JP2007531757A - 抗癌剤としての置換チオフェン誘導体 - Google Patents
抗癌剤としての置換チオフェン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007531757A JP2007531757A JP2007506511A JP2007506511A JP2007531757A JP 2007531757 A JP2007531757 A JP 2007531757A JP 2007506511 A JP2007506511 A JP 2007506511A JP 2007506511 A JP2007506511 A JP 2007506511A JP 2007531757 A JP2007531757 A JP 2007531757A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carboxamide
- thiophene
- pyrimidin
- methylamino
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CC=*C(C(*)=C(*P)*C*1)=C1C1CCCCC1 Chemical compound CC=*C(C(*)=C(*P)*C*1)=C1C1CCCCC1 0.000 description 8
- LIKIMWYKJUFVJP-UHFFFAOYSA-N CC(c1ccc(C(O)=O)[s]1)=O Chemical compound CC(c1ccc(C(O)=O)[s]1)=O LIKIMWYKJUFVJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXFXCKTIGELTI-UHFFFAOYSA-N NCCc(cc1)ccc1Cl Chemical compound NCCc(cc1)ccc1Cl SRXFXCKTIGELTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Description
本発明は、置換された5員環の複素環式化合物およびそれらの薬学的受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグ、薬学に受容可能なキャリアと合わせたこれらの化合物の組成物、ならびにこれらの化合物の使用に関する。
(Akt キナーゼ)
vAktは、マウス白血病レトロウイルスAKT8の形質転換に存在する、細胞由来のウイルス性癌遺伝子として最初に同定された(StaalおよびHartley、1988年)。このウイルスは、他の細胞ではそうではないが、NIH3T3繊維芽細胞のようなミンクの肺上皮細胞を形質転換する能力において、珍しく、新規の細胞型特異的癌遺伝子の存在を示している。このウイルス性Aktキナーゼのヒトのホモログは、AGCプロテインキナーゼスーパーファミリーに属するセリン/スレオニンプロテインキナーゼであり、プロテインキナーゼAおよびCとの類似性によりプロテインキナーゼBと命名され、これは現在の「PKB/Akt」命名システムを生じた(BrazilおよびHemmings、2001年;およびその参照内)。
多くのペプチドホルモン、例えば卵胞刺激ホルモン(FSH)は、アデニル酸シクラーゼの活性を調節することにより機能し、原形質膜の内部表面に結合する。細胞におけるアデニル酸シクラーゼ活性の相対的なレベルはサイクリックAMP(cAMP)の量を制御し、ペプチドホルモンシグナル下流への伝達のための「セカンドメッセンジャー」として役立つ(Watsonら、1987年、p.982)。プロテインキナーゼA(PKA)は通常PKAの調節性「R」サブユニットを介して原形質膜に局在する。しかしながら、細胞内濃度が上昇される場合、cAMPはPKAの調節性Rサブユニットと結合し、プロテインキナーゼの触媒部分を解放する。活性化PKAはそれから核に移行し、そこで、cAMP応答エレメント結合タンパク質(CREB)、cAMP応答エレメント調節因子(CREM)および活性化転写因子(ATF)を含む多くの基質を活性化する(Lewin、1996年、pp.1081〜82;DonおよびStelzer、2002年)。
DBF4調節サブユニットとの複合体において、CDC7キナーゼは、真核生物におけるDNA複製の開始に必要とされる。CDC7は、開始部位に適切な酵素を補充することによる、複製の開始の起点の「トリガリング」または「ファイヤリング」のために必要であることが明らかである。CDC7は、ATRキナーゼおよびChk1キナーゼのS期チェックポイントシグナル伝達の下流に関与している。
以下の文献は、本願において引用される。
Alessi,D.R.;Caudwell,F.B.;Andjelkovic,M.;Hemmings,B.A.;Cohen,P.(1996)Molecular basis for the substrate specificity of protein kinase B;comparison with MAPKAP kinase−1 and p70 S6 kinase.FEBSLett.399:333−38. Brazil,D.P.and Hemmings,B.A.(2001)Ten years of protein kinase B signalling:a hard Akt to follow.Trends Biochem.Sci.26:657−64. Don,J.,Stelzer,G.(2002)The expanding family of CREB/CREM transcription factors that are involved with spermatogenesis.187:115−24. Harris,T.K.(2003)PDK1 and PKB/Akt:ideal targets for development of new strategies to structure−based drug design.IUBMB Life.55:117−26. Lewin,B.ed.(1997)Genes VI,Oxford University Press. Lawlor,M.A.and Alessi,D.R.(2001)PKB/Akt:a key mediator of cell proliferation,survival and insulin responses.J Cell Sci.114:2903−10. Luo,J.;Manning,B.D.;Cantley,L.C.(2003)Targeting the PI3K−Akt pathway in human cancer:rationale and promise.Cancer Cell.4:257−62. Obata,T.;Yaffe,M.B.;Leparc,G.G.;Piro,E.T.;Maegawa,H.;Kashiwagi,A.;Kikkawa,R.;Cantley,L.C.(2000)Peptide and protein library screening defines optimal substrate motifs for AKT/PKB.J Biol.Chem.275:36108−15. Powell,D.J.;Hajduch,E.;Kular,G.;Hundal,H.S.(2003)Ceramide disables 3−phosphoinositide binding to the pleckstrin homology domain of protein kinase B(PKB)/Akt by a PKCzeta−dependent mechanism.Mol.Cell.Biol.23:7794−808. Radin,N.S.(2003)Killing tumours by ceramide−induced apoptosis:a critique of available drugs.Biochem.J.371:243−56. Scheid,M.P.and Woodgett,J.R.(2003)Unravelling the activation mechanisms of protein kinase B/Akt.FEBS Lett.546:108−12. Staal,S.P.and Hartley,J.W.(1988)Thymic lymphoma induction by the AKT8 murine retrovirus.J Exp.Med.167:1259−64. Tierney,E.P.,Tulac,S.,Huang,S.T.,and Giudice,L.C.(2003)Activation of the protein kinase A pathway in human endometrial stromal cells reveals sequential categorical gene regulation.Physiol.Genomics.16:47−66. Vitari,A.C.;Deak,M.;Collins,B.J.;Morrice,N.;Prescott,A.R.;Phelan,A.;Humphreys,S.;Alessi,D.R.;(2003)WNK1,the kinase mutated in an inherited high blood pressure syndrome,is a novel PKB/Akt substrate.Biochem.J.(印刷版より先行した2003年、11月11日の電子出版物) Watson,J.D.et al.,eds.(1987)Molecular Biology of the Gene,Benjamin/Cummings Pub.Co.,Inc. Montagnoli,A.et al.(2004)Cdc7 inhibition reveals a p53−dependent replication checkpoint that is defective in cancer cells.Cancer Res.64:7110−16. Woo,R.A.and Poon,R.Y.(2003)Cyclin−dependent kinases and S phase control in mammalian cells.Cell Cycle 2:316−24. Semple,J.W.and Duncker,B.P.(2004)Biotechnol.Adv.22:621−31. Walker,M.G.(2001)Drug target discovery by gene expression analysis:cell cycle genes.Curr.Cancer Drug Targets.1:73−83.
本発明は、式I:
ここで、環Aは、窒素含有へテロアリールであって、該窒素含有へテロアリールは、5個または6個の環原子を含み、1〜4個の環原子は窒素原子であり;
nは、0または1から選択される整数であり;
Rは、以下からなる群より選択される:
a)水素、
b)ヒドロキシ、
c)アルキル、
d)置換アルキル、
e)シクロアルキル、
f)置換シクロアルキル、
g)−SO2R7、ここで、R7は、C1〜C5アルキルもしくは置換アルキル
h)アルコキシ、
i)カルボキシル、
j)カルボキシルエステル、
k)ニトロ、
1)アリール、
m)置換アリール、
n)ヘテロアリール、
o)置換ヘテロアリール、
p)ヘテロシクリル、
q)置換ヘテロシクリル、
r)アシルアミノおよび
s)アシル;
各R1は、独立して以下からなる群より選択される:
a)ハロ、
b)シアノ、
c)ニトロ、
d)ヒドロキシ、
e)チオール、
f)アミノ、
g)置換アミノ、
h)アルコキシ、
i)置換アルコキシ、
j)アリールオキシ、
k)置換アリールオキシ、
1)ヘテロアリールオキシ、
m)置換ヘテロアリールオキシ、
n)アルキルチオ、
o)置換アルキルチオ、
p)−C(=O)NR8R8、ここで、各R8は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルからなる群より選択されるか、または各R8は、必要に応じて、それらに結合した(pendent)窒素原子と一緒になってヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成し得る、
q)−NHC(=O)−R9、ここでR9は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルからなる群より選択される、
r)アリールもしくはヘテロアリール、これらの各々は、必要に応じて置換されたアルキルもしくはアリールで、必要に応じて置換され得る、
s)ヘテロシクリル、これらの各々は、必要に応じて置換されたアルキルもしくはアリールで、必要に応じて置換され得る、および
t)C1〜C5アルキル、該C1〜C5アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アリール、C1〜C5アルキルモノ置換アミノ、およびC1〜C5アルキルジ置換アミノから選択された1〜3個の置換基で、必要に応じて置換され、ここで各アルキル基は、他のアルキル基から独立している;
mは、0、1もしくは2と等しい整数である;
R2およびR4は、独立して以下からなる群より選択される:
a)水素、
b)シクロアルキル、
c)置換シクロアルキル、
d)ヘテロシクリル、
e)置換ヘテロシクリル、
f)アリール、
g)置換アリール、
h)ヘテロアリール、
i)置換ヘテロアリール、
j)必要に応じて置換されたC1〜C5置換アルキル、
k)必要に応じて置換されたC2〜C5アルケニル、
1)必要に応じて置換されたC2〜C5アルキニル、
m)必要に応じて置換されたC1〜C5アルコキシ、
n)ヒドロキシ、
o)アミノ、
p)C1〜C5アルキルモノ置換アミノ、および
q)C1〜C5アルキルジ置換アミノ、ここで、各アルキル基は、他のアルキル基から独立している、
ただし、R2およびR4の一方が、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールである場合、R2およびR4のもう一方は、水素である;
R3は、以下からなる群より選択される:
a)水素、
b)C1〜C5アルキル、および
c)アルキレン鎖上で、以下からなる群より選択される1〜2個の置換基で必要に応じて置換された−(C1〜C5アルキレン)p−Z:
i.ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノ、C1〜C5アルキルモノ置換アミノ、およびC1〜C5アルキルジ置換アミノから選択される1〜3個の置換基で、必要に応じて置換されたC1〜C5アルキル、ここで各アルキル基は、他のアルキル基から独立している、
ii.ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノ、C1〜C5アルキルモノ置換アミノ、およびC1〜C5アルキルジ置換アミノから選択される1〜3個の置換基で、必要に応じて置換されたC2〜C5アルケニル、ここで、各アルキル基は、他のアルキル基から独立している、ただし、ヒドロキシ置換基は、置換アルケニルのビニル炭素原子に結合していない、
iii.ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノ、C1〜C5アルキルモノ置換アミノ、およびC1〜C5アルキルジ置換アミノから選択される1〜3個の置換基で、必要に応じて置換されたC2〜C5アルキニル、ここで各アルキル基は、他のアルキル基から独立している、ただし、ヒドロキシル置換基は置換アルキニルのアセチレン炭素原子に結合していない、
iv.C3〜C6シクロアルキル、
v.C3〜C6スピロシクロアルキル
vi.カルボキシル
vii.カルボキシルエステル
viii.ハロ
ix.ヒドロキシ、
x.C1〜C5アルコキシ、
xi.アミノ、
xii.C1〜C5アルキルモノ置換アミノ、
xiii.C1〜C5アルキルジ置換アミノ、
xiv.アリール、および
xv.ヘテロシクリル;
Zは、以下からなる群より選択される:
a)アルキル、
b)置換アルキル、
c)アルキルアミノ、
d)アルコキシ、
e)置換アルコキシ、
f)シクロアルキル、
g)ヘテロシクリル、
h)置換ヘテロシクリル、
i)アリール、
j)置換アリール、
k)ヘテロアリール、および
1)置換ヘテロアリール;
pは、0または1から選択される整数である;
Qは、以下からなる群より選択される:
a)−C(X’)NR6−、
b)−CH2NR6−、
c)−NR6C(X’)−、
d)−NR6C(X’)O−、
e)−NR6C(X’)NR6−、
f)−OC(X’)NR6−、
g)−C(X’)O−、
h)−CR6=CR6−、
i)−C≡C−、
j)−S(O)2NR6−、および
k)−S(O)NR6−、
ここで、X’は、酸素および硫黄からなる群より選択され、各R6は、水素およびC1〜C3アルキルおよびC1〜C3置換アルキルからなる群より独立して選択されるか、
またはR6は、QおよびQに結合した炭素原子、ならびにR4およびR4に結合する炭素原子と一緒になってヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成する、
ただし、Qが−C(O)NH−である場合、R3は、−C(O)NH−に対してβ位で少なくとも1つの−C(O)基でさらに置換されたC2アルキルではない、
ただし、Qが、−S(O)2NH−である場合、R3は、少なくとも1つの−C(O)基でさらに置換されたC2アルキルではない、
Wは、−O−、−S−、−SO−および−SO2−からなる群より選択される;
ただし、環Aがピリミジンであり、Qが−C(O)NR6−である場合、R4は、アリールでもヘテロアリールでもない、化合物。
さらに他の局面において、本発明は、哺乳動物患者において、Aktにより少なくとも一部媒介される障害を処置するための方法を提供し、この方法は、その患者において腫瘍の増殖を減少または予防するのに有効な量の式Iの化合物を、単独または少なくとも1つのさらなる抗癌剤との組み合わせのいずれかで該患者に投与する工程を包含する。
好ましい実施形態において、環Aは、以下:
2−(メチルアミノ)エト−1−イル、
2−(N−メチルピペラジン−N’−イル)エト−1−イル、
2−(N−メチルピロール−2−イル)エト−1−イル、
2−(N−モルホリノ)エト−1−イル、
2−(ピペリジン−N−イル)エト−1−イル、
2−(ピリジン−2−イル)エト−1−イル、
2−(ピリジン−3−イル)エト−1−イル、
2−(ピリジン−4−イル)エト−1−イル、
2−(S)−フェニルシクロプロピル、
2−アミノエト−1−イル、
2−ヒドロキシエト−1−イル、
2−フェニルエト−1−イル、
2−スピロシクロプロピル−2−(4−クロロフェニル)エト−1−イル、
3−(イミダゾール−N−イル)プロプ−1−イル、
3−(N−メチルピペラジン−N’−イル)プロプ−1−イル、
3−(N−モルホリノ)プロプ−1−イル、
3−アミノブト−1−イル、
3−アミノプロプ−1−イル、
5−カルボキシ−4−(R,S)−アミノペント−1−イル、
アミノカルボニル、
ベンジル、
ベンジルアミノカルボニル、
ブチル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
シクロプロピル、
シクロプロピルメチル、
ジメチルアミノカルボニル、
エチル、
エチルアミノカルボニル、
水素、
メチル、
メトキシカルボニル、
メチルアミノカルボニル、
メチルカルボニル、
ネオペンチル、
ニトロ、
フェニル、
フェニルアミノカルボニル、
プロピル、
プロピルアミノカルボニル、
ピリジン−2−イルメチル、
ピリジン−3−イルメチル、
ピリジン−4−イル、
ピリジン−4−イルメチルおよび
SO2CH3。
2−アミノエチル、
2−ジメチルアミノエチルおよび
2−ヒドロキシエチル、
2−メチルアミノエチル、
3−メチルアミノプロピル、
アミノ、
アミノメチル、
カルボキシル、
ジメチルアミノ、
ジメチルアミノメチル、
エチル、
メチル、
メチルカルボキシル、
モルホリノ、
ヒドロキシメチル、
フェニル、
プロプ−2−エニル、
プロプ−2−イニル、
プロピル、
スピロシクロブチルおよび
スピロシクロプロピル
からなる群より選択される置換基で置換される。
(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)エト−1−イル、
(2−フルオロ−4−メチルフェニル)エト−1−イル、
[1−(4−クロロフェニル)シクロブト−1−イル]メチル、
[1−(4−クロロフェニル)シクロプロプ−1−イル]メチル、
1−(1−アミノエチル)−4−クロロ−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル、
1−(2−アミノエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、
1−(2−アミノエチル)−4−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、
1−(2−アミノエチル)−4−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、
1−(2−アミノエチル)−4−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、
1−(2−アミノエチル)−7−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、
1−(2−メチルプロピル)−4−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、
1−(3,3−ジメチルブチル)−4−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、
1−(3−アミノプロピル)−4−クロロ−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル、
1−(4−クロロフェニル)−3−(N−メチルアミノ)プロプ−1−イル、
1−(4−クロロフェニル)−3−(N,N−ジメチルアミノ)プロプ−1−イル、
1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロプ−1−イル、
1−(アミノメチル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)エト−1−イル、
1−(R)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−イル、
1−(R)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−4−(メチルアミノ)ブト−2−イル、
1−(R)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−4−アミノブト−2−イル、
1−(R)−2−(2,4−ジクロロベンジル)−1−メチルエト−1−イル、
1−(R)−4−フルオロフェニル)エト−1−イル、
1−(R)−アミノ−1−(2,4−ジクロロベンジル)エト−1−イル、
1−(R)−アミノメチル−2−(2,4−ジクロロフェニル)エト−1−イル、
1−(R)−ヒドロキシメチル−2−(4−クロロフェニル)エト−1−イル、
1−(R,S)−カルボキシル−2−(2,4−ジクロロフェニル)エト−1−イル、
1−(R,S)−ヒドロキシメチル−1−フェニルメチル、
1−(R,S)−ヒドロキシメチル−2−(2,4−ジクロロフェニル)エト−1−イル、
1−(R,S)−ヒドロキシメチル−2−フェニルエト−1−イル、
1−(R,S)−メチルカルボキシル−2−(2,4−ジクロロフェニル)エト−1−イル、
1−(R,S)−フェニル−2−フェニルエト−1−イル、
1−(S)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−イル、
1−(S)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−4−(メチルアミノ)ブト−2−イル、
1−(S)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−4−アミノ−ブト−2−イル、
1−(S)−アミノ−1−(2,4−ジクロロベンジル)エト−1−イル、
1−(S)−アミノメチル−2−(1H−インドール−3イル)エト−1−イル、
1−(S)−アミノメチル−2−(2,4−ジクロロフェニル)エト−1−イル、
1−(S)−アミノメチル−2−(インドール−3−イル)エト−1−イル、
1−(S)−ジメチルアミノ−2−(2,4−ジクロロフェニル)エト−1−イル、
1−(S)−ジメチルアミノメチル−2−(2,4−ジクロロフェニル)エト−1−イル、
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル、
1−アミノエチル−4−メトキシベンゾイミダゾール−2−イル、
1−アミノメチル−2−(2,4−ジクロロフェニル)エト−1−イル、
1−アミノメチル−2−(4−クロロフェニル)エト−1−イル、
l−アミノメチル−4−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、
1−ベンジルピロリジン−3−イル、
1−ジメチルアミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロプ−2−イル、
1−エチル−4−クロロベンゾイミダゾール−2−イル、
1−ヒドロキシメチル−2−(2,4−ジクロロフェニル)エト−1−イル、
1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロプ−1−イル、
1−イソブチル−4−クロロベンゾイミダゾール−2−イル、
1−メチル−2−ヒドロキシエト−1−イル、
1−メチル−4−クロロベンゾイミダゾール−2−イル、
1−メチルベンゾイミダゾール−2−イル、
1−フェニル−1−(4−クロロフェニル)メチル、
1−フェニル−2−ヒドロキシエト−1−イル、
2−(2,4−ジクロロフェニル)ブト−1−イル、
2−(2,4−ジクロロフェニル)エト−1−イル、
2−(2,4−ジクロロフェニル)ペント−1−イル、
2−(2,4−ジクロロフェニル)ペント−4−エン−1−イル、
2−(2,4−ジクロロフェニル)ペント−4−イン−1−イル、
2−(2,4−ジクロロフェニル)プロプ−1−イル、
2−(2,5−ジメトキシフェニル)エト−1−イル、
2−(2,6−ジクロロフェニル)エト−1−イル、
2−(2−クロロフェニル)エト−1−イル、
2−(3,4−ジクロロフェニル)エト−1−イル、
2−(3,4−ジメトキシフェニル)エト−1−イル、
2−(3−クロロフェニル)エト−1−イル、
2−(3−フルオロフェニル)エト−1−イル、
2−(3−メトキシフェニル)エト−1−イル、
2−(4−アミノフェニル)エト−1−イル、
2−(4−アミノスルホニルフェニル)エト−1−イル、
2−(4−ビフェニル)エト−1−イル、
2−(4−ブロモフェニル)エト−1−イル、
2−(4−クロロフェニル)エト−1−イル、
2−(4−エトキシフェニル)エト−1−イル、
2−(4−エチルフェニル)エト−1−イル、
2−(4−フルオロフェニル)エト−1−イル、
2−(4−メトキシフェニル)エト−1−イル、
2−(4−メチルフェニル)エト−1−イル、
2−(4−フェノキシフェニル)エト−1−イル、
2−(N−メチルピペラジン−N’−イル)エト−1−イル、
2−(N−メチルピロール−2−イル)エト−1−イル、
2−(N−モルホリノ)エト−1−イル、
2−(ピペラジン−1−イル)エト−1−イル、
2−(ピペラジン−3−イル)エト−1−イル、
2−(ピリジン−2−イル)エト−1−イル、
2−(ピリジン−4−イル)エト−1−イル、
2−(R)−(N−モルホリノ)−2−フェニルエト−1−イル、
2−(R)−アミノ−3−(インドール−3−イル)プロプ−1−イル、
2−(R)−ヒドロキシインダン−1−イル、
2−(R)−メチル−2−フェニルエト−1−イル、
2−(R,S)−アミノ−2−フェニルエト−1−イル、
2−(R,S)−ヒドロキシ−2−(4−クロロフェニル)エト−1−イル、
2−(R,S)−メチル−2−フェニルエト−1−イル、
2−(S)−アミノ−3−(インドール−3−イル)プロプ−1−イル、
2−(S)−メチル−2−フェニルエト−1−イル、
2−(トリフルオロメチル)−4−フルオロフェニルメチル、
2,4−ジクロロベンジル、
2,4−ジクロロフェニルメチル、
2,2−ジメチル−5−ベンジルテトラヒドロピラン−4−イル、
2,2−ジフェニルエト−1−イル、
2,4−ジクロロベンジル、
2,4−ジフルオロベンジル、
2,5−ジフルオロベンジル、
2−アミノベンゾチアゾール−4−イル、
2−アミノエト−1−イル、
2−クロロベンジル、
2−ジメチルアミノエト−1−イル、
2−フルオロ−4−クロロベンジル、
2−フルオロ−6−アミノベンジル、
2−メトキシベンジル、
2−メチル−4−クロロフェニルメチル、
2−メチルベンジル、
2−フェネチル、
2−フェニルベンジル、
2−ピペラジン−N−イルベンジル、
3−(4−フルオロフェニル)プロプ−1−イル、
