CN1989131A - 取代的噻吩衍生物用作抗癌药 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的取代的五元化合物及其药学上可接受的盐、酯或前药，新化合物与药学上可接受的载体的组合物，和新化合物的应用。本发明化合物具有以下通式。

Description

取代的噻吩衍生物用作抗癌药
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2004年3月30日提交的美国临时申请序列号60/558,342的优先权，将其全文纳入本文作为参考。
发明背景
发明领域
本发明涉及取代的五元杂环化合物及其药学上可接受的盐、酯或前药，这些化合物与药学上可接受的载体的组合物，以及这些化合物的用途。
参考文献
本申请引用了以下发表的参考文献：
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Watson，J.D.等编(1987)《基因的分子生物学》(Molecular Biology of the Gene)，Benjamin/Cummings Pub.Co.，Inc.。
Montagnoli，A.等(2004)Cdc7抑制揭示了癌细胞中有缺陷的p53依赖性复制检查点(Cdc 7 inhibition reveals a p53-dependent replication checkpoint that is defective incancer cells)，Cancer Res.64：7110-l6。
Woo，R.A.和Poon，R.Y.(2003)哺乳动物细胞中的细胞周期蛋白依赖性激酶和S期控制(Cyclin-dependent kinases and S phase control in mamammalian cells)，CellCycle 2：316-24。
Semple，J.W.和Duncker，B.P.(2004)；Biotechnol.Adv.22：621-31。
Walker，M.G.(2001)通过基因表达分析进行药物靶点研究：细胞周期基因(Drugtarget discovery by gene expression analysis：cell cycle genes)，Curr. Cancer DrugTargets，1：73-83。
将所有上面提到的出版物以全文纳入本文作为参考，就好像专门和个别地将各个出版物以全文纳入本文作为参考的程度。
现有技术
Akt激酶
起初，vAkt被鉴定为存在于转化的小鼠白血病逆转录病毒中的细胞衍生的病毒癌基因，即AKT8(Staal和Hartley，1988)。该病毒的不寻常之处在于它能够转化貂肺上皮细胞而非其它细胞如NIH3T3成纤维细胞，这说明存在新型对细胞类型特异的癌基因。病毒Akt激酶的人同源物是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于AGC蛋白激酶超家族，由于它类似于蛋白激酶A和C而命名为蛋白激酶B，产生现有“PKB/Akt”命名***(Brazil和Hemmings，2001；及其参考文献)。
后来证明Akt能介导与磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)相关的下游事件，响应于生长因子(包括血小板衍生生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、***(IGF-I)、神经生长因子(NGF)、干细胞因子和血管内皮生长因子)、细胞因子(包括白介素1、3、4、5和8)、胰岛素、缓激肽、RANTES和内皮缩血管肽，以及连接于胞外基质(ECM)和各种形式的细胞应激(如缺氧和热激)，Akt聚集到质膜上(Lawlor和Alessi，2001；Brazil和Hemmings，2001；Scheid和Woodgett，2003)。
在质膜上，PI3K将磷脂酰肌醇4，5-双磷酸(PtdIns(4，5)P2；PIP2)转化为脂质第二信使，磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸(PtdIns(3，4，5)P3；PIP3)。PIP3或其降解产物磷脂酰肌醇3，4-双磷酸(PtdIns(3，4)P3；PI(3，4)P2)通过N-末端PKB的血小板-白细胞C激酶底物同源(PH)区将Akt征集到质膜上。
通过多位点磷酸化，尤其是活化中心催化结构域的T-环活化结合于膜的PKB。然后，磷酸化PKB参与涉及细胞周期调节、存活、运动性和生长的许多下游信号转导事件(Lawlor和Alessi，2001；Scheid和Woodgett，2003)。这些过程是正常细胞功能必需的过程。此外，在人癌中发现影响磷酸化PKB的活性和/或产量的多肽的突变和/或异常表达(Luo等，2003)。具体说，在卵巢癌、乳腺癌和结肠癌中发现了Akt(Id.)。
目前至少鉴定了三种细胞同源物(即Akt1/PKBα、Akt2/PKBβ和Akt3/PKBγ)(Lawlor和Alessi，2001；Scheid和Woodgett，2003)。除PH区以外，已知这些蛋白质具有用于其上游激活激酶的锚定结构域(docking domain)(HM)，同为AGC家族激酶的3-磷酸肌醇(phosphoinoside)依赖性激酶(PDK1)。HM结构域也似乎用作其它变构调节方式的位点(Scheid和Woodgett，2003)。位于激活T-环内的Thr308磷酸化似乎由PDK1进行，它是PKB功能必需的。位于PKB C-末端疏水结构域的Ser473磷酸化对于PKB活性的最大化同样重要，尽管磷酸化机制不明(Brazil和Hemmings，2001；Scheid和Woodgett，2003)。
已鉴定或提出了许多Akt底物，包括Bcl-2促凋亡家族成员(BAD)；通过FasL和Bim介导凋亡的FOXO家族fork-head转录因子；癌症相关性3’-磷酸酶PTEN；乳腺癌易感基因产物1(BRCA-1)；cAMP反应元件结合蛋白(CREB)；内皮一氧化氮合酶(eNOS)；NFκB抑制剂(I-κB)；无K(Lys)蛋白激酶-1(WNK1)，与II型假醛固酮减少症II(PHAII)相关的高血压相关基因(Vitari等，2003)等，表明AKT在细胞生长调节中起到基础作用(Brazil和Hemmings，2001；Luo等，2003)。
在一系列不同晚期癌症中可见的一处常见改变是PTEN基因突变，该基因与细胞调节和凋亡(程序性细胞死亡)相关。PTEN是使PIP3失活和关闭PDK1和Akt的脂质磷酸酶。在乳腺癌、***癌、子宫内膜癌、卵巢癌、结肠癌、黑色素瘤、成胶质细胞瘤和淋巴瘤中发现了PTEN基因中的突变。动物模型表明仅丢失一个拷贝的PTEN基因足以阻碍细胞信号转导，并开始不受控制的细胞生长过程。所有这些PTEN突变的癌症都有激活的AKT，并且是AKT疗法的天然适应症。
Alessi和同事(Alessi等，1996)预测了PKB结合的共有序列；然而，侧翼序列显著影响PKB磷酸化包含共有序列的肽底物的能力(Obata等，2000)。因此，PKB/Akt底物特异性除一级氨基酸序列识别之外，还必须依赖于蛋白-蛋白相互作用(Luo等，2003)；强调了PKB/Akt底物识别的特异性。
已开发了成功用于临床的激酶抑制剂，包括干扰受体酪氨酸激酶(RTK)Erb2/HER2、PDGF、BCR-Abl和c-KIT受体-磷酸化的抑制剂。也可获得PI3K抑制剂，用于研究用途，并被证明能抑制肿瘤生长(Luo等，2003；及其参考文献)。不幸地是，这种抑制剂的靶点位于PKB/Akt上游，抑制这些靶点会对细胞生化通路产生广泛影响。
AGC激酶包括PKB/Akt和PDK1的高度结构相似性阻碍了靶向此类下游激酶的激酶抑制剂的鉴定，假定这些下游激酶仅影响下游激酶调节的一小组生化通路。已报道了PKB/Akt和PDK1激酶结构域的部分X射线结构；然而，这些结构并未揭示各PH结构域的结构，它们可能是PKB/Akt和/或PDK1-特异性抑制剂的优选靶位点(Harris，2003)。
虽然天然产生的鞘脂、神经酰胺似乎能阻止PIP3与PKB/Akt的PH区的相互作用(Powell等，2003)，并被用作抗癌药，观察到神经酰胺的作用有时是对立的，可能短暂，且知之甚少(Radin，2003)。
因此，需要激酶如PKB/Akt的特异性抑制剂。
蛋白激酶A
许多肽激素，如促卵泡激素(FSH)通过调节腺苷酸环化酶的活性起作用，腺苷酸环化酶结合于质膜的内表面。细胞内腺苷酸环化酶活性的相对水平控制了用作肽激素信号下游转导的“第二信使”的环化AMP(cAMP)的量(Watson等，1987，第982页)。蛋白激酶A(PKA)通常通过PKA的调节性“R”亚基定位于质膜。然而，当cAMP的胞内浓度升高时，它能结合PKA的调节R亚基并释放蛋白激酶的催化部分。然后，活化的PKA转运至细胞核，在核中激活许多底物，包括cAMP反应元件结合蛋白(CREB)、cAMP反应元件调节子(CREM)和活化转录因子(ATF)(Lewin，1996，1081-82页；Don和Stelzer，2002)。
就CREB而言，即使磷酸化一个Ser残基(一般是Ser-133)就能提高它与在许多基因中发现的cAMP反应元件(CRE)的亲和力，包括但不限于：细胞周期调节子，胞外基质(ECM)蛋白酶，胆固醇运输蛋白，神经肽，免疫基因，***(IGF)家族成员，激素信号转导蛋白，信号转导蛋白质和与细胞生长、分化、增殖和***发生相关的其它蛋白质。cAMP下调的蛋白包括细胞周期蛋白B和E2、***结合蛋白-5(IGFBP-5)、α1型XVI胶原、脂皮质蛋白III、L-犬尿氨酸水解酶、卷毛相关蛋白、NF-κB和肌动蛋白/原肌球蛋白/钙调蛋白结合蛋白(Tierney等，2003)。
CDC7
与DBF4调节亚基组成复合物的CDC7激酶是真核细胞中启动DNA复制所必需的。CDC7似乎是通过将合适酶征集到起始位点来“引发”或“开火”复制起点启动所必需的。CDC7涉及ATR和Chk1激酶的S期检查点信号转导下游。
在数个模式***中研究了CDC7的生物学作用。在酵母中，CDC7的失活导致正在进行的DNA复制完成后生长阻滞。酵母研究也表明CDC7在减数***，检查点应答以及染色体结构的维持和修复中的作用。相反，在未分化的小鼠胚胎干细胞中CDC7的条件失活导致生长阻滞，伴随正在进行的DNA合成中止，这表明即使在DNA合成起始后也需要CDC7。CDC7功能缺失也诱导重组修复和CDC2激酶抑制，最终导致p53依赖性凋亡。微型染色体维持蛋白质(MCM)似乎是CDC7的主要生理底物。
CDC7激酶表达的部分损失导致细胞和整体水平的生长延缓，而在癌细胞中观察到CDC7激酶水平升高。后一发现使CDC7激酶成为小分子激酶抑制剂的诱人靶点(Montagnoli，A.等，2004；Woo，R.A.和Poon，R.Y.，2003；Semple，J.W.和Duncker，B.P.，2004)。用微阵列进行基因表达分析也将CDC7鉴定为药物靶点(Walker，M.G.，2001)。
因此，PKB/Akt、PKA和CDC7不可避免地关系到细胞生长、分化、功能障碍和存活是熟知的。因此，需要激酶如PKB/Akt、PKA和CDC7的特异性抑制剂。
发明概述
本发明涉及式I代表的取代的五元杂环衍生化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
式中：
环A是含有5或6环原子的含氮杂芳基，其中1-4个环原子是氮原子；
n是选自0或1的整数
R选自：
a)氢，
b)羟基，
c)烷基，
d)取代的烷基，
e)环烷基，
f)取代的环烷基，
g)-SO2R7，其中R7是C1-C5烷基或取代的烷基，
h)烷氧基，
i)羧基，
j)羧酸酯，
k)硝基，
l)芳基，
m)取代的芳基，
n)杂芳基，
o)取代的杂芳基，
p)杂环基，
q)取代的杂环基，
r)酰氨基，和
s)酰基；
R1各自独立地选自：
a)卤素，
b)氰基，
c)硝基，
d)羟基，
e)巯基，
f)氨基，
g)取代的氨基，
h)烷氧基，
i)取代的烷氧基，
j)芳氧基，
k)取代的芳氧基，
l)杂芳氧基，
m)取代的杂芳氧基，
n)烷硫基，
o)取代的烷硫基，
p)-C(＝O)NR8R8，其中R8各自独立地选自：氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基，或者各R8可任选地与悬挂在它上面的氮原子连接在一起形成杂环基或取代的杂环基，
q)-NHC(＝O)-R9，其中R9选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基，
r)芳基或杂芳基，各自可被任选取代的烷基或芳基任选取代，
s)杂环基，各自可被任选取代的烷基或芳基任选取代，和
t)用1-3个取代基任选取代的C1-C5烷基，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、芳基、C1-C5烷基单取代的氨基和C1-C5烷基双取代的氨基，其中各烷基独立于其它烷基；
m是等于0、1或2的整数；
R2和R4独立地选自：
a)氢，
b)环烷基，
c)取代的环烷基，
d)杂环基，
e)取代的杂环基，
f)芳基，
g)取代的芳基，
h)杂芳基，
i)取代的杂芳基，
j)任选取代的C1-C5取代的烷基，
k)任选取代的C2-C5烯基，
l)任选取代的C2-C5炔基，
m)任选取代的C1-C5烷氧基，
n)羟基，
o)氨基，
p)C1-C5烷基单取代的氨基，和
q)C1-C5烷基双取代的氨基，其中各烷基独立于其它烷基，
限制条件是当R2或R4之一是环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，R2或R4中另一个是氢；
R3选自：
a)氢，
b)C1-C5烷基，和
c)在亚烷基链上由1-2个取代基任选取代的-(C1-C5亚烷基)p-Z，所述取代基选自：
i.由1-3个取代基任选取代的C1-C5烷基，所述取代基选自羟基、羧基、羧酸酯、氨基、C1-C5烷基单取代的氨基和C1-C5烷基双取代的氨基，其中各烷基独立于其它烷基，
ii.由1-3个取代基任选取代的C2-C5烯基，所述取代基选自羟基、羧基、羧酸酯、氨基、C1-C5烷基单取代的氨基和C1-C5烷基双取代的氨基，其中各烷基独立于其它烷基，限制条件是所述羟基取代基不悬挂在取代的烯基的乙烯基碳原子上，
iii.由1-3个取代基任选取代的C2-C5炔基，所述取代基选自羟基、羧基、羧酸酯、氨基、C1-C5烷基单取代的氨基和C1-C5烷基双取代的氨基，其中各烷基独立于其它烷基，限制条件是所述羟基取代基不悬挂在取代的炔基的乙炔碳原子上，
iv.C3-C6环烷基，
v.C3-C6螺环烷基，
vi.羧基，
vii.羧酸酯，
viii.卤素，
ix.羟基，
x.C1-C5烷氧基，
xi.氨基，
xii.C1-C5烷基单取代的氨基，
xiii.C1-C5烷基双取代的氨基，
xiv.芳基，和
xv.杂环基；
Z选自：
a)烷基，
b)取代的烷基，
c)烷基氨基，
d)烷氧基，
e)取代的烷氧基，
f)环烷基，
g)杂环基，
h)取代的杂环基，
i)芳基，
j)取代的芳基，
k)杂芳基，和
l)取代的杂芳基；
p是选自0或1的整数
Q选自：
a)-C(X’)NR6-，
b)-CH2NR6-，
c)-NR6C(X’)-，
d)-NR6C(X’)O-，
e)-NR6C(X’)NR6-，
f)-OC(X’)NR6-，
g)-C(X’)O-，
h)-CR6＝CR6-，
i)-C≡C-，
j)-S(O)2NR6-，和
k)-S(O)NR6-，
其中，X’选自氧和硫，R6各自独立地选自氢和C1-C3烷基和C1-C3取代的烷基，
或者R6与Q和其连接的碳原子加上R4和其连接的碳原子连接在一起形成杂环基或取代的杂环基，
限制条件是当Q是-C(O)NH-时，R3不是至少还用-C(O)在-C(O)NH-的β位取代的C2烷基，
进一步的限制条件是当Q是-S(O)2NH-时，R3不是至少还用-C(O)取代的C2烷基；
W选自-O-、-S-、-SO-和-SO2-；
附加条件是当环A是嘧啶和Q是-C(O)NR6-时，R4不是芳基或杂芳基。
本发明也提供了含有式I化合物和药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了治疗患有至少部分由CDC7、PKA和/或Akt介导的病症的哺乳动物患者的方法。因此，本发明提供治疗需要所述治疗的哺乳动物患者的方法，所述方法包括给予该患者治疗有效量的式I化合物(包括其混合物)。
在一个实施方式中，至少部分由CDC7、PKA和/或Akt介导的病症是细胞增殖性病症。细胞增殖性病症可以是癌症。在另一实施方式中，癌症可以是肿瘤或新生物，选自癌、腺癌和肉瘤。
在另一实施方式中，癌症可选自实体瘤/恶性肿瘤、粘液样和圆形细胞癌、局部晚期肿瘤、人软组织癌、癌转移、鳞状上皮细胞癌、食道鳞状上皮细胞癌、口腔癌、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肾上腺皮质癌、产生ACTH的肿瘤、非小细胞癌、乳腺癌、肠胃癌、泌尿***癌、女性生殖道恶性肿瘤、男性生殖道恶性肿瘤、肾癌、脑癌、骨癌、皮肤癌、甲状腺癌、视网膜母细胞瘤、成神经细胞瘤、腹膜渗出物、恶性胸腔积液、间皮瘤、肾母细胞瘤、胆囊癌、滋养层肿瘤、血管外皮细胞瘤和卡波济氏肉瘤。
在又一实施方式中，癌症选自新生血管发生-介导的疾病、良性肿瘤、听神经瘤、纤维神经瘤、化脓性肉芽瘤、胆道癌、绒毛膜癌、食道癌、胃癌、上皮内肿瘤、肺癌、成神经细胞瘤、慢性髓细胞性白血病、急性成髓细胞性白血病和多发性骨髓瘤。
在又一方面，本发明提供了治疗哺乳动物患者的至少部分由Akt介导的病症的方法，该方法包括单独给予所述患者能有效减少或防止患者肿瘤生长的式I化合物量或与至少一种其它抗癌剂组合给予所述患者能有效减少或防止患者肿瘤生长的式I化合物量。
在又一方面，本发明提供了治疗哺乳动物患者的至少部分由PKA介导的病症的方法，该方法包括单独给予所述患者能有效减少或防止患者肿瘤生长的式I化合物量或与至少一种其它抗癌剂组合给予所述患者能有效减少或防止患者肿瘤生长的式I化合物量。在又一方面，本发明提供了治疗哺乳动物患者的至少部分由CDC7介导的病症的方法，该方法包括单独给予所述患者能有效减少或防止患者肿瘤生长的式I化合物量或与至少一种其它抗癌剂组合给予所述患者能有效减少或防止患者肿瘤生长的式I化合物量。
可通过合适途径如口服、静脉内、胃肠道外、透皮、局部、直肠或鼻内将本发明化合物或组合物给予哺乳动物。
哺乳动物患者包括例如：人和其它灵长类，宠物或伴侣动物如犬和猫，实验室动物如大鼠、小鼠和兔以及家畜如马、猪、绵羊和牛。
优选实施方式
在优选实施方式中，环A选自：
式中R、R1、R5、n和m的定义如本文所述，t是0或1。
W优选硫。
优选的R选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、酰氨基、杂芳基、硝基、芳基、-SO2R7、羧酸酯和酰基。
尤其优选的R选自：
2-(甲基氨基)乙-1-基，
2-(N-甲基哌嗪-N’-基)乙-1-基，
2-(N-甲基吡咯-2-基)乙-1-基，
2-(N-吗啉代)乙-1-基，
2-(哌啶-N-基)乙-1-基，
2-(吡啶-2-基)乙-1-基，
2-(吡啶-3-基)乙-1-基，
2-(吡啶-4-基)乙-1-基，
2-(S)-苯基环丙基，
2-氨基乙-1-基，
2-羟基乙-1-基，
2-苯基乙-1-基，
2-螺环丙基-2-(4-氯苯基)乙-1-基，
3-(咪唑-N-基)丙-1-基，
3-(N-甲基哌嗪-N’-基)丙-1-基，
3-(N-吗啉代)丙-1-基，
3-氨基丁-1-基，
3-氨基丙-1-基，
5-羧基-4-(R，S)-氨基戊-1-基，
氨基羰基，
苄基，
苄基氨基羰基，
丁基，
环丁基，
环戊基，
环丙基，
环丙基甲基，
二甲基氨基羰基，
乙基，
乙基氨基羰基，
氢，
甲基，
甲氧基羰基，
甲基氨基羰基，
甲基羰基，
新戊基，
硝基，
苯基，
苯基氨基羰基，
丙基，
丙基氨基羰基，
吡啶-2-基甲基，
吡啶-3-基甲基，
吡啶-4-基，
吡啶-4-基甲基，和
SO2CH3。
R5优选氢或甲基。
较佳地，R1选自氢、C1-5烷基、-C(＝O)NR9和-NHC(＝O)-R9，其中R9选自氢或甲基。更佳地，R1选自氢、甲基、氨基羰基和甲基羰基氨基。
较佳地，R2和R4选自氢、羟基、氨基和用芳基或氨基任选取代的C1-C5烷氧基。更佳地，R2和R4选自氢、氨基、羟基、甲氧基、苄氧基和2-氨基乙氧基。
R3优选为-(C1-C5亚烷基)p-Z，其中p是0或1。当p是1时，亚烷基链优选为未取代或用选自以下基团的取代基取代的链：C1-C5烷基，用羟基、氨基、单取代的氨基或双取代的氨基取代的C1-C5烷基，C2-C5烯基，C2-C5炔基，C3-C6螺环烷基，羧基，羧酸酯，羟基，氨基，杂环基和芳基。更优选的是，当p是1时，亚烷基链是未取代或用选自以下基团的取代基取代的链：
2-氨基乙基，
2-二甲基氨基乙基，和
2-羟乙基，
2-甲基氨基乙基，
3-甲基氨基丙基，
氨基，
氨基甲基，
羧基，
二甲基氨基，
二甲基氨基甲基，
乙基，
甲基，
甲基羧基，
吗啉代，
羟甲基，
苯基，
丙-2-烯基，
丙-2-炔基，
丙基，
螺环丁基，和
螺环丙基。
在其它优选实施方式中，Z选自环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。
尤其优选的R3选自：
(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-基，
(2-氟-4-甲基苯基)乙-1-基，
[1-(4-氯苯基)环丁-1-基]甲基，
[1-(4-氯苯基)环丙-1-基]甲基，
1-(1-氨基乙基)-4-氯-1H-苯并咪唑-2-基，
1-(2-氨基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基，
1-(2-氨基乙基)-4-氯-1H-苯并咪唑-2-基，
1-(2-氨基乙基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基，
1-(2-氨基乙基)-4-苯基-1H-苯并咪唑-2-基，
1-(2-氨基乙基)-7-氯-1H-苯并眯唑-2-基，
1-(2-甲基丙基)-4-氯-1H-苯并咪唑-2-基，
1-(3，3-二甲基丁基)-4-氯-1H-苯并咪唑-2-基，
1-(3-氨基丙基)-4-氯-1H-苯并咪唑-2-基，
1-(4-氯苯基)-3-(N-甲基氨基)丙-1-基，
1-(4-氯苯基)-3-(N，N-二甲基氨基)丙-1-基，
1-(4-氯苯基)-3-羟基丙-1-基，
1-(氨基甲基)-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基，
1-(R)-1-(2，4-二氯苄基)-4-(二甲基氨基)丁-2-基，
1-(R)-1-(2，4-二氯苄基)-4-(甲基氨基)丁-2-基，
1-(R)-1-(2，4-二氯苄基)-4-氨基丁-2-基，
1-(R)-2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基乙-1-基，
1-(R)-4-氟苯基)乙-1-基，
1-(R)-氨基-1-(2，4-二氯苄基)乙-1-基，
1-(R)-氨基甲基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基，
1-(R)-羟甲基-2-(4-氯苯基)乙-1-基，
1-(R，S)-羧基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基，
1-(R，S)-羟甲基-1-苯基甲基，
1-(R，S)-羟甲基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基，
1-(R，S)-羟甲基-2-苯基乙-1-基，
1-(R，S)-甲基羧基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基，
1-(R，S)-苯基-2-苯基乙-1-基，
1-(S)-1-(2，4-二氯苄基)-4-(二甲基氨基)丁-2-基，
1-(S)-1-(2，4-二氯苄基)-4-(甲基氨基)丁-2-基，
1-(S)-1-(2，4-二氯苄基)-4-氨基-丁-2-基，
1-(S)-氨基-1-(2，4-二氯苄基)乙-1-基，
1-(S)-氨基甲基-2-(1H-吲哚-3基)乙-1-基，
1-(S)-氨基甲基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基，
1-(S)-氨基甲基-2-(吲哚-3-基)乙-1-基，
1-(S)-二甲基氨基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基，
1-(S)-二甲基氨基甲基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基，
1，2，3，4-四氢萘-1-基，
1-氨基乙基-4-甲氧基苯并咪唑-2-基，
1-氨基甲基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基，
1-氨基甲基-2-(4-氯苯基)乙-1-基，
1-氨基甲基-4-氯-1H-苯并咪唑-2-基，
1-苄基吡咯烷-3-基，
1-二甲基氨基-3-(2，4-二氯苯基)丙-2-基，
1-乙基-4-氯苯并咪唑-2-基，
1-羟甲基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基，
1-羟甲基-2-甲基丙-1-基，
1-异丁基-4-氯苯并咪唑-2-基，
1-甲基-2-羟基乙-1-基，
1-甲基-4-氯苯并咪唑-2-基，
1-甲基苯并咪唑-2-基，
1-苯基-1-(4-氯苯基)甲基，
1-苯基-2-羟基乙-1-基，
2-(2，4-二氯苯基)丁-1-基，
2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基，
2-(2，4-二氯苯基)戊-1-基，
2-(2，4-二氯苯基)戊-4-烯-1-基，
2-(2，4-二氯苯基)戊-4-炔-1-基，
2-(2，4-二氯苯基)丙-1-基，
2-(2，5-二甲氧基苯基)乙-1-基，
2-(2，6-二氯苯基)乙-1-基，
2-(2-氯苯基)乙-1-基，
2-(3，4-二氯苯基)乙-1-基，
2-(3，4-二甲氧基苯基)乙-1-基，
2-(3-氯苯基)乙-1-基，
2-(3-氟苯基)乙-1-基，
2-(3-甲氧基苯基)乙-1-基，
2-(4-氨基苯基)乙-1-基，
2-(4-氨基磺酰基苯基)乙-1-基，
2-(4-联苯基)乙-1-基，
2-(4-溴苯基)乙-1-基，
2-(4-氯苯基)乙-1-基，
2-(4-乙氧基苯基)乙-1-基，
2-(4-乙基苯基)乙-1-基，
2-(4-氟苯基)乙-1-基，
2-(4-甲氧基苯基)乙-1-基，
2-(4-甲基苯基)乙-1-基，
2-(4-苯氧基苯基)乙-1-基，
2-(N-甲基哌嗪-N’-基)乙-1-基，
2-(N-甲基吡咯-2-基)乙-1-基，
2-(N-吗啉代)乙-1-基，
2-(哌啶-1-基)乙-1-基，
2-(哌啶-3-基)乙-1-基，
2-(吡啶-2-基)乙-1-基，
2-(吡啶-4-基)乙-1-基，
2-(R)-(N-吗啉代)-2-苯基乙-1-基，
2-(R)-氨基-3-(吲哚-3-基)丙-1-基，
2-(R)-羟基茚满-1-基，
2-(R)-甲基-2-苯基乙-1-基，
2-(R，S)-氨基-2-苯基乙-1-基，
2-(R，S)-羟基-2-(4-氯苯基)乙-1-基，
2-(R，S)-甲基-2-苯基乙-1-基，
2-(S)-氨基-3-(吲哚-3-基)丙-1-基，
2-(S)-甲基-2-苯基乙-1-基，
2-(三氟甲基)-4-氟苯基甲基，
2，4-二氯苄基，
2，4-二氯苯基甲基，
2，2-二甲基-5-苄基四氢吡喃-4-基，
2，2-二苯基乙-1-基，
2，4-二氯苄基，
2，4-二氟苄基，
2，5-二氟苄基，
2-氨基苯并噻唑-4-基，
2-氨基乙-1-基，
2-氯苄基，
2-二甲基氨基乙-1-基，
2-氟-4-氯苄基，
2-氟-6-氨基苄基，
2-甲氧基苄基，
2-甲基-4-氯苯基甲基，
2-甲基苄基，
2-苯乙基，
2-苯基苄基，
2-哌啶-N-基苄基，
3-(4-氟苯基)丙-1-基，
3-(吡咯-N-基)丙-1-基，
3，4-二氯苄基，
3，5-二氯苄基，
3，5-二氟苄基，
3-氨基-1-(4-氯苯基)丙-1-基，
3-溴苄基，
3-氯苄基，
3-甲氧基苄基，
4-(2-氯苯基)噻唑-2-基，
4-(3，4-二氟苯基)噻唑-2-基，
4-(3-氯苯基)噻唑-2-基，
4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基，
4-(氨基甲基)苯并噻唑-2-基，
4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基，
