃ、８０．７３；Ｈ、５．
５１；実測値：Ｃ、８０．４５；Ｈ、５．３２
【０１３９】 実施例５６ ［４−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル）−５’−ブロモ
−３’’，４’’−ジメトキシ［１，１’；３’，１’’−テルフェニル］−４
’−イルオキシ］−酢酸 表題の化合物を実施例２工程ｇの記載と実質的に同様に４−（２−ベンジル−
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５−ブロモ−３’’，４’’−ジメトキ
シ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−４’−オールおよびブロモ酢酸
メチルから調製し、白色固体として得た。融点１０３〜１０５℃；ＭＳ ｍ／ｅ
６６３（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ37Ｈ29ＢｒＯ5Ｓについての分析；理論値：Ｃ、６６．７７；Ｈ、４．３９；
実測値：Ｃ、６６．７７；Ｈ、４．３０
【０１４０】 実施例５７ ［４−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル）−５’−ブロモ
−３’’−メトキシ［１，１’；３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）
オキシ］−酢酸 表題の化合物を実施例２工程ｇの記載と実質的に同様に４−（２−ベンジル−
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５−ブロモ−３’’−メトキシ−［１，
１’；３’，１’’］テルフェニル−４’−オールおよびブロモ酢酸メチルから
調製し、白色固体として得た。融点８８〜９０℃；ＭＳ ｍ／ｅ ６３３（Ｍ−
Ｈ）+； Ｃ36Ｈ27ＢｒＯ4Ｓについての分析；理論値：Ｃ、６８．０３；Ｈ、４．２８；
実測値：Ｃ、６６．７５；Ｈ、４．１８
【０１４１】 実施例５８ ［［３，３−ジメトキシ−５−［４−［２−（フェニルメチル）ベンジル−ベン
ゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル）−［１，１’；３’，１’’−テルフェニル
］−４’−イル）オキシ］−酢酸 表題の化合物を実施例２工程ｇの記載と実質的に同様に３，３’’−ジメトキ
シ−５’−｛４−［２−（フェニルメチル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］フ
ェニル｝［１，１’；３’，１’’−テルフェニル］−２’−オールおよびブロ
モ酢酸メチルから調製し、白色固体として得た。融点８３〜８５℃；ＭＳ ｍ／
ｅ ６６１（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ43Ｈ34Ｏ5Ｓｘ０．８Ｈ2Ｏについての分析；理論値：Ｃ、７６．２６；Ｈ、５
．３０；実測値：Ｃ、７６．３５；Ｈ、５．０７
【０１４２】 実施例５９ ［４−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル）−４’’−メト
キシ［１，１’；３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）オキシ］−酢酸 表題の化合物を実施例２工程ｇの記載と実質的に同様に４−（２−ベンジル−
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４’’−メトキシ−［１，１’；３’，
１’’］テルフェニル−４’−オールおよびブロモ酢酸メチルから調製し、白色
固体として得た。融点７５〜７７℃；ＭＳ ｍ／ｅ ５５５（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ36Ｈ28Ｏ4Ｓｘ１Ｈ2Ｏについての分析；理論値：Ｃ、７５．２４；Ｈ、５．２
６；実測値：Ｃ、７５．５６；Ｈ、５．０３
【０１４３】 実施例６０ ［４−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル）−３’’，４’
’−ジメトキシ［１，１’；３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）オキ
シ］−酢酸 表題の化合物を実施例２工程ｇの記載と実質的に同様に４−（２−ベンジル−
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３’’，４’’−ジメトキシ−［１，１
’；３’，１’’］テルフェニル−４’−オールおよびブロモ酢酸メチルから調
製し、白色固体として得た。融点９５〜９７℃；ＭＳ ｍ／ｅ ５８５（Ｍ−Ｈ
）+； Ｃ37Ｈ30Ｏ5Ｓｘ０．８Ｈ2Ｏについての分析；理論値：Ｃ、７３．９３；Ｈ、５
．３０；実測値：Ｃ、７３．９６；Ｈ、４．９８
【０１４４】 実施例６１ ［４−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル）−３’’，４’
’，５’’−トリメトキシ［１，１’；３’，１’’−テルフェニル］−４’−
イル）オキシ］−酢酸 表題の化合物を実施例２工程ｇの記載と実質的に同様に４−（２−ベンジル−
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２’’，３’’，４’’−トリメトキシ
−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−４’−オールおよびブロモ酢酸メ
チルから調製し、白色固体として得た。融点９３〜９４℃；ＭＳ ｍ／ｅ ６１
５（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ38Ｈ32Ｏ6Ｓｘ１．０Ｈ2Ｏについての分析；理論値：Ｃ、７１．９０；Ｈ、５
．４０；実測値：Ｃ、７２．１２；Ｈ、５．１４
【０１４５】 実施例６２ ［４−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル）−［１，１’；
３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）オキシ］−酢酸 表題の化合物を実施例２工程ｇの記載と実質的に同様に４−（２−ベンジル−
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［１，１’；３’，１’’］テルフェニ
ル−４’−オールおよびブロモ酢酸メチルから調製し、白色固体として得た。融
点８８〜９０℃；ＭＳ ｍ／ｅ ５２５（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ35Ｈ26Ｏ3Ｓｘ０．３Ｈ2Ｏについての分析；理論値：Ｃ、７９．０１；Ｈ、５
．０４；実測値：Ｃ、７９．１０；Ｈ、４．９２
【０１４６】 実施例６３ ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−イ
ルオキシメチル］−安息香酸 表題の化合物を実施例２工程ｇの記載と実質的に同様に４−（２−ベンジル−
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４’’−メトキシ−［１，１’；３’，
１’’］テルフェニル−４’−オールおよび４’−ブロモメチル安息香酸メチル
エステルから調製し、白色固体として得た。融点２０８〜２１０℃；ＭＳ ｍ／
ｅ ５０９（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ35Ｈ26Ｏ4についての分析；理論値：Ｃ、８１．４７；Ｈ、５．２０；実測値
：Ｃ、８１．４１；Ｈ、５．２４
【０１４７】 実施例６４ （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−４，５−ジメチル−チオフェン−３−
イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 表題の化合物を実施例２９の記載と実質的に同様に４’−（２−ベンジル−４
，５−ジメチル−チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４−オールおよび（Ｓ
）−（−）−３−フェニル乳酸メチルエステルから調製し、黄白色固体として得
た。融点１４２〜１４４℃；ＭＳ ｍ／ｅ ５１７（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ34Ｈ30Ｏ3Ｓについての分析；理論値：Ｃ、７８．７３；Ｈ、５．８３；実測
値：Ｃ、７８．０６；Ｈ、５．６８
【０１４８】 実施例６５ （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３，５−
ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 表題の化合物を実施例１工程ｇ〜ｈの記載と実質的に同様に４’−（２−ベン
ジル−ベンゾフラン−３−イル）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−オール
および（Ｒ）−（＋）−３−フェニル乳酸メチルエステルから調製し、黄白色固
体として得た。融点６８〜７０℃；ＭＳ ｍ／ｅ ５５１（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ38Ｈ32Ｏ4についての分析；理論値：Ｃ、８２．５８；Ｈ、５．８４；実測値
：Ｃ、８０．６７；Ｈ、５．９０
【０１４９】 実施例６６ （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンゾイル−ベンゾフラン−３−イル）−３−ニ
トロ−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 表題の化合物を実施例１工程ｇ〜ｈの記載と実質的に同様に４’−（２−ベン
ゾイル−ベンゾフラン−３−イル）−３−ニトロ−ビフェニル−４−オールおよ
び（Ｓ）−（−）−３−フェニル乳酸メチルエステルから調製し、黄色固体とし
て得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５８４（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ36Ｈ25ＮＯ7ｘ０．５Ｈ2Ｏについての分析；理論値：Ｃ、７２．９７；Ｈ、４