3−(ピロール−N−イル)プロプ−1−イル、
3,4−ジクロロベンジル、
3,5−ジクロロベンジル
3,5−ジフルオロベンジル、
3−アミノ−1−(4−クロロフェニル)プロプ−1−イル、
3−ブロモベンジル、
3−クロロベンジル、
3−メトキシベンジル、
4−(2−クロロフェニル)チアゾール−2−イル、
4−(3,4−ジフルオロフェニル)チアゾール−2−イル、
4−(3−クロロフェニル)チアゾール−2−イル、
4−(4−メトキシフェニル)チアゾール−2−イル、
4−(アミノメチル)ベンゾチアゾール−2−イル、
4−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−イル、
4−(ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル、
4−(トリフルオロメトキシ)−6−(アミノメチル)ベンゾチアゾール−2−イル、
4−(トリフルオロメチル)−6−(アミノメチル)ベンゾチアゾール−2−イル、
4,6−ジクロロベンゾチアゾール−2−イル、
4,6−ジフルオロベンゾチアゾール−2−イル、
4−アミノ−2−(4−クロロフェニル)ブト−1−イル、
4−アミノベンジル、
4−アミノスルホニルベンジル、
4−ブロモ−6−(アミノメチル)ベンゾチアゾール−2−イル、
4−ブロモ−6−イソプロピル−ベンゾチアゾール−2−イル、
4−ブロモベンゾチアゾール−2−イル、
4−ブロモベンジル、
4−クロロ−[2−(S)−2−(アミノプロパノイル)アミノメチル]ベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−5−メチルカルボキシル−ベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−6−({[2−(S)−2−アミノ−3−フェニルプロパノイル]アミノ}メチル)ベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−6−(2−アミノエチル)ベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−6−(2−ニトロエチル)ベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−6−(ジメチルアミノメチル)ベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−6−(メチルアミノメチル)ベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−6−(メチルカルボニルアミノメチル)ベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−6−[(2−アミノ)エチルアミノカルボニル]ベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−6−{[(アミノメチルカルボニル)アミノ]メチル}ベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−6−アミノメチルベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−6−ヒドロキシメチルベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−6−メチルアミノメチルベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−6−メチルチアゾール−2−イル、
4−クロロ−6−N−モルホリノメチル−ベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−7−アミノメチル−ベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−7−ヒドロキシメチル−ベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロベンゾオキサゾール−2−イル、
4−クロロベンジル、
4−ジメチルアミノベンジル、
4−フルオロベンジル、
4−フルオロベンゾチアゾール−2−イル、
4−フルオロベンジル、
4−フルオロフェニル、
4−フルオロフェニルメチル、
4−ヒドロキシ−2−(4−クロロフェニル)ブト−1−イル、
4−ヒドロキシベンゾチアゾール−2−イル、
4−ヒドロキシベンゾチアゾール−4−イル、
4−メトキシ−6−(メチルアミノメチル)ベンゾチアゾール−1−イル、
4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル、
4−メトキシチアゾール−2−イル、
4−メチル−6−アミノメチル−ベンゾチアゾール−2−イル、
4−メチルベンジル、
4−メチルチアゾール−2−イル、
4−フェニルチアゾール−2−イル、
5−(2−ブロモチオフェン−5−イル)チアゾール−2−イル、
5−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)チアゾール−2−イル、
5−クロロベンゾイミダゾール−2−イル、
5−クロロベンゾチアゾール−2−イル、
6−アミノメチル−8−クロロキノリン−2−イル、
6−アミノメチル−ベンゾチアゾール−2−イル、
6−クロロベンゾチアゾール−2−イル、
6−フルオロベンゾチアゾール−2−イル、
7−クロロベンゾチアゾール−2−イル、
ベンゾイミダゾール−2−イル、
ベンゾチアゾール−2−イル、
ベンゾチアゾール−6−イル、
ベンゾチオフェン−2−イル、
ベンジル、
水素、
インダン−1−イル、
ナフタレン−1−イルメチル、
ピリジン−2−イルメチル、
ピリジン−3−イルメチル、
ピリジン−4−イルメチル、
ピリミジン−3−イル、
ピロリジン−3−イル、
キノリン−2−イル、
キノリン−3−イル、
キノリン−6−イルおよび
チオフェン−2−イルメチル
からなる群より選択される。
本発明は、式IA:
Rは以下からなる群より選択される:
a)水素、
b)ヒドロキシ、
c)アルキル、
d)置換アルキル、
e)シクロアルキル、
f)置換シクロアルキル、
g)−SO2R5、ここでR5は、Cl〜C5アルキルもしくは置換アルキル、
h)アルコキシ、
i)カルボキシルエステル、
j)ニトロ、
k)アリール、
1)置換アリール、
m)ヘテロアリール、
n)置換ヘテロアリール、
o)アシルアミノおよび
p)アシル;
Raは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択される;
各R1は、独立して、以下からなる群より選択される:
a)ハロ、
b)シアノ、
c)ニトロ、
d)ヒドロキシ、
e)チオール、
f)アミノ、
g)置換アミノ、
h)アルコキシ、
i)置換アルコキシ、
j)アリールオキシ、
k)置換アリールオキシ、
1)ヘテロアリールオキシ、
m)置換ヘテロアリールオキシ、
n)アルキルチオ、
o)置換アルキルチオ、
p)−C(=O)NR’’R’’、ここで、各R’’は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群より選択されるか、または各R’’は、必要に応じて、それらに結合した(pendent)窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し得る。
r)アリールもしくはヘテロアリール、これらの各々は、必要に応じて置換されたアルキルもしくはアリールで、必要に応じて置換され得る、および
s)C1〜C5アルキル、該C1〜C5アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C5アルキルモノ置換アミノ、およびC1〜C5アルキルジ置換アミノから選択された1〜3個の置換基で、必要に応じて置換され、ここで各アルキル基は、他のアルキル基から独立している;
mは、0、1もしくは2と等しい整数である;
R2およびR2’は、独立して以下からなる群より選択される:
a)水素、
b)シクロアルキル、
c)ヘテロシクリル、
d)アリール、
e)ヘテロアリール
f)C1〜C5アルキル、該C1〜C5アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C5アルキルモノ置換アミノ、およびC1〜C5アルキルジ置換アミノから選択された1〜3個の置換基で、必要に応じて置換され、ここで各アルキル基は、他のアルキル基から独立している、
g)C1〜C5アルケニル、該C1〜C5アルケニルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C5アルキルモノ置換アミノ、およびC1〜C5アルキルジ置換アミノから選択された1〜3個の置換基で、必要に応じて置換され、ここで各アルキル基は、他のアルキル基から独立している、
h)C1〜C5アルキニル、該C1〜C5アルキニルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C5アルキルモノ置換アミノ、およびC1〜C5アルキルジ置換アミノから選択された1〜3個の置換基で、必要に応じて置換され、ここで各アルキル基は、他のアルキル基から独立している、
i)C1〜C5アルコキシ、該C1〜C5アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C5アルキルモノ置換アミノ、およびC1〜C5アルキルジ置換アミノから選択された1〜3個の置換基で、必要に応じて置換され、ここで各アルキル基は、他のアルキル基から独立している、
j)ヒドロキシ、
k)アミノ、
1)C1〜C5アルキルモノ置換アミノ、および
m)C1〜C5アルキルジ置換アミノ、ここで、各アルキル基は、他のアルキル基から独立している、
ただし、R2およびR2’の一方が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールである場合、R2およびR2’のもう一方は、水素である;
R3は、以下からなる群より選択される:
a)C1〜C5アルキル、および
b)アルキレン鎖上で、以下からなる群より選択される1〜2個の置換基で必要に応じて置換された−(C1〜C5アルキレン)p−Z:
i.C1〜C5アルキル、該C1〜C5アルキルは、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノ、C1〜C5アルキルモノ置換アミノ、およびC1〜C5アルキルジ置換アミノから選択される1〜3個の置換基で、必要に応じて置換され、ここで各アルキル基は、他のアルキル基から独立している、
ii.C2〜C5アルケニル、該C2〜C5アルケニルは、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノ、C1〜C5アルキルモノ置換アミノ、およびC1〜C5アルキルジ置換アミノから選択される1〜3個の置換基で、必要に応じて置換され、ここで、各アルキル基は、他のアルキル基から独立している、
iii.C2〜C5アルキニル、該C2〜C5アルキニルは、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノ、C1〜C5アルキルモノ置換アミノ、およびC1〜C5アルキルジ置換アミノから選択される1〜3個の置換基で、必要に応じて置換され、ここで各アルキル基は、他のアルキル基から独立している、
iv.C3〜C6シクロアルキル、
v.C3〜C6スピロシクロアルキル
vi.カルボキシル
vii.カルボキシルエステル
viii.ハロ
ix.ヒドロキシ、
x.C1〜C5アルコキシ、
xi.アミノ、
xii.C1〜C5アルキルモノ置換アミノ、
xiii.C1〜C5アルキルジ置換アミノ、ここで、各アルキル基は、他のアルキル基から独立している、および
xiv.ヘテロシクリル;
Zは、以下からなる群より選択される:
a)アルキル、
b)置換アルキル、
c)アルキルアミノ、
d)アルコキシ、
e)置換アルコキシ、
f)シクロアルキル、
g)ヘテロシクリル、
h)置換ヘテロシクリル、
i)アリール、
j)置換アリール、
k)ヘテロアリールおよび
1)置換ヘテロアリール;
pは、0もしくは1である;
Q、以下からなる群より選択される:
a)−C(X’)NR6−、
b)−CH2NR6−、
c)−NR6C(X’)−、
d)−NR6C(X’)O−、
e)−NR6C(X’)NR6−、および
f)−OC(X’)NR6−、
ここで、X’は、酸素および硫黄からなる群より選択され、R6は、水素およびC1〜C3アルキルおよびC1〜C3置換アルキルからなる群より独立して選択される、
ただし、Qが−C(O)NH−である場合、R3は、少なくとも1つの−C(O)基でさらに置換されたC2アルキルではない;
Wは、−O−、−S−、−SO−および−SO2−からなる群より選択される;
各Xは、独立して、−CH−、−CR1(ここで、R1は、上記の通りである。)、もしくは窒素からなる群より選択され、ただし、少なくとも1つのXは、窒素である;ならびに
Yは、−CH−、−CR1(ここで、R1は、上記の通りである。)および窒素からなる群より選択され、ただし、Yが窒素である場合、Xの両方は窒素であり、さらに、ただし、Yが−CH−もしくは−CR1であり、Qが−C(O)NR6−である場合、R2’はアリールでもヘテロアリールでもない。
本発明の範囲内にある、置換された5員環複素環式誘導体は、以下の表1〜5に記載された誘導体により例示される。以下の表において、「Me」はメチルを指し、「Et」はエチルを指し、そして「Ph」はフェニルを指す。
(定義および概要)
上で考察した通り、本発明は、新規な置換された5員環複素環式化合物に関する。
本発明の化合物は、下記の一般的な方法および一般的な手順を用いて、容易に入手できる出発材料から調製され得る。典型的または好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、反応時間、反応物のモル比、溶媒、圧力)が与えられる場合、他のプロセス条件もまた、そうでないと言明されない限り、使用され得ることが、理解される。最適の反応条件は、用いられる特定の反応物または溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、通常の最適化手順によって、当業者により決定され得る。
医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。これら化合物は、経口、非経口、経皮、局所、直腸および鼻内を含むさまざまな経路により投与され得る。これら化合物は、注射可能組成物および経口組成物の両方として効果的である。そのような組成物は、薬学的技術において周知の方法で調製され、少なくとも1つの活性化合物を含む。
以下の成分を含む硬質ゼラチンカプセルを、調製する。
錠剤処方物を、以下の成分を使用して調製する。
以下の成分を含む乾燥粉末吸入処方物を、調製する。
各30mgの活性成分を含む錠剤を、以下のように調製する。
各40mgの医薬を含むカプセルを、以下のように作製する:
各25mgの活性成分を含む坐剤を、以下のように作製する
各5.0mL用量中50mgの医薬を含む懸濁液を、以下のように作製する:
皮下処方物を、以下のように調製し得る。
静脈内処方物を、以下のように調製し得る。
本発明の化合物は、真核細胞においてAktの活性を阻害するために有用である。Aktの活性化は、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)によって媒介される事象を含む、多くの上流の事象に関連する。PI3Kは、種々の増殖因子、サイトカイン、インスリン、ブラジキニン、RANTESおよびエンドセリンに応答して形質膜に補充される。Akt活性化はまた、細胞外マトリックス(ECM)への接着および細胞ストレスの種々の形態(例えば、低酸素および熱ショック)にも関連する。
aq= 水溶液
Boc2O= 二炭酸ジ−tertブチル
BuLi = ブチルリチウム
CDI = N,N’−カルボニルジイミダゾール
d= 日間
DCM= ジクロロメタン
DIEA= ジイソプロピルエチルアミン
DMAP= ジメチルアミノピリジン
DMF−DMA= ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール
DMSO= ジメチルスルホキシド
EDTA= エチレンジアミン四酢酸
eq.= 当量
ES/MS= エレクトロンスプレー質量分析
Et3N= トリエチルアミン
EtOH= エタノール
g= グラム
GCMS= ガスクロマトグラフィー質量分析
h= 時間
HOAc= 酢酸
HOBt= 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC= 高速液体クロマトグラフィー
kg= キログラム
L= リットル
M= モル濃度
m/z= 質量/電荷比
mCPBA= m−クロロペルオキシ安息香酸
MeOH= メタノール
mg= ミリグラム
mL= ミリリットル
mol= モル
N= 規定
nM= ナノモル濃度
NaOEt= ナトリウムエトキシド
NaOMe= ナトリウムメトキシド
nBuLi= n−ブチルリチウム
Pd(dppf)2= パラジウム1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Pd(PPh3)4= テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PyBrop= ヘキサフルオロリン酸ブロモトリピロリジノホスホニウム
rt= 室温
Tf= トリフラート
THF= テトラヒドロフラン
v/v= 体積/体積
μM= マイクロモル濃度。
N,N’−カルボニルジイミダゾール(1.00当量)を、無水テトラヒドロフラン中の0.25Mの化合物1の溶液に添加した。この混合物を、2時間室温において攪拌した。4−フルオロフェネチルアミン(1.00当量)を添加し、次いでこの反応物を、周囲温度においてさらに4時間攪拌した。揮発物を減圧下除去した。この材料をジクロロメタン中に溶解し、そして連続して、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物2を得た。ES/MS m/z 292(MH+)、C15H14FNO2S=291g/mol。
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.50当量)を、無水トルエン中の0.30Mの化合物1(1.00当量)の溶液に添加した。この反応物を、15時間還流し、次いで周囲温度まで戻した。この生成物は、1:1のエーテル:ヘキサン溶液の添加によって沈殿し、減圧濾過によって単離された。この濾過物のケークを、1:1のエーテル:ヘキサン溶液でさらにリンスし、次いで減圧乾燥し、黄褐色の固体として化合物3を得た。ES/MS m/z 347(MH+)、C18H19FN2O2S=346g/mol。
ナトリウムエトキシド(2.10当量)および塩酸メチルグアニジン(2.00当量)を、無水エタノール中の0.2Mの化合物3(1.00当量)の懸濁液に添加した。この反応物を、80℃において2日間攪拌し、次いで周囲温度に戻した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、連続して、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗材料を、シリカゲル(96:4 ジクロロメタン:メタノール)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物4を得た。ES/MS m/z 357(MH+)、C18H17FN4OS=356g/mol。
注釈:ここで列挙される「化合物3」を、以下を除きN−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキシアミドについてと同様の方法を用い調製した:(1)工程1 2,4−ジクロロフェネチルアミンを、4−フルオロフェネチルアミンの存在下使用し、そして(2)アミンを中間体のアシルイミダゾリドに添加後、この反応物を50℃において攪拌した。
メタ−クロロペルオキシ安息香酸(2.00当量)を、ジクロロメタン中の0.25Mの化合物5の溶液を、周囲温度において添加した。この混合物を周囲温度において16時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、連続して、1Mの水性の炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗材料を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1:1 ヘキサン:酢酸エチル:ジクロロメタン)によって精製し、化合物6を得た。ES/MS m/z 456、458(MH+)、C18H15Cl2N3O3S2=456g/mol。
エタノールアミン(R=CH2CH2OH、2.00当量)を、1,4−ジオキサン中の0.5Mの化合物6(1.00当量)の溶液に添加した。この反応物を4時間還流し、次いで、周囲温度まで戻した。揮発物を、減圧下除去した。逆相HPLCによる精製によって、化合物4を得た。ES/MS m/z 437,439(MH+)、C19H18Cl2N4O2S=437g/mol。
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2.50当量)を、無水トルエン中の0.30Mの化合物1(1.00当量)の溶液に添加した。この反応物を、15時間還流し、次いで周囲温度まで戻した。生成物を、1:1のエーテル:ヘキサンの添加によって沈殿し、減圧濾過によって単離した。濾過物のケークを、さらなる1:1のエーテル:ヘキサンでリンスし、次いで減圧下乾燥し、化合物7を黄褐色の固体として得た。ES/MS m/z 240(MH+)、C11H13NO3S=239g/mol。
ナトリウムエトキシド(2.10当量)および塩酸メチルグアニジン(R=Me、2.00当量)を、周囲温度において無水エタノール中の0.2Mの化合物7(1.00当量)の溶液に添加した。この混合物を、70℃において16時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。スラリーをジクロロメタンで希釈し、連続して、水およびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物8を得た。ES/MS m/z 264(MH+)、C12H13N3O2S=263g/mol。
(方法A)
フェネチルアミン(R3=フェネチル、2.50当量)およびナトリウムメトキシド(0.500当量)を、メタノール中の0.2Mの化合物8(R=Me、1.00当量)の溶液に添加した。この反応物を2日間還流し、次いで、周囲温度まで戻した。揮発物を、減圧下除去した。逆相HPLCによる精製によって化合物9を得た。ES/MS m/z 339(MH+)、C18H18N4OS=338g/mol。
水素化ナトリウム(2.00当量)を、N,N’−ジメチルホルムアミド中の1.1Mの2−アミノ−4−クロロベンゾチアゾール(R3=4−クロロベンゾチアゾール−2−イル、2.20当量)の溶液に添加した。この混合物を、15分間攪拌した。N,N’−ジメチルホルムアミド中の0.5Mの化合物8(R=Me、1.00当量)の溶液を、20分間にわたって滴下した。この反応物を、周囲温度において2時間攪拌し、次いで水の添加によってクエンチした。逆相HPLCによる精製によって、化合物9を得た。ES/MS m/z 402、404(MH+)、C17H12ClN5OS2=402g/mol。
二炭酸ジ−tert−ブチル(1.20当量)、4−ジメチルアミノピリジン(0.200当量)、およびトリエチルアミン(1.20当量)を、テトラヒドロフラン中の0.5Mの化合物10溶液に添加した。この混合物を周囲温度において16時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、連続して、水およびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物11を得、そしてこの化合物を、さらなる精製なしに用いた。ES/MS m/z 364(MH+),C17H21N3O4S=363g/mol。
水性の水酸化ナトリウム(2.00当量)を、エタノール中の0.2Mの化合物11の溶液に添加した。この混合物を、周囲温度において16時間攪拌した。揮発物を減圧下除去した。残渣を、ジクロロメタン中に再溶解し、連続して、水性の希塩酸およびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物11を得、そしてこの化合物をさらなる精製なしに用いた。ES/MS m/z 336(MH+)、C15H17N3O4S=335g/mol。
N,N’−カルボニルジイミダゾール(1.00当量)を、無水テトラヒドロフラン中の0.2Mの化合物12の溶液に添加した。この混合物を、50℃において1時間攪拌した。この溶液を周囲温度まで戻し、2−アミノ−4−メトキシベンゾチアゾール(R3=4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル、1.10当量)を添加した。この溶液を、さらに15時間50℃において攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。残渣をジクロロメタン中に再溶解し、連続して、水およびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物13を得、そしてこの化合物を、フラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製した。ES/MS m/z 498(MH+)、C23H23N5O4S2=497g/mol。
水性の塩酸(30当量)を、メタノール中の0.1Mの化合物13の溶液に添加した。この混合物を、50℃において4時間攪拌した。この混合物を、ジクロロメタンで希釈し、連続して、1Mの水性の炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗材料を、逆相HPLCによって精製し、化合物14を得た。ES/MS m/z 398(MH+)、C18H15N5O2S2=397g/mol。
ヒドラジン水和物(10.0当量)を、メタノール中の0.5Mの化合物10の懸濁液に添加した。この混合物を14時間還流し、周囲温度まで戻した。この生成物を、さらなる水の添加により沈殿させ、減圧濾過によって集めた。濾過物のケークをメタノールでリンスし、デシケーター中において乾燥し、化合物15を得た。ES/MS m/z 250(MH+)、C10H11N5OS=249g/mol。
0.6Mの塩酸水溶液(1.05当量)を、氷酢酸中の1.1Mの化合物15の懸濁液に添加した。4.0Mの亜硝酸ナトリウム(1.00当量)の水溶液を、30分間にわたって滴下した。スラリーを、同じ体積の水で希釈し、濾過した。固体を水中に懸濁し、pHを6Mの水性の水酸化ナトリウムで7〜8に調整した。沈殿物を減圧濾過によって集め、水でリンスした。黄色の固体をデシケーター中において乾燥し、化合物16の化合物を得た。ES/MS m/z 261(MH+)、C10H8N6OS=260g/mol。
キシレン中の0.2Mの化合物16(1.00当量)の溶液を、130℃において30分間攪拌した。4−フルオロベンジルアミン(R3=4−フルオロベンジル、2.00当量)を添加し、そしてこの混合物を、130℃においてさらに1時間攪拌した。揮発物を減圧下除去した。この粗材料を逆相HPLCによって精製し、化合物17を得た。ES/MS m/z 358(MH+)、C17H16FN5OS=357g/mol。
キシレン中の0.2Mの化合物16(1.00当量)の溶液を、130℃において30分間攪拌した。4−フルオロベンジルアルコール(R3=4−フルオロベンジル、2.00当量)を添加し、次いでこの混合物を攪拌し、130℃においてさらに1時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。この粗材料を逆相HPLCによって精製し、化合物18を得た。ES/MS m/z 359(MH+)、C17H15FN4O2S=358g/mol。
1.5Mの水性の塩酸中の0.25Mの化合物16(1.00当量)の懸濁液を、100℃において14時間攪拌した。この混合物のpHを、6Nの水性の水酸化ナトリウムで9に調整した。水相を、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗材料を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(94:6 ジクロロメタン:メタノール)によって精製し、化合物19を得た。ES/MS m/z 207(MH+)、C9H10N4S=206g/mol。
