JPH07267985A - タウロウルソデオキシコール酸水和物の製法 - Google Patents
タウロウルソデオキシコール酸水和物の製法Info
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- JPH07267985A JPH07267985A JP6309894A JP6309894A JPH07267985A JP H07267985 A JPH07267985 A JP H07267985A JP 6309894 A JP6309894 A JP 6309894A JP 6309894 A JP6309894 A JP 6309894A JP H07267985 A JPH07267985 A JP H07267985A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 タウリンとウルソデオキシコール酸の縮合反
応の後、有機溶媒を留去して得られるタウロウルソデオ
キシコール酸水溶液に希硫酸、希塩酸等の酸を添加する
ことにより結晶を析出させ、水洗によりタウロウルソデ
オキシコール酸水和物結晶を得る方法。 【効果】 タウロウルソデオキシコール酸水溶液から有
機溶媒を使用せず、タウロウルソデオキシコール酸水和
物を工業的規模で安価かつ簡便に得ることが可能であ
る。
応の後、有機溶媒を留去して得られるタウロウルソデオ
キシコール酸水溶液に希硫酸、希塩酸等の酸を添加する
ことにより結晶を析出させ、水洗によりタウロウルソデ
オキシコール酸水和物結晶を得る方法。 【効果】 タウロウルソデオキシコール酸水溶液から有
機溶媒を使用せず、タウロウルソデオキシコール酸水和
物を工業的規模で安価かつ簡便に得ることが可能であ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は血中脂質低下作用などの
有効な薬理作用を示すタウロウルソデオキシコール酸水
和物の製法に関する。
有効な薬理作用を示すタウロウルソデオキシコール酸水
和物の製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】タウロウルソデオキシコール酸１ｇは１
ｍｌに容易に溶解し、きわめて水に溶け易いことから、
水溶液中から直接結晶として効率よくかつ純度よく取り
出すのは非常に困難である。タウロウルソデオキシコー
ル酸水和物の製法に関しては、特開昭６３−１４６８９
５号公報、特開平３−１７０９６号公報の記載の方法が
ある。いずれも反応によって生じる無機塩及び未反応の
タウリンをろ過することにより除去した後、大量の有機
溶媒によってタウロウルソデオキシコール酸を析出させ
る方法である。
ｍｌに容易に溶解し、きわめて水に溶け易いことから、
水溶液中から直接結晶として効率よくかつ純度よく取り
出すのは非常に困難である。タウロウルソデオキシコー
ル酸水和物の製法に関しては、特開昭６３−１４６８９
５号公報、特開平３−１７０９６号公報の記載の方法が
ある。いずれも反応によって生じる無機塩及び未反応の
タウリンをろ過することにより除去した後、大量の有機
溶媒によってタウロウルソデオキシコール酸を析出させ
る方法である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記の方法の問題点と
しては、（１）有機溶媒を使用して無機塩を取り除く操
作を繰り返すため、操作が煩雑であり、反応により生ず
る無機塩並びに未反応のタウリン及びウルソデオキシコ
ール酸を完全に除去することが困難であること、（２）
多量の有機溶媒を必要とし工業的な実施が困難であるこ
と、（３）タウリンとウルソデオキシコール酸との縮合
反応後の減圧乾固は、操作上の危険を伴うことが挙げら
れる。
しては、（１）有機溶媒を使用して無機塩を取り除く操
作を繰り返すため、操作が煩雑であり、反応により生ず
る無機塩並びに未反応のタウリン及びウルソデオキシコ
ール酸を完全に除去することが困難であること、（２）
多量の有機溶媒を必要とし工業的な実施が困難であるこ
と、（３）タウリンとウルソデオキシコール酸との縮合
反応後の減圧乾固は、操作上の危険を伴うことが挙げら
れる。
【０００４】発明者等は、これら問題点を解決すべく鋭
意研究した結果、タウロウルソデオキシコール酸水溶液
から有機溶媒を使用せず、タウロウルソデオキシコール
酸水和物が工業的規模で安価かつ簡便に得られる本製法
を発明するに至った。
意研究した結果、タウロウルソデオキシコール酸水溶液
から有機溶媒を使用せず、タウロウルソデオキシコール
酸水和物が工業的規模で安価かつ簡便に得られる本製法
を発明するに至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、タウロ
ウルソデオキシコール酸の製法において、（１）水を含