．４２；Ｎ、２．３６；実測値：Ｃ、７２．６７；Ｈ、４．２５；Ｎ、２．３９
【０１５０】 実施例６７ （２Ｒ）−２−｛４’−［２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−ベンゾフラ
ン−３−イル）−３−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−
プロピオン酸 表題の化合物を実施例１工程ｇ〜ｈの記載と実質的に同様に４’−［２−（ヒ
ドロキシ−フェニル−メチル）−ベンゾフラン−３−イル）−３−ニトロ−ビフ
ェニル−４−オールおよび（Ｓ）−（−）−３−フェニル乳酸メチルエステルか
ら調製し、褐色固体として得た。融点１２１〜１２５℃；ＭＳ ｍ／ｅ ５８４
（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ36Ｈ27ＮＯ7ｘ０．７５Ｈ2Ｏについての分析；理論値：Ｃ、７２．１７；Ｈ、
４．７９；Ｎ、２．３４；実測値：Ｃ、７２．２５；Ｈ、４．８０；Ｎ、２．１
６
【０１５１】 実施例６８ （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３−ニト
ロ−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 工程ａ）４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３−ニトロ−ビフ
ェニル−４−オール 硝酸鉄（ＩＩＩ）９水和物（８．０４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を無水エタノー
ル（８０ｍＬ）中の４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェ
ニル−４−オール（６．８ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を４
５℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（０．１Ｎ）に
注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ
／石油エーテル）による精製によって、表題の化合物を黄色固体として得た。融
点７５℃；ＭＳ ｍ／ｅ ４２０（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ27Ｈ19ＮＯ4・０．５Ｈ2Ｏについての分析；理論値：Ｃ、７５．３４；Ｈ、４
．６８；Ｎ、３．２５；実測値：Ｃ、７５．６；Ｈ、４．５１；Ｎ、３．１１
【０１５２】 工程ｂ）（２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−
３−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 この化合物を実施例１工程ｇ〜ｈの記載と実質的に同様に４’−（２−ベンジ
ル−ベンゾフラン−３−イル）−３−ニトロ−ビフェニル−４−オールおよび（
Ｓ）−（−）−３−フェニル乳酸メチルエステルから調製し、淡褐色固体として
得た。融点７７〜８２℃；ＭＳ ｍ／ｅ ５８７（Ｍ+）； Ｃ36Ｈ27ＮＯ6ｘ１Ｈ2Ｏについての分析；理論値：Ｃ、７３．５９；Ｈ、４．９
７；Ｎ、２．３８；実測値：Ｃ、７３．８９；Ｈ、４．９９；Ｎ、２．２９
【０１５３】 実施例６９ （２Ｒ）−２−［４’−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾール［４，５−ｂ］ピ
リジン−２−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオ
ン酸ナトリウム塩 工程ａ）ベンジルー（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミン トルエン（１００ｍＬ）中の２−クロロー３−ニトロピリジン（１０ｇ、６３
．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンジルアミン（１３．５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）
を一度に添加し、一晩還流した。反応物を室温に冷却し、濾過した。溶媒を蒸発
させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル
）によって精製して、表題の化合物を黄色固体として得た。融点７８℃；ＭＳ
ｍ／ｅ ２２９（Ｍ+）。Ｃ12Ｈ11Ｎ3Ｏ2についての分析；理論値：Ｃ、６２．
８７；Ｈ、４．８４；Ｎ、１８．３３；実測値：Ｃ、６３．１５；Ｈ、４．７４
；Ｎ、１８．２８
【０１５４】 工程ｂ）ベンジル−ピリジン−２，３−ジアミン ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中のベンジル−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル
）−アミン（５．００ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）２水和物
（２４．６ｇ、１０９．１ｍｍｏｌ）の溶液を２時間還流した。反応物を室温に
冷却し、慎重に飽和水性ＮａＨＣＯ3（塩基性になるまで）を用いて停止し、Ｅ
ｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈し、一晩撹拌し、濾過した。２相濾液を分離し、
水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エー
テル）による精製によって、表題の化合物を淡赤色固体として得た。融点８８℃
；ＭＳ ｍ／ｅ ２００（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ12Ｈ13Ｎ3についての分析；理論値：Ｃ
、７２．３３；Ｈ、６．５８；Ｎ、２１．０９；実測値：Ｃ、７２．２３；Ｈ、
６．６８；Ｎ、２１．４２
【０１５５】 工程ｃ）３−ベンジル−１，３−ジヒドロ−イマダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−
２−オン クロロギ酸エチル（３．３４ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（７０
ｍＬ）中のベンジル−ピリジン−２，３−ジアミン（２．７８ｇ、１４．０ｍｍ
ｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１．５時間還流した。反応混合物を水性ＮａＨ
ＣＯ3および水で洗浄し、蒸発して乾燥させた。残渣をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーに供した。５０％ＥｔＯＡｃ／クロロホルムでの溶出によって、
褐色油（モノおよびビスエトキシカルボニル化化合物の混合物）を得た。無水エ
タノール（１５ｍＬ）中のこの油の溶液を、無水エタノール（１５ｍＬ）中のナ
トリウムエトキシド（１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を３時間還流した
。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水で希釈し、２Ｎ ＨＣｌで中和し、
酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した
。フラッシュクロマトグラフィー（２０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）
による精製によって、表題の化合物を橙色固体として得た。融点１７２℃；ＭＳ
ｍ／ｅ ２２５（Ｍ+）。Ｃ13Ｈ11Ｎ3Ｏについての分析；理論値：Ｃ、６９．
３２；Ｈ、４．９２；Ｎ、１８．６５；実測値：Ｃ、６９．０８；Ｈ、５．０１
；Ｎ、１８．００
【０１５６】 工程ｄ）３−ベンジル−２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−３Ｈ
−イマダゾ［４，５−ｂ］ピリジン ５塩化リン（０．９２ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（１５ｍＬ
）中の３−ベンジル−１，３−ジヒドロ−イマダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２
−オン（１．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の還流懸濁物に添加した。混合物を１２
時間還流した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で処理し、絶えず冷
却しながら水酸化ナトリウム（５Ｎ）で塩基性にした。溶液を酢酸エチルで抽出
し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（２０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、
以下の工程において使用した。
【０１５７】 工程ｅ） 上記のハロイミダゾピリジン（０．４２３ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ、０．０９ｍ
ｍｏｌ）を最少量の１，２−ジメトキシエタンに溶解し、１０分間室温で窒素雰
囲気下で撹拌した。４’−メトキシ−ビフェニル−４−ボロン酸（０．６１ｇ、
１．９１ｍｍｏｌ）、続いて水性炭酸ナトリウム（２Ｍ、３．５ｍＬ）を添加し
た。混合物を１２時間還流し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、ＭｇＳＯ4
で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％〜１０％ＥｔＯＡ
ｃ／塩化メチレン）による精製によって、表題の化合物を白色固体として得た。
融点１５９℃；ＭＳ ｍ／ｅ ３９１（Ｍ+）。Ｃ26Ｈ21Ｎ3Ｏについての分析；
理論値：Ｃ、７９．７７；Ｈ、５．４１；Ｎ、１０．７３；実測値：Ｃ、７９．
４８；Ｈ、５．５０；Ｎ、１０．８０
【０１５８】 工程ｆ）（２Ｒ）−２−［４’−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾール［４，５
−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−