N,N’−カルボニルジイミダゾール(1.00当量)を、無水テトラヒドロフラン中の0.25Mの4−フルオロフェニルプロピオン酸(R3=4−フルオロフェネチル、1.00当量)に添加した。この混合物を、50℃において1時間攪拌した。化合物19(1.00当量)を添加し、この反応物を50℃においてさらに2時間攪拌した。揮発物を減圧下除去した。この材料をジクロロエタン中へ再溶解し、連続して、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗材料を、逆相HPLCによって精製し、化合物20を得た。ES/MS m/z 357(MH+)、C18H17FN4OS=356g/mol。
N,N’−カルボニルジイミダゾール(1.00当量)を、無水テトラヒドロフラン中の0.28Mの5−(ジヒドロキシボリル)−2−チオフェンカルボン酸に添加した。この混合物を周囲温度において1時間攪拌した。4−フルオロフェネチルアミン(R3=4−フルオロフェニル、1.00当量)を添加し、この反応物を、周囲温度においてさらに12時間攪拌した。揮発物を減圧下除去した。この材料を、酢酸エチル中に再溶解し、連続して、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物22を得た。ES/MS m/z 294(MH+)、C13H13BFNO3S=293g/mol。
Pd(dppf)2(0.05当量)を、無水テトラヒドロフラン中の、0.34Mの化合物22の溶液(R3=4−フルオロフェネチル、1.00当量)および化合物21(R1=Me、1.1当量)に添加し、次いでジイソプロピルエチルアミン(2.0当量)を添加した。この反応混合物を、アルゴンでパージし、80℃まで12時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。この材料を酢酸エチル中に再溶解し、連続して、水、飽和の二亜硫酸塩およびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、へキサン中の20%酢酸エチルを用いたBiotageによって、精製し、化合物23を得た。ES/MS m/z 490(MH+)、C19H15F4N3O4S2=489g/mol。
メチルアミン(R=Me、テトラヒドロフラン中2.0M、5.0当量)および化合物23(R1=Me;R3=4−フルオロフェネチル、1.0当量)の混合物を、油浴中において150℃まで16時間加熱した。揮発物を、減圧下除去した。この粗材料を、ヘキサン中の60%の酢酸エチルを用いたBiotageによって精製し、化合物24を得た。ES/MS m/z 371(MH+)、C19H19FN4OS=370g/mol。
Pd(PPh3)4(0.05当量)を、テトラヒドロフラン中の、0.37Mの化合物22の溶液(R3=4−フルオロフェネチル、1.0当量)、2−クロロ−4−ヨードピリジン(1.2当量)および炭酸ナトリウム(水中において2.0M、2.6当量)を添加した。この反応混合物を、アルゴンでパージし、70℃まで18時間加熱した。揮発物を、減圧下除去した。この材料を酢酸エチル中に再溶解し、連続して、水およびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。この材料を、ヘキサン中の40%酢酸エチルを用いてBiotageにより精製し、化合物25を得た。ES/MS m/z 361(MH+)、C18H14ClFN2OS=360g/mol。
メチルアミンの混合物(テトラヒドロフラン中において2.0M、45当量)および化合物25(1.0当量)を、油浴中において、150℃まで2日間加熱した。揮発物を減圧下除去した。この材料を、酢酸エチル中に再溶解し、連続して、5%NaOHおよびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗材料を、ヘキサン中の90%酢酸エチルを用いるBiotageによって、化合物26を得た。ES/MS m/z 356(MH+)、C19H18FN3OS=355g/mol。
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2.50当量)を、無水トルエン中の0.48Mの2−アセチル−4−ブロモチオフェン(1.00当量)に添加した。この反応物を20時間還流し、次いで周囲温度まで戻した。生成物を、1:1のエーテル:ヘキサンの添加によって沈殿させ、減圧濾過によって単離した。濾過物のケークを、さらなる1:1のエーテル:ヘキサンを用いてリンスし、次いで減圧下乾燥し、化合物27を得た。ES/MS m/z 260(MH+)。
ナトリウムエトキシド(2.0当量)および塩酸メチルグアニジン(R=Me、2.00当量)を、無水エタノール中の0.25Mの化合物27(1.00当量)の懸濁液に添加した。この反応物を、75℃において18時間攪拌し、次いで周囲温度まで戻した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、連続して、水およびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗材料を、ヘキサンを用いて粉々にし、濾過し、化合物28を得た。ES/MS m/z 270(MH+)。
BuLi(ヘキサン中において2.5M、2.5当量)を、−78℃において10分間以内に、THF/エーテル(1:1)中の化合物28(R=Me、1.0当量)の混合物に添加した。この反応混合物を、−78℃においてさらに10分間攪拌した。CO2を、40分間、反応溶液中にパージした。次いで、この反応物を周囲温度まで戻し、12時間攪拌した。反応混合物を、冷たい酢酸水溶液(5.0当量)でクエンチした。揮発物を、減圧下除去した。この材料を酢酸エチル中に再溶解し、ブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、所望の化合物29を得た。ES/MS m/z 236(MH+)。
ジイソプロピルエチルアミン(3.0当量)を、テトラヒドロフラン中の、化合物29(R=Me、1.0当量)PyBrop(1.2当量)、HOBt(1.2当量)の混合物に添加した。この混合物を、周囲温度において1時間攪拌した。2,4−ジクロロフェネチルアミン(R3=2,4−ジクロロフェネチル、1.2当量)を、この溶液に添加した。この反応溶液を、周囲温度において18時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。この材料を、酢酸メチル中に再溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。逆相HPLCによる精製によって、化合物30を得た。ES/MS m/z 407(MH+)、C18H16Cl2N4OS=406g/mol。
脱気した、テトラヒドロフラン中の0.50Mの2,4−ジクロロピリミジン(1.0当量)および臭化5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2−チエニル亜鉛 31(1.0当量)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.050当量)を添加した。この混合物を、70℃において16時間攪拌し、次いで、周囲温度に戻し、エーテルで希釈した。この溶液を、連続して、pH 9の0.5MのEDTA水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗材料を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(1:1:1 ヘキサン:酢酸エチル:ジクロロメタン)によって精製し、化合物32を得た。ES/MS m/z 269(MH+)、C11H9ClN2O2S=269g/mol。
水性の塩酸(6.0当量)を、アセトン中の0.10Mの化合物32の懸濁液に添加した。この混合物を周囲温度において16時間攪拌した。揮発物を減圧下、除去した。残渣をエーテル中に再溶解し、連続して、飽和の炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、未精製のアルデヒド33をさらなる精製なしに用いた。ES/MS m/z 225(MH+)、C9H5ClN2OS=225g/mol。
4−クロロフェネチルアミン(1.1当量)を、トルエン中の0.15Mの化合物33(1.0当量)の溶液に添加した。この混合物を、4.5時間、還流した。揮発物を、減圧下除去した。残渣を、メタノール中に再溶解し、0.15Mの溶液を得た。水素化ホウ素ナトリウム(1.3当量)を添加した。この混合物を、周囲温度において2時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。この粗材料を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(96:4 ジクロロメタン:メタノール)によって精製し、化合物34を得た。ES/MS m/z 364(MH+)、C17H15Cl2N3S=364g/mol。
テトラヒドロフラン(40当量)中の2.0Mのメチルアミン(R=Me)の溶液中の、0.05Mの化合物34(1.0当量)の溶液を、一晩中攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。この粗材料を、逆相HPLCによって精製し、化合物35の4−[5−({[2−(4−クロロフェニル)エチル]アミノ}メチル)チエン−2−イル]−N−メチルピリミジン−2−アミンを得た。ES/MS m/z 359(MH+)、C18H19ClN4S=359g/mol。
4−クロロフェネチルアミン(1.0当量)およびトリエチルアミン(1.0当量)を、ジクロロメタン中の0.20Mの塩化5−[2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−スルホニル37(1.0当量)の溶液中に添加した。この反応物を、周囲温度において3時間攪拌した。メタ−クロロペルオキシ安息香酸(3.0当量)を添加し、この反応物を、周囲温度においてさらに4時間攪拌した。この反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、連続して、1Mの水性の炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗材料38を、さらなる精製なしに用いた。ES/MS m/z 458(MH+)、C17H16ClN3O4S3=458g/mol。
2.0Mのメチルアミン(5.0当量、R=Me)の溶液を、1,4−ジオキサン中の0.20Mの化合物38(1.0当量)の溶液に添加し、70℃において一晩中攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。この粗材料を、逆相HPLCによって精製し、化合物39のN−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−スルホンアミドを得た。ES/MS m/z 409(MH+)、C17H17ClN4O2S2=409g/mol。
三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(3.00当量)および炭酸カルシウム(4.00当量)を、0.3Mの3−アミノチオフェン−2−カルボン酸メチルエステル41の溶液に添加した。この混合物を、周囲温度において16時間攪拌し、濾過した。この濾過物を濃縮し、クロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:酢酸エチル)で分離し、所望の臭化物43を得た。ES/MS m/z 236、238(MH+)、C6H6BrNO2S=236g/mol。
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2.00当量)を、キシレン中の0.5Mの化合物42の溶液に添加した。この混合物を、130〜135℃において2日間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。残渣を、1,4−ジオキサン中に再溶解し、0.3Mの溶液を得た。2,4−ジクロロフェネチルアミン(1.00当量)およびp−トルエンスルホン酸(0.2当量)を添加し、この反応物を、100℃においてさらに21時間攪拌した。この反応混合物を周囲温度まで戻し、酢酸エチルで希釈し、連続して、飽和の炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:酢酸エチル)によって分離し、化合物43を得た。ES/MS m/z 403、405(MH+)、C14H9BrCl2N2OS=404g/mol。
トリメチルシリルアセチレン(1.2当量)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.04当量)、およびヨウ化銅(0.06当量)を、2:1のテトラヒドロフラン:トリエチルアミン中の脱気した臭化物43の溶液に添加した。この混合物を、70℃において16時間攪拌し、次いで周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのプラグ(plug)を通して濾過した。この濾過物を、濃縮し、再溶解し、メタノール中の0.05Mの溶液を作製した。炭酸カリウム(2.0当量)を添加し、この混合物を周囲温度において16時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。残渣を、ジクロロメタン中に再溶解し、連続して、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、所望のアルキン44を得た。ES/MS m/z 349(MH+)、C16H10Cl2N2OS=349g/mol。
2.0Nの硫酸(20当量)の水溶液を、1,4−ジオキサン中の0.05Mのアルキン44の溶液に添加した。この混合物を16時間還流し、周囲温度まで戻した。揮発物を、減圧下除去した。酢酸エチルを添加した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーによって分離し、所望のケトン45を得た。ES/MS m/z 367(MH+)、C16H12Cl2N2O2S=367g/mol。
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2.0当量)を、無水トルエン中の0.20Mの化合物45(1.0当量)の溶液に添加した。この反応物を、40時間還流し、次いで周囲温度まで戻した。揮発物を、減圧下除去した。このアミド46を、さらなる精製なしに用いた。ES/MS m/z 422(MH+)、C19H17Cl2N3O2S=422g/mol。
ナトリウムエトキシド(3.0当量)および塩酸メチルグアニジン(R=Me、3.0当量)または塩酸グアニジン(R=H、3.0当量)を、無水エタノール中の0.2Mの化合物46に懸濁液に添加した。この反応物を70℃において2日間攪拌し、次いで周囲温度まで戻した。この粗材料を、逆相HPLCによって精製し、47を得た。以下のデータは、R=Meに関する。ES/MS m/z 432(MH+)、C19H15Cl2N5OS=432g/mol。
トリメチルシリルアセチレン(1.2当量)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.04当量)およびヨウ化銅(0.06当量)を、2:1のテトラヒドロフラン:トリエチルアミン中の脱気した臭化物51の溶液に添加した。この混合物を、70℃において16時間攪拌し、周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、シリカゲルのプラグを通して濾過した。濾過物を濃縮し、再溶解し、メタノール中の0.05Mの溶液を作製した。炭酸カリウム(2.0当量)を添加し、この混合物を周囲温度において16時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。残渣を、ジクロロメタン中に再溶解し、連続して、水おびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、所望のアルキン52を得た。ES/MS m/z 182(MH+)、C8H7N2OS=181g/mol。
2.0Nの硫酸(20当量)水溶液を、1,4−ジオキサン中の0.05Mのアルキン52の溶液に添加した。この混合物を80℃において16時間攪拌し、周囲温度まで戻した。揮発物を、減圧下除去した。酢酸エチルおよび飽和の炭酸水素ナトリウムを添加した。有機層を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2.5当量)を、無水トルエン中の0.20Mの化合物53(1.0当量)の溶液に添加した。この反応物を18時間還流し、次いで周囲温度まで戻した。揮発物を、減圧下除去した。アミド54をさらなる精製なしに用いた。ES/MS m/z 455(MH+)、C21H30N2O7S=454g/mol。
ナトリウムエトキシド(4.1当量)および塩酸メチルグアニジン(4.0当量)を、無水エタノール中の0.2Mの化合物54の懸濁液に添加した。この反応物を、70℃において3日間攪拌し、次いで周囲温度まで戻した。揮発物を、減圧下除去した。酢酸エチルおよび飽和の水性の炭酸水素ナトリウムを、添加した。有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。アミノピリミジン55をさらなる精製なしに用いた。ES/MS m/z 465(MH+)、C21H28N4O6S=464g/mol。
二炭酸ジ−tert−ブチル(3.0当量)、トリエチルアミン(2.0当量)、および4−ジメチルアミノピリジン55(0.20当量)を、テトラヒドロフラン中の0.2Mの粗材料の溶液に添加した。この混合物を周囲温度において16時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:酢酸エチル)によって精製し、所望の生成物56を得た。ES/MS m/z 565(MH+)、C26H36N4O8S=564g/mol。
1.0Mの水酸化ナトリウム(3.0当量)の水溶液を、エタノール中の0.1Mのカルバミン酸t−ブチル56の溶液に添加した。この混合物を、周囲温度において16時間攪拌した。この反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、次いで水性の希HClおよびブラインで洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。このカルボン酸57をさらなる精製なしに用いた。ES/MS m/z 551(MH+)、C23H34N4O8S=550g/mol。
N,N’−カルボニルジイミダゾール(1.0当量)を、無水THF中の0.1Mのカルボン酸57の溶液に添加した。この混合物を60℃において3時間攪拌した。この溶液を周囲温度まで戻し、2,4−ジクロロフェネチルアミン(1.1当量)を添加した。この溶液を60℃において3日間攪拌した。この混合物を周囲温度まで戻し、そして1体積のメタノールおよび2体積の3Mの水性の塩酸で洗浄した。この混合物を60℃で3時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去し、残渣を逆相HPLCによって精製し、最終生成物58を得た。ES/MS m/z 422(MH+)、C18H17Cl2N5OS=422g/mol。
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2.50当量)を、無水トルエン中の0.30Mの化合物61(1.00当量)の溶液に添加した。この反応物を15時間還流し、次いで周囲温度まで戻した。この生成物を、1:1のエーテル:ヘキサンの添加によって沈殿させ、減圧濾過によって単離した。濾過物のケークを、さらなる1:1のエーテル:ヘキサンの溶液でリンスし、ついで減圧下において乾燥し、化合物62を黄褐色の固体として得た。ES/MS m/z 260、262(MH+)、C9H10BrNOS=260g/mol。
ナトリウムエトキシド(2.10当量)および塩化メチルグアニジン(2.00当量)を、無水エタノール中の0.2Mの化合物62(1.00当量)の溶液に、周囲温度において添加した。この混合物を70℃において16時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。スラリーを、ジクロロメタンで希釈し、連続して、水およびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物63を得た。ES/MS m/z 256、258(MH+)、C12H13N3O2S=256g/mol。
トリメチルシリルアセチレン(1.5当量)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.04当量)およびヨウ化銅(0.06当量)を、脱気した、2:1のテトラヒドロフラン:トリエチルアミン中の臭化物63の溶液に添加した。この混合物を、70℃において16時間攪拌し、次いで周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのプラグ(plug)を通して濾過した。濾過物を濃縮し、再溶解しメタノー中の0.07Mの溶液を得た。炭酸カルシウム(2.0当量)を添加し、この混合物を周囲温度において3時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。残渣をクロマトグラフィーによって分離し、所望のアルキン64を得た。ES/MS m/z 202(MH+)、C10H7N3S=201g/mol。
キノリン(質量単位で0.20当量)およびLindlar触媒(質量単位で0.10当量)を、酢酸エチル中の0.05Mのアルキン64の懸濁液に添加した。この混合物を、水素バルーンの使用下、一晩中攪拌し、濾過し、濃縮した。このアルケン66を、さらなる精製なしに用いた。ES/MS m/z 204(MH+)、C10H7N3S=203g/mol。
マイクロ波照射用の瓶(microwave vial)中において、工程3からのアルキン64、または工程4からのアルケン66のうちのいずれか一方を、2−ブロモ−4−クロロベンゾチアゾール(1.0当量)、ジシクロヘキシルメチルアミン(1.1当量)、トリ−t−ブチルホスフィン(0.03当量)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.015当量)およびジオキサンと混ぜた。この混合物を、190℃において8分間、マイクロ波に照射した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのプラグを通して濾過し、濃縮し、逆相HPLCによって精製し、所望の生成物65または67を得た。
1,4−ジオキサン中の0.75Mの5−アセチルチオフェン−2−カルボン酸エチルエステル71(1.0当量)の溶液に、臭素(1.0当量)を添加した。この混合物を、周囲温度において16時間攪拌した。エーテルを添加した。この溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、α−ブロモケトン72を得た。この粗材料をさらなる精製なしに用いた。
α−ブロモケトン72をアセトニトリル中に溶解した。1−アセチルグアニジン(2.50当量)を添加した、この混合物を、80℃において6時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。残渣をDCM中に再溶解し、飽和の水性の炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトアミドイミダゾール73を得た。この材料を、フラッシュクロマトグラフィー(1:1 アセトン:ヘキサン)によって精製した。ES/MS m/z 280(MH+)、C12H13N3O3S=279g/mol。
2.0Nの水性の硫酸(3.0当量)を、メタノール中の0.3Mの化合物73の溶液に添加した。この混合物を、70℃において18時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。残渣をDCM中に再溶解し、飽和の水性の炭酸水素ナトリウムで洗浄し濾過し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物74を得た。この粗材料を、さらなる精製なしに用いた。ES/MS m/z 238(MH+)、C10H11N3O2S=237g/mol。
二炭酸ジ−tert−ブチル(3.0当量)および4−ジメチルアミノピリジン(0.20当量)を、テトラヒドロフラン中の0.3Mの化合物74の溶液に添加した。この混合物を、周囲温度において16時間攪拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(2:1 ヘキサン:酢酸エチル)によって精製し、カルバミン酸t−ブチル75を得た。ES/MS m/z 538(MH+)、C25H35N3O8S=537g/mol。
水性の水酸化カリウム(4.0当量)を、エタノール中の0.2Mのカルバミン酸t−ブチル75に添加した。この混合物を、周囲温度において5日間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。このpHを、水性のHClで約3に調整した。ジクロロメタンを添加した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、デシケーター中で乾燥し、カルボン酸76を得、そしてこの化合物をさらなる精製なしに用いた。ES/MS m/z 410(MH+)、C18H23N3O6S=409g/mol。
N,N’−カルボニルジイミダゾール(1.0当量)を、無水N,N−ジメチルホルムアミド中の0.2Mのカルボン酸76の溶液に添加した。この混合物を、周囲温度において16時間攪拌した。1−アジドメチル−2−(2,4−ジクロロフェニル)エタンアミン(1.1当量)を添加した。この溶液を50℃においてさらに16時間攪拌し、アミド77を得た。この材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した(1:2 ヘキサン:酢酸エチル)。ES/MS m/z 636、638(MH+)、C27H31ClN7O5S=636g/mol。
脱気した、メタノール中の0.05Mのアミド化合物77に、炭素担持10%パラジウム(質量単位で0.10当量)を添加した。この混合物を、水素雰囲気下、2時間攪拌した。この混合物を濾過し、そして等しい体積の3.0Mの水性の塩酸で50℃において3時間処理した。この材料を濃縮し、HPLCによって精製し、所望の生成物78を得た。
二炭酸ジ−tert−ブチル(1.20当量)、4−ジメチルアミノピリミジン(0.200当量)およびトリエチルアミン(1.20当量)を、テトラヒドロフラン中の0.5Mの80(R=H、Me)の溶液に添加した。この混合物を周囲温度において16時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、連続して、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物81を得、そしてこの化合物をさらなる精製なしに用いた。ES/MS m/z 364(MH+)、C17H21N3O4S=363g/mol。
水性の水酸化ナトリウム(2.00当量)を、エタノール中の0.2Mのカルバミン酸t−ブチル81に添加した。この混合物を、周囲温度において16時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。このpHを、水性のHClを用いて3〜4に調整した。沈殿物を、濾別し、水で洗浄し、デシケーター中において乾燥し、カルボン酸82を得、そしてこの化合物をさらなる精製なしに用いた。ES/MS m/z 336(MH+)、C15H17N3O4S=335g/mol。
N,N’−カルボニルジイミダゾール(1.00当量)を、無水1,4−ジオキサン中の0.2Mのカルボン酸の溶液に添加した。この混合物を、60℃において3時間攪拌した。この溶液を周囲温度まで戻し、適切なアミン(1.1当量)を添加した。この溶液を、60〜100℃においてさらに16時間攪拌した。この混合物を周囲温度まで戻し、1体積のメタノールと2体積の3Mの水性の塩酸で希釈した。この混合物を60℃において18時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去し、残渣を逆相HPLCによって精製し、最終生成物(83)を得た(R3は本明細書中において定義されている)。
R3がアミノメチルジクロロフェネチルの置換基である場合、さらなる工程を必要とした。前の工程からの材料は、精製していない。その代わりに、その材料をメタノール中に再溶解し、不活性ガスを流した。炭素担持のパラジウム(質量単位で0.1当量)を添加し、この混合物を水素下で2時間攪拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、次いでHPLCによって精製した。このアミノメチルを、アジドメチルとして保護した。この工程は、アジド化合物を、第1級アミン化合物に還元した。
