HU201016B - Process for producing 3,6-diaminoacridine (proflavin) - Google Patents

Abstract

3,6-Di:amino-acridine (proflavin) is prepd. from m-phenylene-di:amine and formic acid; m-phenylene-di:amine reacts in the presence of mineral, pref. sulphuric-acid at a 1:1.0-1.2 mol. ratio, or m-phenylene-di:amine mono-hydrogen-chloride or a mixt. of mono- and mono-hydrogen-chlorides of m-phenylene-di:amine representing, based on di:amine a mol. ratio of 1.1.0-1.2 of hydrochloric acid entering the reaction with anhydrous formic acid, in a medium of 2-4C glycol. The cooled reaction mix is diluted with a 1-4C alcohol, pref. ethanol and the obtd. proflavin salt is filtered, converted with an alkaline into free base and recrystallised from glycol.

Description

A találmány tárgya eljárás 3,6-diamino-akridin (proflavin) gazdaságos ipari előállítására, az eljárás jellemzője, hogy vagy m-fenilén-diamint 1:1,0-1,2 mólarányban alkalmazott kénsav jelenlétében, vagy m-fenil-diamÍn-monohidrogén-kloridot vagy m-fenilén-diamin-mono- vagy dihidrogén-klorid elegyét — amely sókkal a reakcióelegybe bevitt sósav mólaránya a m-fenilén-diaminra számítva 1:1,ΟΙ,2— reagáltatjuk a vízmentes hangyasavval 2-4 szénatomszámú alkilén-glikolban. A reakcióelegyet hűtjük és 1-4 szénatomszámú alifás alkohollal hígítjuk, a kivált proflavinsót szűrjük, vízben oldjuk, maid nátrium-hidroxid oldattal a bázist felszabadítjuk, ismét szűrjük és etilén-glikolból átkristályosítjllk'.The present invention relates to a process for the economical industrial production of 3,6-diaminoacridine (proflavin), characterized in that either m-phenylenediamine in the presence of 1: 1.0-1.2 molar sulfuric acid or m-phenylenediamine is used. monohydrochloride, or a mixture of m-Phenylenediamine mono- or dihydrochloride, which is reacted with anhydrous formic acid at a molar ratio of hydrochloric acid to salts of m-Phenylenediamine 1: 1, ΟΙ, 2- glycol. The reaction mixture is cooled and diluted with C 1-4 aliphatic alcohol, the precipitated proflavin salt is filtered off, dissolved in water, the base is liberated with sodium hydroxide solution, filtered again and recrystallized from ethylene glycol.

A proflavin értékes antiszeptikus hatású gyógyszeralapanyag, amit kompozíciókban többek között különböző fekélyes, gyulladásos megbetegedések gyógyításában használnak. Ezen túlmenően szerves szintézisek kiindulási anyagaként is hasznosítható.Proflavin is a valuable drug substance with antiseptic activity, which is used in compositions for the treatment of, inter alia, various ulcerative and inflammatory diseases. In addition, it can be used as a starting material for organic syntheses.