4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基，
4-(三氟甲氧基)-6-(氨基甲基)苯并噻唑-2-基，
4-(三氟甲基)-6-(氨基甲基)苯并噻唑-2-基，
4，6-二氯苯并噻唑-2-基，
4，6-二氟苯并噻唑-2-基，
4-氨基-2-(4-氯苯基)丁-1-基，
4-氨基苄基，
4-氨基磺酰基苄基，
4-溴-6-(氨基甲基)苯并噻唑-2-基，
4-溴-6-异丙基-苯并噻唑-2-基，
4-溴苯并噻唑-2-基，
4-溴苄基，
4-氯-[2-(S)-2-(氨基丙酰基)氨基甲基]苯并噻唑-2-基，
4-氯-1，3-苯并噻唑-2-基，
4-氯-5-甲基羧基-苯并噻唑-2-基，
4-氯-6-({[2-(S)-2-氨基-3-苯基丙酰基]氨基}甲基)苯并噻唑-2-基，
4-氯-6-(2-氨基乙基)苯并噻唑-2-基，
4-氯-6-(2-硝基乙基)苯并噻唑-2-基，
4-氯-6-(二甲基氨基甲基)苯并噻唑-2-基，
4-氯-6-(甲基氨基甲基)苯并噻唑-2-基，
4-氯-6-(甲基羰基氨基甲基)苯并噻唑-2-基，
4-氯-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑-2-基，
4-氯-6-(三氟甲基)苯并噻唑-2-基，
4-氯-6-[(2-氨基)乙基氨基羰基]苯并噻唑-2-基，
4-氯-6-{[(氨基甲基羰基)氨基]甲基}苯并噻唑-2-基，
4-氯-6-氨基甲基苯并噻唑-2-基，
4-氯-6-羟甲基苯并噻唑-2-基，
4-氯-6-甲基氨基甲基苯并噻唑-2-基，
4-氯-6-甲基噻唑-2-基，
4-氯-6-N-吗啉代甲基-苯并噻唑-2-基，
4-氯-7-氨基甲基-苯并噻唑-2-基，
4-氯-7-羟甲基-苯并噻唑-2-基，
4-氯苯并噻唑-2-基，
4-氯苯并唑-2-基，
4-氯苄基，
4-二甲基氨基苄基，
4-氟苄基，
4-氟苯并噻唑-2-基，
4-氟苄基，
4-氟苯基，
4-氟苯基甲基，
4-羟基-2-(4-氯苯基)丁-1-基，
4-羟基苯并噻唑-2-基，
4-羟基苯并噻唑-4-基，
4-甲氧基-6-(甲基氨基甲基)苯并噻唑-1-基，
4-甲氧基苯并噻唑-2-基，
4-甲氧基噻唑-2-基，
4-甲基-6-氨基甲基-苯并噻唑-2-基，
4-甲基苄基，
4-甲基噻唑-2-基，
4-苯基噻唑-2-基，
5-(2-溴噻吩-5-基)噻唑-2-基，
5-(3-溴-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基，
5-氯苯并咪唑-2-基，
5-氯苯并噻唑-2-基，
6-氨基甲基-8-氯喹啉-2-基，
6-氨基甲基-苯并噻唑-2-基，
6-氯苯并噻唑-2-基，
6-氟苯并噻唑-2-基，
7-氯苯并噻唑-2-基，
苯并咪唑-2-基，
苯并噻唑-2-基，
苯并噻唑-6-基，
苯并噻吩-2-基(benzothiophen-2-yl)，
苄基，
氢，
茚满-1-基(indan-1-yl)，
萘-1-基甲基，
吡啶-2-基甲基，
吡啶-3-基甲基，
吡啶-4-基甲基，
嘧啶-3-基，
吡咯烷-3-基，
喹啉-2-基，
喹啉-3-基，
喹啉-6-基，和
噻吩-2-基甲基(thiophen-2-ylmethyl)。
优选的Q基团包括：-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-CH2NH-、-C(O)N(CH2CH2NH2)-、-C(O)N(CH3)-、-SO2NH-、-C(O)O-、-CH＝CH-和-C≡C-。
在另一优选上述方式中，R6与Q和其连接的碳原子加上R4和其连接的碳原子连接在一起形成取代的杂环基，更优选连接形成5，6-二氢嘧啶-4-酮。
R6优选为氢或用氨基任选取代的C1-3取代的烷基。
其它实施方式
本发明涉及式IA代表的取代的五元杂环衍生化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
Figure A20058001057500541
式中：
R选自：
a)氢，
b)羟基，
c)烷基，
d)取代的烷基，
e)环烷基，
f)取代的环烷基，
g)-SO2R5，其中R5是C1-C5烷基或取代的烷基，
h)烷氧基，
i)羧酸酯，
j)硝基，
k)芳基，
l)取代的芳基，
m)杂芳基，
n)取代的杂芳基，
o)酰氨基，和
p)酰基；
Ra选自氢、烷基和取代的烷基；
R1各自独立地选自：
a)卤素，
b)氰基，
c)硝基，
d)羟基，
e)巯基，
f)氨基，
g)取代的氨基，
h)烷氧基，
i)取代的烷氧基，
j)芳氧基，
k)取代的芳氧基，
l)杂芳氧基，
m)取代的杂芳氧基，
n)烷硫基，
o)取代的烷硫基，
p)-C(＝O)NR”R”，其中R”各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，或者各R”可任选地与悬挂在它上面的氮原子连接在一起形成杂环基，
q)-NHC(＝O)-R”，其中R”的定义如上，
r)芳基或杂芳基，各自可被任选取代的烷基或芳基任选取代，和s)用1-3个取代基任选取代的C1-C5烷基，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、C1-C5烷基单取代的氨基和C1-C5烷基双取代的氨基，其中各烷基独立于其它烷基；
m是等于0、1或2的整数；
R2和R2’独立地选自：
a)氢，
b)环烷基，
c)杂环基，
d)芳基，
e)杂芳基，
f)用1-3个取代基任选取代的C1-C5烷基，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、C1-C5烷基单取代的氨基和C1-C5烷基双取代的氨基，其中各烷基独立于其它烷基，
g)用1-3个取代基任选取代的C1-C5烯基，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、C1-C5烷基单取代的氨基和C1-C5烷基双取代的氨基，其中各烷基独立于其它烷基，
h)用1-3个取代基任选取代的C1-C5炔基，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、C1-C5烷基单取代的氨基和C1-C5烷基双取代的氨基，其中各烷基独立于其它烷基，
i)用1-3个取代基任选取代的C1-C5烷氧基，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、C1-C5烷基单取代的氨基和C1-C5烷基双取代的氨基，其中各烷基独立于其它烷基，
j)羟基，
k)氨基，
l)C1-C5烷基单取代的氨基，和
m)C1-C5烷基双取代的氨基，其中各烷基独立于其它烷基，限制条件是当R2或R2’之一是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基时，R2或R2’中另一个是氢；
R3选自：
a)C1-C5烷基，和
b)在亚烷基链上由1-2个取代基任选取代的-(C1-C5亚烷基)p-Z，所述取代基选自：
i.由1-3个取代基任选取代的C1-C5烷基，所述取代基选自羟基、羧基、羧酸酯、氨基、C1-C5烷基单取代的氨基和C1-C5烷基双取代的氨基，其中各烷基独立于其它烷基，
ii.由1-3个取代基任选取代的C2-C5烯基，所述取代基选自羟基、羧基、羧酸酯、氨基、C1-C5烷基单取代的氨基和C1-C5烷基双取代的氨基，其中各烷基独立于其它烷基，，
iii.由1-3个取代基任选取代的C2-C5炔基，所述取代基选自羟基、羧基、羧酸酯、氨基、C1-C5烷基单取代的氨基和C1-C5烷基双取代的氨基，其中各烷基独立于其它烷基，，
iv.C3-C6环烷基，
v.C3-C6螺环烷基，
vi.羧基，
vii.羧酸酯，
viii.卤素，
ix.羟基，
x.C1-C5烷氧基，
xi.氨基，
xii.C1-C5烷基单取代的氨基，
xiii.C1-C5烷基双取代的氨基，其中各烷基独立于其它烷基，
xiv.芳基；
Z选自：
a)烷基，
b)取代的烷基，
c)烷基氨基，
d)烷氧基，
e)取代的烷氧基，
f)环烷基，
g)杂环基，
h)取代的杂环基，
i)芳基，
j)取代的芳基，
k)杂芳基，和
l)取代的杂芳基；
p是0或1；
Q选自：
a)-C(X’)NR6-，
b)-CH2NR6-，
c)-NR6C(X’)-，
d)-NR6C(X’)O-，
e)-NR6C(X’)NR6-，和
f)-OC(X’)NR6-，
其中，X’选自氧和硫，R6选自氢和C1-C3烷基和C1-C3取代的烷基，限制条件是当Q是-C(O)NH-时，R3不是至少还用-C(O)取代的C2烷基；
W选自-O-、-S-、-SO-和-SO2-；
X各自独立地选自-CH-、-CR1(R1定义如上)或氮，限制条件是至少一个X是氮；和
Y选自-CH-、-CR1(R1定义如上)或氮，限制条件是当Y是氮时，两个X都是氮，限制条件还有当Y是-CH-或-CR1且Q是-C(O)NR6-时，R2’不是芳基或杂芳基。
本发明的示范性化合物
下表1-5列举了本发明范围内的取代的五元杂环衍生物。在下表中，“Me”指甲基、“Et”指乙基，“Ph”指苯基。
表1
Figure A20058001057500591
编号 R5  R  R1  R2  R4  R3 R6
 1. H  Me  H  H  H  2-(4-氟苯基)乙-1-基 H
 2. H  Me  H  H  H  2-苯乙基 H
 3. H  Me  H  H  H  4-氟苄基 H
 4. H  SO2Me  H  H  H  2-(4-氟苯基)乙-1-基 H
 5. H  Me  H  H  H  2-(4-氯苯基)乙-1-基 H
 6. H  Me  H  H  H  2-(4-溴苯基)乙-1-基 H
 7. H  Me  H  H  H  2-(4-氨基磺酰基苯基)乙-1-基 H
 8. H  Me  H  H  H  2-(2-氟苯基)乙-1-基 H
 9. H  Me  H  H  H  2-(4-甲氧基苯基)乙-1-基 H
 10. H  Me  H  H  H  2-(3-氟苯基)乙-1-基 H
 11. H  Me  H  H  H  2-(3-甲氧基苯基)乙-1-基 H
 12. H  Me  H  H  H  2-(R)-甲基-2-苯基乙-1-基 H
 13. H  Me  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 14. H  Me  H  H  H  2-(2，6-二氯苯基)乙-1-基 H
 15. H  Me  H  H  H  2-(3，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 16. H  Me  H  H  H  3-(4-氟苯基)丙-1-基 H
 17. H  Et  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 18. H  H  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 19. H  新戊基  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 20. H  环丙基  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 21. H  环丁基  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 22. H  Me  H  H  H  4-氯苯并噻唑-2-基 H
 23. H  Me  H  H  H  4-氨基磺酰基苄基 H
 24. H  Me  H  H  H  噻吩-2-基甲基 H
 25. H  Me  H  H  H  [1-(4-氯苯基)环丙-1-基]甲基 H
 26. H  Me  H  H  H  2-(N-甲基吡咯-2-基)乙-1-基 H
 27. H  2-羟基乙-1-基  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 28. H  Me  Me  H  H  2-(4-氟苯基)乙-1-基 H
 29. H  Me  H  H  H  1-(R)-4-氟苯基)乙-1-基 H
 30. H  Me  H  H  H  2-氯苄基 H
 31. H  Me  H  H  H  3-氯苄基 H
 32. H  Me  H  H  H  4-氯苄基 H
 33. H  Me  H  H  H  2，4-二氟苄基 H
 34. H  Me  H  H  H  2，4-二氯苄基 H
 35. H  Me  H  H  H  2-(R)-(N-吗啉代)-2-苯基乙-1-基 H
 36. H  Me  H  H  H  萘-1-基甲基 H
 37. H  Me  H  H  H  2-(R)-甲基-2-苯基乙-1-基 H
 38. H  Me  H  H  H  2-(2-氯苯基)乙-1-基 H
编号 R5  R  R1  R2  R4  R3 R6
 39. H  Me  H  H  H  2-(3-氯苯基)乙-1-基 H
 40. H  Me  H  H  H  1-(R)-羟甲基-2-(4-氯苯基)乙-1-基 H
 41. H  Me  H  H  H  2-(R，S)-甲基-2-苯基乙-1-基 H
 42. H  Me  H  H  H  2-(R，S)-氨基-2-苯基乙-1-基 H
 43. H  H  H  H  H  2-氯苄基 H
 44. H  H  H  H  H  3-氯苄基 H
 45. H  H  H  H  H  4-氯苄基 H
 46. H  H  H  H  H  2，4-二氟苄基 H
 47. H  H  H  H  H  2，5-二氟苄基 H
 48. H  H  H  H  H  3，5-二氟苄基 H
 49. H  H  H  H  H  2-氟-4-氯苄基 H
 50. H  H  H  H  H  2，4-二氯苄基 H
 51. H  H  H  H  H  3，4-二氯苄基 H
 52. H  H  H  H  H  3，5-二氯苄基 H
 53. H  H  H  H  H  2-(2-氯苯基)乙-1-基 H
 54. H  H  H  H  H  2-(3-氯苯基)乙-1-基 H
 55. H  H  H  H  H  2-(4-氯苯基)乙-1-基 H
 56. H  H  H  H  H  2-(3，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 57. H  H  H  H  H  2-(2，6-二氯苯基)乙-1-基 H
 58. H  H  H  H  H  2-(S)-甲基-2-苯基乙-1-基 H
 59. H  H  H  H  H  2-(R)-甲基-2-苯基乙-1-基 H
 60. H  H  H  H  H  2-(R，S)-甲基-2-苯基乙-1-基 H
 61. H  H  H  H  H  [1-(4-氯苯基)环丙-1-基]甲基 H
 62. H  H  H  H  H  2-(N-甲基吡咯-2-基)乙-1-基 H
 63. H  Me  H  H  H  1-(R，S)-羟甲基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 64. H  Me  H  H  H  4-羟基-2-(4-氯苯基)丁-1-基 H
 65. H  H  H  H  H  2-(R，S)-氨基-2-苯基乙-1-基 H
 66. H  H  H  H  H  2-甲基苄基 H
 67. H  H  H  H  H  4-甲基苄基 H
 68. H  H  H  H  H  2-甲氧基苄基 H
 69. H  H  H  H  H  3-甲氧基苄基 H
 70. H  H  H  H  H  3-溴苄基 H
 71. H  H  H  H  H  4-溴苄基 H
 72. H  H  H  H  H  1-苯基-2-羟基乙-1-基 H
 73. H  H  H  H  H  (2-氟-4-甲基苯基)乙-1-基 H
 74. H  H  H  H  H  (2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-基 H
 75. H  H  H  H  H  2-(R，S)-羟基-2-(4-氯苯基)乙-1-基 H
 76. H  H  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)丙-1-基 H
 77. H  H  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)丁-1-基 H
 78. H  H  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)戊-1-基 H
 79. H  H  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)戊-4-烯-1-基 H
 80. H  H  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)戊-4-炔-1-基 H
 81. H  H  H  H  H  苯并噻唑-2-基 H
 82. H  H  H  H  H  4-氯苯并噻唑-2-基 H
编号 R5  R  R1  R2  R4  R3 R6
 83. H  H  H  H  H  [1-(4-氯苯基)环丁-1-基]甲基 H
 84. H  H  H  H  H  1-(R，S)-羟甲基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 85. H  Me  H  H  H  1-(R，S)-甲基羧基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 86. H  Me  H  H  H  1-(R，S)-羟甲基-2-苯基乙-1-基 H
 87. H  Me  H  H  H  1-(R，S)-羟甲基-1-苯基甲基 H
 88. H  Me  H  H  H  4-氨基-2-(4-氯苯基)丁-1-基 H
 89. H  Me  H  H  H  1-(4-氯苯基)-3-羟基丙-1-基 H
 90. H  Me  H  H  H  1-羟甲基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 91. H  H  H  H  H  1-羟甲基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 92. H  Me  H  H  H  1-(R，S)-羧基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 93. H  Me  H  H  H  2-甲基-4-氯苯基甲基 H
 94. H  H  H  H  H  2-甲基-4-氯苯基甲基 H
 95. H  Me  H  H  H  1-氨基甲基-2-(4-氯苯基)乙-1-基 H
 96. H  Me  H  H  H  1-(4-氯苯基)-3-(N，N-二甲基氨基)丙-1-基 H
 97. H  H  H  H  H  1-(4-氯苯基)-3-(N-甲基氨基)丙-1-基 H
 98. H  H  H  H  H  1-(4-氯苯基)-3-(N，N-二甲基氨基)丙-1-基 H
 99. H  H  H  H  H  2-苯基苄基 H
 100. H  H  H  H  H  3-氨基-1-(4-氯苯基)丙-1-基 H
 101. H  Me  H  H  H  1-氨基甲基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 102. H  Me  H  H  H  4-甲基噻唑-2-基 H
 103. H  Me  H  H  H  4-甲氧基噻唑-2-基 H
 104. H  H  H  H  H  2-(4-氟苯基)乙-1-基 H
 105. H  Et  H  H  H  2-(4-氟苯基)乙-1-基 H
 106. H  Me  H  H  H  2-(4-氟苯基)乙-1-基 Me
 107. H  H  H  H  H  1-(R)-2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基乙-1-基 H
 108. H  Me  H  H  H  1-(氨基甲基)-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H*
 109. H  Me  H  H  H  1-(2-氨基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基 H
 110. H  Me  H  H  H  1-(2-氨基乙基)-7-氯-1H-苯并咪唑-2-基 H
 111. H  Me  H  H  H  1-(R)-氨基-1-(2，4-二氯苄基)乙-1-基 H
 112. H  Me  H  H  H  1-(S)-氨基-1-(2，4-二氯苄基)乙-1-基 H
编号 R5  R  R1  R2  R4  R3 R6
 113. H  Me  H  H  H  1-(R)-1-(2，4-二氯苄基)-4-(甲基氨基)丁-2-基 H
 114. H  Me  H  H  H  1-(R)-1-(2，4-二氯苄基)-4-(二甲基氨基)丁-2-基 H
 115. H  Me  H  H  H  1-(S)-1-(2，4-二氯苄基)-4-(甲基氨基)丁-2-基 H
 116. H  Me  H  H  H  1-(S)-1-(2，4-二氯苄基)-4-(二甲基氨基)丁-2-基1 H
 117. H  Me  H  H  H  1-(R)-1-(2，4-二氯苄基)-4-氨基丁-2-基 H
 118. H  Me  H  H  H  1-(S)-1-(2，4-二氯苄基)-4-氨基丁-2-基 H
 119. H  Me  H  H  H  4-氯-1，3-苯并噻唑-2-基 2-NH2Et
 120. H  Me  H  H  H  1-(1-氨基乙基)-4-氯-1H-苯并咪唑-2-基 H
 121. H  Me  H  H  H  1-(S)-氨基甲基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 122. H  Me  H  H  H  1-(R)-氨基甲基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 123. H  Me  H  H  H  1-(S)-二甲基氨基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 124. H  H  H  H  H  1-(S)-二甲基氨基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 125. H  Me  H  H  H  4-氯苯并噻唑-2-基 Me
 126. H  Me  H  H  H  4，6-二氟苯并噻唑-2-基 H
 127. H  H  H  H  H  4，6-二氟苯并噻唑-2-基 H
 128. H  H  H  H  H  1-氨基丙基-4-氯苯并咪唑-2-基 H
 129. H  Me  H  H  H  1-氨基乙基-4-甲氧基苯并咪唑-2-基 H
 130. H  H  H  H  H  1-氨基乙基-4-甲氧基苯并咪唑-2-基 H
 131. H  Me  H  H  H  喹啉-2-基 H
 132. H  H  H  H  H  4-甲氧基苯并噻唑-2-基 H
 133. H  Me  H  H  NH2  1-(S)-二甲基氨基甲基-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 134. H  Me  H  H  OMe  1-(S)-二甲基氨基甲基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 135. H  H  H  H  H  4-甲氧基苯并噻唑-2-基 H
 136. H  Me  H  H  NH2  4-氯苯并噻唑-2-基 H
 137. H  Me  H  H  H  1-羟甲基-2-甲基丙-1-基 H
 138. H  Me  H  H  H  1-甲基-2-羟基乙-1-基 H
 139. H  Me  H  H  H  2-二甲基氨基乙-1-基 H
 140. H  Me  H  H  H  2-氨基乙-1-基 H
 141. H  Me  H  H  H  吡咯烷-3-基 H
 142. H  Me  H  H  H  嘧啶-3-基 H
编号 R5  R  R1  R2  R4  R3 R6
 143. H  Me  H  H  H  2-(S)-氨基-3-(吲哚-3-基)丙-1-基 H
 144. H  Me  H  H  H  1-(S)-氨基甲基-2-(吲哚-3-基)乙-1-基 H
 145. H  Me  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H*
 146. H  Me  H  R2/R6与噻吩和羧酰胺一起＝噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 --
 147. H  H  H  R2/R6与噻吩和羧酰胺一起＝噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 --
 148. H  H  H  H  H  1-(2-氨基乙基)-4-氯-1H-苯并咪唑-2-基 H
 149. H  Me  H  H  H  1-(3-氨基丙基)-4-氯-1H-苯并咪唑-2-基 H
 150. H  Me  H  H  H  1-乙基-4-氯-1H-苯并咪唑-2-基 H
 151. H  Me  H  H  H  1-(3，3-二甲基丁基)-4-氯-1H-苯并咪唑-2-基 H
 152. H  Me  H  NH2  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 153. H  Me  H  H  H  1-(2-甲基丙基)-4-氯-1H-苯并咪唑-2-基 H
 154. H  Me  H  H  H  1-(2-氨基乙基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基 H
 155. H  H  H  H  H  1-(2-氨基乙基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基 H
 156. H  Me  H  H  H  1-(2-氨基乙基)-4-苯基-1H-苯并咪唑-2-基 H
 157. H  H  H  H  H  1-(2-氨基乙基)-4-苯基-1H-苯并咪唑-2-基 H
 158. H  H  H  H  H  4-羟基-苯并噻唑-4-基 H
 159. H  Me  H  H  H  2-氟-6-氨基苄基 H
 160. H  Me  H  OH  H  1-二甲基氨基-3-(2，4-二氯苯基)丙-2-基 H
 161. H  Me  H  OMe  H  1-(S)-氨基甲基-2-(1H-吲哚-3基)乙-1-基 H
 162. H  Me  H  H  H  1-苄基吡咯烷-3-基 H
 163. H  Me  H  OCH2Ph  H  1-二甲基氨基-3-(2，4-二氯苯基)丙-2-基 H
 164. H  Me  H  H  H  4-氯-6-氨基甲基苯并噻唑-2-基 H
 165. H  H  H  H  H  4-氯-6-氨基甲基苯并噻唑-2-基 H
编号 R5  R  R1  R2  R4  R3 R6
 166. H  Me  H  H  H  4-氯-6-甲基氨基甲基-苯并噻唑-2-基 H
 167. H  H  H  H  H  4-氯-6-羟甲基-苯并噻唑-2-基 H
 168. H  Me  H  H  H  4-氯-7-羟甲基-苯并噻唑-2-基 H
 169. H  Me  H  H  H  6-氨基甲基-苯并噻唑-2-基 H
 170. H  H  H  H  H  6-氨基甲基-苯并噻唑-2-基 H
 171. H  Me  H  H  H  H H
 172. H  H  H  H  H  H H
 173. H  Me  H  H  H  4-甲基-6-氨基甲基-苯并噻唑-2-基 H
 174. H  Me  H  H  H  4-氯-7-氨基甲基-苯并噻唑-2-基 H