標題の化合物を合成することに加えて、この合成を、本発明の他の、2−ヘテロアリールチオフェン、ピラゾール、アミノピリジン、およびアシルアミノピペリジン(acylaminopyeridine)に対して行なった。
脱気したテトラヒドロフラン中の、0.50Mの4−ブロモピリジン(1.0当量)および臭化5−エトキシカルボニル−2−チエニル亜鉛84(1.0当量)の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.050当量)を添加した。この混合物を、70℃において16時間攪拌し、次いで周囲温度まで戻し、エーテルで希釈した。この溶液を、連続して、pH9の0.5MのEDTA水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗材料をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(1:1:1 ヘキサン:酢酸エチル:ジクロロメタン)によって精製し、化合物2を得た。ES/MS m/z 234(MH+)、C12H11NO2S=233g/mol。
水性の水酸化ナトリウム(2.00当量)を、エタノール中の0.2Mのエステル85の溶液に添加した。この混合物を、周囲温度において16時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。このpHを、水性のHClで3〜4に調整した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、デシケーター中において乾燥し、カルボン酸86を得、そしてこの材料をさらなる精製なしに用いた。ES/MS m/z 206(MH+)、C10H7NO2S=205g/mol。
2−フルオロ−4−(チエン−2−イル−5−カルボン酸)に、ジオキサン中の0.5MのNH3(2.0当量)の溶液および等しい体積の濃水酸化アンモニウムを添加した。この混合物を、密閉の容器中において、120℃で3日間攪拌した。この混合物を濃縮し、さらなる精製なしに用いた。0.1Mの粗材料の溶液を、無水酢酸(1.5当量)およびジイソプロピルエチルアミン(2.5当量)を添加した。この混合物を100℃において4日間還流した。この混合物を周囲温度まで戻し、水で希釈した。この混合物のpHを、3〜4に調整し、酢酸エチルを添加した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗材料をさらなる精製なしに用いた。
N,N’−カルボニルジイミダゾール(1.00当量)を、無水1,4−ジオキサン中の0.2Mのカルボン酸(86)の溶液に添加した。この混合物を、60℃において3時間攪拌した。この溶液を周囲温度において戻し;そして適切なアミン(1.1当量)を添加した。この溶液を、60℃〜100℃においてさらに16時間攪拌した。この混合物を周囲温度まで戻し、5体積のメタノールで希釈した。この反応容器をアルゴンで流した。触媒の、C担持の10%Pdを添加した。この混合物を、H2下、2時間攪拌し、アルゴンで流し、濾過した。揮発物を、減圧下除去し、残渣を逆相HPLCによって精製し、最終生成物87を得た。ES/MS m/z 406(MH+)、C19H17Cl2N3OS=406g/mol。
チオホスゲン(1.1当量)を、トルエン中で0.5Mの4−アミノ−3−クロロベンゾチアゾール91(1.00当量)の懸濁液に添加した。この混合物を110℃において16時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去し、化合物92を得、そしてこの化合物をさらなる精製なしに用いた。ES/MS m/z 195(MH+)、C8H3ClN2S=194g/mol。
化合物92(1.0当量)を、1,4−ジオキサン中に懸濁した。濃水酸化アンモニウム(2.0当量)を添加した。この混合物を、周囲温度において30分間攪拌した。スラリーを、最初の体積の約半分まで濃縮し、次いで濾過した。沈殿物をエーテルでリンスし、次いで減圧している間じゅうデシケーター中において乾燥し、化合物93を得た。ES/MS m/z 212(MH+)、C8H6ClN3S=211g/mol。
クロロホルム中の0.6Mの臭素(1.5当量)の溶液を、15分間にわたって周囲温度において、クロロホルム中の0.4Mの化合物93(1.0当量)の懸濁物を添加した。この混合物を、75℃において16時間攪拌し、次いで周囲温度まで戻した。沈殿物を集め、細かい粉になるまで砕いた。この材料を濾液に戻した。さらなる臭素(0.5当量)を添加し;そしてこの混合物を75℃において46時間攪拌した。この反応混合物を周囲温度まで戻し、濾過した。沈殿物をエーテルでリンスし、減圧下乾燥し、化合物94をそのHBr塩として得た。ES/MS m/z 210(MH+)、C8H4ClN3S=209g/mol。
化合物94(1.00当量)を、エーテル中で0.4Mの水素化リチウムアルミニウム(4.00当量)の懸濁液に、0℃において添加した。スラリーを周囲温度において一晩中攪拌した。この混合物を0℃まで戻し、水でクエンチした。これらの層を分離した。有機相をpH10〜11に調整し、次いでジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物95を得、そしてこの化合物を、さらなる精製なしに使用した。ES/MS m/z 214(MH+)、C8H8ClN3S=213g/mol。
二炭酸ジ−tertブチル(1.0当量)を、テトラヒドロフラン中で0.1Mの化合物95の懸濁液に添加し、周囲温度において1時間攪拌した。揮発物を、減圧下除去した。この材料を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマログラフィー(48:48:4 ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール)によって精製し、化合物96を得た。ES/MS m/z 314(MH+)、C13Hl6ClN3O2S=313g/mol。
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(4−クロロ−1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)チオフェン−2−カルボキシアミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[4−クロロ−1−(3,3−ジメチルブチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]チオフェン−2−カルボキシアミド;および
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(4−クロロ−1−イソブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)チオフェン−2−カルボキシアミド。
ジクロロメタン中の、3−クロロ−2−ニトロアニリン95(1.0当量)およびアルデヒド(1.2当量)の混合物を、周囲温度において2時間攪拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(1.2当量)を添加し、次いで酢酸(1.2当量)を添加した。この反応物を、周囲温度においてさらに3時間攪拌した。この混合物を、飽和の炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗化合物を、ヘキサン中の15%酢酸エチルを用いたBiotageによって精製し、化合物96を得た。
ラネーNi(25% w/w、水およびメタノールでリンスした)を、メタノール中の化合物96の溶液に添加した。次いで水素を、周囲温度において3時間、反応混合物中に泡立てて通気した。この反応懸濁物をセライト(Celite)に通して濾過した。この濾過物のケークをメタノールでリンスし、合わせたメタノール溶液を減圧下濃縮し、所望の生成物97を得た。
アセトニトリルおよび水(1:10 v/v)中の臭化シアンの溶液を、メタノール中の化合物97に添加した。この反応混合物を、周囲温度において15時間攪拌した。飽和の炭酸水素ナトリウムをこの溶液に添加し、pH=8に調整した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した、濾過し、濃縮した。この粗生成物をヘキサンで処理し、濾過し、所望の生成物98を得た。
N,N’−カルボニルジイミダゾール(1.1当量)を、無水THF中で0.1Mのカルボン酸99(1.0当量)の溶液に添加した。この混合物を、50℃において1.5時間攪拌した。この溶液を周囲温度まで戻した;そして4−クロロ−1−アルキル−1H−ベンゾイミダゾール98(1.1当量)を添加した。この溶液を50℃において15時間攪拌した。この混合物を周囲温度まで戻し、酢酸エチルで希釈し、飽和の炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗化合物を、ヘキサン中の60%酢酸エチルを用いるBiotageによって精製し、N−Bocによって保護された生成物を得、そしてこの化合物を、周囲温度において1時間、ジクロロメタン中の60%トリフルオロ酢酸を用いて処理した。揮発物を、減圧下除去し、残渣を逆相HPLCによって精製し、最終生成物100を得た。
ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニイウム(PyBrop、1.5当量)およびN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt、1.5当量)を、無水THF中で0.2Mの、カルボン酸111−A(1.0当量)、2−アミノ−4−クロロベンゾチオゾール(4.0当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.0当量)の溶液に添加した。この混合物を、周囲温度において12時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和の炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗化合物を、酢酸エチルおよびヘキサン(1:1、v/v)を用いて粉砕し、濾過し生成物101を得た。ES/MS m/z 432/434(MH+)、C18H14ClN5O2S2=431g/mol。
0℃のエタンチオール中で0.1Mの三塩化アルミニウム(12当量)の溶液に、ジクロロメタン中の101の懸濁液を添加した。この反応物を、周囲温度において5時間攪拌した。この混合物を、ジクロロメタンで希釈し、連続して、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色の固体の生成物102を得た。ES/MS m/z 418/420(MH+)、C17H12ClN5O2S2=418g/mol。
三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(3.0当量)を、メタノールおよびジクロロメタン(1:1、v/v)中の2−カルボン酸メチル−3−ヒドロキシチオフェン103(1.0当量)の溶液中に添加した。これに、次いで炭酸カルシウム(4.0当量)を添加した。この混合物を、周囲温度において20時間攪拌した。この反応懸濁物を濾過し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、連続して、飽和の炭酸水素化ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるBiotageによって精製し、化合物104を得た。GC/MS 237(M+)、C6H5BrO3S=237g/mol。
トリフェニルホスフィン(1.5当量)を、アルゴン下、0℃において、THF中のメタノール(1.5当量)溶液中に添加した。これを、0℃において30分間攪拌し、透明の溶液を形成した。アゾジカルボン酸ジエチル(1.5当量)を、0℃において反応溶液にゆっくりと添加し、得られた黄色の溶液を、0℃において1時間攪拌した。THF中の化合物104(1.0当量)を添加し、この反応物を0℃において1時間攪拌し、周囲温度において10時間攪拌した。揮発物を減圧下除去した。粗生成物を、ヘキサン中の5%酢酸エチルを用いるBiotageによって精製し、化合物105を得た。ES/MS m/z 250/252(MH+)、C7H7BrO3S=251g/mol。
THFおよびトリエチルアミン(2:1、v/v)中の105(1.0当量)の溶液に、周囲温度においてアルゴン雰囲気下、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.12当量)およびヨウ化銅(I)(0.2当量)をそれぞれ添加した。この反応物を、周囲温度において10分間攪拌した。(トリメチルシリル)アセチレン(6.0当量)をゆっくりと添加した。この混合物を、油浴中において70℃まで15時間加熱した。この反応混合物をTHFで希釈し、シリカゲルを通して濾過した。揮発物を減圧下除去した。この粗材料を、ヘキサン中の4%酢酸エチルを用いるBiotageによって精製し、化合物106を得た。GC/MS 268(M+)、C12H16O3SSi=268g/mol。
フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中で1.0M、2.0当量)を、THF中の106(1.0当量)の溶液に、0℃において添加した。この混合物を、0℃において24時間攪拌し、GCMSデータは、この反応の完了を示した。揮発物を減圧下除去した。この粗材料をジクロロメタン中に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の5%酢酸エチルを用いるBiotageによって精製し、化合物107を得た。
ジクロロメタン中で25%トリフルオロ酢酸中の、107(1.0当量)の溶液を、周囲温度において4時間攪拌した。揮発物を減圧下除去した。塩化テトラブチルアンモニウム(0.1当量)およびジクロロメタン/水(3:1)を、残渣に添加し、次いで、1.0MのKOHを添加し、pH=10の水相を作製した。この反応物を、周囲温度において30分間攪拌した。ジクロロメタンおよび水を反応混合物に添加した。有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の8%酢酸エチルを用いるBiotageによって精製し、化合物108を得た。GC/MS 214(M+)、C9H10O4S=214g/mol。
化合物109を、実施例3の工程1および工程2ならびに実施例4の工程1に引き続いて合成した。
1.0Mの水酸化ナトリウム(3.0当量)の溶液を、エタノール中の109(1.0当量)の溶液に添加した。この混合物を、周囲温度において4時間攪拌した。揮発物を減圧下除去した。残渣を、酢酸エチル中に入れ、連続して、水性の希HClおよびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物110を得た。この材料を、さらなる精製なしに用いた。ES/MS m/z 366(MH+)、C16H19N3O5S=365g/mol。
以下のスキームは、チオフェンの3位を置換した中間体の作製のために有用である。
化合物112を、実施例20の工程2において概略を述べた反応を行い、対応するエーテル113を得た。
化合物113は、実施例20の工程7において概略を述べた鹸化を行い、化合物114を得た。
(Akt3キナーゼ活性アッセイ)
Akt3キナーゼ活性を、[γ33P]−ATPに基づく放射測定(radiometric)アッセイ、または抗体に基づく時間分解蛍光(time−resolved fluorescence)アッセイのいずれかを用いて測定した。これらのアッセイは、Akt3キナーゼの存在下において、ビオチン標識ペプチドのリン酸化のレベルを測定する。これらのアッセイにおいて使用された試薬、およびこれらのアッセイを行うための手順を、以下に記載する。
組換えヒトAkt3:Hisタグつき全長Akt3タンパク質を、昆虫細胞において発現させて、Niアフィニティー樹脂で精製した。
アフィニティー精製した、ウサギ抗リンペプチド抗体
DELFIA Eu−N1標識抗ウサギ抗体(PerkinElmer,Foster City,CA)
DELFIA Enhancement Solution(PerkinElmer,Foster City,CA)
[γ33P]−ATP(PerkinElmer,Foster City,CA)
アッセイ緩衝液:(50mM Tris−HCl(pH7.5)、10mM MgCl2、5mM MnCl2、5mM BGP、2mM DTT、および0.01% BSA)。
試験化合物を、DMSO中で、最終アッセイ濃度の50倍濃度まで希釈した。次いで、各々の希釈した試験化合物の2μlを、96ウェルのプレートへ移し、新しく調製したアッセイ緩衝液を用いて、25μlの最終容積まで希釈した。次いで、3nMのAkt3酵素および1μMのビオチン−ペプチド基質を含有する50μlのアッセイ緩衝液を、希釈した試験化合物に加えた。25μlの800nMのATP(アッセイ緩衝液中)の添加によって、反応を開始し、1.5nMの酵素、0.5μMのビオチン−ペプチド基質、および200nMのATPの最終濃度をもたらした。
放射測定アッセイを、各々の反応の開始時に5μCi/mlの最終濃度まで[γ33P]−ATPを加えたことを除いて、時間分解蛍光アッセイについて記載する条件と類似した条件を用いて行った。EDTAの添加によって反応を停止させ、各々の反応物の100μlを、96ウェルのストレプトアビジンでコーティングしたFlashplate(PerkinElmer)に移し、ビオチン−ペプチド基質をキャプチャー(capture)した。1時間後、このプレートを洗浄して密封し、結合した33Pの量を、Wallac MicroBeta Triluxプレート計数器を使用して決定した。
(PKA活性アッセイ)
化合物を、無細胞(cell−free)キナーゼアッセイにおいて、市販のPKA(Upstate #14−440)を0.1nMの最終酵素濃度で、PKAのためのビオチン化基質(Upstate #12−394)を0.5μMの最終濃度で、30mM Tris−HCl pH7.5、30mM MgCl2、1.4mM DTT、7mM EGTA、25mM βグリセロールリン酸、および0.035%BSAを含有する緩衝液中で使用して、試験する。最終反応容積は150μlであり、最終DMSO濃度は1%である。
(CDC7インヒビターをスクリーニングするためのアッセイ)
以下の試薬を、アッセイにおいて直接的に使用したか、または、下で記載される溶液を調製するために使用した:
CDC7/DBF4酵素、
ビオチン−MCM2基質、
1M Hepes pH 7.2〜7.5、
1M MgCl2、
1M DTT、
1M PBS、
100mg/ml ロイペプチン、
10mg/ml(1%)BSA(PBS中)、
100mM ATP、
1M Tris pH 7.5、
4M NaCl、
0.5M EDTA、
Tween 20
Rx−MCM2 pSer108 BL1539抗体(1mg/ml)(1:4000希釈)(Bethyl,A300−094A)、
AlphaScreen Protein A 500 Point Detection Kit(PerkinElmer,6760671C)、
White Opaque 384−ウェルマイクロプレート(PerkinElmer,6007290)、
緩衝液(10mg/ml(1%)BSA/蒸留H2O)、
20% Tween 20、
アッセイ緩衝液(50mM Hepes、10mM MgCl2、1mM DTT、10μg/mL ロイペプチン、および0.2mg/mL BSA)、ならびに
検出緩衝液(25mM Tris、400mM NaCl、100mM EDTA、0.3% BSA(PBS中)、0.05% Tween 20)。
(CDC7インヒビターをスクリーニングするためのアッセイ)
以下の試薬を、アッセイにおいて直接的に使用したか、または、下で記載される溶液を調製するために使用した:
CDC7/DBF4酵素、
ビオチン−MCM2基質、
1M Hepes pH 7.2〜7.5、
1M MgCl2、
1M DTT、
1M PBS、
100mg/ml ロイペプチン、
10mg/ml(1%)BSA(PBS中)、
100mM ATP、
1M Tris pH 7.5、
4M NaCl、
0.5M EDTA、
Tween 20
Rx−MCM2 pSer108 BL1539抗体(1mg/ml)(1:4000希釈)(Bethyl,A300−094A)、
AlphaScreen Protein A 500 Point Detection Kit(PerkinElmer,6760671C)、
White Opaque 384−ウェルマイクロプレート(PerkinElmer,6007290)、
緩衝液(10mg/ml(1%)BSA/蒸留H2O)、
20% Tween 20、
アッセイ緩衝液(50mM Hepes、10mM MgCl2、1mM DTT、10μg/mL ロイペプチン、および0.2mg/mL BSA)、ならびに
検出緩衝液(25mM Tris、400mM NaCl、100mM EDTA、0.3% BSA(PBS中)、0.05% Tween 20)。
Claims (30)
- 式I:
ここで、環Aは、窒素含有へテロアリールであって、該窒素含有へテロアリールは、5個または6個の環原子を含み、1〜4個の環原子は窒素原子であり;
nは、0または1から選択される整数であり;
Rは、以下からなる群より選択される:
a)水素、
b)ヒドロキシ、
c)アルキル、
d)置換アルキル、
e)シクロアルキル、
f)置換シクロアルキル、
g)−SO2R7、ここで、R7は、C1〜C5アルキルもしくは置換アルキル
h)アルコキシ、
i)カルボキシル、
j)カルボキシルエステル、
k)ニトロ、
1)アリール、
m)置換アリール、
n)ヘテロアリール、
o)置換ヘテロアリール、
p)ヘテロシクリル、
q)置換ヘテロシクリル、
r)アシルアミノおよび
s)アシル;
各R1は、独立して以下からなる群より選択される:
a)ハロ、
b)シアノ、
c)ニトロ、
d)ヒドロキシ、
e)チオール、
f)アミノ、
g)置換アミノ、
h)アルコキシ、
i)置換アルコキシ、
j)アリールオキシ、
k)置換アリールオキシ、
1)ヘテロアリールオキシ、
m)置換ヘテロアリールオキシ、
n)アルキルチオ、
o)置換アルキルチオ、
p)−C(=O)NR8R8、ここで、各R8は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルからなる群より選択されるか、または各R8は、必要に応じて、それらに結合した(pendent)窒素原子と一緒になってヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成し得る、
q)−NHC(=O)−R9、ここでR9は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルからなる群より選択される、
r)アリールもしくはヘテロアリール、これらの各々は、必要に応じて置換されたアルキルもしくはアリールで、必要に応じて置換され得る、
s)ヘテロシクリル、これらの各々は、必要に応じて置換されたアルキルもしくはアリールで、必要に応じて置換され得る、および
t)C1〜C5アルキル、該C1〜C5アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アリール、C1〜C5アルキルモノ置換アミノ、およびC1〜C5アルキルジ置換アミノから選択された1〜3個の置換基で、必要に応じて置換され、ここで各アルキル基は、他のアルキル基から独立している;
mは、0、1もしくは2と等しい整数である;
R2およびR4は、独立して以下からなる群より選択される:
a)水、
b)シクロアルキル、
c)置換シクロアルキル、
d)ヘテロシクリル、
e)置換ヘテロシクリル、
f)アリール、
g)置換アリール、
h)ヘテロアリール、
i)置換ヘテロアリール、
j)必要に応じて置換されたC1〜C5置換アルキル、
k)必要に応じて置換されたC2〜C5アルケニル、
1)必要に応じて置換されたC2〜C5アルキニル、
m)必要に応じて置換されたC1〜C5アルコキシ、
n)ヒドロキシ、
o)アミノ、
p)C1〜C5アルキルモノ置換アミノ、および
q)C1〜C5アルキルジ置換アミノ、ここで、各アルキル基は、他のアルキル基から独立している、
ただし、R2およびR4の一方が、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールである場合、R2およびR4のもう一方は、水素である;
R3は、以下からなる群より選択される:
a)水素、
b)C1〜C5アルキル、および
c)アルキレン鎖上で、以下からなる群より選択される1〜2個の置換基で必要に応じて置換された−(C1〜C5アルキレン)p−Z:
i.ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノ、C1〜C5アルキルモノ置換アミノ、およびC1〜C5アルキルジ置換アミノから選択される1〜3個の置換基で、必要に応じて置換されたC1〜C5アルキル、ここで各アルキル基は、他のアルキル基から独立している
ii.ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノ、C1〜C5アルキルモノ置換アミノ、およびC1〜C5アルキルジ置換アミノから選択される1〜3個の置換基で、必要に応じて置換されたC2〜C5アルケニル、ここで、各アルキル基は、他のアルキル基から独立している、ただし、ヒドロキシ置換基は、置換アルケニルのビニル炭素原子に結合していない、
iii.ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノ、C1〜C5アルキルモノ置換アミノ、およびC1〜C5アルキルジ置換アミノから選択される1〜3個の置換基で、必要に応じて置換されたC2〜C5アルキニル、ここで各アルキル基は、他のアルキル基から独立している、ただし、ヒドロキシル置換基は置換アルキニルのアセチレン炭素原子に結合していない、
iv.C3〜C6シクロアルキル、
v.C3〜C6スピロシクロアルキル
vi.カルボキシル
vii.カルボキシルエステル
viii.ハロ
ix.ヒドロキシ、
x.C1〜C5アルコキシ、
xi.アミノ、
xii.C1〜C5アルキルモノ置換アミノ、
xiii.C1〜C5アルキルジ置換アミノ、
xiv.アリール、および
xv.ヘテロシクリル;
Zは、以下からなる群より選択される:
a)アルキル、
b)置換アルキル、
c)アルキルアミノ、
d)アルコキシ、
e)置換アルコキシ、
f)シクロアルキル、
g)ヘテロシクリル、
h)置換ヘテロシクリル、
i)アリール、
j)置換アリール、
k)ヘテロアリール、および
1)置換ヘテロアリール;
pは、0または1から選択される整数である;
Qは、以下からなる群より選択される:
a)−C(X’)NR6−、
b)−CH2NR6−、
c)−NR6C(X’)−、
d)−NR6C(X’)O−、
e)−NR6C(X’)NR6−、
f)−OC(X’)NR6−、
g)−C(X’)O−、
h)−CR6=CR6−、
i)−C≡C−、
j)−S(O)2NR6−、および
k)−S(O)NR6−、
ここで、X’は、酸素および硫黄からなる群より選択され、各R6は、水素およびC1〜C3アルキルおよびC1〜C3置換アルキルからなる群より独立して選択されるか、
またはR6は、QおよびQに結合した炭素原子、ならびにR4およびR4に結合する炭素原子と一緒になってヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルを形成する、
ただし、Qが−C(O)NH−である場合、R3は、−C(O)NH−に対してβ位で少なくとも1つの−C(O)基でさらに置換されたC2アルキルではない、
ただし、Qが、−S(O)2NH−である場合、R3は、少なくとも1つの−C(O)基でさらに置換されたC2アルキルではない、
Wは、−O−、−S−、−SO−および−SO2−からなる群より選択される;
ただし、環Aがピリミジンであり、Qが−C(O)NR6−である場合、R4は、アリールでもヘテロアリールでもない、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、Rは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アシルアミノ、ヘテロアリール、ニトロ、アリール、−SO2R7からなる群より選択され、ここでR7は、水素もしくはメチル、カルボキシルエステルおよびアシルである、化合物。
- 請求項3に記載の化合物であって、Rは以下からなる群より選択される:
2−(メチルアミノ)エト−1−イル、
2−(N−メチルピペラジン−N’−イル)エト−1−イル、
2−(N−メチルピロール−2−イル)エト−1−イル、
2−(N−モルホリノ)エト−1−イル、
2−(ピペリジン−N−イル)エト−1−イル、
2−(ピリジン−2−イル)エト−1−イル、
2−(ピリジン−3−イル)エト−1−イル、