Előállításának lehetőségét és a gyártás ipari megvalósításának legkedvezőbb útját A.Albert vizsgálta és foglalta össze (A. Albert: The Acridines London E. Arnold Publ. Ltd. 1966). Albert eljárása szerint m-fenilén-diamint reagáltatnak gliceringen 90%-os hangyasavval, tömény sósav jelenlétében 155 °C-on 75 percen át. A 100 °C-ra lehűtött reakcióelegyet vízzel hígítják, majd nátrium-hidroxid vizes oldatába adagolják. A kivált proflavin bázist szűrik, híg ecetsavban oldják, az oldat pH-ját nátrium-hidroxiddal semlegesre állítják, és a kivált szennyeződéseket szűrik, majd a tiszta oldatot lúgosítják és a proflavint szűrik. Az így kapott terméket átkristályosítással tisztítják. Az átkristályosításhoz 55-szörös mennyiségű etil-alkoholt, vagy 400szoros mennyiségű vizet javasolnak. íly módon a proflavint 60%-os kitermeléssel kapják.A. Albert investigated and summarized the possibility of its production and the most favorable way of industrial production (A. Albert: The Acridines London E. Arnold Publ. Ltd. 1966). According to Albert, m-phenylene diamine is reacted on glycerol with 90% formic acid in the presence of concentrated hydrochloric acid at 155 ° C for 75 minutes. After cooling to 100 ° C, the reaction mixture is diluted with water and added to an aqueous solution of sodium hydroxide. The precipitated proflavin base is filtered off, dissolved in dilute acetic acid, the solution is neutralized with sodium hydroxide, and the precipitate is filtered off, then the clear solution is made alkaline and the proflavin is filtered. The product thus obtained is purified by recrystallization. For recrystallization, 55 times ethyl alcohol or 400 times water are recommended. Thus, proflavin is obtained in a yield of 60%.

Albert eljárásnak reprodukciós kísérletei során azt tapasztaltuk, hogy az így kapott végtermék nem megfelelő tisztaságú. Ahhoz, hogy a vékonyrétegkromatográSásan egységes proflavint kapjuk, ismételt kristályosításra volt szükség, ami a kitermelést 50%-ra csökkentette.Albert's reproduction experiments have shown that the final product thus obtained is of poor purity. Recrystallization was required to obtain proflavin uniform by TLC, which reduced the yield to 50%.

A találmány célja olyan eljárás kidolgozása, amellyel a proflavint egyszerűen és gazdaságosan, az eddig ismert módszereknél jobb kitermeléssel és tisztább formában lehet előállítani.SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide a process for preparing proflavin simply and economically, in a better yield and purer form than previously known methods.

A találmány alapját az a felismerés képed, amely szerint a reakcióelegybe bevitt víz minimalizálásával, illetve teljes kiküszöbölésével lényegesen kedvezőbb körülményeket lehet teremteni a reakció számára, ami elsősorban a nyestermék jobb minőségében és könnyebb tisztíthatóságában mutatkozik meg. Ezáltal a gyártási folyamat egyszerűsödik, a kitermelés nő és a gyártás gazdaságosabbá válik. A kedvező hatás arra vezethető vissza, hogy víz jelenlétében a reakció számára optimális (155 °C hőmérsékletet) mindaddig nem lehet elérni, amíg a bevitt víz el nem távozik a reakcióelegyből. Ez azt jelenti, hogy a reakciópartnerek kiindulási mennyiségtől függően legalább egy óra szükséges ahhoz, hogy a megfelelő hőmérsékletet elérjük, mivel a belső hőmérséklet 130-140 ’C között ingadozik mindaddig, amíg a reakcióelegyben víz van jelen.The present invention is based on the realization that by minimizing or completely eliminating the water added to the reaction mixture, it is possible to create substantially more favorable conditions for the reaction, in particular by improving the quality and ease of purification of the crude product. This simplifies the production process, increases production and makes production more economical. The beneficial effect is due to the fact that in the presence of water, the optimum reaction temperature (155 ° C) cannot be achieved until the added water is removed from the reaction mixture. This means that depending on the starting amount of the reaction partners, at least one hour is needed to reach the appropriate temperature since the internal temperature fluctuates between 130-140 ° C as long as water is present in the reaction mixture.

Minthogy a proflavin képződés 145 °C alatt csak igen kis mértékben megy végbe, a mellékrcakciók előtérbe kerülése miatt, a nyerstermék szennyezettsége jelentős mértékben nó.Since proflavin formation is only very low below 145 ° C, due to the increase in side effects, the contamination of the crude product is significantly increased.