 175. H  Me  H  H  H  4-溴苯并噻唑-2-基 H
 176. H  Me  H  H  H  4-氯-6-N-吗啉代甲基-苯并噻唑-2-基 H
 177. H  H  H  H  H  4-氯-6-N-吗啉代甲基-苯并噻唑-2-基 H
 178. H  Me  H  H  H  4-苯基噻唑-2-基 H
 179. H  H  H  H  H  4-苯基噻唑-2-基 H
 180. H  Me  H  H  H  5-氯苯并噻唑-2-基 H
 181. H  Me  H  H  H  4-(3-氯苯基)噻唑-2-基 H
 182. H  Me  H  H  H  4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基 H
 183. H  Me  H  H  H  4-(3，4-二氟苯基)噻唑-2-基 H
 184. H  Me  H  H  H  5-(3-溴-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基 H
 185. H  H  H  H  H  5-氯苯并噻唑-2-基 H
 186. H  H  H  H  H  4-(3-氯苯基)噻唑-2-基 H
 187. H  H  H  H  H  4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基 H
 188. H  H  H  H  H  4-(3，4-二氟苯基)噻唑-2-基 H
 189. H  H  H  H  H  5-(3-溴-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基 H
 190. H  Me  H  H  H  4-(2-氯苯基)噻唑-2-基 H
 191. H  H  H  H  H  4-(2-氯苯基)噻唑-2-基 H
 192. H  Me  H  H  H  4-氯-6-(二甲基氨基甲基)-苯并噻唑-2-基 H
 193. H  H  H  H  H  4-氯-6-(二甲基氨基甲基)-苯并噻唑-2-基 H
 194. H  H  H  H  H  4-溴苯并噻唑-2-基 H
 195. H  H  H  H  H  4-氟苯并噻唑-2-基 H
 196. H  H  H  H  H  4，6-二氯苯并噻唑-2-基 H
 197. H  H  H  H  H  7-氯苯并噻唑-2-基 H
 198. H  H  H  H  H  4-氯-6-(2-氨基乙基)苯并噻唑-2-基 H
 199. H  H  H  H  H  4-氯-6-(2-硝基乙基)苯并噻唑-2-基 H
 200. H  Me  H  H  H  4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基 H
 201. H  H  H  H  H  4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基 H
编号 R5  R  R1  R2  R4  R3 R6
 202. H  Me  H  H  H  4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基 H
 203. H  H  H  H  H  4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基 H
 204. H  Me  H  H  H  4-氯-6-(2-氨基乙基)苯并噻唑-2-基 H
 205. H  Me  H  H  H  4-氯-6-(2-硝基乙基)苯并噻唑-2-基 H
 206. H  Me  H  H  H  4-氯-6-(甲基氨基羰基)苯并噻唑-2-基 H
 207. H  Me  H  H  H  4-氯-6-[(2-氨基)乙基氨基羰基]苯并噻唑-2-基 H
 208. H  H  H  H  H  4-氯-6-[(2-氨基)乙基氨基羰基]苯并噻唑-2-基 H
 209. H  Me  H  H  H  4-氯-6-(甲基氨基甲基)苯并噻唑-2-基 H
 210. H  H  H  H  H  4-氯-6-(甲基氨基甲基)苯并噻唑-2-基 H
 211. H  Me  H  H  H  4-氯-5-甲基羧基-苯并噻唑-2-基 H
 212. H  H  H  H  H  4-氯-5-甲基羧基-苯并噻唑-2-基 H
 213. H  Me  H  H  H  4-氯-6-甲基噻唑-2-基 H
 214. H  H  H  H  H  4-氯-6-甲基噻唑-2-基 H
 215. H  H  H  H  H  4-氯苯并唑-2-基 H
 216. H  H  H  H  H  4-氯-[2-(S)-2-(氨基丙酰基)氨基甲基]苯并噻唑-2-基 H
 217. H  Me  H  H  H  4-溴-6-(氨基甲基)苯并噻唑-2-基 H
 218. H  Me  H  H  H  4-甲氧基-6-(甲基氨基甲基)苯并噻唑-1-基 H
 219. H  H  H  H  H  4-甲氧基-6-(甲基氨基甲基)苯并噻唑-1-基 H
 220. H  Me  H  H  H  4-氯苯并唑-2-基 H
 221. H  H  H  H  H  4-氯-6-({[2-(S)-2-氨基-3-苯基丙酰基]氨基}甲基)苯并噻唑-2-基 H
 222. H  H  H  H  H  4-氯-6-{[(氨基甲基羰基)氨基]甲基}苯并噻唑-2-基 H
 223. H  H  H  H  H  4-氯-6-(甲基羰基氨基甲基)苯并噻唑-2-基 H
 224. H  Me  H  H  H  4-(三氟甲基)-6-(氨基甲基)苯并噻唑-2-基 H
 225. H  H  H  H  H  4-(三氟甲基)-6-(氨基甲基)苯并噻唑-2-基 H
 226. H  Me  H  H  H  4-(三氟甲氧基)-6-(氨基甲基)苯并噻唑-2-基 H
 227. H  H  H  H  H  4-(三氟甲氧基)-6-(氨基甲基)苯并噻唑-2-基 H
编号 R5  R  R1  R2  R4  R3 R6
 228. H  Me  H  H  H  4-氯-6-(三氟甲基)-6-苯并噻唑-2-基 H
 229. H  H  H  H  H  4-氯-6-(三氟甲基)-6-苯并噻唑-2-基 H
 230. H  Me  H  H  H  4-氯-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑-2-基 H
 231. H  H  H  H  H  4-氯-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑-2-基 H
 232. H  H  H  H  H  4-溴-6-(氨基甲基)苯并噻唑-2-基 H
 233. H  Me  H  H  H  4-溴-6-异丙基-苯并噻唑-2-基 H
 234. H  H  H  H  H  4-溴-6-异丙基-苯并噻唑-2-基 H
 235. H  H  H  H  H  4-(氨基甲基)苯并噻唑-2-基 H
 236. H  Me  H  H  H  4-(氨基甲基)苯并噻唑-2-基 H
 237. H  H  H  H  H  6-氨基甲基-8-氯喹啉-2-基 H
 238. H  H  H  OMe  H  1-(S)-氨基甲基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 239. H  Me  H  H  H  2，2-二甲基-5-苄基四氢吡喃-4-基 H
 240. H  Me  Me  H  H  2-(4-氟苯基)乙-1-基 H
 241. H  NO2  H  H  H  2-(4-氟苯基)乙-1-基 H
 242. H  Ph  H  H  H  2-(4-氟苯基)乙-1-基 H
 243. H  C(O)OMe  H  H  H  2-(4-氟苯基)乙-1-基 H
 244. H  C(O)N(Me)2  H  H  H  2-(4-氟苯基)乙-1-基 H
 245. H  C(O)NH(Me)  H  H  H  2-(4-氟苯基)乙-1-基 H
 246. H  C(O)Me  H  H  H  2-(4-氟苯基)乙-1-基 H
 247. H  Me  H  H  H  2-(4-甲基苯基)乙-1-基 H
 248. H  Me  H  H  H  2-(4-乙基苯基)乙-1-基 H
 249. H  Me  H  H  H  2-(4-甲氧基苯基)乙-1-基 H
 250. H  Me  H  H  H  2-(4-联苯基)乙-1-基 H
 251. H  Me  H  H  H  2-(4-乙氧基苯基)乙-1-基 H
 252. H  Me  H  H  H  2-(4-苯氧基苯基)乙-1-基 H
 253. H  Me  H  H  H  2-(2，5-二甲氧基苯基)乙-1-基 H
 254. H  Me  H  H  H  2-(3，4-二甲氧基苯基)乙-1-基 H
 255. Me  Me  H  H  H  2-(4-氟苯基)乙-1-基 H
 256. H  Me  H  H  H  4-氟苯基 H
 257. Me  Me  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 258. H  C(O)NH2  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 259. H  丙基  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 260. H  丁基  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 261. H  环丙基甲基  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 262. H  苄基  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 263. H  环戊基  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 264. H  2-(N-吗啉代)乙-1-基  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 265. H  3-(N-吗啉代)丙-1-基  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
编号 R5  R  R1  R2  R4  R3 R6
 266. H  3-(N-甲基哌嗪-N’-基)丙-1-基  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 267. H  2-(哌啶-N-基)乙-1-基  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 268. H  2-苯基乙-1-基  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 269. H  Me  H  H  H  苯并咪唑-2-基 H
 270. H  Me  H  H  H  苯并噻唑-2-基 H
 271. H  Me  H  H  H  6-氯苯并噻唑-2-基 H
 272. H  Me  H  H  H  6-氟苯并噻唑-2-基 H
 273. H  Me  H  H  H  苯并噻唑-6-基 H
 274. H  Me  H  H  H  喹啉-3-基 H
 275. H  Me  H  H  H  喹啉-6-基 H
 276. H  Me  H  H  H  5-(2-溴噻吩-5-基)噻唑-2-基 H
 277. H  Me  H  H  H  吡啶-2-基甲基 H
 278. H  Me  H  H  H  吡啶-3-基甲基 H
 279. H  Me  H  H  H  吡啶-4-基甲基 H
 280. H  Me  H  H  H  2-(吡啶-2-基)乙-1-基 H
 281. H  Me  H  H  H  2-(吡啶-4-基)乙-1-基 H
 282. H  Me  H  H  H  2-(哌啶-1-基)乙-1-基 H
 283. H  Me  H  H  H  2-(N-甲基哌嗪-N’-基)乙-1-基 H
 284. H  Me  H  H  H  2-(N-吗啉代)乙-1-基 H
 285. H  Me  H  H  H  3-(吡咯-N-基)丙-1-基 H
 286. H  氨基羰基  H  H  H  2-(4-氟苯基)乙-1-基 H
 287. H  2-氨基乙-1-基  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 288. H  3-氨基丙-1-基  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 289. H  3-氨基丁-1-基  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 290. H  5-羧基-4-(R，S)-氨基戊-1-基  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 291. H  吡啶-4-基  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 292. H  2-(S)-苯基环丙基  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 293. H  吡啶-2-基甲基  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 294. H  吡啶-3-基甲基  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 295. H  吡啶-4-基甲基  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 296. H  2-(吡啶-2-基)乙-1-基  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 297. H  2-(吡啶-3-基)乙-1-基  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 298. H  2-(吡啶-4-基)乙-1-基  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 299. H  2-螺环丙基-2-(4-氯苯基)乙-1-基  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 300. H  2-(N-甲基吡咯-2-基)乙-1-基  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 301. H  2-(N-甲基哌嗪-N’-基)乙-1-基  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
编号 R5  R  R1  R2  R4  R3 R6
 302. H  3-(咪唑-N-基)丙-1-基  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 303. H  Me  H  H  H  1-(R，S)-苯基-2-苯基乙-1-基 H
 304. H  Me  H  H  H  2，2-二苯基乙-1-基 H
 305. H  Me-NHC(O)  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 306. H  Et-NHC(O)  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 307. H  丙基-NHC(O)  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 308. H  H  H  H  H  2-(哌啶-3-基)乙-1-基 H
 309. H  苯基-NHC(O)  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 310. H  苄基-NHC(O)  H  H  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基 H
 311. H  H  H  H  H  4-氨基苄基 H
 312. H  H  H  H  H  4-二甲基氨基苄基 H
 313. H  H  H  H  H  2-(4-氨基苯基)乙-1-基 H
 314. H  H  H  H  H  苯并咪唑-2-基 H
 315. H  H  H  H  H  1-甲基苯并咪唑-2-基 H
 316. H  Me  H  H  H  2-(R)-羟基茚满-1-基 H
 317. H  Me  H  H  H  茚满-1-基 H
 318. H  Me  H  H  H  1，2，3，4-四氢萘-1-基 H
 319. H  Me  H  H  H  1-苯基-1-(4-氯苯基)甲基 H
 320. H  H  H  H  H  2-(三氟甲基)-4-氟苯基甲基 H
 321. H  H  H  H  H  苯并咪唑-2-基 H
 322. H  H  H  H  H  苯并噻吩-2-基 H
 323. H  Me  H  H  H  5-氯苯并咪唑-2-基 H
 324. H  H  H  H  H  1-甲基-4-氯苯并咪唑-2-基 H
 325. H  Me  H  H  H  1-甲基-4-氯苯并咪唑-2-基 H
 326. H  H  H  H  H  1-乙基-4-氯苯并咪唑-2-基 H
 327. H  H  H  H  H  1-(3，3-二甲基丁基)-4-氯苯并咪唑-2-基 H
 328. H  H  H  H  H  1-异丁基-4-氯苯并咪唑-2-基 H
 329. H  Me  H  H  H  4-羟基苯并噻唑-2-基 H
 330. H  Me  H  H  H  2-哌啶-N-基苄基 H
 331. H  Me  H  H  OMe  4-氯苯并噻唑-2-基 H
 332. H  Me  H  H  OH  4-氯苯并噻唑-2-基 H
 333. H  Me  H  H  OEtNH2  4-氯苯并噻唑-2-基 H
*化合物108是2，4-噻吩。
*化合物145用1，3，5-三嗪替代了嘧啶。
表2
编号 R  Q  R3
 334. Me  -NHC(O)-  2-(4-氟苯基)乙-1-基
 335. Me  -NHC(O)-  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基
 336. H  -NHC(O)-  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基
 337. Me  -NHC(O)O-  苄基
 338. Me  -NHC(O)O-  4-氟苄基
 339. Me  -NHC(O)O-  2-(R)-氨基-3-(吲哚-3-基)丙-1-基
 340. Me  -NHC(O)O-  2-(S)-氨基-3-(吲哚-3-基)丙-1-基
 341. Me  -NHC(O)NH-  4-氟苄基
 342. Me  -NHC(O)NH-  2，4-二氯苄基
 343. Me  -CH2NH-  2-(4-氟苯基)乙-1-基
 344. Me  -CH2NH-  2-(4-氯苯基)乙-1-基
 345. Me  -CH2NH-  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基
 346. H  -CH2NH-  2-(4-氯苯基)乙-1-基
 347. Me  -CH2NH-  4-氯苯并噻唑-2-基
 348. H  -CH2NH-  4-氯苯并噻唑-2-基
 349. Me  -SO2NH-  2-(4-氟苯基)乙-1-基
 350. Me  -SO2NH-  2-(4-氯苯基)乙-1-基
 351. Me  -SO2NH-  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基
 352. Me  -SO2NH-  4-氟苯基甲基
 353. Me  -SO2NH-  2，4-二氯苯基甲基
 354. H  -SO2NH-  2-(4-氟苯基)乙-1-基
 355. H  -SO2NH-  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基
 356. H  -SO2NH-  4-氟苯基甲基
 357. H  -SO2NH-  2，4-二氯苯基甲基
 358. Me  -C(O)O-  2-氨基苯并噻唑-4-基
 359. H  -C(O)O-  2-氨基苯并噻唑-4-基
 360. H  -CH＝CH-  4-氯苯并噻唑-2-基
 361. H  -C≡C-  4-氯苯并噻唑-2-基
表3
Figure A20058001057500701
编号 n  R  R1  R3
 362. 1  Me  H  2-(4-氟苯基)乙-1-基
 363. 1  Me  H  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基
 364. 1  2-(甲基氨基)乙-1-基  H  2-(4-氟苯基)乙-1-基
 365. 1  C(O)Me  H  1-(S)-氨基甲基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基
 366. 0 --  H  2-(4-氟苯基)乙-1-基
 367. 0 --  2-NH2C(O)-  2-(4-氟苯基)乙-1-基
 368. 0 --  H  1-(S)-氨基甲基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基
表4
Figure A20058001057500702
编号 R  R3
 369. Me  2-(4-氟苯基)乙-1-基
表5
编号 A和R1  R3
 370. 1H-吡唑-3-基  2-(4-氟苯基)乙-1-基
 371. 1H-吡唑-4-基  1-(S)-氨基甲基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基
 372. 1H-2-氨基-咪唑-4-基  1-(S)-氨基甲基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基
 373. 2-甲基羰基氨基-1H-咪唑-4-基  1-(S)-氨基甲基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基
 374. 嘧啶-4-基  2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基
在实施例部分表6中可以发现本发明范围内的具体化合物。
发明详述
定义和概览
如上所述，本发明涉及新的取代的五元杂环化合物。
也应理解，本文所用术语的目的仅为说明具体实施方式，并不旨在限制本发明范围。必须注意，本文和权利要求中所用的单数形式″一个(a)″、″一种(an)″和″这种(the)″包括复数含义，除非文中明确指出不是这样。在此说明书和所附权利要求书中，参照应具有以下定义的许多术语：
除非另有定义，以下术语具有下述含义。
术语″烷基″指具有1-5个碳原子、更优选1-3个碳原子的单价饱和脂族烃基。该术语的例子是，例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。
″取代的烷基″指具有1-3、优选1-2个取代基的烷基，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、卤原子、羟基、硝基、羧基、羧酸酯、环烷基、取代的环烷基、螺环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基。
“亚烷基”指优选具有1-5个碳原子、更优选具有1-3个碳原子的二价饱和脂族烃基，可以是直链或支链。该术语的例子是，例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚正丙基(-CH2CH2CH2-)、亚异丙基(-CH2CH(CH3)-)等。
″烷氧基″指″烷基-O-″，包括例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基等。
″取代的烷氧基″指″取代的烷基-O-″。
″酰基＂指H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和取代的杂环基-C(O)-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基的定义如本文所述。
″酰氨基″指-C(O)NR10R10，其中R10各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基，各R10与氮原子连接形成杂环或取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环的定义如本文所述。
″酰氧基″指烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、取代的烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代的环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、取代的杂芳基-C(O)O-、杂环基-C(O)O-和取代的杂环基-C(O)O-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基的定义如本文所述。
″烯基″指具有2-6个碳原子、优选2-4个碳原子并具有至少1个、优选1-2个烯基不饱和位点的烯基。这种基团的例子是乙烯基、烯丙基、丁-3-烯-1-基等。
″取代的烯基″指具有1-3个取代基、优选1-2个取代基的烯基，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、卤原子、羟基、硝基、羧基、羧酸酯、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，附带条件是任何羟基取代基不能连接在乙烯基(不饱和)碳原子上。
″炔基″指具有2-6个碳原子、优选2-3个碳原子并具有至少1个、优选1-2个炔基不饱和位点的炔基。
″取代的炔基″指具有1-3个取代基、优选1-2个取代基的炔基，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、卤原子、羟基、硝基、羧基、羧酸酯、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，附带条件是任何羟基取代基不连接于乙炔(不饱和)碳原子。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“取代的氨基”指-NR10R10，其中R10各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基，假如两个R10都不是氢，各R10与其结合的氮原子连接形成杂环基或取代的杂环基。当R10是氢、另一个R10是烷基时，本文中的取代的氨基有时称为烷基氨基。当两个R10都是烷基时，本文中的取代的氨基有时称为二烷基氨基。当指单取代的氨基时，意思是一个而非两个R10是氢。当指双取代的氨基时，意思是两个R10都不是氢。
″氨基酰基″指-NR11C(O)烷基、-NR11C(O)取代的烷基、-NR11C(O)环烷基、-NR11C(O)取代的环烷基、-NR11C(O)烯基、-NR11C(O)取代的烯基、-NR11C(O)炔基、-NR11C(O)取代的炔基、-NR11C(O)芳基、-NR11C(O)取代的芳基、-NR11C(O)杂芳基、-NR11C(O)取代的杂芳基、-NR11C(O)杂环基和-NR11C(O)取代的杂环基，其中R11是氢或烷基，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基的定义如本文所述。