2−(ピリジン−4−イル)エト−1−イル、
2−(S)−フェニルシクロプロピル、
2−アミノエト−1−イル、
2−ヒドロキシエト−1−イル、
2−フェニルエト−1−イル、
2−スピロシクロプロピル−2−(4−クロロフェニル)エト−1−イル、
3−(イミダゾール−N−イル)プロプ−1−イル、
3−(N−メチルピペラジン−N’−イル)プロプ−1−イル、
3−(N−モルホリノ)プロプ−1−イル、
3−アミノブト−1−イル、
3−アミノプロプ−1−イル、
5−カルボキシ−4−(R,S)−アミノペント−1−イル、
アミノカルボニル、
ベンジル、
ベンジルアミノカルボニル、
ブチル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
シクロプロピル、
シクロプロピルメチル、
ジメチルアミノカルボニル、
エチルアミノカルボニル、
水素、
エチル、
メチル、
メトキシカルボニル、
メチルアミノカルボニル、
メチルカルボニル、
ネオペンチル、
ニトロ、
フェニル、
フェニルアミノカルボニル、
プロピル、
プロピルアミノカルボニル、
ピリジン−2−イルメチル、
ピリジン−3−イルメチル、
ピリジン−4−イル、
ピリジン−4−イルメチルおよび
SO2CH3。 - 前記R5は、水素またはメチルである、請求項1に記載の化合物。
- Rlは、水素、C1〜5アルキル、−C(=O)NR8R8および−NHC(=O)−R9からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、水素、メチル、アミノカルボニルおよびメチルカルボニルアミノからなる群より選択される、請求項6に記載の化合物。
- R2およびR4が、水素、ヒドロキシ、アミノ、アリールまたはアミノで必要に応じて置換されたCl〜C5アルコキシからなる群より独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項8に記載の化合物であって、ここで、R2およびR4は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、ベンジルオキシおよび2−アミノエトキシからなる群より選択される、化合物。
- R3は、水素である、請求項1に記載の化合物。
- R3は、−(Cl〜C5アルキレン)p−Zであり、pは、0または1である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項11に記載の化合物であって、pは、1であり、前記アルキレン鎖は、非置換であるか、またはCl〜C5アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ置換アミノもしくはジ置換アミノで置換されたCl〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C3〜C6スピロシクロアルキル、カルボキシル、カルボキシルエステル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロシクリルおよびアリールからなる群より選択される置換基で置換される、化合物。
- 請求項11に記載の化合物であって、前記アルキレン鎖は、非置換または以下:
2−アミノエチル、
2−ジメチルアミノエチルおよび
2−ヒドロキシエチル、
2−メチルアミノエチル、
3−メチルアミノプロピル、
アミノ、
アミノメチル、
カルボキシル、
ジメチルアミノ、
ジメチルアミノメチル、
エチル、
メチル、
メチルカルボキシル、
モルホリノ、
ヒドロキシメチル、
フェニル、
プロプ−2−エニル、
プロプ−2−イニル、
プロピル、
スピロシクロブチルおよび
スピロシクロプロピル
からなる群より選択される置換基で置換される、化合物。 - 請求項11に記載の化合物であって、Zは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R3は、以下:
(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)エト−1−イル、
(2−フルオロ−4−メチルフェニル)エト−1−イル、
[1−(4−クロロフェニル)シクロブト−1−イル]メチル、
[1−(4−クロロフェニル)シクロプロプ−1−イル]メチル、
1−(1−アミノエチル)−4−クロロ−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル、
1−(2−アミノエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、
1−(2−アミノエチル)−4−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、
1−(2−アミノエチル)−4−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、
1−(2−アミノエチル)−4−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、
1−(2−アミノエチル)−7−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、
1−(2−メチルプロピル)−4−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、
1−(3,3−ジメチルブチル)−4−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、
1−(3−アミノプロピル)−4−クロロ−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル、
1−(4−クロロフェニル)−3−(N−メチルアミノ)プロプ−1−イル、
1−(4−クロロフェニル)−3−(N,N−ジメチルアミノ)プロプ−1−イル、
1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロプ−1−イル、
1−(アミノメチル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)エト−1−イル、
1−(R)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−イル、
1−(R)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−4−(メチルアミノ)ブト−2−イル、
1−(R)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−4−アミノブト−2−イル、
1−(R)−2−(2,4−ジクロロベンジル)−1−メチルエト−1−イル、
1−(R)−4−フルオロフェニル)エト−1−イル、
1−(R)−アミノ−1−(2,4−ジクロロベンジル)エト−1−イル、
1−(R)−アミノメチル−2−(2,4−ジクロロフェニル)エト−1−イル、
1−(R)−ヒドロキシメチル−2−(4−クロロフェニル)エト−1−イル、
1−(R,S)−カルボキシル−2−(2,4−ジクロロフェニル)エト−1−イル、
1−(R,S)−ヒドロキシメチル−1−フェニルメチル、
1−(R,S)−ヒドロキシメチル−2−(2,4−ジクロロフェニル)エト−1−イル、
1−(R,S)−ヒドロキシメチル−2−フェニルエト−1−イル、
1−(R,S)−メチルカルボキシル−2−(2,4−ジクロロフェニル)エト−1−イル、
1−(R,S)−フェニル−2−フェニルエト−1−イル、
1−(S)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−4−(ジメチルアミノ)ブト−2−イル、
1−(S)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−4−(メチルアミノ)ブト−2−イル、
1−(S)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−4−アミノ−ブト−2−イル、
1−(S)−アミノ−1−(2,4−ジクロロベンジル)エト−1−イル、
1−(S)−アミノメチル−2−(1H−インドール−3イル)エト−1−イル、
1−(S)−アミノメチル−2−(2,4−ジクロロフェニル)エト−1−イル、
1−(S)−アミノメチル−2−(インドール−3−イル)エト−1−イル、
1−(S)−ジメチルアミノ−2−(2,4−ジクロロフェニル)エト−1−イル、
1−(S)−ジメチルアミノメチル−2−(2,4−ジクロロフェニル)エト−1−イル、
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル、
1−アミノエチル−4−メトキシベンゾイミダゾール−2−イル、
1−アミノメチル−2−(2,4−ジクロロフェニル)エト−1−イル、
1−アミノメチル−2−(4−クロロフェニル)エト−1−イル、
l−アミノメチル−4−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、
1−ベンジルピロリジン−3−イル、
1−ジメチルアミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロプ−2−イル、
1−エチル−4−クロロベンゾイミダゾール−2−イル、
1−ヒドロキシメチル−2−(2,4−ジクロロフェニル)エト−1−イル、
1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロプ−1−イル、
1−イソブチル−4−クロロベンゾイミダゾール−2−イル、
1−メチル−2−ヒドロキシエト−1−イル、
1−メチル−4−クロロベンゾイミダゾール−2−イル、
1−メチルベンゾイミダゾール−2−イル、
1−フェニル−1−(4−クロロフェニル)メチル、
1−フェニル−2−ヒドロキシエト−1−イル、
2−(2,4−ジクロロフェニル)ブト−1−イル、
2−(2,4−ジクロロフェニル)エト−1−イル、
2−(2,4−ジクロロフェニル)ペント−1−イル、
2−(2,4−ジクロロフェニル)ペント−4−エン−1−イル、
2−(2,4−ジクロロフェニル)ペント−4−イン−1−イル、
2−(2,4−ジクロロフェニル)プロプ−1−イル、
2−(2,5−ジメトキシフェニル)エト−1−イル、
2−(2,6−ジクロロフェニル)エト−1−イル、
2−(2−クロロフェニル)エト−1−イル、
2−(3,4−ジクロロフェニル)エト−1−イル、
2−(3,4−ジメトキシフェニル)エト−1−イル、
2−(3−クロロフェニル)エト−1−イル、
2−(3−フルオロフェニル)エト−1−イル、
2−(3−メトキシフェニル)エト−1−イル、
2−(4−アミノフェニル)エト−1−イル、
2−(4−アミノスルホニルフェニル)エト−1−イル、
2−(4−ビフェニル)エト−1−イル、
2−(4−ブロモフェニル)エト−1−イル、
2−(4−クロロフェニル)エト−1−イル、
2−(4−エトキシフェニル)エト−1−イル、
2−(4−エチルフェニル)エト−1−イル、
2−(4−フルオロフェニル)エト−1−イル、
2−(4−メトキシフェニル)エト−1−イル、
2−(4−メチルフェニル)エト−1−イル、
2−(4−フェノキシフェニル)エト−1−イル、
2−(N−メチルピペラジン−N’−イル)エト−1−イル、
2−(N−メチルピロール−2−イル)エト−1−イル、
2−(N−モルホリノ)エト−1−イル、
2−(ピペラジン−1−イル)エト−1−イル、
2−(ピペラジン−3−イル)エト−1−イル、
2−(ピリジン−2−イル)エト−1−イル、
2−(ピリジン−4−イル)エト−1−イル、
2−(R)−(N−モルホリノ)−2−フェニルエト−1−イル、
2−(R)−アミノ−3−(インドール−3−イル)プロプ−1−イル、
2−(R)−ヒドロキシインダン−1−イル、
2−(R)−メチル−2−フェニルエト−1−イル、
2−(R,S)−アミノ−2−フェニルエト−1−イル、
2−(R,S)−ヒドロキシ−2−(4−クロロフェニル)エト−1−イル、
2−(R,S)−メチル−2−フェニルエト−1−イル、
2−(S)−アミノ−3−(インドール−3−イル)プロプ−1−イル、
2−(S)−メチル−2−フェニルエト−1−イル、
2−(トリフルオロメチル)−4−フルオロフェニルメチル、
2,4−ジクロロベンジル、
2,4−ジクロロフェニルメチル、
2,2−ジメチル−5−ベンジルテトラヒドロピラン−4−イル、
2,2−ジフェニルエト−1−イル、
2,4−ジクロロベンジル、
2,4−ジフルオロベンジル、
2,5−ジフルオロベンジル、
2−アミノベンゾチアゾール−4−イル、
2−アミノエト−1−イル、
2−クロロベンジル、
2−ジメチルアミノエト−1−イル、
2−フルオロ−4−クロロベンジル、
2−フルオロ−6−アミノベンジル、
2−メトキシベンジル、
2−メチル−4−クロロフェニルメチル、
2−メチルベンジル、
2−フェネチル、
2−フェニルベンジル、
2−ピペラジン−N−イルベンジル、
3−(4−フルオロフェニル)プロプ−1−イル、
3−(ピロール−N−イル)プロプ−1−イル、
3,4−ジクロロベンジル、
3,5−ジクロロベンジル
3,5−ジフルオロベンジル、
3−アミノ−1−(4−クロロフェニル)プロプ−1−イル、
3−ブロモベンジル、
3−クロロベンジル、
3−メトキシベンジル、
4−(2−クロロフェニル)チアゾール−2−イル、
4−(3,4−ジフルオロフェニル)チアゾール−2−イル、
4−(3−クロロフェニル)チアゾール−2−イル、
4−(4−メトキシフェニル)チアゾール−2−イル、
4−(アミノメチル)ベンゾチアゾール−2−イル、
4−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−イル、
4−(ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル、
4−(トリフルオロメトキシ)−6−(アミノメチル)ベンゾチアゾール−2−イル、
4−(トリフルオロメチル)−6−(アミノメチル)ベンゾチアゾール−2−イル、
4,6−ジクロロベンゾチアゾール−2−イル、
4,6−ジフルオロベンゾチアゾール−2−イル、
4−アミノ−2−(4−クロロフェニル)ブト−1−イル、
4−アミノベンジル、
4−アミノスルホニルベンジル、
4−ブロモ−6−(アミノメチル)ベンゾチアゾール−2−イル、
4−ブロモ−6−イソプロピル−ベンゾチアゾール−2−イル、
4−ブロモベンゾチアゾール−2−イル、
4−ブロモベンジル、
4−クロロ−[2−(S)−2−(アミノプロパノイル)アミノメチル]ベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−5−メチルカルボキシル−ベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−6−({[2−(S)−2−アミノ−3−フェニルプロパノイル]アミノ}メチル)ベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−6−(2−アミノエチル)ベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−6−(2−ニトロエチル)ベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−6−(ジメチルアミノメチル)ベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−6−(メチルアミノメチル)ベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−6−(メチルカルボニルアミノメチル)ベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−6−[(2−アミノ)エチルアミノカルボニル]ベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−6−{[(アミノメチルカルボニル)アミノ]メチル}ベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−6−アミノメチルベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−6−ヒドロキシメチルベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−6−メチルアミノメチルベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−6−メチルチアゾール−2−イル、
4−クロロ−6−N−モルホリノメチル−ベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−7−アミノメチル−ベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロ−7−ヒドロキシメチル−ベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロベンゾチアゾール−2−イル、
4−クロロベンゾオキサゾール−2−イル、
4−クロロベンジル、
4−ジメチルアミノベンジル、
4−フルオロベンジル、
4−フルオロベンゾチアゾール−2−イル、
4−フルオロベンジル、
4−フルオロフェニル、
4−フルオロフェニルメチル、
4−ヒドロキシ−2−(4−クロロフェニル)ブト−1−イル、
4−ヒドロキシベンゾチアゾール−2−イル、
4−ヒドロキシベンゾチアゾール−4−イル、
4−メトキシ−6−(メチルアミノメチル)ベンゾチアゾール−1−イル、
4−メトキシベンゾチアゾール−2−イル、
4−メトキシチアゾール−2−イル、
4−メチル−6−アミノメチル−ベンゾチアゾール−2−イル、
4−メチルベンジル、
4−メチルチアゾール−2−イル、
4−フェニルチアゾール−2−イル、
5−(2−ブロモチオフェン−5−イル)チアゾール−2−イル、
5−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)チアゾール−2−イル、
5−クロロベンゾイミダゾール−2−イル、
5−クロロベンゾチアゾール−2−イル、
6−アミノメチル−8−クロロキノリン−2−イル、
6−アミノメチル−ベンゾチアゾール−2−イル、
6−クロロベンゾチアゾール−2−イル、
6−フルオロベンゾチアゾール−2−イル、
7−クロロベンゾチアゾール−2−イル、
ベンゾイミダゾール−2−イル、
ベンゾチアゾール−2−イル、
ベンゾチアゾール−6−イル、
ベンゾチオフェン−2−イル、
ベンジル、
インダン−1−イル、
ナフタレン−1−イルメチル、
ピリジン−2−イルメチル、
ピリジン−3−イルメチル、
ピリジン−4−イルメチル、
ピリミジン−3−イル、
ピロリジン−3−イル、
キノリン−2−イル、
キノリン−3−イル、
キノリン−6−イルおよび
チオフェン−2−イルメチル
からなる群より選択される、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、Qは、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−NHC(O)NH−、−NHC(O)O−、−CH2NH−、−C(O)N(CH2CH2NH2)−、−C(O)N(CH3)−、−SO2NH−、−C(O)O−、−CH=CH−および−C≡C−からなる群より選択される、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R6は、QおよびQに結合した炭素原子、ならびにR4およびR4に結合した炭素原子と一緒になって置換ヘテロシクリルを形成する、化合物。
- 前記置換ヘテロシクリルは、5,6−ジヒドロピリミジン−4−オンである、請求項17に記載の化合物。
- R6は、水素もしくは必要に応じてアミノで置換されたC1〜3アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Wは−S−である、請求項1に記載の化合物。
- 以下:
N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−(2−フェニルエチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(4−ブロモフェニル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−{2−[4−(アミノスルホニル)フェニル]エチル}−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2−メトキシフェニル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−[(2S)−2−フェニルプロピル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2,6−ジクロロフェニル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−5−[2−(エチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−5−[2−(ネオペンチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(シクロプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(シクロブチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[4−(アミノスルホニル)ベンジル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−(チエン−2−イルメチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−{[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]メチル}−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−[2−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−5−{2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[5−メチル−2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロベンジル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(4−クロロベンジル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(2,4−ジクロロベンジル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−(2−モルホリン−4−イル−2−フェニルエチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−(l−ナフチルメチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−(2−フェニルプロピル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2−クロロフェニル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[l−(4−クロロベンジル)−2−ヒドロキシエチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−[(2R)−2−フェニルプロピル]チオフェン−2−カルボキサミド,
N−[(2S)−2−アミノ−2−フェニルエチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(2−クロロベンジル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(3−クロロベンジル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(4−クロロベンジル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(2,4−ジフルオロベンジル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(2,5−ジフルオロベンジル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(3,5−ジフルオロベンジル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(2,4−ジクロロベンジル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(3,5−ジクロロベンジル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[2−(2−クロロフェニル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[2−(3−クロロフェニル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[2−(4−クロロフェニル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[2−(2,6−ジクロロフェニル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[(2R)−2−フェニルプロピル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[(2S)−2−フェニルプロピル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(2−フェニルプロピル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−{[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]メチル}チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[2−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(1S)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−2−ヒドロキシエチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシブチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−2−アミノ−2−フェニルエチル]−5−(2−アミノピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(2−メチルベンジル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(4−メチルベンジル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(2−メトキシベンジル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(3−メトキシベンジル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(3−ブロモベンジル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(4−ブロモベンジル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[2−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[2−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[(2R)−2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)ブチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)ペンチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)ペント−4−エニル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)ペント−4−イニル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−1,3−ベンゾチアゾール−2−イルチオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−{[1−(4−クロロフェニル)シクロブチル]メチル}チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[(1S)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−2−ヒドロキシエチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