んでも良い有機溶媒中、タウリンとウルソデオキシコー
ル酸とを脱水縮合反応に付す工程、（２）有機溶媒を留
去して得られる水溶液を洗浄して未反応のウルソデオキ
シコール酸を除去する工程、（３）タウロウルソデオキ
シコール酸の水溶液に酸を添加することによりｐＨを調
整してタウロウルソデオキシコール酸水和物を晶出させ
る工程からなるタウロウルソデオキシコール酸水和物の
製法が提供される。
ウルソデオキシコール酸の製法において、（１）水を含
んでも良い有機溶媒中、タウリンとウルソデオキシコー
ル酸とを脱水縮合反応に付す工程、（２）有機溶媒を留
去して得られる水溶液を洗浄して未反応のウルソデオキ
シコール酸を除去する工程、（３）タウロウルソデオキ
シコール酸の水溶液に酸を添加することによりｐＨを調
整してタウロウルソデオキシコール酸水和物を晶出させ
る工程からなるタウロウルソデオキシコール酸水和物の
製法が提供される。
【０００６】本発明において、脱水縮合反応は混合酸無
水物法、活性エステル法等の通常のペプチド合成に使用
される方法が使用できる（泉屋ら、「ペプチド合成」、
丸善株式会社、１９７５年）。脱水縮合反応に使用され
る溶媒としては、脱水縮合反応を阻害しないものであれ
ば、いずれの溶媒も使用でき、例えば、ｎ−ヘキサン、
ベンゼン等の炭化水素、ジクロルメタン、クロロホルム
等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、１，２−
ジメトキシエタン等の鎖状エーテル類、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン等の環状エーテル類、酢酸エチル、酢
酸ブチル等のエステル類が挙げられる。脱水縮合剤とし
ては、混合酸無水物法においては、クロル炭酸エチル、
クロル炭酸イソブチル等の炭酸モノアルキルエステル等
が挙げられ、活性エステル法においては、ｐ−ニトロフ
ェニルエステル、クロロ化フェニルエステル、２−エト
キシ−１−（２Ｈ）−キノリンカルボン酸エステル等が
挙げられる。反応は無水条件でも含水条件でも行える
が、無水条件で行った場合には、反応終了後、水を添加
すれば良い。
水物法、活性エステル法等の通常のペプチド合成に使用
される方法が使用できる（泉屋ら、「ペプチド合成」、
丸善株式会社、１９７５年）。脱水縮合反応に使用され
る溶媒としては、脱水縮合反応を阻害しないものであれ
ば、いずれの溶媒も使用でき、例えば、ｎ−ヘキサン、
ベンゼン等の炭化水素、ジクロルメタン、クロロホルム
等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、１，２−
ジメトキシエタン等の鎖状エーテル類、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン等の環状エーテル類、酢酸エチル、酢
酸ブチル等のエステル類が挙げられる。脱水縮合剤とし
ては、混合酸無水物法においては、クロル炭酸エチル、
クロル炭酸イソブチル等の炭酸モノアルキルエステル等
が挙げられ、活性エステル法においては、ｐ−ニトロフ
ェニルエステル、クロロ化フェニルエステル、２−エト
キシ−１−（２Ｈ）−キノリンカルボン酸エステル等が
挙げられる。反応は無水条件でも含水条件でも行える
が、無水条件で行った場合には、反応終了後、水を添加
すれば良い。
【０００７】ｐＨ調整に使用される酸は、特に限定され
るものではないが、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸が挙げ
られる。ｐＨは酸性、好ましくは３以下である。
るものではないが、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸が挙げ
られる。ｐＨは酸性、好ましくは３以下である。
【０００８】ウルソデオキシコール酸の除去の有機溶媒
は水と混和しにくく、かつウルソデオキシコール酸を溶
解するものであれば良く、例えば、ｎ−ヘキサン、ベン
ゼン等の炭化水素、ジクロルメタン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステ
ル類が挙げられる。
は水と混和しにくく、かつウルソデオキシコール酸を溶
解するものであれば良く、例えば、ｎ−ヘキサン、ベン
ゼン等の炭化水素、ジクロルメタン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステ
ル類が挙げられる。
【０００９】また、本法によれば、粗製のタウロウルソ
デオキシコール酸を精製することもできる。すなわち、
粗製タウロウルソデオキシコール酸を水に溶解し得られ
る水溶液からウルソデオキシコール酸を有機溶媒により
除去し、タウロウルソデオキシコール酸の水溶液とし、
これに酸を添加することにより、タウロウルソデオキシ
コール酸水和物を晶析させる精製法である。