“硝基”指-NO2。
″芳基″或″Ar″指具有一个环(如苯基)或多个稠合环(如萘基或蒽基)的6-14个碳原子的单价芳香碳环基团，假如连接点在芳香碳原子上，稠合环可以是或不是芳香环(如2-苯并唑啉酮、2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮-7-基等)。优选芳基包括苯基和萘基。
“取代的芳基”指用1-3个取代基、优选1-2个取代基取代的芳基，所述取代基选自羟基、酰基、酰氨基、酰氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、羧基、羧酸酯、氰基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、环烷基、取代的环烷基、卤素、硝基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氨基磺酰基(NH2-SO2-)和取代的氨基磺酰基。
″芳氧基″指芳基-O-，包括例如：苯氧基、萘氧基等。
″取代的芳氧基″指取代的芳基-O-。
″羧基″指-COOH或其盐。
″羧酸酯″指-C(O)O-烷基、-C(O)O-取代的烷基、-C(O)-芳基和-C(O)O-取代的芳基，其中烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基的定义如本文所述。
″环烷基″指具有一个或多个环的3-10个碳原子的环烷基，包括例如：金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等。
“螺环烷基”指具有螺接的环烷基环(螺接由一个原子形成，该原子是这些环的唯一共有原子)的3-10个碳原子的环状基团，如以下结构所示：
″取代的环烷基″指具有1-5个取代基的环烷基，所述取代基选自氧代(＝O)、硫代(＝S)、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、卤原子、羟基、硝基、羧基、羧酸酯、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基。
″环烷氧基″指-O-环烷基。
″取代的环烷氧基″指-O-取代的环烷基。
″卤素″或″卤原子″指氟、氯、溴和碘，优选氟或氯。
“羟基”指-OH。
″杂芳基″指环中有1-10个碳原子和1-4个杂原子的芳香基团，杂原子选自氧、氮和硫。所述杂芳基可具有一个环(如吡啶基或呋喃基)或多个稠合环(如中氮茚基或苯并噻吩基)，其中假如连接点在芳香杂芳基的原子上，稠合环可以是或不是芳香环和/或含有或不含杂原子。杂芳基优选包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、苯硫基(thiophenyl)和呋喃基。
本文所用术语“含氮杂芳基”指至少一个环原子是氮，优选1-6个环原子是氮的杂芳基。在一些实施方式中，1-4个环原子是氮。
″取代的杂芳基″指用1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自取代的芳基中定义的取代基。
″杂芳氧基″指-O-杂芳基，″取代的杂芳氧基″指-O-取代的杂芳基。
″杂环″或″杂环基″或“杂环烷基”或“杂环基”指具有一个环或多个稠合环、环中具有1-10个碳原子和14个选自氮、硫或氧的杂原子的饱和或不饱和基团，在稠合环***中，假如连接点在杂环上，一个或多个环可以是环烷基、芳基或杂芳基。
″取代的杂环″或“取代的杂环烷基”或“取代的杂环基”指用与取代的环烷基中定义的相同的1-3个取代基取代的杂环基。
杂环基和杂芳基的例子包括但不限于：氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异唑、吩嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢-异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(也称为硫吗啉基)、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基等。
应注意，当提到杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基时，可任选地氧化可能存在的任何氮原子或硫原子。
″巯基″指-SH。
″烷硫基″或“烷硫基醚(alkylthioether)”或“硫代烷氧基(alkoxythio)”指-S-烷基。
″取代烷硫基″或“取代烷硫基醚”或“取代的硫代烷氧基”指-S-取代的烷基。
“芳硫基”指-S-芳基，其中芳基定义如上。
“取代的芳硫基”指-S-取代的芳基，其中取代的芳基定义如上。
“杂芳硫基”指-S-杂芳基，其中杂芳基定义如上。
“取代的杂芳硫基”指-S-取代的杂芳基，其中取代的杂芳硫基定义如上。
″杂环硫基″指-S-杂环和＂取代的杂环硫基＂指-S-取代的杂环，其中杂环和取代的杂环定义如上。
“杂环氧基”指杂环基-O-，“取代的杂环基-O-指取代的杂环基-O-，其中杂环基和取代的杂环基定义如上。
“环烷硫基”指-S-环烷基，“取代的环烷硫基”指-S-取代的环烷基，其中环烷基和取代的环烷基定义如上。
本文所用″生物活性″指在实施例22-25所列的至少一个实验中测定时的抑制浓度。
本文所用术语″药学上可接受的盐″指式I化合物的无毒酸盐或碱土金属盐。可在最后分离和纯化式I化合物期间原位制备、或通过使碱或酸官能团分别与合适的有机或无机的酸或碱单独反应制备这些盐。代表性盐包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、已酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟碱盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。同时，可用试剂如烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯如硫酸二甲基、硫酸二乙基、硫酸二丁基和硫酸二戊基，长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物如苄基溴和苯乙基溴等使碱性含氮基团季铵化。从而获得可溶解或分散于水或油的产物。
可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的例子包括无机酸如盐酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如草酸、马来酸、甲磺酸、琥珀酸和柠檬酸。可在最后分离和纯化式I化合物期间原位制备、或通过使羧酸部分与合适碱或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺单独反应制备碱加成盐，合适碱例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐。药学上可接受的盐包括但不限于：基于碱金属和碱土金属的阳离子，如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐等，以及铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于：铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
本文所用术语“药学上可接受的酯”指可在体内水解的酯，包括在人体内降解释放出母体化合物或其盐的酯。合适的酯基团包括例如：衍生自药学上可接受的脂族羧酸，尤其是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二羧酸的酯，其中各烷基或烯基部分最好不多于6个碳原子。具体酯的代表性例子包括但不限于：甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯(ethylsuccinate)。
本文所用术语“药学上可接受的前药”指本发明化合物的前药，它们在合理医疗判断范围内适合用于接触人和低等动物的组织而不产生过分毒性、刺激性、过敏反应等，与合理利益/风险比相当，并有效用于预计用途，(可能时)是本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”指在体内迅速转化，例如在血液中通过水解产生上式母体化合物的化合物。以下文献中讨论了这个问题：T.Higuchi和V.Stella，《前药作为新型递送***》(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，第14卷，A.C.S.系列研讨会，和Edward B.Roche编，《药物设计中生物可逆的载体》(Bioreversible Carriers in DrugDesign)，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，将其纳入本文作为参考。
本文所用“抗癌剂”或“癌症治疗剂”指包括例如：凋亡诱导剂；多核苷酸(如核酶)；多肽(如酶)；药物；生物模拟物；生物碱；烷化剂；抗癌抗生素；抗代谢剂；激素；铂化合物；与抗癌药、毒素和/或放射性核素偶联的单克隆抗体；生物反应修饰剂(如干扰素和白介素等)；过继性免疫疗法药；造血生长因子；诱导肿瘤细胞分化的药物(如全反式维甲酸等)；基因治疗试剂；反义疗法试剂和核苷酸；肿瘤疫苗；新生血管发生抑制剂等药物。本领域技术人员熟知许多其它药物。
应理解，在上面定义的所有取代基中，本发明不包括通过使取代基本身又被其它取代基取代得到的聚合物(如具有取代的芳基作为取代基的取代的芳基，取代基本身被取代的芳基取代等)。在这种情况下，这种取代基的最大数目是三个。即上述定义各自限于以下限制：(例如)取代的芳基仅限于-取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基。
类似地，应理解上述定义不旨在包括不允许的取代模式(如用5个氟取代甲基或羟基连接于乙烯或乙炔不饱和基团的α位)。这些不允许的取代模式是本领域技术人员熟知的。
由于化合物中存在一个或多个不对称或手性中心，本发明化合物可具有立体异构性。本发明考虑了各种立体异构体和其混合物。某些本发明化合物含有不对称取代的碳原子。这些不对称取代的碳原子可导致本发明化合物包括特定不对称取代的碳原子的立体异构体混合物或一种立体异构体。结果是，本发明包括本发明化合物的外消旋混合物、非对映异构体的混合物、一种对映异构体、以及一种非对映异构体。本文所用术语″S″和″R″构型的定义见IUPAC 1974″RECOMMENDATIONS FORSECTION E，FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY，″Pure Appl.Chem.45：13-30，1976。所需对映异构体可通过用本领域熟知方法从市售手性原材料手性合成获得、或可通过用已知技术从对映异构体混合物分离所需对映异构体而获得。
本发明化合物也可具有几何异构性。几何异构体包括具有烯基或亚烯基部分的本发明化合物的顺式和反式形式。本发明包括各几何异构体和立体异构体及其混合物。
化合物制备
可用以下通用方法和步骤从容易获得的原材料制备本发明化合物。应理解，当给定一般或优选的反应条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力)时，也可采用其它反应条件，除非另有说明。最优反应条件可随所用具体反应物或溶剂而改变，但本领域技术人员用常规优化步骤可确定这些条件。
此外，正如本领域技术人员了解的那样，需要常规的保护基团来防止某些官能团发生不需要的反应。各种官能团的合适保护基团以及保护和去保护具体官能团的合适条件是本领域熟知的。例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基团》(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第二版，Wiley，New York，1991及其引用的参考文献中描述了许多保护基团。
而且，本发明化合物可含有一个或多个手性中心。因此，如果需要，这些化合物可制备或分离为纯的立体异构体，即单一的对映异构体或非对映异构体，或富含立体异构体的混合物。除非另有说明，本发明范围包括所有这些立体异构体(和富集混合物)。可用(例如)本领域熟知的光学活性原材料或立体选择性试剂制备纯的立体异构体(或富集混合物)。或者，可用(例如)手性柱色谱、手性拆分剂等分离这些化合物的外消旋混合物。
除非另有说明，用于以下实施例的试剂是市售的，可购自(例如)Sigma-AldrichCompany，Inc.(Milwaukee，WI，USA)。
可根据以下方案1合成本发明化合物。可通过在各种已知的成酰胺条件下将羧酸1A与式NH2R3胺偶联形成化合物1B。在110℃的回流甲苯中使甲基酮1B接触1.5当量二甲基甲酰胺缩二甲醇，产生插烯的的酰胺1C。然后，还可在具有合适碱如2.1当量NaOEt/EtOH的碱性条件下用2当量式H2NC(＝NR)NH2胍的盐酸盐在80℃处理酰胺1C 16小时，产生5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺。
方案1
合成5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺
式中R和R3的定义如本文所述
或者，可通过活化嘧啶2B官能化嘧啶环，如方案2所示。在合适溶剂如吡啶中，插烯的酰胺1C与S-甲基异硫脲半硫酸盐(0.5当量H2SO4中的3当量H2NC(＝NH)SMe)在100℃下缩合(condense)3天形成硫化物2A，然后室温在溶剂如二氯甲烷中用2当量间氯过氧苯甲酸氧化14小时得到砜2B，在1，4-二烷中与式RNH2的合适胺在110℃反应约4-14小时，产生1D。
方案2
式中R和R3的定义如本文所述
此外，也可通过首先组装嘧啶环、然后引入羧酰胺部分来合成1D类型的化合物，如方案3所示。在回流甲苯中于110℃用2.5当量二甲基甲酰胺缩二甲醇处理1A 15小时，产生3A。在合适碱如NaOEt/EtOH的碱性条件下，将插烯的酰胺3A与2当量式H2NC(＝NR)NH2胍的盐酸盐在70℃反应约15小时，形成乙酯3B。然后，在0.5当量NaOMe的MeOH溶液中将之前反应的产物与胺NH2R3在70℃缩合2天，产生酰胺1D。
方案3
Figure A20058001057500792
式中R和R3的定义如本文所述
也可如方案4所示合成噻吩羧酰胺。4A与NaH和三氟甲磺酸酐在DCM中室温下反应60小时形成双三氟甲磺酸酯4B。羧酸4C与1当量羰基二咪唑在THF中于室温下反应约12小时，然后与合适胺NH2R3偶联产生酰胺4D。合适的胺起始材料包括羟基胺、烷基胺、硝基胺、H2N-CN等。通过钯(0.05当量Pd(dppf)2)催化的铃木(Suzuki)反应(2当量DIEA，THF，在80℃反应12小时)将1.1当量双三氟甲磺酸酯4B偶联于硼酸4D，产生三氟甲磺酸酯4E。在回流条件下将胺(5当量RNH2或RRaNH的THF溶液)加入4E中反应约16小时产生嘧啶4F。
方案4
Figure A20058001057500801
式中R、R1、R3的定义如本文所述
钯介导的偶联形成嘧啶-噻吩键也可以得到吡啶基取代的噻吩，如方案5所示，其中用靶催化剂如Pd(PPh3)4的2.6当量Na2CO3(2M水溶液)溶液于70℃反应18小时将1当量硼酸偶联于2-氯-4-碘吡啶5A。用过量(5-45当量)胺RRaNH的THF溶液在150℃取代得到的氯化物2天，产生5-(2-氨基吡啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺。
方案5
合成5-(2-氨基吡啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺
Figure A20058001057500811
式中R和R3的定义如本文所述
可如方案6所示合成含有4-(5-氨基噻吩-2-基)嘧啶-2-胺核心的本发明化合物。在溶剂如甲醇中用10当量肼在70℃处理酯6A 16小时，形成酰肼6B。然后在乙酸中用1.05当量HCl(0.6M水溶液)和1当量NaNO2(4.0M水溶液)于0℃反应30分钟将酰肼转变为酰基叠氮6C。在加热时化合物6C重排形成异氰酸酯，它可与胺(在二甲苯中于130℃反应30分钟，然后与3当量R3NH2在130℃反应1小时)、醇(在二甲苯中于130℃反应30分钟，然后与3当量R3OH在130℃反应1小时)或酸(在6当量1.5M HCl水溶液中于100℃反应16小时)反应，分别产生脲6D、氨基甲酸酯6E或胺6F。化合物6F还可被进一步酰化，如用R3C(＝O)OC(＝O)-咪唑酰化产生酰胺6G。
方案6
合成4-(5-氨基噻吩-2-基)嘧啶-2-胺衍生物。
Figure A20058001057500821
式中R和R3的定义如本文所述
可如方案7所述合成含有5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-3-羧酰胺核心的本发明化合物，其中3-溴噻吩7C被锂化，用二氧化碳猝灭该反应。得到的酸7D可进一步与胺偶联产生相应的酰胺7E。
方案7
5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-3-羧酰胺
Figure A20058001057500831
式中R和R3的定义如本文所述
可如方案8所示合成含有5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-氨基甲基核心的本发明化合物。在THF中于70℃下，用(PPh3)Pd(0)以2，4-二氯嘧啶官能化亲核试剂8A后，在酸性条件下去除缩醛基团，然后接触胺，通过乙醛8C形成相应亚胺。在还原性胺化条件下将乙醛8C的亚胺转变为胺8D。取代氯化物8D产生所需胺8E。
方案8
合成5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-氨基甲烷
Figure A20058001057500832
可如方案9所述合成含有5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-磺酰胺核心的本发明化合物。将购自Maybridge(Maybridge，Trevillett，Tintagel，Cornwall，PL34 OHW，英国)的磺酰氯9A与胺R3NH2相接触，其中R3＝4-氯苯乙基，然后用间氯过氧苯甲酸氧化产生化合物9B。用胺取代磺酸酯产生磺酰胺9C。
方案9
合成5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-磺酰胺
实施例中还提供了制备这些化合物的合成方法的其它范例。
药物剂型
当用作药物时，本发明化合物通常以药物组合物的形式给药。可通过各种途径，包括口服、胃肠道外、透皮、局部、直肠和鼻内给予这些化合物。这些化合物在注射组合物和口服组合物中都有效。用药学领域中熟知的方式制备这种组合物，它包含至少一种活性化合物。
本发明也包括含有一种或多种上述本发明化合物(作为活性成分)以及药学上可接受的载体的药物组合物。在制备本发明组合物的过程中，通常将活性成分与赋形剂混合、用赋形剂稀释并封装在载体中，载体可以是胶囊、药囊、纸或其它容器的形式。所用赋形剂一般是适合给予人对象或其它哺乳动物的赋形剂。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，用作活性成分的载体(vehicle)、运载体(carrier)或介质。因此，该组合物可以是片剂、丸剂、粉末、锭剂、药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂(为固体或在液体介质中)、含有(例如)高达10重量％活性化合物的软膏、软明胶和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌封装粉末的形式。
在制剂的制备过程中，在与其它成分混合之前可能需要研磨活性化合物以提供合适粒度。如果活性化合物基本不溶，通常将它研磨到粒度小于200目。如果活性化合物基本溶于水，通常通过研磨将粒度调整到在制剂中基本均一地分布的程度，如约40目。
合适赋形剂的一些例子包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、***树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。制剂中还可包括：润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂如甲基-和丙基羟基-苯甲酸盐；甜味剂以及调味剂。可用本领域已知方法配制本发明组合物，以在给予患者后快速释放、缓释和延迟释放活性成分。
药物组合物及其单位剂型中活性成分即本发明化合物的量可因具体应用、具体化合物的效力和所需浓度而大大改变或调整。
优选将组合物配制成单位剂型，每剂含有约1-500mg，通常约5-100mg，偶尔约10-30mg活性成分。术语“单位剂型”指适合用作人对象和其它哺乳动物的单一剂型的物理上分开的单位，各单位含有经计算能产生所需疗效的预定量的活性材料，再加上合适的药物赋形剂。上述本发明化合物优选以不高于约药物组合物的20重量％，更优选不高于约15重量％应用，余量为药学上惰性的载体。
活性化合物在宽剂量范围内有效，通常给予药学上或治疗上有效的量。然而应理解，医生根据相关情况，包括待治疗的病症、所治疗病症的严重性、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和反应以及患者症状的严重性等决定实际给予的化合物量。
在治疗或对抗温血动物炎症的治疗应用中，可通过任何合适途径如口服、局部、透皮和/或胃肠道外给予能获得和维持一定浓度的剂量的本发明化合物或其药物组合物，所述浓度即活性组分在进行治疗的动物中能有效治疗的量或血液水平。通常，这种治疗有效量的活性组分剂量(即有效剂量)的范围是约0.1-100，更优选约1.0-50mg/kg体重/天。
为了制备固体组合物如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合形成含有本发明化合物的均一混合物的固体预制剂组合物。当提到这些预制剂组合物均一时，指活性成分均匀分散在整个组合物中，以致于不难将该组合物再分为同样有效的单位剂型如片剂、丸剂和胶囊。然后，再将此固体预制剂分为含有(例如)0.1-约500mg本发明活性成分的上述类型的单位剂型。
本发明的片剂或丸剂可包衣或复合(compound)，以提供产生延长作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含剂内组分和剂外组分，后者是前者包膜的形式。这两种组分可由肠溶层(enteric layer)分开，肠溶层用于抵抗胃内崩解并使内部组分能够完整地进入十二指肠或被延迟释放。可将各种材料用于所述肠溶层或肠溶衣，这种材料包括多种聚合酸和聚合酸的混合物，这种材料例如紫胶、十六烷醇和纤维素乙酸酯。
本发明新组合物可掺入其中的、用于口服给药或注射给药的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆，水悬液或油悬液和用食用油如玉米油、棉花籽油、芝麻油、椰子油或花生油调味的乳剂，以及酏剂和类似药物运载体。
用于吸入或吹入的组合物包括药学上可接受的水性或有机溶剂的溶液或悬液，或其混合物和粉末。该液体或固体组合物可包含适当的上述药学上可接受的赋形剂。优选通过口腔或鼻腔呼吸途径给予该组合物以产生局部或全身效果。可用惰性气体雾化优选的药学上可接受的溶剂中的组合物。可从喷雾装置(或喷雾装置可连接于面罩)或间歇正压呼吸机中直接吸入雾化溶液。优选经口或经鼻从以适当方式递送该制剂的装置给予溶液、悬液或粉末组合物。
以下剂型实施例阐明本发明的代表性药物组合物。
剂型实施例1
制备含有以下成分的硬明胶胶囊：
                              量
成分                          (mg/胶囊)
活性成分                      30.0
淀粉                          305.0
硬脂酸镁                      5.0
混合上述成分并填入硬明胶胶囊中，总量340mg。
剂型实施例2
用以下成分制备片剂：
                        量
成分                    (mg/片)
活性成分                25.0
微晶纤维素              200.0
胶体二氧化硅            10.0
硬脂酸                  5.0
混合这些组分并压缩形成片剂，每片重240mg。
剂型实施例3
制备含有以下组分的干粉吸入剂：
成分                            重量％
活性成分                        5
乳糖                            95
将活性成分与乳糖混合，将混合物加入干粉吸入装置中。
剂型实施例4
如下所述制备片剂，每片含30mg活性成分
                                量
成分                            (mg/片)
活性成分                        30.0mg
淀粉                            45.0mg
微晶纤维素                      35.0mg
聚乙烯吡咯烷酮                  4.0mg
(10％的无菌水溶液)
羧甲基淀粉钠                    4.5mg
硬脂酸镁                        0.5mg
滑石粉                           1.0mg
总计                            120mg
使活性成分、淀粉和纤维素通过20目美国筛(No.20 mesh U.S.sieve)，充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合，然后使其通过16目美国筛(No.16 meshU.S.sieve)。在50℃-60℃干燥这样产生的颗粒，并通过16目美国筛。羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉先通过30目美国筛(No.30 mesh U.S.sieve)，然后加入该颗粒中，混合后在压片机上压缩产生片剂，每片重120mg。
剂型实施例5
如下所述制备胶囊，每粒胶囊含有40mg药物：
                              量
成分                          (mg/胶囊)
活性成分                      40.0mg
淀粉                          109.0mg
硬脂酸镁                       1.0mg
总计                          150.0mg
混合活性成分、淀粉和硬脂酸镁，通过20目美国筛，填入硬明胶胶囊中，总量150mg。
剂型实施例6
如下所述制备栓剂，每剂含有25mg活性成分：
成分                           量
活性成分                       25mg
饱和脂肪酸甘油酯至             2,000mg
将活性成分通过60目美国筛，悬浮于之前必须用最小加热融化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物倾倒入标称为2.0g容量的栓剂模具中，然后使之冷却。
剂型实施例7
如下所述制备悬浮剂，每5.0mL剂量含有50mg药物：
成分                            量
活性成分                        50.0mg
黄原胶                          4.0mg
羧甲基纤维素钠(11％)            50.0mg
微晶纤维素(89％)
蔗糖                            1.75g
苯甲酸钠                        10.0mg
香料和颜料                      q.v.