A találmány szerinti eljárásnak megfelelően a reakciópartnereket úgy választjuk meg, hogy víz gyakorlatilag egyáltalán nem, vagy csak minimális mennyiségben kerüljön a rendszerbe. Ennek érdekében vízmentes hangyasavat alkalmazunk, és reakciópartnerként m-fenilén-diamin-monohidrogén-kloridot vagy m-fenilén-diamin mono- és dihidrogén-klorid sójának keverékét használjuk oly módon, hogy a reakcióelegybe a sókkal bevitt sósav mólaránya a m-femlén-diaminra számítva 1:1,0-1,2 legyen.According to the process according to the invention, the reaction partners are selected so that practically no or only minimal amount of water is introduced into the system. To this end, anhydrous formic acid is used and the reaction partner is m-phenylene diamine monohydrochloride or a mixture of the mono- and dihydrochloride salts of m-phenylene diamine such that the molar ratio of hydrochloric acid to the reaction mixture is m-femylene diamine. 1: 1.0 to 1.2.

Amennyiben kizárólag m-fenilén-diaminból kívánunk kiindulni, úgy is eljárhatunk, hogy a reakciót tömény kénsav j elenlétében hajtjuk végre, amelynek mólaránya a m-fenilén-diaminra számítva szintén 1:1,0-1,2. A kénsav alkalmazásának lényeges előnye, hogy a gyártás ipari méretekben egyszerű saválló acél autoklávban megvalósítható, ellentétben az igen agresszív sósavval, amelynek alkalmazása esetén a jóval drágább zománcozott autoklávot szükséges alkalmazni.If only m-Phenylenediamine is to be used, the reaction may be carried out in the presence of concentrated sulfuric acid, which also has a molar ratio of m-Phenylenediamine of from 1: 1.0 to 1.2. An important advantage of using sulfuric acid is that industrial production can be carried out in a simple autoclave of stainless steel, in contrast to the very aggressive hydrochloric acid which requires the use of a much more expensive enameled autoclave.

További előnyt jelent, hogy kénsav alkalmazása esetén a gyártás egyszerűsödik, mivel nem szükséges külön reakciólépésben a m-fenilén-diaminból sót képezni, mint ahogy az sósav használata esetén történik.A further advantage is that when sulfuric acid is used, the production is simplified, since it is not necessary to form a salt from m-phenylenediamine in a separate reaction step, as is the case with hydrochloric acid.

Tapasztalataink szerint reakcióközegként a glicerinnél — feltehetően a glicerin erősen nedvszívó tulajdonsága miatt — előnyösebben alkalmazható valamely 2-4 szénatomszámú glikol, célszerűen az etilénglikol.It has been found that glyceryl is preferably a C2-C4 glycol, preferably ethylene glycol, because of its highly absorbent nature, as the reaction medium.

A víz kiküszöbölésével, illetve minimálisra csökkentésével elérhető, hogy a reakcióelegy hőmérsékletét 25-30 perc alatt 155 ’C-ra lehet emelni. Ezáltal a mellékreakciók visszaszoríthatók és a termék szennyezettsége nagymértékben csökken.By eliminating or minimizing water, it is possible to raise the temperature of the reaction mixture to 155 ° C in 25-30 minutes. In this way, side reactions can be suppressed and product contamination is greatly reduced.

További felismerésünk, hogy amennyiben a reakcióelegyet nem vízzel, hanem 1-4 szénatomszámú alifás alkohollal, előnyösen etil-alkohollal hígítjuk, a szennyeződések a glikolos anyalúgban maradnak és a kiszűrt proílavinsó lényegesen jobb minőségben nyerhető ki.It is further recognized that when the reaction mixture is diluted with aliphatic C 1-4 aliphatic alcohol, preferably ethyl alcohol, rather than water, the impurities remain in the glycolic mother liquor and the filtered pro-valin salt can be obtained in a substantially better quality.