メチル2,4−ジクロロ−N−({5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チエン−2−イル}カルボニル)−L−フェニルアラニネート;
N−[(1S)−l−ベンジル−2−ヒドロキシエチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(lS)−2−ヒドロキシ−l−フェニルエチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[4−アミノ−2−(4−クロロフェニル)ブチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[l−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[l−(2,4−ジクロロベンジル)−2−ヒドロキシエチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−2−ヒドロキシエチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
2,4−ジクロロ−N−({5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チエン−2−イル}カルボニル)−L−フェニルアラニン;
N−(4−クロロ−2−メチルベンジル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(4−クロロ−2−メチルベンジル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(4−クロロベンジル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[1−(4−クロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)プロピル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[l−(4−クロロフェニル)−3−(メチルアミノ)プロピル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[1−(4−クロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)プロピル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(1,1’−ビフェニル−2−イルメチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[3−アミノ−1−(4−クロロフェニル)プロピル]−5−(2−アミノピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(2,4−ジクロロベンジル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−(4−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(エチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−N−メチル−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(lR)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−メチルエチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(2,4−ジクロロベンジル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−3−カルボキサミド;
N−[l−(2−アミノエチル)−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[1−(2−アミノエチル)−7−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(lR)−2−アミノ−1−(2,4−ジクロロベンジル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(2,4−ジクロロベンジル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(lR)−l−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(メチルアミノ)プロピル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(lR)−l−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(ジメチルアミノ)プロピル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(1S)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(メチルアミノ)プロピル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(1S)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−3−(ジメチルアミノ)プロピル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(1R)−3−アミノ−1−(2,4−ジクロロベンジル)プロピル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(1S)−3−アミノ−1−(2,4−ジクロロベンジル)プロピル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(2−アミノエチル)−N−(4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[1−(2−アミノエチル)−4−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(2,4−ジクロロベンジル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(lR)−2−アミノ−1−(2,4−ジクロロベンジル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(1S)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[(lS)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−2−(ジメチルアミノ)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−N−メチル−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(4,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(4,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[1−(3−アミノプロピル)−4−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−5−(2−アミノピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[1−(2−アミノエチル)−4−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[1−(2−アミノエチル)−4−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−5−(2−アミノピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−キノリン−2−イルチオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(1S)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(1S)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−メトキシ−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[l−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(2−アミノエチル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−ピロリジン−3−イルチオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−ピペリジン−3−イルチオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)プロピル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(1H−インドール−3−イルメチル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−5−[4−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−6−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
6−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
N−[1−(2−アミノエチル)−4−クロロ−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル]−5−(2−アミノピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[l−(3−アミノプロピル)−4−クロロ−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[4−クロロ−1−(3,3−ジメチルブチル)−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−1−イソブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[l−(2−アミノエチル)−4−エトキシ−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[1−(2−アミノエチル)−4−エトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−5−(2−アミノピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[l−(2−アミノエチル)−4−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[l−(2−アミノエチル)−4−フェニル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル]−5−(2−アミノピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(2−アミノ−6−フルオロベンジル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[l−(2,4−ジクロロベンジル)−2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(lH−インドール−3−イルメチル)エチル]−3−メトキシ−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(l−ベンジルピロリジン−3−イル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(2,4−ジクロロベンジル)エチル]−3−(ベンジルオキシ)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[6−(アミノメチル)−4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[6−(アミノメチル)−4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−5−(2−アミノピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−{4−クロロ−7−[(メチルアミノ)メチル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[4−クロロ−6−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[4−クロロ−7−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[6−(アミノメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[6−(アミノメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−5−(2−アミノピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[6−(アミノメチル)−4−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[7−(アミノメチル)−4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(4−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[4−クロロ−6−(モルホリン−4−イルメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[4−クロロ−6−(モルホリン−4−イルメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[4−(3−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[4−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[5−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(5−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[4−(3−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[4−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[5−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[4−(2−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[4−(2−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−{4−クロロ−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−{4−クロロ−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(4−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(4,6−ジクロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(7−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[6−(2−アミノエチル)−4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−5−(2−アミノピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[4−クロロ−6−(2−ニトロエチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−(4−ピリジン−2−イル−1,3−チアゾール−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(4−ピリジン−2−イル−1,3−チアゾール−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−(4−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(4−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[6−(2−アミノエチル)−4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[4−クロロ−6−(2−ニトロエチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
4−クロロ−N−メチル−2−[({5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チエン−2−イル}カルボニル)アミノ]−1,3−ベンゾトリアゾール−6−カルボキサミド;
N−(2−アミノエチル)−4−クロロ−2−[({5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チエン−2−イル}カルボニル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド;
N−(2−アミノエチル)−2−({[5−(2−アミノピリミジン−4−イル)チエン−2−イル]カルボニル}アミノ)−4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド;
N−{4−クロロ−6−[(メチルアミノ)メチル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−{4−クロロ−6−[(メチルアミノ)メチル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}チオフェン−2−カルボキサミド;
メチル4−クロロ−2−[({5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チエン−2−イル}カルボニル)アミノ]−l,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキシレート;
メチル2−({[5−(2−アミノピリミジン−4−イル)チエン−2−イル]カルボニル}アミノ)−4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキシレート;
N−(4−クロロ−6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(4−クロロ−6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(4−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[6−({[(2S)−2−アミノプロパノイル]アミノ}メチル)−4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−5−(2−アミノピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[6−(アミノメチル)−4−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−{4−メトキシ−6−[(メチルアミノ)メチル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−{4−メトキシ−6−[(メチルアミノ)メチル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[6−({[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロパノイル]アミノ}メチル)−4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−5−(2−アミノピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(6−{[(アミノアセチル)アミノ]メチル}−4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−5−(2−アミノピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−{6−[(アセチルアミノ)メチル]−4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}−5−(2−アミノピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[6−(アミノメチル)−4−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[6−(アミノメチル)−4−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−5−(2−アミノピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[6−(アミノメチル)−4−(トリフルオロメトキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[6−(アミノメチル)−4−(トリフルオロメトキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−5−(2−アミノピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[4−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[4−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[6−(アミノメチル)−4−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−5−(2−アミノピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(4−ブロモ−6−イソプロピル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(4−ブロモ−6−イソプロピル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[4−(アミノメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−5−(2−アミノピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[4−(アミノメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[6−(アミノメチル)−8−クロロキノリン−2−イル]−5−(2−アミノピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(2,4−ジクロロベンジル)エチル]−3−メトキシ−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(5−ベンジル−2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[5−メチル−2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[2−(ニトロアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アニリノピリミジン−4−イル)−N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
メチル4−[5−({[2−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)チエン−2−イル]ピリミジン−2−イルカルバメート;
5−(2−{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−(2−{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(アセチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−[2−(4−メチルフェニル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(4−エチルフェニル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(1,1’−ビフェニル−4−イル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(4−エトキシフェニル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−[2−(4−フェノキシフェニル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−5−[2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−{2−[(アミノカルボニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−5−[2−(プロピルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−{2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(ベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(シクロペンチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−5−{2−[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−5−{2−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]ピリミジン−4−イル}チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−5−(2−{[3−(4−メチルピペラジン−l−イル)プロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−5−{2−[(2−ピペリジン−1−イルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−5−{2−[(2−フェニルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}チオフェン−2−カルボキサミド;
N−lH−ベンゾイミダゾール−2−イル−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−キノリン−3−イルチオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−キノリン−6−イルチオフェン−2−カルボキサミド;