纯化水至                        5.0mL
混合活性成分、蔗糖和黄原胶，通过10目美国筛，然后与之前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合。在搅拌下用一些水稀释苯甲酸钠、香料和颜料并加入。然后加入足量水以产生所需体积。
剂型实施例8
                                 量
成分                             (mg/胶囊)
活性成分                         15.0mg
淀粉                             407.0mg
硬脂酸镁                         3.0mg
总计                             425.0mg
混合活性成分、淀粉和硬脂酸镁，通过20目美国筛，填入硬明胶胶囊中，总量425.0mg。
剂型实施例9
可如下所述制备皮下剂型：
成分                             量
活性成分                         5.0mg
玉米油                           1.0mL
剂型实施例10
可如下所述制备局部剂型：
成分                            量
活性成分                        1-10g
乳化蜡                          30g
液体石蜡                        20g
白色软石蜡                      至100g
将白色软石蜡加热至融化。掺入液体石蜡和乳化蜡并搅拌至溶解。加入活性成分并继续搅拌直到分散。然后将该混合物冷却至固体。
剂型实施例11
可如下所述制备静脉内剂型：
成分                                  量
活性成分                              250mg
等渗盐水                              1000mL
用于本发明方法的另一优选剂型采用透皮递送装置(“贴剂”)。可用这种透皮贴剂连续或不连续地输注控制量的本发明化合物。透皮贴剂的构建和在递送药物中的应用是本领域熟知的。参见例如1991年6月11日公布的美国专利5,023,252，纳入本文作为参考。可将这种贴剂构建为连续递送药物、脉冲递送药物或按需递送药物。
常常想要或需要将药物组合物直接或间接引入脑中。直接技术通常包括将药物递送导管置入宿主的脑室***中以避开血脑屏障。纳入本文作为参考的美国专利5,011,472描述了用于将生物因子输送到身体的特定解剖区域的一种可植入递送***。
通常优选间接技术，它通常包括配制组合物以通过将亲水性药物转变为脂溶性药物使药物潜伏化。通常通过封闭药物上存在的羟基、羰基、硫酸根和伯胺基团实现潜伏化，以使药物的脂溶性更高并且更易于通过血脑屏障运输。或者，可通过动脉内输注可瞬时打开血脑屏障的高渗溶液增强亲水性药物的递送。
可在《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，Mace PublishingCompany，Philadelphia，PA，第17版本(1985)中发现适合用于本发明的其它剂型。
如上所述，本文所述化合物适合用于上述各种药物递送***。此外，为了延长所给化合物的体内血清半衰期，可将化合物装入胶囊、引入脂质体内腔、制备为胶体或可用能延长该化合物血清半衰期的其它常规技术处理化合物。可获得制备脂质体的各种方法，如Szoka等，美国专利号4,235,871、4,501,728和4,837,028所述，各自纳入本文作为参考。
给药
本发明化合物可用于抑制真核细胞中Akt的活性。Akt的激活与许多上游事件相关，包括磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)介导的事件，响应于各种生长因子、细胞因子、胰岛素、缓激肽、RANTES和内皮缩血管肽，Akt被征集到质膜。Akt活化也与连接于胞外基质(ECM)和各种形式的细胞应激(如缺氧和热激)相关。
已知的PKB底物包括但不限于：Bcl-2促调亡家族成员(BAD)；通过FasL和Bim介导凋亡的FOXO家族fork-head转录因子；癌症相关性3’-磷酸酶PTEN；乳腺癌易感基因产物1(BRCA-1)；cAMP反应元件结合蛋白(CREB)；内皮一氧化氮合酶(eNOS)；NFκB抑制剂(I-κB)；无K(Lys)蛋白激酶-1(WNKl)，与II型假醛固酮减少症II(PHAII)相关的高血压相关基因(Vitari等，2003)；和与细胞生长和癌症相关的其它蛋白。根据已鉴定的Akt底物数目和这些底物在细胞增殖性病症如癌症中的普遍性，预计也能鉴定到其它癌症相关性Akt底物。
抑制Akt活性的能力将允许调控Akt底物，包括本文所列底物的活性。由于已知Akt底物与特定形式的癌症相关如BRCA-1，或通常相信与抑制凋亡相关如Bcl-2，所以抑制Akt的能力会有利于预防或治疗不受控制的细胞增殖，包括癌症。本发明可用于用本发明化合物和/或组合物治疗哺乳动物中出现的癌症。哺乳动物包括例如：人和其它灵长类，宠物或伴侣动物如犬和猫，实验室动物如大鼠、小鼠和兔以及家畜如马、猪、绵羊和牛。
类似地，已知PKA能活化与细胞周期调节、胆固醇运输、激素信号转导和信号转导相关的基因表达，并已知能活化胞外基质(ECM)蛋白酶、神经肽、免疫基因、***(IGF)家族成员和与***发生、细胞生长、分化和增殖相关的其它蛋白(Tierney等，2003)。调控PKA活性的能力将能够调控PKA底物，包括本文所列底物的活性。
此外，本发明化合物可用于治疗至少部分由CDC7介导的病症。在癌细胞中发现CDC7水平升高。因此，考虑了本发明化合物(例如)通过抑制该酶调控CDC7活性。
肿瘤或新生物包括细胞繁殖不受控制并不断进行的组织细胞生长。一些所述生长是良性的，但其它称为“恶性”并可导致生物死亡。恶性肿瘤或“癌症”与良性生长的区别在于，除具有侵袭性细胞增殖以外，它们还可侵入周围组织并转移。而且，恶性肿瘤的特征是它们严重丢失了分化特性(严重“去分化”)以及互相的组织关系和与周围组织的组织关系。此特性称为“间变”。
预计可用本发明化合物和/或组合物治疗的肿瘤或新生物包括但不限于：实体瘤，即癌、腺癌和肉瘤。癌包括渗入(侵入)周围组织并产生转移的衍生自上皮细胞的恶性肿瘤。腺癌是衍生自粒状组织或衍生自形成可识别粒状结构的组织的癌。另一大类癌症包括肉瘤，它们是细胞包埋在纤维状或均一性物质如胚胎***中的肿瘤。
具体说，本发明可用于治疗乳腺癌、***癌、卵巢癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、黑色素瘤等。
可通过一种或多种方法和/或用一种或多种药物组合物(其中一些见本文所述)将本发明化合物递送给动物，如人患者。将有益药理制剂递送给人和其它动物的其它方法是本领域熟知的。
可按需改性具有所需生物活性的化合物，以提供所需特性如改进的药理特性(如体内稳定性、生物利用度)或在诊断应用被检测的能力。可用各种方式，例如通过测量该化合物在与肽酶或人血浆或血清孵育期间的半衰期测定稳定性。
为了诊断目的，可将各种标记连接于该化合物，以直接或间接提供可检测信号。因此，可为各种最终目的用各种方式改性本发明化合物和/或组合物，而仍保持其生物活性。此外，可引入各种反应活性位点，以连接于颗粒、固体基材、大分子等。
标记化合物可用于各种体内或体外应用。可采用各种标记，如放射性核素(如发射γ射线的放射性同位素如锝-99或铟-111)、荧光剂(如荧光素)、酶、酶底物、酶辅因子、酶抑制剂、化学发光化合物、生物发光化合物等。本领域普通技术人员知道结合于该复合物的其它合适标记，或能够用常规实验确定其它合适标记。用本领域普通技术人员公知的标准技术实现这些标记的结合。
本发明药物组合物适合用于各种药物递送***。适合用于本发明的剂型见《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，Mace Publishing Company，Philadelphia，Pa.，第17版(1985)。
给予患者的量将因给予的药物、给药目的如预防或治疗、病人状态、给药方式等而不同。在治疗应用中，将组合物给予已患有疾病的患者，给药量足以治愈或至少部分阻滞疾病及其并发症的进展和症状。将足以完成此目的的量定义为“治疗有效剂量”或“治疗有效量”。此用途的有效量将取决于所治疗病情以及主治医师根据许多因素如疾病、病症或病情的严重性，患者的年龄、体重和总体情况等作出的判断。
给予患者的化合物一般是上述药物组合物的形式。可通过常规杀菌技术或过滤除菌使这些组合物无菌。得到的水溶液可包装待用或冻干，在给药前将冻干制剂与无菌水性载体混合。该化合物制剂的pH一般为约3-11，更优选约5-9，最优选约7-8。应理解用某些上述赋形剂、载体或稳定剂将导致形成药物盐。
本发明化合物和/或组合物的治疗剂量将根据(例如)治疗的具体用途、给予该化合物的方式、患者的健康和病情以及处方医生的判断而改变。例如，对于口服给药，剂量范围一般为约10μg-20mg/千克体重/天，优选约1mg-10mg/千克体重/天。另外，对于静脉内给药而言，剂量范围一般为约5μg-10,000μg/千克体重，优选约500μg-5000μg/千克体重。考虑的其它给药途径包括但不限于：鼻内、透皮、吸入、皮下和肌肉内。可由获自体外或动物模型测试***的剂量反应曲线外推有效剂量。
通常，通过用途相似的任何接受的给药方式给予治疗有效量的本发明化合物和/或组合物。可用标准药学方法在细胞培养物或实验动物中测定所述化合物的毒性和疗效，如测定LD50(对50％群体致死的剂量)和ED50(在50％群体中有效治疗的剂量)。毒性和疗效的剂量比是治疗指数，它可表示为LD50/ED50比。优选治疗指数大的化合物。
获自细胞培养测定和动物研究的数据可用于设计用于人的剂量范围。该化合物的剂量优选在包括ED50、毒性很小或无毒性的循环浓度范围内。该剂量可在此范围内根据所用剂型和所用给药途径而改变。对于用于本发明方法的任何化合物和/或组合物，一开始可由细胞培养测定估计治疗有效剂量。在动物模型中设计剂量，以获得包括细胞培养中测定的IC50(受试化合物实现半数最大抑制活性的浓度)的循环血浆浓度范围。这些信息可用于更准确地确定人中的有用剂量。可用(例如)高效液相色谱测定血浆水平。
提供以下合成和生物实施例是为了说明本发明，不应以任何方式解释为限制本发明范围。除非另有说明，所有温度都表示为摄氏度。
实施例
参照以下实施例，用本文所述方法或本领域熟知的其它方法合成本发明化合物。
用装有2690分离模块的Waters Millenium色谱***(Milford，MA)进行高效液相色谱(HPLC)，以表征化合物和/或中间体。分析柱是Alltech的Alltima C-18反相柱，4.6×250mm(Deerfield，IL)。用梯度洗脱，一般用5％乙腈/95％水起始，在40分钟内逐步提高到100％乙腈。所有溶剂都含有0.1％三氟乙酸(TFA)。通过220或254nm处的紫外线(UV)吸收检测化合物。HPLC溶剂来自Burdick和Jackson(Muskegan，MI)或Fisher Scientific(Pittsburgh，PA)。在一些情况下，通过采用背覆玻璃或塑料的硅胶板，如Baker-Flex硅胶1B2-F柔性板的薄层色谱(TLC)评价纯度。在紫外光下，或用已知的碘蒸气或其它各种显色技术不难目测TLC结果。
在两个LCMS装置之一上进行质谱分析：Waters***(Alliance HT HPLC和Micromass ZQ质谱仪；柱：Eclipse XDB-C18，2.1×50mm；溶剂***：5-95％(或35-95％或65-95％或95-95％)乙腈的水溶液(含有0.05％TFA)；流速0.8mL/分钟；分子量范围500-1500；锥电压20V；柱温度40℃)或Hewlett Packard***(1100系列HPLC；柱：Eclipse XDB-C18，2.1×50mm；溶剂***：1-95％乙腈的水溶液(含有0.05％TFA)；流速0.4mL/分钟；分子量范围150-850；锥电压50V；柱温度30℃)。所有报告质量都是质子化母离子的质量。
在Hewlett Packard装置(装有质量选择性检测器5973的HP6890系列气相色谱；注射器体积：1μL；起始柱温度：50℃；最终柱温度：250℃；升温时间(ramp time)：20分钟；气体流速：1mL/分钟；柱：5％苯基甲基硅氧烷，型号HP190915-443，尺寸：30.0m×25m×0.25m)上进行GCMS分析。
用Varian 300MHz NMR(Palo Alto，CA)对一些化合物进行核磁共振(NMR)分析。参比谱是溶剂的TMS或已知化学位移的溶剂。一些化合物样品在升高温度(如75℃)下运行，以促进样品溶解性提高。
通过元素分析(Desert Analytics，Tucson，AZ)评价一些本发明化合物的纯度。
在Laboratory Devices Mel-Temp装置(Holliston，MA)上测定熔点。
用快速40色谱***和KP-Sil，60A(Biotage，Charlottesville，VA)、或以硅胶(230-400目)为填充料的快速柱色谱，或采用C-18反相柱的HPLC进行制备型分离。用于快速40Biotage***和快速柱色谱的溶剂一般为二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、丙酮、水性羟胺和三乙胺。用于反相HPLC的溶剂一般为不同浓度的乙腈和水(含有0.1％三氟乙酸)。
除非另有说明，所有温度都表示为摄氏度。同时，在这些实施例和其它地方，缩写的含义如下：
aq＝水性
Boc2O＝二碳酸二叔丁酯
BuLi＝丁基锂
CDI＝N，N’-羰基二咪唑
d＝天
DCM＝二氯甲烷
DIEA＝二异丙基乙胺
DMAP＝二甲基氨基吡啶
DMF-DMA＝二甲基甲酰胺缩二甲醇
DMSO＝二甲基亚砜
EDTA＝乙二胺四乙酸
eq.＝当量
ES/MS＝电子喷射质谱
Et3N＝三乙胺
EtOH＝乙醇
g＝克
GCMS＝气相色谱质谱
h＝小时
HOAc＝乙酸
HOBt＝1-羟基苯并***
HPLC＝高效液相色谱
kg＝千克
L＝升
M＝摩尔/升(molar)
m/z＝质量/电荷比
mCPBA＝间氯过氧苯甲酸
MeOH＝甲醇
mg＝毫克
mL＝毫升
mol＝摩尔
N＝当量浓度(normal)
nM＝纳摩尔/升(nanomolar)
NaOEt＝乙醇钠
NaOMe＝甲醇钠
nBuLi＝正丁基锂
Pd(dppf)2＝1，1′-双(联苯基膦基)二茂铁钯
Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯(0)
PyBrop＝溴代三吡咯烷代六氟磷酸盐
rt＝室温
Tf＝三氟甲磺酸酯
THF＝四氢呋喃
v/v＝体积/体积
μM＝微摩尔/升(micromolar)
以下实施例含有编号化合物。实施例中所用编号并不与表1-6中的编号对应。
实施例1
合成N-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺
Figure A20058001057500961
步骤1：缩合为酰胺(2)
N，N’-羰基二咪唑(1.00当量)加入0.25M的化合物1的无水四氢呋喃溶液中。在室温下搅拌该混合物2小时。加入4-氟苯乙胺(1.00当量)，再在室温下搅拌该反应4小时。减压去除挥发性物质。将该产物再溶解于二氯甲烷，依次用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩，产生化合物2。ES/MS m/z 292(MH+)，C15H14FNO2S＝291g/mol。
步骤2：形成乙烯化酰胺(3)
将二甲基甲酰胺缩二甲醇(1.50当量)加入0.30M的化合物1(1.00当量)的无水甲苯溶液中。使该反应回流15h，然后回复到室温。通过加入1∶1醚∶己烷来沉淀产物，真空过滤分离产物。再用1∶1醚∶己烷冲洗滤饼，然后减压干燥，产生化合物3，为棕褐色固体。ES/MS m/z 347(MH+)，C18H19FN2O2S＝346g/mol。
步骤3：形成嘧啶环(4)
将乙醇钠(2.10当量)和盐酸甲基胍(2.00当量)加入0.2M的化合物3(1.00当量)的无水乙醇悬液中。在80℃搅拌该反应2天，然后回复到室温。用二氯甲烷稀释该混合物，依次用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。用快速色谱在硅胶上纯化粗产物(96∶4二氯甲烷∶甲醇)，产生化合物4。ES/MS m/z 357(MH+)，C18H17FN4OS＝356g/mol。
实施例2
合成N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-{2-[(2-羟乙基)氨基]嘧啶-4-基}噻吩-2-羧酰胺
Figure A20058001057500971
步骤1：形成嘧啶环(5)
注：本实施例所列“化合物3”的制备方式类似于N-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺，除了：(1)在步骤1中，用2，4-二氯苯乙胺替换4-氟苯乙胺和(2)将胺加入中间体酰基咪唑烷(acylimidazolide)后，在50℃搅拌该反应。
在100℃将化合物3(1.00当量)加入到1.2M的S-甲基异硫脲半硫酸盐(3.00当量)的4∶1水∶吡啶溶液中。在100℃搅拌该混合物3天。冷却到室温后，用二氯甲烷稀释该混合物，依次用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。用快速色谱在硅胶上纯化粗产物(1∶1∶1己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷)，产生化合物5。ES/MS m/z424，426(MH+)，C18H15Cl2N3OS2＝424g/mol。
步骤2：氧化为砜(6)
在室温下将间氯过氧苯甲酸(2.00当量)加入0.25 M的化合物5的二氯甲烷溶液中。室温搅拌该混合物16小时。用二氯甲烷稀释该混合物，依次用1M碳酸钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。用快速色谱在硅胶上纯化粗产物(1∶1∶1己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷)，产生化合物6。ES/MS m/z 456，458(MH+)，C18H15Cl2N3O3S2＝456g/mol。
步骤3：用胺取代砜(4)
将乙醇胺(R＝CH2CH2OH，2.00当量)加入0.5M的化合物6(1.00当量)的1，4-二烷溶液中。使该反应回流4小时，然后回复到室温。减压去除挥发性物质。反相HPLC纯化产生化合物4。ES/MS m/z 437，439(MH+)，C19H18Cl2N4O2S＝437g/mol。
实施例3
合成5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]N-(2-苯基乙基)噻吩-2-羧酰胺
Figure A20058001057500981
步骤1：插烯的酰胺(7)的形成
将二甲基甲酰胺缩二甲醇(2.50当量)加入0.30M的化合物1(1.00当量)的无水甲苯溶液中。使该反应回流15小时，然后回复到室温。通过加入1∶1醚∶己烷沉淀产物，真空过滤分离产物。再用1∶1醚∶己烷冲洗滤饼，然后减压干燥，产生化合物7，为棕褐色固体。ES/MS m/z 240(MH+)，C11H13NO3S＝239g/mol。
步骤2：环化为氨基嘧啶(8)
在室温下将乙醇钠(2.10当量)和盐酸甲基胍(R＝Me，2.00当量)加入0.2M的化合物7(1.00当量)的无水乙醇溶液中。在70℃搅拌该混合物16小时。减压去除挥发性物质。用二氯甲烷稀释该浆液，依次用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩，产生化合物8。ES/MS m/z 264(MH+)，C12H13N3O2S＝263g/mol。
步骤3：缩合为酰胺(9)
方法A
将苯乙胺(R3＝苯乙基、2.50当量)和甲醇钠(0.500当量)加入0.2M的化合物8(R＝Me，1.00当量)的甲醇溶液中。使该反应回流2天，然后回复到室温。减压去除挥发性物质。反相HPLC纯化产生化合物9。ES/MS m/z 339(MH+)，C18H18N4OS＝338g/mol。
方法B
将氢化钠(2.00当量)加入1.1M的2-氨基-4-氯苯并噻唑(R3＝4-氯苯并噻唑-2-基，2.20当量)的N，N’-二甲基甲酰胺溶液中。搅拌该混合物15分钟。在20分钟内逐滴加入0.5 M的化合物8(R＝Me，1.00当量)的N，N’-二甲基甲酰胺溶液。室温搅拌该反应2小时，然后通过加入水猝灭反应。反相HPLC纯化产生化合物9。ES/MS m/z 402，404(MH+)，C17H12ClN5OS2＝402g/mol。
实施例4
合成N-(4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺
步骤1：保护为氨基甲酸叔丁酯(11)
将二碳酸二叔丁酯(1.20当量)、4-二甲基氨基吡啶(0.200当量)和三乙胺(1.20当量)加入0.5M的化合物10的四氢呋喃溶液中。室温搅拌该混合物16小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，依次用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩，产生化合物11，它无需进一步纯化即可使用。ES/MS m/z 364(MH+)，C17H21N3O4S＝363g/mol。
步骤2：皂化为羧酸(12)
将氢氧化钠水溶液(2.00当量)加入0.2M的化合物11的乙醇溶液中。室温搅拌该混合物16小时。减压去除挥发性物质。将残留物再溶解于二氯甲烷，依次用稀盐酸和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩，产生化合物11，它无需进一步纯化即可使用。ES/MS m/z 336(MH+)，C15H17N3O4S＝335g/mol。
步骤3：缩合为酰胺(13)
将N，N’-羰基二咪唑(1.00当量)加入0.2M的化合物12的无水四氢呋喃溶液中。50℃搅拌该混合物1小时。使该溶液回复到室温，加入2-氨基-4-甲氧基苯并噻唑(R3＝4-甲氧基苯并噻唑-2-基，1.10当量)。再在50℃搅拌该溶液15小时。减压去除挥发性物质。将残留物再溶解于二氯甲烷，依次用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩，产生化合物13，可用快速色谱进一步纯化。ES/MS m/z 498(MH+)，C23H23N5O4S2＝497g/mol。
步骤4：去保护为游离胺(14)
将盐酸(30当量)加入0.1M的化合物13的甲醇溶液中。50℃搅拌该混合物4小时。用二氯甲烷稀释该混合物，依次用1M碳酸钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。用反相HPLC纯化粗产物，产生化合物14。ES/MS m/z398(MH+)，C18H15N5O2S2＝397g/mol。
实施例5
合成N-(4-氟苄基)-N′-{5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-基}脲、5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-基氨基甲酸4-氟苄基酯和3-(4-氟苯基)-N-{5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-基}丙酰胺
步骤1：转化为酰基酰肼(15)
将水合肼(10.0当量)加入0.5M的化合物10的甲醇悬液中。使该混合物回流14小时，回复到室温。通过加入水沉淀产物，真空过滤收集产物。用甲醇冲洗滤饼，，在干燥器中干燥，产生化合物15。ES/MS m/z 250(MH+)，C10H11N5OS＝249g/mol。
步骤2：将酰基酰肼转化为羰基叠氮(16)
将0.6M盐酸水溶液(1.05当量)加入1.1M的化合物15的冰醋酸悬液中。在30分钟内逐滴加入4.0M的亚硝酸钠水溶液(1.00当量)。用1体积的水稀释该浆液并过滤。将固体悬浮于水中，用6M的氢氧化钠水溶液将pH调整到7-8。真空过滤收集沉淀，用水冲洗沉淀。在干燥器中干燥黄色固体，产生化合物16。ES/MS m/z261(MH+)，C10H8N6OS＝260g/mol。
步骤3a：将羰基叠氮转化为脲(17)
N-(4-氟苄基)-N′-{5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-基}脲
在130℃搅拌0.2 M的化合物16(1.00当量)的二甲苯溶液30分钟。加入4-氟苄胺(R3＝4-氟苄基，2.00当量)，再在130℃搅拌该混合物1小时。减压去除挥发性物质。用反相HPLC纯化粗产物，产生化合物17。ES/MS m/z 358(MH+)，C17H16FN5OS＝357g/mol。
步骤3b：将羰基叠氮转化为氨基甲酸酯(18)
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-基氨基甲酸4-氟苄基酯
在130℃搅拌0.2M的化合物16(1.00当量)的二甲苯溶液30分钟。加入4-氟苄基醇(R3＝4-氟苄基，2.00当量)，再在130℃搅拌该混合物1小时。减压去除挥发性物质。用反相HPLC纯化粗产物，产生化合物18。ES/MS m/z 359(MH+)，C17H15FN4O2S＝358g/mol。
步骤3c：将羰基叠氮重排为胺(19)
在100℃搅拌0.25M的化合物16(1.00当量)在1.5M盐酸中的悬液14小时。用6N氢氧化钠水溶液将混合物的pH调整为9。用二氯甲烷萃取水相。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。用快速色谱在硅胶上纯化粗产物(94∶6二氯甲烷∶甲醇)，产生化合物19。ES/MS m/z 207(MH+)，C9H10N4S＝206g/mol。
步骤4：缩合为酰胺(20)3-(4-氟苯基)-N-{5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-基}丙酰胺
将N，N’-羰基二咪唑(1.00当量)加入0.25 M的4-氟苯基丙酸(R3＝4-氟苯乙基、1.00当量)的无水四氢呋喃溶液中。50℃搅拌该混合物1小时。加入化合物19(1.00当量)，再在50℃搅拌该反应2小时。减压去除挥发性物质。将该产物再溶解于二氯甲烷，依次用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。用反相HPLC纯化粗产物，产生化合物20。ES/MS m/z 357(MH+)，C18H17FN4OS＝356g/mol。
实施例6
合成N-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-[5-甲基-2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺
步骤1：缩合为酰胺(22)
将N，N’-羰基二咪唑(1.00当量)加入0.28M的5-(二羟基硼烷基)-2-噻吩羧酸的无水四氢呋喃溶液中。室温搅拌该混合物1小时。加入4-氟苯乙胺(R3＝4-氟苯乙基、1.00当量)，再在室温下搅拌该反应12小时。减压去除挥发性物质。将产物再溶解于乙酸乙酯，依次用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩，产生化合物22。ES/MS m/z 294(MH+)，C13H13BFNO3S＝293g/mol。
步骤2：铃木偶联为酰胺(23)
将Pd(dPPf)2(0.05当量)加入0.34M的化合物22(R3＝4-氟苯乙基、1.00当量)和化合物21(R1＝Me，1.1当量)的无水四氢呋喃溶液中，然后加入二异丙基乙胺(2.0当量)。用氩气吹扫反应混合物，加热到80℃12小时。减压去除挥发性物质。将产物再溶解于乙酸乙酯，依次用水、饱和偏亚硫酸氢钠和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。用Biotage以20％乙酸乙酯的己烷溶液纯化粗产物，产生化合物23。ES/MS m/z 490(MH+)，C19H15F4N3O4S2＝489g/mol。
步骤3：形成氨基嘧啶环，
以产生N-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-[5-甲基-2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺(24)
在油浴中将甲胺(R＝Me，2.0M的四氢呋喃溶液，5.0当量)和化合物23(R1＝Me；R3＝4-氟苯乙基、1.0当量)的混合物加热到150℃ 16小时。减压去除挥发性物质。用Biotage以60％乙酸乙酯的己烷溶液纯化粗产物，产生化合物24。ES/MS m/z371(MH+)，C19H19FN4OS＝370g/mol。
实施例7
合成N-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺
Figure A20058001057501041
步骤1：铃木偶联为酰胺(25)
Pd(PPh3)4(0.05当量)加入0.37M的化合物22(R3＝4-氟苯乙基、1.0当量)、2-氯-4-碘吡啶(1.2当量)和碳酸钠(2.0M水溶液，2.6当量)的四氢呋喃溶液中。用氩气吹扫反应混合物，加热到70℃18小时。减压去除挥发性物质。将产物再溶解于乙酸乙酯，依次用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。用Biotage以40％乙酸乙酯的己烷溶液纯化产物，产生化合物25。ES/MS m/z 361(MH+)，C18H14ClFN2OS＝360g/mol。
步骤3：形成氨基嘧啶环(26)
在油浴中将甲胺(2.0M四氢呋喃溶液，45当量)和化合物25(1.0当量)的混合物加热到150℃2天。减压去除挥发性物质。将产物再溶解于乙酸乙酯，依次用5％NaOH和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。用Biotage以90％乙酸乙酯的己烷溶液纯化粗产物，产生化合物26。ES/MS m/z 356(MH+)，C19H18FN3OS＝355g/mol。
实施例8
合成N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-3-羧酰胺
步骤1：形成插烯的酰胺(27)
将二甲基甲酰胺缩二甲醇(2.50当量)加入0.48M的2-乙酰基-4-溴噻吩(1.00当量)的无水甲苯溶液中。使该反应回流20小时，然后回复到室温。通过加入1∶1醚∶己烷沉淀产物，真空过滤分离产物。再用1∶1醚∶己烷冲洗滤饼，然后减压干燥，产生化合物27。ES/MS m/z 260(MH+)。
步骤2：形成嘧啶环(28)
将乙醇钠(2.0当量)和盐酸甲基胍(R＝Me，2.00当量)加入0.25M的化合物27(1.00当量)的无水乙醇悬液中。在75℃搅拌该反应18小时，然后回复到室温。用乙酸乙酯稀释该混合物，依次用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。用己烷研磨粗产物，过滤产生化合物28。ES/MS m/z 270(MH+)。
步骤3：形成羧酸(29)
在-78℃，10分钟内将BuLi(2.5M己烷溶液，2.5当量)加入化合物28(R＝Me，1.0当量)在THF/醚(1∶1)中的混合物中。该反应混合物在-78℃再搅拌10分钟。将CO2吹入反应溶液40分钟。然后使反应回复到室温，搅拌12小时。用冰醋酸(5.0当量)水溶液猝灭反应混合物。减压去除挥发性物质。将产物再溶解于乙酸乙酯，用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩，产生所需产物29。ES/MS m/z 236(MH+)。
步骤4：形成酰胺键以产生
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-3-羧酰胺(30)
将二异丙基乙胺(3.0当量)加入化合物29(R＝Me，1.0当量)、PyBrop(1.2当量)、HOBt(1.2当量)混合物的四氢呋喃溶液中。室温搅拌该混合物1小时。将2，4-二氯苯乙胺(R3＝2，4-二氯苯乙基、1.2当量)加入该溶液。室温搅拌该反应溶液18小时。减压去除挥发性物质。将产物再溶解于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。反相HPLC纯化产生化合物30。ES/MS m/z 407(MH+)，C18H16Cl2N4OS＝406g/mol。
实施例9
合成4-[5-({[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}甲基)噻吩-2-基]-N-甲基嘧啶-2-胺
步骤1：Negishi偶联为4-(2-噻吩基)嘧啶(32)
将四(三苯基膦)钯(0)(0.050当量)加入脱气的0.50M的2，4-二氯嘧啶(1.0当量)和5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-噻吩基溴化锌31(1.0当量)的四氢呋喃溶液。在70℃搅拌该混合物16小时，然后回复到室温，用醚稀释。依次用0.5M pH9的EDTA水溶液和盐水洗涤该溶液。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。用快速色谱在硅胶上纯化粗产物(1∶1∶1己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷)，产生化合物32。ES/MS m/z 269(MH+)，C11H9ClN2O2S＝269g/mol。
步骤2：二氧戊环去保护为醛(33)
将盐酸(6.0当量)加入0.10M的化合物32的丙酮悬液中。室温搅拌该混合物16小时。减压去除挥发性物质。将残留物再溶解于醚，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，粗醛33无需进一步纯化即可使用。ES/MS m/z 225(MH+)，C9H5ClN2OS＝225g/mol。
步骤3：还原性胺化为胺(34)
将4-氯苯乙胺(1.1当量)加入0.15M的化合物33(1.0当量)的甲苯溶液中。使该混合物回流4.5小时。减压去除挥发性物质。将残留物再溶解于甲醇，制备0.15M溶液。加入硼氢化钠(1.3当量)。室温搅拌该混合物2小时。减压去除挥发性物质。用快速色谱在硅胶上纯化粗产物(96∶4二氯甲烷∶甲醇)，产生化合物34。ES/MS m/z364(MH+)，C17H15Cl2N3S＝364g/mol。
步骤4：亲核取代为2-氨基嘧啶(35)和(36)
0.05M化合物34(1.0当量)在2.0M甲胺(R＝Me)的四氢呋喃(40当量)溶液中的溶液回流过夜。减压去除挥发性物质。用反相HPLC纯化粗产物，产生化合物35，4-[5-({[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}甲基)噻吩-2-基]-N-甲基嘧啶-2-胺。ES/MS m/z359(MH+)，C18H19ClN4S＝359g/mol。
或者，0.05M化合物34(1.0当量)的1∶1 1，4-二烷∶氢氧化铵溶液回流过夜。减压去除挥发性物质。用反相HPLC纯化粗产物，产生化合物36，4-[5-({[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}甲基)噻吩-2-基]嘧啶-2-胺。ES/MS m/z 345(MH+)，C17H17ClN4S＝345g/mol。
实施例10
合成5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]噻吩-2-磺酰胺和N-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-磺酰胺
Figure A20058001057501071
步骤1：形成磺酰胺(38)
将4-氯苯乙胺(1.0当量)和三乙胺(1.0当量)加入0.20M的5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]噻吩-2-磺酰氯37(1.0当量)的二氯甲烷溶液中。室温搅拌该反应3小时。加入间氯过氧苯甲酸(3.0当量)，再在室温搅拌该反应4小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物，依次用1M碳酸钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物38无需进一步纯化即可使用。ES/MS m/z 458(MH+)，C17H16ClN3O4S3＝458g/mol。
步骤2：亲核取代为氨基嘧啶(39)和(40)
将2.0M甲胺溶液(5.0当量，R＝Me)加入0.20M的化合物38(1.0当量)的1，4-二烷溶液中，70℃搅拌过夜。减压去除挥发性物质。用反相HPLC纯化粗产物，产生化合物39，N-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-磺酰胺。ES/MSm/z 409(MH+)，C17H17ClN4O2S2＝409g/mol。
或者，将氢氧化铵(15当量，R＝H)加入0.20M的化合物38(1.0当量)的1，4-二烷溶液中，回流过夜。减压去除挥发性物质。用反相HPLC纯化粗产物，产生化合物40，5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]噻吩-2-磺酰胺。ES/MS m/z395(MH+)，C16H15ClN4O2S2＝395g/mol。