A találmány szerint tehát úgy járunk el, hogy vagy m-fenilén-diamint 1:1,0-1,2 mólarányban alkalmazott kénsav jelenlétében, vagy m-fenilén-diamin-mono-hidrogén-kloridot vagy m-fenilén-diamin-mono- és -dihidrogén-klorid keverékét — amely sókkal a reakcióba bevitt sósav mólaránya a m-fenilén-diaminra számítva 1:1,0-1,2 — reagáltatjuk vízmentes hangyasawal etilénglikolban, majd a reakcióelegyet hűtjük, etil-alkohollal hígítjuk és a kivált nyersterméket szűrjük.Thus, according to the invention, m-Phenylenediamine is used in the presence of sulfuric acid in a molar ratio of 1: 1.0 to 1.2, or m-Phenylenediamine monohydrochloride or m-Phenylenediamine mono- and a mixture of dihydrochloride with a molar ratio of hydrochloric acid to salts of m-Phenylenediamine of from 1: 1.0 to 1.2, in ethylene glycol, the mixture is cooled, diluted with ethyl alcohol and the precipitated crude product is filtered off. .

A proflavin ipari méretű gyártásának gyakorlati kivitelezésénél komoly problémát jelent a termék tisztítása, mivel a művelet térfogatigénye a proflavin alacsony oldhatósága miatt igen nagy.The purification of the product poses a major problem in the practical implementation of industrial scale production of proflavin because of the high volume requirement of the operation due to the low solubility of proflavin.

Az eljárás lényeges részét képezi az a felismerés, hogy a proflavin igen jól oldódik etilénglikolban 95-100 ’C-on, ugyanakkor 20-25 ’C-on rosszul oldódik. Az etilénglikol további előnye, hogy a proflavint kísérő szennyeződéseket szobahőmérsékle-2HU 201016 Β ten is jól oldja.An important part of the process is the recognition that proflavin is highly soluble in ethylene glycol at 95-100 ° C, but poorly soluble at 20-25'C. Another advantage of ethylene glycol is that it removes the impurities accompanying proflavin well at room temperature.

A tisztítási lépés oldószerigénye a nyerstermék szennyezettségének mértékétől függően változhat, de mindenképpen nagyságrendileg kisebb térfogatot igényel, mint az eddig alkalmazott vízből vagy etil-alkoholból történő átkristályositás. Tapasztalataink szerint az átkristályosításhoz a nyerstermék szárazanyagtartalmára számítva 5-8-szoros mennyiségű etilénglikol elegendő.The solvent requirement of the purification step may vary depending on the degree of impurity in the crude product, but in any case requires a smaller volume than recrystallization from water or ethyl alcohol used hitherto. In our experience, 5-8 times ethylene glycol, based on the dry weight of the crude product, is sufficient for recrystallization.

Találmányunkat az alábbi példákban részletezzük anélkül, hogy oltalmi igényünket azokra korlátoznánk.The invention is illustrated by the following examples, without limiting our claims.