プロピオン酸ナトリウム塩 表題の化合物を実施例１工程ｄおよびｇ〜ｈの記載と実質的に同様に３−ベン
ジル−２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−３Ｈ−イマダゾ［４，
５−ｂ］ピリジンおよび（Ｓ）−（−）−３−フェニル乳酸メチルエステルから
調製し、白色固体として得た；ＭＳ ｍ／ｅ ５２４（Ｍ−Ｈ）+； Ｃ34Ｈ27Ｎ3Ｏ3Ｎａについての分析；理論値：Ｃ、７２．２０；Ｈ、５．１５；
Ｎ、７．４３；実測値：Ｃ、７２．５９；Ｈ、５．０２；Ｎ、７．３８
【０１５９】 実施例７０ （２Ｓ）−２−［４’−（１−ベンジル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル
）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 工程ａ）３−ベンジル−２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ
−ベンズイミダゾール この化合物を実施例６９工程ｅの記載と実質的に同様に３−ベンジル−２−ク
ロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび４−メトキシ−ビフェニル−４’−ボロ
ン酸から調製し、白色固体として得た。融点２０８℃；ＭＳ ｍ／ｅ ３９１（
Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６０】 工程ｂ）（２Ｓ）−２−［４’−（１−ベンジル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸 この化合物を実施例１工程ｄおよびｇ〜ｈの記載と実質的に同様に１−ベンジ
ル−２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−３Ｈ−イマダゾ［４，５
−ｂ］ピリジンおよび（Ｓ）−（−）−３−フェニル乳酸メチルエステルから調
製し、淡黄色固体として得た。融点２５４℃；ＭＳ ｍ／ｅ ５２３（Ｍ−Ｈ） + ； Ｃ35Ｈ28Ｎ2Ｏ3ｘ０．６Ｈ2Ｏについての分析；理論値：Ｃ、７８．５２；Ｈ、
５．４５；Ｎ、５．２４；実測値：Ｃ、７８．０１；Ｈ、５．３８；Ｎ、５．１
５
【０１６１】 実施例７１ （２Ｓ）−２−［４’−（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−ビフェニル
−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸ナトリウム塩 表題の化合物を実施例１工程ｄおよびｇ〜ｈの記載と実質的に同様に４’−（
５−アセチル−チオフェン−２−イル）−ビフェニル−４−オールおよび（Ｒ）
−（＋）−３−フェニル乳酸メチルエステルから調製し、黄色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ ４４３（Ｍ＋Ｈ）+； Ｃ27Ｈ22Ｏ4ＳＮａについての分析；理論値：Ｃ、６９．１４；Ｈ、４．６２；
実測値：Ｃ、６９．０９；Ｈ、４．７８
【０１６２】 以下の化合物を実施例１〜７１の記載と実質的に同様に調製した。 ２−ブロモ−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ベンゾフラン ４’−（２−ブロモ−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−オール ２−ブチリル−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ベンゾフラン
１−［３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ベンゾフラン−２−イ
ル］−ブタン−１−オン ［３−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−ベンゾフラン−３−イル
］−フェニル−メタノン ４’−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−ビフェニル−４−オール ３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン ４’−（２−ブチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４−
オール ４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４
−オール ［３−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−イル］−フェニル−メタノン （４−フルオロ−フェニル）−［３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル
）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−メタノール ２−（４−フルオロ−ベンジル）−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イ
ル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン ４’−｛２−ヒドロキシ−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾ［ｂ
］チオフェン−３−イル｝−ビフェニル−４−オール １−［３−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−ベンゾフラン−２−
イル］−エタノン ４’−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル
］−ビフェニル−４−オール ４’−（２−エチル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−オール ２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−イ
ルオキシ］−プロピオン酸エチルエステル ４’−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−ベンゾチオフェン−３−イル
］−ビフェニル−４−オール ４’−［２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ベンゾチオフェン−３−イル
］−ビフェニル−４−オール ３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−チオフェン−２−カルボキシ
アルデヒド ４−［３−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−イルメチル］−ベンゼン−１，２−ジオール ４’−［２−（２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソ−５−イルメチル
）−ベンゾチオフェン−３−イル］−ビフェニル−４−オール ［３−（４−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−チオフェン−２−イル］−フ
ェニル−メタノール ２−ベンジル−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−チオフェン ４’−（２−チアゾール−２−イルメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル
）−ビフェニル−４−オール ４’−［２−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
ル］−ビフェニル−４−オール ２−ベンジル−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−フロ［２，３
−ｂ］ピリジン ４’−（２−ベンジル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ビフェニル
−４−オール ４，４’’−ジメトキシ−５’−｛４−［２−（フェニルメチル）ベンゾ［ｂ］
チオフェン−３−イル］フェニル｝［１，１’；３’，１’’−テルフェニル］
−２’−オール ４−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５’−ブロモ−４
’’−メトキシ−［１，１’；３’，１’’−テルフェニル］−４’−オール ４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，５−ジヨー
ド−ビフェニル−４−オール ４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３，５−ジブロモ−ビフェ
ニル−４−オール ４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−３−ブロモ−ビフェニル−
４−オール