デオキシコール酸を精製することもできる。すなわち、
粗製タウロウルソデオキシコール酸を水に溶解し得られ
る水溶液からウルソデオキシコール酸を有機溶媒により
除去し、タウロウルソデオキシコール酸の水溶液とし、
これに酸を添加することにより、タウロウルソデオキシ
コール酸水和物を晶析させる精製法である。
【００１０】
【実施例】以下、本発明の方法について代表的な実施例
を示す。以下の実施例においては、本製法における主な
不純物である無機塩またはタウリンの含有率を第十二改
正日本薬局方記載の硫酸塩試験法を準用して測定した。
タウロウルソデオキシコール酸の純度を、薄層板として
Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０Ｆ２５４（商標：メルク社
製）を、展開溶媒としてクロロホルム：エタノール：酢
酸エチル：酢酸：水（８：６：５：４：１）の混合溶媒
を用いた薄層クロマトグラフィーにより測定した。
を示す。以下の実施例においては、本製法における主な
不純物である無機塩またはタウリンの含有率を第十二改
正日本薬局方記載の硫酸塩試験法を準用して測定した。
タウロウルソデオキシコール酸の純度を、薄層板として
Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０Ｆ２５４（商標：メルク社
製）を、展開溶媒としてクロロホルム：エタノール：酢
酸エチル：酢酸：水（８：６：５：４：１）の混合溶媒
を用いた薄層クロマトグラフィーにより測定した。
【００１１】（実施例１）ウルソデオキシコール酸（２
５ｇ）をジオキサン（２５０ｍｌ）に溶解し、トリエチ
ルアミン（１０．２ｍｌ，１．１５当量）を加え攪拌し
た。混合液を１０°まで冷却し、クロル炭酸エチル
（７．０ｍｌ，１．１５当量）を滴下した。次いでタウ
リン（９．１７ｇ，１．１５当量）の１規定水酸化ナト
リウム溶液（６６ｍｌ）を滴下した。反応液を１時間攪
拌後、減圧蒸留してジオキサンを留去した。残分に水を
加え水溶液とし希塩酸でｐＨ６に調整の後、酢酸エチル
で未反応のウルソデオキシコール酸を除去した。更に減
圧濃縮した後、希塩酸を加えｐＨ１に調整し、そのまま
室温で２時間攪拌することによって結晶を析出させた。
析出した結晶を濾過、水洗後、乾燥してタウロウルソデ
オキシコール酸水和物（２７．９ｇ）を得た。収率は８
１．９％であった。無機塩及びタウリンの含有率はそれ
ぞれ０．１％以下であり、タウロウルソデオキシコール
酸の純度は９９．９％以上であった。
５ｇ）をジオキサン（２５０ｍｌ）に溶解し、トリエチ
ルアミン（１０．２ｍｌ，１．１５当量）を加え攪拌し
た。混合液を１０°まで冷却し、クロル炭酸エチル
（７．０ｍｌ，１．１５当量）を滴下した。次いでタウ
リン（９．１７ｇ，１．１５当量）の１規定水酸化ナト
リウム溶液（６６ｍｌ）を滴下した。反応液を１時間攪
拌後、減圧蒸留してジオキサンを留去した。残分に水を
加え水溶液とし希塩酸でｐＨ６に調整の後、酢酸エチル
で未反応のウルソデオキシコール酸を除去した。更に減
圧濃縮した後、希塩酸を加えｐＨ１に調整し、そのまま
室温で２時間攪拌することによって結晶を析出させた。
析出した結晶を濾過、水洗後、乾燥してタウロウルソデ
オキシコール酸水和物（２７．９ｇ）を得た。収率は８
１．９％であった。無機塩及びタウリンの含有率はそれ
ぞれ０．１％以下であり、タウロウルソデオキシコール
酸の純度は９９．９％以上であった。
【００１２】得られた結晶は、融点１４１〜１４９°、
２％水溶液のｐＨ１．５、溶解度は３０．５°におい
て、２．２２％（ｗ／ｗ）を示した。
２％水溶液のｐＨ１．５、溶解度は３０．５°におい
て、２．２２％（ｗ／ｗ）を示した。
【００１３】（実施例２）ウルソデオキシコール酸（１
０ｇ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、トリエチ
ルアミン（４．０８ｍｌ，１．１５当量）を加え攪拌し
た。混合液を１０°まで冷却し、クロル炭酸エチル
（２．８ｍｌ，１．１５当量）を滴下した。次いでタウ
リン（３．６７ｇ，１．１５当量）の１規定水酸化ナト
リウム溶液（２７ｍｌ）を滴下した。反応液を１時間攪
拌後、希硫酸でｐＨ５に調整の後、分液した。水層を酢
酸エチルで洗浄し、未反応のウルソデオキシコール酸を
除去した。更に減圧濃縮した後、希硫酸を加えｐＨ２に
調整し、そのまま室温で２時間攪拌することによって結
晶を析出させた。析出した結晶を濾過、水洗後、乾燥し
てタウロウルソデオキシコール酸水和物（１１．０ｇ）
を得た。収率は８０．６％であった。無機塩及びタウリ
ンの含有率はそれぞれ０．１％以下であり、タウロウル
ソデオキシコール酸の純度は９９．９％以上であった。
０ｇ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、トリエチ