实施例11
合成3-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-6-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮和6-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure A20058001057501081
步骤1：噻吩(42)的溴化
将三溴化苯基三甲基铵(3.00当量)和碳酸钙(4.00当量)加入0.3M的3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯41的溶液中。室温搅拌该混合物16小时并过滤。浓缩并层析(1∶1己烷∶乙酸乙酯)滤出液，产生所需溴化物43。ES/MS m/z 236，238(MH+)，C6H6BrNO2S＝236g/mol。
步骤2：环化为酰胺(43)
将二甲基甲酰胺缩二甲醇(2.00当量)加入0.5M的化合物42的二甲苯溶液中。在130-135℃搅拌该混合物2天。减压去除挥发性物质。将剩余物再溶解于1，4-二烷中，产生0.3M溶液。加入2，4-二氯苯乙胺(1.00当量)和对甲苯磺酸(0.2当量)，再在100℃搅拌该反应21小时。使反应混合物回复到室温，用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相、过滤、浓缩并层析(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，产生化合物43。ES/MS m/z 403，405(MH+)，C14H9BrCl2N2OS＝404g/mol。
步骤3：Sonogashira和去保护为炔(44)
将三甲基甲硅烷基乙炔(1.2当量)、二氯双(三苯基膦)钯(0.04当量)和碘化铜(0.06当量)加入溴化物43的2∶1四氢呋喃∶三乙胺脱气溶液中。70℃搅拌该混合物16小时，然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，和通过硅胶塞过滤。浓缩滤出液并再溶解，得到0.05M的甲醇溶液。加入碳酸钾(2.0当量)，室温搅拌该混合物16小时。减压去除挥发性物质。将剩余物再溶解于二氯甲烷，依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，产生所需炔44。ES/MS m/z 349(MH+)，C16H10Cl2N2OS＝349g/mol。
步骤4：水合为酮(45)
将2.0N硫酸水溶液(20当量)加入0.05M的炔44的1，4-二烷溶液中。使该混合物回流16小时，回复到室温。减压去除挥发性物质。加入乙酸乙酯。有机层用硫酸钠干燥、过滤、浓缩并层析，产生所需酮45。ES/MS m/z 367(MH+)，C16H12Cl2N2O2S＝367g/mol。
步骤5：形成插烯的酰胺(46)
将二甲基甲酰胺缩二甲醇(2.0当量)加入0.20M的化合物45(1.0当量)的无水甲苯溶液中。使该反应回流40h，然后回复到室温。减压去除挥发性物质。酰胺46无需进一步纯化即可使用。ES/MS m/z 422(MH+)，C19H17Cl2N3O2S＝422g/mol。
步骤6：形成嘧啶环(47)
乙醇钠(3.0当量)和盐酸甲基胍(R＝Me，3.0当量)或盐酸胍(R＝H，3.0当量)加入0.2M的化合物46的无水乙醇悬液中。70℃搅拌该反应2天，然后回复到室温。用反相HPLC纯化粗产物，产生47。以下数据是R＝Me时的数据。ES/MS m/z 432(MH+)，C19H15Cl2N5OS＝432g/mol。
实施例12
合成3-氨基-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺
Figure A20058001057501101
步骤1：Sonogashira和去保护为炔(52)
将三甲基甲硅烷基乙炔(1.2当量)、二氯双(三苯基膦)钯(0.04当量)和碘化铜(0.06当量)加入溴化物51的2∶1四氢呋喃∶三乙胺脱气溶液中。70℃搅拌该混合物16h，然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，通过硅胶塞过滤。浓缩滤出液并再溶解，得到0.05M的甲醇溶液中。加入碳酸钾(2.0当量)，室温搅拌该混合物16小时。减压去除挥发性物质。将剩余物再溶解于二氯甲烷，依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，产生所需炔52。ES/MS m/z 182(MH+)，C8H7N2OS＝181g/mol。
步骤2：水合为酮和保护为氨基甲酸叔丁酯(53)
将2.0N硫酸水溶液(20当量)加入0.05M的炔52的1，4-二烷溶液中。80℃搅拌该混合物16h，回复到室温。减压去除挥发性物质。加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。用硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。
将二碳酸二叔丁酯(2.50当量)和4-二甲基氨基吡啶(0.200当量)加入0.3M的粗产物的四氢呋喃溶液中。室温搅拌该混合物16小时。减压去除挥发性物质。用快速色谱纯化剩余物(2∶1己烷∶乙酸乙酯)，产生所需酮53。ES/MS m/z 400(MH+)，C18H25NO7S＝399g/mol。
步骤3：形成插烯的酰胺(54)
将二甲基甲酰胺缩二甲醇(2.5当量)加入0.20M的化合物53(1.0当量)的无水甲苯溶液中。使该反应回流18h，然后回复到室温。减压去除挥发性物质。酰胺54无需进一步纯化即可使用。ES/MS m/z 455(MH+)，C21H30N2O7S＝454g/mol。
步骤4：形成氨基嘧啶(55)
将乙醇钠(4.1当量)和盐酸甲基胍(4.0当量)加入0.2M的化合物54的无水乙醇悬液中。70℃搅拌该反应3天，然后回复到室温。减压去除挥发性物质。加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。用硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。氨基嘧啶55无需进一步纯化即可使用。ES/MS m/z 465(MH+)，C21H28N4O6S＝464g/mol。
步骤5：保护为氨基甲酸叔丁酯(56)
将二碳酸二叔丁酯(3.0当量)、三乙胺(2.0当量)和4-二甲基氨基吡啶55(0.20当量)加入0.2M的粗产物的四氢呋喃溶液中。室温搅拌该混合物16小时。减压去除挥发性物质。用快速色谱纯化剩余物(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，产生所需产物56。ES/MS m/z565(MH+)，C26H36N4O8S＝564g/mol。
步骤6：皂化为羧酸(57)
将1.0M氢氧化钠水溶液(3.0当量)加入0.1M的氨基甲酸叔丁酯56的乙醇溶液中。室温搅拌该混合物16小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物，依次用稀盐酸和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。羧酸57无需进一步纯化即可使用。ES/MSm/z 551(MH+)，C23H34N4O8S＝550g/mol。
步骤7：缩合为酰胺(58)
将N，N’-羰基二咪唑(1.0当量)加入0.1M的羧酸57的无水THF溶液中。60℃搅拌该混合物3h。使该溶液回复到室温；加入2，4-二氯苯乙胺(1.1当量)。在60℃搅拌该溶液3天。使该混合物回复到室温，用1体积甲醇和2体积3M盐酸稀释。60℃搅拌该混合物3h。减压去除挥发性物质，用反相HPLC纯化剩余物，得到最终产物58。ES/MS m/z 422(MH+)，C18H17Cl2N5OS＝422g/mol。
实施例13
合成4-{5-[(E)-2-(4-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]噻吩-2-基}嘧啶-2-胺和4-{5-[(4-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)乙炔基]噻吩-2-基}嘧啶-2-胺
步骤1：形成插烯的酰胺(62)
将二甲基甲酰胺缩二甲醇(2.50当量)加入0.30M的化合物61(1.00当量)的无水甲苯溶液中。使该反应回流15h，然后回复到室温。通过加入1∶1醚∶己烷沉淀产物，真空过滤分离产物。再用1∶1醚∶己烷冲洗滤饼，然后减压干燥，产生化合物62，为棕褐色固体。ES/MS m/z 260，262(MH+)，C9H10BrNOS＝260g/mol。
步骤2：环化为氨基嘧啶(63)
在室温下将乙醇钠(2.10当量)和盐酸甲基胍(2.00当量)加入0.2M的化合物62(1.00当量)的无水乙醇溶液中。70℃搅拌该混合物16h。减压去除挥发性物质。用二氯甲烷稀释该浆液，依次用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩，产生化合物63。ES/MS m/z 256，258(MH+)，C12H13N3O2S＝256g/mol。
步骤3：Sonogashira和去保护为炔(64)
将三甲基甲硅烷基乙炔(1.5当量)、二氯双(三苯基膦)钯(0.04当量)和碘化铜(0.06当量)加入溴化物63的2∶1四氢呋喃∶三乙胺脱气溶液中。70℃搅拌该混合物16h，然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，通过硅胶塞过滤。浓缩滤出液并再溶解，得到0.07M的甲醇溶液中。加入碳酸钾(2.0当量)，室温搅拌该混合物3h。减压去除挥发性物质。层析剩余物，产生所需炔64。ES/MS m/z 202(MH+)，C10H7N3S＝201g/mol。
步骤4：还原为烯(66)
将喹啉(0.20当量质量(eq.by mass))和Lindlar催化剂(0.10当量质量)加入0.05M的炔64的乙酸乙酯悬液中。在氢气球下搅拌该混合物过夜，过滤并浓缩。烯66无需进一步纯化即可使用。ES/MS m/z 204(MH+)，C10H7N3S＝203g/mol。
步骤5：钯-催化的偶联(65和67)
将来自步骤3的炔64或来自步骤4的烯66与2-溴-4-氯苯并噻唑(1.0当量)、二环己基甲胺(1.1当量)、三叔丁基膦(0.03当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.015当量)和二烷混合在微波小瓶中。在190℃微波处理该混合物8分钟。用乙酸乙酯稀释该混合物，通过硅胶塞过滤，浓缩，用反相HPLC纯化，产生所需产物65或67。
实施例14
合成N-[(1S)-2-氨基-1-(2，4-二氯苄基)乙基]-5-(2-氨基-1H-咪唑-4-基)噻吩-2-羧酰胺
步骤1：溴化为α-溴代酮(72)
将溴(1.0当量)加入0.75M的5-乙酰噻吩-2-羧酸乙酯71(1.0当量)的1，4-二烷溶液中。室温搅拌该混合物16小时。加入醚。用水洗涤该溶液，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生α-溴代酮72。粗产物无需进一步纯化即可使用。
步骤2：环化为乙酰胺基咪唑(73)
将α-溴代酮72溶于乙腈。加入1-乙酰胍(2.50当量)。80℃搅拌该混合物6h。减压去除挥发性物质。将剩余物再溶解于DCM，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生乙酰胺基咪唑73。用快速色谱纯化该产物(1∶1丙酮∶己烷)。ES/MS m/z 280(MH+)，C12H13N3O3S＝279g/mol。
步骤3：切下乙酰基(74)
将2.0N硫酸水溶液(3.0当量)加入0.3M的化合物73的甲醇溶液中。70℃搅拌该混合物18h。减压去除挥发性物质。将剩余物再溶解于DCM，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生化合物74。粗产物无需进一步纯化即可使用。ES/MS m/z 238(MH+)，C10H11N3O2S＝237g/mol。
步骤4：保护为氨基甲酸叔丁酯(75)
将二碳酸二叔丁酯(3.0当量)和4-二甲基氨基吡啶(0.20当量)加入0.3M的化合物74的四氢呋喃溶液中。室温搅拌该混合物16小时，浓缩，用快速色谱纯化(2∶1己烷∶乙酸乙酯)，产生氨基甲酸叔丁酯75。ES/MS m/z 538(MH+)，C25H35N3O8S＝537g/mol。
步骤5：皂化为羧酸(76)
将氢氧化钾水溶液(4.0当量)加入0.2M的氨基甲酸叔丁酯75的乙醇溶液中。室温搅拌该混合物5天。减压去除挥发性物质。用盐酸将pH调节到约3。加入二氯甲烷。滤出沉淀，用水洗涤，在干燥器中干燥，产生羧酸76，无需进一步纯化即可使用。ES/MS m/z 410(MH+)，C18H23N3O6S＝409g/mol。
步骤6：缩合为酰胺(77)
将N，N’-羰基二咪唑(1.0当量)加入0.2M的羧酸76的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中。室温搅拌该混合物16小时。加入1-叠氮甲基-2-(2，4-二氯苯基)乙胺(1.1当量)。再在50℃搅拌该溶液16h，产生酰胺77。用快速色谱纯化该混合物(1∶2己烷∶乙酸乙酯)。ES/MS m/z 636，638(MH+)，C27H31ClN7O5S＝636g/mol。
步骤7：氢化和去保护(78)
将10％碳载钯(0.10当量质量)加入0.05M的酰胺77的甲醇脱气溶液中。在氢气气氛下搅拌该混合物2h。过滤该混合物，用等体积3.0M盐酸于50℃处理3h。浓缩产物并用HPLC纯化，产生所需产物78。
实施例15
合成2-氨基-4-苯硫基-嘧啶衍生物
步骤1：保护为氨基甲酸叔丁酯(81)
将二碳酸二叔丁酯(1.20当量)、4-二甲基氨基吡啶(0.200当量)和三乙胺(1.20当量)加入0.5M的80(R＝H，Me)的四氢呋喃溶液中。室温搅拌该混合物16小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，依次用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩，产生化合物81，它无需进一步纯化即可使用。ES/MS m/z 364(MH+)，C17H21N3O4S＝363g/mol。
步骤2：皂化为羧酸(82)
将氢氧化钠水溶液(2.00当量)加入0.2M的氨基甲酸叔丁酯81的乙醇溶液中。室温搅拌该混合物16小时。减压去除挥发性物质。用盐酸将pH调节到3-4。滤出沉淀，用水洗涤，在干燥器中干燥，产生羧酸82，无需进一步纯化即可使用。ES/MS m/z336(MH+)，C15H17N3O4S＝335g/mol。
步骤3：缩合为酰胺(83)
将N，N’-羰基二咪唑(1.00当量)加入0.2M的羧酸的无水1，4-二烷溶液中。60℃搅拌该混合物3h。使该溶液回复到室温，加入合适胺(1.1当量)。再在60-100℃搅拌该溶液16h。使该混合物回复到室温，用1体积甲醇和2体积3M盐酸稀释。60℃搅拌该混合物18h。减压去除挥发性物质，，用反相HPLC纯化剩余物，产生终产物(83)(R3的定义如本文所述)。
步骤4：任选的附加步骤
当R3是氨基甲基二氯苯乙基取代基时，需要附加步骤。来自前一步骤的产物不用纯化。取而代之，将它再溶解于甲醇，并用惰性气体冲洗。加入碳载钯(0.1当量质量)，在氢气下搅拌该混合物2h。过滤并浓缩该混合物，然后用HPLC纯化。将氨基甲基保护为叠氮甲基。此步骤将叠氮化物还原为伯胺。
实施例16
合成N-[(1S)-2-氨基-1-(2，4-二氯苄基)乙基]-5-吡啶-4-基噻吩-2-羧酰胺
R＝(1S)-2-氨基-1-(2，4-二氯苄基)乙基
除了合成标题化合物外，也用此合成方法来合成本发明的其它2-杂芳基噻吩、吡唑、氨基吡啶和酰氨基吡啶。
步骤1：Negishi偶联为4-(2-噻吩基)吡啶(85)
将四(三苯基膦)钯(0)(0.050当量)加入0.50M的4-溴吡啶(1.0当量)和5-乙氧基羰基-2-噻吩基溴化锌84(1.0当量)的四氢呋喃脱气溶液中。70℃搅拌该混合物16h，然后回复到室温，用醚稀释。依次用0.5M pH9的EDTA水溶液和盐水洗涤该溶液。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。用快速色谱在硅胶上纯化粗产物(1∶1∶1己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷)，产生化合物2。ES/MS m/z 234(MH+)，C12H11NO2S＝233g/mol。
步骤2：皂化为羧酸(86)
将氢氧化钠水溶液(2.00当量)加入0.2M的酯85的乙醇溶液中。室温搅拌该混合物16小时。减压去除挥发性物质。用盐酸将pH调节到3-4。滤出沉淀，用水洗涤，在干燥器中干燥，产生羧酸86，无需进一步纯化即可使用。ES/MS m/z 206(MH+)，C10H7NO2S＝205g/mol。
任选步骤2’：用于合成5-[2-(乙酰氨基)吡啶-4-基]-N-[(1S)-2-氨基-1-(2，4-二氯苄基)乙基]噻吩-2-羧酰胺
将0.5M的NH3的二烷(2.0当量)溶液和等体积的浓氢氧化铵加入2-氟-4-(噻吩-2-基-5-羧酸)中。在密封容器中于120℃搅拌该混合物3天。浓缩该混合物，无需进一步纯化即可使用。将乙酸酐(1.5当量)和二异丙基乙胺(2.5当量)加入0.1M的粗产物溶液。使混合物在100℃回流4天。使该混合物回复到室温，用水稀释。将该混合物的pH调节到3-4，加入乙酸乙酯。用硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。粗产物无需进一步纯化即可使用。
步骤3：缩合为酰胺(87)
将N，N’-羰基二咪唑(1.00当量)加入0.2M的羧酸86的无水1，4-二烷溶液中。60℃搅拌该混合物3h。使该溶液回复到室温；加入合适胺(1.1当量)。再在60-100℃搅拌该溶液16h。使该混合物回复到室温，用5体积甲醇稀释。用氩气冲洗反应容器。加入催化性10％碳载钯。在H2下搅拌该混合物2h，用氩气冲洗，过滤。减压去除挥发性物质，用反相HPLC纯化剩余物，得到最终产物87。ES/MS m/z 406(MH+)，C19H17Cl2N3OS＝406g/mol。
实施例17
合成2-氨基-4-氯苯并[d]噻唑-6-腈
标题化合物是本发明化合物制备中的有用中间体。
步骤1：合成异硫氰酸酯(92)
将硫光气(1.1当量)加入0.5M的4-氨基-3-氯苯并噻唑91(1.00当量)的甲苯悬液中。110℃搅拌该混合物16h。减压去除挥发性物质，产生化合物92，它无需进一步纯化即可使用。ES/MS m/z 195(MH+)，C8H3ClN2S＝194g/mol。
步骤2：合成硫脲(93)
将化合物92(1.0当量)悬浮于1，4-二烷溶液中。加入浓氢氧化铵(2.0当量)。室温搅拌该混合物30分钟。将该浆液浓缩到其初始体积的一半左右，然后过滤。用醚冲洗沉淀，然后在干燥器中减压干燥，产生化合物93。ES/MS m/z 212(MH+)，C8H6ClN3S＝211g/mol。
步骤3：环化为6-氰基苯并噻唑(94)
在室温下用15分钟将0.6M溴(1.5当量)的氯仿溶液加入0.4M的化合物93(1.0当量)的氯仿悬液中。75℃搅拌该混合物16小时，然后回复到室温。收集沉淀，并研磨成细粉。将该物质放回滤出液中。再加入溴(0.5当量)，75℃搅拌该混合物46h。使反应混合物回复到室温并过滤。用醚冲洗沉淀，减压干燥产生化合物94，为HBr盐。ES/MS m/z 210(MH+)，C8H4ClN3S＝209g/mol。
步骤4：还原为6-氨基甲基苯并噻唑(95)
在0℃下将化合物94(1.00当量)加入0.4M的氢化铝锂(4.00当量)的醚悬液中。室温搅拌该浆液过夜。使该混合物回复到0℃，用水猝灭反应。分离层。将水相pH调整到10-11，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生化合物95，它无需进一步纯化即可使用。ES/MS m/z 214(MH+)，C8H8ClN3S＝213g/mol。
步骤5：转化为N-Boc-氨基甲基苯并噻唑(96)
将二碳酸二叔丁酯(1.0当量)加入0.1M的化合物95的四氢呋喃悬液中，室温搅拌1小时。减压去除挥发性物质。用快速色谱在硅胶上纯化产物(48∶48∶4二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇)，得到化合物96。ES/MS m/z 314(MH+)，C13H16ClN3O2S＝313g/mol。
实施例18
合成5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)噻吩-2-羧酰胺
此合成也可用于制备以下化合物：
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4-氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)噻吩-2-羧酰胺；5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[4-氯-1-(3，3-二甲基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]噻吩-2-羧酰胺；和5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4-氯-1-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)噻吩-2-羧酰胺。
步骤1：还原性胺化(96)
在室温下搅拌3-氯-2-硝基苯胺95(1.0当量)和醛(1.2当量)混合物的二氯甲烷溶液2h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.2当量)，然后加入乙酸(1.2当量)。再在室温下搅拌该反应3h。用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤该混合物。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。用Biotage以15％乙酸乙酯的己烷溶液纯化粗化合物，产生化合物96。
步骤2：氢化(97)
将阮内镍(Raney-Ni)(25％w/w，用水和甲醇冲洗)加入化合物96的甲醇溶液中。然后在室温下向反应混合物中鼓入氢气3h。通过硅藻土(Celite)过滤反应悬液。用甲醇冲洗滤饼，减压浓缩合并的甲醇溶液，产生所需产物97。
步骤3：形成4-氯-1-烷基-1H-苯并咪唑(98)
将化合物97的甲醇溶液加入溴化氰的乙腈和水(1∶10v/v)溶液中。室温搅拌反应混合物15小时。将碳酸氢钠饱和溶液加入溶液中，以调节pH＝8。用乙酸乙酯萃取反应混合物。用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用己烷研磨(treaturate)粗产物，过滤产生所需产物98。
步骤4：缩合为酰胺(100)
将N，N’-羰基二咪唑(1.1当量)加入0.1M的羧酸99(1.0当量)的无水THF溶液中。50℃搅拌该混合物1.5h。使该溶液回复到室温；加入4-氯-1-烷基-1H-苯并咪唑98(1.1当量)。50℃搅拌该溶液15小时。使该混合物回复到室温，用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。用Biotage以60％乙酸乙酯的己烷溶液纯化粗化合物，产生N-Boc保护的产物，在室温下用60％三氟乙酸的二氯甲烷溶液处理该产物1h。减压去除挥发性物质，用反相HPLC纯化剩余物，得到最终产物100。
实施例19
合成N-(4-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-羟基-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺
Figure A20058001057501211
步骤1：形成羧酸(111-A)
对化合物111进行实施例20步骤7中所列反应，产生相应羧酸111-A。
步骤2：缩合为酰胺(101)
将溴代-三-吡咯烷-六氟磷酸盐(PyBrop，1.5当量)和N-羟基苯并***(HOBt，1.5当量)加入0.2M的羧酸111-A(1.0当量)、2-氨基-4-氯苯并噻唑(4.0当量)、N，N-二异丙基乙胺(2.0当量)的无水THF溶液中。室温搅拌该混合物12h，用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。用乙酸乙酯和己烷(1∶1，v/v)研磨(triturate)粗化合物，过滤产生产物101。ES/MS m/z432/434(MH+)，C18H14ClN5O2S2＝431g/mol。
步骤3：去甲基化(102)
在0℃将101的二氯甲烷悬液加入0.1M的三氯化铝(12当量)的乙硫醇溶液中。室温搅拌该反应5h。用二氯甲烷稀释该混合物，依次用水、盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩，产生黄色固体产物102。ES/MS m/z 418/420(MH+)，C17H12ClN5O2S2＝418g/mol。
实施例20
合成用于本发明化合物的各种中间体
Figure A20058001057501221
步骤1：溴化(104)
将三溴化苯基三甲基铵(3.0当量)加入3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯103(1.0当量)的甲醇和二氯甲烷(1∶1，v/v)溶液中。然后加入碳酸钙(4.0当量)。室温搅拌该混合物20h。过滤反应悬液，减压浓缩滤出液。将剩余物再溶解于乙酸乙酯中，依次用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。用Biotage以10％乙酸乙酯的己烷溶液纯化粗产物，产生化合物104。GC/MS 237(M+)，C6H5BrO3S＝237g/mol。
步骤2：Mitsunobu反应为甲氧基噻吩(105)
在0℃、氩气下将三苯基膦(1.5当量)加入到甲醇(1.5当量)的THF溶液中。在0℃搅拌30分钟，形成澄清溶液。在0℃将偶氮二羧酸二乙酯(1.5当量)缓慢加入反应溶液中，0℃搅拌得到的黄色溶液1h。加入化合物104(1.0当量)的THF溶液，0℃搅拌该反应1h，室温搅拌10h。减压去除挥发性物质。用Biotage以5％乙酸乙酯的己烷溶液纯化粗产物，产生化合物105。ES/MS m/z 250/252(MH+)，C7H7BrO3S＝251g/mol。
步骤3：Sonogashira反应为TMS乙炔(106)
在室温、氩气下将二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.12当量)和碘化铜(I)(0.2当量)分别加入105(1.0当量)的THF和三乙胺(2∶1，v/v)溶液中。室温搅拌该反应10分钟。缓慢加入(三甲基甲硅烷基)乙炔(6.0当量)。在油浴中将该混合物加热到70℃15h。用THF稀释反应混合物，通过硅胶过滤。减压去除挥发性物质。用Biotage以4％乙酸乙酯的己烷溶液纯化粗产物，产生化合物106。GC/MS 268(M+)，C12H16O3SSi＝268g/mol。
步骤4：去三甲基甲硅烷基化(107)
在0℃将氟化四丁基铵(1.0M的THF溶液，2.0当量)加入106(1.0当量)的THF溶液中。0℃搅拌该混合物24h，GCMS数据说明反应完成。减压去除挥发性物质。将粗产物溶解于二氯甲烷，用水、盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。用Biotage以5％乙酸乙酯的己烷溶液纯化粗产物，产生化合物107。
GC/MS 196(M+)，C9H8O3S＝196g/mol。
步骤5：取代炔(108)
室温搅拌二氯甲烷中的107(1.0当量)的25％三氟乙酸溶液4h。减压去除挥发性物质。将氯化四丁基铵(0.1当量)和二氯甲烷/水(3∶1)加入剩余物中，然后加入1.0MKOH，使水相pH＝10。室温搅拌该反应30分钟。将二氯甲烷和水加入反应混合物中。用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用Biotage以8％乙酸乙酯的己烷溶液纯化粗产物，产生化合物108。GC/MS 214(M+)，C9H10O4S＝214g/mol。
步骤6：加入嘧啶环(109)
按照实施例3的步骤1和步骤2以及实施例4的步骤1合成化合物109。
步骤7：皂化为羧酸(110)
将1.0M氢氧化钠水溶液(3.0当量)加入109(1.0当量)的乙醇溶液中。室温搅拌该混合物4h。减压去除挥发性物质。将剩余物溶解在乙酸乙酯中，依次用稀盐酸和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，得到化合物110。该产物无需进一步纯化即可使用。ES/MS m/z 366(MH+)，C16H19N3O5S＝365g/mol。
实施例21
合成3-羟基噻吩衍生物
此方案可用于制备噻吩3-位被取代的中间体。
Figure A20058001057501241
步骤1：醚的还原(112)
按照实施例19的步骤，将化合物111还原为相应醇112。
步骤2：Mitsunobu反应(113)
对化合物112进行实施例20步骤2中所列反应，产生相应醚113。
步骤3：皂化为羧酸(114)
对化合物113进行实施例20步骤7中所列的皂化反应，产生化合物114。
可用上述实施例中所述方法制备下表6中的化合物。本领域技术人员已知并可购得用于合成的原材料，或可用已知方法制备这些原材料。用ACD/Name Batch 5.04版(Advanced Chemistry Development Inc.；Toronto，Ontario； www.acdlabs.com)命名化合物。
表6
Figure A20058001057501271
Figure A20058001057501291
Figure A20058001057501311
Figure A20058001057501331
Figure A20058001057501371
Figure A20058001057501391
Figure A20058001057501411
Figure A20058001057501431
Figure A20058001057501441
Figure A20058001057501451
Figure A20058001057501461
Figure A20058001057501471
Figure A20058001057501481
Figure A20058001057501501
Figure A20058001057501511
Figure A20058001057501551
Figure A20058001057501561
Figure A20058001057501581
Figure A20058001057501591
Figure A20058001057501621
Figure A20058001057501641
实施例22
Akt3激酶活性实验
用基于[γ33p]-ATP的放射性实验或基于抗体的时间分辨的荧光实验测定Akt3激酶活性，它们能测定生物素标记的肽在Akt3激酶存在下的磷酸化水平。用于这些实验的试剂和进行这些实验的方法见下。
以下试剂用于这些实验：
重组人Akt3：在昆虫细胞中表达Histag全长Akt3蛋白，在Ni亲和树脂上纯化。
生物素-肽底物：生物素-Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Pro-Arg-Ala-Ala-Thr-Phe-NH2(American Peptide Company，Sunnyvale，CA)；SEQ ID NO：2
亲和纯化的兔抗磷酸-肽抗体
DELFIA Eu-N1标记的抗兔抗体(PerkinElmer，Foster City，CA)
DELFIA增强溶液(PerkinElmer，Foster City，CA)
[γ33P]-ATP(PerkinElmer，Foster City，CA)
实验缓冲液：(50mM Tris-HCl(pH7.5)，10mM MgCl2，5mM MnCl2，5mM BGP，2mM DTT和0.01％BSA)
时间分辨的荧光实验
用DMSO稀释受试化合物，使其为最终实验浓度的50倍。然后将2μl各稀释受试化合物转移到96孔板中，用新鲜制备的实验缓冲液稀释至终体积为25μl。然后，将包含3nM Akt3酶和1μM生物素-肽底物的50μl实验缓冲液加入稀释的受试化合物中。通过将25μl 800nM ATP加入实验缓冲液启动反应，产生的终浓度为：1.5nM酶、0.5μM生物素-肽底物和200nM ATP。
让反应进行60分钟，然后通过加入终浓度为30mM的EDTA终止反应。将100μl的各反应物转移到黑色96孔Neutravidin板(Pierce Biotechnology，Rockford，Illinois)中。1小时后洗涤该板，然后加入抗磷酸肽第一抗体。孵育1小时后，再次洗涤该板，然后加入DELFIA Eu-N1-标记的抗兔抗体，孵育1小时。洗涤最后一次，然后加入100μl DELFIA增强溶液(PerkinElmer，Foster City，CA)，同时振荡3-5分钟。然后用Wallac Victor 2设备(PerkinElmer)测定时间分辨的荧光。
基于[γ33P]-ATP的放射性实验
进行放射性实验所用条件类似于时间分辨的荧光实验的条件，除了在各反应开始时加入[γ33P]-ATP使终浓度为5μCi/ml。通过加入EDTA终止反应，将100μl的各反应物转移到链霉抗生物素蛋白包被的96孔Flash板(PerkinElmer)中，以捕获生物素-肽底物。1小时后，洗涤该板并密封，用Wallac MicroBeta Trilux平板计数器测定掺入33P的量。
本发明化合物能抑制CDC7、Akt和/或PKA。为测定抑制特性，用上述实施例所列方法测定化合物对Akt的抑制，用实施例23所列方法测定化合物对PKA的抑制，用实施例24或25所列方法测定化合物对CDC7的抑制。抑制能力的一种衡量是IC50，定义为使激酶CDC7、Akt和/或PKA的活性降低50％的组合物浓度。优选化合物的IC50值小于约1mM，优选实施方式的IC50值小于约25μM，尤其优选的实施方式的IC50值小于约1000nM，最优选的实施方式的IC50值小于约100nM。
实施例23
PKA活性实验
在无细胞激酶实验中，在含有30mM Tris-HCl pH7.5、30mM MgCl2、1.4mMDTT、7mM EGTA、25mM β甘油磷酸酯和0.035％BSA的缓冲液中用市售PKA(Upstate#14-440)(酶的终浓度为0.1nM)和PKA的生物素化底物(Upstate#12-394)(终浓度为0.5μM)测定化合物。最终反应体积是150μl，最终DMSO浓度为1％。
使反应中未标记ATP为1μM，γ[33P]-ATP为1.6nM，然后室温孵育1小时。使磷酸化底物捕获在白色的链霉抗生物素蛋白包被的96孔板上1小时，然后洗涤4次。加入闪烁液，密封该板并用闪烁计数器计数。
如上所述，本发明化合物也可抑制PKA。为测定抑制特性，如上述实施例所述测定化合物。优选化合物的IC50值小于约1mM，优选实施方式的IC50值小于约25μM，尤其优选的实施方式的IC50值小于约1000nM，最优选的实施方式的IC50值小于约100nM。
实施例24
筛选CDC7抑制剂的实验
以下试剂直接用于实验或用于制备所述溶液：
CDC7/DBF4酶，
生物素-MCM2底物，
1M Hepes pH7.2-7.5，
1M MgCl2，
1M DTT，
1M PBS，
100mg/ml亮抑肽酶，
10mg/ml(1％)BSA的PBS溶液，
100mMATP，
1M Tris pH7.5，
4M NaCl，
0.5M EDTA，
吐温20，
Rx-MCM2 pSer108 BL1539抗体(1mg/ml)(1∶4000稀释)(Bethyl，A300-094A)，
α筛选蛋白A500点检测试剂盒(PerkinElmer，6760671C)，
白色不透明的384孔微量板(PerkinElmer，6007290)，
缓冲液(10mg/ml(1％)BSA/蒸馏H2O)，
20％吐温20，
实验缓冲液(50mM Hepes，10mM MgCl2.1mM DTT，10ug/mL亮抑肽酶和0.2mg/mLBSA)，和
检测缓冲液(25mM Tris，400mM NaCl，100mM EDTA，0.3％BSA的PBS溶液，0.05％吐温20)。
在缓冲液中制备准备测试对CDC7的抑制活性的化合物的40×储存液和天然产生的激酶抑制剂星孢素的储存液，以用于该实验。制备各种已知浓度的星孢素。
将受试化合物储存液各0.5μl转移到384孔测定板的“测试孔”中。类似地，将星孢素溶液各1μl转移到“星孢素对照孔”中。
将5μl 0.5M EDTA溶液和4％DMSO转移到“背景孔”中。将1μl含有30％DMSO的溶液转移到“总计孔”中。
将10μL含有CDC7/DBF4酶(0.2μg/ml)和生物素-MCM2底物(0.125μg/ml)的溶液转移到各孔中。然后将10μL 0.5μM ATP转移到各孔中，启动反应。然后在平板摇床上孵育该平板1小时。