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/427 Ａ６１Ｋ 31/427 ４Ｃ０８６ 31/4355 31/4355 31/4365 31/4365 31/437 31/437 31/439 31/439 31/4436 31/4436 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/08 3/08 3/10 3/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 235/18 Ｃ０７Ｄ 235/18 307/82 307/82 333/16 333/16 333/56 333/56 333/62 333/62 405/12 405/12 409/06 409/06 409/12 409/12 417/06 417/06 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｋ 491/048 491/048 //(Ｃ０７Ｄ 471/04 (Ｃ０７Ｄ 471/04 233:88 233:88 213:74） 213:74） (Ｃ０７Ｄ 491/048 (Ｃ０７Ｄ 491/048 307:66 307:66 213:64） 213:64） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 ロバート・エメット・マクデビット アメリカ合衆国08873ニュージャージー州 サマーセット、ホーワース・プレイス232 番 (72)発明者 フォレイク・オルウェミモ・アデバヨ アメリカ合衆国08512ニュージャージー州 クランベリー、ドーチェスター・ドライブ 216番 Ｆターム(参考） 4C023 BA07 4C037 QA12 4C050 AA01 BB07 CC16 EE01 FF04 GG01 HH01 4C063 AA01 BB01 CC94 DD12 DD62 EE01 4C065 AA04 BB06 CC01 DD02 EE02 HH01 KK04 PP03 4C086 AA01 AA03 BA06 BB02 BB03 BC17 BC39 BC82 CB22 GA06 MA01 MA04 MA08 NA14 ZC35 【要約の続き】 （Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（ＣＨ2） nＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（ＣＨ3）2 ＣＯ2Ｒ10、−ＣＨ（Ｒ8）（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ10、−Ｃ Ｈ（Ｒ8）Ｃ6Ｈ4ＣＯ2Ｒ10であり；Ｒ6は炭素原子１〜 ３個のアルキレンであり；Ｒ7は水素または炭素原子１ 〜６個のアルキルであり；Ｒ8は水素、炭素原子１〜６ 個のアルキル、炭素原子６〜１２個のアリール、炭素原 子６〜１２個のアラルキル、炭素原子３〜８個のシクロ アルキル、フタル酸、またはアルキル部分が炭素原子１ 〜６個を含むＱ−アルキルであり；Ｑは（ｅ）、 （ｆ）、（ｇ）または（ｈ）であり；Ｗは酸素、硫黄ま たは窒素であり；Ｒ9は−ＣＯ2Ｒ12、−ＣＯＮＨＲ12、 テトラゾール、−ＰＯ3Ｒ12であり；Ｒ10は水素、炭素 原子１〜６個のアルキル、炭素原子７〜１５個のアリー ルまたは炭素原子７〜１５個のアラルキルであり；Ｒ12 は水素、アルキル、炭素原子６〜１２個のアリール、炭 素原子７〜１５個のアラルキルであり；ｍ＝１〜３であ り；ｎ＝１〜６であり；Ｒ 1がハロゲンの場合Ｙは結合 である］で表される化合物、またはその医薬上許容され る塩を提供する。

Claims (79)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中 Ａは： 【化２】 であり； Ｂは炭素または窒素であり； Ｄは酸素、硫黄または窒素であり； Ｅは炭素または窒素であり； Ｙは結合、メチレン、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ（ＯＨ）であり； Ｒ1は炭素１〜１２個を含むアルキル、炭素原子６〜１２個のアリール、炭素
    原子７〜１５個のアリールアルキル、ハロゲン、カルボキシアルデヒド、トリフ
    ルオロメチル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、２，２−ジメチル−１，３−ベ
    ンゾジオキソール、アルキル部分が炭素原子１〜６個を含むＨｅｔ−アルキル、
    またはハロゲン、トリフルオロメチルもしくは炭素原子１〜６個のアルコキシで
    １−、２−もしくは３−置換された炭素原子６〜１０個のアリールであり； Ｈｅｔは： 【化３】 であり； Ｇは酸素、硫黄または窒素であり； Ｒ2およびＲ2aは各々独立して水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子
    １〜６個のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルであり； Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素、ハロゲン、炭素原子１〜６個のアルキル、
    炭素原子６〜１０個のアリール、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６個のアル
    コキシ、ニトロ、アミノ、カルボアルコキシ、カルバミド、カルバメート、尿素
    、アルキルスルホアミド、アリールスルホアミド、炭素原子３〜８個のシクロア
    ルキル、−ＮＲ7（ＣＨ2）mＣＯ2Ｈ、ピロリジノン、酸素、窒素または硫黄から
    選択される１〜３個のヘテロ原子を有する環原子５〜７個を含む複素環、トリフ
    ルオロメチル、炭素原子１〜６個のアルキルもしくは炭素原子１〜６個のアルコ
    キシで１−、２−もしくは３−置換された炭素原子６〜１０個のアリールであり
    ； Ｒ5は水素、炭素原子１〜６個のアルキル、−ＣＨ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（ＣＨ2） n ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｒ10、−ＣＨ（Ｒ8）（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ10、
    −ＣＨ（Ｒ8）Ｃ6Ｈ4ＣＯ2Ｒ10であり； Ｒ6は炭素原子１〜３個のアルキレンであり； Ｒ7は水素または炭素原子１〜６個のアルキルであり； Ｒ8は水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子６〜１２個のアリール、
    炭素原子６〜１２個のアラルキル、炭素原子３〜８個のシクロアルキル、フタル
    酸、またはアルキル部分が炭素原子１〜６個を含むＱ−アルキルであり； Ｑは： 【化４】 であり； Ｗは酸素、硫黄または窒素であり； Ｒ9は−ＣＯ2Ｒ12、−ＣＯＮＨＲ12、テトラゾール、−ＰＯ3Ｒ12であり； Ｒ10は水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子７〜１５個のアリールま
    たは炭素原子７〜１５個のアラルキルであり； Ｒ12は水素、アルキル、炭素原子６〜１２個のアリール、炭素原子７〜１５個
    のアラルキルであり； ｍ＝１〜３であり； ｎ＝１〜６であり； Ｒ1がハロゲンの場合Ｙは結合である］ で表される化合物、またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ａが： 【化５】 であり； Ｂが炭素または窒素であり； Ｄが酸素または硫黄である、 請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  3. 【請求項３】 Ａが： 【化６】 である請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  4. 【請求項４】 Ａが： 【化７】 である請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  5. 【請求項５】 （４’−ベンゾフラン−３−イル−ビフェニル−４−イルオ
    キシ）−酢酸である請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  6. 【請求項６】 ２−（４’−ベンゾフラン−３−イル−ビフェニル−４−イ
    ルオキシ）−３−フェニル−プロピオン酸である請求項１記載の化合物、または
    その医薬上許容される塩。
  7. 【請求項７】 ［４’−（２−ブロモ−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェ
    ニル−４−イルオキシ］−酢酸である請求項１記載の化合物、またはその医薬上
    許容される塩。
  8. 【請求項８】 ２−［４’−（２−ブロモ−ベンゾフラン−３−イル）−ビ
    フェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸である請求項１記載
    の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  9. 【請求項９】 ４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニ
    ル−４−オールである請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  10. 【請求項１０】 ［４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフ
    ェニル−４−イルオキシ］−酢酸である請求項１記載の化合物、またはその医薬
    上許容される塩。
  11. 【請求項１１】 ２−［４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イル）−
    ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸である請求項１記
    載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  12. 【請求項１２】 ２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）
    −ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸である請求項１
    記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  13. 【請求項１３】 ２−［４’−（２−ブチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３
    −イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸である
    請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  14. 【請求項１４】 ２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−
    ３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸であ
    る請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  15. 【請求項１５】 ２−［４’−（２−ベンゾイル−ベンゾフラン−３−イル