ルアミン（４．０８ｍｌ，１．１５当量）を加え攪拌し
た。混合液を１０°まで冷却し、クロル炭酸エチル
（２．８ｍｌ，１．１５当量）を滴下した。次いでタウ
リン（３．６７ｇ，１．１５当量）の１規定水酸化ナト
リウム溶液（２７ｍｌ）を滴下した。反応液を１時間攪
拌後、希硫酸でｐＨ５に調整の後、分液した。水層を酢
酸エチルで洗浄し、未反応のウルソデオキシコール酸を
除去した。更に減圧濃縮した後、希硫酸を加えｐＨ２に
調整し、そのまま室温で２時間攪拌することによって結
晶を析出させた。析出した結晶を濾過、水洗後、乾燥し
てタウロウルソデオキシコール酸水和物（１１．０ｇ）
を得た。収率は８０．６％であった。無機塩及びタウリ
ンの含有率はそれぞれ０．１％以下であり、タウロウル
ソデオキシコール酸の純度は９９．９％以上であった。
【００１４】（実施例３）ウルソデオキシコール酸（２
５ｇ）を酢酸エチル（２５０ｍｌ）に溶解し、トリエチ
ルアミン（１０．２ｍｌ，１．１５当量）を加え攪拌し
た。混合液を１０°まで冷却し、クロル炭酸エチル
（７．０ｍｌ，１．１５当量）を滴下した。次いでタウ
リン（９．１７ｇ，１．１５当量）を１規定水酸化ナト
リウム（６６ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を１時間攪
拌後、希硫酸でｐＨ５に調整の後、分液した。水層を酢
酸エチルで洗浄し、未反応のウルソデオキシコール酸を
除去した。更に減圧濃縮した後、希硫酸を加えｐＨ３に
調整し、そのまま室温で２時間攪拌することによって結
晶を析出させた。析出した結晶を濾過、水洗後、乾燥し
てタウロウルソデオキシコール酸水和物（２６．０ｇ）
を得た。収率は７６．３％であった。無機塩及びタウリ
ンの含有率はそれぞれ０．１％以下であり、タウロウル
ソデオキシコール酸の純度は９９．９％以上であった。
５ｇ）を酢酸エチル（２５０ｍｌ）に溶解し、トリエチ
ルアミン（１０．２ｍｌ，１．１５当量）を加え攪拌し
た。混合液を１０°まで冷却し、クロル炭酸エチル
（７．０ｍｌ，１．１５当量）を滴下した。次いでタウ
リン（９．１７ｇ，１．１５当量）を１規定水酸化ナト
リウム（６６ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を１時間攪
拌後、希硫酸でｐＨ５に調整の後、分液した。水層を酢
酸エチルで洗浄し、未反応のウルソデオキシコール酸を
除去した。更に減圧濃縮した後、希硫酸を加えｐＨ３に
調整し、そのまま室温で２時間攪拌することによって結
晶を析出させた。析出した結晶を濾過、水洗後、乾燥し
てタウロウルソデオキシコール酸水和物（２６．０ｇ）
を得た。収率は７６．３％であった。無機塩及びタウリ
ンの含有率はそれぞれ０．１％以下であり、タウロウル
ソデオキシコール酸の純度は９９．９％以上であった。
【００１５】（実施例４）ウルソデオキシコール酸（２
０ｇ）を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、トリエチ
ルアミン（８．１６ｍｌ，１．１５当量）を加え攪拌し
た。混合液を１０°まで冷却し、クロル炭酸エチル
（５．６ｍｌ，１．１５当量）を滴下した。次いでタウ
リン（７．３４ｇ，１．１５当量）を１規定水酸化ナト
リウム（５３ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を１時間攪
拌後、希硫酸でｐＨ４に調整の後、分液した。水層をそ
の後酢酸エチルで洗浄し、未反応のウルソデオキシコー
ル酸を除去した。更に減圧濃縮して、希硫酸を加えｐＨ
１に調整し、そのまま室温で２時間攪拌することによっ
て結晶を析出させた。析出した結晶を濾過、水洗後、乾
燥してタウロウルソデオキシコール酸水和物（２２．６
ｇ）を得た。収率は８２．７％であった。無機塩及びタ
ウリンの含有率はそれぞれ０．１％以下であり、タウロ
ウルソデオキシコール酸の純度は９９．９％以上であっ
た。
０ｇ）を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、トリエチ
ルアミン（８．１６ｍｌ，１．１５当量）を加え攪拌し
た。混合液を１０°まで冷却し、クロル炭酸エチル
（５．６ｍｌ，１．１５当量）を滴下した。次いでタウ
リン（７．３４ｇ，１．１５当量）を１規定水酸化ナト
リウム（５３ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を１時間攪
拌後、希硫酸でｐＨ４に調整の後、分液した。水層をそ
の後酢酸エチルで洗浄し、未反応のウルソデオキシコー
ル酸を除去した。更に減圧濃縮して、希硫酸を加えｐＨ
１に調整し、そのまま室温で２時間攪拌することによっ
て結晶を析出させた。析出した結晶を濾過、水洗後、乾
燥してタウロウルソデオキシコール酸水和物（２２．６
ｇ）を得た。収率は８２．７％であった。無機塩及びタ