N−[5−(5−ブロモチエン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−(ピリジン−2−イルメチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−(ピリジン−3−イルメチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−(2−ピリジン−2−イルエチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−(2−ピリジン−4−イルエチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−[3−(1H−ピロール−1−イル)プロピル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−{2−[(アミノカルボニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−{2−[(2−アミノエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−{2−[(3−アミノプロピル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−{2−[(4−アミノブチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−6−{4−[5−{[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)チエン−2−イル]ピリミジン−2−イル}−L−リジン;
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−5−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−5−(2−{[(2S)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−5−{2−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−5−{2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−5−{2−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−5−{2−[(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−5−{2−[(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−5−{2−[(2−ピリジン−4−イルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−({[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]メチル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−5−(2−{[2−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)エチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−5−(2−{[2−(4−メチルピペラジン−l−イル)エチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−5−(2−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(1,2−ジフェニルエチル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(2,2−ジフェニルエチル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−5−(2−{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−5−(2−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−5−(2−{[(プロピルアミノ)カルボニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−{2−[(アニリノカルボニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(4−アミノベンジル)−5−(2−アミノピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[4−(ジメチルアミノ)ベンジル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−5−(2−アミノピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−lH−ベンゾイミダゾール−2−イルチオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(l−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−lH−インデン−1−イル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルチオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(4−クロロフェニル)(フェニル)メチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(lH−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(1−ベンゾチエン−2−イルメチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(4−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(4−クロロ−1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[4−クロロ−1−(3,3−ジメチルブチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(4−クロロ−1−イソブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−(2−ピペリジン−1−イルベンジル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−メトキシ−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−ヒドロキシ−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
3−(2−アミノエトキシ)−N−(4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
3−(4−フルオロフェニル)−N−{5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チエン−2−イル}プロパンアミド;
3−(2,4−ジクロロフェニル)−N−{5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チエン−2−イル}プロパンアミド;
N−[5−(2−アミノピリミジン−4−イル)チエン−2−イル]−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド;
ベンジル5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チエン−2−イルカルバメート;
4−フルオロベンジル5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チエン−2−イルカルバメート;
(2R)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)プロピル 5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チエン−2−イルカルバメート;
(2S)−2−アミノ−3−(lH−インドール−3−イル)プロピル 5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チエン−2−イルカルバメート;
N−(4−フルオロベンジル)−N’−{5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チエン−2−イル}ウレア;
N−(2,4−ジクロロベンジル)−N’−{5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チエン−2−イル}ウレア;
4−[5−({[2−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ}メチル)チエン−2−イル]−N−メチルピリミジン−2−アミン;
4−[5−({[2−(4−クロロフェニル)エチル]アミノ}メチル)チエン−2−イル]−N−メチルピリミジン−2−アミン;
4−[5−({[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]アミノ}メチル)チエン−2−イル]−N−メチルピリミジン−2−アミン;
4−[5−({[2−(4−クロロフェニル)エチル]アミノ}メチル)チエン−2−イル]ピリミジン−2−アミン;
4−クロロ−N−({5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チエン−2−イル}メチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
N−{[5−(2−アミノピリミジン−4−イル)チエン−2−イル]メチル}−4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−スルホンアミド;
N−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−スルホンアミド;
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−スルホンアミド;
N−(4−フルオロベンジル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−スルホンアミド;
N−(2,4−ジクロロベンジル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−スルホンアミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]チオフェン−2−スルホンアミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]チオフェン−2−スルホンアミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(4−フルオロベンジル)チオフェン−2−スルホンアミド;
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−(2,4−ジクロロベンジル)チオフェン−2−スルホンアミド;
2−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−4−イル5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキシレート;
2−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−4−イル5−(2−アミノピリミジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキシレート;
4−{5−[(E)−2−(4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ビニル]チエン−2−イル}ピリミジン−2−アミン;
4−{5−[(4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)エチニル]チエン−2−イル}ピリミジン−2−アミン;
N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−5−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−(2−{[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}ピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]−N−[(1S)−2−アミノ−1−(2,4−ジクロロベンジル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−ピリジン−4−イルチオフェン−2−カルボキサミド;
4−[5−({[2−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)チエン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(2,4−ジクロロベンジル)エチル]−5−ピリジン−4−イルチオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−(lH−ピラゾール−3−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(2,4−ジクロロベンジル)エチル]−5−(1H−ピラゾール−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(2,4−ジクロロベンジル)エチル]−5−(2−アミノ−IH−イミダゾール−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−[2−(アセチルアミノ)−1H−イミダゾール−4−イル]−N−[(1S)−2−アミノ−1−(2,4−ジクロロベンジル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド;および
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−5−ピリミジン−4−イルチオフェン−2−カルボキサミド
からなる群より選択される、化合物。 - 請求項1に記載の化合物またはその混合物および薬学的に受容可能なキャリアおよび/または賦形剤を含む、薬学的組成物。
- CDC7、PKAおよび/またはAktにより、少なくとも一部媒介される障害を患う哺乳動物患者を処置するための方法であって、該方法は、CDC7、PKAおよび/またはAktにより少なくとも一部媒介される障害を患う患者に、薬学的に有効量の請求項22に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 付加的な抗癌剤を投与する工程をさらに包含する、請求項23に記載の方法。
- PKAにより少なくとも一部媒介される障害を患う患者において、PKAを阻害する方法であって、該方法は、該患者に、薬学的に有効量の請求項22に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記障害がガンである、請求項25に記載の方法。
- Aktにより少なくとも一部媒介される障害を患う患者において、Aktを阻害する方法であって、該方法は、該患者に、薬学的に有効量の請求項22に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記障害がガンである、請求項23に記載の方法。
- CDC7により少なくとも一部媒介される障害を患う患者において、CDC7を阻害する方法であって、該方法は、該患者に、薬学的に有効量の請求項22に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記障害がガンである、請求項29に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US55834204P | 2004-03-30 | 2004-03-30 | |
PCT/US2005/010690 WO2005095386A1 (en) | 2004-03-30 | 2005-03-30 | Substituted thiophene derivatives as anti-cancer agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007531757A true JP2007531757A (ja) | 2007-11-08 |
JP2007531757A5 JP2007531757A5 (ja) | 2008-04-17 |
Family
ID=34972501
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007506511A Pending JP2007531757A (ja) | 2004-03-30 | 2005-03-30 | 抗癌剤としての置換チオフェン誘導体 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7470701B2 (ja) |
EP (1) | EP1732919A1 (ja) |
JP (1) | JP2007531757A (ja) |
CN (1) | CN1989131A (ja) |
AU (1) | AU2005228899A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0508230A (ja) |
CA (1) | CA2561977A1 (ja) |
IL (1) | IL177799A0 (ja) |
MX (1) | MXPA06010520A (ja) |
RU (1) | RU2006138036A (ja) |
WO (1) | WO2005095386A1 (ja) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011518866A (ja) * | 2008-04-30 | 2011-06-30 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | 5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−アリール−lH−ピロール−3−カルボキサミドの製造方法 |
WO2013161871A1 (ja) * | 2012-04-25 | 2013-10-31 | 興和株式会社 | Tlr阻害作用を有するチオフェン誘導体 |
JP5689454B2 (ja) * | 2010-02-17 | 2015-03-25 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
JP2016517878A (ja) * | 2013-04-30 | 2016-06-20 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ナンバー2、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property No.2 Limited | Zesteホモログ2エンハンサー阻害剤 |
JP2018531225A (ja) * | 2015-09-18 | 2018-10-25 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | Irak阻害剤としてのヘテロアリール化合物及びその使用 |
JP2018535270A (ja) * | 2015-12-07 | 2018-11-29 | 蘇州信諾維医薬科技有限公司Suzhou Sinovent Pharmaceuticals Co., Ltd. | 5員複素環式アミド系wnt経路阻害剤 |
JP2019504900A (ja) * | 2016-02-16 | 2019-02-21 | コリア・インスティテュート・オブ・サイエンス・アンド・テクノロジー | プロテインキナーゼ阻害剤である新規な2,3,5−置換チオフェン化合物 |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8329924B2 (en) * | 2001-06-11 | 2012-12-11 | Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections |
KR100900304B1 (ko) * | 2001-06-11 | 2009-06-02 | 바이로켐 파마 인코포레이티드 | 플라비 바이러스 감염용 항바이러스제로서의 티오펜 유도체 |
ES2345438T3 (es) | 2002-12-10 | 2010-09-23 | Virochem Pharma Inc. | Compuestos y metodos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus. |
TW200533357A (en) * | 2004-01-08 | 2005-10-16 | Millennium Pharm Inc | 2-(amino-substituted)-4-aryl pyrimidines and related compounds useful for treating inflammatory diseases |
JP2007519753A (ja) * | 2004-01-30 | 2007-07-19 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 化合物 |
JP2009502919A (ja) * | 2005-07-26 | 2009-01-29 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 化合物 |
WO2007016292A2 (en) * | 2005-07-27 | 2007-02-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic amides as biofilm modulators |
JP2009519218A (ja) | 2005-11-03 | 2009-05-14 | エスジーエックス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド | ピリミジニル−チオフェンキナーゼモジュレータ |
ES2389062T3 (es) * | 2006-01-18 | 2012-10-22 | Amgen, Inc | Compuestos de tiazol como inhibidores de proteína cinasa B (PKB) |
EP2474546A1 (en) | 2006-01-23 | 2012-07-11 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases |
JP5261370B2 (ja) | 2006-03-27 | 2013-08-14 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | キナーゼ阻害剤としてのピリジル及びピリミジニル置換されたピロール、チオフェン及びフラン誘導体 |
WO2007120760A2 (en) * | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases |
EP2027116A2 (en) * | 2006-05-23 | 2009-02-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases |
CN101495474A (zh) | 2006-05-23 | 2009-07-29 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 可用作蛋白激酶抑制剂的噻吩-甲酰胺类 |
SI2104674T1 (sl) | 2006-11-15 | 2013-09-30 | Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated | Tiofenski analogi za zdravljenje ali preprečevanje flavivirusnih infekcij |
ES2543325T3 (es) * | 2007-02-07 | 2015-08-18 | Glaxosmithkline Llc | Inhibidores de la actividad de Akt |
AU2012233017B2 (en) * | 2007-02-07 | 2013-01-10 | Novartis Ag | Inhibitors of Akt activity |
UY30892A1 (es) | 2007-02-07 | 2008-09-02 | Smithkline Beckman Corp | Inhibidores de la actividad akt |
DE102007010801A1 (de) | 2007-03-02 | 2008-09-04 | Bayer Cropscience Ag | Diaminopyrimidine als Fungizide |
WO2009011871A2 (en) * | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Amgen Inc. | Thiadiazole modulators of pkb |
EP2173728A2 (en) | 2007-07-17 | 2010-04-14 | Amgen Inc. | Heterocyclic modulators of pkb |
KR101593237B1 (ko) | 2007-07-19 | 2016-02-12 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 5-원 헤테로시클릭 아미드 및 관련 화합물 |
RS53552B1 (en) * | 2007-10-11 | 2015-02-27 | Astrazeneca Ab | DERIVATI PIROLO [2,3-D] PIRIMIDINA KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE B |
US9029411B2 (en) | 2008-01-25 | 2015-05-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Thiophenes and uses thereof |
EP2303852A4 (en) * | 2008-06-26 | 2011-12-28 | Glaxosmithkline Llc | ACTIVITY INHIBITORS AKT |
EP2303277A4 (en) * | 2008-06-26 | 2011-08-17 | Glaxosmithkline Llc | HAMMER OF ACT ACTIVITY |
EP2161259A1 (de) | 2008-09-03 | 2010-03-10 | Bayer CropScience AG | 4-Halogenalkylsubstituierte Diaminopyrimidine als Fungizide |
US9090601B2 (en) | 2009-01-30 | 2015-07-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Thiazole derivatives |
CN102395585A (zh) | 2009-01-30 | 2012-03-28 | 米伦纽姆医药公司 | 杂芳基化合物和其作为pi3k抑制剂的用途 |
US8796314B2 (en) | 2009-01-30 | 2014-08-05 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryls and uses thereof |
UY32407A (es) | 2009-01-30 | 2010-07-30 | Glaxosmithkline Llc | Hidrocloruro de n-{(1s)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1h-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida cristalino |