    ）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸である請求項
    １記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  16. 【請求項１６】 （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−
    ３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸であ
    る請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  17. 【請求項１７】 （２Ｓ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−
    ３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸であ
    る請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  18. 【請求項１８】 （２Ｓ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−
    ３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸トロ
    メタミン塩である請求項１記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−
    ３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−プロピオン酸である請求項１記載
    の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  20. 【請求項２０】 （Ｒ）−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イ
    ル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−フェニル−酢酸である請求項１記載の化
    合物、またはその医薬上許容される塩。
  21. 【請求項２１】 （２Ｒ）−２−｛４’−［２−（４−フルオロ−ベンジル
    −ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−
    フェニル−プロピオン酸である請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容さ
    れる塩。
  22. 【請求項２２】 （２Ｒ）−２−｛４’−［２−（４−メトキシ−ベンジル
    −ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−
    フェニル−プロピオン酸である請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容さ
    れる塩。
  23. 【請求項２３】 ［４’−（２−（ブチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
    イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−フェニル−酢酸である請求項１記載の
    化合物、またはその医薬上許容される塩。
  24. 【請求項２４】 （２Ｒ）−２−｛４’−［２−（ヒドロキシ−フェニル−
    メチル）−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フ
    ェニル−プロピオン酸である請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容され
    る塩。
  25. 【請求項２５】 （２Ｓ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−
    ３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸メチ
    ルエステルである請求項１記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 ２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）
    −ビフェニル−４−イルオキシ］−２−メチル−３−フェニル−プロピオン酸で
    ある請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  27. 【請求項２７】 （２Ｒ）−２−｛４’−［２−（３，４−ジメトキシ−ベ
    ンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ
    ］−３−フェニル−プロピオン酸である請求項１記載の化合物、またはその医薬
    上許容される塩。
  28. 【請求項２８】 （２Ｒ）−２−｛４’−［２−（２，４−ジメトキシ−ベ
    ンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ
    ］−３−フェニル−プロピオン酸である請求項１記載の化合物、またはその医薬
    上許容される塩。
  29. 【請求項２９】 （２Ｒ）−２−｛４’−［２−（２，２−ジメチル−ベン
    ゾ［１，３］ジオキソ−５−イルメチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル
    ）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸である請求項
    １記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  30. 【請求項３０】 （２Ｒ）−２−｛４’−［２−（３，４−ジヒドロキシ−
    ベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４−イルオキ
    シ］−３−フェニル−プロピオン酸である請求項１記載の化合物、またはその医
    薬上許容される塩。
  31. 【請求項３１】 （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−チオフェン−３
    −イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸である
    請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  32. 【請求項３２】 ３−フェニル−２−［４’−（２−チアゾール−２−イル
    メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］
    −プロピオン酸である請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  33. 【請求項３３】 （２Ｒ）−３−フェニル−２−［４’−（２−ピリジン−
    ２−イルメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４−イル
    オキシ］−プロピオン酸ナトリウム塩である請求項１記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 （２Ｒ）−３−フェニル−２−［４’−（２−ピリジン−
    ２−イルメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４−イル
    オキシ］−プロピオン酸である請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容さ
    れる塩。
  35. 【請求項３５】 （２Ｓ）２−［４’−（２−ベンジル−フロ［２，３］ピ
    リジン−３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオ
    ン酸である請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  36. 【請求項３６】 ４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
    ル）−３−ブロモ−ビフェニル−４−オールである請求項１記載の化合物、また
    はその医薬上許容される塩。
  37. 【請求項３７】 ４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
    ル）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−オールである請求項１記載の化合物
    、またはその医薬上許容される塩。
  38. 【請求項３８】 （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チ
    オフェン−３−イル）−３−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェ
    ニル−プロピオン酸である請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される
    塩。
  39. 【請求項３９】 （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チ
    オフェン−３−イル）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−３
    −フェニル−プロピオン酸である請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容
    される塩。
  40. 【請求項４０】 （２Ｒ）−２−［４−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオ
    フェン−３−イル）−４’’−メトキシ−［１，１’；３’，１’’］テルフェ
    ニル−４’−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸である請求項１記載の