1. PéldaExample 1

388 g etilén-glikolba bemérünk 35,7 g (0,66 mól) 85%-os hangyasavat és 129,8 g (1,2 mól) m-feniléndiamint. Keverés közben beadagolunk 48,1 g (1,32 mól) sósavat tartalmazó tömény sósavoldatot. Az oldatot 155 ’C belső hőmérsékletre melegítjük. Ezen a hőmérsékleten intenzív keverés közben reagáltatunk 75 percen át. A 80 °C-ra visszahútött reakcióelegyhez 360 g etil-alkoholt adunk, 10 ’C-ra lehűtjük, a kivált proflavin-hidrokloridot kiszűrjük, több részletben összesen 360 g etil-alkohollal mossuk, majd 500 g vízben oldjuk. Keverés közben mintegy 220 g 20%-os nátrium-hidroxid oldattal fenolftalein indikátor jelzéséig lúgosítjuk. A proflavint kiszűrjük, vízzel lúgmentesre mossuk. A proflavint kiszűrjük, vízzel lúgmentesre mossuk. A nyersterméket szárazanyagtartalmára számított 58-szoros etilénglikolban oldjuk, keverés közben 95100 ’C-on. A szárazanyagtartalom 10%-ának megfelelő mennyiségű derítőszénnel 10 percen át kevertetjük, majd a derítószenet kiszűrjük. A szénmentes szűrletet keverés közben lassan lehűtjük 20 °C-ra és 60 percen át kevertetjük. A kikristályosodott proílavint kiszűrjük, etil-alkohollal mossuk és 50 °C-on vákuumban szárítjuk. A kristályos proflavin minőségét vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgáljuk (acetonrammónium-hidroxid 8:2; Kieselgel 60, alufólia; Rf: 0,80-0,85).35.7 g (0.66 mole) of 85% formic acid and 129.8 g (1.2 mole) of m-phenylenediamine were charged into 388 g of ethylene glycol. Concentrated hydrochloric acid solution (48.1 g, 1.32 mol) was added with stirring. The solution was heated to an internal temperature of 155 ° C. At this temperature, the reaction was stirred for 75 minutes with vigorous stirring. Ethyl alcohol (360 g) was added to the reaction mixture, which was cooled to 80 ° C, cooled to 10 ° C, the precipitated proflavin hydrochloride was filtered off, washed in several portions with a total of 360 g ethyl alcohol and dissolved in 500 g water. With stirring, make alkaline with about 220 g of 20% sodium hydroxide solution until the phenolphthalein indicator is indicated. The proflavin is filtered off and washed with water to make it alkaline. The proflavin is filtered off and washed with water to make it alkaline. The crude product was dissolved in 58x ethylene glycol based on dry matter at 95100C with stirring. After stirring for 10 minutes with 10% dry solids, the charcoal is filtered off. The carbon-free filtrate was slowly cooled to 20 ° C with stirring and stirred for 60 minutes. The crystallized pro -lavin was filtered off, washed with ethyl alcohol and dried at 50 ° C in vacuo. The quality of the crystalline proflavin was examined by thin layer chromatography (acetonrammonium hydroxide 8: 2; Kieselgel 60, aluminum foil; Rf: 0.80-0.85).

Kihozatal: 62,8-69,1 g (50-55%).Yield: 62.8-69.1 g (50-55%).

Op.: 276-77’C.Mp: 276-77'C.

2. PéldaExample 2

Az 1. példa szerint bemért reakciótársak elegyéről a vizet vákuumban nitrogén bevezetés mellett, 60 °C-ot meg nem haladó belső hőmérsékleten ledesztilláljuk. Ezt követően a reakcióelegyet 30-35 perc alatt 155 ’C-ra melegítjük. A továbbiakban azWater from a mixture of the reaction partners measured in Example 1 is distilled under vacuum with nitrogen inlet at an internal temperature not exceeding 60 ° C. The reaction mixture was then heated to 155 ° C for 30-35 minutes. Hereinafter referred to as

1. példa szerint járunk el.Example 1 was followed.

Kihozatal: 79,1 g (63%).Yield: 79.1 g (63%).

Op.: 276-77’C.M.p .: 276-77'C.

3. PéldaExample 3

388 g etilén-glikolba bemérünk 30,4 g (0,66 mól) * vízmentes hangyasavat 156,2 g (1,08 mól) m-fenilén-diamin-monohidroklóridot és 21,7 g (0,12 mól) m-fenilén-diamin-dihidrokloridot. A reakcióelegyet 25-30 perc alatt 155 ’C-ra melegítjük. A továbbiakban az 1. példa szerint járunk el.To 388 g of ethylene glycol was added 30.4 g (0.66 mole) of anhydrous formic acid in 156.2 g (1.08 mole) of m-phenylene diamine monohydrochloride and 21.7 g (0.12 mole) of m-phenylene. diamine dihydrochloride. The reaction mixture was heated to 155 ° C over 25-30 minutes. In the following, the procedure of Example 1 is followed.