通过用检测缓冲液将链霉抗生物素蛋白包被的供体珠和偶联于蛋白A的受体珠稀释为54μg/ml，以及1∶4,000稀释pSer108-特异性抗体新鲜制备检测混合物并维持在低照度条件下。在1小时孵育结束后，在低照度条件下将10μL检测混合物转移到各孔中以终止反应。
该板再在暗处孵育4小时，然后用Perkin Elmer Fusion Instrument读数，以测定由CDC7/DBF4酶活性产生的磷酸化生物素-MCM2底物的相对量。将各种受试化合物产生的抑制量与各种已知浓度的星孢素产生的抑制量相比较，以确定各受试化合物的相对抑制活性。根据上述“背景孔”确定少量DMSO(存在于检测试剂盒中提供的试剂中)产生的背景信号，并减去此背景信号。
在此方式中，测定了各受试化合物对CDC7激酶的抑制量。
实施例25：
筛选CDC7抑制剂的实验
以下试剂直接用于实验或用于制备所述溶液：
CDC7/DBF4酶，
生物素-MCM2底物，
1M Hepes pH7.2-7.5，
1M MgCl2，
1M DTT，
1M PBS，
100mg/ml亮抑肽酶，
10mg/ml(1％)BSA的PBS溶液，
100mM ATP，
1M Tris pH7.5，
4M NaCl，
0.5M EDTA，
吐温20，
Rx-MCM2 pSer108 BL1539抗体(1mg/ml)(1∶4000稀释)(Bethyl、A300-094A)，
α筛选蛋白A500点检测试剂盒(PerkinElmer，6760671C)，
白色不透明的384孔微量板(PerkinElmer，6007290)，
缓冲液(10mg/ml(1％)BSA/蒸馏H2O)，
20％吐温20，
实验缓冲液(50mM Hepes，10mM MgCl2，1mM DTT，10ug/mL亮抑肽酶和0.2mg/mL BSA)，和
检测缓冲液(25mM Tris，400mM NaCl，100mM EDTA，0.3％BSA的PBS溶液，0.05％吐温20)。
在缓冲液中制备准备测试对CDC7的抑制活性的化合物的40×储存液和天然产生的激酶抑制剂星孢素的储存液，以用于该实验。制备各种已知浓度的星孢素。
将受试化合物储存液各0.5μl转移到384孔测定板的“测试孔”中。类似地，将星孢素溶液各1μl转移到“星孢素对照孔”中。
将5μl 0.5M EDTA溶液和4％DMSO转移到“背景孔”中。将1μl含有30％DMSO的溶液转移到“总计孔”中。
将10μL含有CDC7/DBF4酶(0.2μg/ml)和生物素-MCM2底物(0.125μg/ml)的溶液转移到各孔中。然后将10μL 0.5μM ATP转移到各孔中，启动反应。然后在平板摇床上孵育该平板1小时。
通过用检测缓冲液将链霉抗生物素蛋白包被的供体珠和偶联于蛋白A的受体珠稀释为54μg/ml，以及1∶4,000稀释磷酸化苏氨酸特异性抗体(Cell Signalling，9381)新鲜制备检测混合物并维持在低照度条件下。在1小时孵育结束后，在低照度条件下将10μL检测混合物转移到各孔中以终止反应。
该板再在暗处孵育4小时，然后用Perkin Elmer Fusion Instrument读数，以测定由CDC7/DBF4酶活性产生的磷酸化生物素-MCM2底物的相对量。将各种受试化合物产生的抑制量与各种已知浓度的星孢素产生的抑制量相比较，以确定各受试化合物的相对抑制活性。根据上述“背景孔”确定少量DMSO(存在于检测试剂盒中提供的试剂中)产生的背景信号，并减去此背景信号。
在此方式中，测定了各受试化合物对CDC7激酶的抑制量。
如上所述，本发明化合物也可抑制CDC7。为测定抑制特性，如上面两个实施例中所述测定化合物。优选化合物的IC50值小于约1mM，优选实施方式的IC50值小于约25μM，尤其优选的实施方式的IC50值小于约1000nM，最优选的实施方式的IC50值小于约100nM。
本领域技术人员可根据上述说明书对组合物和方法进行各种修改和改变。在所附权利要求书范围内的所有这些修改都包括在本发明范围内。

Claims (30)

1.一种式I代表的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
式中：
环A是含有5或6环原子的含氮杂芳基，其中1-4个环原子是氮原子；
n是选自0或1的整数；
R选自：
a)氢，
b)羟基，
c)烷基，
d)取代的烷基，
e)环烷基，
f)取代的环烷基，
g)-SO2R7，其中R7是C1-C5烷基或取代的烷基，
h)烷氧基，
i)羧基，
j)羧酸酯，
k)硝基，
l)芳基，
m)取代的芳基，
n)杂芳基，
o)取代的杂芳基，
p)杂环基，
q)取代的杂环基，
r)酰氨基，和
s)酰基；
R1各自独立地选自：
a)卤素，
b)氰基，
c)硝基，
d)羟基，
e)巯基，
f)氨基，
g)取代的氨基，
h)烷氧基，
i)取代的烷氧基，
j)芳氧基，
k)取代的芳氧基，
l)杂芳氧基，
m)取代的杂芳氧基，
n)烷硫基，
o)取代的烷硫基，
p)-C(＝O)NR8R8，其中R8各自独立地选自：氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基，或者R8各自可任选地与悬挂在它上面的氮原子连接在一起形成杂环基或取代的杂环基，
q)-NHC(＝O)-R9，其中R9选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基，
r)芳基或杂芳基，各自可被任选取代的烷基或芳基任选取代，
s)杂环基，各自可被任选取代的烷基或芳基任选取代，和
t)用1-3个取代基任选取代的C1-C5烷基，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、芳基、C1-C5烷基单取代的氨基和C1-C5烷基双取代的氨基，其中各烷基独立于其它烷基；
m是等于0、1或2的整数；
R2和R4独立地选自：
a)氢，
b)环烷基，
c)取代的环烷基，
d)杂环基，
e)取代的杂环基，
f)芳基，
g)取代的芳基，
h)杂芳基，
i)取代的杂芳基，
j)任选取代的C1-C5取代的烷基，
k)任选取代的C2-C5烯基，
l)任选取代的C2-C5炔基，
m)任选取代的C1-C5烷氧基，
n)羟基，
o)氨基，
p)C1-C5烷基单取代的氨基，和
q)C1-C5烷基双取代的氨基，其中各烷基独立于其它烷基，
限制条件是当R2或R4之一是环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基时，R2或R4中另一个是氢；
R3选自：
a)氢，
b)C1-C5烷基，和
c)在亚烷基链上由1-2个取代基任选取代的-(C1-C5亚烷基)p-Z，所述取代基选自：
i.由1-3个取代基任选取代的C1-C5烷基，所述取代基选自羟基、羧基、羧酸酯、氨基、C1-C5烷基单取代的氨基和C1-C5烷基双取代的氨基，其中各烷基独立于其它烷基，
ii.由1-3个取代基任选取代的C2-C5烯基，所述取代基选自羟基、羧基、羧酸酯、氨基、C1-C5烷基单取代的氨基和C1-C5烷基双取代的氨基，其中各烷基独立于其它烷基，限制条件是所述羟基取代基不悬挂在取代的烯基的乙烯基碳原子上，
iii.由1-3个取代基任选取代的C2-C5炔基，所述取代基选自羟基、羧基、羧酸酯、氨基、C1-C5烷基单取代的氨基和C1-C5烷基双取代的氨基，其中各烷基独立于其它烷基，限制条件是所述羟基取代基不悬挂在取代的炔基的乙炔碳原子上，
iv.C3-C6环烷基，
v.C3-C6螺环烷基，
vi.羧基，
vii.羧酸酯，
viii.卤素，
ix.羟基，
x.C1-C5烷氧基，
xi.氨基，
xii.C1-C5烷基单取代的氨基，
xiii.C1-C5烷基双取代的氨基，
xiv.芳基，和
xv.杂环基；
Z选自：
a)烷基，
b)取代的烷基，
c)烷基氨基，
d)烷氧基，
e)取代的烷氧基，
f)环烷基，
g)杂环基，
h)取代的杂环基，
i)芳基，
j)取代的芳基，
k)杂芳基，和
l)取代的杂芳基；
p是选自0或1的整数
Q选自：
a)-C(X’)NR6-，
b)-CH2NR6-，
c)-NR6C(X’)-，
d)-NR6C(X’)O-，
e)-NR6C(X’)NR6-，
f)-OC(X’)NR6-，
g)-C(X’)O-，
h)-CR6＝CR6-，
i)-C≡C-，
j)-S(O)2NR6-，和
k)-S(O)NR6-，
其中，X’选自氧和硫，R6各自独立地选自氢和C1-C3烷基和C1-C3取代的烷基，
或者R6与Q和其连接的碳原子加上R4和其连接的碳原子连接在一起形成杂环基或取代的杂环基，
限制条件是当Q是-C(O)NH-时，R3不是还用至少一个-C(O)基团在-C(O)NH-的β位取代的C2烷基，
进一步的限制条件是当Q是-S(O)2NH-时，R3不是还用至少一个-C(O)基团取代的C2烷基；
W选自-O-、-S-、-SO-和-SO2-；
限制条件是当环A是嘧啶、Q是-C(O)NR6-时，R4不是芳基或杂芳基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A选自式IA、IB、IC、ID、IE，和IF：
Figure A2005800105750006C1
Figure A2005800105750007C1
式中R、R1、R5、n和m的定义如上，t是0或1。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、酰氨基、杂芳基、硝基、芳基、-SO2R7，其中R7是氢或甲基、羧酸酯和酰基。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，R选自：
2-(甲基氨基)乙-1-基，
2-(N-甲基哌嗪-N’-基)乙-1-基，
2-(N-甲基吡咯-2-基)乙-1-基，
2-(N-吗啉代)乙-1-基，
2-(哌啶-N-基)乙-1-基，
2-(吡啶-2-基)乙-1-基，
2-(吡啶-3-基)乙-1-基，
2-(吡啶-4-基)乙-1-基，
2-(S)-苯基环丙基，
2-氨基乙-1-基，
2-羟基乙-1-基，
2-苯基乙-1-基，
2-螺环丙基-2-(4-氯苯基)乙-1-基，
3-(咪唑-N-基)丙-1-基，
3-(N-甲基哌嗪-N’-基)丙-1-基，
3-(N-吗啉代)丙-1-基，
3-氨基丁-1-基，
3-氨基丙-1-基，
5-羧基-4-(R，S)-氨基戊-1-基，
氨基羰基，
苄基，
苄基氨基羰基，
丁基，
环丁基，
环戊基，
环丙基，
环丙基甲基，
二甲基氨基羰基，
乙基氨基羰基，
氢，
乙基，
甲基，
甲氧基羰基，
甲基氨基羰基，
甲基羰基，
新戊基，
硝基，
苯基，
苯基氨基羰基，
丙基，
丙基氨基羰基，
吡啶-2-基甲基，
吡啶-3-基甲基，
吡啶-4-基，
吡啶-4-基甲基，和
SO2CH3。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5是氢或甲基。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自氢、C1-5烷基、-C(＝O)NR8R8和-NHC(＝O)-R9。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，R1选自氢、甲基、氨基羰基和甲基羰基氨基。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2和R4独立地选自氢、羟基、氨基、用芳基或氨基任选取代的C1-C5烷氧基。
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，R2和R4选自氢、羟基、氨基、甲氧基、苄氧基和2-氨基乙氧基。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3是氢。
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3是-(C1-C5亚烷基)p-Z，其中p是0或1。
12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，p是1，所述亚烷基链是未取代或用选自以下基团的取代基取代的链：C1-C5烷基，用羟基、氨基、单取代的氨基或双取代的氨基取代的C1-C5烷基，C2-C5烯基，C2-C5炔基，C3-C6螺环烷基，羧基，羧酸酯，羟基，氨基，杂环基和芳基。
13.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，所述亚烷基链是未取代或用选自以下基团的取代基取代的链：
2-氨基乙基，
2-二甲基氨基乙基，和
2-羟乙基，
2-甲基氨基乙基，
3-甲基氨基丙基，
氨基，
氨基甲基，
羧基，
二甲基氨基，
二甲基氨基甲基，
乙基，
甲基，
甲基羧基，
吗啉代，
羟甲基，
苯基，
丙-2-烯基，
丙-2-炔基，
丙基，
螺环丁基，和
螺环丙基。
14.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，Z选自环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。
15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3选自：
(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-基，
(2-氟-4-甲基苯基)乙-1-基，
[1-(4-氯苯基)环丁-1-基]甲基，
[1-(4-氯苯基)环丙-1-基]甲基，
1-(1-氨基乙基)-4-氯-1H-苯并咪唑-2-基，
1-(2-氨基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基，
1-(2-氨基乙基)-4-氯-1H-苯并咪唑-2-基，
1-(2-氨基乙基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基，
1-(2-氨基乙基)-4-苯基-1H-苯并咪唑-2-基，
1-(2-氨基乙基)-7-氯-1H-苯并咪唑-2-基，
1-(2-甲基丙基)-4-氯-1H-苯并咪唑-2-基，
1-(3，3-二甲基丁基)-4-氯-1H-苯并咪唑-2-基，
1-(3-氨基丙基)-4-氯-1H-苯并咪唑-2-基，
1-(4-氯苯基)-3-(N-甲基氨基)丙-1-基，
1-(4-氯苯基)-3-(N，N-二甲基氨基)丙-1-基，
1-(4-氯苯基)-3-羟基丙-1-基，
1-(氨基甲基)-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基，
1-(R)-1-(2，4-二氯苄基)-4-(二甲基氨基)丁-2-基，
1-(R)-1-(2，4-二氯苄基)-4-(甲基氨基)丁-2-基，
1-(R)-1-(2，4-二氯苄基)-4-氨基丁-2-基，
1-(R)-2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基乙-1-基，
1-(R)-4-氟苯基)乙-1-基，
1-(R)-氨基-1-(2，4-二氯苄基)乙-1-基，
1-(R)-氨基甲基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基，
1-(R)-羟甲基-2-(4-氯苯基)乙-1-基，
1-(R，S)-羧基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基，
1-(R，S)-羟甲基-1-苯基甲基，
1-(R，S)-羟甲基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基，
1-(R，S)-羟甲基-2-苯基乙-1-基，
1-(R，S)-甲基羧基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基，
1-(R，S)-苯基-2-苯基乙-1-基，
1-(S)-1-(2，4-二氯苄基)-4-(二甲基氨基)丁-2-基，
1-(S)-1-(2，4-二氯苄基)-4-(甲基氨基)丁-2-基，
1-(S)-1-(2，4-二氯苄基)-4-氨基-丁-2-基，
1-(S)-氨基-1-(2，4-二氯苄基)乙-1-基，
1-(S)-氨基甲基-2-(1H-吲哚-3基)乙-1-基，
1-(S)-氨基甲基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基，
1-(S)-氨基甲基-2-(吲哚-3-基)乙-1-基，
1-(S)-二甲基氨基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基，
1-(S)-二甲基氨基甲基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基，
1，2，3，4-四氢萘-1-基，
1-氨基乙基-4-甲氧基苯并咪唑-2-基，
1-氨基甲基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基，
1-氨基甲基-2-(4-氯苯基)乙-1-基，
1-氨基甲基-4-氯-1H-苯并咪唑-2-基，
1-苄基吡咯烷-3-基，
1-二甲基氨基-3-(2，4-二氯苯基)丙-2-基，
1-乙基-4-氯苯并咪唑-2-基，
1-羟甲基-2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基，
1-羟甲基-2-甲基丙-1-基，
1-异丁基-4-氯苯并咪唑-2-基，
1-甲基-2-羟基乙-1-基，
1-甲基-4-氯苯并咪唑-2-基，
1-甲基苯并咪唑-2-基，
1-苯基-1-(4-氯苯基)甲基，
1-苯基-2-羟基乙-1-基，
2-(2，4-二氯苯基)丁-1-基，
2-(2，4-二氯苯基)乙-1-基，
2-(2，4-二氯苯基)戊-1-基，
2-(2，4-二氯苯基)戊-4-烯-1-基，
2-(2，4-二氯苯基)戊-4-炔-1-基，
2-(2，4-二氯苯基)丙-1-基，
2-(2，5-二甲氧基苯基)乙-1-基，
2-(2，6-二氯苯基)乙-1-基，
2-(2-氯苯基)乙-1-基，
2-(3，4-二氯苯基)乙-1-基，
2-(3，4-二甲氧基苯基)乙-1-基，
2-(3-氯苯基)乙-1-基，
2-(3-氟苯基)乙-1-基，
2-(3-甲氧基苯基)乙-1-基，
2-(4-氨基苯基)乙-1-基，
2-(4-氨基磺酰基苯基)乙-1-基，
2-(4-联苯基)乙-1-基，
2-(4-溴苯基)乙-1-基，
2-(4-氯苯基)乙-1-基，
2-(4-乙氧基苯基)乙-1-基，
2-(4-乙基苯基)乙-1-基，
2-(4-氟苯基)乙-1-基，
2-(4-甲氧基苯基)乙-1-基，
2-(4-甲基苯基)乙-1-基，
2-(4-苯氧基苯基)乙-1-基，
2-(N-甲基哌嗪-N’-基)乙-1-基，
2-(N-甲基吡咯-2-基)乙-1-基，
2-(N-吗啉代)乙-1-基，
2-(哌啶-1-基)乙-1-基，
2-(哌啶-3-基)乙-1-基，
2-(吡啶-2-基)乙-1-基，
2-(吡啶-4-基)乙-1-基，
2-(R)-(N-吗啉代)-2-苯基乙-1-基，
2-(R)-氨基-3-(吲哚-3-基)丙-1-基，
2-(R)-羟基茚满-1-基，
2-(R)-甲基-2-苯基乙-1-基，
2-(R，S)-氨基-2-苯基乙-1-基，
2-(R，S)-羟基-2-(4-氯苯基)乙-1-基，
2-(R，S)-甲基-2-苯基乙-1-基，
2-(S)-氨基-3-(吲哚-3-基)丙-1-基，
2-(S)-甲基-2-苯基乙-1-基，
2-(三氟甲基)-4-氟苯基甲基，
2，4-二氯苄基，
2，4-二氯苯基甲基，
2，2-二甲基-5-苄基四氢吡喃-4-基，
2，2-二苯基乙-1-基，
2，4-二氯苄基，
2，4-二氟苄基，
2，5-二氟苄基，
2-氨基苯并噻唑-4-基，
2-氨基乙-1-基，
2-氯苄基，
2-二甲基氨基乙-1-基，
2-氟-4-氯苄基，
2-氟-6-氨基苄基，
2-甲氧基苄基，
2-甲基-4-氯苯基甲基，
2-甲基苄基，
2-苯乙基，
2-苯基苄基，
2-哌啶-N-基苄基，
3-(4-氟苯基)丙-1-基，
3-(吡咯-N-基)丙-1-基，
3，4-二氯苄基，
3，5-二氯苄基，
3，5-二氟苄基，
3-氨基-1-(4-氯苯基)丙-1-基，
3-溴苄基，
3-氯苄基，
3-甲氧基苄基，
4-(2-氯苯基)噻唑-2-基，
4-(3，4-二氟苯基)噻唑-2-基，
4-(3-氯苯基)噻唑-2-基，
4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基，
4-(氨基甲基)苯并噻唑-2-基，
4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基，
4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基，
4-(三氟甲氧基)-6-(氨基甲基)苯并噻唑-2-基，
4-(三氟甲基)-6-(氨基甲基)苯并噻唑-2-基，
4，6-二氯苯并噻唑-2-基，
4，6-二氟苯并噻唑-2-基，
4-氨基-2-(4-氯苯基)丁-1-基，
4-氨基苄基，
4-氨基磺酰基苄基，
4-溴-6-(氨基甲基)苯并噻唑-2-基，
4-溴-6-异丙基-苯并噻唑-2-基，
4-溴苯并噻唑-2-基，
4-溴苄基，
4-氯-[2-(S)-2-(氨基丙酰基)氨基甲基]苯并噻唑-2-基，
4-氯-1，3-苯并噻唑-2-基，
4-氯-5-甲基羧基-苯并噻唑-2-基，
4-氯-6-({[2-(S)-2-氨基-3-苯基丙酰基]氨基}甲基)苯并噻唑-2-基，
4-氯-6-(2-氨基乙基)苯并噻唑-2-基，
4-氯-6-(2-硝基乙基)苯并噻唑-2-基，
4-氯-6-(二甲基氨基甲基)苯并噻唑-2-基，
4-氯-6-(甲基氨基甲基)苯并噻唑-2-基，
4-氯-6-(甲基羰基氨基甲基)苯并噻唑-2-基，
4-氯-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑-2-基，
4-氯-6-(三氟甲基)苯并噻唑-2-基，
4-氯-6-[(2-氨基)乙基氨基羰基]苯并噻唑-2-基，
4-氯-6-{[(氨基甲基羰基)氨基]甲基}苯并噻唑-2-基，
4-氯-6-氨基甲基苯并噻唑-2-基，
4-氯-6-羟甲基苯并噻唑-2-基，
4-氯-6-甲基氨基甲基苯并噻唑-2-基，
4-氯-6-甲基噻唑-2-基，
4-氯-6-N-吗啉代甲基-苯并噻唑-2-基，
4-氯-7-氨基甲基-苯并噻唑-2-基，
4-氯-7-羟甲基-苯并噻唑-2-基，
4-氯苯并噻唑-2-基，
4-氯苯并唑-2-基，
4-氯苄基，
4-二甲基氨基苄基，
4-氟苄基，
4-氟苯并噻唑-2-基，
4-氟苄基，
4-氟苯基，
4-氟苯基甲基，
4-羟基-2-(4-氯苯基)丁-1-基，
4-羟基苯并噻唑-2-基，
4-羟基苯并噻唑-4-基，
4-甲氧基-6-(甲基氨基甲基)苯并噻唑-1-基，
4-甲氧基苯并噻唑-2-基，
4-甲氧基噻唑-2-基，
4-甲基-6-氨基甲基-苯并噻唑-2-基，
4-甲基苄基，
4-甲基噻唑-2-基，
4-苯基噻唑-2-基，
5-(2-溴噻吩-5-基)噻唑-2-基，
5-(3-溴-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基，
5-氯苯并咪唑-2-基，
5-氯苯并噻唑-2-基，
6-氨基甲基-8-氯喹啉-2-基，
6-氨基甲基-苯并噻唑-2-基，
6-氯苯并噻唑-2-基，
6-氟苯并噻唑-2-基，
7-氯苯并噻唑-2-基，
苯并咪唑-2-基，
苯并噻唑-2-基，
苯并噻唑-6-基，
苯并噻吩-2-基，
苄基，
茚满-1-基，
萘-1-基甲基，
吡啶-2-基甲基，
吡啶-3-基甲基，
吡啶-4-基甲基，
嘧啶-3-基，
吡咯烷-3-基，
喹啉-2-基，
喹啉-3-基，
喹啉-6-基，和
噻吩-2-基甲基。
16.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Q选自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-CH2NH-、-C(O)N(CH2CH2NH2)-、-C(O)N(CH3)-、-SO2NH-、-C(O)O-、-CH＝CH-和-C≡C-。
17.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6与Q和其连接的碳原子加上R4和其连接的碳原子连接在一起形成取代的杂环基。
18.如权利要求17所述的化合物，其特征在于，所述取代的杂环基是5，6-二氢嘧啶-4-酮。
19.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是氢或被氨基任选取代的C1-3烷基。
20.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，W是-S-。
21.一种选自下组的化合物：
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-(2-苯基乙基)噻吩-2-羧酰胺；
N-(4-氟苄基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-{2-[(甲磺酰基)氨基]嘧啶-4-基}噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(4-溴苯基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(2-氟苯基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(3-氟苯基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-[(2S)-2-苯基丙基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(2，6-二氯苯基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[3-(4-氟苯基)丙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-[2-(乙基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-[2-(新戊基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(环丙基氨基)嘧啶-4-基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(环丁基氨基)嘧啶-4-基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(4-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[4-(氨基磺酰基)苄基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-(噻吩-2-基甲基)噻吩-2-羧酰胺；
N-{[1-(4-氯苯基)环丙基]甲基}-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-{2-[(2-羟乙基)氨基]嘧啶-4-基}噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-[5-甲基-2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(2-氯苄基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(4-氯苄基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(2，4-二氟苄基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-(2-吗啉-4-基-2-苯基乙基)噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-(1-萘基甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-(2-苯基丙基)噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(2-氯苯基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(3-氯苯基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[1-(4-氯苄基)-2-羟乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-[(2R)-2-苯基丙基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[(2S)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2-氯苄基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(3-氯苄基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4-氯苄基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2，4-二氟苄基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2，5-二氟苄基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(3，5-二氟苄基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4-氯-2-氟苄基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2，4-二氯苄基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(3，4-二氯苄基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(3，5-二氯苄基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[2-(2-氯苯基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[2-(3-氯苯基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[2-(4-氯苯基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[2-(2，6-二氯苯基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[(2R)-2-苯基丙基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[(2S)-2-苯基丙基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2-苯基丙基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-{[1-(4-氯苯基)环丙基]甲基}噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[(1S)-1-(2，4-二氯苄基)-2-羟乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)-4-羟基丁基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[(2S)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2-甲基苄基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4-甲基苄基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2-甲氧基苄基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(3-甲氧基苄基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(3-溴苄基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4-溴苄基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[2-(2-氟-4-甲基苯基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[2-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[(2R)-2-(4-氯苯基)-2-羟乙基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)丙基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)丁基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)戊基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)戊-4-烯基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)戊-4-炔基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-1，3-苯并噻唑-2-基噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-{[1-(4-氯苯基)环丁基]甲基}噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[(1S)-1-(2，4-二氯苄基)-2-羟乙基]噻吩-2-羧酰胺；
2，4-二氯-N-({5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-基}羰基)-L-苯丙氨酸甲酯；
N-[(1S)-1-苄基-2-羟乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[4-氨基-2-(4-氯苯基)丁基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[1-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[1-(2，4-二氯苄基)-2-羟乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[1-(2，4-二氯苄基)-2-羟乙基]噻吩-2-羧酰胺；
2，4-二氯-N-({5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-基}羰基)-L-苯丙氨酸；
N-(4-氯-2-甲基苄基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4-氯-2-甲基苄基)噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-氨基-1-(4-氯苄基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[1-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[1-(4-氯苯基)-3-(甲基氨基)丙基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[1-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(1，1′-联苯-2-基甲基)噻吩-2-羧酰胺；