    化合物、またはその医薬上許容される塩。
  41. 【請求項４１】 ［（４，４’’−ジメトキシ−５’−｛２−（フェニルメ
    チル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］フェニル｝［１，１’；３’，１’’−
    テルフェニル］−２’−イル）オキシ］−酢酸である請求項１記載の化合物、ま
    たはその医薬上許容される塩。
  42. 【請求項４２】 ［４−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−
    イル）−５’−ブロモ−４’’−メトキシ［１，１’；３’，１’’−テルフェ
    ニル］−４’−イル）オキシ］−酢酸である請求項１記載の化合物、またはその
    医薬上許容される塩。
  43. 【請求項４３】 ［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
    イル）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−酢酸である請求項
    １記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  44. 【請求項４４】 ［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
    イル）−３−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−酢酸である請求項１記載
    の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  45. 【請求項４５】 （２Ｓ）−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフ
    ェン−３−イル）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−４−フ
    ェニル酪酸である請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  46. 【請求項４６】 ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−
    ３−イル）−３−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−酪酸である請求項１
    記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  47. 【請求項４７】 Ｎ−｛（３Ｒ）−３−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［
    ｂ］チオフェン−３−イル）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ
    ］−３−カルボキシ−プロピル］−フタルアミド酸である請求項１記載の化合物
    、またはその医薬上許容される塩。
  48. 【請求項４８】 Ｎ−｛（３Ｒ）−３−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［
    ｂ］チオフェン−３−イル）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ
    ］−３−メトキシカルボニル−プロピル］−フタルアミド酸である請求項１記載
    の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  49. 【請求項４９】 （２Ｒ）−２−［４−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］チオ
    フェン−３−イル）−４’’−クロロ−［１，１’；３’，１’’］テルフェニ
    ル−４’−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸である請求項１記載の化
    合物、またはその医薬上許容される塩。
  50. 【請求項５０】 （２Ｓ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−
    ３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−４−フェニル−酪酸である請求項
    １記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  51. 【請求項５１】 （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］−
    チオフェン−３−イル）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−
    ４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酪
    酸である請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  52. 【請求項５２】 （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−
    ３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−４−（１，３−ジオキソ−１，３
    −ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酪酸である請求項１記載の化合物、
    またはその医薬上許容される塩。
  53. 【請求項５３】 （２Ｓ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−
    ３−イル）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル
    −プロピオン酸である請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  54. 【請求項５４】 （２Ｓ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−
    ３−イル）−３−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロ
    ピオン酸である請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  55. 【請求項５５】 （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−
    ３−イル）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−４−メチル−
    ペンタン酸である請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  56. 【請求項５６】 ２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）
    −３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−ヘキサン酸である請求項
    １記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  57. 【請求項５７】 （２Ｓ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−
    ３−イル）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−酪酸である請
    求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  58. 【請求項５８】 （２Ｓ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−
    ３−イル）−３，５−ジブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ］−オクタン酸で
    ある請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  59. 【請求項５９】 （２Ｓ）−２−［４−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３
    −イル）−４’’−メトキシ−［１，１’；３’，１’’−テルフェニル］−４
    ’−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸である請求項１記載の化合物、
    またはその医薬上許容される塩。
  60. 【請求項６０】 ［４−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−
    イル）−５’−ブロモ−３’’，４’’−ジメトキシ［１，１’；３’，１’’
    −テルフェニル］−４’−イル）オキシ］−酢酸である請求項１記載の化合物、
    またはその医薬上許容される塩。
  61. 【請求項６１】 ［４−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−
    イル）−５’−ブロモ−３’’−メトキシ［１，１’；３’，１’’−テルフェ
    ニル］−４’−イル）オキシ］−酢酸である請求項１記載の化合物、またはその
    医薬上許容される塩。
  62. 【請求項６２】 ［［３，３−ジメトキシ−５−［４−［２−（フェニルメ
    チル）ベンジル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル）−［１，１’；３’，
    １’’−テルフェニル］−４’−イル）オキシ］−酢酸である請求項１記載の化
    合物、またはその医薬上許容される塩。
  63. 【請求項６３】 ［４−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−
    イル）−４’’−メトキシ［１，１’；３’，１’’−テルフェニル］−４’−
    イル）オキシ］−酢酸である請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容され