Kihozatal: 85,4 g (68%).Yield: 85.4 g (68%).

Op.: 276-77’C.M.p .: 276-77'C.

4. PéldaExample 4

388 g etilén-glikolba bemérünk 30,4 g (0,66 mól) vízmentes hangyasavat és 129 (1,2 mól) m-feniléndiamint. Keverés közben beadagolunk 122,6 g (1,2 mól)196%-os kénsavat, a reakcóelegyet 30-35 perc alatt 155 ’C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten kevertetjük 75 percen át. Ezután a reakcióelegyet visszahűtjük 50 ’C-ra és vékony sugárban erőteljes keverés közben 2000 g 6%-os nátrium-hidroxid oldatba csurgatjuk. A nyers proflavint kiszűrjük, vízzel lúgmentesre mossuk, szűrjük és etilénglikolból átkristályositjuk.To 388 g of ethylene glycol was added 30.4 g (0.66 mol) of anhydrous formic acid and 129 (1.2 mol) of m-phenylenediamine. 122.6 g (1.2 mol) of 196% sulfuric acid were added with stirring, and the reaction mixture was heated to 155 ° C over 30-35 minutes and stirred at this temperature for 75 minutes. The reaction mixture was then cooled to 50 ° C and poured into 2000 g of 6% sodium hydroxide solution with vigorous stirring under a thin stream. The crude proflavin was filtered off, washed with water to make it alkaline, filtered and recrystallized from ethylene glycol.

Kihozatal: 89,1 g (71%).Yield: 89.1 g (71%).

Op.: 276-77’C.M.p .: 276-77'C.

Claims (3)

SZABADALMI IGÉNYPONTOKPATIENT INDIVIDUAL POINTS 1. Eljárás 3,6-diamino-akridin (proflavin) előállítására m-fenilén-diamin és hangyasav reakciójával, a nyerstermék átkristályosítással történő tisztításával, azzal jellemezve, hogyA process for the preparation of 3,6-diaminoacridine (proflavine) by reaction of m-phenylenediamine and formic acid by purification of the crude product by recrystallization, characterized in that - vagy a m-fenilén-diamint 1:1,0-1,2 mólarányban alkalmazott ásványi sav, előnyösen kénsav jelenlétében,or m-phenylenediamine in the presence of a mineral acid, preferably sulfuric acid, in a molar ratio of 1: 1.0 to 1.2, - vagy a m-fenilén-diamin-monohidrogén-kloridot, vagy m-feniléndiamin mono- és dihalogén-klorid keverékét — amely sókkal a reakcióelegybe bevitt sósav mólaránya a m-fenilén-diaminra számítva 1:1,0-1,2 — reagáltatjuk vízmentes hangyasavval 2-4 szénatomszámú glikolban, majd a reakcióelegyet hűtjük és 1-4 szénatomszámú alifás alkohollal, előnyösen etil-alkohollal hígítjuk, a proflavinsót szűrjük, nátrium-hidroxid vizes oldatával a bázist felszabadítjuk és etilénglikolból átkristályosítjuk.- either m-phenylenediamine monohydrochloride or a mixture of m-phenylenediamine mono- and dihydrochloride, with which the molar ratio of hydrochloric acid added to the reaction mixture is calculated from 1: 1.0 to 1.2 per m-phenylenediamine with anhydrous formic acid in C2-C4 glycol, then the reaction mixture is cooled and diluted with C1-C4 aliphatic alcohol, preferably ethyl alcohol, the proflavine salt is filtered, the base is liberated with aqueous sodium hydroxide and recrystallized from ethylene glycol. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót etilénglikolban végezzük.A process according to claim 1, wherein the reaction is carried out in ethylene glycol. 3. Az 1. és 2. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakció hőmérsékletét 155160 ’C-on tartjuk.Method according to claims 1 and 2, characterized in that the reaction temperature is maintained at 155160 'C.