ウリンの含有率はそれぞれ０．１％以下であり、タウロ
ウルソデオキシコール酸の純度は９９．９％以上であっ
た。
Claims (3)
- 【請求項１】 タウロウルソデオキシコール酸の製法に
おいて、（１）水を含んでも良い有機溶媒中、タウリン
とウルソデオキシコール酸とを脱水縮合反応に付す工
程、（２）有機溶媒を留去して得られる水溶液を洗浄し
て未反応のウルソデオキシコール酸を除去する工程、
（３）タウロウルソデオキシコール酸の水溶液に酸を添
加することによりｐＨを調整してタウロウルソデオキシ
コール酸水和物を晶出させる工程からなるタウロウルソ
デオキシコール酸水和物結晶を得る方法。 - 【請求項２】 ｐＨを３以下とする請求項１記載の方
法。 - 【請求項３】 添加する酸が希硫酸、希塩酸である請求
項１または請求項２記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6309894A JPH07267985A (ja) | 1994-03-31 | 1994-03-31 | タウロウルソデオキシコール酸水和物の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6309894A JPH07267985A (ja) | 1994-03-31 | 1994-03-31 | タウロウルソデオキシコール酸水和物の製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07267985A true JPH07267985A (ja) | 1995-10-17 |
Family
ID=13219492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6309894A Pending JPH07267985A (ja) | 1994-03-31 | 1994-03-31 | タウロウルソデオキシコール酸水和物の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07267985A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100396113B1 (ko) * | 1996-10-14 | 2003-12-24 | 동아제약 주식회사 | 타우로우르소데옥시콜린산의 정제방법 |
| EP1985622A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-29 | Prodotti Chimici E Alimentari Spa | Process for the preparation of tauroursodesoxycholic acid |
| CN111825737A (zh) * | 2019-04-16 | 2020-10-27 | 迪法玛弗朗西斯有限公司 | 胆烷酸共轭物的纯化 |
-
1994
- 1994-03-31 JP JP6309894A patent/JPH07267985A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100396113B1 (ko) * | 1996-10-14 | 2003-12-24 | 동아제약 주식회사 | 타우로우르소데옥시콜린산의 정제방법 |
| EP1985622A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-29 | Prodotti Chimici E Alimentari Spa | Process for the preparation of tauroursodesoxycholic acid |
| WO2008128844A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Prodotti Chimici E Alimentari Spa | Process for the preparation of tauroursodesoxycholic acid |
| CN111825737A (zh) * | 2019-04-16 | 2020-10-27 | 迪法玛弗朗西斯有限公司 | 胆烷酸共轭物的纯化 |
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| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20031225 |
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| A02 | Decision of refusal |
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