    る塩。
  64. 【請求項６４】 ［４−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−
    イル）−３’’，４’’−ジメトキシ［１，１’；３’，１’’−テルフェニル
    ］−４’−イル）オキシ］−酢酸である請求項１記載の化合物、またはその医薬
    上許容される塩。
  65. 【請求項６５】 ［４−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−
    イル）−３’’，４’’，５’’−トリメトキシ［１，１’；３’，１’’−テ
    ルフェニル］−４’−イル）オキシ］−酢酸である請求項１記載の化合物、また
    はその医薬上許容される塩。
  66. 【請求項６６】 ［４−（２−ベンジル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−
    イル）−［１，１’；３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）オキシ］−
    酢酸である請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  67. 【請求項６７】 ４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）
    −ビフェニル−４−イルオキシメチル］−安息香酸である請求項１記載の化合物
    、またはその医薬上許容される塩。
  68. 【請求項６８】 （２Ｓ）−２−［４’−（１−ベンジル−１Ｈ−ベンズイ
    ミダゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロ
    ピオン酸である請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  69. 【請求項６９】 （２Ｒ）−２−［４’−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾ
    ール［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３
    −フェニル−プロピオン酸ナトリウム塩である請求項１記載の化合物。
  70. 【請求項７０】 （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−４，５−ジメチ
    ル−チオフェン−３−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−
    プロピオン酸である請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  71. 【請求項７１】 （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンゾイル−ベンゾフラン
    −３−イル）−３−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プ
    ロピオン酸である請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  72. 【請求項７２】 （２Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−
    ３−イル）−３−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロ
    ピオン酸である請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  73. 【請求項７３】 （２Ｒ）−２−｛４’−［２−（ヒドロキシ−フェニル−
    メチル）−ベンゾフラン−３−イル）−３−ニトロ−ビフェニル−４−イルオキ
    シ］−３−フェニル−プロピオン酸である請求項１記載の化合物、またはその医
    薬上許容される塩。
  74. 【請求項７４】 （２Ｓ）−２−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−
    ３−イル）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル
    −プロピオン酸である請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  75. 【請求項７５】 （２Ｓ）−２−［４’−（５−アセチル−チオフェン−２
    −イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸ナトリ
    ウム塩である請求項１記載の化合物。
  76. 【請求項７６】 処置を必要とする哺乳動物におけるインスリン耐性または
    高血糖によって媒介される代謝障害の処置方法であって、該哺乳動物に式Ｉ： 【化８】 ［式中 Ａは： 【化９】 であり； Ｂは炭素または窒素であり； Ｄは酸素、硫黄または窒素であり； Ｅは炭素または窒素であり； Ｙは結合、メチレン、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ（ＯＨ）であり； Ｒ1は炭素１〜１２個を含むアルキル、炭素原子６〜１２個のアリール、炭素
    原子７〜１５個のアリールアルキル、ハロゲン、カルボキシアルデヒド、トリフ
    ルオロメチル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、２，２−ジメチル−１，３−ベ
    ンゾジオキソール、アルキル部分が炭素原子１〜６個を含むＨｅｔ−アルキル、
    またはハロゲン、トリフルオロメチルもしくは炭素原子１〜６個のアルコキシで
    １−、２−もしくは３−置換された炭素原子６〜１０個のアリールであり； Ｈｅｔは： 【化１０】 であり； Ｇは酸素、硫黄または窒素であり； Ｒ2およびＲ2aは各々独立して水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子
    １〜６個のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルであり； Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素、ハロゲン、炭素原子１〜６個のアルキル、
    炭素原子６〜１０個のアリール、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６個のアル
    コキシ、ニトロ、アミノ、カルボアルコキシ、カルバミド、カルバメート、尿素
    、アルキルスルホアミド、アリールスルホアミド、炭素原子３〜８個のシクロア
    ルキル、−ＮＲ7（ＣＨ2）mＣＯ2Ｈ、ピロリジノン、酸素、窒素または硫黄から
    選択される１〜３個のヘテロ原子を有する環原子５〜７個を含む複素環、トリフ
    ルオロメチル、炭素原子１〜６個のアルキルもしくは炭素原子１〜６個のアルコ
    キシで１−、２−もしくは３−置換された炭素原子６〜１０個のアリールであり
    ； Ｒ5は水素、炭素原子１〜６個のアルキル、−ＣＨ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（ＣＨ2） n ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｒ10、−ＣＨ（Ｒ8）（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ10、
    −ＣＨ（Ｒ8）Ｃ6Ｈ4ＣＯ2Ｒ10であり； Ｒ6は炭素原子１〜３個のアルキレンであり； Ｒ7は水素または炭素原子１〜６個のアルキルであり； Ｒ8は水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子６〜１２個のアリール、
    炭素原子６〜１２個のアラルキル、炭素原子３〜８個のシクロアルキル、フタル
    酸、またはアルキル部分が炭素原子１〜６個を含むＱ−アルキルであり； Ｑは： 【化１１】 であり； Ｗは酸素、硫黄または窒素であり； Ｒ9は−ＣＯ2Ｒ12、−ＣＯＮＨＲ12、テトラゾール、−ＰＯ3Ｒ12であり； Ｒ10は水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子７〜１５個のアリールま
    たは炭素原子７〜１５個のアラルキルであり； Ｒ12は水素、アルキル、炭素原子６〜１２個のアリール、炭素原子７〜１５個
    のアラルキルであり； ｍ＝１〜３であり； ｎ＝１〜６であり； Ｒ1がハロゲンの場合Ｙは結合である］ で表される化合物、またはその医薬上許容される塩を投与する工程を包含する方
    法。
  77. 【請求項７７】 処置また阻害を必要とする哺乳動物におけるＩＩ型糖尿病
    の処置または阻害方法であって、該哺乳動物に式Ｉ： 【化１２】 ［式中 Ａは： 【化１３】 であり； Ｂは炭素または窒素であり； Ｄは酸素、硫黄または窒素であり； Ｅは炭素または窒素であり； Ｙは結合、メチレン、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ（ＯＨ）であり； Ｒ1は炭素１〜１２個を含むアルキル、炭素原子６〜１２個のアリール、炭素
    原子７〜１５個のアリールアルキル、ハロゲン、カルボキシアルデヒド、トリフ
    ルオロメチル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、２，２−ジメチル−１，３−ベ
    ンゾジオキソール、アルキル部分が炭素原子１〜６個を含むＨｅｔ−アルキル、
    またはハロゲン、トリフルオロメチルもしくは炭素原子１〜６個のアルコキシで
    １−、２−もしくは３−置換された炭素原子６〜１０個のアリールであり； Ｈｅｔは： 【化１４】 であり； Ｇは酸素、硫黄または窒素であり； Ｒ2およびＲ2aは各々独立して水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子
    １〜６個のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルであり； Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素、ハロゲン、炭素原子１〜６個のアルキル、