N-[3-氨基-1-(4-氯苯基)丙基]-5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-氨基-1-(2，4-二氯苄基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-(4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-(4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[2-(4-氟苯基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(乙基氨基)嘧啶-4-基]-N-[2-(4-氟苯基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-甲基-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[(1R)-2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-氨基-1-(2，4-二氯苄基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-3-羧酰胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-7-氯-1H-苯并咪唑-2-基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[(1R)-2-氨基-1-(2，4-二氯苄基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(2，4-二氯苄基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[(1R)-1-(2，4-二氯苄基)-3-(甲基氨基)丙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[(1R)-1-(2，4-二氯苄基)-3-(二甲基氨基)丙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[(1S)-1-(2，4-二氯苄基)-3-(甲基氨基)丙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[(1S)-1-(2，4-二氯苄基)-3-(二甲基氨基)丙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[(1R)-3-氨基-1-(2，4-二氯苄基)丙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[(1S)-3-氨基-1-(2，4-二氯苄基)丙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(2-氨基乙基)-N-(4-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-氯-1H-苯并咪唑-2-基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(2，4-二氯苄基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[(1R)-2-氨基-1-(2，4-二氯苄基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[(1S)-1-(2，4-二氯苄基)-2-(二甲基氨基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[(1S)-1-(2，4-二氯苄基)-2-(二甲基氨基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(4-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)-N-甲基-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(4，6-二氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4，6-二氟-1，3-苯并噻唑-2-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-[1-(3-氨基丙基)-4-氯-1H-苯并咪唑-2-基]-5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基]-5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-喹啉-2-基噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)噻吩-2-羧酰胺；
3-氨基-N-[(1S)-1-(2，4-二氯苄基)-2-(二甲基氨基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[(1S)-1-(2，4-二氯苄基)-2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)噻吩-2-羧酰胺；
3-氨基-N-(4-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[1-(羟甲基)-2-甲基丙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(2-羟基-1-甲基乙基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(2-氨基乙基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-吡咯烷-3-基噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-哌啶-3-基噻吩-2-羧酰胺；
N-[(2S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-[4-(甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]噻吩-2-羧酰胺；
3-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-6-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮；
6-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-氯-1H-苯并咪唑-2-基]-5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-[1-(3-氨基丙基)-4-氯-1H-苯并咪唑-2-基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(4-氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[4-氯-1-(3，3-二甲基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
3-氨基-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(4-氯-1-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基]-5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-苯基-1H-苯并咪唑-2-基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-苯基-1H-苯并咪唑-2-基]-5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-(2-氨基-6-氟苄基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[1-(2，4-二氯苄基)-2-(二甲基氨基)乙基]-3-羟基-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)乙基]-3-甲氧基-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(2，4-二氯苄基)乙基]-3-(苄氧基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[6-(氨基甲基)-4-氯-1，3-苯并噻唑-2-基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[6-(氨基甲基)-4-氯-1，3-苯并噻唑-2-基]-5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-{4-氯-7-[(甲基氨基)甲基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[4-氯-6-(羟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[4-氯-7-(羟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[6-(氨基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[6-(氨基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-[6-(氨基甲基)-4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[7-(氨基甲基)-4-氯-1，3-苯并噻唑-2-基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(4-溴-1，3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[4-氯-6-(吗啉-4-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[4-氯-6-(吗啉-4-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-(5-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)-1-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[4-(3，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(5-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[4-(3，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[4-(2-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[4-(2-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-{4-氯-6-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-{4-氯-6-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-苯并噻唑-2-基}噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4-溴-1，3-苯并噻唑-2-基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4，6-二氯-1，3-苯并噻唑-2-基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(7-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-[6-(2-氨基乙基)-4-氯-1，3-苯并噻唑-2-基]-5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[4-氯-6-(2-硝基乙基)-1，3-苯并噻唑-2-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-(4-吡啶-2-基-1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4-吡啶-2-基-1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-(4-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-[6-(2-氨基乙基)-4-氯-1，3-苯并噻唑-2-基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[4-氯-6-(2-硝基乙基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
4-氯-N-甲基-2-[({5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-基}羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
N-(2-氨基乙基)-4-氯-2-[({5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-基}羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-({[5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-基]羰基}氨基)-4-氯-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
N-{4-氯-6-[(甲基氨基)甲基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-{4-氯-6-[(甲基氨基)甲基]-1，3-苯并噻唑-2-基}噻吩-2-羧酰胺；
4-氯-2-[({5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-基}羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-5-羧酸甲酯；
2-({[5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-基]羰基}氨基)-4-氯-1，3-苯并噻唑-5-羧酸甲酯；
N-(4-氯-6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4-氯-6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4-氯-1，3-苯并唑-2-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-[6-({[(2S)-2-氨基丙酰基]氨基}甲基)-4-氯-1，3-苯并噻唑-2-基]-5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-[6-(氨基甲基)-4-溴-1，3-苯并噻唑-2-基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-{4-甲氧基-6-[(甲基氨基)甲基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-{4-甲氧基-6-[(甲基氨基)甲基]-1，3-苯并噻唑-2-基}噻吩-2-羧酰胺；
N-(4-氯-1，3-苯并唑-2-基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[6-({[(2S)-2-氨基-3-苯基丙酰基]氨基}甲基)-4-氯-1，3-苯并噻唑-2-基]-5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-(6-{[(氨基乙酰基)氨基]甲基}-4-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)-5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-{6-[(乙酰氨基)甲基]-4-氯-1，3-苯并噻唑-2-基}-5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-[6-(氨基甲基)-4-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[6-(氨基甲基)-4-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-[6-(氨基甲基)-4-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[6-(氨基甲基)-4-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-[4-氯-6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[4-氯-6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[4-氯-6-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[4-氯-6-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[6-(氨基甲基)-4-溴-1，3-苯并噻唑-2-基]-5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-(4-溴-6-异丙基-1，3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4-溴-6-异丙基-1，3-苯并噻唑-2-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-[4-(氨基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-[4-(氨基甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[6-(氨基甲基)-8-氯喹啉-2-基]-5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(2，4-二氯苄基)乙基]-3-甲氧基-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(5-苄基-2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-[5-甲基-2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-[2-(硝基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-苯胺基嘧啶-4-基)-N-[2-(4-氟苯基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
4-[5-({[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}羰基)噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基甲酸甲酯；
5-(2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}嘧啶-4-基)-N-[2-(4-氟苯基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-(2-{[(甲基氨基)羰基]氨基}嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(乙酰氨基)嘧啶-4-基]-N-[2-(4-氟苯基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(4-乙基苯基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(1，1′-联苯-4-基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(4-乙氧基苯基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-[2-(4-苯氧基苯基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-[2-(4-氟苯基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(4-氟苯基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-{2-[(氨基羰基)氨基]嘧啶-4-基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-[2-(丙基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(丁基氨基)嘧啶-4-基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
5-{2-[(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(苄基氨基)嘧啶-4-基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(环戊基氨基)嘧啶-4-基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-{2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-{2-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]嘧啶-4-基}噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-(2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-{2-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-{2-[(2-苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}噻吩-2-羧酰胺；
N-1H-苯并咪唑-2-基-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-1，3-苯并噻唑-2-基-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-1，3-苯并噻唑-6-基-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-喹啉-3-基噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-喹啉-6-基噻吩-2-羧酰胺；
N-[5-(5-溴噻吩-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-(吡啶-2-基甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-(2-吡啶-2-基乙基)噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-(2-吡啶-4-基乙基)噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-(2-哌啶-1-基乙基)噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-[3-(1H-吡咯-1-基)丙基]噻吩-2-羧酰胺；
5-{2-[(氨基羰基)氨基]嘧啶-4-基}-N-[2-(4-氟苯基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
5-{2-[(2-氨基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
5-{2-[(3-氨基丙基)氨基]嘧啶-4-基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
5-{2-[(4-氨基丁基)氨基]嘧啶-4-基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
N～6～-{4-[5-({[2-(2，4-二氯苯基)乙基]氨基}羰基)噻吩-2-基]嘧啶-2-基}-L-赖氨酸；
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-[2-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-(2-{[(2S)-2-苯基环丙基]氨基}嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-{2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-{2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-{2-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-{2-[(2-吡啶-3-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-{2-[(2-吡啶-4-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-({[1-(4-氯苯基)环丙基]甲基}氨基)嘧啶-4-基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-(2-{[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-(2-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-(2-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-(1，2-二苯基乙基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(2，2-二苯基乙基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-(2-{[(甲基氨基)羰基]氨基}嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-(2-{[(乙基氨基)羰基]氨基}嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-(2-{[(丙基氨基)羰基]氨基}嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)噻吩-2-羧酰胺；
5-{2-[(苯胺基羰基)氨基]嘧啶-4-基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-{[(苄基氨基)羰基]氨基}嘧啶-4-基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(4-氨基苄基)-5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[4-(二甲基氨基)苄基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-1H-苯并咪唑-2-基噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-[(2R)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-2，3-二氢-1H-茚-1-基-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-1，2，3，4-四氢萘-1-基噻吩-2-羧酰胺；
N-[(4-氯苯基)(苯基)甲基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苄基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(1-苯并噻吩-2-基甲基)噻吩-2-羧酰胺；
N-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-(4-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4-氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[4-氯-1-(3，3-二甲基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4-氯-1-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-(4-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-N-(2-哌啶-1-基苄基)噻吩-2-羧酰胺；
N-(4-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(4-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-羟基-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
3-(2-氨基乙氧基)-N-(4-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
3-(4-氟苯基)-N-{5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-基}丙酰胺；
3-(2，4-二氯苯基)-N-{5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-基}丙酰胺；
N-[5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-基]-3-(2，4-二氯苯基)丙酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-基氨基甲酸苄酯；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-基氨基甲酸4-氟苄基酯；
(2R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-基氨基甲酸酯；
(2S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-基氨基甲酸酯；
N-(4-氟苄基)-N′-{5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-基}脲；
N-(2，4-二氯苄基)-N′-{5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-基}脲；
4-[5-({[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}甲基)噻吩-2-基]-N-甲基嘧啶-2-胺；
4-[5-({[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}甲基)噻吩-2-基]-N-甲基嘧啶-2-胺；
4-[5-({[2-(2，4-二氯苯基)乙基]氨基}甲基)噻吩-2-基]-N-甲基嘧啶-2-胺；
4-[5-({[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}甲基)噻吩-2-基]嘧啶-2-胺；
4-氯-N-({5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-基}甲基)-1，3-苯并噻唑-2-胺；
N-{[5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯-1，3-苯并噻唑-2-胺；
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-磺酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-磺酰胺；
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-磺酰胺；
N-(4-氟苄基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-磺酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-磺酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[2-(4-氟苯基)乙基]噻吩-2-磺酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]噻吩-2-磺酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(4-氟苄基)噻吩-2-磺酰胺；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(2，4-二氯苄基)噻吩-2-磺酰胺；
5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-羧酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-4-基酯；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)噻吩-2-羧酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-4-基酯；
4-{5-[(E)-2-(4-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]噻吩-2-基}嘧啶-2-胺；
4-{5-[(4-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)乙炔基]噻吩-2-基}嘧啶-2-胺；
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-(2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}吡啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(乙酰氨基)吡啶-4-基]-N-[(1S)-2-氨基-1-(2，4-二氯苄基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-吡啶-4-基噻吩-2-羧酰胺；
4-[5-({[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}羰基)噻吩-2-基]吡啶-2-羧酰胺；
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(2，4-二氯苄基)乙基]-5-吡啶-4-基噻吩-2-羧酰胺；
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-(1H-吡唑-3-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(2，4-二氯苄基)乙基]-5-(1H-比唑-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(2，4-二氯苄基)乙基]-5-(2-氨基-1H-咪唑-4-基)噻吩-2-羧酰胺；
5-[2-(乙酰氨基)-1H-咪唑-4-基]-N-[(1S)-2-氨基-1-(2，4-二氯苄基)乙基]噻吩-2-羧酰胺；和
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-5-嘧啶-4-基噻吩-2-羧酰胺。
22.一种含有权利要求1所述化合物或其混合物和药学上可接受的载体和/或赋形剂的药物组合物。
23.一种治疗患有至少部分由CDC7、PKA和/或Akt介导的病症的哺乳动物患者的方法，所述方法包括给予患有至少部分由CDC7、PKA和/或Akt介导的病症的患者药学有效量的权利要求22所述组合物。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述方法还包括给予另一种抗癌剂。
25.一种在患有至少部分由PKA介导的病症的患者中抑制PKA的方法，所述方法包括给予所述患者药学有效量的权利要求22所述组合物。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述病症是癌症。
27.一种在患有至少部分由Akt介导的病症的患者中抑制Akt的方法，所述方法包括给予所述患者药学有效量的权利要求22所述组合物。
28.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述病症是癌症。
29.一种在患有至少部分由CDC7介导的病症的患者中抑制CDC7的方法，所述方法包括给予所述患者药学有效量的权利要求22所述组合物。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述病症是癌症。
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