EP2403857B1 (en) | 2009-03-05 | 2013-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Thienopyrimidine as cdc7 kinase inhibitors |
CN101942017B (zh) * | 2009-07-07 | 2013-08-14 | 清华大学 | 一种新的肿瘤标志物 |
CN102471327A (zh) | 2009-07-21 | 2012-05-23 | 吉里德科学公司 | 黄病毒科病毒的抑制剂 |
PT2507249E (pt) | 2009-09-09 | 2016-02-15 | Gilead Sciences Inc | Inibidores de vírus flaviviridae |
AU2011205797B2 (en) * | 2010-01-15 | 2015-07-16 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of Flaviviridae viruses |
JP5868872B2 (ja) | 2010-01-15 | 2016-02-24 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | フラビウイルス科ウイルスのインヒビター |
MX2013001660A (es) | 2010-08-11 | 2013-06-03 | Millenium Pharmaceuticals Inc | Heteroarilos y usos de los mismos. |
WO2012021611A1 (en) | 2010-08-11 | 2012-02-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryls and uses thereof |
WO2012021615A1 (en) | 2010-08-11 | 2012-02-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryls and uses thereof |
AU2011316016A1 (en) | 2010-10-13 | 2013-05-30 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryls and uses thereof |
EP2734515B1 (en) | 2011-07-13 | 2015-11-04 | Gilead Sciences, Inc. | Thiophen-2-carboxylic acid derivatives useful as inhibitors of flaviviridae viruses |
TWI490221B (zh) * | 2011-08-15 | 2015-07-01 | Takeda Pharmaceutical | 雜環化合物 |
DK3184523T3 (da) | 2012-04-13 | 2019-08-19 | Epizyme Inc | N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-4-methyl-4' -(morphofinomethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamidhydrobromid til anvendelse i behandlingen af en sygdom med celleproliferation i det hæmatologiske system. |
US8759544B2 (en) | 2012-08-17 | 2014-06-24 | Gilead Sciences, Inc. | Synthesis of an antiviral compound |
US8841340B2 (en) | 2012-08-17 | 2014-09-23 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of an antiviral compound |
US8927741B2 (en) | 2012-08-17 | 2015-01-06 | Gilead Sciences, Inc. | Synthesis of an antiviral compound |
CN104262289B (zh) * | 2014-10-09 | 2016-06-08 | 武汉大学 | 一种苯并噻唑衍生物及其抗肿瘤用途 |
US10421756B2 (en) | 2015-07-06 | 2019-09-24 | Rodin Therapeutics, Inc. | Heterobicyclic N-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase |
PL3319959T3 (pl) | 2015-07-06 | 2022-02-14 | Alkermes, Inc. | Hetero-haloinhibitory deacetylazy histonowej |
WO2017063966A1 (en) * | 2015-10-13 | 2017-04-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted 2-(1h-pyrazol-1-yl)-benzothiazole compounds |
JP6756925B2 (ja) | 2017-01-11 | 2020-09-16 | ロダン・セラピューティクス,インコーポレーテッド | ヒストンデアセチラーゼの二環式阻害剤 |
GB201712567D0 (en) | 2017-08-04 | 2017-09-20 | Karin & Sten Mortstedt Cbd Solutions Ab | Selective ligands for tau aggregates |
JP7152471B2 (ja) | 2017-08-07 | 2022-10-12 | ロダン・セラピューティクス,インコーポレーテッド | ヒストン脱アセチル化酵素の二環阻害剤 |
GB201807147D0 (en) | 2018-05-01 | 2018-06-13 | Oncologica Uk Ltd | Therapeutic combination |
CN109400595B (zh) * | 2018-12-24 | 2020-07-17 | 深圳市第二人民医院 | 一类含噻吩环的抗癌化合物 |
JP2022522014A (ja) * | 2019-02-28 | 2022-04-13 | ケザール ライフ サイエンシズ | タンパク質分泌阻害剤としてのチアゾール誘導体 |
WO2021032170A1 (zh) * | 2019-08-20 | 2021-02-25 | 南京明德新药研发有限公司 | 用作Cdc7抑制剂的四并环类化合物 |
CN114644582B (zh) * | 2022-04-11 | 2024-03-29 | 中原工学院 | 一种苯基双硫脲类化合物的制备方法 |
Citations (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001500532A (ja) * | 1997-06-27 | 2001-01-16 | ローヌ―プーラン ローラー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 置換n―[(アミノイミノメチル又はアミノメチル)フェニル]プロピルアミド |
DE10034623A1 (de) * | 2000-07-17 | 2002-01-31 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Pyridine als Cytokin-Inhibitoren |
JP2002037784A (ja) * | 2000-05-17 | 2002-02-06 | Nikken Chem Co Ltd | 新規チオフェンアミド化合物 |
JP2002521408A (ja) * | 1998-07-28 | 2002-07-16 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 化合物および方法 |
WO2002083667A2 (en) * | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases |
WO2003004472A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-16 | Astrazeneca Ab | Arylamines for the treatment of conditions associated with gsk-3 |
WO2003008405A1 (fr) * | 2001-07-18 | 2003-01-30 | L'oreal | Composes derives de diaminopyrazole substitues par un radical heteroaromatique et leur utilisation en teinture d'oxydation des fibres keratiniques |
WO2003037886A2 (en) * | 2001-10-30 | 2003-05-08 | Pharmacia Corporation | Heteroaromatic carboxamide derivatives for the treatment of inflammation |
WO2003086279A2 (en) * | 2002-04-08 | 2003-10-23 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
WO2003092686A1 (en) * | 2002-04-27 | 2003-11-13 | Astrazeneca Ab | Inhibitors of histone deacetylase |
WO2003101985A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-11 | Amgen Inc. | 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives for the treatment of cell proliferation-related disorders |
WO2004005278A1 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Cyclacel Limited | Bisarylsulfonamide compounds and their use in cancer therapy |
WO2004013130A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-12 | Argenta Discovery Limited | Substituted thienyl-hydroxamic acids as histone deacetylase inhibitors |
WO2004041813A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases |
WO2004089913A1 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Novartis Ag | Aminopyrimidine derivatives and their medical use |
JP2007519753A (ja) * | 2004-01-30 | 2007-07-19 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 化合物 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3908012A (en) * | 1970-10-05 | 1975-09-23 | Pfizer | Arylpyrimidines-inhibitors of platelet aggregation and bronchodilators |
US5731315A (en) * | 1995-06-07 | 1998-03-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted sulfonic acid n- (aminoiminomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclamide compounds |
US6034093A (en) * | 1995-06-07 | 2000-03-07 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted sulfonic acid N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds |
AU5379900A (en) | 1999-06-07 | 2000-12-28 | Shire Biochem Inc. | Thiophene integrin inhibitors |
EP1261327B1 (en) | 2000-02-25 | 2005-04-27 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Adenosine receptor modulators |
US6897220B2 (en) * | 2001-09-14 | 2005-05-24 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
AP2114A (en) * | 2003-02-26 | 2010-03-04 | Sugen Inc | Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
TW200533357A (en) * | 2004-01-08 | 2005-10-16 | Millennium Pharm Inc | 2-(amino-substituted)-4-aryl pyrimidines and related compounds useful for treating inflammatory diseases |
-
2005
- 2005-03-30 CA CA002561977A patent/CA2561977A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-30 WO PCT/US2005/010690 patent/WO2005095386A1/en active Application Filing
- 2005-03-30 RU RU2006138036/04A patent/RU2006138036A/ru not_active Application Discontinuation
- 2005-03-30 MX MXPA06010520A patent/MXPA06010520A/es active IP Right Grant
- 2005-03-30 AU AU2005228899A patent/AU2005228899A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-30 BR BRPI0508230-7A patent/BRPI0508230A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-03-30 US US11/095,993 patent/US7470701B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-30 JP JP2007506511A patent/JP2007531757A/ja active Pending
- 2005-03-30 CN CNA2005800105750A patent/CN1989131A/zh active Pending
- 2005-03-30 EP EP05760186A patent/EP1732919A1/en not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-08-31 IL IL177799A patent/IL177799A0/en unknown
-
2008
- 2008-05-29 US US12/129,367 patent/US20080255120A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001500532A (ja) * | 1997-06-27 | 2001-01-16 | ローヌ―プーラン ローラー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 置換n―[(アミノイミノメチル又はアミノメチル)フェニル]プロピルアミド |
JP2002521408A (ja) * | 1998-07-28 | 2002-07-16 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 化合物および方法 |
JP2002037784A (ja) * | 2000-05-17 | 2002-02-06 | Nikken Chem Co Ltd | 新規チオフェンアミド化合物 |
DE10034623A1 (de) * | 2000-07-17 | 2002-01-31 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Pyridine als Cytokin-Inhibitoren |
WO2002083667A2 (en) * | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases |
WO2003004472A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-16 | Astrazeneca Ab | Arylamines for the treatment of conditions associated with gsk-3 |
WO2003008405A1 (fr) * | 2001-07-18 | 2003-01-30 | L'oreal | Composes derives de diaminopyrazole substitues par un radical heteroaromatique et leur utilisation en teinture d'oxydation des fibres keratiniques |
WO2003037886A2 (en) * | 2001-10-30 | 2003-05-08 | Pharmacia Corporation | Heteroaromatic carboxamide derivatives for the treatment of inflammation |
WO2003086279A2 (en) * | 2002-04-08 | 2003-10-23 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
WO2003092686A1 (en) * | 2002-04-27 | 2003-11-13 | Astrazeneca Ab | Inhibitors of histone deacetylase |
WO2003101985A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-11 | Amgen Inc. | 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives for the treatment of cell proliferation-related disorders |
WO2004005278A1 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Cyclacel Limited | Bisarylsulfonamide compounds and their use in cancer therapy |
WO2004013130A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-12 | Argenta Discovery Limited | Substituted thienyl-hydroxamic acids as histone deacetylase inhibitors |
WO2004041813A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases |
JP2006514684A (ja) * | 2002-10-30 | 2006-05-11 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Rockおよび他のプロテインキナーゼとして有用な組成物 |
WO2004089913A1 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Novartis Ag | Aminopyrimidine derivatives and their medical use |
JP2006522768A (ja) * | 2003-04-11 | 2006-10-05 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | アミノピリミジン誘導体およびそれらの医学的使用 |
JP2007519753A (ja) * | 2004-01-30 | 2007-07-19 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 化合物 |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011518866A (ja) * | 2008-04-30 | 2011-06-30 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | 5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−アリール−lH−ピロール−3−カルボキサミドの製造方法 |
JP5689454B2 (ja) * | 2010-02-17 | 2015-03-25 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
WO2013161871A1 (ja) * | 2012-04-25 | 2013-10-31 | 興和株式会社 | Tlr阻害作用を有するチオフェン誘導体 |
JP2016517878A (ja) * | 2013-04-30 | 2016-06-20 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ナンバー2、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property No.2 Limited | Zesteホモログ2エンハンサー阻害剤 |
JP2018531225A (ja) * | 2015-09-18 | 2018-10-25 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | Irak阻害剤としてのヘテロアリール化合物及びその使用 |
JP7083750B2 (ja) | 2015-09-18 | 2022-06-13 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Irak阻害剤としてのヘテロアリール化合物及びその使用 |
JP2018535270A (ja) * | 2015-12-07 | 2018-11-29 | 蘇州信諾維医薬科技有限公司Suzhou Sinovent Pharmaceuticals Co., Ltd. | 5員複素環式アミド系wnt経路阻害剤 |
JP2019504900A (ja) * | 2016-02-16 | 2019-02-21 | コリア・インスティテュート・オブ・サイエンス・アンド・テクノロジー | プロテインキナーゼ阻害剤である新規な2,3,5−置換チオフェン化合物 |
US10442796B2 (en) | 2016-02-16 | 2019-10-15 | Korea Institute Of Science And Technology | 2,3,5-substituted thiophene compound as protein kinase inhibitor |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2005095386A1 (en) | 2005-10-13 |
US20050256121A1 (en) | 2005-11-17 |
BRPI0508230A (pt) | 2007-07-17 |
AU2005228899A1 (en) | 2005-10-13 |
US20080255120A1 (en) | 2008-10-16 |
RU2006138036A (ru) | 2008-05-10 |
CA2561977A1 (en) | 2005-10-13 |
IL177799A0 (en) | 2006-12-31 |
EP1732919A1 (en) | 2006-12-20 |
US7470701B2 (en) | 2008-12-30 |
MXPA06010520A (es) | 2007-03-26 |
CN1989131A (zh) | 2007-06-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2007531757A (ja) | 抗癌剤としての置換チオフェン誘導体 | |
US7560467B2 (en) | Indazolo-tetrahydropyrimidine-carboxamide derivative kinase inhibitors | |
EP2493862B1 (en) | Imidazole derivatives as ido inhibitors | |
RU2559895C2 (ru) | Азотосодержащие производные гетероарилов | |
US8183240B2 (en) | Heteroaryls and uses thereof | |
US20100331315A1 (en) | Rhodanines and related heterocycles as kinase inhibitors | |
US8124649B2 (en) | Oxindole compounds | |
US20080293716A1 (en) | Chemical Compounds | |
JP2005511608A (ja) | アミノピリミジン類及び−ピリジン類 | |
JP6896701B2 (ja) | イミダゾリルアミド誘導体 | |
TW200916446A (en) | Chiral cis-imidazolines | |
US7176314B2 (en) | Inflammation modulators | |
KR20170027822A (ko) | 리신 특이적 데메틸라제-1의 저해제 | |
JP2013520443A (ja) | 脂肪酸合成酵素阻害剤としてのトリアゾロン類 | |
EP3625227A1 (en) | Benzofurane and benzothiophene derivatives as pge2 receptor modulators | |
US8796314B2 (en) | Heteroaryls and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080227 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080227 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20101222 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110113 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110928 |