    炭素原子６〜１０個のアリール、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６個のアル
    コキシ、ニトロ、アミノ、カルボアルコキシ、カルバミド、カルバメート、尿素
    、アルキルスルホアミド、アリールスルホアミド、炭素原子３〜８個のシクロア
    ルキル、−ＮＲ7（ＣＨ2）mＣＯ2Ｈ、ピロリジノン、酸素、窒素または硫黄から
    選択される１〜３個のヘテロ原子を有する環原子５〜７個を含む複素環、トリフ
    ルオロメチル、炭素原子１〜６個のアルキルもしくは炭素原子１〜６個のアルコ
    キシで１−、２−もしくは３−置換された炭素原子６〜１０個のアリールであり
    ； Ｒ5は水素、炭素原子１〜６個のアルキル、−ＣＨ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（ＣＨ2） n ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｒ10、−ＣＨ（Ｒ8）（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ10、
    −ＣＨ（Ｒ8）Ｃ6Ｈ4ＣＯ2Ｒ10であり； Ｒ6は炭素原子１〜３個のアルキレンであり； Ｒ7は水素または炭素原子１〜６個のアルキルであり； Ｒ8は水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子６〜１２個のアリール、
    炭素原子６〜１２個のアラルキル、炭素原子３〜８個のシクロアルキル、フタル
    酸、またはアルキル部分が炭素原子１〜６個を含むＱ−アルキルであり； Ｑは： 【化１５】 であり； Ｗは酸素、硫黄または窒素であり； Ｒ9は−ＣＯ2Ｒ12、−ＣＯＮＨＲ12、テトラゾール、−ＰＯ3Ｒ12であり； Ｒ10は水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子７〜１５個のアリールま
    たは炭素原子７〜１５個のアラルキルであり； Ｒ12は水素、アルキル、炭素原子６〜１２個のアリール、炭素原子７〜１５個
    のアラルキルであり； ｍ＝１〜３であり； ｎ＝１〜６であり； Ｒ1がハロゲンの場合Ｙは結合である］ で表される化合物、またはその医薬上許容される塩を投与する工程を包含する方
    法。
  78. 【請求項７８】 調節を必要とする哺乳動物におけるグルコースレベルの調
    節方法であって、該哺乳動物に式Ｉ： 【化１６】 ［式中 Ａは： 【化１７】 であり； Ｂは炭素または窒素であり； Ｄは酸素、硫黄または窒素であり； Ｅは炭素または窒素であり； Ｙは結合、メチレン、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ（ＯＨ）であり； Ｒ1は炭素１〜１２個を含むアルキル、炭素原子６〜１２個のアリール、炭素
    原子７〜１５個のアリールアルキル、ハロゲン、カルボキシアルデヒド、トリフ
    ルオロメチル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、２，２−ジメチル−１，３−ベ
    ンゾジオキソール、アルキル部分が炭素原子１〜６個を含むＨｅｔ−アルキル、
    またはハロゲン、トリフルオロメチルもしくは炭素原子１〜６個のアルコキシで
    １−、２−もしくは３−置換された炭素原子６〜１０個のアリールであり； Ｈｅｔは： 【化１８】 であり； Ｇは酸素、硫黄または窒素であり； Ｒ2およびＲ2aは各々独立して水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子
    １〜６個のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルであり； Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素、ハロゲン、炭素原子１〜６個のアルキル、
    炭素原子６〜１０個のアリール、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６個のアル
    コキシ、ニトロ、アミノ、カルボアルコキシ、カルバミド、カルバメート、尿素
    、アルキルスルホアミド、アリールスルホアミド、炭素原子３〜８個のシクロア
    ルキル、−ＮＲ7（ＣＨ2）mＣＯ2Ｈ、ピロリジノン、酸素、窒素または硫黄から
    選択される１〜３個のヘテロ原子を有する環原子５〜７個を含む複素環、トリフ
    ルオロメチル、炭素原子１〜６個のアルキルもしくは炭素原子１〜６個のアルコ
    キシで１−、２−もしくは３−置換された炭素原子６〜１０個のアリールであり
    ； Ｒ5は水素、炭素原子１〜６個のアルキル、−ＣＨ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（ＣＨ2） n ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｒ10、−ＣＨ（Ｒ8）（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ10、
    −ＣＨ（Ｒ8）Ｃ6Ｈ4ＣＯ2Ｒ10であり； Ｒ6は炭素原子１〜３個のアルキレンであり； Ｒ7は水素または炭素原子１〜６個のアルキルであり； Ｒ8は水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子６〜１２個のアリール、
    炭素原子６〜１２個のアラルキル、炭素原子３〜８個のシクロアルキル、フタル
    酸、またはアルキル部分が炭素原子１〜６個を含むＱ−アルキルであり； Ｑは： 【化１９】 であり； Ｗは酸素、硫黄または窒素であり； Ｒ9は−ＣＯ2Ｒ12、−ＣＯＮＨＲ12、テトラゾール、−ＰＯ3Ｒ12であり； Ｒ10は水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子７〜１５個のアリールま
    たは炭素原子７〜１５個のアラルキルであり； Ｒ12は水素、アルキル、炭素原子６〜１２個のアリール、炭素原子７〜１５個
    のアラルキルであり； ｍ＝１〜３であり； ｎ＝１〜６であり； Ｒ1がハロゲンの場合Ｙは結合である］ で表される化合物、またはその医薬上許容される塩を投与する工程を包含する方
    法。
  79. 【請求項７９】 式Ｉ： 【化２０】 ［式中 Ａは： 【化２１】 であり； Ｂは炭素または窒素であり； Ｄは酸素、硫黄または窒素であり； Ｅは炭素または窒素であり； Ｙは結合、メチレン、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ（ＯＨ）であり； Ｒ1は炭素１〜１２個を含むアルキル、炭素原子６〜１２個のアリール、炭素
    原子７〜１５個のアリールアルキル、ハロゲン、カルボキシアルデヒド、トリフ
    ルオロメチル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、２，２−ジメチル−１，３−ベ
    ンゾジオキソール、アルキル部分が炭素原子１〜６個を含むＨｅｔ−アルキル、
    またはハロゲン、トリフルオロメチルもしくは炭素原子１〜６個のアルコキシで
    １−、２−もしくは３−置換された炭素原子６〜１０個のアリールであり； Ｈｅｔは： 【化２２】 であり； Ｇは酸素、硫黄または窒素であり； Ｒ2およびＲ2aは各々独立して水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子
    １〜６個のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルであり； Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素、ハロゲン、炭素原子１〜６個のアルキル、
    炭素原子６〜１０個のアリール、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６個のアル
    コキシ、ニトロ、アミノ、カルボアルコキシ、カルバミド、カルバメート、尿素
    、アルキルスルホアミド、アリールスルホアミド、炭素原子３〜８個のシクロア
    ルキル、−ＮＲ7（ＣＨ2）mＣＯ2Ｈ、ピロリジノン、酸素、窒素または硫黄から
    選択される１〜３個のヘテロ原子を有する環原子５〜７個を含む複素環、トリフ
    ルオロメチル、炭素原子１〜６個のアルキルもしくは炭素原子１〜６個のアルコ
    キシで１−、２−もしくは３−置換された炭素原子６〜１０個のアリールであり
    ； Ｒ5は水素、炭素原子１〜６個のアルキル、−ＣＨ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（ＣＨ2） n ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｒ10、−ＣＨ（Ｒ8）（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ10、
    −ＣＨ（Ｒ8）Ｃ6Ｈ4ＣＯ2Ｒ10であり； Ｒ6は炭素原子１〜３個のアルキレンであり； Ｒ7は水素または炭素原子１〜６個のアルキルであり； Ｒ8は水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子６〜１２個のアリール、
    炭素原子６〜１２個のアラルキル、炭素原子３〜８個のシクロアルキル、フタル
    酸、またはアルキル部分が炭素原子１〜６個を含むＱ−アルキルであり； Ｑは： 【化２３】 であり； Ｗは酸素、硫黄または窒素であり； Ｒ9は−ＣＯ2Ｒ12、−ＣＯＮＨＲ12、テトラゾール、−ＰＯ3Ｒ12であり； Ｒ10は水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子７〜１５個のアリールま
    たは炭素原子７〜１５個のアラルキルであり； Ｒ12は水素、アルキル、炭素原子６〜１２個のアリール、炭素原子７〜１５個
    のアラルキルであり； ｍ＝１〜３であり； ｎ＝１〜６であり； Ｒ1がハロゲンの場合Ｙは結合である］ で表される化合物、またはその医薬上許容される塩および医薬担体を含有する医
    薬組成物。
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